MXPA02003843A - Tratamiento de enfisema utilizando agonistas retinoides selectivos del receptor del acido retinoico. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona el uso de agonistas selectivos de RARy para la manufactura de un medicamento que contenga uno o mas de tales agonistas para el tratamiento del enfisema y otras enfermedades asociadas con la lesion alveolar. En otro aspecto, la presente invencion proporciona el uso de agonistas de RAR, preferentemente agonistas selectivos para RARy, para la manufactura de medicamentos para promover la expresion del gen de la tropoelastina y la reparacion de la matriz alveolar.

Description

TRATAMIENTO DE ENFISEMA UTILIZANDO AGONISTAS RETINOIDES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DEL ÁCIDO RETINOICO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de agonistas del receptor del ácido retinoico (RAR) , en particular un agonista del receptor de ácido retinoico que sea selectivo para RAR?. La enfermedad de obstrucción pulmonar crónica (COPD) es una importante causa de morbilidad y mortalidad, situándose en tercer y cuarto lugar en las causas principales de mortalidad en la Unión Europea y Norteamérica, respectivamente. La COPD se caracteriza por una disminución del flujo máximo respiratorio que no varia al lo largo de varios meses y persiste durante 2 o más años consecutivos. Los pacientes con la forma más grave de COPD presentan generalmente un grado significativo de enfisema. El enfisema se define anatómicamente como un ensanchamiento permanente del espacio aéreo distal a los bronquiolos terminales, y se caracteriza por una perdida gradual de retroceso pulmonar, destrucción alveolar, disminución del área de la superficie alveolar y del intercambio de gases, que conduce a una disminución de la EEV1 (American Thoracic Society: Am. J. Resp. and Critical REF. 137200 Care 152: S77-S124, 1995). El deterioro en el intercambio de gases y la reducción del flujo expiratorio son anormalidades fisiológicas características que sufren los pacientes de enfisema. El síntoma principal de pacientes con afección grave de enfisema es la insuficiencia respiratoria durante una actividad física mínima. Aunque otras toxinas potencialmente ambientales pueden contribuir, la causa más común de enfisema es fumar cigarrillos. Estos agentes lesivos activan procesos destructivos en el pulmón, incluyendo la liberación de proteasas activas y radicales libres oxidantes en exceso respecto a los mecanismos de protección. La liberación incontrolada de proteasas activas crea un desequilibrio en los niveles de proteasa/antiproteasa en los pulmones que conduce a la destrucción de la matriz de elastina, pérdida de retroceso elástico, daño tisular, y declive continuo de la función pulmonar. La velocidad de estos daños puede frenarse eliminando los agentes lesivos (por ejemplo, dejando de fumar) ; sin embargo, las estructuras alveolares dañadas no se reparan y la función pulmonar no se recupera. El ácido todo-trans retinoico (ATRA) es un modulador multifuncional del comportamiento celular, que posee el potencial de alterar tanto el metabolismo de la matriz extracelular como la diferenciación epitelial normal. Se ha demostrado que en los pulmones el ATRA modula varios aspectos de la diferenciación pulmonar, al interaccionar con receptores específicos del ácido retinoico (RAR) que se expresan selectivamente temporal y espacialmente. La activación coordinada de RAR? y RAR? se ha asociado con la ramificación pulmonar, alveolización/septación y activación génica de la tropoelastina en ratas neonatales. Durante la septación alveolar, aumentan los granulos de almacenamiento de ácido retinoico (retinil estrés) en el mesenquima fibroblástico que rodea las paredes alveolares (Liu y colaboradores; Am. J. Physiol. 265: L430- L437, 1993; McGowan y colaboradores Am. J. Physiol. 269: L463-L472, 1995) , y la expresión de RAR? en los picos pulmonares (Ong, D. E. and Chytil, F., Proc. Nati. Acad. de Sciences 73: 3976-3978, 1976; Grummer, M. A., Thet, L. and Zachman, R. D., Pediatr. Pulm. 17: 234-238, 1994). La reducción de estos almacenamientos de retinil éster tiene lugar de forma paralela a la deposición de nueva matriz de elastina y septación. En apoyo de este concepto, Massaro y Massaro (Massaro, D. y Massaro, G., Am. J. Physiol. 270, L305-L310, 1996) demostraron que la administración postnatal de ácido retinoico aumenta el número de alvéolos en ratas. El tratamiento de crías de rata recién nacidas con dexametasona inhibe el proceso de septación en los pulmones. Este efecto puede ser contrarrestado por un tratamiento suplemental con ácido retinoico. Además, la capacidad de la dexametasona para evitar la expresión de los mRNA de CRBP y RARß y la septación alveolar subsiguiente en el pulmón en desarrollo de la rata fue suprimida por el ATRA. Estudios recientes demostraron que el ATRA puede inducir la formación de nuevos alvéolos y devolver el retroceso elástico a casi la normalidad en modelos animales de enfisema (Massaro, D. y Massaro, G., Nature Med. 3: 675- 677, 1997; "Strategies to Augment Alveolization, " National Heart, Lung, and Blood Institute, RFA: HL-98-011, 1998.). Sin embargo, el mecanismo por el que esto sucede sigue sin estar claro. Los retinoides son una clase de compuestos estructuralmente relacionados a la vitamina A, que incluyen compuestos naturales y sintéticos. Se ha visto que varias series de retinoides son clínicamente útiles en el tratamiento de enfermedades dermatológicas y oncológicas. El ácido todo-trans retinoico (ATRA) y sus otros análogos que ocurren naturalmente (ácido 9-cis retinoico, ácido todo- trans 3-4-dehidro retinoico, ácido 4-oxo retinoico y retinol) son compuestos reguladores pleiotrópicos que modulan la estructura y función de una amplia variedad de células inflamatorias, inmunes y estructurales. Son importantes reguladores de la proliferación de las células epiteliales, diferenciación y morfogénesis en los pulmones. Los retinoides ejercen sus efectos biológicos a través de una serie de receptores nucleares que son factores de transcripción inducibles por ligando que pertenecen a la superfamilia de los receptores de esteroides/tiroides . Los receptores de retinoides se clasifican en dos familias, los receptores del ácido retinoico (RARs) y los receptores de retinoides X (RXRs), cada una de las cuales está constituida por tres subtipos diferentes (a, ß y ?) . Cada subtipo de la familia de genes RAR codifica un número variable de isoformas que derivan de procesamiento (splicing) diferencial de dos transcritos de RNA primarios. El ATRA es la hormona fisiológica para los receptores del ácido retinoico y se une con una afinidad aproximadamente igual a los tres subtipos de RAR. El ATRA no se une a los receptores RXR; en lugar de ello, para estos receptores, el ligando natural es el ácido 9-cis retinoico. En muchos tejidos no pulmonares, los retinoides tienen efectos antiinflamatorios, alteran la progresión de la diferenciación de las células epiteliales, e inhiben la producción de la matriz celular estromal. Estas propiedades han conducido al desarrollo de terapéuticos retinoides tópicos para trastornos dermatológicos como la psoriasis, acné, y cicatrices cutáneas hipertróficas. Otras aplicaciones incluyen el control de la leucemia promielocítica aguda, adeno-carcinoma y carcinoma de células escamosas, y fibrosis hepática. Sin embargo, el uso terapéutico de retinoides fuera del cáncer es limitado debido a las toxicidades relativas observadas con los retinoides que ocurren naturalmente, ATRA y 9-cis RA. Estos ligandos naturales no son selectivos y, por tanto, tienen efectos pleiotrópicos en todo el organismo, que frecuentemente son tóxicos. Recientemente se han descrito varios retinoides que interaccionan selectiva o específicamente con los receptores RAR o RXR o con subtipos específicos (a, ß, ?) dentro de cada clase. Utilizando estos nuevos retinoides, se han separado las actividades de transrepresión de AP-1 y de transactivación de los retinoides. (Li, J. J. y colaboradores, Cáncer Research, 56: 483-489 (1996); Fanjul, A. y colaboradores, Nature, 372: 107-111 (1994); Schule R. y colaboradores, PNAS, 88: 6092- 6096 (1991) ; Nagpal y colaboradores, Journal of Biological Chemistry 270: 923-927 (1995)). Además, los compuestos selectivos para un receptor han mostrado una menor toxicidad general in vitro e in vivo. (Chandraratna, R., J. Am. Acad. Dermatology, 39: S149-S152, 1998; Look, J. y colaboradores, Am. J. Physiol. 