JP2003512418A - Rar選択的レチノイド拮抗薬を用いた気腫の治療 - Google Patents
Rar選択的レチノイド拮抗薬を用いた気腫の治療Info
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Abstract
Description
レチノイン酸受容体作動薬の用途に関する。
連合および北米における主導的死因として、それぞれ、第3位および4位を占め
ている。COPDは、数ヶ月にわたって変化せず、連続する2年またはそれ以上
の間持続する、最大呼気流量の減少を特徴とする。最も重篤な形態のCOPDの
患者は、一般に、有意な程度の気腫の症状を示す。
され、肺の反跳の漸進的な喪失、肺胞の破壊、肺胞表面積およびガス交換の減少
を特徴として、それらがFEV(努力呼気量)1の低下へと導く〔American Tho
racic Society: Am. J. Resp. and Critical Care, 152: S77-S124, 1995〕。ガ
ス交換の障害、および呼気流量の減少は、気腫の患者が苦しむ特徴的な生理学的
異常である。重篤な気腫の患者の主な症状は、最低の身体活動の際でも息切れす
ることである。
因は、紙巻きタバコの喫煙である。これらの有害な作用因は、肺における、防護
機序を上回る量の活性プロテアーゼおよび遊離基オキシダントの放出を包含する
、破壊的過程を活性化する。活性プロテアーゼの無統制の放出は、肺におけるプ
ロテアーゼ/抗プロテアーゼレベルの不均衡を生じて、エラスチン基質の破壊、
弾性反跳の喪失、組織損傷、および肺機能の継続的衰退へと導く。この損傷の速
度は、傷害性作用因の除去(たとえば、喫煙の放棄)によって低下し得るが、損
傷した肺胞構造は修復されず、肺機能は回復されない。
て、細胞外基質の代謝と、正常な上皮分化との双方を変える潜在的能力を有する
。肺では、ATRAは、時間的にも空間的にも選択的に発現される、特異的なレ
チノイン酸受容体(RAR)と相互作用することによって、肺分化の様々な態様
を調整することが示されている。RARβとRARγとの協調的活性化は、ラッ
ト新生児における肺の分枝発生、肺胞形成/隔膜区分、およびトロポエラスチン
の遺伝子活性化に関連している。
壁の周囲の繊維芽細胞性間葉で〔Liu et al.; Am. J. Physiol., 265: L430-L43
7, 1993;McGowan et al.; Am. J. Physiol., 269: L463-L472, 1995〕、またR
ARγ発現が、肺の尖端で増大する〔Ong, D.E. & Chytil, F., Proc. Natl. Ac
ad. of Sciences, 73: 3976-3978, 1976;Grummer, M.A., Thet, L. & Zachman,
R.D., Pediatr. Pulm., 17: 234-238, 1994〕。これらのレチニルエステル貯蔵
の枯渇は、新たなエラスチン基質の沈着および隔膜区分と並行する。この概念を
裏付けて、MassaroおよびMassaroは〔Massaro, D. & Massaro, G.; Am. J. Phys
iol., 270: L305-L310, 1996〕、レチノイン酸の新生児期投与が、ラットにおけ
る肺胞数を増加させることを立証した。ラット新生児へのデキサメタゾンの投与
は、肺における隔壁区分の過程を阻害する。この効果は、レチノイン酸の補充投
与によって克服することができる。さらに、デキサメタゾンが発生中のラット肺
におけるCRBPおよびRARβmRNAの発現、およびその後の肺胞の隔膜区
分を阻害できる能力は、ATRAによって排除された。
、弾性反跳をほぼ正常にまで復帰させることができることを立証した〔Massaro,
D. & Massaro, G., Nature Med., 3: 675-677, 1997;"Strategies to Augment
Alveolization", National Heart, Lung, and Blood Institute, RFA: HL-98-0
11, 1998〕。しかし、これが生じる機序は、不明確なままである。
よび合成の化合物を含む。数系統のレチノイドが、皮膚科学および腫瘍学的疾患
の治療に臨床的に役立つことが見出されている。全トランスレチノイン酸(AT
RA)その他の天然に産するそのレチノイド類似体(9−シスレチノイン酸、全
トランス3,4−ジヒドロレチノイン酸、4−オキソレチノイン酸およびレチノ
ール)は、非常に様々な炎症、免疫および構造細胞の構造や機能を調整する、多
面発現的な調節性化合物である。それらは、肺における上皮細胞の増殖、分化お
よび形態形成の重要な調節物質である。レチノイドは、その生物学的効果を、ス
テロイド/甲状腺受容体スーパーファミリーに属する、リガンド誘導性転写因子
である、一連の核受容体を通じて発揮する。
りなる二つのファミリー、すなわちレチノイン酸受容体(RAR)およびレチノ
イドX受容体(RXR)に分類される。RAR遺伝子ファミリーの各サブタイプ
は、2種類の一次RNA転写体の異なるスプライシングから生じる、可変数のイ
ソ型をコードしている。ATRAは、レチノイン酸受容体に働く生理学的ホルモ
ンであり、3種類のRARサブタイプのすべてにほぼ等しい親和力で結合する。
ATRAは、RXR受容体には結合せず、その代わり、これらに対しては、9−
シスレチノイン酸が天然のリガンドである。
の進行を変え、間質細胞基質の産生を阻害する。これらの特性は、乾癬、面疱、
および肥厚性皮膚瘢痕のような皮膚科学的疾患に対する、局所的レチノイド療法
の開発へと導いている。その他の適用は、急性前骨髄球性白血病、腺癌および扁
平上皮癌ならびに肝線維症の制御を包含する。しかし、癌以外のレチノイドの治
療的用途は、天然に産するレチノイド、ATRAおよび9−シスレチノイン酸で
観察される相対的な毒性のため、限定される。これら天然のリガンドは、非選択
的であり、そのため、しばしば有毒である多面発現的な効果を全身的に有する。
最近、RARもしくはRXR受容体、または群内の特定のサブタイプ(α、β、
γ)と選択的もしくは特異的に相互作用する様々なレチノイドが記載されている
。これらの新規なレチノイドを用いて、AP−1のトランス抑制、およびレチノ
イドのトランス活性化活性が分離されている〔Li, J.J. et al., Cancer Resear
ch, 56: 483-489 (1996);Fanjul, A. et al., Nature, 372: 107-111 (1994);
Schule, R. et al., PNAS, 88: 6092-6096 (1991);Nagpal et al., Journal of
Biological Chemistry, 270: 923-927 (1995)〕。加えて、この受容体選択的
化合物は、低下した一般的毒性をin vitroおよびin vivoでで示している〔Chand
raratna, R., J. Am. Acad. Dermatology, 39: S149-S152, 1998;Look, J. et
al., Am. J. Physiol., 269: E91-E98, 1995〕。
選択的作動薬の用途を提供する。少なくともRARγ選択的であり、かつRAR
α倹約的であるレチノイドを用いることは、血漿トリグリセリドのレベルに対す
る有害な効果を誘導することなく、修復を促進することになる。
ンの遺伝子発現を刺激するためのRARγ選択的作動薬の用途を提供する。
原子を有する完全に飽和された直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基を意味し;(Cx
〜Cy)フルオロアルキルは、炭素骨格に結合した1個またはそれ以上の水素原
子が、1個またはそれ以上のフッ素原子で置換されている、上記に定義されたと
おりのアルキル基である。
炭素原子を有する完全に飽和された環状炭化水素基を意味し、二環系、多環系お
