JP2003526626A - 新規な選択的レチノイドアゴニスト - Google Patents
新規な選択的レチノイドアゴニストInfo
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Abstract
Description
イン酸受容体アゴニスト、特にレチノイン酸受容体γ(RARγ)選択的アゴニ
ストの気腫の処置のための使用に関する。
連合および北米における主導的死因として、それぞれ、第3位および4位を占め
ている。COPDは、数ヶ月にわたって変化せず、連続して2年またはそれ以上
の間持続する最大呼気流量の低下を特徴とする。最も重篤な形態のCOPDの患
者は、一般的には、有意な程度の気腫の症状を呈する。気腫は、解剖学的には、
終末細気管支に遠位の気積の恒久的拡張によって定義される。肺の反跳(recoil
)の漸進的な喪失、肺胞の破壊、肺胞表面積およびガス交換の減少を特徴とし、
それらがFEV(努力呼気量)1の低下へと導く。これらの二つの特徴、すなわ
ちガス交換の障害、および呼気流量の減少は、気腫の患者が苦しむ特徴的な生理
学的異常である。重篤な気腫の患者の主な症状は、最低の身体活動の際でも息切
れすることである。
可能性もある。これらの様々な有害な作用物質は、肺における、活性プロテアー
ゼおよび遊離ラジカルであるオキシダントの防護機序を上回る放出を包含する、
破壊的過程を活性化する。プロテアーゼ/抗プロテアーゼレベルの不均衡は、エ
ラスチン基質の破壊、弾性反跳の喪失、組織損傷、および肺機能の継続的衰退へ
と導く。傷害性作用物質を除去すること(すなわち禁煙)は、損傷の速度を低下
させるが、損傷した肺胞構造は治癒せず、肺機能は回復されない。
ス代謝、および正常な上皮分化の双方を変更する潜在的能力を有する。肺では、
レチノイン酸は、時間的かつ空間的に選択的に発現される、特異的なレチノイン
酸受容体(RAR)と作用し合うことによって、肺分化の様々な態様を調整する
ことが示されている。RARβとRARγとの協調的活性化は、肺の分枝化およ
び肺胞形成/隔膜区分に関連する。肺胞の隔膜区分の際は、レチノイン酸貯蔵顆
粒が、肺胞壁の周囲の繊維芽細胞性間葉で、またRARγ発現が、肺の尖端で増
大する。これらのレチニルエステル貯蔵の枯渇は、新たなエラスチンマトリック
スの沈着および隔膜区分と並行する。この概念を裏付けて、Massaroら〔Am. J.
Physiol., 1996, 270, L305-L310〕は、レチノイン酸の産後投与が、ラットにお
ける肺胞数を増加させることを立証した。さらに、発生中のラットの肺で、デキ
サメタゾンがCRBPおよびRARβmRNAの発現、およびその後の肺胞の隔
膜区分を阻害できる能力は、全トランスレチノイン酸によって排除された。
の形成を誘導し、弾性反跳をほぼ正常にまで復帰させることができることを立証
した〔D. Massaro et al., Nature Medicine, 1997, 3, 675〕。しかし、これが
生じる機序は、不明確なままである。
よび合成の化合物を含む。数系統のレチノイドが、皮膚科学および腫瘍学的疾患
の治療に臨床的に役立つことが見出されている。レチノイン酸及びその他の天然
に産するそのレチノイド類似体(9−シスレチノイン酸、全トランス3,4−ジ
デヒドロレチノイン酸、4−オキソレチノイン酸およびレチノール)は、非常に
様々な炎症、免疫および構造細胞の構造や機能を調整する、多面発現的な調節性
化合物である。それらは、肺における上皮細胞の増殖、分化および形態形成の重
要な調節物質である。レチノイドは、その生物学的効果を、ステロイド/甲状腺
受容体スーパーファミリーに属する、リガンド誘導性転写因子である、一連のホ
ルモン性核受容体を通じて発揮する。レチノイド受容体は、それぞれ三つの明確
なサブタイプ(α、βおよびγ)よりなる二つのファミリー、すなわちレチノイ
ン酸受容体(RAR)およびレチノイドX受容体(RXR)に分類される。RA
R遺伝子ファミリーの各サブタイプは、二つの一次RNA転写体の異なるスプラ
イシングから生じる、可変数のイソ型をコードしている。全トランスレチノイン
酸は、レチノイン酸受容体の生理学的ホルモンであり、3種類のRARサブタイ
プのすべてにほぼ等しい親和力で結合するが、9−シスレチノイン酸が天然のリ
ガンドである、RXR受容体には結合しない。
行を変更し、間質細胞マトリックスの産生を阻害する。これらの特性は、乾癬、
ざ瘡、および肥厚性皮膚瘢痕のような皮膚科学的疾患に対する、局所および全身
的レチノイド治療法の開発へと導いている。その他の適応症は、急性前骨髄球性
白血病、腺癌および扁平上皮癌ならびに肝線維症の制御を包含する。癌以外のレ
チノイドの治療的用途における制約は、天然に産するレチノイド、全トランスレ
チノイン酸および9−シスレチノイン酸で観察される相対的な毒性に由来してい
る。これら天然のリガンドは、非選択的であり、そのため、しばしば有毒である
多面発現的な効果を全身的に有する。最近、RARもしくはRXR受容体とか、
または群内の特定のサブタイプ(α、β、γ)と選択的もしくは特異的に作用し
合う、様々なレチノイドが記載されている。
的障害、たとえば、ざ瘡および乾癬、光や年齢によって損傷した皮膚の治療およ
び予防、ならびに、たとえば切創、たとえば手術による傷、火傷によって生じた
傷、皮膚外傷によって生じたその他の傷の、創傷治癒の促進、さらには口、舌、
喉頭、食道、膀胱、子宮頸部および結腸における粘膜の悪性および前悪性の上皮
性病変、腫瘍および前癌性変化の治療や予防に用いることができる。
オ、アルキル−NR10−、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、ベンジ
ル、シクロアルキル−アルキル、フェニル−アルキルであり、 R10は、水素またはアルキルであり; mは、点線の結合が存在するときは、0であり;そして mは、点線の結合が存在しないときは、1であり;そして Aは、式(a)または(b):
CH−、−C≡C−、−COCH=CH−、−CHOHCH=CH−、−CH2
O−、−CH2S−、−CH2SO−、−CH2SO2−、−CH2NR10−、−O
CH2−、−SCH2−、−SOCH2−、−SO2CH2−または−NR10CH2−
であるが、Yが−OCO−、−NR10CO−、−OCH2−、−SCH2−、−S
OCH2−、−SO2CH2−または−NR10CH2−であるときは、R5は、水素
、アルキル、アルコキシ−アルキル−、アルケニル、アルキニル、ベンジル、シ
クロアルキル−アルキルまたはフェニル−アルキルである〕 で示される新規なRAR選択的レチノイドアゴニスト、および式(I)のカルボ
ン酸の製薬上活性である塩を提供する。
1〜7個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エ
チル、イソブチル、ペンチル、アミルおよび3−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル
などを意味し;アルキル鎖は、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲンで置換されていて
よい。そのような基は、たとえば、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、
3−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、アミノメチル、2−アミノエ
チルなどである。
記に定義されたとおりである、直鎖または分枝鎖炭化水素オキシ基を意味する。
例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシなどを包含する。
メチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル
、メトキシエトキシメチルなどのような、ジアルキルエーテル基を意味する。
上記に定義されたとおりである、直鎖または分枝鎖炭化水素チオ基を意味する。
例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなどを包含する。
好ましくは2〜4個の炭素原子を有し、少なくとも一つのオレフィン二重結合を
有する、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖の基、たとえばアリル、ビニル等々を意味
する。
部分が上記に定義されたとおりのアルケニル基である、直鎖または分枝鎖炭化水
素オキシ基を意味する。例は、アリルオキシ、3−ブテニルオキシなどを包含す
る。
好ましくは2〜4個の炭素原子を有し、少なくとも一つの三重結合を有する直鎖
または分枝鎖炭化水素鎖の基を意味する。
ばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロ
ヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチル
エチル、シクロヘキシルエチルなどのような、3〜7個の炭素原子を含むシクロ
アルキル基を有する、上記に定義されたとおりのアルキル基を意味する。
ェネチル、フェニルプロピルなどのような、非置換であるか、またはアルキルも
しくはアルコキシで置換されていてよい、フェニル基が末端C原子に結合した、
上記に定義されたとおりのアルキル基を意味する。
び窒素から選ばれる、少なくとも一つのヘテロ原子を有する五または六員のヘテ
ロアリール環、たとえばピリジニル、フラニルまたはチオフェニルを意味する。
えばアルカリ塩、たとえばNa−およびK−塩、ならびにアンモニウムまたは置
換アンモニウム塩、たとえばトリメチルアンモニウム塩を形成し、それらは、本
発明の範囲内にある。
キニル、ベンジル、シクロアルキル−アルキルまたはフェニルアルキルであり、 mは、点線の結合が存在するときは、0であるか;または mは、点線の結合が存在しないときは、1であり; Arは、フェニルまたはヘテロアリール環であり; R6は、水素、ハロゲン、アルコキシまたはヒドロキシであり; R7は、水素またはアルキルであり; R8およびR9は、互いに独立に、水素またはアルキルであり;そして Yは、−COO−、−OCO−、−CONH−、−NHCO−、−CH=CH
−、−C≡C−、−COCH=CH−、−CHOHCH=CH−、−CH2O−
、−CH2S−または−CH2NH−であるが;Yが−OCO−または−NHCO
−であるときは、R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル
、シクロアルキル−アルキルまたはフェニルアルキルである〕 で示される化合物、および式(I−1)のカルボン酸の、製薬上活性である塩で
ある。
であり、Zは、酸素、硫黄または−NH−である〕 で示される化合物、および式(IA)〜(IH)のカルボン酸の製薬上活性であ
る塩である。
を形成するか、またはEもしくはZの立体配置、好ましくはEの立体配置をなし
てよい。
る。
とえば
1H−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニルエステル、
ロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニルエステル、
キサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニルエステル
、
ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニルエステ
ル、
ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニルエステ
ル、
キサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニルエステル
、
サヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニルエステル、
キサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニルエステル
、
ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニルエステ
ルである。
7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボニル)アミノ〕ニコチン酸であ
る:
物、すなわち 4,4,6,6−テトラメチル−2−ペンチル−1,2,3,4,5,6−ヘキ
サヒドロペンタレン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニルエステル、および
−1H−シクロペンタ〔c〕フラン−5−カルボン酸4−カルボキシフェニルエ
ステルである。
6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−イル)ビニル〕安息香酸;
−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−イルエチニル)安息香酸;
−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−イルメトキシ)安息香酸;
−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−イルメチルスルファニル)安息香酸;お
よび
7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−イルメチル)アミノ〕安息香酸;
3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロペニル〕
安息香酸;ならびに
2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロペニ
ル〕安息香酸 である。
キニル、ベンジル、シクロアルキル−アルキル、フェニル−アルキルであり、 mは、点線の結合が存在するときは、0であるか;または mは、点線の結合が存在しないときは、1であり;そして R7は、水素またはアルキルである〕 で示される化合物、および式(I−2)のカルボン酸の、製薬上活性である塩で
ある。
−ペンチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−イ
ル)ヘプタ−2,4,6−トリエン酸;
−ペンチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−イ
ル)ヘプタ−2,4,6−トリエン酸である;
X2が酸素または−NH−である式(IA)の化合物は、たとえば、スキーム1
:
、ベンジル、シクロアルキル−アルキル、フェニル−アルキルであり; X1は、ハロゲン、好ましくはブロミドまたはヨージドであり; X2'は、−OHまたはNH2であり; X2は、酸素または−NH−であり; R10は、R7、またはカルボン酸保護基、好ましくはアリル性の基であり LDAは、リチウムジイソプロピルアミドであり; DCC/DMAPは、ジシクロヘキシルカルボジイミド/ジメチルアミノピリ
ジンである〕 に従って製造してよい。
化物、好ましくはアルキル臭化物もしくはアルキルヨウ化物によるか、またはア
ルキルスルホナート、たとえばトシラートもしくはメシラートにより、強塩基、
たとえばリチウムジイソプロピルアミドもしくはカリウムtert−ブチラートを用
いてアルキル化して、アルキル化された酸2を得ることができ、これを、ヒドロ
キシ−またはアミノアリール−カルボン酸エステル3と縮合して、化合物4を得
る。別の方法では、点線の結合が存在し、したがってmが0である、式(IA)
の化合物では、アルキル化の工程を省略する。縮合剤としては、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド/4−ジメチルアミノピリジンを用いることができる。これに
代えて、酸2(または1、それぞれ)を、酸塩化物(塩化チオニル、塩化オキサ
リル)へと変換し、次いで化合物3と、塩基(ピリジン、トリエチルアミン)の
存在下で反応させることができる。化合物3のR10は、X2'がNH2であるとき
にR7であることができるか、またはX2'が−OHであるときは、アリル−、β
−トリメチルシリルエチル−、tert−ブチル−もしくは4−(トリメチルシリル
)−2−ブテン−1−イル−またはベンジルのような、カルボン酸保護基でなけ
ればならない。カルボン酸保護基は、最後の工程で、内部アミドまたはエステル
結合を切断せずに、アリル基についてはPd(0)/モルホリンもしくはPd(
0)/Bu3SnH、β−トリメチルシリルエチル基についてはBu4NF、tert
−ブチル基についてはギ酸、もしくは4−(トリメチルシリル)−2−ブテン−
1−イル基についてはPd(0)のような薬剤、またはベンジル基については接
触水素化によって除去することができる。
は、ヨーロッパ特許第116 277号および第115 274号に示された実施例と同様にし
て、製造することができる。点線が存在し、二重結合を形成する、酸1は、下記
のスキーム1aに示されたとおりに製造する。式1aのエステルから出発して、
それを、スキーム1a:
DAは、リチウムジイソプロピルアミドであり、Phは、フェニルである〕 に示されたとおりに、対応する不飽和化合物1bへと変換する。
、スキーム2:
に従って製造してよい。
し、SwernもしくはDess-Martin酸化によってか、またはピリジニウム=クロロク
ロマートでアルデヒド6へと酸化し、次いでウィッティッヒ−ホルナー反応の際
に、NaHまたはリチウム−ビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)
