RS50165B - Primena rar selektivnih retinoid antagonista za proizvodnju leka za tretiranje emfizema - Google Patents

Abstract

Primena RARγ selektivnih agonista za proizvodnju lekova koji sadrže jedan ili više takvih agonista za tretiranje emfizema. Prijava sadrži još 8 patentnih zahteva.

Description

OPIS PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na primenu agonista receptora retinoične kiseline (RAR), posebno agonista receptora retinoične kiseline koji je RARy selektivan.

Hronična opstruktivna bolest pluća (COPD) je glavni uzrok morbiditeta i mortaliteta, rangirajući kao treći i četvrti uzrok smrti u Evropskoj zajednici i Severnoj Americi sledstveno. COPD se karakteriše smanjenim maksimalnim izdisajnim protokom koji se ne menja tokom nekoliko meseci i opstaje tokom 2 ili više godina za redom. Pacijenti sa najozbiljnijim oblikom COPD obično su prisutni sa značajnim stepenom emfizema.

Emfizem je anatomski definisan stalnim povećanjem vazdušnog prostora udaljeno od terminalnih bronhiola, i okarakterisan je postepenim gubitkom trzaja pluća, alveolarne destrukcije, smanjenje alveolarne površine i razmene gasova, što vodi do smanjenog FEV1 (American Thoracic Societv: Am.J.Resp, and Critical Care 152: S77-S124,1995). Smanjena razmena gasova i redukcija izdisajnog protoka su karakteristične fiziološke nenormalnosti od kojih pate pacijenti sa emfizemom. Glavni simptom pacijenata ozbiljno pogođenih emfizemom je kratak dah za vreme minimalne fizičke aktivnosti.

Iako drugi potencijalni toksini iz okoline mogu da doprinesu, najčešći uzrok emfizema je pušenje. Ova sredstva koja povređuju aktiviraju destruktivni proces u plućima, uključujući oslobađanje aktivnih proteaza i slobodno radikalskih oksidanata u višku zaštitnih mehanizama. Nekontrolisano oslobađanje aktivnih proteaza stvara neravnotežu u proteaza/anti-proteaza nivoima u plućima što vodi do destrukcije elastin matriksa, gubitka elastičnog povlačenja, oštećenja tkiva i kontinualnog smanjenja funkcije pluća. Brzina ovog kvara se može usporiti uklanjanjem sredstava koja povređuju (na primer, prestankom pušenja); ipak, oštećene alveolarne strukture se ne popravljaju i funkcija pluća se ne vraća.

Sva-trans retinoična kiselina (ATRA) je multifunkcionalan modulator ćelijskog ponašanja, sa potencijalom da menja oba, i ekstracelularnt matriks metabolizam i normalnu epitelijalnu diferencijaciju. U plućima, ATRA je prikazana da modulira razne aspekte diferencijacije pluća interagujući sa specifičnim receptorima retinoične kiseline (RAR) koji su selektivno Mučeni privremeno i prostorno. Koordinisana aktivacija RAR0 i RARy je povezana sa grananjem pluća, alveolizacijom/pregrađivanjem i aktivacijom gena tropoelastina u neonatalnim pacovima.

Tokom alveolarnog pregrađianja, granule sa retinoičnom kiselinom (retinil estri) povećavaju u fibroglasnom mezenhimu okružujuće alveolarne zidove (Liuet al;Am.J.Physiol.265:L430-437, 1993; McGowanet alAm.J.Physiol.269:L463-L472, 1995) i RARy lučenje u plućima dostiže maksimum (Ong, D.E. and Chytil, F., Proc.Natl.Acad. of Sciences 73: 3976-3978, 1976; Grummer, M.A., Thet, L. and Zachman, R.D., Pediatr.Pulm. 17: 234-238, 1994). Smanjenjem ovih retinil estar zaliha ide paralelno sa taloženje novog elastin matriksa i pregrađivanje. Kao podrška ovom konceptu, Massaro i Massaro (Massaro, D. and Massaro, G., Am.J.Physiol.270,L305-L310, 1996 ) su pokazali da postnatalno davanje retinoične kiseline povećava broj alveola kod pacova. Tretiranje novorođenih pacova sa deksametazonom inhibira proces pregrađivanja u plućima. Ovaj efekat može da se prevaziđe dodatnim tretmanom sa retinoičnom kiselinom. Osim toga, sposobnost deksametazona da spreči lučenje CRBP i RARp mRNA i naknadno alveolarno pregrađivanje u razvijanju pluća pacova je ukinuta sa ATRA.

Skorašnje studije su pokazale da ATRA može da izazove stvaranje novih alveola i vrati elastični povraćaj u skoro normalan kod animalnih modela emfizema (Massaro, D. and Massaro, G., Nature Med. 3: 675-677, 1997; "Strategies to Augment Alveolization", National Heart, Lung, and Blood Institute, RFA: HL-98-011, 1998.). Ipak mehanizam po kome se ovo događa ostaje nejasan.

Retinoidi su klasa jedinjenja struktulno povezani sa vitaminom A, koji obuhvataju prirodna i sintetička jedinjenja. Nađeno je da je nekoliko serija retinoida klinički korisno u tretiranju dermatoloških i onkoloških oboljenja. Sva-trans retinoična kiselina (ATRA) i njeni drugi retinoid analozi koji se prirodno javljaju (9-cis-retinoična kiselina, sva-trans 3-4 didehvdro retinoična kiselina, 4-okso-retinoična kiselina i retinol) su pleotrofho regulišuća jedinjenja koja moduliraju strukturu i funkciju raznih inflamatornih, imunih i strukturnih ćelija. Oni su važni regulatori proliferacije epitelne ćelije, diferencijacije i morfogeneze u plućima. Retinoidi ispoljavaju njihove biološke efekte kroz serije nuklearnih receptora koju su ligand induktivni transkriptivni faktori koji pripadaju steroid/tiroid receptor superfamiliji.

Retinoid receptori su klasifikovani u dve familije, receptori retinoične kiseline (RARs) i retinoid X receptori (RXRs), svaka se sastojeći od tri određena podtima (a, p i y). Svaki podtip RAR gen familije šifrira promenljiv broj izooblika koji se potiču od diferencijalnog spleta dva primarna RNA transkripta. ATRA je fiziološki hormon za receptore retinoične kiseline i vezuje se sa približno istim afinitetom za sva tri RAR podtipa. ATRA se ne vezuje za RXR receptore, umesto toga, za ove receptore, prirodni ligand je 9-cis retinoična kiselina.