よび架橋環系、たとえばシクロプロピル、シクロペンチル、デカリニル、アダマ
ンチルなどを包含し;用語シクロフルオロ(Cx〜Cy)アルキルは、炭素骨格に
結合した1個またはそれ以上の水素原子が、1個またはそれ以上のフッ素原子で
置換されている、上記に定義されたとおりのアルキル基である。
原子に結合し、炭素−炭素二重結合の反対側にあるような、炭素−炭素二重結合
に関する立体化学的配置を意味する。用語「Z」は、2個の水素原子が、異なる
炭素原子に結合し、炭素−炭素二重結合の同じ側にあるような、炭素−炭素二重
結合に関する立体化学的配置を意味する〔Pure Appl. Chem., 45, 13-30 (1976)
〕。
連して用いられる。用語ECは、有効濃度を意味し、in vitroモデルに関連して
用いられる。
「ED50」は、動物モデルにおけるレチノイドのモル濃度であって、観察中の特
定のレチノイン酸受容体を、該レチノイドで得ることができる最大のトランス活
性化の50%までトランス活性化するモル濃度を意味する。本明細書に用いられ
る限りで、レチノイン酸受容体に対するレチノイドの用語「EC50」は、in vit
roモデルにおけるレチノイドのモル濃度であって、観察中の特定のレチノイン酸
受容体を、該レチノイドで得ることができる最大のトランス活性化の50%まで
トランス活性化するモル濃度を意味する。
RまたはRXR受容体のいずれかまたはすべてを、1,000nMまたはそれ以下
のED50でトランス活性化することができる、いかなる化合物でもある。
、試験しようとする特定のレチノイン酸受容体、すなわちRARα、RARβま
たはRARγとのリカンドの結合によって開始される場合の、ある遺伝子の転写
をレチノイドが活性化できることを意味する。ある化合物がレチノイン酸受容体
をトランス活性化できることの決定は、当業者に公知の方法によって実施し得る
。そのような方法の例は、Bernardら〔Biochem. Biophys. Res. Commun., 186:
977-983 (1992)〕およびC. Apfelら〔Proc. Nat. Sci. Acad. (USA), 89: 7129-
7133 (1992)〕に見出される。
容体に選択的に結合し、RARγ活性化を促進することができる化合物を意味す
る。RARγ選択的作動薬は、RARγ受容体に、RARαおよびRARβ受容
体より有意に低い濃度(>10倍の選択性、好ましくは50〜100倍の選択性
)で結合することになる。好ましい活性プロフィールは、RARα受容体の活性
化を倹約して、より選択的な生物学的応答へと導くことになる。
γおよびRARβ受容体に選択的に結合し、RARγおよびRARβ活性化の双
方を促進し、かつRARα受容体の活性化を倹約するそれである。
約的であるRAR作動薬」は、RARγ選択的であるか、またはRARγ/β選
択的であるそれである。
βおよびRARγ受容体に同程度の親和性で結合し、RARα、RARβおよび
RARγ活性化を促進するそれである。
、活性を有する親薬物をin vitroで放出する、いかなる化合物も意味する。プロ
ドラッグは、活性薬物中に存在する官能基を、その修飾がin vivoで切断されて
、親化合物を放出できるように修飾することによって調製される。プロドラッグ
は、活性薬物中のヒドロキシル基を、in vivoで切断されて、遊離のヒドロキシ
ル基を再生できるいかなる基にも結合させた、化合物を包含する。プロドラッグ
の例は、エステル(たとえば、酢酸、ギ酸および安息香酸エステル誘導体)、カ
ルバメート(たとえばN,N−ジメチルアミノカルボニル)、および活性薬物中
のヒドロキシル官能基のエステルなどを包含するが、これらに限定されない。そ
のような化合物は、親薬物中のヒドロキシル基をアシル化またはエーテル化する
ことにより、当業者によって日常的に製造される。
エラスチン遺伝子の発現をトランス活性化することを発見した。同様に、RAR
γ選択的化合物は、ラット肺の肺胞の修復および/または再生を促進することが
示された。RARγ選択的レチノイド作動薬は、ヒトの肺繊維芽細胞でトロポエ
ラスチン発現を誘導するが、RARβまたはRARα選択的作動薬のいずれも、
誘導しなかった。その結果、本発明の一態様は、哺乳動物におけるエラスチン含
有細胞外基質の産生を、少なくともRARγ選択的である作動薬を投与すること
によって促進することである。
上記の参考文献、または当該技術に現在公知のものに限定されないことを認識す
るものと思われる。一般的には、少なくともRARγ選択的作動薬活性を有する
すべての化合物が、本発明の用途および方法に役立つ。
1997年12月23日に発行された米国特許第5,700,836号に記載されており、式I:
ルケニル、(C2〜C8)アルキニルまたは−OCH2R3であり;
C6)アルキニルであり;
または
立に、水素もしくは(C1〜C6)アルキルであり、nは1、2もしくは3であり
、R4〜R7は、上記と同じであり;
くはジ−(C1〜C6)アルキルカルバモイルである〕、 および薬学的に許容され得るそれらの塩で示される。
カノイルである〕 で示される化合物である。
ペントキシまたはn−ヘキサノイルである:
リーは、1998年3月10日に発行された米国特許第5,726,191号に記載され
ており、式II:
水素または(C1〜C6)アルキルであり、nは、3、4または5である)であり
;
ルケニル、(C2〜C8)アルキニルまたは−OCH2R5であり;
アルキニルであり;
る。
年3月12日に発行された米国特許第5,498,795号に記載されており、式III:
級アルキル、3〜15個の炭素原子を有する分枝鎖アルキルもしくはシクロアル
キル、3〜15個の炭素原子を有する低級アルキル置換シクロアルキルであり;
有する分枝鎖アルキルもしくはシクロアルキル、または3〜15個の炭素原子を
有する低級アルキル置換シクロアルキルであり; Xは、SまたはOであり;
チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、イ
ミダゾリルおよびオキサゾリルよりなる群から選ばれるヘテロアリールであり;
アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子お
よび1〜2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1〜2
個の三重結合を有するアルキニルであり;
ONR9R10、−CH2OH、CH2OR11、−CH2OCOR11、CHO、CH(
OR12)2、CHOR13O、−COR7、CR7(OR12)2またはCR7OR13O
であって、R7は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまた
はアルケニル基であり、R8は、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、も
しくは5〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基であるか;またはR8は
、フェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、R9およびR10は、独立に、
水素、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、または5〜10個の炭素原子
を有するシクロアルキル、またはフェニルもしくは低級アルキルフェニルであり
、R11は、低級アルキル、フェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、R12 は、低級アルキルであり、R13は、2〜5個の炭素原子を有する2価のアルキル
基である〕 で示される化合物で示される。
示されるそれである:
年6月2日に発行された米国特許第5,760,084号に記載されており、式IV:
されるそれ(BMS−961)である:
年7月12日に発行された米国特許第5,130,335号、および1993年7月27日に発
行された同第5,231,113号に記載されており、式V:
であり;
は−COR3であって、
低級アルキルである−N(R)2であり;
しくは低級アルキルフェニルである−COR2であり;
ある〕 で示される。
れるそれである:
年4月11日に発行されたPCT刊行物の国際公開特許第97/37648号、およびフ
ランス国特許出願第2739557-A1号公報に記載されており、式VI:
〕 で示される。
は(C1〜C6)アルコキシである〕であり;
であり;
−437)および式VIb(CD−2247)のそれであって、Biochem. Biophys
. Res. Commun., 179: 1554-1561 (1991)、Biochem. Biophys. Res. Commun., 1
86: 977-984 (1992)、およびInt. J. Cancer, 71: 497 (1997)に記載されている
:
記載されたとおりの式VII、VIII、IX、XおよびXI〔(R)および(S)鏡像異
性体〕で示されるそれである:
421 (1996)、およびCancer Res., 55: 446-4451 (1995)〕:
89)、および特開昭62/053981 (1987)〕で示される:
βと対比して最低10倍の選択度、好ましくはRARαと対比して100倍より
高い選択度を示さなければならない。
. (USA), 89: 7129-7133 (1992)〕、M. Tengら〔J. Med. Chem., 40: 2445-2451
(1997)〕、およびPCT刊行物の国際公開特許第96/30009号公報に記載された
ような、当技術に公知の日常的なリガンド結合アッセイによって決定することが
できる。
、および新たな肺胞の隔壁区分を促進するのに役立つ。その限りで、これらの化
合物は、気腫のような疾患を治療するのに役立つ。
ARγ選択的作動薬の特定の投与量は、状態の重篤さ、投与の経路、および関連
する要因に依存し、付添いの医師が決定することになる。代表的には、経口投与
量は、1日あたり、体重1kgにつき約1.0mg(mg/kg/日)〜0.01mg/kg/日
、好ましくは約0.1〜約0.05mg/kg/日にわたると思われる。50kgのヒト
対象者に対しては、活性成分の1日経口用量は、約50〜約0.5mg、好ましく
は約5〜2.5mgである。この投薬は、慣用の医薬品組成物中で、一回投与、複
数回投与または制御放出によって、最も効果的な結果を達成する必要性に応じて
送達されてよい。薬物の肺気積への局所的エアロゾル送達は、有効用量を10〜
100分の1(10〜0.1μg/kg/日)に低減させることが期待される。投与
は、医学的に指示される間は継続され、疾患の重篤さに応じて、数週間〜数ヶ月
にわたると思われる。
体または賦形薬中のRAR作動薬の塩もしくはプロドラッグを投与する。本発明
の流れでは、薬学的に許容され得る塩は、ヒト患者への投与に適用できるとして
適切な、レチノイド関係の技術に公知の化学的ないかなる塩も包含する。該技術
に公知の慣用的な塩の例は、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属
塩、およびカルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、なら
びにアンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩を包含する。RARγ作動薬の
特に好ましいプロドラッグ組成物は、芳香族およびベンジルエステル、または低
級アルキルエステル、たとえばエチル、tert−ブチル、シクロペンチルなどのよ
うな加水分解できるエステル誘導体を包含する。
、口腔(舌下を包含)、経皮、肺および鼻内投与を包含する。肺投与の一方法は
、RAR作動薬の水溶液のエアロゾル投与を伴う。エアロゾル化組成物は、逆ミ
セルまたはリポソーム中に包み込んだ化合物を包含し得る。肺投与のその他の方
法は、乾燥粉末吸入装置を用いて送達される乾燥粉末、および電気水力学的吸入
装置を用いて送達される、ポリエチレングリコールまたは水性エタノールとのレ
チノイド作動薬の液状配合物を包含する。代表的な肺および呼吸器送達系は、米
国特許第5,607,915号、第5,238,683号、第5,292,499号および第5,364,615号、な
らびに「Aerosol delivery of liposomal ATRA to the lungs」〔Parthasarathy
, R., Gilbert, B.M. & Mehta, K., Cancer Chemotherapy Pharmacol., 43: 277
-283, 1999〕に記載されている。
か、または粘膜の粘度を低下させるその他の活性成分と同時もしくは逐次的に組
み合わせた、RARγ作動薬の全身投与のための製剤の形態で、医薬としても用
いられる。粘膜繊毛性クリアランスを向上させる代表的な活性成分は、たとえば
、ナトリウムチャンネル遮断剤(たとえばアミロライド)、または抗生物質(た
とえばデュラマイシン、ニシンまたはスブチリン)を包含する。粘膜の粘度を低
下させる代表的な活性成分は、N−アセチルシステイン、ホモシステインおよび
リン脂質を包含する。
中の医薬品組成物として投与されることになる。上記のとおり、そのような組成
物は、非経口投与(皮下、筋内または静脈内)に向けて、特に液剤または懸濁剤
の形態で;経口または口腔投与に向けて、特に錠剤またはカプセル剤の形態で;
鼻内投与に向けて、特に散剤、点鼻剤またはエアロゾルの形態で;および直腸ま
たは経皮投与に向けて調製し得る。慣用のいかなる担体材料も、用いることがで
きる。担体材料は、いかなる有機または無機担体材料、たとえば水、ゼラチン、
アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリアルキレ
ングリコール、石油ゼリーなどであることもできる。
は生理食塩水、プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチ
レングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化され
たナフタレンなどを含有してよい。それらは、約4〜約6のpH範囲内の僅かに酸
性の緩衝液を用いてよい。適する緩衝液は、約5〜約50mMの濃度範囲での酢酸
塩、アスコルビン酸塩およびクエン酸塩を包含する。経口投与のためには、配合
物は、胆汁酸塩またはアシルカルニチンの添加によって強化することができる。
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、予めゼラチン化した澱粉
などを含有してよい。
サシェー剤、散剤、顆粒剤などを包含する。錠剤、丸剤またはサシェー剤は、そ
れぞれ、約5〜約200mg、好ましくは約10〜約50mgのRARγ作動薬を含
有する。好ましい固形の経口剤形は、錠剤、ツーピース硬殻カプセル剤、および
軟弾性ゼラチン(SEG)カプセル剤を包含する。SEGカプセル剤は、特に関
心が持たれるもので、その理由は、他の2形態にまさる明確な利点を与えるから
である〔Seager, H., "Soft gelatin capsules: a solution to many tableting
problems", Pharmaceutical Technology, 9: (1985)を参照されたい〕。SEG
カプセル剤を用いることの利点のいくつかは、(a)SEGカプセル剤では、薬
物を、カプセルに正確に配合することができる液体に溶解または分散するため、
投与含有量が均一に最適化されること、(b)SEGカプセル剤として配合され
た薬物は、薬物が水混和性または油性の液体に溶解、可溶化もしくは分散し、そ
のため、体内で放出されたとき、該溶液が溶解または乳化されて、大表面積を有
する薬物分散を生じるため、優れた生体利用能を示すこと、(c)乾燥した殻の
