MXPA02000828A - Nuevos antagonistas retinoiides selectivos. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a nuevos antagonistas retinoides selectivos RAR de la formula I (ver formula) donde los simbolos son tal como se definen en la especificacion, a sus sales farmaceuticamente aceptables, a los isomeros individuales o a un mezcla racemica o no racemica; a las composiciones farmaceuticas que los contienen y a los metodos para su uso como agentes terapeuticos.

Description

NUEVOS AGONISTAS RETINOIDES SELECTIVOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos agonistas retinoides selectivos RAR, al uso de tales agonistas receptores de ácido retinoico, y en particular a los agonistas selectivos receptores de ácido retinoico (RAR?) , para el tratamiento del enfisema. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) es una importante causa de morbidez y muerte, clasificada como tercera y cuarta entre las principales causas de muerte en la Unión Europea y en América del Norte, respectivamente. La COPD se caracteriza por un reducido caudal de expiración máximo, que no cambia durante un lapso de varios meses y que persiste durante 2 o más años consecutivos. Los pacientes que padecen la forma más severa de COPD generalmente experimentan un grado importante de enfisema. Se define anatómicamente el enfisema como un agrandamiento del espacio aéreo permanente distal con respecto a los bronquiolos terminales. Se caracteriza por una pérdida gradual de la contracción pulmonar, la destrucción alveolar, una reducción en el área de la superficie alveolar y el intercambio de gas, lo que lleva a una FEV1 reducida. Estas dos particularidades, una REF. 135677 obstrucción del intercambio de gases y la reducción del caudal de expiración, son anomalías fisiológicas características que sufren los pacientes con enfisema. El principal síntoma que se observa en los pacientes con enfisema grave es la falta de aliento al realizar una minima actividad física. La causa más común de enfisema es el hábito de fumar, aunque también pueden contribuir a esta enfermedad otras potenciales toxinas del medio ambiente. Estos diversos agentes perjudiciales activan procesos destructivos en el pulmón, incluso la liberación de proteasas activas y oxidantes de radicales libres en exceso de los mecanismos de protección. El desequilibrio en los niveles de proteasa/anti-proteasa produce la destrucción de la matriz de elastina, la pérdida del retroceso elástico, el daño de los tejidos y una continua caída de la función pulmonar. La eliminación de los agentes perjudiciales (es decir, dejar de fumar) desacelera la velocidad en que se produce el daño, pero sin embargo, las estructuras alveolares dañadas no se vuelven a recuperar y tampoco se vuelve a recuperar la función pulmonar. El ácido retinoico es un modulador de múltiples funciones del comportamiento celular que tiene el potencial para modificar tanto el metabolismo de la matriz extracelular como también la diferenciación epitelial normal. En el pulmón, se ha demostrado que el ácido modula diversos aspectos de la diferenciación pulmonar al interactuar con receptores de ácido retinoico específicos (RAR) que se expresan de manera selectiva, temporal y espacialmente. Se ha asociado la activación coordinada de RARß y RAR? con la ramificación pulmonar y la alveolización /septación. Durante la septación alveolar, los granulos que almacenan ácido retinoico aumentan en la mesénquima fibroblástica que rodea las paredes alveolares y la expresión de RAR? en los picos pulmonares. El agotamiento de estos depósitos de éster de retinilo equivale al depósito de una nueva matriz de elastina y la septación. Como apoyo de este concepto, (Massaro y sus colaboradores, Am. J. Physiol., 1996, 270, L305-L310) se demostró que la administración pos-natal de ácido retinoico aumenta la cantidad de alveolos en ratas. Asimismo, se hizo mención a la capacidad de la dexametasona para prevenir la expresión de ARNm CRBP y RARß y la subsiguiente septación alveolar en los pulmones en desarrollo de las ratas con ácido all-trans retinoico. Estudios recientes demostraron que el ácido all-trans retinoico puede inducir la formación de nuevos alveolos y el retorno del retroceso elástico a un nivel casi normal en modelos animales de enfisema (D. Massaro y sus colaboradores, Nature Medicine, 1997, 3, 675) . Sin embargo, el mecanismo por el cual esto tiene lugar sigue siendo poco claro. Los retinoides son una clase de compuestos relacionados estructuralmente con la vitamina A, y comprenden compuestos naturales y sintéticos. Se ha descubierto que varias series de retinoides resultan clínicamente útiles en el tratamiento de enfermedades dermatológicas y oncológicas. El ácido retinoico y los otros análogos del mismo que se producen naturalmente (ácido 9-cis retinoico, ácido all-trans 3, 4-didehidro retinoico, ácido 4-oxo retinoico y retinol) son compuestos reguladores pleiotrópicos que modulan la estructura y la función de una gran variedad de células inflamatorias, inmunes y estructurales. Ellos son importantes reguladores de la proliferación, la diferenciación y la morfogénesis de las células epiteliales en los pulmones. Los retinoides tienen efectos biológicos en una serie de receptores nucleares de hormonas que son factores de trascripción que pueden inducirse por ligados y, que pertenecen a la superfamilia de los receptores de esteroide/tiroide. Los receptores de retinoides se dividen en dos familias, los receptores de ácido retinoico (RARs) y los receptores de retinoide X (RXRs) , y cada uno de estos grupos consiste en tres subtipos diferentes (a,ß y ?) . Cada subtipo de la familia genética RAR codifica una cantidad variable de isoformas que surgen de la división diferencial de dos transcripciones de ARN primarias. El ácido all-trans retinoico es la hormona fisiológica para los receptores de ácido retinoico y se liga con una afinidad casi igual a la totalidad de los tres subtipos RAR, pero no se liga con los receptores RXR, para los que el ácido 9-cis retinoico es el ligando natural. En muchos tejidos no pulmonares, los retinoides tienen efectos anti-inflamatorios, modifican la progresión de la diferenciación de las células epiteliales e inhiben la producción de la matriz celular de estroma. Estas propiedades han llevado al desarrollo de productos terapéuticos de retinoide tópicos y sistémicos para los trastornos dermatológicos tales como la psoriasis, el acné y las heridas cutáneas hipertróficas. Entre otras aplicaciones, se incluyen el control de la leucemia pro ielocítica aguda, el carcinoma adeno-celular y de células escamosas y la fibrosis hepática. Una de las limitaciones en el uso terapéutico de los retinoides fuera del espectro del cáncer surgió de la toxicidad relativa observada con los retinoides que se producen naturalmente, el ácido all-trans retinoico y el ácido 9-cis retinoico. Estos ligandos naturales no son selectivos y, en consecuencia, tienen efectos pleiotrópicos en todo el cuerpo que, con frecuencia, son tóxicos. Recientemente, se han descrito varios retinoides que interactúan en forma selectiva o específica con los receptores de RAR o RXR o con subtipos específicos (a,ß y ?) dentro de una clase. De esta manera, los retinoides de acuerdo con la invención pueden utilizarse, además, para la terapia y la profilaxis de los trastornos dermatológicos que están acompañados por lesiones epiteliales, por ejemplo, el acné y la psoriasis, la piel foto-dañada y envejecida, así como también para la promoción de la curación de heridas, por ejemplo las heridas de incisión tales como las heridas quirúrgicas, las heridas que causan las quemaduras y otras heridas causadas por un trauma cutáneo; y para la terapia y la profilaxis de las lesiones epiteliales malignas y premalignas, los tumores y los cambios pre-cancerosos de la membrana mucosa en la boca, la lengua, la laringe, el esófago, la vejiga, el cuello y el colon. En un aspecto, la presente invención proporciona nuevos agonistas retinoides selectivos RAR de la fórmula I donde : el enlace de línea de puntos está presente y forma un enlace doble o bien está ausente; R1, R2, R3, R4 son, de manera independiente las unas de las otras, hidrógeno o alquilo; X es R8R9C < para n = 1, 2 ó 3; o X es oxígeno para n = 1; R8 y R9 son, de manera independiente las unas de las otras, hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, alcoxi-alquilo, alquiltio, alquilo-NR10, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, bencilo, cicloalquil-alquilo, fenil-alquilo, R10 es hidrógeno o alquilo; m es 0 cuando se encuentra presente el enlace de línea de puntos; y m es 1 cuando se encuentra ausente el enlace de línea de puntos; y A es un residuo de la fórmula: ;o de la fórmula: b) donde Ar es fenilo o un anillo heteroarílico; R6 es hidrógeno, halógeno, alcoxi o hidroxi; R7 es hidrógeno o alquilo; e Y -COO-, -OCO-, -CONR10-, -NR10CO-, -CH=CH-, -CsC-, -COCH=CH-, -CHOHCH=CH-, -CH20-, -CH2S-, -CH2SO-, -CH2S02-, -CH2NR10-, -0CH2-, -SCH2-, -SOCH2-, -S02CH2- o -NR10CH2-, siempre que, cuando Y es -OCO-, -NR10CO-, -OCH2-, -SCH2-, -SOCH2-, -S02CH2- o -NR10CH2-, R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxi-alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo, cicloalquilalquilo o fenil-alquilo; y las sales farmacéuticamente activas de los ácidos carboxílicos de la fórmula I . El término "alquilo", tal como se utiliza en la presente, hace referencia a residuos alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 10 y, preferentemente, de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, isobutilo, pentilo, amilo y 3-pentilo, hexilo, heptilo, y otros similares; la cadena alquilo puede estar sustituida por amino, hidroxi o halógeno. Tales grupos son, por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxi-butilo, aminometilo, 2-aminoetilo y otros similares. Tal como se utiliza en la presente, el término "alcoxi" se refiere a un grupo hidrocarbonoxi de cadena lineal o ramificada, donde la parte "alquilo" es un grupo alquilo tal como se le describiera antes. Entre sus ejemplos se incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi y otros similares. Tal como se utiliza en la presente, el término "alcoxi-alquilo" se refiere a un residuo dialquiléter como metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, metoxietoximetilo y otros similares. Tal como se utiliza en la presente, el término "alquiltio" se refiere a un grupo hidrocabontio de cadena lineal o ramificada donde la parte "alquilo" es un grupo alquilo tal como se definiera antes. Entre sus ejemplos se incluyen metiltio, etiltio, propiltio y otros similares. Tal como se utiliza en la presente, el término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que posee de 2 a 8 átomos de carbono y, de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono, y que tiene al menos un enlace olefínico doble, por ejemplo, alilo, vinilo, etc . Tal como se utiliza en la presente, el término "alqueniloxi" se refiere a un grupo hidrocarbonoxi de cadena lineal o ramificada, donde la parte "alquenilo" es un grupo alquenilo tal como se definiera antes. Entre sus ejemplos se incluyen aliloxi, 3-buteniloxi y otros similares. Tal como se utiliza en la presente, el término "alquinilo" hace referencia a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y, de preferencia, de 2 a 4 átomos de carbono, y que posee al menos un enlace triple. El término "cicloalquil-alquilo", tal como se utiliza en la presente, hace referencia a grupos alquilo, tal como se definiera precedentemente, que portan un grupo cicloalquilo con entre 3 y 7 átomos de carbono como, por ejemplo, ciclopropil-metilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutiletilo, ciclopentiletilo, ciclo-hexiletilo y otros similares . . - i'r ii-r. íAW Tal como se utiliza en la presente, el término "fenil- alquilo" hace referencia a un grupo alquilo, tal como se definiera antes, que posee un grupo fenilo unido al átomo C terminal, por ejemplo bencilo, fenetilo, fenilpropilo y otros similares, y el grupo fenilo puede estar insustituido o sustituido por alquilo o alcoxi. El término "anillo heteroarílico", tal como se utiliza en la presente hace referencia a un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona entre oxígeno, azufre y nitrógeno como, por ejemplo, a piridinilo, furanilo o tiofenilo. Los compuestos de la fórmula I, donde R7 es hidrógeno, forman sales con bases farmacéuticamente aceptables tales como sales álcali, por ejemplo sales de Na y K, y sales de amonio o amonio sustituido tales como las sales de trimetilamonio, las cuales se encuentran comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos que se prefieren de la fórmula I son los compuestos de la fórmula: donde : se encuentra presente el enlace de puntos y forma un enlace doble, o bien está ausente; R1, R2, R3, R4 son, de manera independiente unas de otras, hidrógeno o alquilo; X es R8R9C< para n = 1, 2 ó 3; o X es oxígeno para n = 1; R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, bencilo, cicloalquil-alquilo o fenilalquilo; m es 0 cuando se encuentra presente el enlace de líneas de puntos; o m es 1 cuando se encuentra ausente el enlace de líneas de puntos; Ar es fenilo o un anillo heteroarílico; R6 es hidrógeno, halógeno, alcoxi o hidroxi; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 y R9 son, de manera independiente unas de otras, hidrógeno o alquilo; e —.-.-^.-aaü-g Y -COO-, -OCO-, -CONH-, -NHCO-, -CH=CH-, -C=C-, -COCH=CH-, -CHOHCH=CH-, -CH20-, -CH2S- o -CH2NH-; siempre que, cuando Y es -OCO- o -NHCO-, R5 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo, cicloalquil-alquilo o fenilalquilo; y las sales farmacéuticamente activas de los ácidos carboxílicos de la fórmula 1-1. En especial, se prefieren los compuestos de las fórmulas : IA IB » , J^^«bMfc*ti 10 IF IG IH donde, los símbolos son tal como se definieran antes, X2 es oxígeno o -NH- y Z es oxígeno, azufre o -NH-; y las sales farmacéuticamente de los ácidos carboxílicos de las fórmulas IA-IH. El enlace doble en los compuestos de las fórmulas IB, IE y IF puede formar una mezcla E/Z o tener una configuración E o Z, de preferencia con la configuración E. Los compuestos que se prefieren son aquellos en los que X es R8R9C< y n es un entero que es 1 ó 2. Los compuestos que se prefieren especialmente son los de la fórmula IA donde X2 es oxígeno y n es 2, por ejemplo: A) ácido 4,4, 7, 7-tetrametil-2, 3, 4 , 5, 6, 7-hexahidro-1H- indeno-2-carboxílico, 4-carboxi-feniléster B) ácido 2,4,4,7,7-pentametil-2,3,4,5, 6,7-hexahidro-lH- indeno-2-carboxílico, 4-carboxi-fenil-éster C) ácido 2-etil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5, 6,7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-carboxi-feniléster D) ácido 4, 4, 7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3, 4, 5, 6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico, 4-carboxi-feniléster E) ácido 2-bencil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5, 6,7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-carboxi-fenilester ácido 2-propil-4, 4, 7, 7-tetrametil-2, 3,4,5,6,7-hexahidro- lH-indeno-2-carboxílico, 4-carboxi-feniléster ácido 2-butil-4, 4, 7, 7-tetrametil-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro- lH-indeno-2-carboxílico, 4-carboxi-feniléster ácido 2-hexil-4,4, 7, 7-tetrametil-2, 3, 4, 5, 6,7-hexahidro- lH-indeno-2-carboxílico, 4-carboxi-feniléster ácido 2-fenetil-4, 4, 7, 7-tetrametil-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro- lH-indeno-2-carboxílico, 4-carboxi-feniléster . Otros compuestos que se prefieren son los compuestos de la fórmula IA, donde Ar es piridina, es decir, ácido 6-[ (4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5, 6,7-hexahidro-lH-indeno- 2-carbon?l) -amino] -nicotínico Otros compuestos que se prefieren son los compuestos de la fórmula IA donde n es 1 y X es R8R9C <: ácido 4,4,6, 6-tetrametil-2-pentil-l, 2,3,4,5,6-hexahidro- pentaleno-2-carboxílico, 4-carboxi-feniléster; y los compuestos en los que n es 1 y X es oxígeno, ácido 1,1,3, 3-tetrametil-5-pentil-3, 4,5,6-tetrahidro-lH-ciclopenta [c] furan-5-carboxílico 4-carboxi-feniléster . Otro grupo de compuestos que se prefieren son los compuestos a) de la fórmula IB: ácido 4- [2- (4,4, 7, 7-tetrametil-2-pentil-2 , 3,4,5,6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-il) -vinil] -benzoico; b) de la fórmula IC : ácido 4- ( 4 , 4 , 7 , 7-tetrametil-2-pentil-2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7-hexahidro-lH-indeno-2-illetinil ) -benzoico c) de la fórmula ID, donde Z es oxígeno: ácido 4- (4, 4, 7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro- lH-inden-2-ilmetoxi) -benzoico; de la fórmula ID, donde Z es azufre: ácido 4- (4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5, 6,7-hexahidro-lH-inden-2-ilmetilsulfanil) -benzoico; y de la fórmula ID, donde Z es -NH- : ácido 4-[- (4,4,7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3,4,5, 6,7-hexahidro-lH-inden-2-ilmetil) -amino] -benzoico; d) de la fórmula IE ácido 4- [3-oxo-3- (4,4,7, 7-tetrametil-2-pentil-2,3,4, 5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-il) -propenil] -benzoico; y e) de la fórmula IF ácido 4- [3-hidroxi-3- (4, 4, 7, 7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6, 7-hexahidro-lH-inden-2-il) -propenil] -benzoico.