269: E91-E98, 1995). En un aspecto, esta invención proporciona el uso de agonistas selectivos de RAR ? para el tratamiento del enfisema y enfermedades pulmonares asociadas. El uso de retinoides que son al menos selectivos para RAR? y preservadores de RARa promoverá la reparación sin inducir efectos adversos en niveles plasmáticos de triglicéridos . En otro aspecto, esta invención proporciona la utilización de agonistas selectivos de RAR y para estimular la expresión del gen de la tropo-elastina en fibroblastos pulmonares humanos. Como se utiliza en la presente, el término alquilo (Cx-Cy) significa un radical hidrocarbonado completamente saturado, lineal o ramificado, que tiene de x a y átomos de carbono; un fluoroalquilo (Cx-Cy) es un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas átomos de hidrógeno unidos al esqueleto carbonado se han sustituido por uno o mas átomos de flúor. Como se utiliza en la presente, el término cicloalquilo (Cx-Cy) significa un radical hidrocarbonado cíclico completamente saturado, que tiene de x a y átomos de carbono e incluye sistemas de anillos bicíclicos, policíclicos y unidos por puentes, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, decalinilo, adamantilo y similares; el término ciclofluoroalquilo (Cx-Cy) es un radical cicloalquilo, como se definió anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno unidos al esqueleto carbonado se han sustituido por uno o más átomos de flúor. Como se utiliza en la presente, el término "E" designa una configuración estereoquímica alrededor de un doble enlace carbono-carbono tal que los dos átomos de hidrógeno están unidos a átomos de carbono diferentes y están situados en lados opuestos del doble enlace carbono-carbono. El término "Z" designa una configuración estereoquímica alrededor de un doble enlace carbono-carbono tal que los dos átomos de hidrógeno están unidos a átomos de carbono diferentes y están situados en el mismo lado del doble enlace carbono-carbono (Puré Appl. Chem., 45, 13-30 (1976) ) . Como se utiliza en la presente, el término ED designa la dosis efectiva y se utiliza en conexión con modelos animales. El término EC designa la concentración efectiva y se utiliza en conexión con modelos in vitro. Como se utiliza en la presente, el término "ED50" de un retinoide para un receptor de ácido retinoico significa la concentración molar del retinoide en un modelo animal que transactiva el receptor de ácido retinoico particular considerado en un 50% de la máxima transactivación que puede obtenerse con el retinoide. Como se utiliza en la presente, el término "EC50" de un retinoide para un receptor de ácido retinoico significa la concentración molar del retinoide en un modelo in vitro que transactiva el receptor de ácido retinoico particular considerado en un 50% de la máxima transactivación que puede obtenerse con el retinoide. y~a.-jU* ¿Mt*fj¡*Jlr mAjt-.^ait i- Como se utiliza en la presente, el término "retinoide" es cualquier compuesto capaz de transactivar cualquiera o todos los receptores a, ß, o ? RAR o RXR con una ED50 de 1000 nM o menos. Como se utiliza en la presente, el término "transactivación" se refiere a la capacidad de un retinoide de activar la transcripción de un gen en que la transcripción del gen se inicia por la unión de un ligando al receptor particular de ácido retinoico que se ensaya, es decir, RARa, RARß, o RAR?. La determinación de la capacidad de un compuesto para transactivar un receptor de ácido retinoico puede realizarse por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Se encuentran ejemplos de tales métodos en Bernard y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Commun., 186: 977-983 (1992) y C. Apfel y colaboradores, Proc. Nat. Sci. Acad. (USA), 89: 7129-7133 (1992). Como se utiliza en la presente, el término "agonista selectivo de RAR?" se refiere a un compuesto que es capaz de unirse selectivamente al receptor RAR? y promover la activación de RAR?. Los agonistas selectivos de RAR? se unirán al receptor RAR? a concentraciones significativamente menores (selectividad >10 veces, preferiblemente selectividad 50 a 100 veces) que a los receptores RARa y RARß. El perfil de actividad preferido Üjlfi tf preservará la activación de los receptores RARa, conduciendo a respuestas biológicas más selectivas. Como se utiliza en la presente, el término "agonista selectivo de RAR?/ß" es aquel que se une selectivamente a los receptores RAR? y RARß, promoviendo la activación tanto del receptor RAR? como RARß y preservando la activación de los receptores RARa. Como se utiliza en la presente, el término "agonista de RAR que es por lo menos selectivo para gamma y preservador de RARa" es aquel que es selectivo para RAR? o selectivo para RAR?/ß. Como se utiliza en la presente, el término "pan agonista de RAR" es aquel que se une a los receptores RARa, RARß y RAR? con afinidad similar, promoviendo la activación de RARa, RARß y RAR?. "Pro-fármaco" significa cualquier compuesto que libera un fármaco (medicamento) precursor activo in vivo cuando se administra el pro-fármaco a un sujeto mamífero. Los pro-fármacos se preparan por modificación de grupos funcionales presentes en el fármaco activo de manera tal que las modificaciones puedan ser escindidas in vi vo para liberar el compuesto precursor. Los pro-fármacos incluyen compuestos en donde un grupo hidroxilo en el fármaco activo se une a cualquier grupo que pueda escindirse in vi vo para regenerar el grupo hidroxilo libre. Ejemplos de pro- fármacos incluyen, pero no están limitados a, esteres (por ejemplo, derivados de acetato, formato y benzoato), carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) y éteres de los grupos funcionales hidroxilo en los fármacos activos y similares. Tales compuestos pueden obtenerse rutinariamente por un experto en la técnica por acilación o eterificación del grupo hidroxilo en el fármaco precursor. Los presentes inventores han descubierto que los agonistas selectivos de RAR? transactivan la expresión del gen de la tropoelastina en fibroblastos pulmonares humanos. De forma similar, se mostró que los compuestos selectivos para RAR? promueven la reparación y/o regeneración de alvéolos pulmonares de rata. Mientras que los retinoides agonistas selectivos de RAR? inducen la expresión de tropoelastina en fibroblastos pulmonares humanos, no lo hacen ni los agonistas selectivos de RARß ni los de RARa. En consecuencia, un aspecto de esta invención es promover la producción de matriz extracelular que contenga elastina en un mamífero mediante la administración de un agonista que sea por lo menos selectivo para RAR?. Sin embargo, un experto en la técnica reconocerá que la presente invención abarca la utilización de todos los agonistas selectivos para RAR? y no está limitada para aquellos agonistas selectivos para RAR? descritos en las referencias anteriores o aquellos conocidos actualmente en la técnica. En general, todos los compuestos que tengan al menos actividad agonista selectiva para RAR? son útiles para los usos y métodos de esta invención. Una familia de agonistas selectivos de RAR? útiles en los métodos descritos en la presente se describe en la Patente Norteamericana No. 5,700,836, publicada el 23 de diciembre de 1997, y está representada por la Fórmula I. en donde R1 es un residuo de la fórmula o tamj-iÜ iiá -ú.,1 *.jtL*j**.ií .j**~y a,. .„ R2 es alcanoilo C2-C8, alquilo C2-C8, alquenilo C2- C8, alquinilo C2-C8 o -OCH2R3; R3 es hidrógeno, alquilo C?~C6, alquenilo C2-C6 o alqumilo C2-C6; R4 a R9 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C?-C6; o R8 y R9 son en conjunto (CRaRb)n, Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo C?-C6, n es 1, 2 ó 3 y R4 a R7 son lo mismo que se ha indicado antes; R10 es carboxilo, alcoxicarbonilo C?-6 o mono- o di- (alquil C?_6) carbamoílo; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Dentro de esta familia son particularmente útiles los compuestos de Fórmula la o Ib: "en donde R2 es alquilo C2-C8, -OCH2R3 o alcanoiló C2-C8- Más específicamente, R2 es n-pentilo, n-hexilo, n- propoxi, n-pentoxi o n-hexanoilo. donde R2 es hexilo o n-pentoxi. Otra familia de agonistas selectivos de RAR? útiles en los métodos descritos en la presente se describe en la Patente Norteamericana No. 5,726,191, publicada el 10 de marzo de 1998 y está representada por la Fórmula II. en donde R1 es hidrógeno o alquilo Ci-Cß; R2 es alquilo C?-C6 o adamantilo; R3 es alquilo C?-C6 o hidroxi; o R2 y R3 en conjunto son -(CR6R7)n- (donde R6 y R7 son hidrógeno o alquilo C?-C6 y n es 3, 4 ó 5) ; R4 es alcanoilo C2-C8, alquilo C2-C8, alquenilo C2~ C8, alqumilo C2-C8 o -OCH2R5; R5 es alquilo Ci-Cß, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2- Cd," Y es oxígeno o azufre; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Dentro de esta familia son particularmente útiles los compuestos de Fórmula lia en particular aquellos en donde R4 es n-pentilo o n-hexilo. Una tercera familia de agonistas selectivos de RAR? útiles en los métodos de esta invención es la descrita en la Patente Norteamericana No. 5,498,795 publicada el 12 de marzo de 1996 y representada por la Fórmula III. r** ír¡MÉ8t¡ífa?,fffo1 -^Mitfáíi uti en donde Rx-R3 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, alquilo de cadena ramificada o cicloalquilo de 3 a 15 carbonos, cicloalquilo de 3 a 15 carbonos sustituido por alquilo inferior; R4 es alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, alquilo de cadena ramificada o cicloalquilo de 3 a 15 carbonos, o cicloalquilo de 3 a 15 carbonos sustituido por alquilo inferior; X es S ó O; Y es a un grupo fenilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, imidazolilo, y oxazolilo, siendo los grupos sustituidos con el grupo R5 definido anteriormente; A es (CH2)n, donde n es 0 a 5, alquilo inferior de cadena ramificada de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, alquenilo de 2 a 6 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces, alquinilo de 2 a 6 carbonos y 1 ó 2 triples enlaces; B es hidrógeno, COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, COOR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2ORu, CH2OCORn, CHO, CH(OR12)2, CHOR130, -COR7, CR7(OR12)2, o CR7OR130, donde R7 es un grupo alquilo, cicloalquilo, o alquenilo que contiene 1 a 5 carbonos, R8 es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, o R8 es fenilo o alquilo inferior-fenilo, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, o fenilo o alquilo inferior-fenilo, Rn es un alquilo inferior, fenilo o alquilo inferior- fenilo, R12 es alquilo inferior, y R13 es un radical alquilo divalente de 2 a 5 carbonos. Un compuesto particularmente útil en esta familia de agonistas selectivos de RAR? es el de la Fórmula Illa.