ため、長期間の貯蔵の際の酸化に敏感な薬物の分解が防止されることである。
はデキストランを含有してよいか、または点鼻剤もしくは計量噴霧剤の形態で用
いるための水性もしくは油性溶液であってよい。特定の経鼻配合物は、慣用の乾
燥散剤吸入器(DPI's)に適した乾燥散剤、計量吸入器(MDI's)に用い
るのに適した、噴霧化および噴射剤配合に適した液状溶液または懸濁液を包含す
る。
%、好ましくは約0.5〜4重量%、最も好ましくは約2重量%の範囲の量の、
界面活性性の酸、たとえばグリココール酸、コール酸、タウロコール酸、エトコ
ール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、デヒドロコール酸、グリコ
デオキシコール酸、シクロデキストリンなどによって強化され得る。
は、所望の放出期間に充分な活性成分を含有する、制御放出系の1回の投与によ
って達成されてよい。様々な制御放出系、たとえば一体化または貯留槽型マイク
ロカプセル、デポー剤インプラント、浸透ポンプ、小胞、ミセル、リポソーム、
経皮パッチ、イオン泳動装置、および代替的な注射可能剤形を、この目的のため
に利用してよい。活性成分の送達が望まれる部位への局在化は、いくつかの制御
放出装置の付加的特徴であって、一定の疾患の治療に有益であると判明すること
がある。
に記載のRARγ選択的作動薬を用いるための代表的な医薬品配合物である。
るようにするために与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するとしてでは
なく、単に、その例示および典型例であるとして考慮されなければならない。
以上を用いた。
伝子のトランス活性化を、下記の通り実施した。細胞を密集状態まで増殖させ、
その時点で、新鮮培地+/−ATRAまたは選択的レチノイドを基本培地に加え
た。ATRAおよび/または選択的レチノイドは、1x10-7Mの濃度で用いた
。RNA抽出および分析のため、グアニジニウムを基礎とした緩衝液(TRIZOL/S
igma)を用いて細胞層を溶解した。トロポエラスチンおよびGAPDHのRNA
の増幅は、標準的な定量的RT−PCR(TAQMAN、Perkin/Elmer)により、適切
な選択的プライマーを用いて実施した。トロポエラスチン遺伝子の発現は、標準
的なハウスキーピング遺伝子(GAPDH)の発現に正規化した。
、ATRA(RAR作動薬4)が、対照に比して、トロポエラスチン遺伝子誘導
を僅かに誘導すること、およびRARγ選択的作動薬(RAR作動薬3)が、ト
ロポエラスチン遺伝子誘導を顕著に誘導することを立証した。しかし、RARα
およびRARβ選択的作動薬(RAR作動薬1および2)は、トロポエラスチン
遺伝子を誘導しなかった。
ーゼ誘導性気腫のラットモデル〔Massaro, G. & Massaro, D., Nature, Vol.3 N
o.6: 675-677 (1997)〕における肺胞修復に対するそれらの効果によって評価し
た。動物をほぼ8匹の処理群に分けた。膵エラスターゼ(ブタ由来、Calbiochem
)2単位/体重gの1回滴下投与によって、肺の炎症および肺胞損傷を雄のSprag
ue Dawley系ラットに誘導した。
mg/ml)し、−20℃で貯蔵した。新鮮な作業原液を、トウモロコシ油中に2mg/
mlの最終濃度に希釈することによって、毎日新たに調製した。ATRAおよびR
AR選択的作動薬(0.5mg/kg腹腔内)を投与した動物は、傷害の21日後に
開始して毎日、腹腔内注射によって投与した。対照群は、エラスターゼで刺激し
、21日後に賦形剤(DMSO/PBS)を14日間投与した。最終投与の24
時間後に、動物を、深麻酔下での放血によって犠牲に供した。血液は、放血の時
点で、それぞれの処理からの血液化学における変化の分析のために回集した。
の気道内滴下投与によって膨張させた。肺を、切除し、固定剤に24時間浸漬し
てから処理した。標準的方法を用いて、5μmのパラフィン切片を調製した。切
片を、ヘマトキシリンおよびエオシン(H%E)で染色した。コンピュータ化さ
れた形態計測による分析を実施して、平均肺胞サイズおよび肺胞数を決定した。
が、肺胞修復を誘導して、エラスターゼによる処理が生起した肺胞破壊を逆転さ
せることを立証する。RARγおよびRARγ/β選択的作動薬(RAR作動薬
3、5、6および7)は、肺胞修復を顕著に誘導した。しかし、RARβおよび
RARα選択的作動薬(RAR作動薬1、2および9)は、肺胞修復を誘導しな
かった。
の肺、エラスターゼによって損傷し、次いでRAR作動薬1(α選択的)で処理
したラットの肺、エラスターゼによって損傷し、次いでRAR作動薬2(β選択
的)で処理したラットの肺、およびエラスターゼによって損傷し、次いでRAR
作動薬3(γ選択的)で処理したラットの肺のものを撮影した。顕微鏡写真は、
異なる3種類の処理を受けた肺の間に明らかな、大きな構造上の差を示した。正
常ラットの肺の顕微鏡写真と比較したとき、RARγ選択的作動薬で処理した肺
の顕微鏡写真は、正常ラットの肺と同様の肺胞面積を示した。RARα選択的作
動薬で処理した肺の顕微鏡写真、およびRARβ選択的作動薬で処理した肺の顕
微鏡写真は、エラスターゼ処理が生起した変化を逆転しなかった。
およびRARγ/β選択的作動薬の効果 例2に記載したとおりに、実験的気腫をラットに誘導した。傷害の三(3)週
間後に、動物を、賦形剤(Capmul溶液)でか、またはCapmul中に調製し、1、3
および10mg/体重kgで経口投与したレチノイドで処理した。動物を14日間処
理してから、研究を終了した。実施例2に記載したとおりに、肺の採取、および
血液回集を実施した。
るトリグリセリドの定量を実施した。略述すると、トリグリセリド/GPOキッ
ト(Boehringer Mannheim #1488872)の製造者が記載した指示に従い、リパーゼ
およびグリセロキナーゼによる血漿の逐次処理によって、血漿トリグリセリドを
ジヒドロキシアセトンおよびH2O2へと転化した。H2O2を、日立911化学分
析装置での比色分析によって定量した。ラットでは、正常なトリグリセリドレベ
ルは、75〜175ml/dlである。
4(ATRA)、8および10)が、ラットにおけるトリグリセリドレベルを正
常な上限、または上昇のいずれかを生起させることを立証した。対照的に、RA
Rγ選択的作動薬(RAR作動薬3、7および5)、およびRARγ/β選択的
レチノイド(RAR作動薬6)は、トリグリセリドレベルの上昇を生起せず、こ
れらのRARα倹約的レチノイドについては、トリグリセリドレベルは、正常範
囲の中間ないし下限以内に充分に留まった。したがって、RARα選択的活性は
、トリグリセリドレベルの上昇と関連すると思われた。
、研究への登録前に少なくとも6ヶ月の間喫煙を停止していた。加えて、患者は
、下記の3項目の肺機能基準のうち少なくとも2項目を示さなければならなかっ
た:
す)
な破壊を示す)
び肝機能、ならびに正常な骨髄のエビデンスがなければならない。下記の基準の
うち1項目またはそれ以上を有する患者は、研究から除外された:
10%、肺感染症再発>食匙3杯/日を超える喀痰を伴った、1年あたり2回、
気管支拡張症、不安定性狭心症、高トリグリセリド>300mg%、高コレステロ
ール血症>220%、経口ステロイド依存症、P450肝臓系に干渉することが
知られている医薬の同時投与、過剰なアルコール消費による急性もしくは慢性肝
臓病、またはレチノイドに対するアレルギーの病歴。
完了後3ヶ月間観察された。肺機能試験(PFT)、および体系に基づくアンケ
ートを、3ヶ月ごとに実施した。HRCTは、スクリーニングの開始、および投
与の完了後にのみ実施した。高用量または潜在的低用量のレチノイドを服用する
個体は、下記の反応のうち1項目またはそれ以上を示し得た:63〜31ml/年
のFEVIの減退率の低下;投与の最初の1年間でのFEVの5%の初期改善の
表示;DLCOの改善(5〜10%);標準的アンケートによって測定される限
