TWI288639B - Treatment of emphysema using RARgamma selective retinoid agonists - Google Patents

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五、發明說明（1 ) 本發明係關於視黃酸受體（RAR)激動劑之用途，該激動劑 特別是RAR r選擇性之視黃酸受體激動劑。 慢性阻塞肺病（COPD)爲發病率與死亡率之一項主要原因 ’個別在歐盟與北美之主要死亡原因中排名第三與第四。 COPD之特徵爲降低最大呼氣流量，其在數個月内不會改變 ’且持續達連續2年或更久。具有最嚴重c〇PD形式之病人 ，通常呈現顯著程度之氣腫。 氣腫於解剖學上係被定義爲末端細枝氣管末梢之永久空 間放大’且其特徵爲肺臟回彈性之逐漸喪失、肺胞破壞、 降低肺胞表面積及氣體交換，導致降低FEV1 (美國胸麻學 會：Am.J.Resp. and Critical Care 152 : S77-S124, 1995)。受傷害之 氣體交換及降低之呼氣流量，係爲氣腫病人所遭遇到之特 徵性生理異常。嚴重患有氣腫病人之主要徵候，爲在最少 身體活動期間之呼吸短促。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雖然其他可能之環境毒素均可能助長氣腫，但最常見之 氣腫原因爲吸煙。此等有害作用劑會促進肺臟中之破壞性 過‘’包括釋出活性蛋白酶與自由基氧化劑，超過保護性 機制。未經控制之釋出活性蛋白酶，會造成肺中蛋白酶/ 抗蛋白酶含量上之平衡缺失，這會導致彈性蛋白間質破壞 、回彈性喪失、組織傷害及持續肺功能衰退。此傷害之速 率可藉由移除有害作用劑而被減缓（例如，戒煙）；但是， 受到傷害之肺胞結構並未被修復，且肺功能並未恢復。 全反式視黃酸（ATRA)爲細胞行爲之多功能性調節劑，具 有改變胞外間質新陳代謝作用與正常上皮分化作用兩之 4 本紙張尺度賴巾_家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1288639 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2) 可能性。於肺臟中，ATRA已被証實會調制肺分化之各方面 ，其方式是與暫時且於空間上選擇性地表現之特定視黃酸 受體（RAR)交互作用。RARy5與RAR r之協調活化作用，係 與肺臟分枝、肺胞蜂窠化作用/分隔及彈性蛋白原在新生 老鼠中之基因活化作用有關聯。 在肺胞分隔期間，視黃酸儲存顆粒（視黃基酯）會在圍繞 肺胞壁之纖維織母細胞間葉中增加（Liu等人，Am. J. Physiol. 265 :L430 - L437, 1993 ; McGowan 等人，Am. J. Physiol. 269 : L463 - L472, 1995)，且RAR r在肺臟中之表現達到最高峰（Ong，D· E.與 Chytil，F·，Proc. Natl. Acad, of Science 73 : 3976-3978, 1976 ; Grummer，Μ· A.，Thet，L_ 及 Zachman，R. D·，Pediatr. Pulm. 17 ·· 234-238, 1994)。此等 視黃基酯儲存之耗竭，會對應新彈性蛋白間質之沉積與分 隔。爲支持此項概念，Massaro 與 Massaro (Massaro, D·與 Massaro, G.，Am. J. Physiol. 270, L305 - L310, 1996)証實視黃酸之產後投藥， 會在老鼠中增加肺胞之數目。以地塞米松處理新生小老鼠 ，會抑制肺臟中之分隔過程。此作用可經由以視黃酸補充 處理而克服。再者，地塞米松阻止CRBP與RAR0 mRNA在發 展中之老鼠肺臟中表現及後續肺胞分隔之能力，係藉由 ATRA而被廢除。 最近之研究証實ATRA可在氣腫之動物模式中引致新肺胞 形成，及恢復回彈性至幾乎正常（Massaro, D.與Massaro G·， Nature Med. 3 : 675-677, 1997 增進肺胞蜂窠化作用之策略”，國 家心、肺及血液研究所，RFA ·· HL-98-011，1998)。但是，引起 其發生之機制仍然不明暸。類視色素爲結構上相關於維生 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -i_i n ϋ I I ϋ ϋ ϋ ϋ H ϋ I ϋ ϋ §§ ϋ ^1 ϋ n I I H · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288639

素A之化合物種類，包括天然與合成化合物。數系列之類 視色素已在臨床上發現可用於治療皮膚與腫瘤學疾病。全 反式視黃酸（ATRA)及其他天然生成之類視色素類似物（9·順 式視黃酸、全反式3_4二脱氫視黃酸、4•酮基視黃酸及視黃 醇）係爲親多組織碉節化合物，其會調制極多種炎性、免疫 及結構細胞之結構與功能。其係爲肺臟中之上皮細胞增生 、分化及形態發生之重要調節劑。類視色素係經過一系列 核受體，施加其生物學作用，該核受體爲配位體可引致之 轉錄因子，歸屬於類固醇/甲狀腺受體超族群。 類視色素觉體係被分類爲兩種族群，視黃酸受體（RAR)與 類視色素X受體（RXR)，各包括三種不同亞型（以，々及厂）。 RAR基因族群之各亞型，係使源自兩種主要_轉錄物之 分化接合之可變數目異構重組物編碼。ATRA爲視黃酸受體 之生理激素’並以大約相等之親和力結合至全部三種 亞型。ATRA不會結合至RXR受體；反而是，對此等受體而 吕’ 9·順式視黃酸爲天然配位體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在許多非肺部組織中，類視色素具有消炎作用，改變上 皮細胞分化之進展，及抑制基質細胞間質產生。此等性質 已導致局部類視色素療法之發展，用於皮膚病症，譬如牛 皮癖、粉刺及肥大性皮膚瘢痕。其他應用包括急性前骨髓 細胞白血病、腺與鱗狀細胞癌及肝纖維變性之控制。但是 ’癌症以外之類視色素治療用途係受到限制，此係由於使 用天然生成之類視色素，ATRA及9_順式^，所發現之相 對毒性所致。此等天然配位體爲非選擇性，且因此在整個 L _ 6 _ 本 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公餐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288639 A7 ________B7_____ 五、發明說明（4 ) 身體中具有親多組織作用，其經常是有毒的。最近，有各 種類視色素已被描述，其會選擇性地或特別地與RAR或 RXR受體或與一種類中之專一亞型（α，/?，γ)交互作用。使 用此等新穎類視色素，ΑΡ-1之轉移壓制作用與類視色素之 轉移活化作用活性，已被分離（Li，J. J.等人，癌症研究（Cancer