Otros compuestos de la fórmula I que se prefieren son los compuestos de la fórmula donde : se encuentra presente el enlace de línea de puntos y forma un enlace doble o bien se encuentra ausente; R1, R2, R3, R4 son, de manera independiente unas de otras, hidrógeno o alquilo; X es R8R9C< para n = 1, 2 ó 3; o X es oxígeno para n = 1; R8 y R9 son, de manera independiente unas de otras, hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, bencilo, cicloalquil-alquilo, fenilalquilo; m es 0 cuando está presente el enlace de línea de puntos; o m es 1 cuando está ausente el enlace de línea de puntos ; y R7 es hidrógeno o alquilo; y las sales farmacéuticamente activas de los ácidos carboxílicos de la fórmula 1-2. Los compuestos de la fórmula 1-2 que se prefieren especialmente son: ácido (2E, 4E, 6E) -3-metil-7- (4, 4, 7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3,4,5,6, 7-hexahidro-lH-inden-2-il) -hepta-2, 4,6-trienoico; / y ácido (2Z,4E, 6E) -3-metil-7- (4, 4, 7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3,4,5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-2-il) -hepta-2, 4, 6-trienoico.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse de una manera conocida en la técnica. En particular, los compuestos de la fórmula IA, donde X2 es oxígeno o -NH- pueden prepararse, por ejemplo, siguiendo el Esquema de Reacción 1: Esquema de Reacción de 1 : donde X, n, m y Ar son tal como se definieran antes, y R es hidrógeno, alquilo, alcoxi-alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo, cicloalquil-alquilo, fenil-alquilo; X1 es un halógeno y, de preferencia, bromo o yodo; X¿ es -OH o NH2; X2 es oxígeno o -NH-; y R10 es R7 o un grupo de protección de ácido carboxílico y, de preferencia, un grupo alílico; LDA es diisopropil mida de litio; y DCC/DMAP es diciclohexilcarbodiimida/dimetilamino piridina . , . aii.'--- El ácido 1 , en el que la línea de puntos se encuentra ausente y, de este modo, m es 1, puede alquilarse con un alquil-halogenuro adecuado y, de preferencia, con un alquilbro uro o un alquilyoduro o con un alquil sulfonato, por ejemplo tosilato o mesilato, usando una base fuerte, por ejemplo diisopropilamida de litio o terc-butilato de potasio, para proporcionar el ácido 2_ alquilado, que se condensa con un éster de ácido hidroxi- o aminoaril-carboxílico 3_ para obtener el compuesto 4 . En la alternativa, se omite el paso de alquilación para los compuestos de la fórmula IA, donde se encuentra presente el enlace de líneas de puntos y, de esta manera, m es 0. Como agente de condensación, se puede emplear diciclohexilcarbodiimida/4-dimetilaminopiridina . Como una alternativa, se puede transformar el ácido 2 (ó 1 , respectivamente) en el cloruro ácido (cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo) y, posteriormente se le puede hacer reaccionar con los compuestos _3, en presencia de una base (piridina, trietilamina) . Rx0 en el compuesto .3 puede ser R7 cuando X2' es NH2 o bien debe ser un grupo de protección de ácido carboxílico como alilo-, ß-trimetilsililetil-, terc-butilo- o 4- (trimetilsilil) -2-buten-l-ilo- o bencilo, cuando X2' es -OH. El grupo de protección de ácido carboxílico puede eliminarse en el último paso sin la fragmentación del enlace de amida o éster interno con agentes tales como Pd(0)/ morfolina o Pd(0)/Bu3SnH para el grupo alilo, Bu4NF para el grupo ß-trimetilsililetilo, ácido fórmico para el grupo tere. -butilo o Pd(0) para el grupo 4- (trimetilsilil) -2-buten- 1-ilo o la hidrogenación catalítica para el grupo bencilo. El ácido 1, en el que se encuentra ausente la línea de puntos y, en consecuencia, m es 1, que se utiliza como material inicial, puede prepararse en analogía con los ejemplos que se proporcionan en la EP 116 277 y la EP 115 27 . El ácido 1 , en el que se encuentra presente la línea de puntos y forma un enlace doble, se prepara de acuerdo con lo que se presenta en el Esquema de Reacción la, que se incluye más adelante. A partir del éster de la fórmula la, se le transforma en el compuesto insaturado correspondiente lb, conforme se presenta en el Esquema de Reacción la: ^.cé^ Í^??^-? ^^^,*.^ *^ Esquema de Reacción la b HA U2 donde los símbolos son tal como se los definiera precedentemente, R7' es alquilo, LDA es diisopropilamida de litio y Ph es fenilo. Los compuestos de la fórmula I, donde Y es -CH=CH-, es decir, los compuestos de la fórmula IB pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción 2: Esquema de Reacción 2 donde los símbolos son tal como se definieran precedentemente y Et significa etilo. El ácido 2 puede reducirse en el alcohol 5_ (por ejemplo con LiAlH4, o un complejo de borano), oxidado en el aldehido _ mediante una oxidación de Swern o Dess-Martin o con clorocromato de piridinio y, posteriormente puede ser condensado en una reacción de ittig-Horner con un fosfonato 1_ adecuado utilizando una base fuerte como NaH o litio-bis-( trimetilsilil) -amida (LiHMDS) para obtener los compuestos olefínicos de la fórmula donde R7 es diferente de hidrógeno IB y puede hidrolizarse, si así se desea, en un compuesto de la fórmula IB, donde R7 es hidrógeno. El enlace doble puede estar en una mezcla E/Z o, de preferencia, en la configuración E. Los compuestos de la fórmula I, donde Y es un grupo acetilénico (-C=C-) , a saber, los compuestos de la fórmula IC, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción 3: Esquema de Reacción 3 donde los símbolos son tal como se definieran precedentemente y, X3 es halógeno y, de preferencia, bromo o yodo.