りでの、生活の質の改善。
び動脈血ガスを測定した。ラットを、ペントバルビタール(50mg/kg、腹腔内
投与)を用いて深麻酔下に置き、気道カニューレ(PE240)を挿管した。小
型の動物呼吸用ポンプ(Harvard)を用いて、ラットを人工的に換気した(f=
90、TV=約0.5ml/体重100g)。各ラットについて、ポンプのパラメ
ータを調整して、肺動脈に対する30〜35トルの動脈CO2レベル(PCO2)
を設定した。動脈血サンプル(約0.2ml)を、腹部大動脈(AO2)から採取
し、直ちに、pHOx血液ガスによって分析した。データを、エラスターゼ+賦
形剤処理したラットと対比した回復百分率(%)として提示した。
交換を改善した。特に、RARγ選択的作動薬3は、汎作動薬(ATRA)より
効果的かつ強力であった。この結果は、以前の実施例における、肺胞の構造的修
復に対する効果と整合した。ガス交換の改善は、気腫に付随する息切れの減少と
相関した。このため、患者へのRARγ選択的作動薬の投与は、気腫の主症状の
一つの緩和を招くことになる。
、多少とも詳しく説明した。当業者には、付記されたクレームの範囲内で、変化
および変更を実施し得ることは明白であると思われる。したがって、上記の説明
は、例示的であって、限定的ではないことが意図されていると理解されるはずで
ある。したがって、本発明の範囲は、付記されたクレームを参照して、そのよう
なクレームの効力が及ぶ均等の範囲の全体ともども決定されるべきである。
級アルキル、3〜15個の炭素原子を有する分枝鎖アルキルもしくはシクロアル
キル、3〜15個の炭素原子を有する低級アルキル置換シクロアルキルであり; R4は、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル、3〜15個の炭素原子を
有する分枝鎖アルキルもしくはシクロアルキル、または3〜15個の炭素原子を
有する低級アルキル置換シクロアルキルであり; Yは、上記に定義されたR5基で置換された、フェニル基、またはピリジル、
チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、イ
ミダゾリルおよびオキサゾリルよりなる群から選ばれるヘテロアリールであり; Aは、nが0〜5である(CH2)n、3〜6個の炭素原子を有する低級分枝鎖
アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子お
よび1〜2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1〜2
個の三重結合を有するアルキニルであり; Bは、水素、COOHもしくは薬学的に許容され得るその塩、COOR8、C
ONR9R10、−CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(O
R12)2、CHOR13O、−COR7、CR7(OR12)2またはCR7OR13Oで
あって、R7は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまたは
アルケニル基であり、R8は、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、もし
くは5〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基であるか;またはR8は、
フェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、R9およびR10は、独立に、水
素、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、または5〜10個の炭素原子を
有するシクロアルキル、またはフェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、
R11は、低級アルキル、フェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、R12は
、低級アルキルであり、R13は、2〜5個の炭素原子を有する2価のアルキル基
である〕 で示される化合物から選ばれる請求項3記載の使用。
であり; R3は、水素、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルキル、ジヒドロキシ(C1〜C 6 )アルキル、(C1〜C10)アルコキシまたは脂環族であり; R4およびR5は、独立に、水素、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルキル、(C 1 〜C6)アルコキシである〕 で示される化合物から選ばれる請求項3記載の使用。
有する分枝鎖アルキルもしくはシクロアルキル、または3〜15個の炭素原子を
有する低級アルキル置換シクロアルキルであり;
ルケニル、(C2〜C8)アルキニルまたは−OCH2R3であり; R3は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜
C6)アルキニルであり; R4〜R9は、それぞれ独立に、水素もしくは(C1〜C6)アルキルであるか;
または R8およびR9は、一緒になって、(CRaRb)nであって、RaおよびRbは、
独立に、水素もしくは(C1〜C6)アルキルであり、nは1、2もしくは3であ
り、R4〜R7は、上記と同じであり; R10は、カルボキシル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルまたはモノ−もし
くはジ−(C1〜C6)アルキルカルバモイルである〕 で示される化合物、および薬学的に許容され得るそれらの塩から選ばれる請求項
3記載の医薬組成物。
、水素または(C1〜C6)アルキルであり、nは、3、4または5である)であ
り; R4は、(C2〜C8)アルカノイル、(C2〜C8)アルキル、(C2〜C8)ア
ルケニル、(C2〜C8)アルキニルまたは−OCH2R5であり; R5は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)
アルキニルであり; Yは、酸素または硫黄である〕 で示される化合物、および薬学的に許容され得るそれらの塩から選ばれる請求項
3記載の医薬組成物。
級アルキル、3〜15個の炭素原子を有する分枝鎖アルキルもしくはシクロアル
キル、3〜15個の炭素原子を有する低級アルキル置換シクロアルキルであり; R4は、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル、3〜15個の炭素原子を
有する分枝鎖アルキルもしくはシクロアルキル、または3〜15個の炭素原子を
有する低級アルキル置換シクロアルキルであり; Yは、上記に定義されたR5基で置換された、フェニル基、またはピリジル、
チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、イ
ミダゾリルおよびオキサゾリルよりなる群から選ばれるヘテロアリールであり; Aは、nが0〜5である(CH2)n、3〜6個の炭素原子を有する低級分枝鎖
アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子お
よび1〜2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1〜2
個の三重結合を有するアルキニルであり; Bは、水素、COOHもしくは薬学的に許容され得るその塩、COOR8、C
ONR9R10、−CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(O
R12)2、CHOR13O、−COR7、CR7(OR12)2またはCR7OR13Oで
あって、R7は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまたは
アルケニル基であり、R8は、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、もし
くは5〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基であるか;またはR8は、
フェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、R9およびR10は、独立に、水
素、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、または5〜10個の炭素原子を
有するシクロアルキル、またはフェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、
R11は、低級アルキル、フェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、R12は
、低級アルキルであり、R13は、2〜5個の炭素原子を有する2価のアルキル基
である〕 で示される化合物から選ばれる請求項3記載の医薬組成物。
3記載の医薬組成物。
であり; nは、0〜5であり; Zは、H、−COB、−OE、−CHOもしくはそのアセタール誘導体、また
は−COR3であって、 Bは、R1がエステル形成基である−OR1であるか、またはRが水素もしくは
低級アルキルである−N(R)2であり; Eは、水素、エーテル形成基、またはR2が水素、低級アルキル、フェニルも
しくは低級アルキルフェニルである−COR2であり; R3は、mが0〜4であり、nとmとの和が4を超えない−(CH2)mCH3で
ある〕 で示される化合物から選ばれる請求項3記載の医薬組成物。
であり; R3は、水素、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルキル、ジヒドロキシ(C1〜C 6 )アルキル、(C1〜C10)アルコキシまたは脂環族であり; R4およびR5は、独立に、水素、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルキル、(C 1 〜C6)アルコキシである〕 で示される化合物から選ばれる請求項3記載の医薬組成物。
ルケニル、(C2〜C8)アルキニルまたは−OCH2R3であり; R3は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜
C6)アルキニルであり; R4〜R9は、それぞれ独立に、水素もしくは(C1〜C6)アルキルであるか;
または R8およびR9は、一緒になって、(CRaRb)nであって、RaおよびRbは、
独立に、水素もしくは(C1〜C6)アルキルであり、nは1、2もしくは3であ
り、R4〜R7は、上記と同じであり; R10は、カルボキシル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルまたはモノ−もし
くはジ−(C1〜C6)アルキルカルバモイルである〕 で示される化合物、および薬学的に許容され得るそれらの塩から選ばれる請求項
16記載の医薬組成物。
、水素または(C1〜C6)アルキルであり、nは、3、4または5である)であ
り; R4は、(C2〜C8)アルカノイル、(C2〜C8)アルキル、(C2〜C8)ア
ルケニル、(C2〜C8)アルキニルまたは−OCH2R5であり; R5は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)
アルキニルであり; Yは、酸素または硫黄である〕 で示される化合物、および薬学的に許容され得るそれらの塩から選ばれる請求項
16記載の医薬組成物。
級アルキル、3〜15個の炭素原子を有する分枝鎖アルキルもしくはシクロアル
キル、3〜15個の炭素原子を有する低級アルキル置換シクロアルキルであり; R4は、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル、3〜15個の炭素原子を
有する分枝鎖アルキルもしくはシクロアルキル、または3〜15個の炭素原子を
有する低級アルキル置換シクロアルキルであり; Yは、上記に定義されたR5基で置換された、フェニル基、またはピリジル、
チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、イ
ミダゾリルおよびオキサゾリルよりなる群から選ばれるヘテロアリールであり; Aは、nが0〜5である(CH2)n、3〜6個の炭素原子を有する低級分枝鎖
アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子お
よび1〜2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1〜2
個の三重結合を有するアルキニルであり; Bは、水素、COOHもしくは薬学的に許容され得るその塩、COOR8、C
ONR9R10、−CH2OH、CH2OR11、−CH2OCOR11、CHO、CH(
OR12)2、CHOR13O、−COR7、CR7(OR12)2またはCR7OR13O
であって、R7は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまた
はアルケニル基であり、R8は、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、も
しくは5〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基であるか;またはR8は
、フェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、R9およびR10は、独立に、
水素、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、または5〜10個の炭素原子
を有するシクロアルキル、またはフェニルもしくは低級アルキルフェニルであり
、R11は、低級アルキル、フェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、R12 は、低級アルキルであり、R13は、2〜5個の炭素原子を有する2価のアルキル
基である〕 で示される化合物から選ばれる請求項16記載の医薬組成物。
16記載の医薬組成物。
であり; nは、0〜5であり; Zは、H、−COB、−OE、−CHOもしくはそのアセタール誘導体、また
は−COR3であって、 Bは、R1がエステル形成基である−OR1であるか、またはRが水素もしくは
低級アルキルである−N(R)2であり; Eは、水素、エーテル形成基、またはR2が水素、低級アルキル、フェニルも
しくは低級アルキルフェニルである−COR2であり; R3は、mが0〜4であり、nとmとの和が4を超えない−(CH2)mCH3で
ある〕 で示される化合物から選ばれる請求項16記載の医薬組成物。
は(C1〜C6)アルコキシである)であり; R2は、水素、(C1〜C15)アルキル、(C1〜C6)アルコキシまたは脂環族
であり; R3は、水素、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルキル、ジヒドロキシ(C1〜C 6 )アルキル、(C1〜C10)アルコキシまたは脂環族であり; R4およびR5は、独立に、水素、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルキル、(C 1 〜C6)アルコキシである〕 で示される化合物から選ばれる請求項16記載の医薬組成物。
する肺疾患の治療のための医薬組成物を提供する。少なくともRARγ選択的で
あり、かつRARα倹約的であるレチノイドを用いることは、血漿トリグリセリ
ドのレベルに対する有害な効果を誘導することなく、修復を促進することになる
。
繊維芽細胞におけるトロポエラスチンの遺伝子発現を刺激するための医薬組成物
を提供する。
Claims (26)