のような強塩基を用いて、適切なホスホナート7と縮合して、R7が水素とは異
なる式(IB)のオレフィン性化合物を得て、これを、望みであれば、R7が水
素である式(IB)の化合物へと加水分解することができる。二重結合は、E/
Z混合物としてか、または好ましくはE立体配置として存在し得る。
IC)の化合物は、スキーム3:
は臭素またはヨウ素である〕 に従って製造することができる。
CBr4との、次いでブチルリチウムとの反応によって、アセチレン性誘導体9
へと変換することができる。次いで、リチウム化された生成物を、Pd(0)で
触媒される反応でブロモまたはヨード置換芳香族エステル8とカップリングさせ
て、R7が水素とは異なる式(IC)の化合物を得て、これを、望みであれば、
R7が水素である化合物へと加水分解することができる。
物、すなわち式(ID)の化合物(Zは、−O−、−S−または−NH−である
)は、アルコール5を出発材料として用いて、スキーム4:
は−NH2である〕 に従って合成することができる。
、ハロゲン、好ましくはクロリドまたはブロミドである)によって、ハロゲン化
誘導体10へとか、または塩化メシルもしくは塩化トシルを用いてスルホナート
へと変換し、次いで化合物11と反応させて、式(ID)の生成物を得ることが
でき、これを、R7が水素である式(ID)の生成物へと加水分解し得る。
スルホンへと酸化することができる。Zが酸素または硫黄である式(ID)の化
合物の合成のための代替的方法は、ミツノブに従って、X2"がOHまたはSHで
ある化合物11とアルコール5とを反応させることによる。
物は、スキーム5:
)、水素化カリウム(KH)またはカリウムtert−ブチラートを塩基として用い
ることによってアルキル化して、点線の結合が存在せず、mが1である化合物1
3を得ることができる。触媒量の水酸化ナトリウム(NaOH)、ピペリジン、
ピペリジニウムアセタートまたはピペリジニウムトシラートの存在下での、ホル
ミル化合物14との、それぞれ、化合物12または13のアルドール縮合は、R 7 が水素とは異なる式(IE)の化合物を生じ、これを、エステル基の加水分解
によって、R7が水素である最終生成物IEへと変換することができる。
化合物は、スキーム6:
化合物の還元によって製造することができる。
ある生成物(IF)へと変換することができる。
、スキーム7に従って製造することができる。酸2からアミン15への変換のた
めの、様々な方法が公知である〔Hofmann, Lossen, CurtiusまたはSchmidt転移
〕。
レフタル酸塩化物誘導体、または適する酸塩化物16と反応させて、R7が水素
とは異なる式(IG)のアミドを得ることができる。エステル基の加水分解は、
R7が水素である式(IG)の生成物を生じる。
およびジシクロヘキシルカルボジイミドとの反応によって形成することもできる
。
記のスキーム8に従って合成することができる。
キシ化合物17を得ることができる。エステル化は、たとえば酸塩化物16と塩
基との反応によるような、公知の方法を用いて実施する。
たはリチウム−ビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)のような強塩
基の存在下で、たとえばTHFのような不活性溶媒中でホスホナート18と反応
させて、R7がアルキルである式(I−2)のエステルを得る。このエステルは
、その後、R7が水素である式(I−2)の化合物へと加水分解してもよい。
CO−、−NHCO−、−OCH2―、―SCH2−、―SOCH2−、−SO2C
H2−または−NR10CH2−とは異なる式(I)の化合物は、公知の方法によっ
て製造することができ、たとえば、スキーム10:
基の存在下で、エステルのエノラート1bへと変換することができ、次いで、こ
のエノラートを、
で、アルキルハロゲン化物(R5X1)でアルキル化して、化合物19を形成し、
次いで、上記の反応スキームの一つに従って、望みの式(I)の化合物へと変換
することができ;
応するα−チオエステル20を得ることができ;
説については、Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol.E21e, p.513
3 (1995)のG. Boche、またはTetrahedron 1998, 54, 10069のD. Endersらを参照
されたい〕。
R10CH2−であり、R5がアルキル、アルコキシ−アルキル−、アルケニル、ア
ルキニル、ベンジル、シクロアルキル−アルキル、フェニル−アルキルである、
式(IA)の化合物は、スキーム11:
ケトン23へと変換することができ、次いで、Lawesson試薬と反応させて、チオ
ケトン24を得ることになる。グリニャール試薬の添加は、それぞれ、化合物2
5および26へと導くことになる。ブロモメチル誘導体27による化合物15、
25または26のアルキル化は、Yが−NHCH−、−OCH2−または−SC
H2−である式(IA)の望みの生成物を与えることになる。
身投与が、気腫、および関連する肺疾患を処置するのに好ましい送達様式である
使用に関する。したがって、本発明は、哺乳動物にRAR選択的アゴニストを投
与することによって、気腫、および関連する肺疾患を処置する方法に関し、全身
投与が、好ましい送達様式である。
ときに、疾病に対するそのような治療または予防を実施するのに充分である、化
合物の量を意味する。この「治療有効量」は、化合物、疾病およびその重篤さ、
ならびに処置しようとする哺乳動物の年齢、体重等々に応じて変動することにな
る。
Sci. Acad. (USA), 89:7129-7133(1992);M. Teng et al., J. Med. Chem., 40:
2445-2451(1997);および国際公開第96/30009号に記載されたような、当業者に
公知の定型的なリガンド結合アッセイによって決定することができる。
び新たな肺胞の隔膜区分を促進するために、特に気腫を処置するために用い得る
。RARアゴニスト、特にRARγ選択的アゴニストによる処置は、肺胞マトリ
ックスの修復、および隔膜区分を促進するのに役立つ。その限りで、本明細書に
開示された方法は、気腫のような疾病を処置するのに役立つ。
は1日あたり約0.05〜約0.5mg/体重kgの範囲であろう。
の重篤さに依存することになる。この投与量は、慣用の医薬組成物として、単一
投与によってか、多数回適用によってか、または制御放出を介して、最も効果的
な結果を達成する必要に応じて送達してよい。投与は、医学的に指示される限り
長く続くことになり、それは、疾病の重篤さに応じて、数週間ないし数ヶ月にわ
たり得る。
ゴニストの製薬上許容され得る組成物、たとえば塩を投与する。本発明の関係す
るところでは、製薬上許容され得る塩は、ヒトである患者に投与するために適用
できる限りでの、レチノイドアゴニストの当技術に公知の化学的に適するいかな
る塩も包含する。当技術に公知の慣用の塩の例は、ナトリウムおよびカリウム塩
のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土
類金属塩、ならびにアンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩を包含する。
、口腔(舌下を包含)、経皮、肺および鼻内を包含する。肺投与の一方法は、R
ARアゴニストの水溶液のエアゾル化を含む。エアゾル化された組成物は、逆ミ
セルまたはリポソームにパッケージされた化合物を包含し得る。代表的な肺およ
び呼吸器送達系は、米国特許第5,607,915号、第5,238,683号、第5,292,499号お
よび第5,364,615号に記載されている。
ARアゴニストの全身的投与も包含する。
での医薬組成物として投与されることになる。上に列挙されたとおり、そのよう
な組成物は、特に液体溶液または懸濁液の形態で、非経口(皮下、筋内および静
脈内)投与に;特に錠剤またはカプセル剤の形態で、経口または口腔投与に;特
に散剤、点鼻剤またはエアゾルの形態で、鼻内投与に;また経直腸または経皮投
与のために製造してよい。慣用のいかなる担体材料も用いることができる。この
担体材料は、いかなる有機または無機の材料、たとえば水、ゼラチン、アラビア
ゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリアルキレングリコ
ール、ワセリンなどであることもできる。
プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコール
のようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレンなどを含
有してよい。それらは、約4〜約6のpH範囲内のやや酸性の緩衝液を用いてもよ
い。適する緩衝液は、約5〜約50mMにわたる濃度での酢酸塩、アスコルビン酸