Una cuarta familia de agonistas selectivos de RAR? útiles en los métodos de esta invención es la descrita en la Patente Norteamericana No. 5,760,084 publicada el 2 de junio de 1998 y representada por la Fórmula IV. en donde X es F, Cl, OH, o CH3; Y es H o F; R1 a R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci a C6; n es un entero de 1 a 4; y R7 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un compuesto particularmente útil en esta familia de agonistas selectivos de RAR? es el de Fórmula IVa (BMS- 961) .

Una quinta familia de agonistas selectivos de RAR? útiles en los métodos de esta invención es la descrita en la Patente Norteamericana Nos. 5,130,335 publicada el 12 de julio de 1992 y 5,231,113 publicada el 27 de julio de 1993 y representada por la Fórmula V. en donde los grupos R son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; A es -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)S-, o SC(O)-; n es 0 a 5; y Z es H, -COB, -OE, -CHO o un derivado de tipo acetal del mismo, o -COR3 en donde B es -OR1 en donde R1 es un grupo que forma un éster, o B es -N(R)2 en donde R es hidrógeno o alquilo inferior; E es hidrógeno, un grupo que forma un éter, o -COR2 donde R2 es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, o alquilo inferior-fenilo; R3 es -(CH2)mCH3 en donde m es 0 a 4 y la suma de n y m no excede de 4. Un compuesto particularmente útil en esta familia de agonistas selectivos de RAR? es el de Fórmula Va.

