KR100485581B1

KR100485581B1 - 레틴산 수용체에 선택적인 레티노이드 작용 물질을 이용한기종의 치료

Info

Publication number: KR100485581B1
Application number: KR10-2002-7004950A
Authority: KR
Inventors: 벨로니파울라나네트; 클라우스마이클
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 1999-10-19
Filing date: 2000-10-13
Publication date: 2005-04-27
Also published as: BR0015225A; CN1201730C; TWI288639B; IL149151A0; DK1225878T3; PL357499A1; HUP0203295A2; EP1225878B1; CA2387844C; NO20021823L; YU29002A; NZ518118A; CN1382042A; DE60031790T2; TR200201071T2; NO328738B1; CY1105941T1; ZA200202576B; MY129001A; JP4074458B2

Abstract

본 발명은 기종과 기포의 손상과 연관된 다른 질병을 치료하기 위해, 하나이상의 RARγ 선택적 작용물질을 함유하는 약제를 제조하기 위한, RARγ 선택적 작용물질의 용도에 관한 것이다. 다른 양태에서는, 본 발명은 트로포엘라스틴 유전자의 발현과 기포 매트릭스의 회복을 촉진시키기 위한, 약제의 제조를 위한, RAR 작용 물질, 바람직하게는 RARγ 작용물질의 용도에 관한 것이다.

Description

레틴산 수용체에 선택적인 레티노이드 작용 물질을 이용한 기종의 치료{TREATMENT OF EMPHYSEMA USING RAR SELECTIVE RETINOID AGONISTS}

본 발명은 레틴산 수용체(RAR) 작용물질, 특히 RARγ에 선택적인 레틴산 수용체 작용물질의 용도에 관한 것이다.

만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 이환율과 사망률의 주요한 원인이고, 유럽 연합과 북아메리카에서 사망의 중요한 원인으로서 각각 3위와 4위이다. COPD는 여러 달 동안 변화하지 않고 2년 이상 계속하여 최대 호기 유량이 감소되는 것이 특징이다. 가장 심한 형태의 COPD를 앓고 있는 환자에서는 일반적으로 상당한 정도의 기종이 나타난다.

기종은 해부학적으로 종말 세기관지 말단에서의 영구적인 기실(氣室) 확장으로서 정의되고, 폐의 반동이 점차적으로 손실되고, 기포(氣胞)가 파괴되고, 기포 표면적과 기체 교환이 감소되어 FEVI가 감소된다는 특징을 갖는다(문헌[American Thoracic Society: Am. J. Resp. and Critical Care 152: S77-S124, 1995]). 기체 교환의 손상과 호기 유량의 감소가 기종 환자가 고통받는 특징적인 생리학적 이상이다. 심한 기종 환자에서의 주 증후는 최소한의 신체적 활동 동안에도 숨이 가쁘다는 것이다.

다른 잠재적인 환경 독소가 영향을 미칠 수도 있긴 하지만, 기종의 가장 흔한 원인은 흡연이다. 이들 해로운 화합물은 폐에서 파괴 과정을 활성화시키고, 여기에는 과다한 보호 기작인 활성 단백질분해효소와 유리 라디칼 산화체의 분비가 포함된다. 활성 단백질분해효소가 제어되지 않고 분비되게 되면, 폐에서의 단백질분해효소/항-단백질분해효소의 균형이 깨져서 엘라스틴 매트릭스가 파괴되고, 탄성 반동이 손실되고, 조직이 손상되며 연속적으로 폐기능이 감퇴되게 된다. 이 손상 속도는 해로운 화합물이 제거되어(예를 들면, 금연함으로써) 느려질 수 있지만, 손상된 기포 구조는 회복되지 않고, 폐 기능은 복귀되지 않는다.

모두-트랜스 레틴산(ATRA)은 세포외 매트릭스의 대사 및 정상적인 상피 분화 모두를 변화시킬 잠재력을 갖고 있는, 세포 행동의 다기능성 조절자이다. 폐에서, ATRA는 일시적으로 특정 부위에서만 선택적으로 발현되는 특정한 레틴산 수용체(RAR)와 상호작용함으로써 폐 분화의 다양한 양태를 조절하는 것으로 보여진다. 막 태어난 래트에서 RARβ와 RARγ의 조화된 활성화는 폐의 분지, 기포형성/격막형성 및 트로포엘라스틴의 유전자 활성화와 연관되어 있다.

기포의 격막이 형성되는 동안, 기포 벽을 둘러싸고 있는 섬유아 중간엽에서 레틴산 저장 과립(레티닐-에스테르)이 증가하고(리우(Liu) 등의 문헌[Am. J. Physiol. 265: L430-L437, 1993]; 맥고완(McGowan) 등의 문헌[Am. J. Physiol. 269: L463-L472, 1995]), 폐의 끝부분에서 RARγ의 발현이 증가한다(온그(Ong. D.E.) 및 키틸(Chytil, F.)의 문헌[Proc. Natl. Acad. of Sciences 73: 3976-3978, 1976]; 그루머(Grummer, M.A.), 테트(Thet, L.) 및 자크만(Zachman, R. D.)의 문헌[Pediatr. Plum. 17: 234-238, 1994]). 이들 레티닐-에스테르 저장소의 고갈은 새로운 엘라스틱 매트릭스의 침전 및 격막형성과 평행하다. 이 개념을 지지하기 위해서, 마사로(Massaro, D.) 및 마사로(Massaro, G.)는 문헌[Am. J. Physiol., 270, L305-L310, 1996]에서 출생 후에 레틴산을 투여하면 래트에서 기포의 수가 증가함을 나타내었다. 막 태어난 래트의 새끼를 덱사메타손으로 처리하면 폐에서 격막형성 과정이 억제된다. 이 효과는 레틴산으로 보충 치료함으로써 극복될 수 있다. 또한, 덱사메타손이 CRBP 및 RARβ mRNA의 발현 및 발육하고 있는 래트의 폐에서의 후속적인 기포의 격막형성을 방해하는 능력은 ATRA에 의해 폐지된다.

최근의 연구는 기종을 가진 동물 모델에서 ATRA가 새로운 기포의 형성을 유도할 수 있고, 탄성 반동을 거의 정상으로 회복시킬 수 있음을 증명하였다(마사로와 마사로의 문헌[Nature Med. 3: 675-377, 1997; "Strategies to Augment Alveolization", National Heart, Lung, and Blood Institute, RFA: HL-98-011, 1998]). 그러나, 이런 현상이 발생하는 기작은 여전히 명확하지 않다.