El aldehido 6 puede transformarse en el derivado acetilénico 9_ siguiendo el método de Corey y Fuchs mediante la reacción con P (C6H5) 3/CBr4 y, posteriormente con butillitio. Después de ello, se acopla el producto litiado con un éster aromático sustituido con bromo o yodo 8^ en una reacción Pd(0) catalizada para obtener un compuesto de la fórmula IC, donde R7 es diferente de hidrógeno y, el cual puede hidrolizarse en el producto en el que R7 es hidrógeno, si así se desea. Los compuestos de la fórmula I donde Y es -CH20-, -CH2S- O -CH2NR10-, es decir, los compuestos de la fórmula ID, donde Z es -O-, -S- o -NH-, pueden sintetizarse siguiendo el Esquema de Reacción 4 mediante el uso de un alcohol _5 como el material inicial.

Esquema de Reacción 4 donde los símbolos son tal como se definieran precedentemente y, X2" es -OH, -SH o -NH2. El grupo hidroxi del alcohol 5 puede transformarse en el derivado halogenado 1_0 con PX33 o CX34 / (CeH )3P, donde X3 es un halogenuro y, preferentemente, un cloruro o bromuro, o en un sulfonato usando cloruro de mesilo o cloruro de tosilo, a lo que le sigue la reacción con el compuesto 1_1 para obtener el producto de la fórmula ID, que puede hidrolizarse en el producto de la fórmula ID, donde R7 es hidrógeno. Los compuestos de la fórmula ID, donde Z es azufre, pueden oxidarse formando el sulfóxido o la sulfona con peróxidos. Un método alternativo para la síntesis de los compuestos de la fórmula ID donde Z es oxígeno o azufre es de acuerdo con el de Mitsunobu, mediante la reacción del alcohol 5 con el compuesto 1? , donde X2" es OH o SH. Los compuestos de la fórmula I, donde Y es -COCH=CH-, es decir, los compuestos de la fórmula IE, pueden sintetizarse de acuerdo con el Esquema de Reacción 5. Esquema de Reacción 5 donde los símbolos son tal como se definieran precedentemente . La cetona 12. puede alquilarse a la mayor, posición sustituida utilizando hidruro de sodio (NaH) , hidruro de potasio (KH) o tere. -butilato de potasio como una base para obtener los compuestos 13, en los cuales se encuentra ausente el enlace de línea de puntos y, además, en los cuales m es 1. La condensación de Aldol de los compuestos 1_2 ó 13, respectivamente, con el compuesto de formilo J~_4 en presencia de cantidades catalíticas de hidróxido de sodio (NaOH) , piperidina, acetato de piperidinio o tosilato de piperidinio, permite obtener los compuestos de la fórmula IE, donde R7 es diferente de hidrógeno, los cuales pueden transformarse en el producto final IE, donde R7 es hidrógeno, mediante la hidrólisis del grupo éster. El compuesto de la fórmula I, en el que Y es -CHOHCH=CH-, es decir, los compuestos de la fórmula IF, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción 6 mediante la reducción de un compuesto de la fórmula IE con, por ejemplo, NaBH4 o con NaBH4/CeCl3. Esquema de Reacción 6 donde los símbolos son tal como se definieran precedentemente .

Los compuestos de la fórmula IF en los que R7 es diferente de hidrógeno pueden transformarse en el producto I_F donde R7 es hidrógeno mediante la hidrólisis. Los compuestos de la fórmula I, donde Y es -NR10CO-, es decir, los compuestos de la fórmula IG, pueden prepararse siguiendo el Esquema de Reacción 7. Se conocen diversos métodos para la transformación del ácido 2 en la amina _15 (re-disposición de Hofmann, Lossen, Curtius o Schmidt) .

Esquema de Reacción 7 donde los símbolos son tal como se definieran precedentemente . »_.. _»>_» Por ejemplo, se puede hacer reaccionar la amina 15. con un derivado de cloruro de ácido tereftálico o con un cloruro ácido adecuado 1_6 en presencia de piridina o trietil amina para obtener la amida de la fórmula IG, donde R7 es diferente de hidrógeno. La hidrólisis del grupo éster permite obtener el producto de la fórmula IG donde R7 es hidrógeno. En la alternativa, el enlace de amida interno también puede formarse mediante la reacción de la amina 1_5 con medio éster de ácido tereftálico y diciclohexilcarbodiimida. Los compuestos de la fórmula I, donde Y es -OCO-, es decir, los compuestos de la fórmula IH, pueden sintetizarse siguiendo el Esquema de Reacción 8. El compuesto 1_2 puede oxidarse de acuerdo con lo establecido por Baeyer-Villiger utilizando un peroxiácido para obtener el compuesto hidroxi 11_ . La esterificación se lleva a cabo utilizando métodos conocidos como, por ejemplo, mediante la reacción de un cloruro ácido 1_6 y una base.