Una sexta familia de agonistas selectivos de RAR? útiles en los métodos de esta invención es la descrita en la Publicación del PCT WO 97/37648 y la solicitud de patente Francesa FR2739557-A1, publicada el 11 de abril de 1997, y representada por la Fórmula VI. donde R1-R5 son como se describe en el documento WO 97/37648. En particular, R1 es C(0)R6 CH2OH (donde R6 es hidroxi o alcoxi C?-C6) ; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C15, alcoxi C?-C6 o cicloalifático; R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C?-C6, dihidroxi alquilo C?-C6, alcoxi C1-C10 o cicloalifático; y R4 y R5 son independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6. Un compuesto particularmente útil en esta familia de agonistas selectivos de RAR? es el de Fórmula Vía (CD- 437) y Fórmula VIb (CD-2247), descritos en Biochem. Biophys. Res. Commun. 179: 1554-1561 (1991), Biochem, Biophys. Res. Commun. 186: 977-984 (1992), y Int, J. Cáncer 71: 497 (1997) . 1-adamantilo Vía 1-adamantilo VIb Otros compuestos de interés son los de Fórmula VII, VIII, IX y XI (enantiómeros (R) y (S) ) como se describieron en Skin Pharmacol. 8: 292-299 (1995)). 1-adamantilo VII VIII Otros compuestos útiles en los métodos de esta invención están representados por la Fórmula XII (J. Med.

Chem. 39: 2411-2421 (1996) y Cáncer Res. 55: 446-4451 (1995) ) . y las Fórmulas XI I I y XIV (Cáncer Letters , 115 : 1-7 ( 1997 ) ) Otro compuesto de interés es el representado por la Fórmula XV (J. Med. Chem. 32: 834-840 (1989) y publicación de patente japonesa 62/053981 (1987)).

XV Los compuestos selectivos para RAR? deben mostrar una selectividad mínima de 10 veces con relación a RARa y RARß en ensayos de transactivación y preferiblemente una selectividad mayor de 100 veces con respecto a RARa. La selectividad como agonista de RAR? de un compuesto puede determinarse mediante ensayos de unión de ligando de rutina conocidos por un experto en la técnica, tales como el descrito en C. Apfel y colaboradores, Proc. Nat. Sci. Acad. (USA), 89: 7129-7133 (1992); M. Teng y colaboradores, J. Med. Chem., 40: 2445-2451 (1997); y Publicación del PCT WO 96/30009. Los agonistas selectivos para RAR?, tal como se describen en la presente, son útiles para promover la reparación de alvéolos lesionados y la septación de nuevos alvéolos. Como tales, estos compuestos son útiles para tratar enfermedades como el enfisema. La dosis particular de un agonista de RAR o de un agonista selectivo para RAR? requerida para promover la reparación/regeneración alveolar de acuerdo con esta invención dependerá de la gravedad de la afección, la ruta de administración y factores relacionados que serán decididos por el medico. Normalmente, la dosis oral variará entre aproximadamente 1.0 mg/kg de peso corporal por día (mg/kg/día) a 0.01 mg/kg/día, preferiblemente entre aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.05 mg/kg de peso corporal por día. Para un sujeto humano de 50 kg, la dosis oral diaria de ingrediente activo es desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 0.5 mg, preferiblemente desde aproximadamente 5 a aproximadamente 2.5 mg. Esta dosificación puede suministrarse en una composición farmacéutica convencional mediante una administración única, mediante múltiples aplicaciones, o vía de liberación controlada, según sea necesario para alcanzar los resultados más efectivos. Se espera que el suministro del fármaco por medio de aerosol local a los espacios aéreos pulmonares reduzca la dosis efectiva de 10 a 100 veces (10 µg/kg/día a 0.1 µg/kg/día). La dosificación continuara durante tanto tiempo como sea médicamente indicado, lo cual, dependiendo de la gravedad de la enfermedad, puede variar entre unas pocas semanas y varios meses. Normalmente, se administra una composición farmacéuticamente aceptable, tal como una sal, o un profármaco del agonista de RAR en un portador o diluente farmacéuticamente aceptable. En el contexto de la presente invención, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen cualquier sal químicamente adecuada conocida en la técnica de los retinoides como aplicable para la administración a pacientes humanos. Ejemplos de sales convencionales conocidas en la técnica incluyen las sales de metal alcalino, tales como las sales sódica y potásica, las sales de metales alcalinotérreos, tales como las sales de calcio y magnesio, y las sales de amonio y alquilamonio. Composiciones de profármacos particularmente preferidas de los agonistas de RAR? incluyen derivados de éster hidrolizables tal como los esteres aromáticos y bencílicos, o esteres de alquilo inferior, por ejemplo, etilo, t-butilo, ciclopentilo y similares. Los regímenes de administración representativos incluyen la oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intra-muscular e intravenosa), rectal, bucal (incluyendo sublingual), transdermal, pulmonar e intranasal. Un método de administración pulmonar implica la formación de un aerosol de una disolución acuosa de un agonista de RAR. Las composiciones en forma de aerosol pueden incluir el compuesto empaquetado en micelas inversas o liposomas. Otros métodos de administración pulmonar incluyen polvo seco administrado con dispositivos de inhalación de polvo seco, y formulación liquida del agonista retinoide con polietilenglicoles o etanol acuoso administrado con dispositivos de inhalación electrohidrodinámicos . Se describen sistemas normales de administración pulmonar y respiratoria en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,607,915, 5,238,683, 5,292,499, y 5,364,615, y "Aerosol delivery of liposomal ATRA to the lungs," Parthasarathy, R., Gilbert, B.