- 【請求項1】 少なくともγ選択的であり、かつRARα倹約的であるRA
R作動薬の使用であって、気腫、または関連する肺疾患の治療のための1種類も
しくはそれ以上のそのような作動薬を含有する医薬を製造するための使用。 - 【請求項2】 RAR作動薬が、RARγ/β選択的作動薬である請求項1
記載の使用。 - 【請求項3】 RAR作動薬が、RARγ選択的作動薬である請求項1記載
の使用。 - 【請求項4】 RARγ選択的作動薬が、RARγ受容体に結合し、少なく
とも200nMのEC50でトランス活性化する請求項3記載の使用。 - 【請求項5】 RARγ受容体に対するRARγ選択的作動薬の選択度が、
RARαおよびRARβ受容体と対比して、少なくとも20倍である請求項3記
載の使用。 - 【請求項6】 RAR作動薬が、式I: 【化1】 〔式中、R1は、式: 【化2】 で示される残基であり、 R2は、(C2〜C8)アルカノイル、(C2〜C8)アルキル、(C2〜C8)ア
ルケニル、(C2〜C8)アルキニルまたは−OCH2R3であり; R3は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜
C6)アルキニルであり; R4〜R9は、それぞれ独立に、水素もしくは(C1〜C6)アルキルであるか;
または R8およびR9は、一緒になって、(CRaRb)nであって、RaおよびRbは、
独立に、水素もしくは(C1〜C6)アルキルであり、nは1、2もしくは3であ
り、R4〜R7は、上記と同じであり; R10は、カルボキシル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルまたはモノ−もし
くはジ−(C1〜C6)アルキルカルバモイルである〕 で示される化合物、および薬学的に許容され得るそれらの塩から選ばれる請求項
3記載の使用。 - 【請求項7】 RAR作動薬が、式II: 【化3】 〔式中、R1は、水素または(C1〜C6)アルキルであり; R2は、(C1〜C6)アルキルまたはアダマンチルであり; R3は、(C1〜C6)アルキルもしくはヒドロキシルであるか;または R2およびR3は、一緒になって、−(CR6R7)n−(式中、R6およびR7は
、水素または(C1〜C6)アルキルであり、nは、3、4または5である)であ
り; R4は、(C2〜C8)アルカノイル、(C2〜C8)アルキル、(C2〜C8)ア
ルケニル、(C2〜C8)アルキニルまたは−OCH2R5であり; R5は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)
アルキニルであり; Yは、酸素または硫黄である〕 で示される化合物、および薬学的に許容され得るそれらの塩から選ばれる請求項
3記載の使用。 - 【請求項8】 RAR作動薬が、式III: 【化4】 〔式中、R1〜R3およびR5は、独立に、水素、1〜6個の炭素原子を有する低
級アルキル、3〜15個の炭素原子を有する分枝鎖アルキルもしくはシクロアル
キル、3〜15個の炭素原子を有する低級アルキル置換シクロアルキルであり; R4は、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル、3〜15個の炭素原子を
有する分枝鎖アルキルもしくはシクロアルキル、または3〜15個の炭素原子を
有する低級アルキル置換シクロアルキルであり; Xは、SまたはOであり; Yは、上記に定義されたR5基で置換された、フェニル基、またはピリジル、
チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、イ
ミダゾリルおよびオキサゾリルよりなる群から選ばれるヘテロアリールであり; Aは、nが0〜5である(CH2)n、3〜6個の炭素原子を有する低級分枝鎖
アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子お
よび1〜2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1〜2
個の三重結合を有するアルキニルであり; Bは、水素、COOHもしくは薬学的に許容され得るその塩、COOR8、C
ONR9R10、−CH2OH、CH2OR11、−CH2OCOR11、CHO、CH(
OR12)2、CHOR13O、−COR7、CR7(OR12)2またはCR7OR13O
であって、R7は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまた
はアルケニル基であり、R8は、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、も
しくは5〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基であるか;またはR8は
、フェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、R9およびR10は、独立に、
水素、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、または5〜10個の炭素原子
を有するシクロアルキル、またはフェニルもしくは低級アルキルフェニルであり
、R11は、低級アルキル、フェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、R12 は、低級アルキルであり、R13は、2〜5個の炭素原子を有する2価のアルキル
基である〕 で示される化合物から選ばれる請求項3記載の使用。 - 【請求項9】 RAR作動薬が、式IV: 【化5】 〔式中、Xは、F、Cl、OHまたはCH3であり; Yは、HまたはFであり; R1〜R6は、それぞれ独立に、水素または(C1〜C6)アルキルであり; nは、1〜4の整数であり; R7は、水素、またはカルボキシル保護基である〕 で示される化合物、および薬学的に許容され得るそれらの塩から選ばれる請求項
3記載の使用。 - 【請求項10】 RAR作動薬が、式V: 【化6】 〔式中、R基は、独立に、水素または低級アルキルであり; Aは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−またはSC(O)−
であり; nは、0〜5であり; Zは、H、−COB、−OE、−CHOもしくはそのアセタール誘導体、また
は−COR3であって、 Bは、R1がエステル形成基である−OR1であるか、またはRが水素もしくは
低級アルキルである−N(R)2であり; Eは、水素、エーテル形成基、またはR2が水素、低級アルキル、フェニルも
しくは低級アルキルフェニルである−COR2であり; R3は、mが0〜4であり、nとmとの和が4を超えない−(CH2)mCH3で
ある〕 で示される化合物から選ばれる請求項3記載の使用。 - 【請求項11】 RAR作動薬が、式VI: 【化7】 〔式中、R1は、C(O)R6またはCH2OH(ここで、R6は、ヒドロキシルま
たは(C1〜C6)アルコキシである)であり; R2は、水素、(C1〜C15)アルキル、(C1〜C6)アルコキシまたは脂環族
であり; R3は、水素、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルキル、ジヒドロキシ(C1〜C 6 )アルキル、(C1〜C10)アルコキシまたは脂環族であり; R4およびR5は、独立に、水素、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルキル、(C 1 〜C6)アルコキシである〕 で示される化合物から選ばれる請求項3記載の使用。 - 【請求項12】 RAR作動薬が、式VII: 【化8】 で示される化合物である請求項3記載の使用。
- 【請求項13】 RAR作動薬が、式VIII: 【化9】 で示される化合物である請求項2記載の使用。
- 【請求項14】 少なくともγ選択的であり、かつRARα倹約的であるR