Esquema de Reacción 8 donde los símbolos son tal como se definieran precedentemente . Los compuestos de la fórmula 1-2 pueden prepararse de acuerdo con el método que se presenta en el Esquema de Reacción 9: Esquema de Reacción 9 donde los símbolos son tal como se definieran precedentemente . Se hace reaccionar el aldehido 6 con el fosfonato 3^8 en una reacción de Wittig-Horner en presencia de una base fuerte como, por ejemplo, hidruro de sodio o litio-bis (trimetil-silil) -amida {LiHMDS) en un solvente inerte, por ejemplo THF, para formar el éster de la fórmula 1-2, donde R7 es alquilo. Posteriormente, se puede hidrolizar este éster para formar el compuesto de la fórmula 1-2, donde R7 es hidrógeno. Los compuestos de la fórmula I, donde R5 es alcoxi, alquiltio y alquil-NR10-, e Y es diferente de -OCO-, -NHCO-, -OCH2-, -SCH2-, -SOCH2-,-S02CH2- o -NR10CH2- pueden prepararse siguiendo métodos conocidos y, por ejemplo, se les puede preparar siguiendo los métodos que se presentan en el Esquema de Reacción 10.

Esquema de Reacción 10 donde los símbolos son tal como se definieran precedentemente . El éster _la puede transformarse en el enolato de l-5 éster lb en presencia de una base fuerte, no nucleofílica, por ejemplo diisopropilamida de litio, y posteriormente se puede hacer reaccionar este enolato con: a) MoOs-complejo para obtener el compuesto a-hidroxi correspondiente que puede luego alquilarse con un alquilhalogenuro (R5XX) para formar el compuesto 1_9 al que posteriormente se le transforma de acuerdo con uno de los Esquema de Reacción precedentes para formar el compuesto deseado de la fórmula I; ^ ^i^' ^ tí b) un disulfuro alquil-S-S-alquilo adecuado para obtener un a-tioéster 20 correspondiente; c) un _NH2 ] -sintón (si se desea una revisión de tales sintones, véase G. Boche en Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. E21e, página 5133 (1995) o D. Enders y sus colaboradores en Tetrahedron 1998, 54, 10069) . Los compuestos de la fórmula IA, en los que Y es -OCH2-, -SCH2-, -SOCH2-, -S02CH2- 0 -NR10CH2- y R5 es alquilo, alcoxi- alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo, cicloalquilalquilo, fenil-alquilo, pueden prepararse de acuerdo con el método que se presenta en el Esquema de Reacción 11: Esquema de Reacción 11 8 22 donde los símbolos son tal como se definieran precedentemente . El ácido 22, cuya síntesis se describe en el ejemplo 11, puede transformarse mediante una reacción de Curtius en la cetona correspondiente 2_3 a la que se hará reaccionar con un reactivo de Lawesson para formar la tiocetona 2_4. El agregado de un reactivo de Grignard permitirá obtener los compuestos 2_5 y 2_6, respectivamente. La alquilación de los compuestos .15_, 2_5 ó 26 con el derivado de bromometilo 2_7 permitirá obtener los productos deseados de la fórmula IA, donde Y es -NHCH-, -OCH- o -SCH2-. En otro aspecto, esta invención se refiere al uso de un agonista selectivo RAR donde la administración sistémica es un modo de administración que se prefiere para el tratamiento del enfisema y las enfermedades pulmonares asociadas. De esta manera, se refiere a un método para el tratamiento del enfisema y las enfermedades pulmonares asociadas a través del tratamiento de un mamífero con un agonista selectivo RAR, donde la administración sistémica es un modo de administración que se prefiere. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para el tratamiento o la prevención de una enfermedad, resulta suficiente para efectuar dicho tratamiento o prevención de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará de acuerdo con el compuesto, la enfermedad y su gravedad así como también de acuerdo con la edad, el peso, etc., del mamífero a tratar.

La selectividad del agonista RAR? de un compuesto puede determinarse mediante ensayos de unión de ligandos de rutina que resultan conocidos para todas aquellas personas calificadas en la técnica, tales como los que se describen en C. Apfel y sus colaboradores, Proc. Nat. Sci. Acad. (EE.UU.) , 89: 7129-7133 (1992); M. Teng y sus colaboradores, J. Med. Chem., 40: 2445-2451 (1997); y en la Publicación PCT WO 96/30009. Los usos de los agonistas RAR que se divulgan en la presente pueden ser utilizados para promover la reparación de los alveolos dañados y la septación de nuevos alveolos, en particular para el tratamiento del enfisema. El tratamiento con agonistas RAR y, en particular con agonistas selectivos RAR?, resulta útil para promover la reparación de la matriz alveolar y la septación. Como tal, los métodos que se divulgan en la presente son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como el enfisema. Por lo general, la dosificación variará entre 0,01 y 1,0 mg/kg de peso corporal aproximadamente por día y, de preferencia, entre 0,05 y 0,5 mg/kg de peso corporal aproximadamente por día. En particular, la dosificación de un agonista selectivo RAR necesaria para tratar el enfisema de pulmón dependerá de la gravedad del cuadro. Esta dosificación podrá administrarse en una composición farmacéutica convencional mediante una única administración, mediante múltiples aplicaciones o bien mediante una liberación controlada, según fuese necesario para alcanzar los resultados más efectivos. La dosificación proseguirá durante tanto tiempo como se indique clínicamente y que, de acuerdo con la gravedad de la enfermedad, podrá oscilar entre unas pocas semanas y hasta varios meses. Por lo general, se administra una composición farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una sal, , del agonista RAR de la fórmula I en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Dentro del contexto de la presente invención, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen cualquier sal químicamente adecuada conocida en la técnica de los agonistas retinoides, conforme fuese aplicable para su administración a pacientes humanos. Entre los ejemplos de sales convencionales conocidas en la técnica se incluyen las sales de metal alcalino tales como sales de sodio y potasio, las sales de metal alcalino terradas tales como las sales de calcio y magnesio y las sales de amonio y alquil-amonio.

Los regímenes de administración representativos incluyen la administración por vía oral, parenteral (inclusive subcutánea, intramuscular e intravenosa) , rectal, bucal (que incluye la sublingual) , transdérmica, pulmonar e intranasal. Un método de administración pulmonar comprende la aerosolización de una solución acuosa de un agonista RAR. Las composiciones aerosolizadas pueden incluir el compuesto envasado en micelas o liposomas inversos. Los sistemas de administración pulmonar y respiratoria típicos aparecen descritos en las Patentes de los EE.UU. Nos. 5.607.915, 5.238.683, 5.292.499 y 5.364.615. Los métodos de tratamiento de la presente invención también incluyen la administración sistémica de agonistas RAR en una combinación simultánea o secuencial con otro ingrediente activo. Por lo general, los agonistas RAR se administrarán en la forma de composiciones farmacéuticas en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable, no tóxico. Conforme se mencionara precedentemente, tales composiciones pueden prepararse para su administración parenteral (subcutánea, intramuscular o intravenosa) , en particular en la forma de soluciones líquidas o suspensiones; para la administración oral o bucal, en particular en la forma de tabletas o . I .__»_» *»»- — cápsulas; para la administración intranasal, en particular en la forma de polvos, gotas nasales o aerosoles; y para la administración rectal o transdérmica. Se puede emplear cualquier material de vehículo convencional . El material de vehículo puede ser cualquier vehículo orgánico o inorgánico, por ejemplo agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, polialquilenglicoles, gelatina de petróleo y otros similares. Las formulaciones líquidas para la administración parenteral pueden contener como excipientes agua o solución salina estéril, alquilenglicoles tales como propilenglicol, polialquilenglicoles tales como polietilenglicol, aceites de origen vegetal, naftalenos hidrogenados y otros similares. Se pueden emplear diversas soluciones "buffer" levemente acidas en rangos de pH comprendidos entre 4 y 6 aproximadamente. Los "buffer" adecuados incluyen acetato, ascorbato y citrato en concentraciones que oscilan entre 5 mM y 50 mM aproximadamente. Para la administración oral, la formulación puede optimizarse mediante el agregado de sales biliares o acilcarnitinas . Las formulaciones para la administración nasal pueden ser sólidas y pueden contener excipientes, por ejemplo lactosa o dextrano, o bien pueden ser soluciones acuosas o aceitosas para su uso en la forma de gotas nasales o rociadores medidos. Las formulaciones nasales en particular incluyen polvos secos adecuados para los inhaladores de polvo seco convencionales (DPI's), soluciones líquidas o suspensiones adecuadas para la nebulización y formulaciones propelentes adecuadas para su uso en inhaladores con medición de dosis (MDI's). Para la administración bucal, los excipientes típicos incluyen azúcares, estearato de calcio, estearato de magnesio, almidón pre-gelatinizado y otros similares. Cuando se les formula para la administración nasal, la absorción por la membrana mucosa nasal puede mejorarse con ácidos tensioactivos como, por ejemplo, ácido glicocólico, ácido cólico, ácido taurocólico, ácido etocólico, ácido deoxicólico, ácido cenodeoxicólico, ácido dehidrocólico, ácido glicodeoxicólico, ciclodextrinas y otros similares en una cantidad comprendida entre un 0,2 y un 15 por ciento en peso aproximadamente y, de preferencia, entre un 0,5 y un 4 por ciento en peso aproximadamente y, más preferentemente, de un 2 por ciento en peso aproximadamente. Las formas sólidas para la administración oral incluyen tabletas, cápsulas de gelatina dura y blanda, pildoras y sachets, polvos, granulos y otros similares. Cada tableta, pildora o sachet pueden contener entre 1 y 50 mg aproximadamente y, de preferencia, entre 5 y 10 mg aproximadamente de agonistas RAR. Entre las formas de dosificación sólidas para vía oral que se prefieren se incluyen tabletas, cápsulas de cascara dura en dos piezas y cápsulas de gelatina elástica blanda (SEG) . Las cápsulas SEG resultan de particular interés debido a que proporcionan ventajas diferenciadas con respecto a las otras dos formas (véase Seager, H., "Soft gelatin capsules: a solution to many tableting problems"; Pharmaceutical Technoloqy, 9, (1985). Algunas de las ventajas que conlleva el uso de las cápsulas de SEG son: a) se optimiza la uniformidad dosis-contenido en las cápsulas de SEG porque el fármaco se disuelve o dispersa en un líquido que puede dosificarse dentro de las cápsulas en forma precisa; b) los fármacos formulados como cápsulas de SEG presentan una buena biodisponibilidad porque el fármaco se disuelve, se solubiliza o se dispersa en un líquido acuoso miscible o en un líquido aceitoso y, por lo tanto, cuando se le libera en el cuerpo, las soluciones se disuelven o se emulsionan con el objeto de producir dispersiones del fármaco con una gran área de superficie y c) se evita la degradación de los fármacos que son sensibles a la oxidación durante el almacenamiento de largo plazo debido a la cascara seca.