M., y Mehta, K., Cáncer Chemotherapy Pharmacol, 43: 277-283, 1999. De acuerdo con la invención, se utilizan también como medicamentos por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración sistémica de agonistas de RAR? en combinación simultanea o secuencial con otro ingrediente activo para mejorar la expulsión mucociliar de la mucosa de las vías respiratorias o reducir la viscosidad de la mucosa. Los ingredientes activos representativos para mejorar la expulsión mucociliar incluyen, por ejemplo, bloqueadores de canales de sodio (por ejemplo amilorida) o antibióticos (por ejemplo duramicina, nisina o subtilina) . Los ingredientes activos representativos para reducir la viscosidad de la mucosa incluyen la N-acetilcisteína, homocisteína y fosfolípidos. Los agonistas de RAR? se administraran normalmente en forma de composiciones farmacéuticas mezclados con un portador farmacéuticamente aceptable, no tóxico. Como se ha mencionado anteriormente, estas composiciones pueden prepararse para administración parenteral (subcutánea, intramuscular o intravenosa) , en particular en forma de soluciones o suspensiones líquidas; para administración oral o bucal, en particular en forma de comprimidos o cápsulas; para administración intranasal, en particular en forma de polvos, gotas nasales o aerosoles; y para administración ¡^^^jt^É^jM rectal o transdermal. Puede emplearse cualquier material convencional como portador. El material portador puede ser cualquier material orgánico o inorgánico, tal como agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato magnésico, talco, polialquilenglicoles, gelatina de petróleo y similares. Las formulaciones líquidas para administración parenteral o para administración oral pueden contener como excipientes agua o solución salina estéril, alquilenglicoles como propilenglicol, polialquilenglicoles tal como polietilenglicol, aceites de origen vegetal, naftalenos hidrogenados y similares. Pueden utilizar amortiguadores ligeramente ácidos en intervalos de pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 6. Los amortiguadores adecuados incluyen el acetato, ascorbato y citrato, en concentraciones que varían entre aproximadamente 5 mM y aproximadamente 50 mM. Para la administración oral, la formulación puede mejorarse mediante la adición de sales biliares o acilcarnitinas. Las formulaciones para administración bucal pueden ser sólidas y pueden contener como excipientes normales azúcares, estearato de calcio, estearato de magnesio, almidón pregelatinado, y similares. Las formas sólidas de administración oral incluyen tabletas, cápsulas de gelatina dura y blanda, pildoras, sobres, polvos, granulos y similares. Cada tableta, pildora o sobre puede contener desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 200 mg de agonista de RAR?, preferiblemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 50 mg. Las formas preferidas de dosificación oral sólida incluyen tabletas, cápsulas de cubierta dura de dos piezas y cápsulas de gelatina elástica blanda (SEG) . Las cápsulas de SEG son de particular interés puesto que proporcionan claras ventajas sobre las otras dos formas (ver Seager, H., "Soft gelatin capsules: a solution to many tableting problems, "Pharmaceutical Technology, 9: (1985) . Algunas de las ventajas del uso de las cápsulas de SEG son: a) la uniformidad del contenido de las dosis está optimizada en las cápsulas de SEG puesto que el fármaco se disuelve o dispersa en un líquido que puede ser dosificado en las cápsulas con precisión; b) los fármacos formulados en forma de cápsulas de SEG muestran buena biodisponibilidad puesto que el fármaco está disuelto, solubilizado o disperso en un líquido miscible con agua u oleoso y por tanto cuando se libera en el organismo las soluciones se disuelven o emulsionan produciendo dispersiones del fármaco de elevada área superficial; y c) se evita la degradación de fármacos que sean sensibles a la oxidación durante el almacenamiento a largo plazo debido a la cubierta seca. Las formulaciones para administración nasal pueden ser sólidas y pueden contener excipientes, por ejemplo, '¿ui 4tí¡i ?á lactosa o dextrano, o pueden ser soluciones acuosas u oleosas para su uso en forma de gotas nasales o aerosoles calibrados. Las formulaciones nasales en particular incluyen polvos secos adecuados para inhaladores de polvo seco (DPIs) convencionales, soluciones líquidas o suspensiones adecuadas para su nebulización y formulaciones propelentes adecuadas para el uso en inhaladores de dosis calibradas (MDIs) . Cuando se formulan para su administración nasal, la absorción a través de la membrana mucosa nasal puede mejorarse mediante ácidos surfactantes, como por ejemplo, ácido glicocólico, ácido cólico, ácido taurocólico, ácido etocólico, ácido deoxicólico, ácido quenodeoxicólico, ácido deshidrocólico, ácido glicodeoxicólico, ciclodextrinas y similares, en una cantidad que varia entre aproximadamente 0.2 y 15 por ciento en peso, preferiblemente entre aproximadamente 0.5 y 4 por ciento en peso, más preferiblemente aproximadamente 2 por ciento en peso. La administración de los compuestos de la presente invención al sujeto durante largos períodos de tiempo, por ejemplo, durante períodos de una semana a un año, puede conseguirse mediante una única administración de un sistema de liberación controlada que contenga suficiente ingrediente activo para el período de liberación deseado. Pueden utilizarse para este propósito diversos sistemas de liberación controlada, tales como microcápsulas monolíticas o de tipo depósito, inflantes de depósito, bombas osmóticas, vesículas, micelas, liposomas, parches transd.ermales, dispositivos iontoforéticos y formas alternativas de dosificación por inyección. La localización en el lugar en el que se desea la liberación del ingrediente activo es una característica adicional de algunos dispositivos de liberación controlada, que puede resultar beneficiosa en el tratamiento de ciertos trastornos. Las siguientes son formulaciones farmacéuticas representativas para usar agonistas selectivos de RAR? como los que se describen en la presente para promover la reparación de la matriz mediada por elastina y la septación alveolar.

Formulación de Tabletas Los ingredientes siguientes se mezclan íntimamente y se comprimen en tabletas ranuradas. Cantidad por tableta conteniendo 1.0-50 mg de sustancia activa: Cantidad por Ingrediente comprimido, mg agonista de RAR 10 almidón de maíz 50 croscarmelosa sódica 25 lactosa . 120 estearato magnésico 5.0 íiy yyM ^i^^ - ^???M ??kkX.

Formulación de cápsula Los ingredientes siguientes se mezclan íntimamente y se cargan en una cápsula de gelatina de cubierta dura. Cantidad por cápsula conteniendo 5 mg de sustancia activa: Cantidad por Ingrediente cápsula, mg agonista de RAR 5 lactosa, secada por rociado 148 estearato magnésico 2 Formulación de suspensión Los ingredientes siguientes se mezclan para formar una suspensión para administración oral: Ingrediente Cantidad agonista de RAR 1.0-50 mg ácido fumárico 0.5 g cloruro sódico 2.0 g metilparaben 0.15 g propilparaben 0.05 g azúcar granulada 25.5 g sorbitol (disolución al 70%) 12.85 g Veegu K (Vanderbilt Co.) 1.0 g aroma 0.035 ml colorantes 0.5 mg agua destilada c.s. para 100 mg Formulación inyectable Los ingredientes siguientes se mezclan para formar una formulación inyectable: Ingrediente Cantidad agonista de RAR 100 mg solución amortiguadora de acetato sódico, 0.4 M 2.0 ml HCl (ÍN) o NaOH (ÍN) c.s para pH adecuado agua (destilada, estéril) c.s. para 20 ml Formulación nasal Los ingredientes siguientes se mezclan para formar una suspensión para administración nasal: Ingrediente Cantidad agonista de RAR 20 mg/ml ácido cítrico 0.2 mg/ml citrato sódico 2.6 mg/ml cloruro de benzalconio 0.2 mg/ml sorbitol 35 mg/ml taurocolato o glicolato sódico 10 mg/ml Las preparaciones y ejemplos siguientes se presentan para permitir al experto en la técnica entender más claramente y llevar a la práctica la presente invención.

. No deben considerase como limitantes el alcance de la invención, sino solamente como ilustrativos y representativos de la misma. Estos ejemplos utilizan uno o más de los agonistas de RAR contenidos en la tabla siguiente.

Tabla I Agonistas de RAR utilizados en los Ejemplos s ^tefr- ú ^ yM^t^rít ?^^^mi^?^^^'^^^?, . ..¿ .y..