AR作動薬の使用であって、肺胞損傷に関連する疾患の治療のための1種類もし
くはそれ以上のそのような作動薬を含有する医薬を製造するための使用。 - 【請求項15】 RAR作動薬が、RARγ/β選択的作動薬である請求項
14記載の使用。 - 【請求項16】 RAR作動薬が、RARγ選択的作動薬である請求項14
記載の使用。 - 【請求項17】 RARγ選択的作動薬が、RARγ受容体に結合し、少な
くとも200nMのEC50でトランス活性化する請求項16記載の使用。 - 【請求項18】 RARγ受容体に対するRARγ選択的作動薬の選択度が
、RARαおよびRARβ受容体と対比して、少なくとも20倍である請求項1
6記載の使用。 - 【請求項19】 RAR作動薬が、式I: 【化10】 〔式中、R1は、式: 【化11】 で示される残基であり、 R2は、(C2〜C8)アルカノイル、(C2〜C8)アルキル、(C2〜C8)ア
ルケニル、(C2〜C8)アルキニルまたは−OCH2R3であり; R3は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜
C6)アルキニルであり; R4〜R9は、それぞれ独立に、水素もしくは(C1〜C6)アルキルであるか;
または R8およびR9は、一緒になって、(CRaRb)nであって、RaおよびRbは、
独立に、水素もしくは(C1〜C6)アルキルであり、nは1、2もしくは3であ
り、R4〜R7は、上記と同じであり; R10は、カルボキシル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルまたはモノ−もし
くはジ−(C1〜C6)アルキルカルバモイルである〕 で示される化合物、および薬学的に許容され得るそれらの塩から選ばれる請求項
16記載の使用。 - 【請求項20】 RAR作動薬が、式II: 【化12】 〔式中、R1は、水素または(C1〜C6)アルキルであり; R2は、(C1〜C6)アルキルまたはアダマンチルであり; R3は、(C1〜C6)アルキルもしくはヒドロキシルであるか;または R2およびR3は、一緒になって、−(CR6R7)n−(式中、R6およびR7は
、水素または(C1〜C6)アルキルであり、nは、3、4または5である)であ
り; R4は、(C2〜C8)アルカノイル、(C2〜C8)アルキル、(C2〜C8)ア
ルケニル、(C2〜C8)アルキニルまたは−OCH2R5であり; R5は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)
アルキニルであり; Yは、酸素または硫黄である〕 で示される化合物、および薬学的に許容され得るそれらの塩から選ばれる請求項
16記載の使用。 - 【請求項21】 RAR作動薬が、式III: 【化13】 〔式中、R1〜R3およびR5は、独立に、水素、1〜6個の炭素原子を有する低
級アルキル、3〜15個の炭素原子を有する分枝鎖アルキルもしくはシクロアル
キル、3〜15個の炭素原子を有する低級アルキル置換シクロアルキルであり; R4は、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル、3〜15個の炭素原子を
有する分枝鎖アルキルもしくはシクロアルキル、または3〜15個の炭素原子を
有する低級アルキル置換シクロアルキルであり; Xは、SまたはOであり; Yは、上記に定義されたR5基で置換された、フェニル基、またはピリジル、
チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、イ
ミダゾリルおよびオキサゾリルよりなる群から選ばれるヘテロアリールであり; Aは、nが0〜5である(CH2)n、3〜6個の炭素原子を有する低級分枝鎖
アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子お
よび1〜2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1〜2
個の三重結合を有するアルキニルであり; Bは、水素、COOHもしくは薬学的に許容され得るその塩、COOR8、C
ONR9R10、−CH2OH、CH2OR11、−CH2OCOR11、CHO、CH(
OR12)2、CHOR13O、−COR7、CR7(OR12)2またはCR7OR13O
であって、R7は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまた
はアルケニル基であり、R8は、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、も
しくは5〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基であるか;またはR8は
、フェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、R9およびR10は、独立に、
水素、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、または5〜10個の炭素原子
を有するシクロアルキル、またはフェニルもしくは低級アルキルフェニルであり
、R11は、低級アルキル、フェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、R12 は、低級アルキルであり、R13は、2〜5個の炭素原子を有する2価のアルキル
基である〕 で示される化合物から選ばれる請求項16記載の使用。 - 【請求項22】 RAR作動薬が、式IV: 【化14】 〔式中、Xは、F、Cl、OHまたはCH3であり; Yは、HまたはFであり; R1〜R6は、それぞれ独立に、水素または(C1〜C6)アルキルであり; nは、1〜4の整数であり; R7は、水素、またはカルボキシル保護基である〕 で示される化合物、および薬学的に許容され得るそれらの塩から選ばれる請求項
16記載の使用。 - 【請求項23】 RAR作動薬が、式V: 【化15】 〔式中、R基は、独立に、水素または低級アルキルであり; Aは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−またはSC(O)−
であり; nは、0〜5であり; Zは、H、−COB、−OE、−CHOもしくはそのアセタール誘導体、また
は−COR3であって、 Bは、R1がエステル形成基である−OR1であるか、またはRが水素もしくは
低級アルキルである−N(R)2であり; Eは、水素、エーテル形成基、またはR2が水素、低級アルキル、フェニルも
しくは低級アルキルフェニルである−COR2であり; R3は、mが0〜4であり、nとmとの和が4を超えない−(CH2)mCH3で
ある〕 で示される化合物から選ばれる請求項16記載の使用。 - 【請求項24】 RAR作動薬が、式VI: 【化16】 〔式中、R1は、C(O)R6またはCH2OH(式中、R6は、ヒドロキシルまた
は(C1〜C6)アルコキシである)であり; R2は、水素、(C1〜C15)アルキル、(C1〜C6)アルコキシまたは脂環族
であり; R3は、水素、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルキル、ジヒドロキシ(C1〜C 6 )アルキル、(C1〜C10)アルコキシまたは脂環族であり; R4およびR5は、独立に、水素、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルキル、(C 1 〜C6)アルコキシである〕 で示される化合物から選ばれる請求項16記載の使用。 - 【請求項25】 RAR作動薬が、式VII: 【化17】 で示される化合物である請求項16記載の使用。
- 【請求項26】 RAR作動薬が、式VIII: 【化18】 で示される化合物である請求項15記載の使用。
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