CN113577059A - 一种用于小儿哮喘的活性药物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种包含5‑[3‑(3‑羟基苯氧基)氮杂环丁烷‑1‑基]‑5‑甲基‑2,2‑二苯基己酰胺或其药学上可接受的酸加成盐和2‑氨基‑2‑〔2‑(4‑辛基苯基)乙基〕丙烷‑1，3‑二醇或其药学上可接受的酸加成盐药物组合物及其在预防或治疗小儿哮喘中的用途。

Description

一种用于小儿哮喘的活性药物

技术领域

本发明涉及一种包含5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2,2-二苯基己酰胺或其药学上可接受的酸加成盐和2-氨基-2-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕丙烷-1，3-二醇或其药学上可接受的酸加成盐药物组合物及其在预防或治疗小儿哮喘中的用途。

背景技术

小儿哮喘称为支气管哮喘，简称哮喘，是儿童期最常见的慢性呼吸道疾病。是多种细胞和细胞组分共同参与的气道慢性炎症性疾病，这种慢性炎症导致气道反应性的增加，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气促、胸闷或咳嗽等症状，小儿哮喘的发病率和死亡率在逐年上升,目前药物治疗仍是防治支气管哮喘的最有效方法，这就使得开发高效、高选择性平喘药的研究显得十分重要。

通过例如国际公开WO2008/135819号公报，可知5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2,2-二苯基己酰胺)是M3受体的拮抗剂。5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2,2-二苯基己酰胺)具有其特别适用于治疗M3-介导的疾病和/或状况，并显示良好效，用于治疗诸如慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸道疾病。

通过例如国际公开WO94/08943号公报，可知2-氨基-2-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕丙烷-1，3-二醇或其药学上可接受的酸加成盐是免疫抑制剂治疗药物。

已知对于治疗呼吸道疾病存在多种的治疗途径，如，已知皮质类甾醇、β2-肾上腺素受体激动剂、磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂、PDE3抑制剂、白三烯受体拮抗剂等都可用于治疗呼吸道疾病，目前临床上常用治疗的小儿哮喘的药物主要包括ICS、白三烯调节剂、缓释茶碱、长效β2受体激动剂、肥大细胞膜稳定剂、全身性糖皮质激素、抗IgE抗体，而对于上述药物控制病情不佳的，则需要不同药物的联合治疗。然而，现有技术尚无上述组合的治疗呼吸道疾病的报道，更无协同相互作用的相关报道。

发明内容

鉴于上述状况，本发明者等为了得到效果更好的呼吸道疾病尤其是小儿哮喘的治疗药物，经反复研究，令人惊奇的发现2-氨基-2-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕丙烷-1，3-二醇(以下简称化合物B)或其药学上可接受的酸加成盐能增强5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2,2-二苯基己酰胺)(以下简称化合物A)的活性，组合物协同地相互作用来提供改善的治疗效果。

本发明提供一种药物组合物，所述组合物包含(a)治疗有效量的5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2,2-二苯基己酰胺或其药学上可接受的酸加成盐，(b)治疗有效量的2-氨基-2-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕丙烷-1，3-二醇或其药学上可接受的酸加成盐，和(c)药学上可接受辅料。

本发明还提供一种药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于呼吸道疾病，呼吸道疾病是小儿哮喘。

进一步的，所述药学上可接受辅料包括包衣剂，表面活性剂，纤维素衍生物、崩解剂，赋形剂，润滑剂，粘合剂，抗氧化剂，香料，着色剂。

进一步的，包衣剂，例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二酸酯、虫胶、聚乙烯醇类、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸酯；

进一步的，表面活性剂，例如，蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、烷基苯磺酸盐、磺琥辛酯钠。相对于A和B的组合100质量份，优选表面活性剂的使用量为0.01-30质量份，更优选0.05-20质量份，将两种以上的表面活性剂合使用时，表面活性剂的合计量相对于A和B的组合100质量份优选为0.01-30质量份，更优选0.05-20质量份。

进一步的，纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠。相对于A和B的组合100质量份，纤维素衍生物优选使用1-2000质量份，更优选1-1500质量份。另外在将两种以上纤维素衍生物混合使用时，相对于A和B的组合100质量份，纤维素衍生物的合计量优选1-4000质量份，更优选1-3500质量份。纤维素衍生物使用量相对于A和B的量低于1质量份时，组合物的亲水性不能得到充分改善，也无法得到较快的溶出速度，当超过15质量份时，大多数情况下亲水性被充分改善，但由于被覆的纤维素衍生物自身的溶解时间延长，也无法得到较快的组合物的溶出速度。

进一步的，赋形剂，例如淀粉、糊精、羧甲基淀粉、甲基纤维素、羟丙基纤维素、乳糖、D-甘露醇、葡萄糖、硅酸、天然硅酸铝、硅酸镁、碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠、氢氧化铝镁、合成水滑石、聚氧乙烯衍生物、单硬脂酸甘油酯、山梨聚糖单油酸酯；

进一步的，润滑剂，例如硬脂酸、硬化油、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石、硅酸、轻质无水硅酸、天然硅酸铝、氧化钛、磷酸氢钙、干燥无水氧化铝凝胶、聚乙二醇。

进一步的，粘合剂，例如淀粉、玉米淀粉、α化淀粉、糊精，纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素，阿拉伯胶、黄耆胶、明胶、葡萄糖、乙醇、聚乙烯醇。

进一步的，崩解剂，例如硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、琼脂、海藻酸钠。相对于A和B的组合100质量份，优选崩解剂的使用量为1-5000质量份，更优选2-4000质量份，在将两种以上的崩解剂混合使用时，崩解剂的合计量相对于A和B的组合100质量份优选为1-8000质量份。

进一步的，抗氧化剂，例如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、异抗坏血酸、L-抗坏血酸、半胱氨酸、硫代甘油、丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙醋、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚。

进一步的，香料，例如薄荷醇、香草香料、橙皮油、薄荷油、按叶油、桂皮油。

进一步的，着色剂，例如靛胭脂、焦糖、核黄素、食用焦油色素、氧化铁、氧化铝、胡罗卜素、叶绿素、沉淀色料。

进一步的，所述药物组合物的剂型包括吸入剂、片剂、胶囊剂、液体制剂。

另外本发明的药物组合物中上述A和B的组合物含有量根据剂型不同而不同，一般优选0.01-99.9质量％。

另外本发明的药物组合物的给药量，可以根据症状的程度、给药方法、医生的诊断结果等适当决定，例如A和B的组合物的给药量优选体重每l kg每日给药0.1-1000mg/kg。本发明的药物组合物的给药可以根据症状的轻重和医生的判断，按上述给药量在1-7日内1次给药或分数次给药。

本发明的药物组合物协同地相互作用来提供改善的治疗小儿哮喘的效果。

具体实施方式

以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

安全性实验:化合物A与化合物B的心血管相互作用

测定单独、联合给予化合物A、化合物B后雄性大鼠血压和心率方面的给药后峰值变化。该研究设计采用随机盲法，选择12只平均体重220g的健康大鼠，分为3组，每组四只3组大鼠分别给与化合物A(4μg/kg)、化合物B(8μg/kg)、化合物A(4μg/kg)+化合物B(8μg/kg)。测定的主要药代动力学变量是采用计算的平均血压的收缩血压、舒张血压，和心率。通过试验未发现药物之间的主要相互作用。

实施例2

化合物A与化合物B组合施用的对降低气道阻塞的协同效应

实验通过豚鼠静脉内给予蛙皮素(4μg/ml)诱导气道阻塞。静脉内单独给药不同剂量的化合物A(1μg/kg、2μg/kg、4μg/kg、8μg/kg)，及将化合物A(1μg/kg、2μg/kg、4μg/kg、8μg/kg)分别与化合物B(8μg/kg)组合施用，考察化合物B对化合物A降低气道堵塞作用的影响。

该结果提供进一步证据证明，当化合物B能显著提高化合物A的支气管舒张活性。

实施例3

化合物A+B对气管环的协同效应

方法：处死200-300g雄性Wistar大鼠，解剖颈部，在气管分叉上方1mm和甲状腺软骨下方1mm处切除气管，在室温95％氧气-5％二氧化碳通气的Krebs-Henseleit溶液中切割3mm厚的环,分为6组。用95％氧气-5％二氧化碳通气的Krebs-Henseleit溶液，pH7.0±0.5，洗涤两次，对每个环施加1g负荷，并静置60分钟。

选择其中3组，加入150μmol/L乙酰胆碱刺激气管，当气管充分收缩后洗脱恢复至基线，待气管休息30min后开始实验。150μmol/L乙酰胆碱再次进行刺激，然后3组分别加入DMSO溶解的化合物A(4mg)、化合物B(8mg)、化合物A(4mg)+化合物B(8mg),测量不同给药引起收缩的气管环舒张值。

选择另外3组，加入100mmol/L KCL刺激气管，当气管充分收缩后洗脱恢复至基线，待气管休息30min后开始实验。100mmol/L KCL再次进行刺激，然后3组分别加入DMSO溶解的化合物A(4mg)、化合物B(8mg)、化合物A(4mg)+化合物B(8mg)，,测量不同给药引起收缩的气管环舒张值。

结论:在分离的支气管环中，化合物A和化合物B协同地抑制由乙酰胆碱和高钾刺激诱导的收缩，具有协同高效的舒张气管平滑肌的作用，能够有效缓解气道痉挛和气道阻塞的症状。

实施例4

哮喘药效动物实验

实验动物：选择健康雄性BN大鼠60只，体重为160～230g，分为对照组、化合物A组、化合物B组、化合物A+B组，每组15只。各组均是第一天给与含卵蛋白100mg加氢氧化铝凝胶混合液1ml，第15天时，以5％的卵蛋白生理盐水溶液5L/min雾化吸入20分钟诱发哮喘发作，每天1次，连续7天，停止雾化7天后，再连续激发7天；

动物行为学观察：大鼠吸入卵蛋白雾化后出现打喷嚏、咳嗽、呼吸急促、张口呼吸、弓背滞伏，反复发作出现毛色干枯，体重增长缓慢；大气道炎症改变明显，支气管腔内渗出增多，支气管壁及支气管周围组织中有明显增多的炎性细胞。

随后，各组大鼠分别按如下剂量灌胃给药相应的受试物：

对照组：等量生理盐水；

化合物A组：化合物A0.03mg/Kg；

化合物B组：化合物B0.03mg/Kg；

化合物A+B组：0.01mg/Kg的化合物A+0.02mg/Kg化合物B。

每日给药2次，连续给药7天。7天后使用IL-4和IL-5试剂盒进行雄性BN大鼠血清内IL-4和IL-5检测，以观察实验组和对照组大鼠使用药物后的IL-4和IL-5的变化。

BN大鼠实验组与对照组血清IL-4(pg/ml)和IL-5(pg/ml)

化合物A+B与对照组比较，^***P＜0.01

通过上述药效实验可以看出，化合物A+B的组合具有很好的协同治疗效果。

实施例5

在卵蛋白激发的BN大鼠中测定化合物A+B的抗炎活性

清洁级SD大鼠60只，雌雄各半，体质量180-220g。所有大鼠随机分为对照组、化合物A组、化合物B组、化合物A+B组，每组15只。采用实施例4的卵蛋白激发方法直至大鼠出现哮喘样发作，当大鼠出现实施例4描述的症状，说明哮喘模型复制成功。随后，各组大鼠分别按如下剂量给予相应的受试物：

对照组：等量乳糖；

化合物A组：化合物A0.03mg/Kg；

化合物B组：化合物B0.03mg/Kg；

化合物A+B组：0.01mg/Kg的化合物A+0.02mg/Kg化合物B。

将药物(与乳糖充分混合)和对照(乳糖)作为干粉气管内给药(i.t.)。50h后，麻醉大鼠，BAL缓冲液灌洗每只大鼠支气管肺泡。测定BAL缓冲液中总的细胞和嗜酸性粒细胞数、和无细胞的缓冲液中的蛋白质浓度。

以0.03mg/Kg剂量i.t.给药的化合物A对于细胞浸润和蛋白质积聚未表现出明显的作用。以0.03mg/Kg剂量i.t.给药的化合物B对于流入肺泡腔的总的细胞和嗜酸性粒细胞数和缓冲液中的蛋白水平表现出抑制作用，但没能达到显著性，而化合物A+B组合表现出对于嗜酸细胞的显著抑制和BAL液中蛋白质浓度降低。即化合物A+B的共同给药产生了与每种化合物单独给药相比较的协同作用。

实施例6-8

药物制剂的实例

按表中用量将精细研磨的化合物A和B、乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素相互混合，将混合物过筛，接着分别与羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮的水溶液湿润、捏合、湿法制粒、干燥，将所得颗粒与硬脂酸镁相互混合，将混合物压制成适宜形状及尺寸。

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种药物组合物，所述组合物包含(a)治疗有效量的5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2,2-二苯基己酰胺或其药学上可接受的酸加成盐，(b)治疗有效量的2-氨基-2-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕丙烷-1，3-二醇或其药学上可接受的酸加成盐，和(c)药学上可接受辅料。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2,2-二苯基己酰胺的药学上可接受的酸加成盐为盐酸盐。

3.如权利要求1所述的组合物，其中，2-氨基-2-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕丙烷-1，3-二醇的药学上可接受的酸加成盐为盐酸盐。

4.如权利要求1所述的药物组合物，组合物中(a)和(b)的质量比为1比2。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受辅料包括包衣剂，表面活性剂，纤维素衍生物、崩解剂，赋形剂，润滑剂，粘合剂，抗氧化剂，香料，着色剂。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的剂型包括吸入剂、片剂、胶囊剂、液体制剂。

7.如权利要求1、2、3中任一项所述的组合物，所述组合物用于治疗有需要的受试对象的呼吸道疾病。

8.如权利要求7所述的组合物，其中，所述呼吸道疾病是小儿哮喘。

9.权利要求1所述药物组合物在制备用于治疗呼吸道疾病的药物中的应用。

10.如权利要求9所述的应用，其中，所述呼吸道疾病是小儿哮喘。