La administración de los compuestos de la presente invención a una persona durante lapsos prolongados, por ejemplo, durante lapsos que van desde una semana a un año, se puede llevar a cabo en una única administración de un sistema de liberación controlada que contiene el suficiente ingrediente activo para el período de liberación controlado. Se pueden utilizar varios sistemas de liberación controlada tales como micro-cápsulas del tipo monolíticas o reservorio, implantes de depósito, bombas osmóticas, vesículas, micelas, liposomas, parches transdérmicos, dispositivos iontoforéticos y formas de dosificación inyectables alternativas con este fin. La localización en el sitio en el que se desea dicha administración del ingrediente activo es una característica adicional de algunos de los dispositivos de liberación controlada, que pueden resultar beneficiosos en el tratamiento de ciertos trastornos. Las que se incluyen a continuación son formulaciones farmacéuticas representativas para el uso de agonistas RAR selectivos tal como se describe en la presente, cuya finalidad es la de promover la reparación de la matriz mediada por elastina y la septación alveolar.

Formulación en tableta Se mezclaron muy bien los ingredientes que se detallan a continuación y se los comprimió en forma de tabletas únicas.

Formulación en cápsulas Se mezclaron bien los ingredientes que se detallan a continuación y se les cargó dentro de una cápsula de gelatina de cascara dura.

Formulación en suspensión Se mezclaron los ingredientes que se incluyen a continuación para formar una suspensión para la administración por vía oral.

Formulación inyectable Se mezclaron los ingredientes que se incluyen a continuación con el objeto de formar una formulación inyectable . Ingrediente Cantidad Agonista RAR 0,2 g Solución buffer de acetato de sodio, 0,4 M 2.0 g HCl (ÍN) o NaOH (ÍN) q.s. hasta pH adecuado Agua (destilada, estéril) q.s. hasta 20 ml JÜ&f *"»,.- Formulación nasal Se mezclaron los ingredientes que se incluyen a continuación para formar una suspensión para la administración nasal.

Las preparaciones y los ejemplos que se brindan a continuación se proporcionan para permitir que todas aquellas personas calificadas en la técnica entiendan más 15 claramente y puedan poner en práctica la presente invención. No se les deberá considerar como que limitan el alcance de la invención, sino como meramente ilustrativos y representativos de la misma. Ejemplo 1 20 1.1. Preparación de ácido 4, 4, 7, 7-tetrametil-2-pentil- 2,3,4,5,6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico m?.?ítttll&Hfnr*u,.*; .***m . Mt^ísaHsiBi Se disolvieron 13,6 g de diisopropilamina en 200 ml de THF (tetrahidrofurano) abs., y se trató en forma de gotas a -10°C con 84 ml de butil litio (1,6 molar en hexano) . Después de 15 minutos de agitación a 0°C, se vertió una solución de 12 g de ácido 4, 4, 7, 7-tetrametil-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico en 40 ml de THF. Se agitó la mezcla de reacción durante una hora a temperatura ambiente, se enfrió nuevamente a 0°C y se trató en forma de gotas con una solución de 26,4 g de yoduro de pentilo en 30 ml de THF. Después de la agitación durante 90 minutos a temperatura ambiente, se vertió la mezcla de reacción sobre hielo/agua, se hizo acida con HCl 3N y se extrajo con etil acetato. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó en Na2S04 y se evaporó para obtener un aceite amarillo pálido, parcialmente cristalino. La cromatografía flash (Si02, hexano/etil acetato = 6:1) y la cristalización a partir de pentano permitió obtener 12,9 g de ácido 4,4,7,7-tetrametil-2- pentil-2, 3,4,5,6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico en la forma de cristales blancos, p.f. 57-58°C. De manera análoga a la del Ejemplo 1.1., utilizando un yoduro alquilo correspondiente, se sintetizaron los siguientes compuestos: 1.2. ácido 2,4,4,7,7-pentametil-2,3,4,5, 6,7-hexahidro- lH-indeno-2-carboxílico, p.f. 132-134°C. 1.3. ácido 2-etil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5, 6,7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, p.f. 108-109°C 1.4. ácido 2-bencil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5, 6,7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, p.f. 118-120°C 1.5. ácido 2-propil-4, 4, 7, 7-tetrametil-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, p.f. 110-112°C. 1.6. ácido 2-butil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5, 6,7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, p.f. 89-90°C. 1.7. ácido 2-isobutil-4, 4, 7, 7-tetrametil-2, 3, , 5, 6,7- hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, p. f. 87-88 °C. 1.8. ácido 2-hexil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5, 6,7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, p.f. 68-69°C. 1.9. ácido 2-fenetil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, p.f. 121-122°C.

Ejemplo 2 2.1. Preparación de ácido 4, 4, 7, 7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-aliloxi-carbonil-feniléster Se disolvieron 14,5 g de ácido 4, , 7 , 7-tetrametil-2-pentil-2, 3,4,5,6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico en 200 ml de cloruro de metileno. Se agregó una solución de 9,7 g de alquiléster de ácido 4-hidroxibenzoico en 160 ml de cloruro de metileno, a lo que le siguieron 6 g de 4-dimetilaminopiridina. Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C, se trató con 11,3 g de 1, 3-diciclohexilcarbodiimida y se agitó durante 2 horas a 0°C y luego 2 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción, se lavó el precipitado con cloruro de metileno, se lavó la fase orgánica con agua, se le secó en Na2S04 y se la evaporó. Se agitó el residuo parcialmente cristalino con 200 ml de hexano durante 1 hora a temperatura ambiente, se volvió a filtrar y se evaporó el filtrado. Se purificó el producto aceitoso mediante cromatografía en columna (Si02, hexano/etilacetato, 2%) y se obtuvo ácido 4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2, 3,4,5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno-2 carboxílico, 4-alquiloxicarbonil-fenil éster puro en la forma de un aceite incoloro. De una manera análoga a la que se presenta en el Ejemplo 2.1., y utilizando de manera acorde los ácidos alquilados del Ejemplo 1, se sintetizaron los compuestos que se detallan a continuación: 2.2. ácido 2,4,4,7,7-pentametil-2,3,4,5, 6,7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-aliloxicarbonil-fenil éster, p.f. 82-84°C. 2.3. ácido 2-etil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5, 6,7-hexahidro-lH-indeno-2- carboxílico, 4-aliloxicarbonil-fenil éster, p.f. 44-46°C 2.4. ácido 2-bencil-4, 4, 7, 7-tetrametil-2, 3,4, 5, 6,7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-aliloxicarbonil-fenil éster, p.f. 45-47°C 2.5. ácido 2-propil-4,4,7,7-tetrametil-2, 3, 4,5, 6,7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-aliloxicarbonil-fenil éster en la forma de un aceite incoloro. 2.6. ácido 2-butil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5, 6,7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-aliloxicarbonil-fenil éster en la forma de un aceite incoloro. 2.7. ácido 2-isobutil-4, 4, 7, 7-tetrametil-2,3,4,5,6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-aliloxicarbonil-fenil éster en la forma de un aceite incoloro . 2.8. ácido 2-hexil-4,4,7, 7-tetrametil-2, 3,4,5, 6,7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-aliloxicarbonil-fenil éster en la forma de un aceite incoloro. 2.9. ácido 2-fenetil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-aliloxicarbonil-fenil éster en la forma de un aceite incoloro .