U mnogim ne-plućnim tkivima, retinoidi imaju anti-anflamatome efekte, menjaju napredovanje diferencijacije epitelnih ćelija, i inhibiraju proizvodnju matrkisa stromalnih ćelija. Ove osobine su dovele do razvoja topikalnih terapeutskih sredstava retinoida za dermatološke poremećaje kao što su psorijaza, akne, i hipertrofni kutani ožiljci. Druge aplikacije uključuju kontrolu akutne promijelocitične leukemije, adeno- i skvamus ćelijski karcinom i fibrozu jetre. Ipak, terapeutska primena retinoida van kancera je ograničena usled relativne toksičnosti primećene sa retinoidima koji se prirodno javljaju, ATRA i 9-cis RA. Ovi prirodni Ugandi su nećselektivni i, zato, imaju plejotrofhe efekte kroz telo, koji su često toksični. Skoro su razni retinoidi opisani da interaguju selektivno ili specifično sa RAR ili RXR receptorima ili sa specifičnim podtipovima (a, p\ y) u okviru klase. Primenom ovih novih retinoida, transrepresija AP-1 i transaktivacione aktivnosti retinoisa su odvojene. (Li, J.J.et al,Cancer Research, 56: 483-489 (1996); Fanjul, A.et al,Nature, 372: 107-111 (1994); Schule R.et al,PNAS, 88: 6092-6096 (1991; Nagpalet al,Journal of Biological Chemistrv 270: 923-927 (1995)). Uz to, receptor selektivna jedinjenja su pokazala smanjenu opštu toksičnost in vitro i in vivo.

(Chandraratna, R., J.Am.Acad.Dermatology, 39: S149-152, 1998; Look, J.et al,AM.J.Physiol. 269: E91-E98,1995).

U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje primenu RARy selektivni agonisti za tretiranje emfizema i srodnih plućnih oboljenja. Primena retinoida koji su najmanje RARy selektivni i RARa ograničeni će pomoći oporavak ne indukujući suprotne efekte na nivoima triglicerida plazme.

U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje primenu RARy selektivnih agonista za stimulisanje lučenja tropo-elastin gena u ljudskom fibroblastu pluća.

Kako je ovde korišćeno, pojam (Cx-Cy) alkil označava linearni ili razgranati potpuno zasićeni radikal ugljovodonika koji ima x do y ugljenikovih atoma; (Cx-Cy) fluoralkil je alkil radikal, kao što je gore definisano, u kome je jedan ili više vodonikovih aroma vezanih za ugljeničnu osnovu supstituisano sa jednim ili više atoma fluora.

Kako je ovde korišćeno, pojam (Cx-Cy) cikloalkil označava potpuno zasićeni ciklični radikal ugljovodonika koji ima x do y ugljenikovih atoma u prstenu i uključuje biciklične, policiklične i premošćeni prstenasti sistemi, npr. ciklopropil, ciklopentil, dekalinil, adamantil i slično; pojam ciklofluor-(Cx-Cy)-alkil je cikloalkil radikal, kao što je gore definisano, u kome je jedan ili više vodonikovih aroma vezanih za ugljeničnu osnovu supstituisano sa jednim ili više atoma fluora.

Kako je ovde korišćeno, pojam "E" označava stereohemijsku konfiguraciju oko ugljenik-ugljenik dvostruke veze takoda su dva vodonikova atoma vezana za različite ugljenikove atome i oni su na suprotnim stranama ugljenik-ugljenik dvostruke veze. Pojam "Z" označava stereohemijsku konfiguraciju oko ugljenik-ugljenik dvostruke veze tako da su dva vodonikova atoma vezana za različite ugljenikove atome i oni su na istim stranama ugljenik-ugljenik dvostruke veze. (Pure Appl. Chem., 45, 13-30 (1976)).

Kako je ovde korišćeno, pojam ED označava efikasnu dozu i koristi se u vezi sa animalnim modelima. Pojam EC označava efikasnu koncentraciju i koristi se u vezi sa in vitro modelima.

Kako je ovde korišćeno, pojam "EDSo" retinoida za receptore retinoične kiseline označava molarnu koncentraciju retinoida kod animalnog modela koja transaktivira određeni receptor retinoične kiseline koji se razmatra sa 50% od maksimalne transaktivacije koja se može dobiti sa tim retinoidom. Kako je ovde korišćeno, pojam "EC50" retinoida za receptor retinoične kiseline označava molarnu koncentraciju retinoida u in vitro modelu koja transaktivira poseban receptor retinoične kiseline koji se razmatra sa 50% od maksimalne transaktivacije koja se može dobiti sa tim retinoidom.

Kako je ovde korišćeno, pojam "retinoid', je bilo koje jedinjenje koje je sposobno da transktivira bilo koji ili sve od a, p ili yRAR ili RXR receptora sa ED50od lOOOnm ili manje.

Kako je ovde korišćeno, pojam "transaktivacija" se odnosi na sposobnost retinoida da aktivira traskripciju gena gde je transkripcija gena inicirana vezivanjem Uganda za poseban receptor retinoične kiseline koji se testira tj. RARa, RARp ili RARy. Određivanje sposobnost jedinjenja da transaktivira receptor retinoične kiseline može da se izvede postupcima poznatim onima koji su vični nauci. Primeri takvih postupaka su nađeni u Bernardet al,Biochem. Biophys.Res.Commun., 186:977-983 (1992) i C.Apfeletal,Proc.Nat.Sci.Acad. (USA), 89: 7129-7133 (1992).

Kako je ovde korišćeno, pojam "RARy selektivni agonist" se odnosi na jedinjenje koje je sposobno da se selektivno vezuje za RARy receptor i promoviše RARy aktivaciju. RARy selektivni agonisti će se vezivati za RARy receptor pri značajno nižim koncentracijama (>10 struka selektivnost, poželjno 50 do 100 struka selektivnost) nego RARa i RARp receptori. Poželjan profil aktivnosti će odvojiti aktivaciju RARct receptora, vodeći ka selektivnijim biološkim odgovorima.

Kako je ovde korišćeno, pojam "RARy/p selektivni agonisti" je onaj koji se selektivno vezuje za RARy i RARp receptore, promovišući obe RARy i RARp aktivaciju i ograničavajući aktivaciju RARa receptora.

