CN1201730C - 用rar选择性视黄醛衍生物激动剂治疗肺气肿 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了RARγ选择性激动剂制造用于治疗肺气肿和其它与肺泡破坏修改的疾病的含有一种或多种这种激动剂的药物的用途。另一方面，本发明提供了RAR激动剂，优选RARγ选择性激动剂制造用于促进弹性蛋白原基因表达和肺泡基质修复的药物的用途。

Description

用RAR选择性视黄醛衍生物激动剂治疗肺气肿
发明领域
本发明涉及视黄酸受体(RAR)激动剂，尤其是RARγ择性的视黄酸受体激动剂的用途。
发明背景
慢性阻塞性肺病(COPD)是发病率和死亡率的主要原因，分别在欧盟和北美排在主要死亡原因的第三和第四位。COPD以最大呼气流量减少，并在几个月内没有变化和持续2年或2年以上为特征。最严重的COPD病人一般存在显著程度的肺气肿。
肺气肿在解剖学上通过终末细支气管远端的气道持久扩大来定义。它是以肺弹性回缩的逐渐丧失、肺泡破坏、肺泡表面积和气体交换减少为特征，导致FEV1降低(American Thoracic Society：Am.J.Resp.and CriticalCare 152：S77-S124，1995)。气体交换障碍和呼气流量减少是患有肺气肿病人的特征性生理异常。严重肺气肿病人的主要症状是低体力活动时气短。
虽然其它潜在环境毒素也可以引起肺气肿，但其最主要原因是吸烟。这些各种损伤因子激活了肺内的破坏过程，包括以超过了保护机理的水平释放活性蛋白酶和自由基氧化剂。活性蛋白酶的无控制释放导致肺内蛋白酶/抗蛋白酶水平失衡，导致弹性蛋白基质破坏，弹性回缩丧失，组织破坏和肺功能的持续下降。损伤因子的去除(例如，通过戒烟)可以减缓这种破坏的速度；然而，破坏的肺泡结构不会得到修复，肺功能也不会得到恢复。
全反式视黄酸(ATRA)是细胞行为的多功能调节剂，同时具有改变细胞外基质代谢和正常上皮分化的潜力。在肺内，已经表明ATRA通过与选择性表达的特定视黄酸受体(RAR)暂时性和在空间上相互作用来调节肺分化的各个方面。RARβ和RARγ的协调活化已经与新生鼠的肺分支，肺泡化/分隔和弹性蛋白原的基因活化相关。
在肺泡分隔过程中，视黄酸储存颗粒(视黄基-酯)在肺泡壁周围的成纤维细胞间质中增加(Liu等人；Am.J.Physiol.265：L430-L437，1993；McGowan等人，Am.J.Physiol.269：L463-L472，1995)，以及在肺内的RARγ表达达到最高值(Ong，D.E.and Chytil，F.，Proc.Natl Acad.of Sciences 73：3976-3978，1976；Grummer，M.A.，Thet，L.and Zachman，R.D.，Pediatr.Pulm.17：234-238，1994)。这些视黄基-酯的消耗与新弹性蛋白基质的沉积和分隔平行。在该原理的支持下，Massaro和Massaro(Massaro，D.和Massaro，G.，Am.J.Physiol.270，L305-L310，1996)证实，视黄酸的产后给药增加了鼠的肺泡数量。新生鼠幼崽用地塞米松治疗抑制了肺内分隔的过程。该效果能够通过用视黄酸补充治疗来克服。此外，地塞米松阻碍鼠肺发育中CRBP和RARβ mRNA的表达和随后的肺泡分隔的能力可由ATRA消除。
最近的研究证明，ATRA能够诱导肺气肿动物模型中的新肺泡形成和使弹性回缩回复到接近正常(Massaro，D.和Massaro，G.，Nature Med.3：675-677，1997；“Strategies to Augment Alveolization，”National Heart，Lung，and Blood Institute，RFA：HL-98-011，1998.)。然而，该现象发生的机理尚不清楚。
视黄醛衍生物(retinoids)是一类结构上与维生素A(视黄醇)相关的化合物，包括天然和合成化合物。若干系列的视黄醛衍生物已在临床上用于治疗皮肤和肿瘤疾病。全反式视黄酸(ATRA)和它的其它天然存在的视黄醛类似物(9-顺式视黄酸，全反式3-4二脱氢视黄酸，4-氧代视黄酸和视黄醇)是调节很多种炎症、免疫和结构细胞的结构和功能的多向调节化合物。它们是肺内上皮细胞增殖，分化和形态形成的重要调节剂。视黄醛衍生物通过系列核受体发挥它们的生物效应，这些受体是隶属于类固醇/甲状腺受体超级家族的配体诱导转录因子。
视黄醛衍生物受体被分类为两大家族，视黄酸受体(RAR)和视黄醛衍生物X受体(RXR)，各自由三种不同的亚型(α，β和γ)组成。RAR基因家族的各亚型编码由两种主要RNA转录的剪接差别产生的可变数目的异构重整物(isoform)。ATRA是视黄酸受体的生理激素，并以大约相等的亲合力结合于所有三种RAR亚型。ATRA不结合于RXR受体；相反，对于这些受体，9-顺式视黄酸是天然配体。