EJEMPLO 1: Transactivación por RAR del Gen de la Tropoelastma en Estado Estacionario La transactivación del gen de la tropoelastina en fibroblastos pulmonares humanos normales (CCD-16Lu) se llevó a cabo como se describe a continuación. Las células se cultivaron hasta confluencia, momento en el que se añadió medio fresco +/- ATRA o retinoide selectivo al cultivo basal. El ATRA y/o retinoides selectivos se utilizaron a una concentración de 1 x 10~7 M. La capa celular se trató con lisina utilizando un amortiguador basado en guanidinio (TRIZOL/Sigma) para la extracción y análisis de RNA. LA amplificación de los RNA de la tropoelastina y GAPDH se llevó a cabo mediante RT-PCR cuantitativo estándar (TAQMAN, Perken/Elmer) utilizando cebadores selectivos apropiados. La expresión del gen de la tropoelastina se normalizó con respecto a la expresión de un gen de mantenimiento doméstico estándar (GAPDH) . Las muestras se analizaron por triplicado. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla II. Estos resultados demuestran que el ATRA (Agonista de RAR 4) induce ligeramente la inducción del gen de la tropoelastina en comparación con el control y que el agonista selectivo de RAR? (Agonista de RAR 3) induce fuertemente la inducción del gen de tropoelastina. Sin embargo, los agonistas selectivos de RARa y RARß (Agonistas de RAR 1 y 2) no indujeron el gen de la tropoelastma.

Tabla II RAR? dirige la expresión del gen de la tropoelastma en fibroblastos pulmonares humanos EJEMPLO 2 Agonistas selectivos de RAR en Pulmón de rata Se evaluaron los efectos del ácido todo-trans retinóico (ATRA) y los agonistas selectivos de RAR sobre la reparación alveolar en el modelo en rata de enfisema inducido por elastasa (Massaro, G. y Massaro, D., Nature, Vol.3 No.6: 675-677 (1997)). Los animales se dividieron en grupos de tratamiento de aproximadamente ocho animales. Se indujo la inflamación pulmonar y la lesión alveolar en ratas Sprague Dawley macho mediante una instilación única de elastasa pancreática (de origen porcino, Calbiochem) a 2 U/gramo de masa corporal. Tres semanas después de la lesión se disolvió ATRA o un agonista de RAR selectivo en DMSO (20 mg/ml) y se almacenó a -20 °C. Se prepararon disoluciones madre de trabajo cada día por dilución en aceite de maíz a una concentración final de 2 mg/ml. A los animales tratados con ATRA y agonistas selectivos de RAR (0,5 mg/Kg ip) se les dosificó una vez por día mediante inyección intraperitoneal, empezando 21 días tras la lesión. A los grupos control se les retó con elastasa y 21 días después se les trató con portador (DMSO/PBS) durante 14 días. Los animales se sacrificaron 24 horas después de la última dosis por desangrado bajo fuerte anestesia. Se recogió sangre en el momento del desangrado para el análisis de cambios en la química de la sangre como resultado de los respectivos tratamientos. Los pulmones se hincharon con 10% de formalina amortiguada neutra, mediante instilación intratraqueal a velocidad constante (1 ml/gramo de masa corporal/min) . El pulmón se diseccionó y se sumergió en fijador durante 24 horas antes de su procesado. Se utilizaron métodos estándar para preparar secciones de parafina de 5 µm. Las secciones se tiñeron con Hematoxilina y Eosina (H%E) . Se llevó a cabo un análisis morfométrico computarizado para determinar el tamaño alveolar medio y el número de alvéolos. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla III. Estos resultados muestran que el ATRA (Agonista de RAR 4) induce la reparación alveolar, revirtiendo la destrucción alveolar causada por el tratamiento con elastasa. Los agonistas selectivos de RAR? y RAR ?/ß (Agonistas de RAR 3, 5, 6 y 7) inducen fuertemente la reparación alveolar. Sin embargo, los agonistas selectivos de RARß y RARa (Agonistas de RAR 1, 2, y 9) no inducen la reparación alveolar. Se tomaron además micrografías ópticas de las secciones de pulmón. Las micrografías se tomaron de un pulmón de rata normal, un pulmón de rata lesionado por elastasa y tratado a continuación con agonista de RAR 1 (selectivo para a) , un pulmón de rata lesionado por elastasa y tratado a continuación con agonista de RAR 2 (selectivo para ß) , y un pulmón de rata lesionado por elastasa y tratado a continuación con agonista de RAR 3 (selectivo para ?) . Las micrografías pusieron de manifiesto diferencias estructurales grandes evidentes entre los pulmones que recibieron los tres tipos de tratamiento. En comparación con la micrografía del pulmón normal de rata, la micrografía v . M del pulmón tratado con el agonista selectivo de RAR ? mostró un área alveolar similar al pulmón de rata normal. La micrografía del pulmón tratado con el agonista selectivo de RAR a y la micrografía del pulmón tratado con el agonista-selectivo de RAR ß no revirtieron el cambio causado por el tratamiento con elastasa.

Tabla III Agonistas selectivos de RAR en pulmón de rata EJEMPLO 3 Efectos de pan agonistas de RAR y agonistas retinoides selectivos de RAR? y RAR?/B sobre los niveles de triglicéridos plasmáticos Se indujo enfisema experimental en ratas en la forma descrita en el Ejemplo 2. Tres (3) semanas después de la lesión se trataron los animales con portador (disolución de Capmul) o retinoides preparados en Capmul y dosificados oralmente a l, 3 y 10 mg/kg de peso corporal. Los animales se trataron durante 14 días antes de la finalización del estudio. La preparación de los pulmones y la recolección de sangre se llevó a cabo tal como se describe en el Ejemplo 2. La cuantificación del contenido de triglicéridos en el plasma de rata se realizó de acuerdo con procedimientos establecidos en un servicio de laboratorio clínico. Brevemente, los triglicéridos plasmáticos se convirtieron en dihidroxiacetona y H202, por tratamiento secuencial del plasma con lipasa y gliceroquinas a según las instrucciones descritas por el fabricante del kit de triglicéridos/GPO (Boehringer Mannheim #1488872) . Se cuantificó el H202 colorimétricamente en un Analizador químico Hitachi 911. Los niveles normales de triglicéridos en rata son 75-175 mg/dl. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla IV. Estos resultados muestran que los pan agonistas de RAR (agonistas de RAR 4 (ATRA) , 8 y 10) causan que los niveles de triglicéridos en ratas estén en el extremo alto de los normales o en los elevados. En contraste, los retinoides selectivos para RAR? (agonistas de RAR 3, 7 y 5) y los retinoides selectivos para RAR?/ß (agonista de RAR 6) no causan elevación de los niveles de triglicéridos; para estos retinoides que preservan RARa, los niveles de tpglicéridos permanecen dentro del nivel medio a bajo del intervalo normal. Por tanto, parece que la actividad selectiva para RAR a esta ligada a niveles de triglicéridos elevados.

Tabla IV RAR? promueve la reparación alveolar y preserva los triglicéridos EJEMPLO 4 Estudio de Ensayo Clínico Los hombres y mujeres participantes en este estudio estarán entre los 45-75 años de edad, teniendo una historia de enfisema y habrán dejado de fumar durante un período de por lo menos 6 meses antes de entrar en el estudio. Además, el paciente debe presentar un mínimo de 2 de los 3 criterios de función pulmonar siguientes: TLC post broncodilatador (capacidad pulmonar total) > 110% de la predicha (indicativo de hiperinflación) . FEV1 post broncodilatador (volumen expiratorio forzado) <70 % del predicho (indicativo de obstrucción moderada al flujo de aire) . - DLCO (monóxido de carbono pulmonar en dilución) < 65% del predicho (indicativo de destrucción moderada a grave de estructuras alveolares) . Además los pacientes deben tener evidencia por barrido CT de enfisema leve a moderado, función renal y hepática adecuada, y médula ósea normal.