Ejemplo 3 3.1. Preparación de ácido 4, 4, 7, 7-tetrametil-2-pentil- 2,3,4,5,6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-carboxi-feniléster Se disolvieron 19,2 g de ácido 4, 4, 7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3,4,5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-aliloxicarbonil-feniléster en 460 ml de THF. Se evacuó el frasco de reacción y se ventiló dos veces con argón. Se agregaron 4,6 g de tetrakis (trifenilfosfamina) paladio, a lo que le siguieron 37 g de morfolina. Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas a temperatura ambiente, se vertió en 1500 ml de hielo/agua, se acidificó con HCl 6N y se extrajo con etil acetato. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó en Na2S04 y, posteriormente se evaporó para obtener un sólido amarillo. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, hexano/etil acetato = 1:3) y la cristalización a partir de etil acetato/hexano permitieron obtener 12,9 g de ácido 4, 4, 7, 7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-carboxi-feniléster, p.f. 156-158°C. De una manera análoga a la del Ejemplo 3.1., utilizando los alquilésteres del Ejemplo 2, se sintetizaron los compuestos que se incluyen a continuación: 3.2. ácido 2,4,4,7,7-Pentametil-2,3,4,5, 6,7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-carboxi-fenilester, p.f. 205-206°C. 3.3. ácido 2-Etil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5, 6,7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-carboxi-feniléster, p.f. 175-176°C 3.4. ácido 2-Bencil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5, 6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico, -carboxi-fenilester, p.f. 183-184°C. 3.5. ácido 4,4,7, 7-Tetrametil-2-propil-2, 3, 4, 5, 6,7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, -carboxi-feniléster, p.f. 156-157°C. 3.6. ácido 2-Butil-4, 4, 7, 7-tetrametil-2, 3, 4, 5, 6,7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-carboxi-feniléster, p.f. 172-173°C. 3.7. ácido 2-Isobutil-4, 4, 7, 7-tetrametil-2,3,4,5,6,7- hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-carboxi-feniléster, p.f. 194-196°C. ---'. , - » .____, ¡ -,-,,_..,.., y . * . . , -<^-KKgM^aj-.- 3.8. ácido 2-Hexil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5, 6,7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-carboxi-feniléster, p.f. 149-150°C. 3.9. ácido 4,4,7,7-Tetrametil-2-fenetil-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-carboxi-feniléster, p.f. 182-183°C.

Ejemplo 4 4.1. Preparación de ácido 4, 4, 7, 7-tetrametil-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-aliloxicarbonil-feniléster De manera análoga a la del Ejemplo 2.1, utilizando el ácido 4, 4, 7, 7-tetrametil-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico como el material inicial, se sintetizó ácido 4,4,7, 7-tetrametil-2, 3,4,5,6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-alquiloxicarbonil-feniléster con un punto de fusión comprendido entre los 48 y 50°C.

Ejemplo 5 5.1. Preparación de ácido 4, , 7, 7-tetrametil-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-carboxi-feniléster De una manera análoga a la del Ejemplo 3, utilizando el alquiléster del Ejemplo 4.1., como el material inicial, se sintetizó ácido 4, 4, 7, 7-tetrametil-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-lH- indeno-2-carboxílico, 4-carboxi-feniléster con un punto de fusión comprendido entre 194 y 195°C.

Ejemplo 6 Preparación de ácido 6- [ (4, 4, 7, 7-tetrametil-2-pentil- 2,3,4,5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carbonil) -amino] -nicotínico Se disolvió 1 g de ácido 4, 4, 7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico en 20 ml de cloruro de metileno y se trató a 0°C con 1 ml de cloruro de oxalilo y dos gotas de DMF (dimetilformamida) . Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, se evaporó la solución, se secó el residuo aceitoso durante 1 hora a alto vacío, se disolvió en 25 ml de piridina y se trató con 570 mg de ácido 6-amino-nicótinico, etiléster. Después de la agitación a temperatura ambiente durante la noche, se vertió la mezcla de reacción sobre hielo/agua, se acidificó con HCl 2N y se extrajo con etilacetato. Se secó la fase orgánica (Na2S04). Se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, hexano/etilacetato = 6:1) para obtener 0,9 g de ácido 6- [ (4,4, 7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carbonil) -amino] -nicotínico, etiléster, cristalino, p.f. 92-93°C, después de la recristalización a partir de pentano. Se disolvió el éster en 20 ml de etanol y se trató con una solución de 1 g de KOH (hidróxido de potasio) en 2 ml de agua. Después de 2 horas a 40 °C, se vertió la mezcla de reacción en hielo/agua, se acidificó con HCl 2N y se extrajo con etilacetato. Se secó la fase orgánica (Na2S0_) y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de etil acetato/pentano y, permitió obtener 0,6 g de ácido 6-[ (4,4,7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3,4,5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno -2-carbonil) -amino] -nicotínico en la forma de cristales incoloros, p.f. 172-174°C.

Ejemplo 7 Preparación de ácido 4- [2- (4, 4, 7, 7-tetrametil-2-pentill 2,3,4, 5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-2-il) vinil] -benzoico Se disolvieron 3,5 g de ácido 4, 4, 7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico en 35 ml de THF y se trató en forma de gotas a temperatura ambiente con una solución de 1,4 ml de metilsulfuro de borano en 10 ml de THF. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas, posteriormente se trató en forma de gotas con 13 ml de metanol y luego se evaporó. Se purificó el residuo aceitoso amarillo con cromatografía flash (gel de sílice, hexano/etilacetato = 5:1) para obtener 2,9 g de (4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2, 3,4,5,6, 7-hexahidro-lH-inden-2-il) -metanol en la forma de un aceite incoloro. Se disolvieron 2 ml de cloruro de oxalilo en 100 ml de cloruro de metileno y se trató a -70°C en forma de gotas con 2,8 g de dimetiisulfóxido. Se templó la mezcla de reacción durante 5 minutos a -35 °C, se volvió a enfriar a -60°C y se trató en la forma de gotas con una solución de 2,9 g de (4,4, 7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3,4,5, 6, 7-hexahidro- 1H-inden-2-il) -metanol en 20 ml de cloruro de metileno. Después de 15 minutos de agitación a -50 °C, se introdujeron 5 ml de trietilamina en forma de gotas. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas, posteriormente se vertió en hielo/agua, se extrajo con cloruro de metileno, se secó (Na2S04) y posteriormente se evaporó el solvente. Se purificó el residuo aceitoso color amarillo mediante cromatografía flash (gel de sílice, hexano/etilacetato = 20:1) para obtener 2,8 g de 4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2, 3,4,5,6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carbaldehído en la forma de un aceite incoloro. Se disolvieron 0,7 g de ácido 4-(dietoxi-fosforilmetil) -benzoico, etiléster, en 10 ml de THF y se trató a -20°C con 2,2 ml de una solución 1 molar de bis (trimetilsilil) amida de litio en hexano. Después de 15 minutos, se introdujo, una solución de 0,46 g de 4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2, 3,4,5,6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carbaldehído en 5 ml de THF. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente, se vertió en una solución de cloruro de amonio acuosa, saturada con la temperatura del hielo, se extrajo con etilacetato, luego se secó la fase orgánica (Na2S04) y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo aceitoso color amarillo mediante cromatografía flash (gel de sílice, hexano/ etilacetato, 10%) y se obtuvieron 0,73 g de ácido (E) -4- [2- (4, , 7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3,4,5,6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-il) -vinil] -benzoico, etil éster, en la forma de un aceite incoloro. Se disolvió el éster (0,7 g) en 10 ml de etanol y se trató con una solución de 1,8 g de KOH en 5 ml de agua. Después de haber introducido 4 ml de THF, se hizo reaccionar la mezcla de reacción durante 3 horas a 40 °C, se vertió en hielo/agua, se acidificó con HCl 2N y se extrajo con etilacetato. Se secó la fase orgánica (Na2S04). Se evaporó el solvente y se re-cristalizó el residuo cristalino a partir de pentano para obtener 0,4 g de ácido 4- [2- (4, 4, 7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3,4,5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-il) -vinil] -benzoico en la forma de cristales incoloros, p.f. 121-123°C. Ejemplo 8 Preparación de ácido 4- (4, 4, 7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3, 4 , ,6, 7-hexahidro-lH-inden-2-i1-etinil) benzoico Se disolvieron 4,9 g de tetrabromuro de carbono en 75 ml de cloruro de metileno y se trató en forma de gotas con una solución de 7,7 g de trifenilfosfamina en 80 ml de cloruro de metileno a una temperatura de -20 °C. Se agitó la solución con un color apenas naranja a 0°C durante 15 minutos, posteriormente se trató con una solución de 2 g de 4,4,7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carbaldehido en 20 ml de cloruro de metileno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, posteriormente se vertió en hielo/agua y se diluyó en solución de bicarbonato de sodio acuosa y, después de ello, se extrajo con cloruro de metileno. Se purificó aún más el aceite amarillo que se recibió después del secado de la fase orgánica y la evaporación del solvente mediante cromatografía flash (gel de sílice, hexano/etilacetato = 20:1) para obtener 2- (2, 2-dibromo-vinil) -4, 4, 7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno en la forma de un aceite levemente amarillo. Se disolvieron 0,6 g de este dibromuro en 10 ml de THF, se enfrió a -78 °C y se trató en forma de gotas con 1,8 ml de una solución 1,6 molar de butil-litio en hexano. Después de la agitación a -78°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora, se vertió la mezcla de -«*••»". •».*»-« reacción en hielo/solución de cloruro amónico saturada, acuosa y se extrajo con hexano. Se secó la fase orgánica (Na2S04) y se evaporó el solvente para obtener 0,4 g de 2-etinil-4, 4, 7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3,4,5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno en la forma de un aceite amarillento. Se llenó en forma secuencial un recipiente de reacción con 456 mg de metil-4-yodo-benzoato, 10 ml de DMF, 1 ml de trietilamina, 48 mg de dicloruro de bis (trifenil-fosfamina) paladio (II) y 26 mg de yoduro cuproso. Se evacuó dos veces el recipiente y se volvió a llenar con argón. Se trató la mezcla de reacción en la forma de gotas con una solución de 380 mg del derivado de acetileno que se citara precedentemente en 5 ml de DMF. Después de la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, se vertió la mezcla de reacción en hielo/solución de NH4C1 saturada, acuosa y luego se extrajo con éter. Se secó la fase orgánica, se evaporó el solvente y posteriormente se purificó el residuo crudo mediante cromatografía flash (gel de sílice, hexano/ etilacetato, 5%) para obtener 0,4 g de ácido 4- (4, 4,7,7-tetrametil-2-pentil-2, 3,4,5,6, 7-hexahidro-lH-inden-2-il-etinil) -benzoico, metil éster, en la forma de un aceite incoloro.

Se disolvieron 0,4 g de este metiléster en 10 ml de etanol y se trató con una solución de 0,55 g de KOH en 2 ml de agua. Después de 2 horas a 40°C, se vertió la mezcla de reacción en hielo/agua, se acidificó con HCl 2N y se extrajo con éter. Se secó la fase orgánica (Na2S04) y luego se evaporó el solvente. Se volvió a cristalizar el residuo cristalino a partir de pentano para obtener 240 mg de ácido 4- (4, 4, 7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-2-etinil) -benzoico en la forma de cristales blancos, p.f. 140- 141°C.

Ejemplo 9 Preparación de ácido (2E,4E, 6E) -3-metil- 7- (4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2, 3,4,5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-2-il) -hepta-2, 4, 6-trienoico .á tiíílitflliÉBi -f? y el (2Z) isómero Se disolvieron 680 mg de ácido 6- (dietoxifosforil) - 3- metil-hexa-2, 4-dienoico, etiléster, en 10 ml de THF y se trató en forma de gotas con 2,25 ml de una solución 1 molar de bis (trimetilsilil) amida de litio en hexano a -78°C.

Después de transcurridos 10 minutos de agitación, se introdujo una solución de 500 mg de 4, 4, 7, 7-tetrametil-2- pentil-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carbaldehído en 5 ml de THF en forma de gotas a -78 °C. Se templó lentamente la mezcla de reacción a -40°C y se mantuvo a esta temperatura durante 3 horas. Se vertió la mezcla de reacción fría en hielo/agua, se acidificó con HCl ÍN y posteriormente se extrajo con éter. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó (Na2S04) y posteriormente se evaporó el solvente. Se purificó el aceite crudo mediante cromatografía a presión media (gel de sílice, hexano/terc. -butil metiléter, 1%) para obtener 250 mg de ácido (2Z, 4E, 6E) -3-metil-7- (4, 4, 7, 7-tetrametil-2- pentil-2, 3,4,5,6, 7-hexahidro-lH-inden-2-il) -hepta-2, 4,6- trienoico, etiléster, puro y 400 mg de ácido (2E, 4E, 6E) -3- -^^^r-^-^^^^^^^^^^^^^^^^^^,^;^^^. metil-7- (4, 4,7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3,4,5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-2-il) - hepta-2, 4, 6-trienoico, etiléster, en la forma de aceites incoloros. Se hidrolizaron por separado los dos esteres usando etanol/agua/hidróxido de potasio de una manera análoga a la del procedimiento que se presenta en el Ejemplo 8. Después de la recristalización a partir pentano/etilacetato, se obtuvieron ácido (2Z, 4E, 6E) -3-metil-7- (4, 4, 7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3,4,5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-2-il) -hepta-2, 4, 6-trienoico puro, p.f. 141-142°C, y ácido (2E, 4E, 6E) -3-metil-7- (4,4,7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3,4,5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-2-il) -hepta-2, 4, 6-trienoico, p.f. 125-126°C, en la forma de cristales incoloros.

Ejemplo 10 Preparación de ácido 4- { , , 7, 7-tetrametil-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-2-ilcarbonilamino) -benzoico Se disolvieron 500 mg de ácido 4, 4, 7, 7-tetrametil-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico en 17 ml de . ^ * * cloruro de metileno y se trató a 0°C, en forma secuencial con 413 mg de ácido 4-amino-benzoico, etiléster disuelto en 2 ml de CH2C12, 27 mg de 4-dimetilamino-piridina y 515 mg de 1,3-diciclohexilcarbodiimida. Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 2 horas, posteriormente se vertió en hielo/agua y luego se extrajo con etilacetato. Se secó la fase orgánica (Na2S04) y se evaporó el solvente. Se diluyó el residuo semi-cristalino con éter, se filtró y posteriormente se evaporó el filtrado. Se purificó aún más el residuo con cromatografía a presión media (gel de sílice, hexano/etilacetato = 4:1) para obtener, después de la cristalización a partir de etilacetato, 370 mg de ácido 4- (4 , 4, 7, 7-tetrametil-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-2-ilcarbonilamino) -benzoico, etiléster, en la forma de cristales blancos, p.f. 154-155°C. Se hidrolizaron 320 mg de este éster utilizando etanol/agua/THF/KOH de una manera análoga a la del procedimiento que se proporciona en el ejemplo 8 y, después de la cristalización a partir de etilacetato, se obtuvo ácido 4-(4,4,7,7-tetrametil-2, 3, 4,5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-2-ilcarbonilamino) -benzoico puro en la forma de cristales blancos, p.f. 261-262°C.

Ejemplo 11 Preparación de ácido 4- [ (4, 4, 7, 7-tetrametil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indeno-2-carbonil-amino] -benzoico d? IrCH OH Se introdujo lentamente una solución de 2,5 g de ácido 4,4,7, 7-tetrametil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indeno-2-carboxílico, etiléster, en 10 ml de THF a -78°C a 1,2 equivalente de diisopropilamida de litio en THF (preparado de la manera usual a partir de diisopropilamina y n-butil-litio) . Después de 2 horas de agitación a -78°C, se introdujeron 1,8 g de hexametilfosforamida, a lo que le siguió el agregado en forma lenta de una solución de 3 g de bromuro de fenilselenilo en 10 ml de THF. Se templó la mezcla de reacción de a 0°C durante 1 hora y, posteriormente se trató en forma secuencial con 6,5 ml de agua, 1,3 ml de ácido acético y 6 g de peróxido de hidrógeno, al 30% . Después de 0,5 horas a temperatura ambiente, se vertió la mezcla de reacción en una solución de bicarbonato de sodio saturada, fría, y luego se extrajo con éter. Se lavó la fase orgánica con una solución de bicarbonato de sodio y agua, se secó en MgS04, se filtró y posteriormente se evaporó el solvente. Se filtró el producto crudo por una almohadilla de gel de sílice (hexano/éter, 5%) y se purificó aún más mediante cromatografía de presión media (gel de sílice, 5 hexano/etilacetato, 3%) para obtener, después de la recristalización a partir de hexano, 1,8 g de ácido 4,4,7,7- tetrametil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indeno-2-carboxílico, etil éster, en la forma de cristales blancos, p.f. 75-76°C. Se hidrolizaron 1,7 g de este éster utilizando etanol/THF/KOH/agua de una manera análoga a la del procedimiento que se proporciona en el ejemplo 8 y, después de la re-cristalización a partir de hexano, se obtuvieron 1,2 g de ácido 4, 4, 7, 7-tetrametil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH- indeno-2- carboxílico en la forma de cristales blancos, p.f. 179-180°C. Se disolvieron 1,1 g de este ácido en 30 ml de cloruro de metileno y, se trató en forma sucesiva con 1 g de ácido 4-amino-benzoico, etiléster, disuelto en 30 ml de cloruro de metileno, 60 mg de 4-dimetilamino-piridina y 1,1 g de 1, 3-diciclohexilcarbodiimida a 0°C. Después de 6 horas de agitación a temperatura ambiente, se vertió la mezcla de reacción en hielo/solución de cloruro amónico saturada y, posteriormente se extrajo con etilacetato. Se diluyó el ¿&M¿éme?&****-* residuo semi-cristalino naranja obtenido después del secado (Na2S04) y la evaporación del solvente orgánico, con éter, se filtró y, posteriormente se evaporó el filtrado. Después de ello, se purificó el residuo mediante cromatografía de presión media (gel de sílice, hexano/etilacetato = 3:2) para obtener, después de la cristalización a partir de hexano/ etilacetato, 1,3 g de ácido 4- [4, 4, 7, 7-tetrametil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indeno-2-carbonil) -amino] -benzoico, etiléster, en la forma de cristales color beige, p.f. 212-213°C. Se hidrolizó este éster usando 10 equivalentes de KOH en etanol/agua/THF a temperatura ambiente de una manera análoga a la del procedimiento que se proporciona en el ejemplo 8 y, después de la cristalización a partir de etilacetato, se obtuvo ácido 4- [4, 4, 7, 7-tetrametil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indeno-2-carbonil) -amino] -benzoico, etiléster, en la forma de cristales blancos, p.f. 272-274°C.

Ejemplo 12 Efectos de los retinoides selectivos RAR en la reparación de los alveolos en el enfisema inducido por elastasa. Se evaluaron agonistas selectivos RAR para determinar los efectos que ejercían en la reparación alveolar en el modelo de enfisema inducido por elastasa en ratas (D. Massaro y sus colaboradores, Nature Medicine, (1997, 3, 675). Se dividieron estos animales en grupos de tratamiento de aproximadamente ocho. Se indujo la inflamación pulmonar y el daño alveolar en ratas Sprague Dawley machos mediante una única instilación de elastasa pancreática (obtenida de porcinos, Calbiochem) 2 U/gram de masa corporal. Tres semanas después de la lesión, se disolvió ácido all-trans retinoico o agonista RAR en dimetiisulfóxido (20 mg/ml) y se almacenó a -20°C. Se prepararon nuevas preparaciones de trabajo frescas en forma diaria mediante la dilución en PBS hasta alcanzar una concentración final de 2 mg/ml. Se dosificaron los animales una vez al día con una inyección intraperitoneal de retinoide o bien en forma oral, comenzando 21 días después de la lesión. Se provocó con elastasa a los grupos de control y, 21 días después, se les trató con el Vehículo (DMSO/PBS) durante 14 días. Se sacrificaron los animales 24 horas después de la última dosis mediante exanguinación bajo los efectos de anestesia profunda. Se inflaron los pulmones con 10% de formalina sometida a efecto "buffer" neutral mediante la instilación mtratraqueal a una velocidad constante (1 ml/gramo de masa corporal /minuto) . Se hizo una escisión en el pulmón y se sumergió en fijador durante 24 horas antes de llevar a cabo el procedimiento. Se utilizaron métodos estándares para preparar secciones de parafina de 5 um. Se mancharon las secciones con Hematoxilina y Eosina (H%E) . Se llevó a cabo un análisis Morfométrico Computarizado para determinar el tamaño alveolar promedio y la cantidad de alveolos (Tabla I) .

Tabla 1 i.p. intraperitoneal p.o. per os Se ha descrito la invención que antecede en cierto grado de detalle a modo de ilustración y de ejemplo con el fin de brindar una mayor claridad y comprensión. Será evidente para toda aquella persona calificada en la técnica que podrán efectuarse cambios y modificaciones que estarán comprendidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. En consecuencia, se entenderá que la descripción que antecede tiene por objeto ser ilustrativa y no restrictiva. Por lo tanto, el alcance de la invención se determinará en relación con las reivindicaciones adjuntas que se incluyen a continuación junto con todo el alcance de los equivalentes a los que tienen derecho tales reivindicaciones. Las patentes, solicitudes de patente así como también las publicaciones que se citan en la presente solicitud se incorporan de esta manera a la presente a modo de referencia en su totalidad a todos los fines y en el mismo grado como si se hubiera denotado a cada patente, solicitud de patente o publicación en forma individual.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional a que la misma se refiere.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Los agonistas retinoides selectivos RAR de la fórmula I, caracterizados porque: el enlace de línea de puntos está presente y forma un enlace doble o bien está ausente; R1, R2, R3, R4 son, de manera independiente las unas de las otras, hidrógeno o alquilo; X es R8R9C < para n = 1, 2 ó 3; o X es oxígeno para n = 1; R8 y R9 son, de manera independiente las unas de las otras, hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, alcoxi-alquilo, alquiltio, alquilo-NR10, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, bencilo, cicloalquil-alquilo, fenil-alquilo, R"° es hidrógeno o alquilo; m es 0 cuando se encuentra presente el enlace ae línea de puntos; y m es 1 cuando se encuentra ausente el enlace de línea de puntos; y A es un residuo de la fórmula: ;o
2. ;OOR7 donde Ar es fenilo o un anillo heteroarilico; R es hidrógeno, halógeno, alcoxi o hidroxi; R es hidrógeno o alquilo; e Y -COO-, -OCO-, -C0NR1C-, -NR °C0-, -CH=CH-, -C=C- -COCH=CH-, -CHOHCH=CH-, -CH20-, -CH2S-, -CH2SO-, -CH2SO - -CH?NR- -OCH2-, -SCH2-, -SOCH2-, -SO:CH2- o -NR ?CH siempre que, cuando Y es -OCO-, -NR "CO-, -OCH -, -SCH - -SOCH -, -S02CH2- o -NR1CCH2-, RD es hidrógeno, alquilo --fff-ri??ffMa^-'--t*^ alcoxi-alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo, cicloalquilalquilo o fenil-alquilo; y las sales farmacéuticamente activas de los ácidos carboxílicos de la fórmula I . 2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula: caracterizados porque: se encuentra presente el enlace de puntos y forma un enlace doble, o bien está ausente; R1, R2, R3, R4 son, de manera independiente unas de otras, hidrógeno o alquilo; X es R8R9C< para n = 1, 2 ó 3; o X es oxígeno para n = 1; R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, bencilo, cicloalquil-alquilo o fenilalquilo; m es 0 cuando se encuentra presente el enlace de líneas de puntos; o m es 1 cuando se encuentra ausente el enlace de líneas de puntos;
3. Ar es fenilo o un anillo heteroarílico; Rd es hidrógeno, halógeno, alcoxi o hidroxi; R' es hidrógeno o alquilo; R8 y R9 son, de manera independiente unas de otras, hidrógeno o alquilo; e Y -COO-, -OCO-, -CONH-, -NHCO-, -CH=CH-, -C=C- , -COCH=CH-, -CHOHCH=CH-, -CH20-, -CH2S- o -CH2NH-; siempre que, cuando Y es -OCO- o -NHCO-, Rs es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo, cicloalquil-alquilo o fenilalquilo; y las sales farmacéuticamente activas de los ácidos carboxílicos de la fórmula 1-1. 3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2 de la fórmula: caracterizados porque R*-R , X, n, m, Ar son tal como se definen en la reivindicación 2, y X2 es oxígeno o -NH-. -*thMt-
4. 4. Los compuestos de la fórmula IA de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque X2 es oxígeno y n es 2 : ácido 4,4,7, 7-tetrametil-2, 3,4,5, 6, 7-hexah?dro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-carboxi-fenilester ; ácido 2, 4, 4, 7, 7-pentametil-2, 3,4,5, 6, 7-hexahidro- 1H- indeno-2-carboxílico, 4-carboxi-fenil-éster; ácido 2-etil-4, 4,7, 7-tetrameti1-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, -carboxi-feniléster ; ácido 4,4,7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3,4,5,6,7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-carboxi-feniléster; ácido 2-benci1-4, 4,7, 7-tetrametil-2 , 3,4,5,6,7-hexahidro-lH-indeno-2-carboxílico, 4-carboxi-feniléster .
5. 5. El compuesto de la fórmula IA de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Ar es piridma: ácido 6- [ (4,4,7, 7-tetrameti1-2-penti1-2 , 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno- 2-carbonil) -amino] -nicotínico.
6. 6. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2 de la fórmula: IB caracterizados porque R1-R7, X, n, m, Ar son tal como se definen en la reivindicación 2.
7. 7. El compuesto de la fórmula IB de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque posee ácido 4- [2- (4, 4, 7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexah?dro-lH- indeno-2-il) -vinil] -benzoico.
8. 8. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2 de la fórmula: caracterizados porque R'-R , X, n, m, Ar son tal como se definen en la reivindicación 2.
9. 9. El compuesto de la fórmula IC de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque posee ácido 4- (4,4,7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3,4,5, 6, 7-hexahidro-lH-indeno-2-?letinil) -benzoico .
10. 10. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A es un grupo b) de la fórmula: donde : se encuentra presente el enlace de línea de puntos y forma un enlace doble o bien se encuentra ausente; R1, R2, R3, R4 son, de manera independiente unas de otras, hidrógeno o alquilo; X es R8R9C< para n = 1, 2 ó 3; o X es oxígeno para n = 1; R8 y R9 son, de manera independiente unas de otras, hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alqumilo, bencilo, cicloalquil-alquilo, fenil-alquilo; m es 0 cuando está presente el enlace de línea de puntos; o m es 1 cuando está ausente el enlace de línea de puntos; y R7 es hidrógeno o alquilo; y las sales farmacéuticamente activas de los ácidos carboxílicos de la fórmula 1-2.
11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque posee ácido 3-metil-7- (4, 4, 7, 7-tetrametil-2-pentil-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-2-il) -hepta-2, 4, 6-trienoico.
12. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 u 11, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la fórmula I, donde R7 es hidrógeno, es una sal que se forma a partir de una base farmacéuticamente aceptable, tales como las sales alcalinas, de amonio o de amonio sustituido.
13. 13. Un medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque que contiene uno o más compuestos y excipientes farmacéuticamente aceptables .
14. 14. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque se utiliza para el tratamiento del enfisema y las enfermedades pulmonares asociadas .
15. 15. El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-12 el cual se utiliza para el tratamiento del enfisema y las enfermedades pulmonares asociadas o para la elaboración de un medicamento útil en el tratamiento de tales enfermedades.