在许多非肺组织中，视黄醛衍生物具有抗炎症效果，改变上皮细胞分化的进程，和抑制基质细胞基质的形成。这些性能已经导致了局部视黄醛衍生物疗法的形成，用于皮肤疾病如银屑病，痤疮和肥大性皮肤瘢痕。其它应用包括控制急性早幼粒细胞白血病，腺和鳞状细胞癌，和肝纤维化。然而，除了肿瘤外，视黄醛衍生物的治疗用途受到限制，这是由于用天然存在的视黄醛衍生物，即ATRA和9-顺式RA发现了相对的毒性。这些天然配体是非选择性的，因此，在整个体内具有多向效应，而这通常是有毒性的。最近，已有人描述了选择性地或特异性地与RAR或RXR受体或者与一类中的特定亚型(α，β和γ)相互作用的各种视黄醛衍生物。使用这些新型视黄醛衍生物，AP-1的反式抑制和视黄醛衍生物的反式激活活性已被分割。(Li，J.J.等人，Cancer Research，56：483-489(1996)；Fanjul，A.等人，Nature，372：107-111(1994)；Schule R.等人，PNAS，88：6092-6096(1991)；Nagpal等人，Journal of Biological Chemistry 270：923-927(1995))。另外，受体选择性化合物显示了体内和体外总毒性降低。(Chandraratna，R.，J.Am.Acad.Dermatology，39：S149-S152，1998；Look，J.等人，Am.J.Physiol.269：E91-E98，1995)。
在一个方面，本发明提供了RARγ选择性激动剂用于治疗肺气肿和相关肺疾病的用途。至少RARγ选择性和RARα不足的(RARα sparing)视黄醛衍生物的使用将促进修复，不会对血浆甘油三酸酯的水平产生不利影响。
在另一方面，本发明提供了RARγ选择性激动剂用于刺激人肺成纤维细胞中的弹性蛋白原(tropo-elastin)基因表达的用途。
这里所使用的术语(Cx-Cy)烷基是指具有x-y个碳原子的线性或支化完全饱和的烃基；(Cx-Cy)氟烷基是如上定义的烷基，其中连接碳骨架的一个或多个氢原子已被一个或多个氟原子取代。
这里所使用的术语(Cx-Cy)环烷基是指x-y个环碳原子的完全饱和的环烃基，包括双环、多环和桥环体系，例如，环丙基，环戊基，萘烷基(decalinyl)，金刚烷基等；术语环氟-(Cx-Cy)-烷基是如上定义的环烷基，其中连接碳骨架的一个或多个氢原子被一个或多个氟原子取代。
这里所使用的术语“E”表示关于碳-碳双键的立体化学构型，该构型应使得两个氢原子连接于不同的碳原子并且是在碳-碳双键的相对侧。术语“Z”表示关于碳-碳双键的立体化学构型，该构型应使得两个氢原子连接于不同的碳原子并且是在碳-碳双键的同一侧(Pure Appl.Chem.，45，13-30(1997))。
这些所使用的术语“ED”表示有效剂量，它在动物模型上使用。术语EC表示有效浓度并在体外模型上使用。
这些所使用的用于视黄酸受体的视黄醛衍生物的术语“ED50”是指视黄醛衍生物在动物模型中的摩尔浓度，该浓度在研究中能够以用该视黄醛衍生物能获得的最大反式激活的50％来反式激活特定的视黄酸受体。这里所使用的用于视黄酸受体的视黄醛衍生物的术语“EC50”是指视黄醛衍生物在体外模型中的摩尔浓度，该浓度在研究中以能用该视黄醛衍生物获得的最大反式激活的50％来反式激活特定的视黄酸受体。
这里所使用的术语“视黄醛衍生物”是具有1000nm或1000nm以下的ED50的能够反式激活任意或全部α，β或γRAR或RXR受体的任何化合物。
这里所使用的术语“反式激活”是指视黄醛激活基因转录的能力，其中基因转录通过配体结合于所测试的特定视黄酸受体，即RARα，RARβ或RARγ来启动。测定化合物反式激活视黄酸受体的能力可以通过本领域中的那些技术人员已知的方法来进行。这些方法的实例可在Bernard等人的Biochem.Biophys.Res.Commun.，186：977-983(1992)和C.Apfel等人的Proc.Nat.Sci.Acad.(USA)，89：7129-7133(1992)中找到。
这里所使用的术语“RARγ选择性激动剂”是指能够选择性结合于RARγ受体和促使RARγ激活的化合物。RARγ选择性激动剂将结合于浓度(＞10倍选择性，优选50-100倍选择性)显著低于RARα和RARβ受体的RARγ受体。优选的活性分布型(activity profile)将不损害(spare)RARα受体的活性，导致选择性更高的生物响应。
这里所使用的术语“RARγ/β选择性激动剂”是选择性结合于RARγ和RARβ受体，促使RARγ和RARβ二者激活和不激活RARα受体的激动剂。
这里所使用的术语“具有至少γ选择性和不损害RARα(RARαsparing)的RAR激动剂”是RARγ选择性或RARγ/β选择性的激动剂。
这里所使用的术语“RAR全能激动剂”是以类似亲合力结合于RARα，RARβ和RARγ受体，促使RARα，RARβ和RARγ激活的激动剂。
“药物前体”是指当这种药物前体给予哺乳动物受治疗者时，在体内释放活性母药物(parent drug)的任意化合物。药物前体通过改性存在于活性药物中的官能团来制备，但应使得该改性物可以在体内裂解，从而释放出母化合物。药物前体包括其中在活性药物中的羟基键接于可以在体内裂解以重新产生游离羟基的任何基团的化合物。药物前体的实例包括但不限于活性药物中羟基官能团的酯(例如乙酸酯，甲酸酯，和苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(例如，N，N-二甲基氨基羰基)和醚以及其它等等。这些化合物通常是由本领域中的技术人员通过酰化或醚化母药物中的羟基来制备的。
本发明人已经发现，RARγ选择性激动剂反式激活(transactive)人肺成纤维细胞中的弹性蛋白原基因表达。同样，RARγ选择性化合物显示可促进鼠肺肺泡的修复和/或再生。虽然RARγ选择性视黄醛衍生物激动剂诱导了人肺成纤维细胞中的弹性蛋白原表达，但RARβ或RARα选择性激动剂都没有这种作用。因此，本发明的一个方面是通过给入其为至少RARγ选择性的激动剂来促进含弹性蛋白的细胞外基质的生成。
然而，本领域的技术人员将会认识到，本发明包括了所有RARγ选择性激动剂的用途，并且不限于在以上参考文献中所述的那些RARγ选择性激动剂或目前本领域已知的那些。一般，具有至少RARγ选择性激动剂活性的所有化合物可用于本发明的这些用途和方法。