Kako je ovde korišćeno, pojam "RAR agonist koji je najmanje gama selektivan i RARa ograničen" je onaj koji je RARy selektivan ili RARy/p selektivan.

Kako je ovde korišćeno, pojam "RAR pan agonist" je onaj koji se vezuje za RARa, RARP i RARy receptore sa sličnim afinitetom, promovišući RARa, RARp i RARy aktivaciju.

"Pro-lek" znači bilo koje jedinjenje koje otpušta aktivan matični lek in vivo kada se takav prolek daje sisani. Prolekovi su dobijeni modifikovanjem funkcionalnih grupa prisutnih u aktivnom leku na takav način da modifikacije mogu da se otcepe in vivo radi oslobađanja matičnog jedinjenja. Prolekovi uključuju jedinjenja gde je hidroksi grupa u aktivnom leku vezana za bilo koju grupu koja može da bude otcepljenja in vivo radi regeneracije slobodne hidroksilne grupe. Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na estre (npr. derivati acetata, formata i benzoata), karbamati (npr. N,N-dimetilaminokarbonil) i etri hidroksi funkcionalnih grupa u aktivnim lekovima i slično. Takva jedinjenja su rutinski napravljena od strane nekog vičnog nauci acilovanjem ili eteriflkovanjem hidroksi grupe u matičnom leku.

Ovi pronalazači su otkrili da RARy selektivni agonisti transaktiviraju lučenje tropoelastin gena u fibroblastu ljudskih pluća. Slično, RARy selektivna jedinjenja su prikazana da promovišu popravku i/ili regeneraciju alveola u plućima pacova. S obzirom na to RARy selektivni retinoid agonisti indukuju lučenje tropoelastina u fibroblastu ljudskih pluća, niti RARp niti RARa selektivni agonisti to ne rade. Stoga, jedan aspekt ovog pronalaska je da promoviše proizvodnju ekstracelularnog matriksa koji sadrži elastin kod sisara davanjem agonista koji je najmanje RARy selektivan.

Međutim, vičan nauci će prepoznati da ovaj pronalazak obuhvata primenu svih RARy selektivnih agonista i da nije ograničen na one RARy selektivne agoniste opisane u gornjim referencama ili onima sada poznatim nauci. Obično, sva jedinjenja koja imaju najmanje RARy selektivnu agonist aktivnost su korisna za primene i postupke ovog pronalaska.

Jedna familija RARy selektivnih agonista korisnih u postupcima opisanim ovde je opisana u U.S. Patent No. 5,700,836 izdat 23. decembra 1997 i prikazanje Formulom I. gde je R1 ostatak formule

R2 je C2-C8alkanoil, C2-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil ili OCH2R<3>;

R3 je vodonik, Ci-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil;

R<4>do R<9>su svaki nezavisno vodonik ili Ci-Cćalkil;

ili R<8>i R<9>zajedno su (CR^V R<a>i R<b>su nezavisno vodonik ili Ci-C6alkil, nje 1,2 ili 3 iR<4>do R<7>su isto kao gore;

R10 je karboksil, C? alkoksikarbonil ili mono- ili di-(Ci^ alkil) karbamoil;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Posebno korisna jedinjenja u okviru ove familije su jedinjenja Formula Ia ili lb:

gde je R<2>C2-C8alkil, -OCH2R<3>ili C2-C8alkanoil.

Određenije, R2 je n-pentil, n-heksil, n-propoksi, n-pentoksi ili n-heksanoil.

gde je R<2>heksil ili n-pentoksi.

Druga familija RARy selektivnih agonista korisnih u postupcima opisanim ovde je opisana u U.S.Patent No. 5,726,191 izdatom 10 marta 1998 i predstavljena je formulom II.

gde

R<1>je vodonik ili C(-C6alkil,

R2 je Ci-C6 alkil ili adamantil;

R3 je Ci-C6alkil ili hidroksi; ili

R<2>i R<3><z>ajedno su -(CR^V (gde suR6 i R<7>vodonik ili Ci-C6alkil i nje 3,4 ili 5);

R4 je C2-C8alkanoil, C2-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil ili OCH2R<3>;

R5 je d-C6 alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil;

Y je kiseonik ili sumpor;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Posebno korisna jedinjenja u okviru ove familije su jedinjenja Formule Ha.

posebno ona gde je R<4>n-pentil ili n-heksil.

Treća familija RARy selektivnih agonista korisnih u postupcima ovog pronalaska je ona opisana u U.S.Patent No. 5,498,795 izdatom 12 marta 1996 i predstavljena je Formulom III.

gde su Pv'-R3 i R<5>nezavisno vodonik, niži alkil od 1 do 6 ugljenika, razgranat alkil ili cikloalkil od 3 do 15 ugljenika, nižim alkilom supstituisan cikloalkil od 3 do 15 ugljenika;

R<4>je niži alkil od 1 do 6 ugljenika, razgranat alkil ili cikloalkil od 3 do 15 ugljenika, ili nižim alkilom supstituisan cikloalkil od 3 do 15 ugljenika;

Y je fenil grupa, ili heteroaril izabran iz grupe koja se sastoji od piridila, tienila, furila, piridazinila, pirimidinila, pirazinil, tiazolil, imidazolil, i oksazolil, navedena grupe su supstituisane sa R<5>grupom definisanom gore;

A je (CH2)„ gde je n 0 do 5, niži razgranati alkil sa 3 do 6 ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6 ugljenika, i 1 ili 2 dvostruke veze, alkinil sa 2 do 6 ugljenika i 1 do 2 trostruke veze;

B je vodonik, COOH ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, COOR<8>, CONRV, -CH2OH, CH2OR<h>, CH2OCOR<u>, CHO, CH(OR<l2>)2, CHOR<13>0, -COR<7,>CR<7>(OR<12>)2, ili CR<7>OR<13>0, gde jeR7 alkil, cikloalkil, ili alkenil grupa koja sadrži 1 do 5 ugljenika, R8 je alkil grupa sa 1 do 10 ugljenika, ili cikloalkil grupa od 5 do 10 ugljenika, ili R<8>je fenil ili niži alkilfenil, R<9>i R<10>nezavisno su vodonik, alkil grupa sa 1 do 10 ugljenika, ili cikloalkil grupa od 5 do 10 ugljenika, ili fenil ili niži alkilfenil, Ru je niži alkil, fenil ili niži alkilfenil, R<12>je niži alkil, i R<13>je divalentan alkil radikal sa 2 do 5 ugljenika.

Posebno korisni RARy selektivni agonisti su oni sa Formulom Hla.

Četvrta familija RARy selektivnih agonista korisnih u postupcima ovog pronalaska je ona opisana u U.S. Patent No. 5,760,084 izdat 2. juna 1998 i predstavljena je Formulom IV.

gde XjeF,Cl,OHiliCH3;

YjeHili F;

R<1>do R<6>su svaki nezavisno vodonik ili Cjdo C6alkil;

n je ceo broj od 1 do 4; i

R<7>je vodonik ili karboksi zaštitna grupa;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Posebno korisno jedinjenja u ovoj familiji RARy selektivnih agonista je ono sa Formulom IVa (BMS-961).

Peta familija RARy selektivnih agonista korisnih u postupcima ovog pronalaska je opisana u U.S.Patent Nos. 5,130,335 izdat 12. jula 1992. i 5,231,113 izdat 27. jula 1993. i predstavljena je Formulom V.

gde su R grupe nezavisno vodonik ili niži alkil,

A je -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)S-, ili -SC(O)-;

nje Odo 5; i

Z je H, -COB, -OE, -CHO ili njihov acetal derivat, ili -COR<3>gde

B je -OR<1>gde R<1>je estar forrnirajuća grupa, ili B je -N(R>2gde R je vodonik ili niži alkil;

E je vodonik, etar forrnirajuća grupa, ili COR<2>gde je R<2>vodonik, niži alkil, fenil, ili niži alkil fenil;

R<3>je -(CH2>mCH3gdemje0do4 i sumanimneprelazi 4.

Posebno korisno jedinjenje u ovoj familiji RARy selektivnih agonista je ono Formule Va. Šesta familija RARy selektivnih agonista korisnih u postupcima ovog pronalaska je iposana u PCT Publikacija WO 97/37648 i francuska patent aplikacija FR2739557-A1, objavljen 11. aprila 1997. i predstavljena je formulom VI.

gde su P<J->R<5>kao što je opisano u WO 97/37648.

Posebno, R<1>je C(0)R<6>ili CFfeOH (gde je R<6>hidroksi ili CrC6alkoksi);

R2 je vodonik, C1-C15alkil, Ci-Cćalkoksi ili cikloalifatsko;

R<3>je vodonik, hidroksi, CpCealkil, dihiđroksi Ci-Cealkil, C1-C10alkoksi ili cikloalifatsko; i

R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, hidroksi, Ci- Ct alkil, Ci-Q alkoksi.

Posebno korisno jedinjenje u ovoj familiji RARy selektivnih agonista je ono Formule Via (CD-437) i Formule VIb (CD-2247), opisano u Biochem.Biophvs. Res. Commun. 179: 1554-1561 (1991), Biochem.Biophvs. Res. Commun. 186: 977-984

(1992), i Int. J.Cancer 71:497 (1997).

Dalja jedinjenja od interesa su ona Formula VII, VIII, IX, X i XI ((R) i (S) enantiomeri) kao što je opisano u Skin Pharmacol. 8: 292-299 (1995)).

Druga jedinjenja korisna u postupcima ovog pronalaska su predstavljena Formulom XII (J.Med.Chem. 39:2411-2421 (1996) i Cancer Res. 55:446-4451 (1995)) i Formulama XIII i XTV (Cancer Letters, 115:1-7 (1997)).

Sledeće jedinjenje od interesa je predstavljeno Formulom XV (J.Med.Chem. 32: 834-840 (1998) i japanska patentna publikacija 62/053981 (1987).

RARy selektivna jedinjenja traba da pokažu minimalnu 10 struku selektivnost u odnosu na RARa i RAR (J u ogledima transaktivacije i poželjno veću od 100 struke selektivnosti u odnosu na RARa.

RARy agonist selektivnost jedinjenja se može odrediti ogledom vezivanja liganda poznatim onome ko je vičan nauci kao što je opisano u CApfel et al., Proc. Nat.Sci.Acad. (USA) 89: 7129-7133 (1992); M.Teng et al., J.Med.Chem., 40: 2445-2451

(1997); i PCT PCT Publication WO 96/30009.

RARy selektivni agonisti, kako je ovde objavljeno, su korisni za promovisanje popravke oštećenih alveola i pregrađivanja novih alveola. Kao takva, ova jedinjenja su korisna za tretiranje oboljenja kao što je emfizem.

Određena doza RAR agonista ili RARy selektivnog agonista zahtevana za promovisanje alveolarne popravke/regeneracije prema ovom pronalasku će zavisiti od ozbiljnosti stanja, načina davanja i povezanih faktora o kojima će odlučiti nadležni lekar. Tipično, oralna doza će biti u opsegu između oko 1.0 mg/kg telesne mase po danu (mg/kg/dan) do 0.01 mg/kg/dan, poželjno od oko 0.1 do oko 0.05 mg/kg/telesne mase dnevno. Za ljudski subjekat od 50 kg, dnevna oralna doza aktivnog sastojka je od oko 50 do oko 0.5 mg, poželjno od oko 5 do oko 2.4 mg. Ova doza može da se daje u konvencionalnim farmaceutskim smešama jednim davanjem, ili u više doza, ili preko kontrolisanog otpuštanja, kako je potrebno da se postignu najefikasniji rezultati. Očekuje se da će lokalno aerosolno davanje leka u pulmonarni vazdušni prostor smanjiti efikasnu dozu 10 do 100 struko (lOmg/kg/dan do 0.1 mg/kg/dan). Doziranje će se nastaviti tako dugo dok je medicinski indikovano, što, zavisno od ozbiljnosti oboljenja, može da ide od nekoliko nedelja do nekoliko meseci.