레티노이드는 천연 및 합성 화합물을 포함하는, 비타민 A 와 구조적으로 연관된 한 종류의 화합물이다. 여러 종류의 레티노이드가 피부병과 종양 질병의 치료에서 임상적으로 유용한 것으로 발견되었다. 모두-트랜스 레틴산(ATRA) 및 이의 다른 자연적으로 발생하는 레티노이드 동족체(9-시스 레틴산, 모두-트랜스 3-4 다이디하이드로 레틴산, 4-옥소 레틴산 및 레티놀)는 광범위한 염증성, 면역 및 구조 세포의 구조 및 기능을 변화시키는 다향성(pleiotrophic) 조절 화합물이다. 이들은 폐에서 상피 세포의 증식, 분화 및 형태발생에 중요한 조절자이다. 레티노이드는 스테로이드/티로이드 수용체 상과(superfamily)에 속하는 리간드 유도성 전사 인자인 일련의 핵 수용체를 통해 이들의 생물학적 효과를 발휘한다.

레티노이드 수용체는 레틴산 수용체(RARs)와 레티노이드 X 수용체(RXRs)라는 2개의 과(科)로 분류되고, 각각은 3개의 다른 아형(α, β, 및 γ)로 구성된다. 각각의 RAR 유전자 과의 아형은 2개의 초기 RNA 전사물의 다르게 스플라이싱함으로써 생겨나는 다수의 이형체(isoform)를 코딩한다. ATRA는 레틴산 수용체를 위한 생리적 호르몬이고 3가지의 RAR 아형 모두에 대략 동일한 친화도로 결합한다. ATRA는 RXR 수용체에는 결합하지 않고, 대신, 이들 수용체의 경우, 9-시스 레틴산이 자연적인 리간드이다.

많은 비-폐 조직에서, 레티노이드는 항염증 효과를 갖고 있고, 상피 세포의 분화의 진행을 변화시키고, 간질 세포 매트릭스의 생성을 억제한다. 이들 성질로 인해 건선, 여드름 및 비대성 피부 상처와 같은 피부 질병을 위한 국소적 레티노이드 치료제가 개발되고 있다. 다른 용도로는 급성 전골수구성 백혈병, 아데노- 및 편평 세포 암종, 및 간 섬유증이 포함된다. 그러나, 레티노이드의 치료 용도는, 암을 제외하고는, 자연 발생한 레티노이드인 ATRA 및 9-시스 레틴산에서 관찰되는 상대적인 독성 때문에 제한된다. 이들 천연 리간드는 비-선택적이고, 따라서, 신체에 걸쳐 다향적 효과를 가지고, 이로 인해 종종 독성이 있다. 최근 다양한 레티노이드가 RAR 또는 RXR 수용체, 또는 군내에서 특정한 아형(α, β, γ)에 선택적으로 또는 특이적으로 상호작용하는 것으로 개시되고 있다. 이들 신규한 레티노이드를 사용하여, AP-1의 트랜스억제(transrepression) 및 레티노이드의 트랜스활성화(transactivation)가 분리되고 있다(리(Li, J.) 등의 문헌[Cancer Research, 56: 483-489(1996); 판줄(Fanjul, A.) 등의 문헌[Nature, 372: 107-111(1994)]; 쥴(Schule R.) 등의 문헌[PNAS, 88: 6092-6096(1991)]; 나그팔(Nagpal) 등의 문헌[Journal of Biological Chemistry 270: 923-927(1995)]). 또한, 수용체에 선택적인 화합물들은 생체외 및 생체내에서 감소된 일반적인 독성을 나타내었다(찬드라라트나(Chandraratna, R)의 문헌[J. Am. Acad. Dermatology, 39: S149-S152, 1998]; 룩(Look, J.) 등의 문헌[Am. J. Physiol. 269: E91-E98, 1995]).

한 양태에서, 본 발명은 기종 및 연관된 폐 질환의 치료를 위한 RARγ 선택적 작용물질의 용도를 제공한다. 적어도 RARγ에는 선택적이고 RARα에는 잘 작용하지 않는 레티노이드를 사용하면, 혈장 트리글리세라이드의 수준에 부정적인 효과를 미치지 않고 회복을 촉진시킬 것이다.

다른 양태에서, 본 발명은 인간의 폐 섬유아 세포에서 트로포-엘라스틴 유전자 발현을 자극하기 위한, RARγ 선택적 작용물질의 용도를 제공한다.

본원에서 사용되는 용어 (C_x-C_y)알킬은 x 내지 y의 탄소수를 갖는 선형 또는 분지된, 완전 포화된 탄화수소 라디칼을 의미하고, (C_x-C_y)플루오로알킬은 탄소 주쇄에 결합된 하나이상의 수소 원자가 하나이상의 불소 원자로 치환된, 위에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다.

본원에서 사용되는 용어 (C_x-C_y)사이클로알킬은 x 내지 y의 고리 탄소 원자의 완전히 포화된 환상 탄화수소 라디칼이고 비사이클릭, 폴리사이클릭 및 가교 고리 시스템, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 데칼리닐, 아다만틸 등을 포함하고, 용어 사이클로플루오로-(C_x-C_y)알킬은 탄소 주쇄에 결합된 하나이상의 수소 원자가 하나이상의 불소 원자로 치환된, 위에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이다.

본원에서 사용되는 용어 "E"는 2개의 수소 원자가 서로 다른 탄소 원자에 결합되어 있고, 탄소-탄소 이중 결합의 반대쪽에 있는, 탄소-탄소 이중 결합 주위의 입체화학적 배치를 의미한다. 용어 "Z"는 2개의 수소 원자가 서로 다른 탄소 원자에 결합되어 있고, 탄소-탄소 이중 결합의 같은 쪽에 있는, 탄소-탄소 이중 결합 주위의 입체화학적 배치를 의미한다([Pure Appl. Chem. 45, 13-30(1976)]).

본원에서 사용되는 용어 ED는 유효 투여량을 의미하고, 동물 모델과 연관되어 사용된다. 용어 EC는 유효 농도를 의미하고, 생체외 모델과 연관되어 사용된다.

본원에서 사용되는 레틴산 수용체를 위한 레티노이드의 "ED₅₀"이란 용어는 레티노이드를 이용하여 얻을 수 있는 최대 트랜스활성화의 50%로 고려되는 특정한 레틴산 수용체를 트랜스활성화시키는 동물 모델에서의 레티노이드의 몰 농도를 의미한다. 본원에서 사용되는 레틴산 수용체를 위한 레티노이드의 "EC₅₀"이란 용어는 레티노이드를 이용하여 얻을 수 있는 최대 트랜스활성화의 50%로 고려되는 특정한 레틴산 수용체를 트랜스활성화시키는 생체외 모델에서의 레티노이드의 몰 농도를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "레티노이드"는 1000nm 이하의 ED₅₀으로 α, β 또는 γRAR 또는 RXR 수용체 모두 또는 이들 중 임의의 것을 트랜스활성화시킬 수 있는 임의의 화합물이다.

본원에서 사용되는 용어 "트랜스활성화"란 시험되는 특정한 레틴산 수용체, 즉 RARα, RARβ 또는 RARγ에 대한 리간드의 결합에 의해 유전자 전사가 개시되는 유전자의 전사를 활성화시키는 레티노이드의 능력을 의미한다. 레틴산 수용체를 트랜스활성화시키는 화합물의 능력을 결정하는 것은 당 분야에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 이런 방법의 예는 버나드(Bernard) 등의 문헌[Biochem. Biophys. Res. Commun., 186: 977-983(1992)] 및 아펠(C. Apfel) 등의 문헌[Proc. Nat. Sci. Acad. (USA), 89: 7129-7133(1992)]에서 발견된다.

본원에서 사용되는 용어 "RARγ 선택적 작용물질"이란 RARγ 수용체에 선택적으로 결합하고 RARγ 활성화할 수 있는 화합물을 의미한다. RARγ 선택적 작용물질은 RARα 및 RARβ 수용체에서보다 상당히 더 낮은 농도(10배 이상의 선택성, 바람직하게는 50 내지 100배의 선택성)에서 RARγ 수용체에 결합할 것이다. 바람직한 활성 프로파일은 RARα 수용체의 활성화에는 덜 작용하여, 보다 선택적인 생물학적 반응을 이끌어낼 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "RARγ/β 선택적 작용물질"이란 RARγ 및 RARβ 수용체에 선택적으로 결합하여, RARγ 및 RARβ 둘 모두의 활성화를 촉진하고, RARα 수용체의 활성화에는 덜 작용하는 화합물이다.

본원에서 사용되는 용어 "최소한 감마에는 선택적이고 RARα에는 덜 작용하는 RAR 작용물질"이란 RARγ 선택적이거나 RARγ/β 선택적인 작용물질이다.

본원에서 사용되는 용어 "총 RAR 작용물질"은 유사한 친화도로 RARα, RARβ 및 RARγ 수용체에 결합하여 RARα, RARβ 및 RARγ 활성화를 촉진하는 작용물질이다.

"전구 약물"이란 이런 전구 약물이 대상 포유동물에 투여되었을 때, 생체내에서 활성 모(母) 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 전구 약물은 변형된 부분이 생체내에서 분해되어 모 화합물을 방출할 수 있도록 활성 약물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 전구 약물에는 활성 약물의 하이드록시 기가 생체 내에서 분해되어 유리 하이드록실 기를 재생할 수 있는 임의의 기에 결합되어 있는 화합물을 포함한다. 전구 약물의 예에는 활성 약물중의 하이드록시 작용기의 에스테르(예를 들면 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예를 들면 N,N-디메틸아미노카보닐) 및 에테르 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다. 이런 화합물은 모 약물중의 하이드록시 기를 아실화하거나 에테르화함으로써 당 분야의 숙련된 이들에 의해 일상적으로 제조된다.

본 발명자는 RARγ 선택적 작용물질이 인간의 폐 섬유아 세포에서 트로포엘라스틴 유전자의 발현을 트랜스활성화함을 발견하였다. 유사하게, RARγ 선택적 화합물은 래트의 폐 기포의 회복 및/또는 재생을 촉진하는 것으로 나타났다. RARγ 선택적 레티노이드 작용물질이 인간의 폐 섬유아 세포에서 트로포엘라스틴의 발현을 유도하는 것에 반해, RARβ 또는 RARα 선택적 작용물질은 유도하지 않았다. 결론적으로 본 발명의 한 양태는 적어도 RARγ 선택적인 작용물질을 투여함으로써 포유동물에서 세포외 매트릭스를 함유하는 엘라스틴의 생성을 촉진하는 것이다.

그러나, 당 분야의 숙련된 이들이라면, 본 발명에 모든 RARγ 선택적 작용물질의 사용이 포함되고, 상기 참고문헌에 개시된 RARγ 선택적 작용물질이나 당 분야에 현재 알려진 RARγ 선택적 작용물질로만 제한되는 것이 아님을 인식할 것이다. 일반적으로 적어도 RARγ 선택적 작용물질 활성을 갖는 모든 화합물은 본 발명의 용도 및 방법에서 유용하다.

본원에 개시된 방법에서 유용한 한 종류의 RARγ 선택적 작용물질은 1997년 12월 23일자로 허여된 미국 특허 제 5,700,836 호에 개시되어 있는, 하기 화학식 I로 표현되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

상기 식에서,

R¹은 하기 화학식 a 내지 d중 하나의 잔기이고:

R²는 C₂-C₈ 알카노일, C₂-C₈ 알킬, C₂-C ₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐 또는 -OCH₂R³이고,

R³은 수소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐 또는 C₂-C₆ 알키닐이고,

R⁴ 내지 R⁹는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이거나, 또는

R⁸ 및 R⁹는, 함께, (CR^aR^b)_n(이때, R^a 및 R^b는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆알킬이고, n은 1, 2 또는 3이다)이고, R⁴ 내지 R⁷은 위의 경우와 동일하고,

R¹⁰은 카복실, C₁-C₆ 알콕시카보닐 또는 모노- 또는 디-(C₁-C ₆ 알킬)카바모일이다.

이 종류에서 특히 유용한 화합물은 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물이다.

화학식 Ia에서,

R²는 C₂-C₈ 알킬, -OCH₂R³ 또는 C₂-C ₈ 알카노일이고, 보다 구체적으로 R²는 n-펜틸, n-헥실, n-프로폭시, n-펜톡시 또는 n-헥사노일이고,

화학식 Ib에서,

R²는 헥실 또는 n-펜톡시이다.

본원에 개시된 방법에서 유용한 다른 종류의 RARγ 선택적 작용물질은 1998년 3월 10일자로 허여된 미국 특허 제 5,726,191 호에 개시되어 있는, 하기 화학식 II로 표현되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이고,

R²는 C₁-C₆ 알킬 또는 아다만틸이고,

R³은 C₁-C₆ 알킬 또는 하이드록시이거나, 또는

R² 및 R³은 함께, -(CR⁶R⁷)_n-(이때 R⁶ 및 R⁷은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이고, n은 3, 4 또는 5이다)이고,

R⁴는 C₂-C₈ 알카노일, C₂-C₈ 알킬, C₂-C ₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐 또는 -OCH₂R⁵이고,

R⁵는 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐 또는 C₂-C ₆ 알키닐이고,

Y는 산소 또는 황이다.

이 종류에서 특히 유용한 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물이고, 특히 R⁴가 n-펜틸 또는 n-헥실인 것들이다:

본원에 개시된 방법에서 유용한, 세 번째 종류의 RARγ 선택적 작용물질은 1996년 3월 12일자로 허여된 미국 특허 제 5,498,795 호에 개시되어 있는, 하기 화학식 III로 표현되는 화합물이다:

상기 식에서,

R¹ 내지 R³ 및 R⁵는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 탄소수 3 내지 15의 분지쇄 알킬 또는 사이클로알킬, 또는 탄소수 3 내지 15의 저급 알킬 치환된 사이클로알킬이고,

R⁴는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 탄소수 3 내지 15의 분지쇄 알킬 또는 사이클로알킬, 또는 탄소수 3 내지 15의 저급 알킬 치환된 사이클로알킬이고,

삭제

Y는 페닐 기이거나, 또는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 옥사졸릴으로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴이고, 상기 기들은 위에서 정의된 R⁵ 기로 치환되고,

A는 (CH₂)n(이때, n은 0 내지 5이다), 탄소수 3 내지 6의 저급 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수가 2 내지 6이고 1 또는 2개의 이중 결합이 있는 알케닐 또는 탄소수가 2 내지 6이고, 1 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 알키닐이고,

B는 수소, COOH 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, COOR⁸, CONR⁹R¹⁰, -CH₂OH, CH₂OR¹¹, CH₂OCOR¹¹, CHO, CH(OR¹²)₂, CHOR¹³O, -COR⁷, CR⁷(OR¹²)₂ 또는 CR⁷OR¹³O이고, 이때, R⁷은 알킬, 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 5의 알케닐이고, R⁸은 탄소수 1 내지 10의 알킬 기 또는 탄소수 5 내지 10의 사이클로알킬 기이거나, 또는 R⁸은 페닐 또는 저급 알킬페닐이고, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬 기 또는 탄소수 5 내지 10의 사이클로알킬 기, 또는 페닐 또는 저급 알킬페닐이고, R¹¹은 저급 알킬, 페닐 또는 저급 알킬페닐이고, R¹²는 저급 알킬이고, R¹³은 탄소수 2 내지 5의 2가 알킬 라디칼이다.

특히 유용한 RARγ 선택적 작용물질은 하기 화학식 IIIa의 화합물이다:

본 발명의 방법에서 유용한, 네 번째 종류의 RARγ 선택적 작용물질은 1998년 6월 2일자로 허여된 미국 특허 제 5,760,084 호에 개시되어 있는, 하기 화학식 IV로 표현되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

상기 식에서,

X는 F, Cl, OH 또는 CH₃이고,

Y는 H 또는 F이고,

R¹ 내지 R⁶은 서로 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이고,

n은 1 내지 4의 정수이고,

R⁷은 수소 또는 카복실 보호기이다.

이 종류의 RARγ 선택적 작용물질에서 특히 유용한 화합물은 하기 화학식 IVa의 화합물(BMS-961)이다:

본 발명의 방법에서 유용한, 다섯 번째 종류의 RARγ 선택적 작용물질은 1992년 7월 12일자로 허여된 미국 특허 제 5,130,335 호 및 1993년 7월 27일자로 허여된 미국 특허 제 5,231,113 호에 개시되어 있는, 하기 화학식 V로 표현되는 화합물이다:

상기 식에서,

R 기는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,

A는 -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)S- 또는 SC(O)-이고,

n은 0 내지 5이고,

Z는 H, -COB, -OE, -CHO 또는 이의 아세탈 유도체이거나, 또는 -COR³이고,

이때, B는 -OR¹(이때, R¹은 에스테르 형성 기이다) 또는 -N(R)₂(이때, R은 수소 또는 저급 알킬이다)이고,

E는 수소, 에테르 형성 기, 또는 -COR²(이때, R²는 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 저급 알킬 페닐이다)이고,

R³은 -(CH₂)_mCH₃(이때, m은 0 내지 4이고, n과 m의 합은 4를 초과하지 않는다)이다.

이 종류의 RARγ 선택적 작용물질에서 특히 유용한 화합물은 하기 화학식 Va의 화합물이다:

본 발명의 방법에서 유용한, 여섯 번째 종류의 RARγ 선택적 작용물질은 1997년 4월 11일자로 공개된 프랑스 특허원 제 FR2739557-A1 호 및 PCT 공개공보 제 WO97/37648 호에 개시되어 있는, 하기 화학식 VI로 표현되는 화합물이다:

상기 식에서,

R¹ 내지 R⁵는 제 WO97/37648 호에 개시되어 있다.

특히, R¹은 C(O)R⁶ 또는 CH₂OH(이때, R⁶은 하이드록시 또는 C₁-C₆ 알콕시이다)이고,

R²는 수소, C₁-C₁₅ 알킬, C₁-C₆ 알콕시 또는 지환족이고,

R³은 수소, 하이드록시, C₁-C₆ 알킬, 디하이드록시 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시 또는 지환족이고,

R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소, 하이드록시, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시이다.

이 종류의 RARγ 선택적 작용물질에서 특히 유용한 화합물은 문헌[Biochem. Biophys. Res. Commun. 179: 1554-1561(1991); Biochem. Biophys. Res. Commun. 186:977-984(1992); 및 Int. J. Cancer 71:497(1997)]에 개시되어 있는 하기 화학식 VIa의 화합물(CD-437) 및 하기 화학식 VIb의 화합물(CD-2247)이다:

흥미있는 추가의 화합물은 문헌[Skin Pharmacol. 8: 292-299(1995)]에 개시되어 있는 하기 화학식 VII, VIII, IX, X 및 XI((R) 및 (S) 에난티오머)의 화합물이다:

본 발명의 이 방법에 유용한 다른 화합물은 하기 화학식 XII으로 표현되는 화합물(문헌[J. Med. Chem. 39: 2411-2421(1996) 및 Cancer Res. 55:446-4451(1995)]) 및 하기 화학식 XIII 및 XIV의 화합물(문헌[Cancer Letter, 115: 1-7(1997)])이다:

흥미로운 추가의 화합물은 하기 화학식 XV의 화합물이다(문헌[J. Med. Chem. 32: 834-840(1989)] 및 일본 특허 공보 제 87-053981 호):

RARγ 선택적 화합물은 트랜스활성화 분석법에서 RARα 및 RARβ에 비해 최소한 10배의 선택성, 바람직하게는 RARα에 비해 100배이상의 선택성을 나타내야 한다.

화합물의 RARγ 작용물질 선택성은 아펠(C. Apfel) 등의 문헌[Proc. Nat. Sci. Acad. (USA), 89: 7129-7133(1992)]; 텡(M. Teng) 등의 문헌[J. Med. Chem. 40: 2445-2451(1997)] 및 PCT 공개공보 제 WO 96/30009 호에 개시되어 있는 것들과 같은 당 분야의 숙련된 이들에게 공지된 일상적인 리간드 결합 분석법에 의해 결정될 수 있다.

본원에 개시된 바와 같은, RARγ 선택적 작용물질은 손상된 기포의 회복과 새로운 기포의 격막형성을 촉진시키는데 유용하다. 그 자체로, 이들 화합물은 기종과 같은 질병의 치료에 유용하다.

본 발명에 따른 기포 회복/재생에 필요한 RAR 작용물질 또는 RARγ 선택적 작용물질의 특정한 투여량은 질병의 심각성, 투여 경로 및 담당 의사가 결정할 연관된 인자들에 의존한다. 전형적으로, 경구 투여량은 매일 약 1.0 내지 0.01mg/체중kg(mg/kg/일), 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.05mg/체중kg/일 사이의 범위일 것이다. 50kg의 인간 환자의 경우, 활성 성분의 1일 경구 투여량은 약 50 내지 약 0.5mg, 바람직하게는 약 5 내지 약 2.5mg이다. 이 투여량은 가장 효과적인 결과를 수득하는데 필요한 대로 단일 투여, 다회 투여, 또는 제어 방출을 통해 통상적인 약학 조성물로 전달될 것이다. 폐의 기실로 약물을 국소 에어로졸 전달하는 것은 효과적인 투여량을 10 내지 100배 감소(10 내지 0.1㎍/kg/일)시킬 것으로 예상된다. 임상 지시되는 한 계속 투여될 것이고, 이는 질병의 심각성에 따라 몇주에서 몇 달의 범위일 수 있다.

전형적으로, 약학적으로 허용가능한 조성물, 예를 들면 염으로서, 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제중의 RAR 작용물질의 전구 약물이 투여된다. 본 발명의 내용에서, 약학적으로 허용가능한 염에는 인간 환자에게 투여하기 위해 적용될 수 있는 레티노이드 분야에서 공지된 임의의 화학적으로 적합한 염이 포함된다. 당 분야에서 공지된 통상적인 염의 예에는 알칼리 금속 염, 예를 들면 나트륨 및 칼륨 염, 알칼리토 금속 염, 예를 들면 칼슘 및 마그네슘 염, 및 암모늄 및 알킬 암모늄 염이 포함된다. RARγ 작용물질의 특히 바람직한 전구 약물 조성물에는 가수분해가능한 에스테르 유도체, 예를 들면 방향족 및 벤질 에스테르 또는 저급 알킬 에스테르, 예를 들면 에틸, t-부틸, 사이클로펜틸 등이 포함된다.

대표적인 투여 경로에는 경구, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내를 포함한다), 직장, 협측(설하를 포함한다), 경피, 폐 및 비내가 포함된다. 폐 투여의 한 방법에는 RAR 작용물질의 수용액의 에어로졸화가 포함된다. 에어로졸화된 조성물에는 역상 미셀 또는 리포좀에 포함된 화합물이 포함될 수 있다. 폐 전달을 위한 다른 방법에는 건조 분말 흡입 장치를 이용하여 전달되는 건조 분말 및 전자 유체 역학적 흡입 장치를 이용하여 전달되는 폴리에틸렌 글리콜 또는 수성 에탄올중의 레티노이드 작용물질의 액상 제제가 포함된다. 전형적인 폐 및 호흡기 전달 시스템은 미국 특허 제 5,607,915 호, 제 5,238,683 호, 제 5,292,499 호 및 제 5,364,615 호 및 길버트(Gilbert B.M.)의 문헌["Aerosol delivery of liposomal ATRA to the lungs", 파타사라티(Parthasarathy, R.), 길버트(Gilbert, G.M.) 및 메타(Mehta, K.), Cancer Chemotherapy Pharmacol, 43: 277-283, 1999]에 개시되어 있다.

본 발명에 따르면, 기도 점액의 점액섬모 청소능을 개선시키거나 점액의 점도를 감소시키기 위해 추가의 활성 성분과 동시에 또는 순차적으로 조합된 RARγ 작용물질을 전신 투여하기 위한 약학 제제의 형태에서와 같이 약제로서 또한 사용된다. 점액섬모 청소능을 개선시키기 위한 대표적인 활성 성분에는 예를 들면 나트륨 채널 차단제(예를 들면 아밀로리드) 또는 항생제(예를 들면 두라미신, 니신 또는 섭틸린)이 포함된다. 점액 점도를 감소시키기위한 대표적인 활성 성분에는 N-아세틸시스테인, 호모시스테인 및 인지질이 포함된다.

RARγ 작용물질은 전형적으로 약학적으로 허용가능한, 비독성 담체와 혼합된 약학 조성물로서 투여될 것이다. 위에서 언급한 바와 같이, 이런 조성물은 비경구 투여(피하, 근육내 또는 정맥내)를 위해, 특히 액체 용액 또는 현탁액의 형태로; 경구 또는 협측 투여를 위해 특히 정제 또는 캡슐의 형태로; 비내 투여를 위해서 특히 분말, 비강 점적액 또는 에어로졸의 형태로; 및 직장 또는 경피 투여를 위해 제조될 수 있다. 임의의 통상적인 담체 물질을 사용할 수 있다. 담체 물질은 임의의 유기 또는 무기 담체 물질일 수 있고, 예를 들면 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리알킬렌 글리콜, 바셀린 등이다.

비경구 투여 또는 경구 투여를 위한 액상 제제에는 부형제로서 멸균된 물 또는 염수, 알킬렌 글리콜, 예를 들면 프로필렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 수소화된 나프탈렌 등이 함유된다. 이들은 약 4 내지 약 6의 pH 범위의 약한 산성 완충액을 이용한다. 적합한 완충액에는 약 5 내지 약 50mM의 범위의 농도인 아세테이트, 아스코베이트 및 시트레이트가 포함된다. 경구 투여를 위해서는, 제제는 담즙 염 또는 아실카르니틴을 추가함으로써 개선될 수 있다.

협측 투여를 위한 제제는 고형일 수 있고, 전형적인 부형제로서 당, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 예비겔화된 전분 등을 함유할 수 있다.

경구 투여를 위한 고형 형태에는 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 환제, 샤세, 분말, 과립 등이 포함된다. 각각의 정제, 환제 또는 샤세는 약 5 내지 약 200mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 50mg의 RARγ 작용물질을 함유하고 있다. 바람직한 고형 경구 투여 형태에는 정제, 2-부분 경질 껍질 캡슐 및 연질 탄성 젤라틴(SEG) 캡슐이 포함된다. SEG 캡슐은 특히 흥미로운데, 이는 이들이 다른 두가지 형태에 대해 명확한 이점을 제공하기 때문이다(시거(Seager, H.)의 문헌["Soft gelatin capsules: a solution to many tableting problems", Pharmaceutical Technology, 9:(1985)]을 참조하시오). SEG 캡슐을 이용하는 장점중의 일부는 다음과 같다: a) SEG 캡슐에서는 투여량의 내용물의 균일성이 최적화되는데, 이는 캡슐로 정확하게 나누어질 수 있는 액체에 약물이 용해 또는 분산되기 때문이다; b) SEG 캡슐로서 배합된 약물은 우수한 생체이용율을 나타내는데, 이는 약물이 수혼화성 또는 유성 액체에 용해되거나, 분산되기 때문에, 신체 중에서 방출되었을 때 용액이 용해되거나 또는 유화되어 높은 표면적을 갖는 약물 분산액을 생성할 수 있기 때문이다; 및 c) 껍질이 건조하기 때문에, 장기간 저장하는 동안 산화에 민감한 약물의 분해가 방지된다.

비강 투여를 위한 제제는 고형물일 수 있고 부형제, 예를 들면 락토즈 또는 덱스트로즈를 함유할 수 있거나, 또는 비강 점적물 또는 계측된 스프레이 형태로 사용하기 위한 수성 또는 유성 용액일 수 있다. 특정한 비강 제제에는 통상적인 건조 분말 흡입기(DPI's)에 적합한 건조 분말, 분무에 적합한 액체 용액 또는 현탁액, 및 계측 투여형 흡입기(MDI's)에 사용하기에 적합한 추진제 제제가 포함된다.

비강 투여를 위해 제형화되면, 비강 점막을 가로지르는 흡수는 약 0.2 내지 15중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 4중량%, 가장 바람직하게는 약 2중량%의 양의 계면활성 산, 예를 들면 글리코콜산, 콜산, 타우로콜산, 에토콜산, 데옥시콜산, 체노데옥시콜산, 디하이드로콜산, 글리코데옥시콜산, 사이클로덱스트린 등에 의해 개선될 수 있다.

장기간동안, 예를 들면 1주 내지 1년의 기간동안 환자에게 본 발명의 화합물을 전달하는 것은 바람직한 방출 기간 동안 충분한 활성 성분을 함유하는 제어 방출 시스템의 단일 투여에 의해 수행될 수 있다. 다양한 제어 방출 시스템, 예를 들면 모노리틱 또는 저장소 유형의 미세캡슐, 저장소 이식물, 삼투성 펌프, 비지클, 미셀, 리포좀, 경피 패치, 이온토포레틱(iotophoretic) 장치 및 대안적인 주사형 투여 형태를 이 목적을 위해 사용할 수 있다. 활성 성분이 전달되는 것이 바람직한 부위에서 국소화되는 것이 일부 제어 방출 장치의 추가의 특징인데, 이는 특정한 질병의 치료에 유리한 것으로 증명될 수 있다.

다음은 엘라스틴 매개되는 매트릭스 회복 및 기포 격막형성을 촉진하기 위해 본원에서 개시된 바와 같은 RARγ 선택적 작용물질을 이용하기 위한 대표적인 약학 제제이다.

정제 제제

다음 성분들을 잘 혼합하고 하나의 눈금을 갖는 정제로 압축한다.

정제당 양은 1.0 내지 50mg의 활성 물질을 함유한다.

성분	정제당 양, mg
RAR 작용물질	10
옥수수 전분	50
크로스카멜로즈 나트륨	25
락토즈	120
마그네슘 스테아레이트	5.0

캡슐 제제

다음 성분들을 잘 혼합하고 단단한 껍질의 젤라틴 캡슐에 넣는다.

캡슐당 양에는 5mg의 활성 물질이 포함되어 있다.

성분	캡슐당 양, mg
RAR 작용물질	5
락토즈, 분무 건조	148
마그네슘 스테아레이트	2

현탁액 제제

다음 성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성한다.

성분	양
RAR 작용물질	1.0 내지 50mg
푸마르산	0.5g
염화나트륨	2.0g
메틸 파라벤	0.15g
프로필 파라벤	0.05g
과립화된 당	25.5g
소르비톨(70% 용액)	12.85g
비검(Veegum) K(반데르빌트 캄파니(Vanderbilt Co.)	1.0g
향료	0.035ml
착색제	0.5mg
증류수	100ml가 되도록 적량

주사형 제제

다음 성분들을 혼합하여 주사형 제제를 형성한다.

성분	양
RAR 작용물질	100mg
아세트산 나트륨 완충액, 0.4M	2.0ml
HCl(1N) 또는 NaOH(1N)	안정한 pH가 되도록 적량
물(증류수, 멸균)	20ml가 되도록 적량

비강 제제

다음 성분들을 혼합하여 비강 투여를 위한 현탁액을 형성한다.

성분	양
RAR 작용물질	20mg/ml
시트르산	0.2mg/ml
시트르산 나트륨	2.6mg/ml
염화 벤즈알코늄	0.2mg/ml
소르비톨	35mg/ml
타우로콜산 나트륨 또는 글리코콜산 나트륨	10mg/ml

다음 제제와 실시예는 당 분야의 숙련된 이들에게 본 발명을 보다 잘 이해하고 실현할 수 있게 한다. 이들은 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것이 아니라, 단지 이를 예시하고 나타내기 위한 것이다.

이들 실시예에서는 다음 표에 포함된 하나이상의 RAR 작용물질을 이용한다:

실시예 1

정상 상태 트로포엘라스틴 유전자의 RAR 트랜스활성화

정상적인 인간의 폐 섬유아 세포(CCD-16Lu)에서 트로포엘라스틴 유전자의 트랜스활성화를 다음과 같이 수행하였다. 세포를 컨플루언스(confluence) 상태로 성장시키고, 이때 신선한 배지 +/- ATRA 또는 선택적 레티노이드를 기저 배양물에 첨가하였다. ATRA 및/또는 선택적 레티노이드를 1x10^-7M의 농도로 이용하였다. RNA를 추출하고 분석하기 위해 세포 층을 구아니디늄계 완충액(TRIZOL/시그마(Sigma))을 이용하여 용해시켰다. 적절한 선택성 프라이머를 이용한 표준 정량적 RT-PCR(TAQMAN, 퍼킨/엘머(Perken/Elmer))를 이용하여 트로포엘라스틴 및 GAPDH RNA를 증폭하였다. 트로포-엘라스틴 유전자 발현은 표준의 하우스키핑(house-keeping) 유전자(GAPDH)의 발현으로 표준화되었다.

시료를 3중으로 시험하였다. 결과를 하기 표 II에 나타내었다. 이들 결과는 ATRA(RAR 작용물질 4)이 대조군에 비해 트로포엘라스틴 유전자 유도를 약하게 유발하였으며, RARγ 선택적 작용물질(RAR 작용물질 3)이 트로포엘라스틴 유전자 유도를 현저하게 유발하였음을 나타낸다. 그러나, RARα 및 RARβ 선택적-작용물질(RAR 작용물질 1 및 2)은 트로포엘라스틴 유전자를 유도하지 않는다.

RARγ는 인간의 폐 섬유아 세포에서 트로포-엘라스틴 유전자의 발현을 이끌어낸다.

세포 배양물에 첨가된 치료제		트랜스활성화EC₅₀(nM)	결합IC₅₀(nM)	트로포엘라스틴 발현(엘라스틴/GAPDH)x10⁵
RAR 작용물질 1	α	16.5	300	13.39
	β	10000	10000
	γ	10000	10000
RAR 작용물질 2	α	2000	1000	1.85
	β	39	28
	γ	160	300
RAR 작용물질 3	α	1000	2700	68.58
	β	88	3000
	γ	15	210
RAR 작용물질 4	α	6.7	14	35.50
	β	3.8	14
	γ	2.5	14
RAR 작용물질 5	α	NA		30.90
	β	NA
	γ	NA

실시예 2

래트의 폐에서의 RAR 선택적 작용물질

엘라스타제-유도된 기종을 갖는 래트 모델에서 기포 회복에 대한 효과에 대해 모두 트랜스 레틴산(ATRA) 및 RAR 선택적 작용물질을 평가하였다(마사로 및 마사로의 문헌[Nature, Vol. 3, No. 6: 675-677(1997)]). 동물을 약 8개의 처리군으로 나누었다. 체중 g당 2U의 췌장 엘라스타제(돼지에서 유래, 칼바이오켐(Calbiochem) 제품)를 1회 점적함으로써 수컷 스프라규 도레이(Sprague Dawley) 래트에서 폐의 염증과 기포의 손상을 유도하였다.

손상된지 3주후에 ATRA 또는 RAR 선택적 작용물질을 DMSO(20mg/ml)에 용해시키고 -20℃에서 저장하였다. 신선한 작업 저장원료를 2mg/ml의 최종 농도로 옥수수 오일에 희석시켜 매일 새로 준비하였다. 손상된지 21일후부터 시작하여 ATRA 및 RAR 선택적 작용물질(0.5mg/Kg, 복막내)를 이용하여 처리된 동물에게 매일 1회 복막내 주사하여 투여하였다. 대조군을 엘라스타제로 처리하고, 21일 후에는 비히클(DMSO/PBS)로 14일 동안 처리하였다. 최종으로 투여한지 24시간 후에 깊게 마취시킨 후 피를 뽑아서 동물을 죽였다. 각각의 처리로부터의 혈액 화학에서의 변화를 분석하기 위해서 피를 뽑을 때 피를 수집하였다.

일정한 속도(1ml/체중g/분)로 기관내 점적함으로써 10%의 중성으로 완충된 포르말린을 이용하여 폐를 팽창시켰다. 폐를 절개하고 처리하기 전에 24시간동안 고정제에 담그었다. 표준 방법을 이용하여 5㎛ 파라핀 절편을 제조하였다. 절편을 헤마톡실린 및 에오신(H%E)으로 염색하였다. 자동화된 모포메트릭(Morphometric) 분석을 수행하여 평균적인 기포 크기와 기포 수를 결정하였다.

결과를 하기 표 III에 나타낸다. 이들 결과는 ATRA(RAR 작용물질 4)가 기포 회복을 야기하고, 엘라스타제로 처리함으로써 발생한 기포 파괴를 역전시킴을 증명한다. RARγ 및 RARγ/β 선택적 작용물질(RAR 작용물질 3, 5, 6 및 7)은 현저하게 기포 회복을 유발한다. 그러나, RARβ 및 RARα 선택적 작용물질(RAR 작용물질 1, 2 및 9)은 기포 회복을 유발하지 않는다.

또한, 폐 절편의 광 현미경 사진을 찍었다. 정상적인 래트의 폐, 엘라스타제로 손상된 후 RAR 작용물질 1(α선택적)로 처리된 래트의 폐, 엘라스타제로 손상된 후 RAR 작용물질 2(β선택적)로 처리된 래트의 폐, 및 엘라스타제로 손상된 후 RAR 작용물질 3(γ선택적)으로 처리된 래트의 폐의 현미경 사진을 찍었다. 현미경 사진은 3가지로 다르게 처리된 폐사이에 명확한 커다란 구조적 차이를 드러냈다. 정상적인 래트의 폐의 현미경 사진과 비교하면 RARγ선택적 작용물질로 처리된 래트의 폐의 현미경 사진은 정상적인 래트의 폐와 유사한 기포 면적을 나타내었다. RARα 선택적 작용물질로 처리된 폐의 현미경 사진 및 RARβ 선택적 작용물질로 처리된 폐의 현미경 사진에서는 엘라스타제 처리로 인한 변화의 역전이 나타나지 않았다.

실시예 3

총 RAR 작용물질 및 RARγ 및 RARγ/β 선택적 레티노이드 작용물질의 혈장 트리글리세라이드 수준에 대한 효과

실시예 2에 기재된 바와 같이 래트에서 실험적 기종을 유발하였다. 손상된지 3주후에 동물을 비히클(캡물(Capmul) 용액) 또는 캡물중에 제조된 레티노이드로 처리하고 체중 kg당 1, 3 및 10mg을 경구 투여하였다. 연구가 끝나기 전 14일까지 동물을 처리하였다. 실시예 2에 개시된 바와 같이 폐를 수확하고 혈액을 수집하였다.

래트의 혈장에 포함된 트리글리세라이드의 정량은 연락된 임상 실험실에서 확립한 과정을 이용하여 수행하였다. 간략하게 말하자면, 트리글리세라이드/GPO 키트(베링거 만하임(Boehringer Mannheim) 제품, #1488872)의 제조자가 설명한 지시 사항에 따라 혈장 트리글리세라이드를 디하이드록시아세톤 및 H₂O₂로 전환시키고, 순차적으로 혈장을 리파제 및 글리세로키나제로 처리하였다. H₂O₂를 히타치(Hitachi) 911 화학 분석기에서 비색 정량하였다. 래트에서 정상적인 트리글리세라이드 수준은 75 내지 175mg/dl이다.

결과를 하기 표 IV에 나타낸다. 이들 결과는 총 RAR 작용물질(RAR 작용물질 4(ATRA), 8 및 10)이 래트에서의 트리글리세라이드 수준을 정상 범위의 높은 쪽이 되거나 증가되게 함을 나타낸다. 이와는 반대로, RARγ 선택적 레티노이드(RAR 작용물질 3, 7 및 5) 및 RARγ/β 선택적 레티노이드(RAR 작용물질 6)는 트리글리세라이드의 수준을 증가시키지 않고, 이들 RARα에 잘 작용하지 않는 레티노이드의 경우, 트리글리세라이드 수준이 여전히 정상 범위의 중간 내지 낮은 쪽에 머무르게 하였다. 따라서, RARα 선택적 활성은 증가된 트리글리세라이드 수준과 연관되는 것으로 보인다.

RARγ는 기포 회복을 촉진시키고 트리글리세라이드를 증가시키지 않는다

처리	수용체 선택성	회복율(%)	[트리글리세라이드](mg/dl)
ATRA RAR 작용물질 4	α,β,γ	37.6	182
RAR 작용물질 8	α,β,γ	57.1	178
RAR 작용물질 10	α,β,γ	58.3	273
RAR 작용물질 6	β,γ	39	140
RAR 작용물질 3	γ	73.7	92
RAR 작용물질 7	γ	66	114
RAR 작용물질 5	γ	40	119

실시예 4

임상 시험 연구

이 연구에 등록된 남성과 여성은 기종 병력을 갖고 있는 45 내지 75세의 연령일 것이고, 연구에 참여하기 전에 최소한 6달의 기간동안은 금연할 것이다. 또한, 환자는 다음의 3가지의 폐 기능 범위중 최소한 2가지를 나타내야 한다:

· 기관지 확장 후 TLC(폐의 총 능력) ≥ 예상치의 110%(과도팽창의 징후)

· 기관지 확장 후 FEVI(강제 호기 부피) ≤ 예상치의 70%(중간 정도의 기도 폐쇄의 징후)

· DLCO(희석 폐 일산화탄소) ≤ 예상치의 65%(기포 구조의 중간 내지 심한 파괴 징후)

또한 환자의 기종이 약하거나 중간 정도이고, 적절한 신장과 간 기능 및 정상적인 골수를 갖고 있다는 CT 스캔 증거가 있어야만 한다.

다음의 범위중 하나이상을 갖는 환자는 연구에서 배제된다:

FEVI<0.8리터, 한 해에 통상적인 체중이 이유없이 10중량% 초과하여 빠짐, 가래가 하루에 3숫가락을 초과하는 연당 2회 초과의 재발성 폐 감염, 기관지 확장증, 불안정한 협심증, 300mg% 초과의 과다글리세라이드, 220% 초과의 하이퍼콜레스트레미아(hypercholesteremia), 경구 스테로이드 의존성, P450 간 시스템을 방해하는 것으로 알려진 약물의 병용 치료, 과다한 알콜 소비로 인한 급성 또는 만성 간 질환 또는 레티노이드에 대한 알레르기 병력.

연구 계획

군	N	투여량	섭생
A	60	위약	1주에 5일
B1	60	1mg/kg	1주에 5일
B2	60	1mg/kg	1주에 1일
C1	60	0.1mg/kg	1주에 5일
C2	60	0.1mg/kg	1주에 1일

잔류성 폐 기능의 개선 또는 독성을 평가하기 위해서 활성 처리 상이 종료된 후에 3달의 기간동안 모든 환자를 관찰할 것이다. 폐 기능 검사(PFT) 및 시스템에 근거한 문진을 3달마다 수행할 것이다. HRCT는 스크리닝의 초기와 치료를 종료한 후에만 수행할 것이다. 높은 투여량 또는 잠재적으로 낮은 투여량의 레티노이드를 처방받은 개인은 다음과 같은 반응중 하나이상을 나타낼 것이다: FEVI가 63ml/년에서 31ml/년으로 감퇴 속도가 감소됨; 처리 1년동안 FEV가 초기에 5% 개선됨; DLCo의 개선(5 내지 10%); 표준 문진에 의해 결정된 바와 같은 삶의 질의 개선.

실시예 5

폐의 기체 교환의 결정

연구를 끝내기 전에, 레티노이드 처리를 하거나, 하지 않은, 엘라스타제로 손상된 래트에서 폐 및 동맥혈의 기체를 측정하였다. 래트를 펜토바비탈(50mg/kg, 복막내)을 이용하여 깊게 마취시키고, 기관지 캐뉼라(PE 240)를 삽입하였다. 래트를 작은 동물용 호흡 펌프(하버드(Harvard))를 이용하여 인공적으로 호흡시켰다(f=90, TV는 BW 100g 당 약 0.5ml). 각각의 래트의 경우, 펌프 변수는 폐 동맥의 경우(PCO₂) 30 내지 35토르의 동맥 CO₂ 수준을 수득하도록 조절되었다. 동맥 혈액 시료(약 0.2ml)를 복부 대동맥(AO2)으로부터 취하고 곧 pHOx 혈액 기체로 분석하였다. 자료는 엘라스타제 + 비히클 처리된 래트에 대한 회복율(%)로 나타난다.

아래에 나타난 바와 같이, 레티노이드를 이용하여 엘라스타제로 손상된 래트를 치료하면 기체 교환이 개선된다. 특히 RARγ 선택적 작용물질 3은 총 작용물질(ATRA)에 비해 보다 효과적이고 보다 강력하다. 이 결과는 앞쪽 실시예에서 기포의 구조적 회복에 대한 효과와 일치한다. 개선된 기체 교환은 기종과 연관된 숨가쁨이 감소된 것과 비례한다. 따라서, RARγ 선택적 작용물질로 환자를 치료하면 기종의 주 증후중 하나를 경감시킬 것이다.

화합물	투여량(mg/kg)	PCO2	PO2	AO2
ATRA 작용물질 4	3.0	69.1	49.1	74.8
RAR 작용물질 3	0.01	84.6	49.8	100

명확하게 하고 이해할 수 있도록, 보기와 예를 이용하여 본 발명을 어느 정도 상세하게 개시하고 있다. 첨부된 특허청구범위 이내에서 변화하고 변형할 수 있음은 당 분야의 숙련된 이들에게는 명확하다. 따라서, 상기 설명은 예시를 위한 것이지 한정하고자 함은 아니다. 따라서, 본 발명의 범위는 다음의 첨부된 특허청구범위 및 이런 특허청구범위와 등가인 모든 범위를 참고하여 결정된다.

Claims

하기 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택되는, 하나 이상의 RARγ 선택적 작용물질을 포함하는, 기종을 치료하기 위한 약제:

a) 하기 화학식 I의 화합물:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 하기 화학식 a 내지 d중 하나의 잔기이고:

화학식 a

화학식 b

화학식 c

화학식 d

R²는 C₂-C₈ 알카노일, C₂-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐 또는 -OCH₂R³이고,

R³은 수소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐 또는 C₂-C₆ 알키닐이고,

R⁴ 내지 R⁹는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이거나, 또는

R⁸ 및 R⁹는, 함께, (CR^aR^b)_n(이때, R^a 및 R^b는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆알킬이고, n은 1, 2 또는 3이다)이고, R⁴ 내지 R⁷은 위의 경우와 동일하고,

R¹⁰은 카복실, C₁-C₆ 알콕시카보닐, 또는 모노- 또는 디-(C₁-C₆ 알킬)카바모일이며;

b) 하기 화학식 VI의 화합물:

화학식 VI

상기 식에서,

R¹은 C(O)R⁶ 또는 CH₂OH(이때, R⁶은 하이드록시 또는 C₁-C₆ 알콕시이다)이고,

R²는 수소, C₁-C₁₅ 알킬, C₁-C₆ 알콕시 또는 지환족이고,

R³은 수소, 하이드록시, C₁-C₆ 알킬, 디하이드록시 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시 또는 지환족이고,

R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소, 하이드록시, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시이며;

c) 일반식 의 화합물; 및

d) 하기 화학식 XV의 화합물:

화학식 XV

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