可用于这里所述的方法中的RARγ选择性激动剂的一个家族描述在1997年12月23日授权的美国专利No.5,700,836中，可以用以下结构式I表示：
其中R1是下式的残基
或
Figure C0081454600123
或
Figure C0081454600124
或
R2是C2-C8烷酰基(alkanoyl)，C2-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基或-OCH2R3；
R3是氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，或C2-C6炔基；
R4-R9各自独立地为氢或C1-C6烷基；
或R8和R9一起是(CRaRb)n，Ra和Rb独立是氢或C1-C6烷基，n是1，2，或3，并且R4-R7与以上相同；
R10是羧基，C1-6烷氧基羰基或单或二-(C1-6烷基)氨基甲酰基；和它们的药学可接受的盐。
在该家族内的尤其有用的化合物是式Ia或Ib的化合物：
Figure C0081454600131
其中R2是C2-C8烷基，-OCH2R3或C2-C8烷酰基。
更具体地说，R2是正戊基，正己基，正丙氧基，正戊氧基，或正己酰基。
Figure C0081454600132
其中R2是己基或正戊氧基。
可用于这里所述的方法中的RARγ选择性激动剂的另一家族描述在1998年3月10日授权的U.S.专利No.5,726,191中，并可用结构式II表示：
其中
R1是氢或C1-C6烷基；
R2是C1-C6烷基或金刚烷基；
R3是C1-C6烷基或羟基；或
R2和R3连在一起是-(CR6R7)n-(其中R6和R7是氢或C1-C6烷基和n是3、4或5)；
R4是C2-C8烷酰基，C2-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基或-OCH2R5；
R5是C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基；
Y是氧或硫；
和它们的药学可接受的盐。
在该家族内的尤其有用的化合物是式IIa的化合物。
尤其是其中R4是正戊基或正己基的那些。
可用于本发明的该方法的RARγ选择性激动剂的第三家族是描述在1996年3月12日授权的U.S.专利No.5,498,795中的那些，并用结构式III表示：
其中R1-R3和R5独立地为氢，有1-6个碳的低级烷基，有3-15个碳的支链烷基或环烷基，有3-15个碳的低级烷基取代的环烷基；
R4是有1-6个碳的低级烷基，有3-15碳的支链烷基或环烷基，或有3-15个碳的低级烷基取代的环烷基；X是S或O；
Y是苯基，或选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻唑基，咪唑基，和噁唑基中的杂芳基，所述基团用以上定义的R5基团取代；
A是(CH2)n，其中n是0-5，具有3-6个碳的低级支链烷基，具有3-6个碳的环烷基，具有2-6个碳和1或2个双键的烯基，具有2-6个碳和1或2个三键的炔基；
B是氢，COOH或它们的药学可接受的盐，COOR8，CONR9R10，-CH2OH，CH2OR11，CH2OCOR11，CHO，CH(OR12)2，CHOR13O，-COR7，CR7(OR12)2，或CR7OR13O，其中R7是含有1-5个碳的烷基，环烷基，或烯基，R8是含1-10个碳的烷基，或含5-10个碳的环烷基，或R8是苯基或低级烷基苯基，R9和R10独立地为氢，含1-10个碳的烷基，或5-10个碳的环烷基，或苯基或低级烷基苯基，R11是低级烷基，苯基或低级烷基苯基，R12是低级烷基，和R13是含2-5个碳的二价烷基。
在RARγ选择性激动剂的该家族中的尤其有用的化合物是式IIIa的那些：
可用于本发明方法的RARγ选择性激动剂的第四家族是描述在1998年6月2日授权的U.S.专利No.5,760,084中的那些，并可以用以下结构式IV来表示：
其中X是F，Cl，OH，或CH3；
Y是H或F；
R1-R6各自独立地为氢或C1-C6烷基；
n是1-4的整数；和
R7是氢或羧基保护基团；
和它们的药学可接受的盐。
在RARγ选择性激动剂的该家族中尤其有用的化合物是结构式IVa的那些(BMS-961)。
Figure C0081454600161
可用于本发明方法的RARγ选择性激动剂的第五家族描述在1992年7月12日授权的U.S.专利Nos.5,130,335和1993年7月27日授权的5,231,113中，可用结构式V来表示：
其中各R基团独立地为氢或低级烷基；
A是-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)S-，或SC(O)-；
n是0-5；和
Z是H，-COB，-OE，-CHO或它们的乙缩醛衍生物，或-COR3，
其中
B是-OR1，其中R1是酯形成基团，或B是-N(R)2，其中R是氢或低级烷基；
E是氢，醚形成基团，或-COR2，其中R2是氢，低级烷基，苯基，或低级烷基苯基；
R3是-(CH2)mCH3，其中m是0-4以及n和m的总和不超过4。
在RARγ选择性激动剂的该家族中尤其有用的化合物是结构式Va的那些。
可用于本发明的方法的RARγ选择性激动剂的第六家族描述在PCT出版物WO 97/37648和1997年4月11日出版的法国专利申请FR2739557-A1中，并可以用结构式VI表示：
其中R1-R5如在WO 97/37648中所述。
尤其，R1是C(O)R6或CH2OH(其中R6是羟基或C1-C6烷氧基)；
R2是氢，C1-C15烷基，C1-C6烷氧基或环脂族基团；
R3是氢，羟基，C1-C6烷基，二羟基C1-C6烷基，C1-C10烷氧基或环脂族基团；和
R4和R5独立地为氢，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基。
在RARγ选择性激动剂的该家族中尤其有用的化合物是描述在Biochem.Biophys.Res.Commun.179：1554-1561(1991)，Biochem.Biophys.Res.Commun.186：977-984(1992)，和Int.J.Cancer 71：497(1997)中的式VIa(CD-437)和式VIb(CD-2247)中的那些。
Figure C0081454600181
Figure C0081454600182
有意义的其它化合物是描述在Skin Pharmacol.8：292-299(1995)中的结构式VII，VIII，IX，X和XI的那些((R)和(S)对映体))。
Figure C0081454600193
可用于本发明方法的其它化合物用结构式XII(J.Med.Chem.39：2411-2421(1996)和Cancer Res.55：446-4451(1995))：
Figure C0081454600194
以及结构式XIII和XIV(Cancer Letters，115：1-7(1997))表示：
Figure C0081454600195
Figure C0081454600201
有意义的其它化合物用结构式XV表示(J.Med.Chem.32：834-840(1989)和日本专利公开62/053981(1987))表示：
Figure C0081454600202
RARγ选择性化合物应在反式激活检测中显示相对于RARα和RARβ的最小10倍的选择性和优选相对于RARα的高于100倍的选择性。
化合物的RARγ激动剂选择性能够通过本领域中技术人员已知的常规配体结合试验，如在C.Apfel等人，Proc.Nat.Sci.Acad.(USA)，89：7129-7133(1992)；M.Teng等人，J.Med.Chem.，40：2445-2451(1997)；和PCT出版物WO 96/30009中所述那样来测定。
如在这里公开的RARγ选择性激动剂可用于促进破坏的肺泡的修复和新肺泡的分隔。如此，这些化合物可用于治疗疾病如肺气肿。
根据本发明的促进肺泡修复/再生所需的RAR激动剂或RARγ选择性激动剂的具体剂量将取决于健康状况的严重性，给药的途径和将由主治医师决定的相关因素。一般，口服剂量将在大约1.0mg/kg体重/天(mg/kg/天)-0.01mg/kg/天之间，优选大约0.1-大约0.05mg/kg体重/天。对于50kg的受治疗者，活性成分的日剂量是大约50-大约0.5mg，优选大约5-大约2.5mg。根据获得最大效果的需要，该剂量可以通过单次给药，多次给药或经缓释以普通药物组合物给入。预期将药物的气溶胶局部给入肺气室将减少有效剂量10-100倍(10μg/kg/天-0.1μg/kg/天)。剂量将持续长达医学规定的时间，这将取决于疾病的严重性，可以在几周到几个月内。
一般，给予药学可接受的组合物，如在药学可接受的载体或稀释剂中的RAR激动剂的盐，或药物前体。在本发明的上下文中，药学可接受的盐包括适用于病人给药的在视黄醛衍生物领域中已知的任何化学适合的盐。本领域中已知的普通盐的实例包括碱金属盐如钠盐和钾盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，以及铵盐和烷基铵盐。尤其优选的RARγ激动剂的药物前体组合物包括可水解的酯衍生物如芳族酯和苄酯，或低级烷基酯，例如乙基，叔丁基，环戊基酯等。
代表性给药方式包括口服，非肠道(包括皮下，肌内和静脉内)，直肠，口腔(包括舌下)，经皮，经肺和鼻内。肺给药的一种方法包括RAR激动剂的水溶液的气溶胶化。气溶胶化组合物可以包括以反胶团或脂质体包裹的化合物。肺给药的其它方法包括用干粉末吸入设备给入的干粉末和用电流体动力吸入设备给入的具有聚乙二醇或含水乙醇的视黄醛衍生物激动剂的液体制剂。典型肺和呼吸给药系统描述在U.S.专利No.5,607,915，5,238,683，5,292,499和5,364,615中，以及“Aerosol delivery ofliposomal ATRA to the lungs”，Parthasarathy，R.，Gilbert，B.M.，和Mehta，K.，Cancer Chemotherapy Pharmacol，43：277-283，1999中。
根据本发明，还例如可以同时或按序与用于改进气道粘液的粘液纤毛清除率或降低粘液粘度的其它活性成分结合的RARγ激动剂的系统给药的药物制剂的形式作为药剂。用于改进粘液纤毛清除率的代表性活性成分包括，例如，钠通道阻滞剂(例如阿米洛利)或抗生素(例如耐久霉素，乳链菌肽或枯草菌素)。用于降低粘液粘度的代表性活性成分包括N-乙酰基半胱氨酸，高半胱氨酸和磷脂。
RARγ激动剂一般作为与药学可接受的、无毒载体混合的药物组合物来给药。如上所述，可以制备这种组合物用于非肠道给药(皮下、肌内或静脉内)，尤其以液体溶液或悬浮液的形式；用于口或口腔给药，尤其以片剂或胶囊的形式；用于鼻内给药，尤其以粉末、鼻滴剂或气溶胶的形式；和用于直肠或经皮给药。能够使用任何普通的载体材料。载体材料可以是任何有机或无机载体材料，如水，明胶，阿拉伯树胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石，聚亚烷基二醇，凡士林等。
用于非肠道给药或用于口服给药的液体制剂可以含有作为赋型剂的无菌水或盐水，亚烷基二醇如丙二醇，聚亚烷基二醇如聚乙二醇，植物来源的油，氢化萘等。它们可以使用在大约4-大约6的pH范围内的弱酸性缓冲剂。适合的缓冲剂包括浓度在大约5mM-大约50mM范围内的乙酸盐，抗坏血酸盐和柠檬酸盐。对于口服给药，该制剂能够通过添加胆汁盐或酰基肉毒碱来提高。
口腔给药的制剂可以是固体和可含有作为典型赋型剂的糖，硬脂酸钙，硬脂酸镁，预胶化淀粉等。
口服的固体形式包括片剂，硬和软明胶胶囊，丸剂，袋剂，粉剂，颗粒等。各片剂，丸剂或袋剂可以含有大约5-大约200mg，优选大约10-大约50mg的RARγ激动剂。优选的固体口服剂量形式包括片剂，拼装式硬壳胶囊和软弹性明胶(SEG)胶囊。SEG胶囊是尤其重要的，因为它们提供了与其它两种形式相比显著的优点(参看Seager，H.，“Soft gelatincapsules：a solution to many tableting problems”，Pharmaceutical Technology，9：(1985))。使用SEG胶囊的一些优点是：a)剂量-含量均匀性在SEG胶囊中实现了最优化，因为药物溶解或分散在能够精确配料至胶囊中的液体中；b)作为SEG胶囊配制的药物显示了良好的生物利用率，因为药物溶解、增溶或分散在水混溶性或油性液体中，因此当在体内释放时，溶液溶解或被乳化以产生高表面积的药物分散体；和c)因为有干壳防止了对在长期储存过程中氧化敏感的药物的分解。
用于鼻给药的制剂可以是固体和可以含有赋型剂，例如乳糖或右旋糖酐，或可以是以鼻滴剂或计量喷雾剂的形式使用的水性或油性溶液。具体的鼻用制剂包括适合于普通干燥粉末吸入器(DPI)的干燥粉末，适合于喷雾法的液体溶液或悬浮液以及适合于计量剂量吸入器(MDI)的推进剂制剂。
当配制用于鼻给药时，穿过鼻粘膜的吸收可以通过表面活性剂酸，例如甘氨胆酸，胆酸，牛磺胆酸，乙基胆酸(ethocholic acid)，脱氧胆酸，鹅脱氧胆酸，脱氢胆酸，甘氨脱氧胆酸，环糊精等来增强，其量可以在大约0.2和15wt％之间，优选大约0.5和4wt％之间，最优选约2wt％的范围。
本发明化合物在延长时间内，例如一周到一年的时间给药于受治疗者可以通过缓释体系的一次给药来实现，该缓释体系含有供所需释放时间用的足够活性成分。各种缓释体系，例如整体式或储器式微胶囊，长效(depot)植入物，渗透泵，囊泡，微胶粒，脂质体，经皮膏药，离子电渗设备和交替性可注射的的剂量形式可以用于该目的。在需要给入活性成分的部位的局部化是一些缓释设备的其它特征，这在某些疾病的治疗中证明是有益的。
以下是使用如这里所述的RARγ选择性激动剂用于促进弹性蛋白介导的基质修复和肺泡分隔的代表性药物制剂。
片剂制剂
充分混合以下成分并压缩成单沟片剂(single scored tablet)。每片的量含有1.0-50mg的活性物质：
成分                                         量/片，mg
RAR激动剂                                      10
玉米淀粉                                       50
羧甲基纤维素钠(Croscarmellose sodium)          25
乳糖                                           120
硬脂酸镁                                       5.0
胶囊制剂
充分混合以下成分，并装入到硬壳明胶胶囊中。
每粒胶囊的量含有5mg活性物质：
成分                                       量/胶囊，mg
RAR激动剂                                      5
乳糖，喷雾干燥                                 148
硬脂酸镁                                       2
悬浮液制剂
混合以下成分，以形成口服悬浮液：
成分                                           量
RAR激动剂                                    1.0-50mg
富马酸                                       0.5g
氯化钠                                       2.0g
羟苯甲酸甲酯                                 0.15g
羟苯甲酸丙酯                                 0.05g
砂糖                                 25.5g
山梨醇(70％溶液)                     12.85g
Veegum K(Vanderbilt Co.)             1.0g
香味剂                               0.035ml
着色剂                               0.5mg
蒸馏水                               足量至100ml
注射剂
混合以下成分以形成可注射的制剂：
成分                                   量
RAR激动剂                             100mg
乙酸钠缓冲液，0.4M                    2.0ml
HCl(1N)或NaOH(1N)                     足量至适合的pH
水(蒸馏，无菌)                        足量至20ml
鼻制剂
混合以下成分以形成用于鼻给药的悬浮液：
成分                                     量
RAR激动剂                              20mg/ml
柠檬酸                                 0.2mg/ml
柠檬酸钠                               2.6mg/ml
氯化苯甲烃铵(benzalkonium chloride)    0.2mg/ml
山梨醇                                 35mg/ml
牛磺胆酸钠或甘胆酸钠                   10mg/ml
给出以下制剂和实施例以能使本领域的那些技术人员更清楚理解和实施本发明。它们不应被认为是限制本发明的范围，而仅仅作为说明和它们的代表。这些实施例使用了在下表中含有的RAR激动剂的一种或多种。
表1(用于实施例的RAR激动剂)
Figure C0081454600251
Figure C0081454600261
实施例1：
稳态弹性蛋白原基因的RAR反式激活
在正常人肺成纤维细胞(CCD-16Lu)中的弹性蛋白原基因的反式激活如下所述进行。使细胞生长以进行融合，在此时，将新鲜介质+/-ATRA或选择性视黄醛衍生物加入到基础培养基中。ATRA和/或选择性视黄醛衍生物以1×10-7M的浓度使用。细胞层使用用于RNA提取和分析的胍鎓型缓冲剂(TRIZOL/Sigma)溶解。弹性蛋白原和GAPDH RNA的扩增使用适当选择的引物通过标准定量RT-PCR(TAQMAN，Perken/Elmer)来进行。使弹性蛋白原基因表达正常化至标准管家基因(GAPDH)的表达。
以三份样品进行试验。结果表示在表II中。这些结果证明，与对照相比，ATRA(RAR激动剂4)轻度引发了弹性蛋白原基因诱导，以及RARγ选择性激动剂(RAR激动剂3)显著引发了弹性蛋白原基因诱导。然而，RARα和RARβ选择性激动剂(RAR激动剂1和2)不诱导弹性蛋白原基因。
                         表II
         RARγ启动人肺成纤维细胞中的弹性蛋白原基因表达
加至细胞培养基中的处理剂    反式激活    结合EC50(nM)   IC50(nM) 弹性蛋白原表达(弹性蛋白/GAPDH)×105
RAR激动剂1  αβγ     16.5      30010000     1000010000     10000 13.93
RAR激动剂2  αβγ     2000      100039        28160       300 1.85
RAR激动剂3  αβγ     1000      270088        300015        210 68.58
ATRARAR激动剂4  αβγ     6.7       143.8       142.5       14 35.50
对照CCD-16Lu  αβγ     NANANA 30.90
实施例2
在鼠肺中的RAR选择性激动剂
全反式视黄酸(ATRA)和RAR选择性激动剂就其对在弹性蛋白酶诱发的肺气肿的鼠模型中的肺泡修复效果来评价(Massaro，G.和Massaro，D.，Nature，Vol.3 No.6：675-677(1997))。将动物分成大约8只的治疗组。通过单一滴注胰腺弹性蛋白酶(猪来源，Calbiochem)2U/g体重在雄性Sprague Dawley鼠中诱发肺炎症和肺泡破坏。
在损伤后的三周，将ATRA或RAR选择性激动剂溶解在DMSO(20mg/ml)中并在-20℃下储存。通过在玉米油中稀释至2mg/ml的最终浓度，每日新制备新鲜的工作原料。用ATRA和RAR选择性激动剂(0.5mg/Kg ip)治疗的动物通过腹膜内注射日给药一次，从损害后21天开始。对照组用弹性蛋白酶处理，在21天后用载体(DMSO/PBS)治疗14天。在最后一次给药后的24小时，通过在深度麻醉下的放血，处死动物。在放血时收集血液，以便分析来自各治疗组的血液化学性质的变化。
通过恒定速度(1ml/g体重/min)下的气管内滴注，将肺用10％中性缓冲福尔马林膨胀。切除肺，在处理前浸渍在固定液中达24小时。使用标准方法制备5μm石蜡切片。切片用苏木精和曙红(H％E)染色。进行计算机形态测定分析以测定平均肺泡尺寸和肺泡数量。
结果表示在以下的表III中。这些结果证明，ATRA(RAR激动剂4)使肺泡修复，逆转通过用弹性蛋白酶处理引起的肺泡破坏。RARγ和RARγ/β选择性激动剂(RAR激动剂3，5，6，和7)显著地诱发了肺泡修复。然而，RARβ和RARα选择性激动剂(RAR激动剂1、2和9)没有引起肺泡修复。
另外，对肺切片进行光学显微镜分析。拍摄正常鼠肺，用弹性蛋白酶损伤、然后用RAR激动剂1(α选择性)治疗的鼠肺，用弹性蛋白酶损伤、然后用RAR激动剂2(β选择性)治疗的鼠肺，和用弹性蛋白酶损伤、然后用RAR激动剂3(γ选择性)处理的鼠肺的显微照片。显微照片揭示了在接受三种不同治疗的肺中总结构差别很明显。当与正常鼠肺的显微照片相比时，用RARγ选择性激动剂治疗的肺的显微照片显示肺泡面积与正常鼠肺相似。用RARα选择性激动剂处理的肺的显微照片和用RARβ选择性激动剂治疗的肺的显微照片没有逆转由弹性蛋白酶处理引起的改变。
表III  在鼠肺中的RAR选择性激动剂
实施例3
RAR全能激动剂和RARγ/和RARγ/β选择性视黄醛激动剂对血浆甘油三酯水平的影响
如实施例2所述那样诱发鼠的实验型肺气肿。损伤后3周，动物用载体(Capmul溶液)或在Capmul中制备的视黄醛衍生物治疗，以1、3和10mg/kg体重口服给药。动物在终止研究前治疗14天。如实施例2中所述那样进行肺切除和血液收集。
在接触临床实验室设备中使用规定程序后，进行鼠血浆中含有的甘油三酯的定量检测。简短地说，根据由甘油三酯/GPO试剂盒(BoehringerMannheim #1488872)生产商所述的说明通过用脂肪酶和甘油激酶依次处理血浆，使血浆甘油三酯转化成二羟基丙酮和H2O2。H2O2在日立911化学分析仪中进行比色定量。鼠的正常甘油三酯水平是75-175mg/dl。
结果在以下表IV中显示。这些结果证明，RAR全能激动剂(RAR激动剂4(ATRA)，8和10)要么引起鼠的甘油三酯水平在正常值的高区，要么高过正常值。相反，RARγ选择性视黄醛衍生物(RAR激动剂3、7和5)和RARγ/β选择性视黄醛衍生物(RAR激动剂6)不引起甘油三酯水平升高；对于这些不损害RARα的视黄醛衍生物，甘油三酯水平充分保持在正常范围的中到低区内。因此，似乎RARα选择活性与甘油三酯水平的升高有关系。
                          表IV
            RARγ促进了肺泡修复并且不影响甘油三酯
    既定治疗   受体选择性     ％修复     [甘油三酯]mg/dl
    ATRARAR激动剂4     α，β，γ     37.6     182
  RAR激动剂8     α，β，γ     57.1     178
  RAR激动剂10     α，β，γ     58.3     273
  RAR激动剂6     γ，β     39     140
  RAR激动剂3     γ     73.7     92
  RAR激动剂7     γ     66     114
  RAR激动剂5     γ     40     119
实施例4
临床试验研究
在本研究中登记的男性和女性年龄在45-75之间，具有肺气肿病史和在进入研究之前已经停止吸烟至少6个月。另外，病人必须存在以下3个肺功能标准中的至少2个：
一支气管扩张后TLC(肺总量)≥预计值的110％(膨胀过度的指征)
一支气管扩张后FEV1(用力呼气量)≤预计值的70％(中度气流阻塞的指征)
-DLCO(稀释肺一氧化碳)≤预计值的65％(中到重度肺泡结构破坏的指征)。
另外，病人应该具有轻到中度肺气肿的CT扫描证据，足够的肾和肝功能，以及正常的骨髓。
具有一个或多个以下标准的病人将从研究中排除：
FEV1＜0.8L，不明原因的体重减轻＞10％的通常重量/年，复发性肺感染＞2次/年，同时痰超过3大汤匙/天，支气管扩张，不稳定心绞痛，高甘油三酯＞300mg％，高胆固醇血症＞220％，口服类固醇依赖性，已知会干扰P450肝系统的并行药物治疗，过度酒精消耗的急性或慢性肝疾病，或对视黄醛衍生物过敏的病史。
研究设计
    组     N     剂量   给药制度
    A     60     安慰剂     5天/周
    B1     60     1mg/kg/     5天/周
    B2     60     1mg/kg     1天/周
    C1     60     0.1mg/kg/     5天/周
    C2     60     0.1mg/kg     1天/周
在活性成分治疗期结束后，所有病人观察3个月，以便评价残余肺功能改进或毒性。肺功能测试(PFT)和系统性访问将每3个月进行一次。HRCT将仅仅在筛选的开始和在治疗结束后进行。接受高剂量或潜在低剂量的个体可以显示有以下效应的一种或多种：FEV1的下降速度从63ml/年下降至31ml/年；在第一年的治疗过程中FEV有初始5％的改进；DLCo的改进(5-10％)；根据标准询问测定的生活质量的改进。
实施例5
肺气体交换的测定
在研究终止前测定弹性蛋白酶损伤的鼠±视黄醛治疗的肺和动脉血气。使用戊巴比妥(50mg/kg，i.p.)使鼠处于深度麻醉下，并插入气管插管(PE240)。使用小动物呼吸泵(Harvard)对鼠进行机械换气(f＝90，TV＝大约0.5ml/100gBW)。对于每只鼠，调节泵参数以建立30-35托的肺动脉的动脉CO2水平(PCO2)。从腹主动脉(AO2)抽取动脉血样品(约0.2ml)，并立即通过pHOx血气进行分析。数据作为相对于弹性蛋白酶+载体治疗的鼠的百分数(％)恢复率提供。
如下所示，弹性蛋白酶损伤鼠用视黄醛衍生物治疗改进了气体交换。尤其，RARg选择性激动剂3比全能激动剂(ATRA)更有效和更有力。该结果与在前面的实施例中对肺泡结构修复的效果一致。改进的气体交换与肺气肿相关性呼吸气短的减轻有关。因此，病人用RARγ选择性激动剂的治疗将导致肺气肿主要症状之一的缓和。
    化合物  剂量mg/kg     PCO2   PO2     AO2
    ATRA激动剂4     3.0     69.1   49.1     74.8
 RAR激动剂3     0.01     84.6   49.8     100
上述发明已经通过说明和实施例得到详细阐述，以便清晰和理解。本领域的普通技术人员很清楚，可以在所附权利要求书的范围内做出一些变化和修改。因此，必须理解，以上描述意图是解释，而不是限制。本发明的范围因此参照以下附加的权利要求书，以及这些权利要求所授予的等同物的整个范围来确定。

Claims (10)

1、RARγ选择性激动剂在制造用于治疗肺气肿的含有一种或多种这种激动剂的药物中的用途，其中RARγ选择性激动剂结合于RARγ受体和以至少200nM的EC50反式激活。
2、根据权利要求1的用途，其中RARγ选择性激动剂对RARγ受体的选择性是相对于RARα和RARβ受体的至少20倍。
3、根据权利要求1的用途，其中RARγ选择性激动剂选自结构式I的化合物：
其中R1是下式的残基
Figure C008145460002C2
或
或
或
R2是C2-C8烷酰基，C2-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基或-OCH2R3；
R3是氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，或C2-C6炔基；
R4-R9各自独立地为氢或C1-C6烷基；
或R8和R9一起是(CRaRb)n，Ra和Rb独立地为氢或C1-C6烷基，n是1，2，或3，和R4-R7各自独立地为氢或C1-C6烷基；
R10是羧基，C1-6烷氧基羰基或单或二-(C1-6烷基)氨基甲酰基；和它们的药学可接受的盐。
4、根据权利要求1的用途，其中RARγ选择性激动剂选自结构式II的化合物：
Figure C008145460003C2
其中
R1是氢或C1-C6烷基；
R2是C1-C6烷基或金刚烷基；
R3是C1-C6烷基或羟基；或
R2和R3连在一起是-(CR6R7)n-，其中R6和R7是氢或C1-C6烷基和n是3、4或5；
R4是C2-C8烷酰基，C2-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基或-OCH2R5；
R5是C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基；
Y是氧或硫；
和它们的药学可接受的盐。
5、根据权利要求1的用途，其中RARγ选择性激动剂选自结构式III的化合物：
其中
R1-R3和R5独立地为氢，具有1-6个碳的低级烷基，具有3-15个碳的支链烷基或环烷基，具有3-15个碳的C1-C6烷基取代的环烷基；
R4是具有1-6个碳的低级烷基，具有3-15个碳的支链烷基或环烷基，或具有3-15个碳的C1-C6烷基取代的环烷基；
Y是苯基，或选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻唑基，咪唑基，和噁唑基中的杂芳基，所述基团用氢，具有1-6个碳的低级烷基，具有3-15个碳的支链烷基或环烷基，或具有3-15个碳的C1-C6烷基取代的环烷基；
A是(CH2)n，其中n是0-5，具有3-6个碳的低级支链烷基，具有3-6个碳的环烷基，具有2-6个碳和1或2个双键的烯基，具有2-6个碳和1或2个三键的炔基；
B是氢，COOH或它们的药学可接受的盐，COOR8，CONR9R10，-CH2OH，CH2OR11，CH2OCOR11，CHO，CH(OR12)2，CHOR13O，-COR7，CR7(OR12)2，或CR7OR13O，其中R7是含有1-5个碳的烷基，环烷基，或烯基，R8是具有1-10个碳的烷基，或具有5-10个碳的环烷基，或R8是苯基或C1-C6烷基苯基，R9和R10独立地为氢，具有1-10个碳的烷基，或具有5-10个碳的环烷基，或苯基或C1-C6烷基苯基，R11是C1-C6烷基，苯基或C1-C6烷基苯基，R12是C1-C6烷基，和R13是具有2-5个碳的二价烷基。
6、根据权利要求1的用途，其中RARγ选择性激动剂选自结构式IV的化合物：
其中X是F，Cl，OH，或CH3；
Y是H或F；
R1-R6各自独立地为氢或C1-C6烷基；
n是1-4的整数；和
R7是氢或羧基保护基团；
和它们的药学可接受的盐。
7、根据权利要求1的用途，其中RARγ选择性激动剂选自结构式V的化合物：
其中R基独立地为氢或C1-C6烷基；
A是-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)S-，或SC(O)-；
n是0-5；和
Z是H，-COB，-OE，-CHO或它们的乙缩醛衍生物，或-COR3，
其中
B是-OR1，其中R1是酯形成基团，或B是-N(R)2，其中R是氢或C1-C6烷基；
E是氢，醚形成基团，或-COR2，其中R2是氢，C1-C6烷基，苯基，或C1-C6烷基苯基；
R3是-(CH2)mCH3，其中m是0-4以及n和m的总和不超过4。
8、根据权利要求1的用途，其中RARγ选择性激动剂选自结构式VI的化合物：
其中
R1是C(O)R6或CH2OH，其中R6是羟基或C1-C6烷氧基；
R2是氢，C1-C15烷基，C1-C6烷氧基或环脂族基团；
R3是氢，羟基，C1-C6烷基，二羟基C1-C6烷基，C1-C10烷氧基或环脂族基团；和
R4和R5独立地为氢，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基。
9、根据权利要求1的用途，其中RARγ选择性激动剂是结构式VII的化合物：
Figure C008145460006C2
10、根据权利要求1的用途，其中RARγ选择性激动剂是式VIII的化合物：
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