Research) 56 ·· 483-489(1996) ; Fanjul，A·等人，Nature 372 ·· 1〇7_111 (1994) ; Schule R·等人，PNAS 88 : 6092-6096 (1991) ; Nagpal 等人，生 物化學期刊270 : 923-927 (1995))。此外，受體選擇性化合物 已在活體外與活體内註實降低之一般毒性（Chandraratna， R·，J· Am· Acad. Dermatology，39 : S149 S152, 1998 ; Look J.等人，Am. J. Physiol. 269 : E91 - E98, 1995)。 一方面，本發明係提供RARr選擇性激動劑於氣腫及有關 聯肺病治療上之用途。利用至少爲RAR厂選擇性且爲從 節制性之類視色素，將促進修復，而不會對血漿甘油三酯 之含量引致不利作用。 另一方面，本發明係提供利用RAR γ選擇性激動劑，以刺 激彈性蛋白原基因在人類肺臟纖維母細胞中之表現。 於本文中使用之（Cx-Cy)烷基一詞，係意謂線性或分枝狀 完全飽和烴基，具有X至y個碳原子；（Cx_Cy)氟烷基爲如上 文定義之烷基，其中連接至碳主鏈之一或多個氫原子已被 一或多個氟原子取代。 於本文中使用之（Cx-Cy)環烷基一詞，係意謂完全飽和之 環狀烴基，X至y個環碳原子，且包括雙環狀、多環狀及橋 接之環系統，例如環丙基、環戊基、十氫萘基、金鋼烷基 -I-------------------訂---------線！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n ϋ

1288639 A7 B7 5 五、發明說明（ 等；環氟-(Cx-Cy)-燒基一詞’係爲如上文定義之環燒基，其 中連接至碳主鏈之一或多個氫原子，已被一或多個氟原子 取代。 於本文中使用之1Έ” 一詞，係表示環繞一個碳_碳雙鍵之 立體化學組態，以致兩個氫原子係連接至不同碳原子，且 係在該碳-碳雙鍵之相反側上。”Z’’ 一詞係表示環繞一個碳》 碳雙鍵之立體化學組態，以致兩個氫原子係連接至不同碳 原子，且係在該碳-碳雙鍵之同一側上（Pure Appl. Chem.，45, 30 (1976)) 〇 於本文中使用之ED —詞，係表示有效劑量，且係伴隨著 動物模式一起使用。EC —詞表示有效濃度，且係伴隨著活 體外模式一起使用。 於本文中使用之類視色素對於視黃酸受體之”ΕΕ>5 〇 ” 一詞 ，係意謂類視色素在動物模式中之莫耳濃度，其會轉移活 化研究中之特定視黃酸受體，達到可以該類視色素獲得之 最大轉移活化作用之50〇/。。於本文中使用之類視色素對於 視黃酸受體之"ECm”一詞，係意謂類視色素在活體外模式 中之莫耳濃度，其會轉移活化研究中之特定視黃酸受體， 達到可以該類視色素獲得之最大轉移活化作用之5〇〇/。。 於本文中使用之"類視色素"一詞，係爲能夠以1〇⑻毫微 米或較低之m35 〇轉移活化任何或所有沈、冷或厂戈 受體之任何化合物。 於本文中使用之”轉移活化作用”―詞，係指類視色 化基因轉錄之能力，其中基因轉錄係經由使配位體結合至 ^張用中國國家標準(CNS)A4規格（210 I I*--------------------訂------- !線！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -8 - X 297公釐7 1288639 A7 _B7_ 五、發明說明（6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 待測之特定視黃酸受體而引發，該受體意即RARa、RAR/? 或RAR r。測定化合物轉移活化視黃酸受體之能力，可藉 由熟諳此藝者已知之方法進行。此種方法之實例可參閱 Bernard 等人，Biochem. Biophys. Res_ Commun·，186 : 977-983 (1992)， 及 C· Apfel 等人，Proc. Nat Sci. Acad· (USA)，89 ·· 7129-7133 (1992)。 於本文中使用之”RARr選擇性激動劑n —詞，係指能夠選 擇性地結合至RARr受體且促進RARr活化作用之化合物。 RAR r選擇性激動劑係在顯著低於RARa及RARy5受體之濃 度（>1〇倍選擇性，較佳爲50至100倍選擇性）下結合至RAR r 受體。較佳活性分佈形態將節制RARa受體之活化作用， 導致更具選擇性之生物回應。 於本文中使用之’’RAR r /Θ選擇性激動劑π —詞，係爲選 擇性地結合至RARr與RAR/?受體，促進RARr與RAR/?兩者 之活化作用，及節制RARa受體之活化作用者。 於本文中使用之”爲至少r選擇性且爲RAR α節制性之 RAR激動劑”一詞，係爲RARr選擇性或RARr W選擇性者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於本文中使用之’’RAR泛激動劑’’ 一詞，係爲以類似親和 力結合至RARa、RAR卢及RARr受體，促進RAR汉、RARy5 及RAR r活化作用者。 ’’前體藥物’’係意謂當此種前體藥物被投予哺乳動物病患 時，會在活體内釋出活性母體藥物之任何化合物。前體藥 物係經由修改存在於活性藥物中之官能基而製成，其方式 係致使此等修正基團可於活體内分裂，以釋出母體化合物 。前體藥物包括其中在活性藥物中之羥基係結合至可在活 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288639 A7 B7 五、發明說明（7 Μ 財 隨内分裂以再生自由態羥基之任何基團之化合物。前體藥 物 < 實例包括但不限於活性藥物中之羥基官能基之酯類（例 如，醋酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物）、胺基甲酸酯類（ 例如，N，N-二甲胺基羰基）及醚類等。此種化合物係例行性 地由熟諳此藝者，經由使母體藥物中之羥基醯化或醚化而 製成。 本案發明人已發現RARr選擇性激動劑，會轉移活化彈性 蛋白原基因在人類肺臟纖維母細胞中之表現。同樣地， RARr選擇性化合物，經証實會促進老鼠肺胞之修復及/ 或再生。雖然RAR γ選擇性類視色素激動劑會引致彈性蛋 白原在人類肺臟纖維母細胞中表現，但與選擇 性激動劑均不會如此。因此，本發明之一方面係爲藉由投 予至少爲RARr選擇性之激動劑，以促進含有胞外間質之 彈性蛋白在哺乳動物中產生。 但是，熟諸此藝者將明瞭本發明係涵蓋利用所有咖广選 擇性激動劑，而不限於上述參考資料中所述之選擇 性激動劑，或此項技藝中目前已知者。一般而言，具有至 少RARr選擇性激動劑活性之所有化合物，均^用ς本發 明之用途與方法中。 可用於本文所述方法中之RARr選擇性激動劑之一種族群 ，係描述於1997年12月23日頒予之美國專利57〇〇,836中，且 係以式I表示。 頁 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 1288639 A7 _B7五、發明說明（8)

R5 J 其中R1爲下式殘基 或

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2爲C2 -C8烷醯基、C2 _C8纟充基、C2 -C8稀·基、C2 -C8块基或-OCH2R3 ; R3爲氫、CVC6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基； R4至R9各獨立爲氫或C! -C6烷基； 或R&與R9 —起爲（CRaRb )n+ Ra與Rb係獨立爲氫或q -C6烷基 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） —— — — — — II ^ 11111111 I — — — — — — — — — —----— — — — — —___ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) - 1288639 A7 ——___五、發明說明（9 ) ，11爲1、2或3，且R4至R7均與上述相同； Rl 0爲瘦基、- 6烷氧羰基或單-或二-(q _ 6烷基）胺甲醯基； 及其藥學上可接受之鹽。 在此族群内特別有用之化合物爲式la或lb化合物：

其中R2爲C2 -Cg抗基、-OCH〗R3或C] -Cg燒8¾基。更明確言之，R2爲正-戊基、·正-己基、正-丙氧基、正-戊 氧基或正-己醯基。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R2爲己基或正-戊氧基。 可用於本文所述方法中之RAR r選擇性激動劑之另一個族 群’係描述於1998年3月10曰頒予之美國專利5,726，191中， 且係以式II表示。 _ 12 - 本紙張尺度適用家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐了 -I H ϋ ϋ I ϋ .1 ϋ H ϋ I · ϋ H ϋ ^ ϋ ϋ ϋ 一S口I I I ϋ I n ϋ ϋ I I ϋ I I I I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ ϋ *[ ϋ I ϋ I (請洗閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288639 A7 B7 五、發明說明（10 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

0 CO-OR1

Yi π 其中R1爲氫或Ci-C6烷基； R2爲CrC6烷基或金鋼烷基； R3爲CrC6烷基或羥基；或 R2與R3—起成爲-(CR6R7)n-(其中以與R7爲氫或Ci_C6烷基 ，且η爲3、4或5); 114爲€：2-€8烷醯基、C2-C8烷基、c2-c8烯基、c2-C8炔基或-〇CH2R5 ; R5爲CVC6烷基c2-c6烯基或c2-c6炔基； Y爲氧或硫； 及其藥學上可接受之鹽。 在此族群中特別有用之化合物爲式Ila化合物。

COOH

Ha 特別是其中R4爲正-戊基或正-己基者。 可用於本發明方法中之RARr選择性激動劑之第三個族群 13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -n -ϋ 1 ϋ Mmmm& I i an mwMmm · ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ n 一一口> · ϋ 11 ϋ I I ϋ ϋ ϋ 11 1 I n .1 ϋ ϋ· ϋ ϋ ϋ ϋ I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288639 A7 B7 五、發明說明（11 )’係描述於1996年3月12日頒予之美國'專利5,498,795中，且 係以式III表示。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1 -R3及R5係獨立爲氫、1至6個碳之低碳烷基、3至 15個碳之分枝鏈燒基或環烷基、低碳烷基取代之3至15 個碳之環烷基； . R4爲1至6個碳之低碳烷基、3至15個碳之分枝鏈烷基或 環燒^基或低破虎基取代之3至15個竣之環燒^基； X爲S或0 ; Y爲苯基或雜芳基，選自包括P比淀基、嗟吩基、吱喃基 、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、噻唑基、咪唑基及哼唑基 ，該基團係被上文定義之R5基團取代； A爲（CH2)n，其中η爲0至5，具有3至6個碳之低碳分枝 鏈烷基，具有3至6個碳之環烷基，具有2至6個碳及1或 2個雙键之晞基，具有2至6個碳及1或2個參鍵之炔基； Β爲氫、COOH或其藥學上可接受之鹽、c〇〇r8、c〇NR9 R1 0 、-CH2OH、C^OR11、CH2OCORH、CH〇、CH(〇r12)2、 CH〇RH〇、-COR7、CR7(OR12)2 或 CR7〇Ri3〇，其中r7 爲烷 基、環坑基或含有1至5個碳之晞基，R8爲1至10個碳之 虎基’或5至10個碳之環燒基，或R8爲苯基或低碳規基 -14- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線

-n n I I I I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288639 A7 _____B7_______五、發明說明（12 ) 苯基，R9與R1 〇獨立爲氫、1至10個破之烷基或5至10個 碳之環烷基或苯基或低碳烷基苯基，R11爲低碳烷基、 苯基或低碳烷基苯基，R1 2爲低碳烷基，及R1 3爲2至5個 碳之二價烷基。 在此RAR，選擇性激動劑族群中之特別有用化合物，係爲 式 Ilia。

COOH nia 可用於本發明方法中之RARr選擇性激動劑之第四個族群 ，係描述於1998年6月2日頒予之美國專利5,760,084中，且係 以式IV表示。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

COOR7 R1 R2 其中X爲F、Cl、OH或CH3 ; Y爲Η或F ; R1至R6各獨立爲氫或q至C6燒基； 15- ‘紙張尺度適^^國家鮮（CNS)A4 €Τ(21() χ 297