塩およびクエン酸塩を包含する。経口投与のためには、胆汁酸塩またはアシルカ
ルニチンの添加によって、配合物を強化することができる。
はデキストリンを含有してよいか、または点鼻剤または計量噴霧剤の形態で用い
るために、水溶液もしくは油状溶液であってもよい。特定の経鼻配合物は、慣用
の乾燥散剤吸入器(DPI)に適した乾燥散剤、計量吸入器(MDI)に用いる
のに適した、噴霧および噴射剤配合物に適した液体溶液または懸濁液を包含する
。口腔投与のためには、代表的な賦形剤は、ショ糖、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン化済み澱粉などを包含する。
ル酸、コール酸、タウロコール酸、エトコール酸、デオキシコール酸、ケノデオ
キシコール酸、デヒドロコール酸、グリコデオキシコール酸、シクロデキストリ
ンなどのような、約0.2〜15重量%、好ましくは約0.5〜4重量%、最も
好ましくは約2重量%の量での界面活性性の酸によって強化され得る。
シェー剤、散剤、顆粒などを包含する。錠剤、丸剤またはサシェー剤は、それぞ
れ、RARアゴニスト約1〜50mg、好ましくは5〜約10mgを含有してよい。
好適な固体の経口剤型は、錠剤、二片硬シェルカプセル剤、および軟弾力性ゼラ
チン(SEG)カプセル剤を包含する。SEGカプセル剤は、他の二つの剤型に
優る明確な利点を与えるため、特に関心が持たれる〔Seager, H., "Soft gelati
n capsules: a solution to many tableting problems"; Pharmaceutical Techn
ology, 9, (1985)を参照されたい〕。SEGカプセル剤を用いることの利点のい
くつかは、(a)SEGカプセル剤では、薬物が、液体中に溶解または分散され
て、カプセル内に正確に投与できるため、用量−含量均一性が最適化される;(
b)薬物が、水混和性または油性の液体中に溶解または分散され、そのため体内
で放出されたとき、溶液が溶解されるか、または乳化されて、大表面積の薬物分
散物を生じるため、SEGカプセル剤として配合された薬物は、優れた生体利用
能を示す;(c)乾燥したシェルのために、長期貯蔵の際に酸化に感受性を有す
る薬物の劣化が予防されることである。
、望みの放出期間に充分な活性成分を含有する制御放出系のただ一回の投与によ
って達成してもよい。様々な制御放出系、たとえば、モノリシックであるか、ま
たはリザーバー型のミクロカプセル剤、デポ剤インプラント、浸透ポンプ、小胞
、ミセル、リポソーム、経皮パッチ、イオン泳動装置、および代替的な注入可能
剤型を、この目的に利用してよい。活性成分の送達が望まれる部位での局限は、
いくつかの制御放出装置の追加的特徴であって、一定の傷害の処置に有益である
と判明し得る。
するために、本明細書に記載されたとおりのRAR選択的アゴニストを用いるた
めの、代表的な製剤配合物である。
スする。
のを可能にするために示される。それらを、本発明の範囲を限定するとして考え
てはならず、単にそれを例示し、代表させるとして考えなければならない。
7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸の製造 ジイソプロピルアミン13.6gを無水THF(テトラヒドロフラン)200m
lに溶解し、−10℃で、ブチルリチウム(ヘキサン中1.6モル)84mlを滴
加した。0℃で攪拌して15分後に、THF40ml中の4,4,7,7−テトラ
メチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボ
ン酸12gの溶液を滴加した。反応混合物を、室温で1時間攪拌し、再び0℃に
冷却し、THF30ml中のヨウ化ペンチル26.4gの溶液を滴加した。室温で
90分間攪拌した後に、反応混合物を氷/水に注ぎ、3規定HClで酸性化し、
酢酸エチルで抽出した。有機相を、水洗し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させて
、淡黄色の、部分的に結晶質の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(
SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=6:1)、およびペンタンからの晶出によっ
て、4,4,7,7−テトラメチル−2−ペンチル−2,3,4,5,6,7−
ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸12.9gを白色結晶として得
た。融点:57〜58℃。
成した: 1.2:2,4,4,7,7−ペンタメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサ
ヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸、融点:132〜134℃。 1.3:2−エチル−4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6,7
−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸、融点:108〜109℃。
1.4:2−ベンジル−4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6,
7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸、融点:118〜120℃
。 1.5:2−プロピル−4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6,
7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸、融点:110〜112℃
。 1.6:2−ブチル−4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6,7
−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸、融点:89〜90℃。 1.7:2−イソブチル−4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6
,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸、融点:87〜88℃。
1.8:2−ヘキシル−4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6,
7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸、融点:68〜69℃。 1.9:2−フェネチル−4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6
,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸、融点:121〜122
℃。
7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−アリルオキシカルボニ
ル−フェニルエステルの製造 4,4,7,7−テトラメチル−2−ペンチル−2,3,4,5,6,7−ヘ
キサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸14.5gを塩化メチレン200m
lに溶解した。塩化メチレン160ml中の4−ヒドロキシ安息香酸アルキルエス
テル9.7gの溶液、次いで4−ジメチルアミノピリジン6gを加えた。反応混合
物を、0℃に冷却し、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド11.3gで処
理し、0℃で2時間、そして室温で2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、沈澱
を塩化メチレンで洗浄し、有機相を、水洗し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させ
た。部分的に結晶質の残渣を、ヘキサン200mlとともに室温で1時間攪拌し、
再び濾過し、濾液を蒸発させた。油状の生成物を、カラムクロマトグラフィー(
SiO2、ヘキサン/酢酸エチル2%)によって精製し、純粋な4,4,7,7
−テトラメチル−2−ペンチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H
−インデン−2−カルボン酸4−アルキルオキシカルボニル−フェニルエステル
を無色の油状物として得た。