Tipično, farmaceutski prihvatljiva smeša, kao što je so ili prolek RAR agonista u farmaceutski prihvatljivom nosaču ili razblaživaču se daje. U kontekstu ovog pronalaska, farmaceutski prihvatljive soli uključuju bilo koju hemijski prikladnu so poznatu u nauci o retinoidima kao primenljiva za davanje ljudskim pacijentima. Primeri konvencionalnih soli poznatih u nauci uključuju soli alkalnih metala kao što su natrijumove i kalijumove soli, soli zameno alkalnih metala kao što su kalcijumove i magnezijumove soli, i amonijam i alkil amonijum soli. Posebno poželjne prolek smeše RARy agonista uključuju derivate estara koji se mogu hidrolizo vati kao što su aromatski i benzil estri, ili niži alkil estri, npr. etil, t-butil, ciklopentil i slično.

Reprezentativni režimi davanja uključuju oralno, parenteralno (uključujući subkutano, untramuskularno i intravensko), rektalno, bukalno (ukljčujući sublingvalno), transdermalno, pulmonarno i intranazalno. Jedan način pulmonarnog davanja uključuje aerosolizaciju vodenog rastvora RAR agonista. Aerosolizovane smeše mogu da uključe jedinjenja spakovano u okrenute micele ili lipozome. Drugi načini za pulmonarno davanje uključuju suvi prah dat spravom za inhaliranje suvog praha i tečne smeše retinoid agonista sa polietilen glikolima ili vodenim etanolom date sa elektroMdrodinamičim uređajem za inhaliranje. Tipični pulmonami i respiratorni sistemi za davanje su opisani u U.S.Patent No. 5,607,915, 5,238,683, 5,292,49, i 5,364,615, i "Aerosolodno davanje lipozomalnog ATRA plućima", Parthasarathv, R., Gilbert, B.M., i Mehta, K., Cancer Chemotherapy Pharmacol, 43:277-283, 1999.

U skladu sa pronalaskom su takođe korišćeni kao lekovi npr. u obliku farmaceutskih smeša za sistemsko davanje RARy agonisti u simultanoj ili naknadnoj kombinaciji sa aktivnim sastojkom za poboljšanje mukociliarnog odvajanja mukus iz vazdušnih puteva ili smanjenje viskoznosti mukusa. Reprezentativni aktivni sastojci za poboljšanje mukocilijarnog odvajanja uključuju, na primer, natrijum kanal blokere (npr. amilorid) ili antibiotike (npr. duramicin, nizin ili subtilin). Reprezentativni aktivni sastojci za smanjenje viskoznosti mukusa uključuju N-acetilcistein, homocistein i fosfolipide.

RARy agonisti će tipično biti davani kao farmaceutske smeše u mešavini sa farmaceutski prihvatljivim, ne-toksičnim nosačem. Kao što je rečeno gore, takve smeše se mogu dobiti za prenteralno davanje (sukutano, intramuskularno ili intravensko), posebno u obliku tečnih rastvora ili suspenzija; za oralno ili bukalno davanje, posebno u obliku tableta ili kapsula; za intranazalno davanje, posebno u obliku praškova, nazalnih kapi ili aerosola; i za rektalno ili transdermalno davanje. Bilo koji konvencionalni noseći materijal se može koristiti. Materijal nosača može biti bilo koji organski ili neorganski materijal nosača, kao što je voda, želatin, guma, laktoza, škrob, magnezijum stearat, talk, polialkilen glikoli, vazelin i slično.

Tečne formulacije za parenteralno davanje ili za oralno davanje mogu da sadrže kao ekscipijense sterilnu vodu ili slani rastvor, alkilen glikole kao što je propilen glikol, polialkilen glikole kao što je polietilen glikol, ulja biljnog porekla, hidrogenovane naftalene i slično. Oni mogu da koriste blago kisele pufere u pH opsegu od oko 4 do oko 6. Prikladni puferi uključuju acetat, askorbat i citrat pri koncentracijama koje idu od oko 5 mM do oko 50 mM. Za oralno davanje, formulacija može biti poboljšana dodavanjem žučnih soli ili acilkarnitina.

Formulacije za bukalno davanje mogu biti čvrste i mogu sadržati kao tipične ekscipijense šećere, kalcijum stearat, magnezijum stearat, pređželatiniran škrob i slično.

Čvrsti oblici za oralno davanje uključuju tablete, tvrde i meke želatinozne kapsule, pilule, kesice, prahove, granule i slično. Svaka tableta, pilula ili kesica može da sadrži od oko 5 do oko 200 mg RARy agonista, poželjno od oko 10 do oko 50 mg. Poželjni čvrsti oblici za oralno doziranje uključuju tablete, đvođelne tvrdo kore kapsule i meke elastične želatinske (SEG) kapsule. SEG kapsule su od posebno interesa jer obezbeđuju određene prednosti nad druga dva oblika (videti Seager, H., "Soft gelatin eapsules: a solution to many tableting problems";Meke želatinske kapsule: rešenje za mnoge probleme tabletiranja,Pharmaceutical Technologv, 9: (1985). Neke od prednosti primene SEG kapsula su: a) uniformnost sadržaja doze je optimizirana u SEG kapsulama jer je lek rastvoren ili dispergovan u tečnosti koja se može tačno dozirati u kapsule; b) lekovi formulisani kao SEG kapsule pokazuju dobru biodostupnost jer je lek rastvoren, solubilizovan ili dispergovan u vođeno-mešljivoj ili uljanoj tečnosti i zato kada se oslobodi u telu rastvori se rastvaraju ili se emulzifikuju dajući disperziju leka velike površine; a c) degradacija lekova koji su osetljivi na oksidaciju tokom dugog skladištenja je sprečena jer je omot suv.

Formulacije za nazalno davanje mogu biti čvrste i mogu sadržati ekscipijense, na primer, laktozu uli đekstran, ili mogu biti vodeni ili uljani rastvori za primenu u obliku nazalnih kapi ili odmerenog spreja Posebne nazalne formulacije uključuju suve prahove prikladne za konvencionalne inhalatore suvog praha (DPI), tečni rastvori ili suspenzije prikladni za magličaste i propelantske formulacije prikladne za primenu u inhalatorima odmerenih doza (MDI).

Kada se formulišu za nazalno davanje, apsorpcija preko nazalne nukozne membrane može biti poboljšana površinski aktivnim kiselinama, kao što su na primer, glikoholna kiselina, hlona kiselina, tauroholna kiselina, etoholna kiselina, deoksiholna kiselina, henodeoksiholna kiselina, đehidroholna kiselina, glikodeoksiholna kiselina, cMc^ekstrini i slično, u količini u opsegu između oko 0.2 do 15 mas%, poželjno između oko 0.5 i 4 mas%, najpoželjnije oko 2 mas%.

Davanje jedinjenja ovog pronalaska subjektu tokom produženog vremenskog perioda, na primer, tokom perioda od nedelju dana do godine, može da se uradi jednim davanjem sistema sa kontrolisanim otpuštanjem koji sadrži dovoljno aktivnog sastojka za željeni period otpuštanja. Razni sistemi sa kontrolisanim otpuštanjem, kao što su monolitne ili mikrokapsule tipa rezervoara, depo implanti, osmotske pumpe, mehurići, micele, lipozomi, transdermalni flasteri, jonoforetski uređaji i alternativno injekcionih dozirni oblici se mogu koristiti u ovu svrhu. Lokalizacija na mesto na koje treba da stigne aktivni sastojak je dodatna osobina nekog uređaja za kontrolisano otpuštanje, koji može da se dokaže kao povoljan u tretiranju određenih poremećaja.

Sledeće su reprezentativne farmaceutske formulacije za primenu RARy selektivnih agonista kako je opisano ovde za promovisanje popravke matriksa pomoću elastina i alveolarnog pregrađivanja.

Formulacija tableta

Sledeći sastojci su dobro izmešani i presovani u pojedinačne tablete. Količina po tableti koja sadrži 1.0-50 mg aktivne supstance

Formulacija kapsula

Sledeći sastojci su dobro izmešani i sipani u tvrdokorne želatinske kapsule.

Količina po kapsuli koja sadrži 5 mg aktivne supstance:

Formulacija suspenzije

Sledeći sastojci su izmešani da se dobije suspenzija za oralno davanje

Injekciona formulacija

Sledeći sastojci su izmešani da se dobije injekciona formulacija:

Nazalna formulacija

Sledeći sastojci su izmešani da se dobije suspenzija za nazalno davanje:

Sledeći preparati i primeri su dati da omoguće onima koji su vični nauci da jasnije shvate i primene ovaj pronalazak. Oni nisu shvaćeni kao ograničavajući za opseg pronalaska, već pre kao ilustracija i njen predstavnik.

Ovi primeri koriste jedan ili više RAR agonista sadržanih u sledećoj tabeli

PRIMER 1;

RAR Transaktivaciia tropoelastin gena stalnog stanja

Transaktivacija tropoelastin gena u normalnom fibroblastu ljudskih pluća (CCD-16Lu) je izvedeno kao što je dole opisano. Ćelije su porasle do srastanja u koje vreme svež medijum +/- ATRA ili selektivni retinoid se doda u bazalnu kulturu. ATRA i/ili selektivni retinoidi se koriste pri koncentracijama od 1x10"<7>M. Sloj ćelija je rastvoren primenom pufera na bazi gvanidinijuma (TRIZOL/Sigma) za RNA ekstrakciju i analize. Amplifikacija tropoelastina i GAPDH RNA je izvedena standardnim kvantitativnim RT-PCR (TAQMAN, Perken/Elmer) primenom odgovarajućih selektivnih prajmera. Lučenje tropo-elastin gena je normalizovano do lučenja standardnih gena održavanja (GAPDH).

Uzorci su puštani u triplikati. Rezultati su prikazani dole u Tabeli II. Ovi rezultati pokazuju da ATRA (RAR agonist 4) blago indukuje tropoelastin gen indukciju u poređenju sa kontrolom i da RARy selektivni agonist (RAR agonist 3) značajno indukuje indukciju tropoelastin gena. Ipak, RARa i RARP selektivni agonisti (RAR agonisti 1 i 2) nisu indukovali tropoelastin gen.

PRIMER 2

RAR selektivni agonisti u plućima pacova

Sva-trans retinoična kiselina (ATRA) i RAR selektivni agonisti su procenjeni zbog njihovih efekata na popravku alveola kod pacovskog modela elastazom indukovanog emfizema (Massaro, G. and Massaro F., Nature, Vol. 3 No. 6: 675-677

(1997)). Životinje su podeljene u tretmanske grupe od približno osam. Zapaljenje pluća i oštećenje alveola je indukovano kod mužjaka Sprague Dawley pacova jednim ubrizgavanjem plankreasne elastaze (dobijene od svinje, Calbiochem) 2U/gram telesne mase.

Tri neđelje nakon povrede ATRA ili RAR selektivni agonist se rastvori u DMSO (20 mg/ml) i čuva na -20°C. Sveže radne zalihe su pripremane sveže dnevno razblaživanjem u kukuruznom ulju do krajnje koncentracije od 2 mg/ml. Životinje tretirane sa ATRA i RAR selektivnim agonistima (0.5 mg/kg ip) se dozira jednom dnevno intraperitonealnom injekcijom, počevši 21 dan nakon povrede. Kontrolne grupe su izazvane sa elastazom i 21 dan kasnije tretirane sa nosačem (DMS07PBS) tokom 14 dana. Životinje su žrtvovane 24 sata nakon poslednje doze eksangvinacijom pod dubokom anestezijom. Krv je sakupljena u vreme eksangvinacije za analizu promena u krvnoj herniji od odgovarajućeg tretmana.

Pluća su napumpana sa 10% neutralnog puferisanog formalina intratrahejalnim ubrizgavanjem pri konstantnoj brzini (1 ml/gramu telesne mase/min). Uzet je isečak pluća i potopljen u fiksir tokom 24 sata pre obrade. Standardni postuoci su korišćeni za dobijanje 5 um parafinskih isečaka. Isečci su bojeni hematoksilinom i eozinom (H%E). Kompjuterizovana morfometrijska analiza je urađena da se odredi prosečna veličina alveola i broj alveola.

Rezultati su prikazani ispod u Tabeli III. Ovi rezultati pokazuju da ATRA (RAR agonist 4) indukuje popravku alveola, vraćajući alveolarnu destrukciju izazvanu tretiranjem elastazom. RARy i RARy/p selektivni agonisti (RAR agonisti 3, 5, 6, i 7) su značajno inđukovali alveolarnu popravku. Ipak, RARJ5 i RARa selektivni agonisti (RAR agonisti 1,2 i 9) ne indukuju alveolarnu popravku.

Uz to, urađeni su svetlosni mikrografi isečaka pluća Mikrografi su napravljeni sa normalnim plućima pacova, plućima pacova oštećenim elastazom i onda tretiranim sa RAR agonistom 1 (a selektivan), plućima pacova oštećenim elastazom i onda tretiranim sa RAR agonistom 2 (P selektivan), i plućima pacova oštećenim elastazom i onda tretiranim sa RAR agonistom 3 (y selektivan). Mikrografi su pokazali velike strukturne razlike između pluća koja su primala tri različita tretmana. Kada se uporedi sa mikrografom normalnih pluća pacova, mikrograf pluća tretiranih sa RAR y selektivnim agonistima je pokazao alveolarnu površinu sličnu normalnim plućina pacova. Mikrograf pluća tretiranih sa RAR a selektivnim agonistom i mikrograf pluća tretiranih sa RAR P selektivnim agonistom nije poništio promenu izazvanu tretmanom elastazom.

PRIMER 3

Efekti RAR pan agonista i RARy i RARv/ ft selektivnih retenoid agonista na plazna

triglicerid nivoe

Eksperimentalan emfizem je indukovan kod pacova kao što je opisano u Primer 2. Tri (3) nedelje nakon povređivanja životinje su tretirane sa nosačem (Capmul rastvor) ili retmoidima pripremljenim u Capmulu i doziranim oralno na 1, 3 i 10 mg/kg telesne mase. Životinje su tretirane tokom 14 dana pre završetka studije. Sakupljanje pluća i krvi je izvedeno kao što je opisano u primeru 2.

Kvantifikovanje triglicerida sadržanih u plazmi pacova je izvedeno nakon primene ustanovljenih postupaka u objektu kliničke laboratorije. Ukratko, plazma trigliceridi su konvertovani u dihiđroksiaceton i H2O2, sekvencijalnim tretmanom plazme sa lipazom i glicerokinazom prema uputstvima opisanim od proizvođača triglicerida/GPO kit (Boehringer Mannheim #1488872). H2O2je kvantifikovan kalorimetrijski u Hitachi 911 hemijskom analizatoru. Kod pacova su normalni nivoi triglicerida 75-175 mg/dl.

Rezultati su prikazani ispod u Tabeli IV. Ovi rezultati pokazuju da RAR pan agonisti (RAR agonisti 4 (ATRA), 8 i 10) izazuvaju nivoe triglicerida kod pacova da budu na maksimumu normale ili povećani. Nasuprot tome, RARy selektivni retinoidi (RAR agonisti 3, 7, i 5) i RARv/p selektivni retinoidi (RAR agonisti 6) ne izazivaju povećanje nivoa triglicerida, za ove RARa ograničene retinoide nivoi triglicerida ostaju dobro unutar srednjeg do nižeg dela normalnog opsega. Zato, izgleda da RARa selektivna aktivnost je povezana sa povećanim nivoima triglicerida.

PRIMER 4

Studija kliničkog ispitivanja

Muškarci i žene obuhvaćeni ovom studijom će biti između starosti od 45-75, sa istorijom emfizema i biće da su napustili pušenje najmanje 6 meseci pre ulaska u studiju. Uz to pacijent mora da ima najmanje 2 od 3 sledeća kriterijuma pulmonarne funkcije: • post bronhodilatorni TLC (ukupni kapacitet pluća) >110% predviđenog (indikativno za hiperinflaciju) • post bronhodilatorni FEV1 (zapremina forsiranog izdaha) < 70% predviđenog

(indikacija umerene obstrukcije vazdušnih puteva)

• DLCO (razblaženje plućnog ugljen monoksida) < 65% predviđenog (indikativno za umerenu do ozbiljne destrukcije alveolarnih struktura.

Uz to, pacijenti treba da imaju CT sken dokaz blagog do umerenog emfizema, adekvatnu bubrežnu i funkciju jetre, i normalnu koštanu srž.

Pacijenti će biti isključeni iz studije ako imaju jedan ili više sledećih kriterijuma: FEVK0.8 litara, neobjašnjiv gubitak mase >10% uobičajene mase godišnje, povratne infekcije pluća > 2 godišnje sa spetumom u višku od 3 kašike/dnevno, bronhiektazis, nestabilnu anginu, hipertrigliceride >300 mg%, hiperhoiesteremiju >220%, zavisnost od oralnih steroida, istovremeno uzimanje lekova za koje se zna da imaju kombinovano dejstvo sa P450 jetrenim sistemia, akutna ili hronična oboljenja jetre od preteranog konzumiranja alkohola, ili istoriju alergije na retinoide.

Svi pacijenti će biti posmatrani tokom perioda od 3 meseca nakon završetka faze aktivnog tretmana radi procene preostalog plućnog poboljšanja ili toksičnosti. Testiranje pulmonarne funkcije (PFT) i sistem-bazirani upitnici će se izvoditi svaka 3 meseca. HRCT će biti izvođen samo na početku skrininga i nakon završetka tretmana. Pojedinci koji primaju visoke doze ili potencijalno niske doze retinoida mogu da prikažu jedan ili više sledećih odgovora: smanjenje brzine opadanja u FEV1 od 63 ml/godini do 31 ml/god.; pokazuje početno 5% poboljšanje u FEV tokom prve godine tretmana; pobošanje u DLCo (5-10%), poboljšanje u kvalitetu života kako je određeno standardnim upitnikom.

PRIMER 5

Određivanje razmene gasova u plućima

Plućni i arterijalni krvni gasovi su određeni kod elastazom oštećenih pacova ± tretman retinoidom pre završetka studije. Pacovi su stavljeni u duboku anesteziju primenom pentobarbitala (50 mg/kg, i.p. i trahealna kanula (PE 240) je ubačena. Pacovi su stavljeni na artiflcijalnu ventilaciju (f=90, TV=pribl. 0.5 ml/100 g BW) primenom male životinjske respiratorne pumpe (Harvard). Za svakog pacova, parametri pumpe su prilagođeni da ustanove arterijski C02 nivo za pulmonarnu arteriju (PC02) od 30-35 torr. Uzorci arterijalne krvi (pribl. 0.2 ml) su uzeti iz abdominalne aorte (A02) i odmah analizirani sa pHOx krvnim gasov. Podaci su predstavljeni kao procenat (%) oporavka u odnosu na pacove tretirane elastaza+nosačem.

Kao što je dole prikazano, tretiranje elastazom oštećenih pacova sa retinoidima je poboljšalo razmanu gasova. Posebno, RARg selektivni agonist 3 je bio efikasniji i moćniji nego pan agonist (ATRA). Ovaj rezultat se slaže sa efektima na strukturnu popravku alveola u ranijim Primerima. Poboljšana razmena gasova je u vezi sa smanjenjem kratkoće daha povezane sa emfizemom. Tako, tretiranje pacijenta sa RAR-gama selektivnim agonistom će rezultirati u olakšanju jednog od glavnog simptoma emfizema.

Prethodni pronalazak je opisan u nekim detaljima na način ilustracije i primera, radi jasnoće i razumevanja. Biće očigledno onome ko je vičan nauci da promene i modifikacije mogu da se primene u okviru delokruga priloženih zahteva. Zato, treba razumeti da je gornji opis namenjen da buđe ilustrativan, a ne restriktivan. Delokrug pronalaska treba, zato, da se odredi s obzirom na dodate zahteve, zajedno sa punim opsegom ekvivalenata na koje su takvi zahtevi naslovljeni.

Claims (9)

1. Primena RARy selektivnih agonista za proizvodnju lekova koji sadrže jedan ili više takvih agonista za tretiranje emfizema.

2. Primena prema zahtevu 1, naznačena time što je selektivnost RARy selektivnog agonista za RARy receptor najmanje 20-ostruka u odnosu na RARa i RARp receptore.

3. Primena prema zahtevu 1,naznačena time što je RAR agonist izabran od jedinjenja Formule I: gde je R1 ostatak formule R2 je C2-C8alkanoil, C2-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil ili OCH2R<3>; R<3>je vodonik, C!-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil; R<4>do R<9>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C6alkil; ili R<8>i R<9>zajedno su (CRaRb)„,R<a>iR<b>su nezavisno vodonik ili Ci-Cealkil, n je 1,2 ili 3 i R<4>do R<7>su isto kao gore; R10 je karboksil, Ci^alkoksikarbonil ili mono- ili di-(Ci-6alkil) karbamoil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

4. Primena prema zahtevu 1,naznačena time što je RAR agonist izabran od jedinjenja Formule II: gde R<1>je vodonik ili Ci-C6alkil, R2 je C1-C6alkil ili adamantil; R3 je Ci-Ce alkil ili hidroksi; ili R<2>i R<3>zajedno su -(CR^V (gde su R<6>i R<7>vodonik ili CrC6 alkil i nje 3,4 ili 5); R4 je C2-Q alkanoil, C2-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil ili OCH2R<3>; R5 je Ci-Cć alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil; Y je kiseonik ili sumpor; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

5. Primena prema zahtevu 1,naznačena time što je RAR agonist izabran od jedinjenja Formule III: gde su R<*->R<3>i R<5>nezavisno vodonik, niži alkil od 1 do 6 ugljenika, razgranati alkil ili cikloalkil od 3 do 15 ugljenika, nižim alkilom supstituisani cikloalkil od 3 do 15 ugljenika; R<4>je niži alkil od 1 do 6 ugljenika, razgranati alkil ili cikloalkil od 3 do 15 ugljenika, ili nižim alkilom supstituisani cikloalkil od 3 do 15 ugljenika; Y je fenil grupa, ili heteroaril izabran iz grupe koja se sastoji od piridila, tienila, furila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tiazolila, imidazolila, i oksazolila, gde su navedene grupe supstituisane sa R<5>grupom definisanom gore; A je (CH2)„ gde je n 0 do 5, niži razgranati alkil sa 3 do 6 ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6 ugljenika, alkenil sa 2 do 6 ugljenika i 1 ili 2 dvostruke veze, alkinil sa 2 do 6 ugljenika i 1 do 2 trostruke veze; B je vodonik, COOH ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, COOR<8>, CONRV<0>, -CH2OH, CH2OR<n>, CH2OCORu, CHO, CH(OR<12>)2, CHOR<13>0, - COR<7>, CR<7>(OR<12>)2, ili CR<7>OR<13>0, gde je R<7>alkil, cikloalkil, ili alkenil grupa koja sadrži 1 do 5 ugljenika, R<8>je alkil grupa sa 1 do 10 ugljenika, ili cikloalkil grupa od 5 do 10 ugljenika, ili R<8>je fenil ili niži alkilfenil,R9i R<10>ne<z>avisno su vodonik, alkil grupa sa 1 do 10 ugljenika, ili cikloalkil grupa od 5 do 10 ugljenika, ili fenil ili niži alkilfenil, Ru je niži alkil, fenil ili niži alkilfenil, R<12>je niži alkil, i R<13>je divalentan alkil radikal sa 2 do 5 ugljenika.

6. Primena prema zahtevu 1, naznačena time što je RAR agonist izabran od jedinjenja Formule IV: gde Xje F, Cl,OHiliCH3; YjeHili F; R<1>do R<ć>su svaki nezavisno vodonik ili Cido Cg alkil; nje ceo broj od 1 do 4; i R7 je vodonik ili karboksi zaštitna grupa; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

7. Primena prema zahtevu 1, naznače na t i m e što je RAR agonist izabran od jedinjenja Formule V gde R grupe su nezavisno vodonik ili niži alkil, A je -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)S-, ili SC(O)-; nje 0 do 5; i Z je H, -COB, -OE, -CHO ili njihov acetal derivat, ili -COR<3>gde B je -OR<1>gde R<1>je estar forrnirajuća grupa, ili B je -N(R)2gde R je vodonik ili niži alkil; E je vodonik, etar forrnirajuća grupa, ili COR<2>gde je R<2>vodonik, niži alkil, fenil, ili niži alkil fenil; R<3>je -(CH2)mCH3gde m je 0 do 4 i suma n i m ne prelazi 4.

8. Primena prema zahtevu 1, naznačena time što je RAR agonist izabran od jedinjenja Formule VI gde R<l>je C(0)R<6>ili CH2OH (gde je R<6>hidroksi ili C,-C6alkoksi); R2 je vodonik, Ci-Cu alkil, Ci-Cćalkoksi ili cikloalifatsko; R<3>je vodonik, hidroksi, Ci-C6alkil, dihidroksi Ci-Cg alkil, Q-Cioalkoksi ili cikloalifatsko; i R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, hidroksi, Ci-Cć alkil, Ci-Cg alkoksi.

9. Primena prema zahtevu 1,naznačena time što je RAR agonist jedinjenje Formule VII