IV ---------------------It---------^ — β------.----------------- (請先閱讀背面之；^意事項再填寫本頁) 1288639 A7 B7 五 發明說明（13 ) η爲1至4之整數；及 R7爲氫或羧基保護基； 及其藥學上可接受之鹽。 在此RAR，選擇性激動劑族群中之特別有用化合物 式 IVa(BMS-961)。 ^ ^ 請

0H ,ΝΗ-

-COOH IVa 可用於本發明方法中選擇性激動劑之第五個族群 ，係描述於1992年7月12日頒予之美國專利5，13〇,335與a% 年7月27日頒予之5,23i，i13中，且係以式v表示。

=\^(CH2)n-Z 線

R R

V 其中R基團係獨立爲氫或低碳烷基； A 爲-C(0)〇-、0C(0)_、_C(〇)S-或 SC(O)-; η爲0至5 ;及 Ζ爲Η-、COB·、-〇Ε、-CHO或其縮醛衍生物或c〇r3，其 -16- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑵Q χ 297公董 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 1288639 A7 __________B7__五、發明說明（14 ) 中 B爲-OR1，其中R1爲可形成酯之基團，或b爲-N(R)2，其 中R爲氫或低碳烷基； E爲氫、可形成醚之基團或-COR2，其中R2爲氫、低碳貌 基、表基或低碳坑基冬基； R3爲-(CH2)mCH3，其中m爲〇至4，且η與m之總和不超過 4 〇 在此RARr選擇性激動劑族群中之特別有用化合物，係爲 式Va 〇

可用於本發明方法中之RARr選擇性激動劑之第六個族群 ’係描述於PCT公告W0 97/37648，及1997年4月11日公告之 法國專利申請案FR2.739557-A1.中，且係以式VI表示。 R5

本紙張I度適iTiiii^(CNS)A4規;χ 2二釐) -1---— 11 訂------------------------------- (請先閱讀背面之注音？事項再_本頁)

I 1288639 A7 B7 五、發明說明（15 ) 其中R1 -R5均如W0 97/37648中所述。 特定言之，R1爲C(0)R6或CH2 0H (其中R6爲羥基或q -C6烷 氧基）； R2爲氫、C! -C! 5纟完基、Cj -C6 fe氧基或環脂族； R3爲氫、輕基、q -C6燒基、二#呈基C〗-C6 基、C! -Cj 〇坑 氧基或環脂族；及 R4與R5係獨立爲氫、羥基、q -C6烷基、q -C6烷氧基。 在此RAR r選擇性激動劑族群中之特別有用化合物，係爲 式 Via (CD-437)與式 VIb (CD-2247)，其係描述於 Biochem. Biophys. Res. Commun. 179 :. 1554-1561 (1991)，Biochem· Biophys. Res· Commun. 186 : 977-984 (1992)及 Int. J. Cancer 71 : 497 (1997)中。

Via

,COOH (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -------訂---------線— « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1-金鋼烷基 VIb 其他吾人感興趣之化合物係爲式VII，VIII，IX，x及XI ((R)與（s) 18- _ ϋ ϋ n ϋ ϋ I ϋ ϋ · ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288639 A7 B7 五、發明說明（16 對掌異構物）’如在Skin Pharmacol. 8 : 292-299 (1995)中所述者

VII

vm (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --¾ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

C〇〇H

COOH -19

IX

XI I ·ϋ Bn·· β/β ϋ ^^1 I tat mammK in ^^1 I mem— an 1 _1 I ϋ I aal·· —·1 i^i ·1 I —ϋ ϋβι · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288639 A7 B7

NOH

ΌΟΟΗ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

COOH 五、發明說明（17 其他可用於本發明方法中之化合物，係以式ΧΠ表示（J. Med· Chem. 39 : 2411_2421 (1996)與 Cancer Res· 55 ·· 446-4451 (1995))。 ΧΠ 及式 XIII 與 XIV (Cancer Letters，115 ·· 1-7 (1997))

另一種吾人感興趣之化合物係以式XV表示（J· Med· Chem· 32 834-840 (1989)及曰本專利公告 62/053981 (1987)。

XV RAR r選擇性化合物，在轉移活化作用檢測中，相對於 AJla與RAR/?，應—展示最少10倍選擇性，而相對於RARa _______20- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I 11 I 1! 11 11 11 I 11 — — — — — — — 墨-^ι^ί!------------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288639

五、發明說明（18 較佳係大於100倍選擇性。 化合物之RARr激動劑選擇性，可藉由熟諳此藝者已知之 例行配位體結合檢測進行測定，譬如在C· Apfel等人，Pr〇c. Nat Sci. Acad. (USA)，89 : 7129-7133 (1992) ; M_ Teng 等人，j Med Chem， 40 : 2445-2451 (1997);及 PCT 公告 WO 96/30009 中所述者。 如本文中所揭示之RAR r選擇性激動劑，可用於促進受傷 肺胞之修復，及新肺胞之分隔。因此，此等化合物可用於 治療譬如氣腫之疾病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本發明，爲促進肺胞修復/再生作用所需要之^^ 激動劑或RAR r選擇性激動劑之特定劑量，係依症狀之嚴 重性、投藥途徑及相關因素而定，其將由負責醫師決定。 典型上，口服劑量範圍係在每天約1.0毫克/公斤體重（毫 克/公斤/天）至0.01毫克/公斤/天之間，較佳爲每天約 〇·1至約0.05毫克/公斤體重。對50公斤人類病患而言，活 性成份之每日口服劑量爲約50至約0_5毫克，較佳爲約5至 約2.5毫克。此劑量可以習用醫藥組合物傳輸，藉由單次投 藥’藉由多次施用或經由受控釋出，按需要而定，以達成 最有效結果。預期此藥物對肺空間之局部氣溶膠傳輸，會 降低有效劑量10至100倍（10微克/公斤/天至〇1微克/公 斤/天）。服藥將持續歷經長達醫療上指示之時間，其係依 疾病之嚴重性而定，可涵蓋之範圍從數週至數個月。 典型上係投予藥學上可接受之組合物，譬如激動劑 之鹽或前體藥物在藥學上可接受之載劑或稀釋劑中。在本 發明之内文中，藥學上可接受之鹽包括適合投予人類病患

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1288639 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ ’以醫藥組合物投藥。如上述，可製備此種組合物，以供 非經腸投藥（皮下、肌内或靜脈内），特別是呈液態溶液或 懸浮液形式；供口腔或面頻投藥，特別是呈片劑或膠囊形 式；供鼻内投藥，特別是呈粉末、鼻滴劑或氣溶膠形式； 及供直腸或經皮投藥。任何習用載劑物質均可採用。此載 劑物質可爲任何有機或無機載劑物質，譬如水、明膠、阿 拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、聚烷二醇Y石油 凍等。 供非經腸投藥或供口服投藥之液體配方，可含有無菌水 或鹽水，烷二醇，譬如丙二醇，聚烷二醇，譬如聚乙二醇 ，植物來源之油類，氫化萘類等，作爲賦形劑。其可採用 稍微酸性之缓衝劑，在約4至約6之阳範圍内。適當缓衝劑 包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽及檸檬酸鹽，在約5mM至約 50 mM之;辰度範圍内。對口服投藥而言，可藉由添加膽汁 鹽或醯基肉鹼，加強此配方。 供面頰投藥之配方可爲固體，並可含有糖、硬脂酸鈣、 硬脂臥鎂、預膠化澱粉等，作爲典型賦形劑。 供口服投藥之固體形式包括片劑、硬與軟明膠膠囊、丸 劑、小藥囊、粉末、顆粒等。各片劑、丸劑或小藥囊可含 有約5至約200耄克RAR r激動劑，較佳爲約1〇至约5〇毫克 較佳固體口服劑量形式包括片劑、兩片式硬殼膠囊及軟 彈性明膠（SEG)膠囊。SEG膠囊特別令人感興趣，因其提供 獨特優點勝過另兩種形式（參閱Seager，H·，’’軟明膠膠囊：許 多製藥片問題之一種解決方式，，醫藥技術期刊9 : (1985))。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,¾

n me— i^i ϋ 一 10、* 1_ ϋ ϋ ϋ 1 I βϋ i^i I mmmK ϋ I ^1 ^1 ^1 ^1 ϋ ^1 ^1 ^1 Β_Β·1 ^1 ^1 ϋ ϋ i^i i^i I « 23- 1288639 -24- A7 B7 五、發明說明（21 ) 使用SEG膠囊之一些優點爲：a)劑量内容物均句性係在se〇 膠囊中達最佳化，因爲藥物係溶解或分散於液體中，其可 精確地配藥至膠囊中；b)經調配成SEG膠囊之藥物，顯示 良好生物利用率，因爲藥物係溶解、經促溶或分散於水溶 液可溶混或油性液體中，因此當在身體中釋出時，此等溶 液會溶解或被乳化，而產生高表面積之藥物分散液；及c) 在長期儲存期間，對氧化作用敏感藥物之降解，係因乾外 殼而被防止。 、供鼻投藥之配方可爲固體，並可含有賦形劑，例如乳糖 或葡聚醣，或可爲水性或油性溶液，以鼻滴劑或計量噴霧 劑之形式供使用。特定鼻配方包括適合習用乾粉吸入器 (DPI)用之乾粉，適合霧化之液體溶液或懸浮液，及適用於 經計量之劑量吸入器（MDI)之推進劑配方。 當經調配以供鼻投藥時，吸收越過鼻黏膜可藉由界面活 性酸而加強，例如甘胺膽酸、膽酸、牛磺膽酸、乙膽酸、 去氧膽酸、鵝去氧膽酸、去氫膽酸、甘胺去氧膽酸、環糊 精等，其含量範圍在約0.2與15重量百分比之間，較佳係在 約0.5與4重量百分比之間，最佳爲约2重量百分比。 本發明化合物傳輸至病患，歷經長時期，例如歷經一週 至一年期間，可藉由單次投予制放系統而達成，其含有足 夠活性成份，歷經所要之釋出期間。各種制放系統，譬如 整塊或儲器型微膠囊、積辟植入物、渗透泵、泡囊、微胞 、脂質體、經皮貼藥、離子電滲裝置及替代之可注射劑量 形式，均可供此項目的使用。定位在傳輸活性成份所要之 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21G X 297公董_了 (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

1288639 A7 B7 五、發明說明（ 22 位置處，係爲一些制放裝置之另一個特徵，其可証實有利 於某些病症之治療。 下文爲使用如本文中所述之RARr選擇性激動劑之代表性 醫藥配方，用以促進彈性蛋白所媒介之間質修復與肺胞分 隔0 Λ劑配方 將下列成份密切混合，並壓製成單一刻劃片劑。每片劑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 成份 每片劑之量， 毫克 RAR激動劑 10 玉米澱粉 50 交聯羧甲基纖維素鈉 25 乳糖 120 硬脂酸鎂 5.0 膠囊配方 將下列成份密切混合，並裝填至硬殼明膠膠囊中 。每膠 囊含有5毫克活性物質之量： 成份 每膠囊之量’ 毫克 RAR激動劑 5 乳糖，經喷霧乾燥 148 硬脂酸鎂 2 懸浮液配方 將下列成份混合以形成口服投藥用之懸浮液 25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 11111111 - --- — —— — — — — — — —— — — — — - II _ 1288639 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（23) 成份 量 RAR激動劑 1.0-50毫克 反丁烯二酸 0.5克 氯化鈉 2.0克 對羥基苯甲酸甲酯 0-15 克 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 克 粒狀糖 25.5 克 花楸醇（70%溶液） 12.85 克 Veegum K (Vanderbilt 公司） 1.0克 矯味劑 0.035毫升 著色劑 0.5毫克 蒸餾水 足量至100毫升 可注射配方 將下列成份混合以形成可注射配方 成份 量 RAR激動劑 100毫克 醋酸鈉緩衝溶液0.4 Μ 2.0毫升 HC1 (IN)或 NaOH (IN) 足量至適當pH 水（經蒸館，無菌） 足量至20毫升 鼻配方 將下列成份混合以形成鼻投藥用之懸浮液： 成份 量 RAR激動劑 20毫克/毫升 擰檬酸 0.2毫克/毫升 擰檬酸鈉 2.6毫克/毫升 氯化苄烷氧銨 0.2毫克/毫升 花楸醇 35毫克/毫升 牛磺膽酸鈉或甘胺膽酸鈉 10毫克/毫升 -26- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288639 A7 五、發明說明（24 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 給予下列製劑與實例，使得熟諳此藝者能夠更清楚地明 瞭及實施本發明。其不應被認爲是限制本發明之範圍，而 僅只是作爲其説明例與代表例而已。 此等實例係利用一或多種包含在下表中之激動劑。

表I 於實例中使用之RAR激動劑

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐i 1288639 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1288639 A7 B7 五、發明說明（26 實例 後子免轉移活化作用 彈丨生蛋白原基因在正常人類肺臟纖維母細胞（CCD_16LU)中 之轉移活化作用，係按下述進行。使細胞生長至匯合，此 時將新的培養基+/_ATRA或選擇性類視色素添加至基礎培養 物中。使用1χ·1〇-7Μ濃度下之ATRA & /或選擇性類視色素 三將細胞使用胍鹽系緩衝劑（TRIZ〇L/sigma)溶解，以供_ 萃取與分析。藉由標準定量RT_pcR (taqman，， 使用適S選擇性引物’進行彈性蛋白原與gapdhrna之放 大作用。使彈性S白原S因表現正規化成爲標帛管理基因 (GAPDH)之表現。 試樣係以三份複製操作。其結果示於下表。此等結 果証實ATRA(RAR激動劑4)與對照組比較，會稍微引致彈性 蛋白原基因謗導，及RARr選擇性激動劑（RAR激動劑3)备 顯著地引致彈性蛋白原基因謗導。但是，驗“與崎^ 擇性激動劑（RAR激動劑丨與2)並不會謗導彈性蛋白原基因。 表II gr在人類，臟巡細胞中驅動彈性蛋白原其 波加入細臉接 M 'jL· tu il. m -ΓΖΓ—--現 項

I 被加入細胞培 養物中之處理 RAR激動劑1 RAR激動劑2 轉移活化作用結合 EC5〇(nM) IC50(nM) 16.5 10000 10000 300 10000 10000 彈性 現（彈性蛋白 13.93 1.85 I___ -29- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1288639 A7 B7 五、發明說明（27

Rar激動劑 atra RAR激動劑4 對照 CCD -16Lu β r a β r β r 1000 88 15_ 6.7 3.8 2.5

NA NA NA 2700 3000 210 "l4~ 14 14 68.58 35.50 30.90 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 t n 2 支JlE肺臟土之rar選擇性激動劑 在彈性蛋白酶所引致氣腫之老鼠模式中，評估全反式視 黃酸（ATRA)與RAR選擇性激動劑，對於肺胞修復之作用 (Massaro, G 與 Massaro, D·，Nature，第 3 卷，第 6 期：675-677 (1997)) 〇 將動物區分成每組大約八隻之治療組。在雄性Sprague Dawiey 老中’猎由早次滴注膜彈性蛋白酶（褚所衍生， Calbiochem) 2 U /克身體質量，引致肺臟發炎與肺胞傷害。 傷害後三週，使ATRA或RAR選擇性激動劑溶於DMS0 (20 毫克/耄升）中，並儲存於-20°C下。藉由在玉米油中稀釋 至取後濃度爲2毫克/毫升，每日新製備新的工作用儲備 液。將以ATRA及RAR選擇性激動劑（0.5毫克/公斤，腹膜 腔内）處理之動物，藉由腹膜腔内注射，每日服藥一次，於 傷害後21天開始。對照組係以彈性蛋白酶激發，並於21天 後，以媒劑（DMSO/PBS)處理14天。在最後一次服藥後24小 時，在深沉麻醉下，藉由放血使動物犧牲。在放灰時收集 血液，以分析來自個別處理之血液化學上之改變。 以10%中性緩衝之福馬林，藉由氣管内滴注法，在恒定 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 項

頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288639 A7 B7 五、發明說明（28) 速率下（1¾升/克身體質量/分鐘），使肺臟膨大。將肺臟 切除，並在處理之前24小時浸沒在固定劑中。使用標準方 法，以製備5微米石蠟切片。將切片以蘇木素及曙紅（H% e) 术色。進行電腦化之形態測定分析，以測定平均肺胞大小 與肺胞數目。 其結果示於下表冚中。此等結果証實ATRA(RAR激動劑4) 會引致肺胞修復，使得因爲以彈性蛋白酶處理所造成之肺 胞破壞逆轉。RAR r與RAR r //?選擇性激動劑（j^激動劑3 、5、6及7)會顯著地引致肺胞修復。但是，_々與沈 選擇性激動劑（RAR激動劑1、2及9)不會引致肺胞修復。 此外，取得肺臟切片之光顯微照片。顯微照片係取自正 常老鼠肺臟，被彈性蛋白酶傷害然後以_激動劑丨（從選 擇性）處理之老鼠肺臟，被彈性蛋白酶傷害然後以激動 劑2(0選擇性）處理之老鼠肺臟，及被彈性蛋白酶傷害然後 以RAR激動劑3 ( r選擇性）處理之老鼠肺臟。此等顯微照片 發現在接受三種不同處理之肺臟中，顯現大的結構差異。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當與正常老鼠肺臟之顯微照片比較時，以RARr選擇性激 動劑處理之肺臟之顯微照片，顯示類似正常老鼠肺臟之肺 胞面積。以RARa選擇性激動劑處理之肺臟之顯微照片， 與以RAR卢選擇性激動劑處理之肺臟之顯微照片，並未使 得因彈性蛋白酶處理所造成之改變逆轉。 丨 _ — - 31 - 本紙張尺度適用T國國家標準（CNS)A4規格咖χ撕公羞-- 1288639 A7 B7 五、發明說明（29 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表III 在老鼠肺臟中之RAR選擇性激動劑 所予之處理 轉移活化作 用 EC50(nM) 結合 IC5 〇 (_ 肺胞面積 修復％ 純眞（未以 a ΝΑ 彈性蛋白酶 β ΝΑ 1637+/- 153 NA 處理） r ΝΑ a ΝΑ 彈性蛋白酶 β ΝΑ 3570 +/- 319 NA +媒劑 r ΝΑ a 6.8 14 ATRA β 3.8 14 2607 +/- 191 50 RAR激動劑4 r 2.5 14 a 16.5 300 RAR激動劑1 β 10000 10000 3058 +/- 160 <20 r 10000 10000 a 2000 1000 RAR激動劑2 β 39 28 3653 +/- 550 <20 r 160 300 a 1000 2700 RAR激動劑3 β 88 3000 1929 +/- 150 >70 r 15 210 a 10000 2300 RAR激動劑5 β 10000 5400 2502 +/- 243 56 r 104 770 a 10000 3100 RAR激動劑6 β 16 2100 1909 +/- 207 >70 r 15 2400 a 2700 6500 RAR激動劑7 β 2300 4600 1817+/- 241 >70 r 9 310 a 3 39 RAR激動劑9 β 25 870 3323 +/- 406 <20 r 40 4500 實例3 -32- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

--------訂---------線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288639 A7

五、發明說明（3〇) 動劑與RARr及^/冷選擇性類視色素激動劑i 色A滎:甘油三g旨含量之作用 按實例2中所述，在老鼠中引致實驗氣腫。於傷害後三⑶ 週’將動物以媒劑（Capmul溶液）或在Capmui中製成之類視色 素處理，並在1、3及10亳克/公斤體重下，經口服藥。在 研究終止之前，將動物處理14天。按實例2中所述，進行 肺臟採集與血液收集。 被包含在老鼠血漿中之甘油三酯之定量，係在使用經建 立之程序後，於接觸臨床實驗室設備中進行。簡言之，係 依據甘油三酯/ GPO套件之製造商（B〇ehringerMannheim # 1488872)所述之指示，經由將血漿以脂肪酶及甘油激酶相繼 處理，使血漿甘油三酯轉化成二羥基丙酮與％ 〇2。%係 在Hitachi 911化學分析器中，以比色方式定量。在老鼠中之 正常甘油三酯含量爲75-175亳克/公合。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 其結果示於下表IV中。此等結果証實rar泛激動劑（RAR 激動劑4 (ATRA)、8及10)會造成老鼠中之甘油三酯含量係在 正常或提高含量之較高端。對照上而言，rar r選擇性類 視色素（RAR激動劑3、7及5)與RAR r 選擇性類視色素 (RAR激動劑6)不會造成甘油三酯含量升高；對此等以 郎制性類視色素而$ ’甘油三酯含量仍然良好地在正常範 圍之中間至低端。因此，其顯示選擇活性係與提高 之甘油三酯含量有關聯。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288639

發明說明（

表IV

臨床試驗研究 在此項研究中登記之男性與女性，係在45_75歲之間，具 有氣腫之病歷’且在進入此研究之前，已停止抽煙達至少 6個月。此外，病人必須呈現下列3項肺功能標準中之至少 2種： -支氣管擴張後TLC (總肺容量）g所預測之i 1〇。/。（高膨脹 之表徵） -支氣管擴張後FEV1 (強制呼氣體積）g所預測之7〇% (中 度氣流阻塞之表徵） -DLCO (稀釋之肺一氧化碳）$所預測之65% (肺胞結構中 度至嚴重破壞之表徵） 此外，病人應具有溫和至中度氣腫之CT掃描証據，適當 腎與肝功能，及正常骨髓。 具有一或多項下列標準之病人，將排除在此研究之外： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

-34- _ 1288639 A7 ----------B7 30 五、發明說明（） FEV1 < 0.8升’未解釋之體重減輕> ι〇%每年之通常體重， 反覆肺感染>每年2次，具有痰超過3湯匙之量/天，枝氣 官擴張，不女疋紋痛，高甘油三酯> 3〇〇毫克。/。，高膽甾醇 血> 220%，口服類固醇依賴性，已知會干擾p45〇肝系統之 同時某療法過I /酉精消耗之急性或慢性肝病，或對類視 色素過敏之病歷。 研究設計 組別 N 劑量 A 60 安慰劑 /14 /¾ 5天/週 B1 60 1亳克/公斤 5天/週 B2 60 1愛克/公斤 1天/週 Cl £^\r\ 60 〇_1亳克/公斤 5天/週 C2 60 〇.1毫克/公斤 1天/週 在活性物治療期完成後，將所有病人觀察3個月，以評估 殘田之肺改善或毒性。每3個月進行肺功能測試（pFT)及系 、、’充爲基礎之沟問。HRCT僅在篩檢開始時，及在治療完成後 進行。接文咼劑量或可能爲低劑量之類視色素之個人，可 证實一或多種下列回應：於FEV1衰退速率上降低，從幻亳 升/年至31毫升/年；在FEV上，於治療第一年期間，顯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 示最初5%改善；在DLC〇(5_1〇%)上改善；當藉由標準詢問 測定時，在生命品質上改善。 實例j 交換之測宗 、肺與動脈血液氣體係在彈性蛋白酶傷害土類視色素處理 之老鼠中，在研究終止之前測定。使用戊巴比妥（50毫克/ 么斤，腹膜腔内），使老鼠處於深沉麻醉下，並插入氣管套 一 & - 35 - 本紐尺度適用Τ國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐) ------ 1288639 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

五、發明說明（33 B7 請 官（PE240)。使用小動物呼吸泵（Haryard)，將老鼠以人工方式 通氣（卜90，1^=約〇.5毫升/1〇〇克8%。對每一隻老鼠，調 整泵參數，以對肺動脈建立動脈c〇2含量（pc〇2)爲3〇_35托。 自腹主動脈(A02)採取動脈血液試樣（約〇·2毫升），且立即藉 由pHOx血液氣體進行分析。數據係以相對於彈性蛋白酶+ 媒劑處理老鼠之恢復百分比（％)提出。 如下文所示，以類視色素處理受彈性蛋白酶傷害之老鼠 ，會改善氣體叉換。特定言之，選擇性激動劑3係比 泛激動劑（ATRA)更有效且更有藥效。此結果係與在前文實 例中對於肺胞結構修復之作用一致。經改善之氣體交換係 與降低伴隨著氣腫之呼吸短促有關聯。因此，以r選 ’以彳疋供α I與暸解之目的。一般熟諳此藝者顯而易見的 是，改變與修正可在隨文所附之申請專利範圍内實施。因 此，應明瞭的是，上述説明係意欲成爲説明而非限制。因 此’本發明之範圍應參考下述隨文所附之申請專利範圍而 決定，伴隨著此申請專利範圍標題之等效事項之全部範圍。 -36- 本紙張尺度過用甲國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1288®θ9ΐ2ΐ%ι號專利申請案 βΙ 中文申請專利範圍替換本(95年11月）盟____ 穴、申請專利祀園 「了^^〜..........^ 厂--------一|修正 i公告才- j補充印 i ~·· ........., 1 · 一種用於治療氣腫之醫藥組合物，其包含至少為7選擇 性且為RARa節制性之RAR激動劑。 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中RAR激動 劑為RARy/冷選擇性激動劑。 3. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中RAR激動 劑為RAR 7選擇性激動劑。 4. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中RART選 擇性激動劑係結合至RAR 7受體，並以至少200 nM之 EC5G轉移活化。 5·根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中RART選 擇性激動劑對RARr受體之選擇性，相對於RARa及RAR /5受體，係為至少20倍。 6.根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中RAR激動 劑係選自式I化合物：

其中R1為下式殘基

66634-951120.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1288639 、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 或

R2為c2-cv^醯基、C2_C8烷基、C2_C8烯基； R4至R9各獨立為氫或q -c6烷基； 或R8與R9—起為（CRaRb)n，^與妒係獨立為氫或CrC6 烷基’ η ’為1、2或3，且R4至R7均與上述相同； Rl 〇為羧基、ci -6烷氧羰基或單-或二-(Q -6烷基）胺甲 醯基； 及其藥學上可接受之鹽。 根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中RAR激動 劑係選自式V化合物

其中 R基團係獨立為氫或低碳烷基； A 為-c(0)0-、-0C(0)-、-c(o)s-或 sc(o)-; η為0至5 ;及 -2 - 66634-951120.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1288639 έ88 C8 D8__ 六、申請專利範園 Ζ為Η、-COB、-0Ε、-CHO或其縮醛衍生物或-COR3， 其中 B為-OR1，其中Ri為可形成醋之基團，或B為-N(R)2， 其中R為氫或低碳燒基； E為氫，可形成醚之基團，或-COR2，其中R2為氫、 低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基； R3為-(CH2)mCH3，其中m為〇至4，且n與m之總和不 超過4 〇 8.根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中RAR激動 劑係選自式VI化合物 R5

VI 其中 R1為C(〇)R6或0¾ OH (其中R6為幾基或q 烷氧基）； R2為氫、q-C"烷基、q-C6烷氧基或環脂族； R3為氫、羥基、Cl-C6燒基、二羥&Ci_c6燒基、 c1()烷氧基或環脂族；及 R4與R5係獨立為氫、羥基、Cl<：6烷基、^必烷氧基。 9.根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中激動 -3 - 66634-951120.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1288639 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 劑為式VII化合物

νπ 10.根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中RAR激動 劑為式VIII化合物：

COOH 11. 一種用於治療與肺胞傷害有關聯之疾病之醫藥組合物， 該組合物含有至少為7選擇性且為RARa節制性之R A R 激動劑，其用於製造含有一或多種此種激動劑之藥劑。 12. 根據申請專利範圍第1 1項之醫藥組合物，其中RAR激動 劑為RART /冷選擇性激動劑。 13. 根據申請專利範圍第1 1項之醫藥組合物，其中RAR激動 劑為RART選擇性激動劑。 14. 根據申請專利範圍第1 3項之醫藥組合物，其中RART選 擇性激動劑係結合至RAR τ受體，並以至少200 nM之 -4- 66634-951120.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) A8 B8 C8 D8 1288639 六、申請專利範園 EC5〇轉移活化。 15·根據申請專利範圍第13項之醫藥組合 〇物，其中RARr選 擇性激動劑對RARr受體之選擇性，柏姐 T目鮮於RARa及RAR 冷受體，為至少2倍。 16.根據申請專利範圍第13項之醫藥組合 私 、 切，其中RAR激動 劑係選自式I化合物：

其中R1為下式殘基

或

R2為C2 -C8燒醯基、C2 -C8燒基、C2 _C8埽基； R4至R9各獨立為氫或烷基； 或R8與R9—起為（CRaRb)n，Ra與Rb係獨立為氫或CrC6 烷基，η為1、2或3，且R4至R7均與上述相同； 66634-951120.DOC _5_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公爱) --- 1288639 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R1 G為羧基、q _6烷氧羰基或單-或二-(q _6烷基）胺甲 醯基； 及其藥學上可接受之鹽。 17.根據申請專利範圍第1 3項之醫藥組合物，其中RAR激動 劑係選自式V化合物 R

其中 R基團係獨立為氫或低碳烷基； A 為-C(0)0-、-0C(0)-、-C(0)S-或 SC(O)·; η為0至5 ;及 Ζ為Η、-COB、-ΟΕ、_CHO或其縮醛衍生物或-COR3， 其中 B為-OR1，其中R1為可形成酯之基團，或B為-N(R)2， 其中R為氫或低碳烷基； E為氫，可形成醚之基團，或-COR2，其中R2為氫、 低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基； R3為-(CH2)mCH3，其中m為0至4，且η與m之總和不 超過4 〇 18.根據申請專利範圍第1 3項之醫藥組合物，其中RAR激動 66634-951120.DOC ·6· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) ^288^39 A8 B8 C8 D8 申請專利範園 劑係選自式VI化合物 R5

其中 R1為C(〇)R6或ch2 OH (其中R6為羥基或Ci _c6烷氧基）； R2為氫、q-Cu烷基、cvc6烷氧基或環脂族； R為氫、羥基、q -C6烷基、二羥基c厂烷基、 C1G烷氧基或環脂族；及 R4與R5係獨立為氫、羥基、Cl_c6烷基、Ci_c6烷氧基。 a根據申請專利範圍第^項之醫藥組合物，其中激動 劑為式VII化合物：

2〇·根據申請專利範圍第1 2項之醫藥組合物，其中rar激動 劑為式VIII化合物： 66634-951120.DOC -7- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1288639 Ss8 C8 D8