って、下記の化合物を合成した: 2.2:2,4,4,7,7−ペンタメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサ
ヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−アリルオキシカルボニル−フェニ
ルエステル、融点:82〜84℃。 2.3:2−エチル−4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6,7
−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−アリルオキシカルボニル
−フェニルエステル、融点:44〜46℃。 2.4:2−ベンジル−4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6,
7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−アリルオキシカルボニ
ル−フェニルエステル、融点:45〜47℃。 2.5:2−プロピル−4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6,
7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−アリルオキシカルボニ
ル−フェニルエステルを無色の油状物として。 2.6:2−ブチル−4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6,7
−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−アリルオキシカルボニル
−フェニルエステルを無色の油状物として。 2.7:2−イソブチル−4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6
,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−アリルオキシカルボ
ニル−フェニルエステルを無色の油状物として。 2.8:2−ヘキシル−4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6,
7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−アリルオキシカルボニ
ル−フェニルエステルを無色の油状物として。 2.9:2−フェネチル−4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6
,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−アリルオキシカルボ
ニル−フェニルエステルを無色の油状物として。
7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニルエ
ステルの製造 4,4,7,7−テトラメチル−2−ペンチル−2,3,4,5,6,7−ヘ
キサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−アリルオキシカルボニル−フ
ェニルエステル19.2gをTHF460mlに溶解した。反応フラスコを、蒸発
させ、アルゴンで2回排気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム4.6g、次いでモルホリン37gを加えた。反応混合物を、室温で4時間
攪拌し、氷/水1,500mlに注ぎ、6規定HClで酸性化し、酢酸エチルで抽
出した。有機相を、水洗し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、黄色の固体を得
た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=1:3)に
よる精製及び酢酸エチル/ヘキサンからの結晶化によって、4,4,7,7−テ
トラメチル−2−ペンチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−イ
ンデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニルエステル12.9gを得た。融
点:156〜158℃。
の化合物を合成した: 3.2:2,4,4,7,7−ペンタメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサ
ヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニルエステル、融
点:205〜206℃ 3.3:2−エチル−4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6,7
−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニルエス
テル、融点:175〜176℃。 3.4:2−ベンジル−4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6,
7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニルエ
ステル、融点:183〜184℃。 3.5:4,4,7,7−テトラメチル−2−プロピル−2,3,4,5,6,
7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニルエ
ステル、融点:156〜157℃。 3.6:2−ブチル−4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6,7
−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニルエス
テル、融点:172〜173℃。 3.7:2−イソブチル−4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6
,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニル
エステル、融点:194〜196℃。 3.8:2−ヘキシル−4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6,
7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニルエ
ステル、融点:149〜150℃。 3.9:4,4,7,7−テトラメチル−2−フェネチル−2,3,4,5,6
,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニル
エステル、融点:182〜133℃
ロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−アリルオキシカルボニル−フェニルエ
ステルの製造 例2.1と同様にして、4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6
,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸を出発材料として用いて
、融点が48〜50℃である、4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5
,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−アルキルオキシ
カルボニル−フェニルエステルを合成した。
ロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニルエステルの製造 例3と同様にして、例4.1のアルキルエステルを出発材料として用いて、融
点が194〜195℃である、4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5
,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェ
ニルエステルを合成した。
7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボニル)アミノ〕ニコチン酸の製
造
キサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸1gを塩化メチレン20mlに溶解
し、塩化オキサリル1ml、およびDMF(ジメチルホルムアミド)2滴で0℃で
処理した。室温で攪拌して4時間後に、溶液を蒸発させ、油状の残渣を、高真空
中で1時間乾燥し、ピリジン25mlに溶解し、6−アミノニコチン酸エチルエス
テル570mgで処理した。室温で終夜攪拌した後、反応混合物を氷/水に注ぎ、