Los pacientes que tengan uno o más de los criterios siguientes serán excluidos del estudio: FEV1 < 0,8 litros, perdida de peso no explicada >10% del peso usual por año, infecciones pulmonares recurrente > 2 por año con esputo en exceso de 3 cucharadas/día, bronquiectasis, anginas inestables, hipertriglicéridos >300 mg%, hipercolesterolemia >220%, dependencia a esteroide orales, medicaciones concurrentes que se conozca que interfieren con los sistemas P450 hepáticos, enfermedad hepática aguda o crónica de consumo excesivo de alcohol, o historia de alergia a los retinoides.

Diseño del Estudio Grupo N Dosis Régimen A 60 placebo 5 días/semana Bl 60 1 mg/kg 5 días/semana B2 60 1 mg/kg 1 día/semana Cl 60 0.1 mg/kg 5 días/semana C2 60 0.1 mg/kg 1 día/semana Todos los pacientes serán observados durante un período de 3 meses después de la finalización de la fase activa de tratamiento con el fin de evaluar la mejoría pulmonar residual o la toxicidad. Se llevaran a cabo cuestionarios de ensayos de función pulmonar (PFT) y del ^.^^^táia^itferffcM sistema cada 3 meses. Se llevará a cabo un HRCT solamente al inicio de la criba y después de la finalización del tratamiento. Los individuos que reciban dosis elevadas o dosis potencialmente bajas de retinoides pueden mostrar una o más de las siguientes respuestas: reducción en la velocidad de descenso en FEV1 desde 63 ml/año a 31 ml/año; mostrar una mejora inicial del 5% durante el primer año de tratamiento; mejora en DLCO(5-10%); mejora en calidad de vida determinada por el cuestionario estándar.

EJEMPLO 5 Determinación de intercambio de gases pulmonares Se determinaron los gases pulmonares y arteriales en ratas lesionadas con elastasa ± tratamiento con retinoides antes de la finalización del estudio. Las ratas se sometieron a anestesia profunda utilizando pentobarbital (50 mg/kg, i.p.) y se insertó una cánula traqueal (PE240) . Las ratas fueron ventiladas artificialmente (f=90, TV» aprox. 0.5 ml/100 g PC) utilizando una pequeña bomba respiratoria para animales (Harvard) . Para cada rata, se ajustaron los parámetros de la bomba para establecer un nivel de C02 arterial en la arteria pulmonar (PC02) de 30-35 torr. Se tomaron muestras de sangre arterial (aprox. 0.2 ml) de la aorta abdominal (A02) y se analizaron inmediatamente por gas sanguíneo pHOx. Los datos se J*ito**fca*ttl**i>t-*Mft i presentan como porcentaje de recuperación (%) relativo a ratas tratadas con elastasa + portador. Como se muestra a continuación, el tratamiento de ratas lesionadas con elastasa con retinoides mejoró el intercambio de gases. En particular, el agonista selectivo para RAR? 3 fue más efectivo y más potente que el pan agonista (ATRA) . Este resultado es coherente con los efectos sobre la reparación estructural de alvéolos de los Ejemplos anteriores. La mejora en el intercambio de gases se correlaciona con la disminución de la insuficiencia respiratoria asociada con el enfisema. Así, el tratamiento de un paciente con un agonista selectivo de RAR-gamma tendrá como resultado el alivio de uno de los principales síntomas del enfisema.

La invención expuesta ha sido descrita con detalle por medio de la ilustración y ejemplos, en aras de la claridad y la comprensión. Será obvio para una persona con experiencia en el campo que pueden practicarse cambios y modificaciones dentro del ámbito de las reivindicaciones adjuntas. Por tanto, debe entenderse que se pretende que la anterior descripción sea ilustrativa y no restrictiva. El ámbito de la invención debe determinarse, por tanto, con referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas, así como a todo el ámbito de equivalentes posibles para estas reivindicaciones .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere. ut.¿^^ ^^r^^-ah^-^faA^MiaLAfc-