2規定のHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し(Na2S
O4)、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル
,ヘキサン/酢酸エチル=6:1)で精製し、ペンタンからの再結晶後に結晶状
6−〔(4,4,7,7−テトラメチル−2−ペンチル−2,3,4,5,6,
7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボニル)アミノ〕ニコチン酸エチ
ルエステル0.9gを得た。融点:92〜93℃。
1gの溶液で処理した。40℃で2時間後、反応混合物を氷/水に注ぎ、2規定
HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶
媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル/ペンタンから結晶化し、6−〔(4,4,
7,7−テトラメチル−2−ペンチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ
−1H−インデン−2−カルボニル)アミノ〕ニコチン酸0.6gを無色の結晶
として得た。融点172〜174℃。
6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−イル)ビニル〕安息香酸の製造
キサヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸3.5gをTHF35mlに溶解し
、THF10ml中のボランメチルスルフィド1.4mlの溶液を室温で滴加した。
反応混合物を2時間攪拌し、次いでメタノール13mlを滴加し、蒸発させた。黄
色の油状残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸
エチル=5:1)で精製して、(4,4,7,7−テトラメチル−2−ペンチル
−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−イル)メタノ
ール2.9gを無色の油状物として得た。
2.8gを−70℃で滴加した。反応混合物を、−35℃まで5分間暖め、再び
−60℃に冷却し、塩化メチレン20ml中の(4,4,7,7−テトラメチル−
2−ペンチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−
イル)メタノール2.9gの溶液を滴加した。−50℃で攪拌して15分後に、
トリエチルアミン5mlを滴加した。反応混合物を、室温で3時間攪拌し、次いで
氷/水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させ
た。黄色の油状残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/
酢酸エチル=20:1)で精製して、4,4,7,7−テトラメチル−2−ペン
チル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルバル
デヒド2.8gを無色の油状物として得た。
F10mlに溶解し、ヘキサン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1
M溶液2.2mlで−20℃で処理した。15分後、THF5ml中の4,4,7,
7−テトラメチル−2−ペンチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1
H−インデン−2−カルバルデヒド0.46gの溶液を加えた。反応混合物を、
室温で3時間攪拌し、氷冷した、塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出し、有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。黄色の油状残
渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/10%酢酸エチル
)で精製し、(E)−4−〔2−(4,4,7,7−テトラメチル−2−ペンチ
ル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−イル)ビニ
ル〕安息香酸エチルエステル0.73gを無色の油状物として得た。
.8gの溶液で処理した。THF4mlを加えた後、反応混合物を、40℃で3時
間反応させ、氷/水に注ぎ、2規定HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。
有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させ、結晶質の残渣をペンタンから
再結晶させて、4−〔2−(4,4,7,7−テトラメチル−2−ペンチル−2
,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−イル)ビニル〕安
息香酸0.4gを無色の結晶として得た。融点:121〜123℃。
−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−イル−エチニル)安息香酸の製造
トリフェニルホスフィン7.7gの溶液を−20℃の温度で滴加した。僅かに橙
色の溶液を、0℃で15分間攪拌し、次いで塩化メチレン20ml中の4,4,7
,7−テトラメチル−2−ペンチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−
1H−インデン−2−カルバルデヒド2gの溶液で処理した。反応混合物を室温
で2時間攪拌し、次いで氷/水に注ぎ、重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、塩化
メチレンで抽出した。有機相の乾燥、および溶媒の蒸発後に得られた、黄色の油
状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=2
0:1)でさらに精製して、2−(2,2−ジブロモビニル)−4,4,7,7
−テトラメチル−2−ペンチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H
−インデンを僅かに黄色の油状物として得た。
中1.6モルのブチルリチウム溶液1.8mlを滴加した。−78℃で1時間そし
て室温で1時間攪拌した後、反応混合物を、氷/塩化アンモニウム飽和水溶液に
注ぎ、ヘキサンで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて
、2−エチニル−4,4,7,7−テトラメチル−2−ペンチル−2,3,4,
5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン0.4gを帯黄色の油状物として得
た。
、トリエチルアミン1ml、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)=
ジクロリド48mgおよびヨウ化第一銅26mgで順次満たした。フラスコを2回排
気し、アルゴンを再充填した。反応混合物に、DMF5ml中の上記アセチレン誘
導体380mgの溶液を滴加した。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を、氷/
NH4Cl飽和水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を蒸
発させ、未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/
酢酸エチル5%)で精製して、4−(4,4,7,7−テトラメチル−2−ペン
チル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−イルエチ
ニル)安息香酸メチルエステル0.4gを無色の油状物として得た。
0.55gの溶液で処理した。40℃で2時間後、反応混合物を氷/水に注ぎ、
2規定HClで酸性化し、エーテルで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)
、溶媒を蒸発させた。結晶質の残渣をペンタンから再結晶させて、4−(4,4
,7,7−テトラメチル−2−ペンチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒド
ロ−1H−インデン−2−エチニル)安息香酸240mgを白色の結晶として得た
。融点:140〜141℃。
−ペンチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−イ
ル)ヘプタ−2,4,6−トリエン酸の製造:
ルエステル680mgをTHF10mlに溶解し、ヘキサン中1モルのリチウムビス
(トリメチルシリル)アミドの溶液2.25mlを−78℃で滴加した。攪拌して
10分後、THF5ml中の4,4,7,7−テトラメチル−2−ペンチル−2,
3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルバルデヒド50
0mgの溶液を、−78℃で滴加した。反応混合物を、−40℃まで徐々に暖め、
この温度に3時間保った。この冷反応混合物を氷/水に注ぎ、1規定HClで酸
性化し、エーテルで抽出した。有機相を、水洗し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒
を蒸発させた。未精製の油状物を中圧クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサ
ン/tert−ブチルメチルエーテル1%)で精製して、純粋な(2Z,4E,6E
)−3−メチル−7−(4,4,7,7−テトラメチル−2−ペンチル−2,3
,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−イル)ヘプタ−2,4
,6−トリエン酸エチルエステル250mg、および(2E,4E,6E)−3−
メチル−7−(4,4,7,7−テトラメチル−2−ペンチル−2,3,4,5
,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−イル)ヘプタ−2,4,6−ト
リエン酸エチルエステル400mgを無色の油状物として得た。
手順と同様にして、別個に加水分解した。ペンタン/酢酸エチルから再結晶させ
た後、純粋な(2Z,4E,6E)−3−メチル−7−(4,4,7,7−テト
ラメチル−2−ペンチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−イン
デン−2−イル)ヘプタ−2,4,6−トリエン酸、融点:141〜142℃、
および(2E,4E,6E)−3−メチル−7−(4,4,7,7−テトラメチ
ル−2−ペンチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−
2−イル)ヘプタ−2,4,6−トリエン酸、融点:125〜126℃を無色の
結晶として得た。
−1H−インデン−2−イルカルボニルアミノ)安息香酸の製造
H−インデン−2−カルボン酸500mgを塩化メチレン17mlに溶解し、CH2
Cl22mlに溶解した4−アミノ安息香酸エチルエステル413mg、4−ジメチ
ルアミノピリジン27mgおよび1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド515
mgで0℃で順次処理した。反応混合物を0℃で2時間、および室温で2時間攪拌
し、次いで氷/水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4 )、溶媒を蒸発させた。半結晶質の残渣を、エーテルで希釈し、濾過し、濾液を
蒸発させた。残渣を、さらに、中圧クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン
/酢酸エチル=4:1)で精製して、酢酸エチルからの晶出の後に、4−(4,
4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−イ
ンデン−2−イルカルボニルアミノ)安息香酸エチルエステル370mgを白色結
晶として得た。融点:154〜155℃。
示した手順と同様にして加水分解し、酢酸エチルからの晶出の後に、純粋な4−
(4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1
H−インデン−2−イルカルボニルアミノ)安息香酸を白色結晶として得た。融
点:261〜262℃。
−インデン−2−カルボニル)アミノ〕安息香酸の製造
ドロ−1H−インデン−2−カルボン酸エチルエステル2.5gの溶液を、TH
F中の1.2当量のリチウムジイソプロピルアミド(ジイソプロピルアミンおよ
びn−ブチルリチウムから常法にて製造)に−78℃で徐々に加えた。−78℃
で攪拌して2時間後、ヘキサメチルホスホルアミド1.8gを加え、次いでTH
F10ml中のフェニルセレニルブロミド3gの溶液を徐々に加えた。反応混合物
を0℃まで1時間暖め、次いで、水6.5ml、酢酸1.3ml、および30%過酸
化水素6gを順次加えた。室温で0.5時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウム
の冷飽和水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。有機相を、重炭酸ナトリウム溶液
および水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。未精製
生成物を、シリカゲルのパッド(ヘキサン/酢酸エチル5%)で濾過し、中圧ク
ロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル3%)でさらに精製して
、ヘキサンからの再結晶後に、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7
−テトラヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸エチルエステル1.8gを白
色結晶として得た。融点:75〜76℃。
示した手順と同様にして加水分解し、ヘキサンからの再結晶の後に、4,4,7
,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インデン−2−カ
ルボン酸を白色結晶として得た。融点:179〜180℃。
た4−アミノ安息香酸エチルエステル1g、4−ジメチルアミノピリジン60mg
、および1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド1.1gを0℃で順次加えた
。室温で攪拌して6時間後、反応混合物を、氷/塩化アンモニウム飽和水溶液に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。乾燥(Na2SO4)、および有機溶媒の蒸発後に
得られた、橙色の半結晶質残渣を、エーテルで希釈し、濾過し、濾液を蒸発させ
、残渣を、中圧クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=3:
2)で精製して、ヘキサン/酢酸エチルからの結晶化後に、4−〔(4,4,7
,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インデン−2−カ
ルボニル)アミノ〕安息香酸エチルエステル1.3gを淡黄灰白色の結晶として
得た。融点:212〜213℃。
て、例8に示した手順と同様にして、酢酸エチルからの結晶化後に、4−〔(4
,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インデン
−2−カルボニル)アミノ〕安息香酸エチルエステルを白色の結晶として得た。
融点:272〜274℃。
イドの効果 RAR選択的アゴニストを、ラットにおけるエラスターゼで誘導された気腫の
ラットモデル〔D. Massaro et al., Nature Medicine (1997) 3, 675〕での肺胞
修復に対するその効果について評価した。動物を、約8匹の投与群に分割した。
肺の炎症、および肺胞の損傷は、膵エラスターゼ(ブタ由来、Calbiochem)2単
位/体重gの単発点滴注入によって、オスのSprague-Dawley系ラットに誘導した
。傷害の3週間後に、全トランスレチノイン酸またはRARアゴニストをジメチ
ルスルホキシドに溶解し(20mg/ml)、−20℃で貯蔵した。新鮮な作業原液
を、2mg/mlの最終濃度までのPBS中の希釈によって、毎日新たに調製した。
動物には、傷害の21日に開始して、毎日1回、腹腔内注射によってか、または
経口的にレチノイドを投与した。対照群は、エラスターゼで攻撃し、21日後に
担体(DMSO/PBS)を14日間投与した。最終投与から24時間後に、動
物を深麻酔下での放血によって屠殺した。
気管内点滴によって膨張させた。肺を切除し、固定液に24時間浸漬してから処
理した。標準的方法を用いて、5μmのパラフィン切片を調製した。切片は、ヘ
マトキシリンおよびエオシン(H%E)で染色した。コンピュータ化した形態計
測による分析を実施して、平均肺胞サイズおよび肺胞数を決定した(表1)。
多少とも詳しく説明した。当業者には、添付されたクレームの範囲内で、変化お
よび変更を実施し得ることは明白であると思われる。したがって、上記の説明は
、例示的であって、限定的ではないことが意図されていると理解されるはずであ
る。したがって、本発明の範囲は、添付されたクレームを参照して、そのような
クレームの効力が及ぶ等価体の範囲の全体ともども決定されなければならない。
体が、あたかも個々の特許、特許出願または刊行物が、それぞれ、そのように個
別に表示されたかのように、同じ程度までのすべての目的のために、本明細書に
組み込まれる。
Claims (15)
- 【請求項1】 式(1): 【化1】 〔式中、点線の結合は、存在し、かつ二重結合を形成するか、または存在せず; R1、R2、R3、R4は、互いに独立に、水素またはアルキルであり; Xは、n=1、2もしくは3に対してR8R9C<であるか、または Xは、n=1に対して酸素であり; R8およびR9は、互いに独立に、水素またはアルキルであり; R5は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル−、アルキルチ
オ、アルキル−NR10−、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、ベンジ
ル、シクロアルキル−アルキル、フェニル−アルキルであり、 R10は、水素またはアルキルであり; mは、点線の結合が存在するときは、0であり;そして mは、点線の結合が存在しないときは、1であり;そして Aは、式(a)または(b): 【化2】 で示される基であって、式中、 Arは、フェニルまたはヘテロアリール環であり; R6は、水素、ハロゲン、アルコキシまたはヒドロキシであり; R7は、水素またはアルキルであり;そして Yは、−COO−、−OCO−、−CONR10−、−NR10CO−、−CH=
CH−、−C≡C−、−COCH=CH−、−CHOHCH=CH−、−CH2
O−、−CH2S−、−CH2SO−、−CH2SO2−、−CH2NR10−、−O
CH2−、−SCH2−、−SOCH2−、−SO2CH2−または−NR10CH2−
であるが、Yが−OCO−、−NR10CO−、−OCH2−、−SCH2−、−S
OCH2−、−SO2CH2−または−NR10CH2−であるときは、R5は、水素
、アルキル、アルコキシ−アルキル−、アルケニル、アルキニル、ベンジル、シ
クロアルキル−アルキルまたはフェニル−アルキルである〕 で示されるRAR選択的レチノイドアゴニスト、および式(I)のカルボン酸の
製薬上活性な塩。 - 【請求項2】 式(I−1): 【化3】 〔式中、点線の結合は、存在し、かつ二重結合を形成するか、または存在せず; R1、R2、R3、R4は、互いに独立に、水素またはアルキルであり; Xは、n=1、2もしくは3に対してR8R9C<であるか、または Xは、n=1に対して酸素であり; R5は、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アル
キニル、ベンジル、シクロアルキル−アルキルまたはフェニルアルキルであり、 mは、点線の結合が存在するときは、0であるか;または mは、点線の結合が存在しないときは、1であり; Arは、フェニルまたはヘテロアリール環であり; R6は、水素、ハロゲン、アルコキシまたはヒドロキシであり; R7は、水素またはアルキルであり; R8およびR9は、互いに独立に、水素またはアルキルであり;そして Yは、−COO−、−OCO−、−CONH−、−NHCO−、−CH=CH
−、−C≡C−、−COCH=CH−、−CHOHCH=CH−、−CH2O−
、−CH2S−または−CH2NH−であるが;Yが−OCO−または−NHCO
−であるときは、R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル
、シクロアルキル−アルキルまたはフェニルアルキルである〕 で示される請求項1記載の化合物、および式(I−1)のカルボン酸の製薬上活
性な塩。 - 【請求項3】 式(IA): 【化4】 〔式中、R1〜R7、X、n、mおよびArは、請求項2に定義されたとおりであ
り、X2は、酸素または−NH−である〕 で示される請求項2記載の化合物。 - 【請求項4】 X2が酸素であり、nが2である請求項3記載の式(IA)
の化合物:すなわち 4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H
−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニルエステル; 2,4,4,7,7−ペンタメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−
1H−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニルエステル; 2−エチル−4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサ
ヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニルエステル; 4,4,7,7−テトラメチル−2−ペンチル−2,3,4,5,6,7−ヘキ
サヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニルエステル;
2−ベンジル−4,4,7,7−テトラメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキ
サヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸4−カルボキシフェニルエステル。 - 【請求項5】 Arがピリジンである請求項3記載の式(IA)の化合物:
すなわち 6−〔(4,4,7,7−テトラメチル−2−ペンチル−2,3,4,5,6,
7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−カルボニル)アミノ〕ニコチン酸。 - 【請求項6】 式(IB): 【化5】 〔式中、R1〜R7、X、n、mおよびArは、請求項2に定義されたとおりであ
る〕 で示される請求項2記載の化合物。 - 【請求項7】 4−〔2−(4,4,7,7−テトラメチル−2−ペンチル
−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−イル)ビニル
〕安息香酸である、請求項6記載の式(IB)の化合物。 - 【請求項8】 式(IC): 【化6】 〔式中、R1〜R7、X、n、mおよびArは、請求項2に定義されたとおりであ
る〕 で示される請求項2記載の化合物。 - 【請求項9】 4−(4,4,7,7−テトラメチル−2−ペンチル−2,
3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−イルエチニル)安息
香酸である、請求項8に記載の式(IC)の化合物。 - 【請求項10】 Aが、式(I−2): 【化7】 〔式中、点線の結合は、存在し、かつ二重結合を形成するか、または存在せず; R1、R2、R3、R4は、互いに独立に、水素またはアルキルであり; Xは、n=1、2もしくは3に対してR8R9C<であるか、または Xは、n=1に対して酸素であり; R8およびR9は、互いに独立に、水素またはアルキルであり; R5は、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アル
キニル、ベンジル、シクロアルキル−アルキル、フェニル−アルキルであり、 mは、点線の結合が存在するときは、0であるか;または mは、点線の結合が存在しないときは、1であり;そして R7は、水素またはアルキルである〕 で示される基(b)である、請求項1記載の化合物、および式(I−2)のカル
ボン酸の製薬上活性な塩。 - 【請求項11】 3−メチル−7−(4,4,7,7−テトラメチル−2−
ペンチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−イル
)ヘプタ−2,4,6−トリエン酸である、請求項10記載の化合物。 - 【請求項12】 R7が水素である式(I)の化合物の製薬上許容され得る
塩が、アルカリまたはアンモニウムもしくは置換アンモニウム塩のような、製薬
上許容され得る塩基から形成される塩である、請求項1または11記載の化合物
。 - 【請求項13】 請求項1〜12のいずれか一項に記載の一つまたはそれ以
上の化合物、および製薬上許容され得る賦形剤を含有する医薬。 - 【請求項14】 気腫、および関連する肺疾患を処置するための請求項13
記載の医薬。 - 【請求項15】 気腫および関連する肺疾患を処置する、またはそのような
疾患の処置に役立つ医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載
の化合物の使用。
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