Claims (26)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. El uso de un agonista de RAR que es por lo menos selectivo para gamma y preservador de RARa para la manufactura de medicamentos que contienen uno o más de tales agonistas para el tratamiento del enfisema. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agonista de RAR es un agonista selectivo para RAR?/ß.
3. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agonista de RAR es un agonista selectivo para RAR?.
4. 4. El uso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el agonista selectivo para RAR? se une al receptor RAR? y transactivo con una EC5o de al menos 200 nM.
5. 5. El uso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la selectividad del agonista selectivo para RAR? es por lo menos de 20 veces con respecto a los receptores RARa y RARß.
6. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el agonista de RAR se selecciona entre los compuestos de Fórmula I : en donde R1 es un residuo de la fórmula ************ ¿,?¿m*m**M?tß*m i R2 es alcanoilo C2-C8, alquilo C2-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o -OCH2R3; R3 es hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-Cß; R4 a R9 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci-Cß; o R8 y R9 son en conjunto (CRaRb)n, Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo C?-C6, n es 1, 2 ó 3 y R4 a R7 son lo mismo que se ha indicado antes; R10 es carboxilo, alcoxicarbonilo C?-6 o mono- o di- (alquil C?-6) carbamoílo; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 7. El uso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el agonista de RAR se selecciona entre los compuestos de Fórmula II: en donde R1 es hidrógeno o alquilo Ci-Ce; R2 es alquilo C?-C6 o adamantilo;
7. R3 es alquilo Ci-Cß o hidroxi; o R2 y R3 en conjunto son -(CR6R7)n- (donde R6 y R7 son hidrógeno o alquilo C?-C3 y n es 3, 4 ó 5) ; R4 es alcanoilo C2-C8, alquilo C2-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o -OCH2R5; R5 es alquilo C?~C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-Ce; Y es oxígeno o azufre; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 8. El uso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el agonista de RAR se selecciona de los compuestos de Fórmula III: en donde R1-R3 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, alquilo de cadena ramificada o cicloalquilo de 3 a 15 carbonos, cicloalquilo de 3 a 15 carbonos sustituido por alquilo inferior; R4 es alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, alquilo de cadena ramificada o cicloalquilo de 3 a 15 carbonos, 5$ o cicloalquilo de 3 a 15 carbonos sustituido por alquilo inferior; Y es un grupo fenilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazmilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, imidazolilo, y oxazolilo, siendo los grupos sustituidos con el grupo R5 definido anteriormente; A es (CH2)n, donde n es 0 a 5, alquilo inferior de cadena ramificada de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, alquenilo de 2 a 6 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces, alquinilo de 2 a 6 carbonos y 1 ó 2 triples enlaces; B es hidrógeno, COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, COOR8, CONR9R10, -CH20H, CH?OR11, CH20C0Ru, CHO, CH(OR12)2, CH0R130, -COR7, CR7(OR12)2, O
8. CR70R130, donde R7 es un grupo alquilo, cicloalquilo, o alquenilo que contiene 1 a 5 carbonos, R8 es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, o R8 es fenilo o alquilo mferior-fenilo, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, o fenilo o alquilo inferior-fenilo, R11 es un alquilo inferior, fenilo o alquilo inferior- '^^^? ^^.^«¿^.^^^^^¿•iii^iiiÉi^^ fenilo, R12 es alquilo inferior, y R13 es un radical alquilo divalente de 2 a 5 carbonos.
9. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el agonista de RAR se selecciona entre los compuestos de Fórmula IV: en donde X es F, Cl, OH, o CH3; Y es H o F; R1 a R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci a C6," n es un entero de 1 a 4; y R7 es hidrógeno o un grupo protector carboxilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el agonista de RAR se selecciona entre los compuestos de Fórmula V: en donde los grupos R son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; A es -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)S-, o SC(O)-; n es 0 a 5; y Z es H, -COB, -OE, -CHO o un derivado de tipo acetal del mismo, o -COR3 en donde B es -OR1 en donde R1 es un grupo que forma un éster, o B es -N(R)2 en donde R es hidrógeno o alquilo inferior; E es hidrógeno, un grupo que forma un éter, o -COR2 donde R2 es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, o alquilo inferior-fenilo; R3 es -(CH2)mCH3 en donde m es 0 a 4 y la suma de n y m no excede de 4.
11. 11. El uso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el agonista de RAR se selecciona entre los compuestos de Fórmula VI: donde R1 es C (0) R6 CHjOH (donde R6 es hidroxi o alcoxi C?-C6 ) ; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C15, alcoxi Ci-Cß o cicloalifático; R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C?-C6, dihidroxi alquilo Ci-Cß, alcoxi C1-C10 o cicloalifático; y R4 y R5 son independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo C?~C6, alcoxi Ci-Cß.
12. 12. El uso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el agonista de RAR es un compuesto de Fórmula VII:
13. 13. El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el agonista de RAR es un compuesto de Fórmula VIII :
14. V?L 14. El u$o de agonistas de RAR que son por lo menos selectivos para gamma y preservadores de RARa para la manufactura de medicamentos que contienen uno o más de tales agonistas para el tratamiento de enfermedades asociadas con lesión alveolar.
15. 15. El uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el agonista de RAR es un agonista selectivo para RAR ?/ß.
16. 16. El uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el agonista de RAR es un agonista selectivo para RAR?.
17. 17. El uso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agonista selectivo para RAR? se une al receptor RAR? y transactivo con una EC50 de al menos 200 nM.
18. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la selectividad del agonista selectivo de RAR? para el receptor RAR? es por lo menos de 20 veces con respecto a los receptores RARa y RARß.
19. 19. El uso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agonista de RAR se selecciona entre los compuestos de Fórmula I: en donde R1 es un residuo de la fórmula o O R es alcanoilo C2-C8, alquilo C2-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o -OCH2R3; * *? "yí^ate-íss R3 es hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; R4 a R9 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C?-C6; o R8 y R9 son en conjunto (CRaRb)n, Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo Ci-Cß, n es 1, 2 ó 3 y R4 a R7 son lo mismo que se ha indicado antes; R10 es carboxilo, alcoxicarbonilo C?-6 o mono- o di- (alquil C?_6) carbamoilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
20. 20. El uso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agonista de RAR se selecciona entre los compuestos de Fórmula II: en donde R1 es hidrógeno o alquilo C?~C6; R2 es alquilo C?-C6 o adamantilo; R3 es alquilo C?-C6 o hidroxi; o R2 y R3 en conjunto son -(CR6R7)n- (donde R6 y R7 son hidrógeno o alquilo C?-C6 y n es 3, 4 ó 5) ; R4 es alcanoilo C2-C8, alquilo C2-C8 , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o -OCH2R5; R5 es alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2- Y es oxígeno o azufre; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
21. 21. El uso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agonista RAR se selecciona entre los compuestos de Formula III: en donde Rx-R3 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, alquilo de cadena ramificada o cicloalquilo de 3 a 15 carbonos, cicloalquilo de 3 a 15 carbonos sustituido por alquilo inferior; R4 es alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, alquilo de cadena ramificada o cicloalquilo de 3 a 15 carbonos, [ftltrlÉlfH*^^^^^^ o cicloalquilo de 3 a 15 carbonos sustituido por alquilo inferior; X es S u 0; Y es un grupo fenilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, imídazolilo, y oxazolilo, siendo los grupos sustituidos con el grupo R5 definido anteriormente; A es (CH2)n donde n es 0 a 5, alquilo inferior de cadena ramificada de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, alquenilo de 2 a 6 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces, alquinilo de 2 a 6 carbonos y 1 ó 2 triples enlaces; B es hidrógeno, COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, COOR8, CONR9R10, -CH20H, CH2ORn, CHzOCOR11, CHO, CH(OR12)2, CH0R130, -COR7, CR (OR12)2, O CR70R130, donde R7 es un grupo alquilo, cicloalquilo, o alquenilo que contiene 1 a 5 carbonos, R8 es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, o R8 es fenilo o alquilo inferior-fenilo, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, o fenilo o alquilo inferior-fenilo, R11 es un alquilo inferior, fenilo o alquilo inferior- fenilo, R12 es alquilo inferior, y R13 es un radical alquilo divalente de 2 a 5 carbonos.
22. 22. El uso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agonista RAR se selecciona entre los compuestos de Fórmula IV: en donde X es F, Cl, OH, o CH3; Y es H o F; R1 a R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci a C6; n es un entero de 1 a 4; y R7 es hidrógeno o un grupo protector carboxilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
23. 23. El uso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agonista RAR se selecciona entre los compuestos de Fórmula V: -Lfcjtt aáii , .0?&?¿*?*?Átm1m\ÚÍá en donde los grupos R son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; A es -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)S-, o SC(0)-; n es 0 a 5; y Z es H, -COB, -OE, -CHO o un derivado de tipo acetal del mismo, o -COR3 en donde B es -OR1 en donde R1 es un grupo que forma un éster, o B es -N(R)2 en donde R es hidrógeno o alquilo inferior; E es hidrógeno, un grupo que forma un éter, o -COR2 donde R2 es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, o alquilo inferior-fenilo; R3 es -(CH2)mCH3 en donde m es 0 a 4 y la suma de n y m no excede de .
24. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el agonista RAR se selecciona entre os compuestos de Fórmula VI: donde R1 es C(0)R6 CH2OH (donde R6 es hidroxi o alcoxi Ci- C6) ; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C15, alcoxi Ci-Cß o cicloalifático; R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C?-C6, dihidroxi alquilo C?-C6, alcoxi C1-C10 o cicloalifático; y R4 y R5 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo Ci-Cß, alcoxi C?-C6.
25. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agonista RAR es un compuesto de Fórmula VII:
26. 26. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el agonista RAR es un compuesto de Fórmula VIII: