MXPA00008580A - Uso de antagonistas del rar alfa para la inhibicion de la produccion de mucina - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere al uso de un antagonista del RAR para la inhibición de la producción de mucina en un mamífero. Preferentemente, el antagonista del RAR es un antagonista selectivo del RAR alfa. En otro aspecto, esta invención se refiere a la inhibición de la expresión del gen de mucina en una célula epitelial humana poniendo en contacto la célula con un antagonista del RAR, preferentemente un antagonista selectivo del RAR alfa.

Description

USO DE ANTAGONISTAS DEL RARa PARA LA INHIBICIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE MUCINA La invención se refiere al uso de un antagonista del (RARa) , o una prodroga o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a medicamentos que los contienen y a un método in vitro para inhibir la expresión del gen de mucina en una célula epitelial humana. Los retinoides son una clase de compuestos relacionados estructuralmente con la vitamina A, que comprenden compuestos naturales y sintéticos. Se ha hallado que una serie de retinoides son clínicamente útiles en el tratamiento de las enfermedades dermatológicas y oncológicas. El ácido retinoico y sus análogos retinoides (9-cis RA, todo-trans -3-4 dideshidro RA, 4-oxo RA y retinol) son compuestos reguladores pleiotrópicos que modulan la estructura y la función de una amplia variedad de células inflamatorias, inmunes y estructurales. Son importantes reguladores de la proliferación, la diferenciación y la morfogénesis de las células epiteliales en el pulmón. Los retinoides ejercen sus efectos biológicos a través de una serie de receptores nucleares que son factores de transcripción inducibles por ligandos que pertenecen a la superfamilia de los receptores REF.: 122590 esteroides/tiroides. Los receptores de los retinoides se • clasifican en dos familias, los receptores del ácido retinoico (RARs) y los receptores de los retinoides X (RXRs) cada uno compuesto por tres subtipos distintos (a, ß, y ?) . Cada subtipo de la familia de genes RAR codifica un número variable de isoformas que surgen de un corte y empalme diferencial de dos transcriptos de RNA primarios. El ácido retinoico todo-trans (ATRA o RA) es la hormona fisiológica para los RAR's y se liga con afinidad aproximadamente igual a los tres subtipos de RAR. Los receptores RXR no se ligan al ácido retinoico todo-trans, sino que se ligan en cambio al isómero 9-cis del ácido retinoico. Los retinoides con actividad antagonista a los receptores retinoides (antagonistas de los retinoides) son efectivos para contrarrestar muchas propiedades de los retinoides con actividad agonista a los receptores retinoides (agonistas de los retinoides) tales como la inhibición de la proliferación celular, la inducción de la diferenciación celular y la inhibición de la angiogénesis , Bollag y col., Int . J . Cáncer 70:470- 472 (1997) y para suprimir los efectos tóxicos de los agonistas de los retinoides, Standeven y col . , Toxicol . Appl. Pharmacol., 138:169-175 (1996) .

Se han informado varias clases de antagonistas del RAR en la bibliografía incluyendo los antagonistas selectivos del RARa descriptos en M. Teng y col., J . Med. Chem., 40:2445-2451 (1997); C. Apfel y col., Proc. Nat. Acad. Sci. (USA), 89: 7129-7133 (1992); L. Eyrolles y col., J. Med. Chem., 37: 1508-1517 (1994); H. Kagechika y col., Biochem. Biopharm. Res . Commun, 231: 243-248 (1997); y la publicación PCT WO 96/30009. Las mucinas son una familia de glucoproteinas segregadas por las células epiteliales incluyendo aquellas en el tracto respiratorio, gastrointestinal y reproductor femenino. Las mucinas son responsables de las propiedades viscoelásticas del moco y se conocen por lo menos ocho genes de mucina, D.J. Thornton, y col., J. Biol. Chem., 272: 9561-9566 (1997) . Muchas enfermedades de las vias respiratorias tales como bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquiectasia, asma, fibrosis quistica e infecciones bacterianas se caracterizan por la sobreproducción de mucina, E. Prescott y col., Eur . Respir . J . , 8: 1333-1338 (1995); K.C, Kim y col., Eur. Respir. J. 10: 1438 (1997); D. Steiger y col. Am. J. Respir.

Cell Mol. Biol., 12: 307-314 (1995) . En particular, el análisis de las secreciones de las vias aéreas ha identificado a MUC5AC y MUC5B como los principales componentes de la mucina del gel del moco respiratorio. El deterioro mucociliar causado por la hipersecreción de mucina lleva a la obstrucción de las vias respiratorias con moco, lo que promueve la infección crónica, la obstrucción del flujo de aire y algunas veces a la muerte. Por ejemplo, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , un trastorno caracterizado por una limitación del flujo de aire progresiva e irreversible es una causa importante de muerte en los paises desarrollados. La degradación respiratoria consiste principalmente en diámetros luminales disminuidos debido al espesamiento de las paredes de las vías respiratorias y al moco aumentado provocado por hiperplasia de las células caliciformes e hipersecreción. Históricamente, la hipersecreción de moco ha sido tratada de dos maneras: métodos físicos para aumentar la evacuación y agentes mucolíticos. Ninguna propuesta ha dado un beneficio significativo al paciente o ha reducido la obstrucción con moco. Por lo tanto, sería con veniente tener métodos para reducir la producción de mucina y tratar los trastornos asociados con la hipersecreción de mucina. Los efectos de los retinoides sobre la expresión de mucina que se han informado son contradictorios. Aunque algunos investigadores han informado que la vitamina A (retinol) regula hacia abajo la expresión del gen MUC2 en las células epiteliales traqueobronquiales , G. An y col, Am . Respir. Cell Mol. Biol. 10:546-551 (1994), otros han informado que los cultivos repletos de retinoides de las células epiteliales traqueobronquiales humanas normales produjeron un orden de magnitud de expresión mayor de MUC2 y MUC5AC mRNA que las células sin retinoides, K. Guzman y col., Am. J. Physiol. 271 (Lung Cell Mol. Physiol. 15) : L1023-L1028. (1996) . Se ha demostrado que el ácido retinoico es necesario para la diferenciación mucociliar de las células epiteliales traqueobronquiales humanas ^normales. En ausencia de ácido retinoico, el epitelio se torna escamoso y las secreciones de mucina disminuyen, Gray y col, Am. Respir. Cell. Mol. Biol., 14:104-112 (1996) . Sin embargo, el mecanismo por el cual el ácido retinoico hace de mediador para su efecto sobre las células epiteliales traqueales, no se conoce, T.

G. Christensen y col., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 9:287-294 (1993) . En un aspecto, esta invención provee el uso de un antagonista del RAR para la inhibición de la producción de mucina en un mamífero.

Preferentemente, el antagonista del RAR es un antagonista selectivo del RARa prefiriéndose la administración sistémica como modo de administración. En otro aspecto, esta invención provee el uso de antagonistas del RAR para inhibir la expresión del gen de mucina en una célula epitelial humana poniendo en contacto la célula con un antagonista del RAR, preferentemente un antagonista selectivo del RARa. La Figura l(a) muestra la inducción de la expresión de los genes MUC2 y MUC5Ac por ATRA (Acido retinoico, indicado como RA) en las células epiteliales de las vías aéreas humanas por un agonista selectivo del RARa, el Compuesto X. La Figura l(b) muestra el aumento en la secreción de mucina del epitelio bronquial humano primario por el ATRA o un agonista selectivo del RARa, el Compuesto X.

La Figura 2 muestra los efectos de los agonistas selectivos del RAR a, ß y ? sobre la expresión del gen de mucina en el epitelio bronquial humano primario. La Figura 3 muestra la inhibición de la expresión del gen de mucina inducido por ATRA o un agonista selectivo del RARa usando un antagonista selectivo del RARa. La Fig. 4 (a) muestra el aumento en la hiperplasia de las células caliciformes inducida por LPS en ratas por ATRA. La Fig. 4(b) muestra el aumento en la hipersecreción de mucina inducida por LPS en ratas por ATRA. La Figura 5 muestra la inhibición de la expresión del gen de mucina inducida por LPS usando un antagonista selectivo del RARa. Como se usa aquí el término "alquilo (Cp-q) " significa un radical hidrocarburo completamente saturado lineal o ramificado que tiene p a q átomos de carbono; por ejemplo, un "alquilo C?_4"significa un radical hidrocarburo completamente saturado lineal o ramificado que tiene uno a cuatro átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o tertbutilo. Un "fluoroalquilo (Cp_q)" es un radical alquilo, como sé definió más arriba, en donde se han sustituido uno o más átomos de hidrógeno unidos al - esqueleto de carbono con uno o más átomos de flúor. • A menos que se especifique otra cosa, el término "alquilo" significa un radical alquilo C?_4. Como se usa aquí, el término "cicloalquilo (C3_6)" significa un radical hidrocarburo cíclico completamente saturado ' de tres a seis átomos de carbono del anillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo y similares; el término ciclofluoroal quilo (C3-6) es un radical cicloalquilo, como se definió más arriba, en donde uno o más átomos de hidrógeno unidos al esqueleto de carbono han sido sustituidos con uno o más átomos de flúor. Como se usa aquí, el término "alquenilo" significa una cadena de hidrocarburos de dos a seis átomos de carbono que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono (C=C), opcionalmente metilado en uno o más de los átomos de carbono en la cadena, y puede estar representado como alquenilo (C2-ß) • Ejemplos representativos incluyen 1-propenilo, 2- pentenilo y similares. También incluye cadenas de hidrocarburos que contienen un dieno o un trien®, tal como por ejemplo, 1 , 3-butadienilo, 1,3,5- hexatrienilo, 1 , 5-dimetil-l , 3 , 5-hexatrienilo y similares. Los dobles enlaces carbono-carbono en el grupo alquenilo pueden tener independientemente la configuración (E) o (Z) . Como se usa aquí, el término "alquinilo" significa una cadena de hidrocarburos de dos a seis átomos de carbono que contiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono, opcionalmente metilado en uno o más de los átomos de carbono en la cadena, y puede ser representado como alquinilo (C2- 6) . Ejemplos representativos incluyen acetinilo, 2- propinilo y similares. También incluye cadenas de hidrocarburo que contienen un doble enlace carbono- carbono además del triple enlace carbono-carbono, tal como por ejemplo 2-penten-4-inilo . Estos enlaces dobles carbono-carbono pueden tener independientemente la configuración (E) o (Z) . Como se usa aquí, el término "alcoxi inferior" se refiere a un grupo -OR, en donde R es un radical alquilo (C?_ 4) • Como se usa aquí, el término "alcoxi (C7-10) " se refiere a un grupo OR, en donde R es un radical alquilo (C7-10) . Como se usa aquí, el término "arilo" significa un radical hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico monovalente de 6 a 10 átomos del anillo, y opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos ó tres sustituyentes seleccionados entre alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, nitro, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, -OR (en donde R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido), -COOR (en donde R es hidrógeno o alquilo). Más específicamente el término arilo incluye, pero no está limitado a fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y derivados de los mismos. "Fenilo opcionalmente sustituido" significa un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, -OR (en donde R es hidrógeno o alquilo), -NRR' (en donde R y R' son independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo), -COOR (en donde R es hidrógeno o alquilo) o -CONR'R" (en donde R' R" son seleccionados independientemente entre hidrógeno o alquilo) . Como se usa aquí, el término "heteroarilo" significa un radical aromático monocíclico o cíclico monovalente de 5 a 10 átomos del anillo que contiene uno, dos o tres heteroátomos del anillo seleccionados entre N, 0, o S, siendo los átomos del anillo restantes C. El radical aromático está opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, nitro, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, -COR (en donde R es alquilo, haloalquilo, o cicloalquilo) , -NRR' (en donde R y R' son independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo), -OR (en donde R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, o fenilo opcionalmente sustituido) , -COOR, (en donde R es hidrógeno o alquilo), -CONR'R" (en donde R' y R" son seleccionados independientemente entre hidrógeno alquilo) . Más específicamente el término heteroarilo incluye, pero no está limitado a, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, tienilo, tiofen-2-ilo, furilo, benzofurilo, indolilo, quinolilo, isoquinolinilo, benzopiranilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, y derivados de los mismos.

Como se usa aquí, el término "retinoide" es cualquier compuesto que es capaz de ligarse a cualquiera de los receptores RXR o RAR a, ß, o ?, preferentemente con una CI5o de 10000 nm o menos. Como se usa aquí, el término "CE5o" de un retinoide para un receptor de ácido retinoico significa la transactivación por el retinoide del receptor de ácido retinoico particular bajo consideración con respecto, a la transactivación del mismo receptor por ATRA bajo condiciones idénticas con ambos retinoides a la misma concentración (1000 nM o 10000 nM dependiendo de la máxima concentración probada) . Los valores se expresan como porcentaje. Como se usa aquí, el término "transactivación" se refiere a la capacidad de un retinoide para activar la transcripción de un gen en donde la transcripción del gen se inicia por la ligadura de un ligando al receptor de ácido retinoico particular que es probado, es decir, RARa, RARß o RAR?. La determinación de la capacidad de un compuesto para transactivar un receptor de ácido retinoico puede ser realizada por métodos conocidos para los expertos en la técnica. Ejemplos de tales métodos se encuentran en Bernard y col, Biochem. Biophys. Res.

Commun. 186:977-983 (1992) y C. Apfel y col., Proc. Nat. Sci. Acad. (USA), 89, 7129-7133 (1992) . El término "CI5o" de un retinoide -para un receptor de ácido . retinoico se refiere a la concentración del retinoide a la cual la ligadura por ATRA a ese receptor particular es inhibida en un 50%. La ligadura se mide por competencia del retinoide con ATRA -marcado . Como se usa aquí, el término "antagonista del RAR" se refiere a un compuesto que es capaz de ligarse a cualquiera de los receptores RAR y bloquear todos o parte de los efectos de transactivaci 6n de un agonista del RAR, en particular ATRA. Como se usa aquí, - el término "antagonista selectivo del RARa" se refiere a un compuesto que es capaz de ligarse selectivamente al receptor RARa y reducir la activación del RARa por un agonista retinoide, particularmente ATRA. Los antagonistas selectivos del RARa se ligarán al receptor RARa en concentraciones significativamente menores que los receptores RARß o RAR?. La selectividad es determinada comparando los CI50 del retinoide para los receptores RARa, ß y y. Típicamente, la selectividad por el receptor RARa será de por lo menos aprox. 2:1, preferentemente por lo menos aprox. 10:1, más preferentemente por lo menos aprox. 100:1 y más preferentemente aún por lo menos 1000:1 con respecto a cualquiera o a ambos de los otros receptores RAR. Cuanto menor es la CI5o de un ratinoide para el receptor RARa con respecto a su CI5o para los otros receptores, mayor es la selectividad. El efecto antagonista se basa en la CE50 del retinoide para el receptor RARa. Típicamente la CE50 del antagonista retinoide' para el receptor RARa es menor de aprox. 50, preferentemente menor de aprox. 30, más preferentemente menor de 20 y más preferentemente aún menor de 10. Generalmente, la CE5¿ de Los antagonistas selectivos del RARa se encuentra en el rango de 2 a 50. "Pro-droga" significa cualquier compuesto que libera una droga principal activa de acuerdo con la Fórmula (I) in vi vo cuando tal prodroga es administrada a un mamífero. Las prodrogas de un compuesto de Fórmula (I) son preparadas modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de Fórmula (I) de tal manera que las modificaciones pueden ser separadas in vi vo para liberar al compuesto principal. Las prodrogas incluyen antagonistas de retinoides en donde un grupo hidroxi o carboxi en el antagonista es ligado a cualquier grupo que puede ser separado in vi vo para regenerar el grupo hidroxilo o carboxi libre. Ejemplos de prodrogas incluyen, pero no están limitados a esteres (por ejemplo, acetato, formato, esteres metílicos y etílicos, y derivados benzoato, carbamatos (por e.g N, N-dimetilaminocarbonilo ) y éteres de grupos funcionales hidroxi o carboxi en los antagonistas, y similares. Tales compuestos son preparados en forma rutinaria por los expertos en la técnica esterificando, acilando o eterificando el grupo hidroxi o carboxi en la molécula principal. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar o prevenir una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento o prevención de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, peso, etc. del mamífero a ser tratado.

La presente invención se refiere al descubrimiento de que los antagonistas del RAR, particularmente los antagonistas selectivos del RARa, son efectivos inhibiendo la secreción de mucina. El presente inventor ha observado que el ácido retinoico t odo trans (ATRA) transactiva la expresión del gen de mucina, específicamente la expresión de MUC2 y MUC5AC en las células epiteliales humanas. La investigación adicional mostró sorprendentemente que este efecto de los ácidos retinoicos fue mediado específicamente por el receptor RARa. Mientras que los agonistas retinoides selectivos del RARa indujeron la expresión de MUC2 y de MUC5AC en las células epiteliales humanas, ni los agonistas selectivos del RARß ni RAR? lo hicieron, aún a altas dosis del compuesto. Así, la activación vía RARa es necesaria y suficiente para la expresión de mucina. Este efecto de expresión del gen de mucina inducida por retinoide fue inhibido por los antagonistas selectivos del RARa, en particular por el l,l'-dióxido del ácido (p [ (E ) -2- [ 3 ' 4 ' -dihidro-4,4' -dimetil- 7' - (heptiloxi) -2' H-l -benzotiopiran- 6' -il] propenil] benzoico (Compuesto la) y el l'l'-dióxido del ácido ( ( todo-E) -7- f 1 ' - (heptiloxi ) -3' , 4 ' dihidro-4,4' -dimeti 1-2' H-l-benzotiopiran-6' -il] -3 -metil -2, 46 octatrienoico (Compuesto Ib) . Como se' describe con mayor detalle en los Ejemplos, los antagonistas selectivos del RARa también inhibieron la expresión de mucina inducida por LPS e inhibieron la hipersecreción de mucina en el modelo de rata de la inflamación de las vías respiratorias. A un nivel morfológico, los antagonistas selectivos del RARa también mostraron que reducen la diferenciación de las células epiteliales a células caliciformes, reduciendo así la hiperplasia inducida por células caliciformes. En consecuencia, un aspecto de esta invención es la inhibición de la producción de mucina en un mamífero administrando al mamífero un antagonista del RAR, preferentemente un antagonista selectivo del - RARa. Los antagonistas del RARa son menos tóxicos para los mamíferos que los agonistas del RAR . Los antagonistas del RAR seleccionados que son útiles para reducir la secreción de mucina descriptos aquí se describen generalmente, en parte, en las Patentes estadounidenses Nos. 5.512.683 y 5.391.766: las publicaciones de patente PCT WO 96/30009, WO 97/24116, y WO 97/11061; S. Kaneko y col., Med. Chem. Res., 1:220-225 (1991) ; L._ Eyrolles y col., Med. Chem. Res., 2:361-367 (1991) ; L. Eyrolles y col., J. Med. Chem., 37:1508-1517 (1994) ; H. Kagechika y col., Biochem. Biophys. Res .

Commun. , 231: 243-248 (1997) ; C. Apfel y col., Proc. Nati. Acad. Sci. (USA) , 89:7129-7133 (1992) ; K. Eckhardt y col., Toxicol . Lett. 70:299-308 (1994) ; y M. Teng y col., J. Méd. Chem., 40:2445-2451 (1997) . Sin embargo, el experto en la técnica reconocerá que la presente invención comprende el uso de todos los antagonistas del RAR y antagonistas selectivos del RARa y no está limitada a aquellos antagonistas descriptos más arriba o conocidos actualmente en la técnica. Generalmente, todos los compuestos que tienen actividad antagonista del RAR o antagonista selectiva del RARa son útiles para los métodos de la invención . Un aspecto particularmente preferido de esta invención es el uso de antagonistas selectivos del RARa para inhibir la secreción de mucina. Los antagonistas selectivos del RARa son aquellos compuestos que se ligan selectivamente al receptor RARa y reducen el efecto de transactivación del RARa de un agonista de retinoide, es decir, ATRA como se definió más anteriormente La selectividad antagonista del RARa de un compuesto puede ser determinada por los ensayos de ligadura de rutina conocidos por los expertos en la técnica tal como se describió en C. Apfel y col., Proc. Nat. Sci. Acad. (USA), 89:7129-7133 (1992); M. Teng y col., J. Med. Chem., 40:2445-2451 (1997); y la publicación PCT WO 96/30009. En un aspecto, los antagonistas RAR usados en esta invención tienen la estructura de Fórmula I: Formula I en donde: x es s, so, o so2; R1 es alquilo C7-10 o alcoxi CT-IO; R2 es carboxiarilo, alcoxicarbonilarilo inferior, carboxialquenilo, alcoxicarbonilalquenilo inferior, carboxialquinilo, alcoxicarbonilalquinilo inferior, carboxiarilalquenilo, alcoxicarbonilarilalquenilo inferior, carboxiarilalquinilo o alcoxicarbonilari lalquini lo inferior, Ra y R3b son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; y n es un entero de 1 a 3 inclusive. Los compuestos preferidos son aquellos en donde R2 es : en donde R4 es carboxilo o alcoxicarbonilo inferior. Una selección representativa de antagonistas del RAR dentro de la familia de compuestos de Fórmula I y su transactivación CE50 y sus constantes de ligadura de RAR (CI.5o) con respecto a los receptores RARa, ß y ? se muestra a continuación en la Tabla I . a n i a Estructura Trar.sapt : vacien L. ?adura ?AR OOH 10000 14 ryyyy 10000 3? SOO 1 000 5 2600 Se determinaron las CE50 con respecto a ATRA, con ambos compuestos a 10000 nM . Los valores se expresan como un porcentaje de transactivación con respecto a ATRA. Los compuestos particularmente preferidos dentro de la familia de compuestos de Fórmula I incluyen los antagonistas selectivos del RARa de Fórmula la y Ib: Fó mul " l Fórm la Ib En otro aspecto, los antagonistas del RAR que pueden ser usados en esta invención tienen las estructuras de Fórmula II y III: F -rr 0 Fórmula "I T en donde : X es arilo o heteroarilo, ambos opcionalmente sustituidos independientemente con alquilo o halo; L es C(=G)NH o NH(C=G), en donde G es oxígeno o azufre; Y es fenileno, naftileno o heteroarileno, todos opcionalmente sustituidos con alquilo o halo; B es carboxilo o alcoxicarbonilo inferior; Z es alquilo, halo, N02 u OH; y U es oxígeno o azufre. Compuestos preferidos dentro de la familia de compuestos de Fórmulas II y III incluyen los antagonistas selectivos del RARa de Fórmula lía y IIIA-: Fórmula lia Fórmula Illa en donde Y?_ e Y2 son independientemente hidrógeno o halo (preferentemente fluoro) . Se prefieren particularmente los compuestos de Fórmula IIIA en donde Yi es fluoro e Y2 es hidrógeno e Yi es fluoro e Y2 es fluoro . Un antagonista del RAR relacionado que se puede usar en esta invención es el compuesto de Fórmula IV.

Fon-nu la IV En otro aspecto, los antagonistas del RAR que pueden ser usados en esta invención son de Fórmula V: r C 2. ' *' en donde : B es un anillo carbocíclico de 5, 6 o 7 miembros fusionado, opcionalmente sustituido con alquilo o halo; X es NR4, o, S, o CHR4 (en donde R4 es H o alquilo); A es fenileno o piridinadi i lo ; R1 es H o alquilo; R2 ' y R3 son independientemente H o alquilo, o R2 y R3 forman juntos un anillo fenilo, naftilo, tetrahidronaft ilo o cicloalquilo. Compuestos preferidos dentro de la familia de compuestos de Fórmula V incluyen los antagonistas selectivos del RARa de Fórmula Va y Vb : Fórmu 3 Va Fórmul V En otro aspecto, los antagonistas del RAR que- se pueden usar en esta invención tienen la estructura de Fórmula VI: en donde : A es un anillo carbocíclico de 5, 6 o 7 miembro fusionado, opcionalmente sustituido con alquilo y R es alquilo C3-10 cicloalquilo, arilo o aralquilo. Los compuestos preferidos dentro de la familia de compuestos de Fórmula VI incluyen los antagonistas selectivos del RARa de Fórmula Vía en donde R es fenilo o bencilo.

Fórmula Vía Un antagonista del RAR no selectivo que puede ser usado en es la invención es un compuesto de Fórmula Vlla.

. Los compuestos son preparados generalmente por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Pueden ser preparados por métodos descriptos en las referencias arriba mencionadas las cuales se incorporan aquí como referencia.

Utilidad y administración Los antagonistas del RAR, Particularmente los antagonistas selectivos del RARa, como se revela aquí son útiles para suprimir la sobre expresión de mucina asociada con la inflamación pulmonar y para suprimir la hipersecreción mucosa asociada con la inflamación general de las células epiteliales. Como tales, los métodos aquí revelados son útiles para tratar enfermedades tales como asma, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis, bronquiectasia, fibrosis quistica, atelectasia postoperatoria, y similares. La dosis particular de un antagonista del RAR 0 un antagonista selectivo del RARa requerida para reducir la hipersecreción de mucina de acuerdo con esta invención dependerá de la gravedad de la condición, la vía de administración y factores relacionados que serán determinados por el médico clínico. Típicamente la dosis oscilará entre aprox. 0,2 y 20 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente de aprox. 0,5 a aprox. 15 mg/kg de peso corporal por día, más preferentemente de aprox. 1 a 2,5 mg/kg. Para un ser humano de 50 kg, la dosis diaria de ingrediente activo es de aprox. 25 a 75Q mg, preferentemente de aprox. 50 a aprox. 125 mg . Esta dosis puede ser suministrada en una composición farmacéutica convencional por medio de una sola administración, por aplicaciones múltiples o a través de liberación controlada, como se requiera para lograr los resultados más efectivos. La administración de la dosis continuará tanto tiempo como lo indique el médico, lo que, dependiendo de la gravedad de la enfermedad, puede oscilar entre algunas semanas y varios meses.

Típicamente, se administra una composición farmacéuticamente aceptable, tal como una sal, o prodroga del antagonista del RAR en un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En el contexto de la presente invención, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen cualquier sal químicamente adecuada conocida en la técnica de antagonistas retinoides como aplicable para la administración a pacientes humanos. Ejemplos de sales convencionales conocidas en la técnica incluyen las sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y potasio, las sales de metales alcalinotérreos tales como las sales de calcio y magnesio, y las sales de amonio y alquilamonio . Las composiciones de prodroga particularmente preferidas de los antagonistas del RAR incluyen derivados de éster hidrolizables tales como esteres aromáticos y bencílicos, o esteres alquílicos inferiores, por ejemplo, etílico, t-butílico, ciclopentí lico y similares . Las vías de administración representativas incluyen las vías oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular y endovenosa), rectal, bucal (incluyendo sublingual), transdérmica, pulmonar e intranasal. Un método de administración pulmonar comprende la preparación en aerosol de una solución acuosa de un antagonista del RAR. Las composiciones en aerosol pueden incluir los compuestos envueltos en micelas inversas o liposomas. Los sistemas de administración típicos para los pulmones y las vías respiratorias se describen en las patentes estadounidenses Nos. 5.607.915, 5.238.683, 5.292.499 y 5.364.615 ' y WO 97/39745. La administración localizada tal como la administración pulmonar emplea típicamente dosis 5-10 veces menores que la administración sistémica. Una formulación en aerosol preferida se prepara solubili zando el antagonista de retinoide en un solvente de clorofluorocarbono en presencia de una alquilamina como se describió en el documento WO 97/39745. Los clorofluocarbonos típicos incluyen HCFC-123, HCFC-134A o HCFC-227. Las alquilaminas preferidas incluyen las alquilaminas . secundarias, terciarias y cuaternarias que tienen grupos alquilo C2-8, por ej . , trioctilamina, espermina, bromuro de tetrametilamonio y similares. Las formulaciones en aerosol pueden ser administradas ventajosamente en forma directa a las células epiteliales del tracto respiratorio usando inhaladores con dosis •determinadas. Otras formulaciones que se pueden usar para ' administrar los antagonistas de retinoides para el tratamiento de la secreción de mucina usan un vehículo de polvo seco como se describió en la patente estadounidense No. 5.376.386 recubriendo el retinoide sobre la superficie del vehículo en un micronizador . El uso de los antagonistas del RAR de esta invención también incluye la administración sistémica de los antagonistas del RAR en combinación simultánea o secuencias con un ingrediente activo adicional para mejorar la evacuación mucociliar del moco de las vías respiratorias o reduciendo la viscosidad mucosa. Los ingredientes activos representativos para mejorar la evacuación mucociliar incluyen, por ejemplo, bloqueadores del canal de sodio (por ejemplo, amiloride) o antibióticos (por ej . , duramicina, nisina o subtilina) . Los ingredientes activos representativos para reducir la viscosidad mucosa incluyen N-acetilcis teína, homocisteína y fosfolípidos .

Los antagonistas del RAR serán administrados típicamente como composiciones farmacéuticas mezcladas con un vehículo no tóxico, farmacéuticamente aceptable. Como se mencionó más arriba, tales composiciones pueden ser preparadas para administración parenteral (subcutánea, intramuscular o endovenosa), particularmente en forma de soluciones o suspensiones líquidas; para la administración oral o bucal, particularmente en forma de comprimidos o cápsulas; para la administración intranasal, particularmente en forma de polvos, gotas nasales o aerosoles; y para la administración rectal o transdérmica. Se puede emplear cualquier material vehículo convencional. El material vehículo puede ser cualquier material vehículo orgánico o inorgánico, tal como agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, polialquilenglicoles , vaselina y similares . Las formulaciones líquidas para la administración parenteral pueden contener como excipientes, por ejemplo, lactosa o dextrano, o pueden ser soluciones acuosas u oleosas para usar en forma de gotas nasales o spray dosificado. Las formulaciones nasales particulares incluyen polvos secos adecuados para inhaladores de polvo seco convencionales (DPI's), soluciones o suspensiones líquidas adecuadas para nebulización y formulaciones en aerosol adecuadas para el uso en inhaladores de dosis determinadas (MDI's) . Para la administración bucal los excipientes típicos incluyen azúcares, estearato de calcio, estearato de magnesio, almidón pregelatinizado , y similares. Cuando se formula para la administración nasal, la absorción a través de la membrana mucosa nasal puede ser aumentada por ácidos tensioactivos, tales como, por ejemplo, ácido glicocólico, ácido cólico, ácido taurocólico, ácido etocólico, ácido desoxicálico , ácido quenodesoxicálico, ácido deshidrocólico, ácido glucodesoxicólico, ciclodextrinas y similares en una cantidad en el rango entre aprox. 0,2 y 15% en peso, preferentemente entre aprox. 0,5 y 4% en peso, más preferentemente aprox. 2% en peso. Las formas sólidas para la administración oral incluyen comprimidos, cápsulas de gelatina duras y blandas, pildoras, sobres, polvos, granulos y similares. Cada tableta, pildora o sobre puede contener de aprox. 0,5 a aprox..20 mg de antagonista del RAR, preferentemente de aprox. 2 a aprox. 10 mg . Las formas de dosificación oral sólidas preferidas incluyen comprimidos, cápsulas de cubierta dura de dos partes y cápsulas de gelatina elástica blanda (SEG) . Las cápsulas SEG son de especial interés debido a que proveen claras ventajas sobre las otras dos formas (ver Seager, H., "Soft gelatin capsules: a solution to many tableting problems"; Pharmaceutical Technology, 9, (1985) . Algunas de las ventajas de usar cápsulas SEG son: a) la uniformidad dosis-contenido es optimizada en las cápsulas SEG debido a que la droga es disuelta o dispersada en un líquido que puede ser dosificado en las cápsulas en forma exacta, b) las drogas formuladas como cápsulas SEG muestran buena biodisponibilidad debido a que la droga es disuelta, solubilizada o dispersada en un líquido oleoso o miscible en agua y por lo tanto cuando se liberan en el cuerpo las soluciones se disuelven o son emulsionadas para producir dispersiones de droga de gran área superficial y c) se evita la degradación de las drogas que son sensibles a la oxidación durante el almacenamiento a largo plazo debido a la cubierta seca.

La administración de los compuestos de la presente invención al sujeto durante períodos de tiempo prolongados, por ejemplo, durante períodos de una semana a un año, puede ser realizada por medio de una sola administración de un sistema de liberación controlada que contiene suficiente ingrediente activo para el período de liberación deseado. Varios sistemas de liberación controlada, tales como microcápsulas de tipo reservorio o monolíticas, implantes de liberación prolongada, bombas osmóticas, vesículas, micelas, liposomas, parches transdér icos , dispositivos iontoforéticos y formas de dosificación inyectables alternativas pueden ser utilizadas para este propósito. La localización en el sitio en el cual se desea suministrar el ingrediente activo es una característica adicional de algunos dispositivos de liberación controlada que pueden ser beneficiosos para el tratamiento de ciertos trastornos. Las siguientes son formulaciones farmacéuticas representativas para usar antagonistas del RAR como se describió aquí para la inhibición de la secreción de mucina.

Formulación en comprimidos Los siguientes ingredientes se mezclan bien y se comprimen en forma de comprimidos con una sola ranura .

Ingrediente Cantidad por comprimido, mg Antagonista del RAR 20 Almidón de maíz 5 Croscarmelosa sódica 2, 5 Lactosa 12 Estearato de magnesio 0, 5 Formulación en cápsulas _ ___ Los siguientes ingredientes se mezclan bien y se cargan en una cápsula de gelatina de capa dura.

Ingrediente Cantidad por cápsula, mg Antagonista del RAR 20 Lactosa, secada por rociado 15 Estearato de magnesio 0, 2 Formulación en suspensión Los siguientes ingredientes se mezclan para formar una suspensión para administración oral.

Ingrediente Cantidad Antagonista del RAR 1, 0 g Acido fumárico 0,5 g Cloruro de sodio 2, 0 g Metilparabeno 0, 15 g Propilparabeno 0, 05 g Azúcar granulada 25, 5 g Sorbitol (solución al 70% 12,85 g Veegum K (Vanderbilt Co . ) 1/0 g Saborizantes 0, 035 ml Colorantes 0,5 mg Agua destilada c . s . p . 100 ml Formulación inyectable Los siguientes ingredientes se mezclan para forman una formulación inyectarle.

, Ingrediente Cantidad Antagonista del RAR 0,2 g Solución tampón de acetato de sodio, 0,4 M 2, 0 ml HCl (ÍN) o NaOH (ÍN) c.s.p. pH adecuado Agua (destilada, estéril) c . s .p . 20 ml Formulación nasal Los siguientes ingredientes se mezclan para formar una suspensión para la administración nasal.

Ingrediente Cantidad Antagonista del RAR 20 mg/ml Acido cítrico 0,2 mg/ml Citrato de sodio 2 , 6 mg/ml Cloruro de benzalconio 0,2 mg/ml Sorbitol 35 mg/ml Taurocolato o glicocolato de sodio 10 mg/ml Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan para permitir a los expertos en la técnica entender más claramente y practicar la presente invención. No deberían ser consideradas como limitativas del alcance de la invención, sino simplemente como ilustrativas y representativas de la misma . Los siguientes agonistas y antagonistas del RAR son usados en los siguientes Ejemplos. Compuesto X: agonista selectivo del RARa ácido 4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, •dimetil- 6-naftalenil carboxamido) benzoico. Compuesto Y: agonista selectivo del RARß Compuesto CD 437: agonista selectivo del RAR?, (ácido 6- [ 3 (1-adamantil ) -4-hidroxifenil] -2-naftalenocarboxí lico) ; ver, Martin, B., Bernardon, J.M., Cavey, M.T., Bernard, B., Carlavan, I., Charpentier, B., Pilgrim, W.R., Shroot, B., y Reichert, U. (1992) Skin Pharmacol. 5 (1:57-65) Charpentier, B., Bernardon, J.M., Eustache, J., Millois, C, Martin, B., Michel, S. y Shroot, B. (1995) J. Med. Chem. 38 (26) : 4993-5006.

SRI 11217: agonista del RXR, (ácido 4- [1- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-naftelenil) -2- metilpropenil] -benzoico) , ver, Fanjul, A., Da son, M.I., Hobbs, P.D., Jong, L., Cameron, J.F., Harlev, E., Graupner, G., Lu, X.P., y Pfahl, M. (1994), Nature 372 (6501): 107-11.

SRI 11302: Retinoide anti-AP-1, (ácido (E ) -3-metil-9- (2, 6, 6-trimetilciclohexenil) -7- ( -metil-fenil ) - 2 , 4 , 6, 8-nonatetraenoico) , ver Fanjul, A., Dawson, M.I., Hobbs, P.D., Jong, L., Cameron, J.F., Harlev, E., Graupner, G., Lux, X.P., y Pfahl, M. (1994), Nature 372 (6501) : 107-11; y Mills, K.J., Vollberg, T.M., Nervi, C, Grippo, J.F., Dawson, M.I. y Jetten, A.M. (1996), Cell Growth Differ. 7(3): 327-337.

Compuesto Z: (antagonista selectivo del RARa), (l'l'-dióxido del ácido p- [ (E) -2- [ 3 ' 4 ' -dihidro-4 , ' -dimeti 1-7 '- (heptiloxi) 2'H-l-benzotiopiran-6'-il ] propeniljbenzoico (Compuesto la) .

EJEMPLO 1 Transactivación del RAR de genes de mucina de estado estacionario La transactivacion de los genes de mucina en las células epiteliales bronquiales humanas primarias normales (NHBE) fue realizada como describieron Gray y col., Am. J. Respir. Biol., 14: 104-112 (1996) . Las células epiteliales de las vías aéreas humanas primarias fueron cultivadas en membranas Transwell porosas (Corning/Costar) en medio definido en ausencia de ácido retinoico todo-trans (ATRA) durante 7 días. Después de siete días, se agregó medio frasco ± ATRA o retinoide selectivo al compartimiento de cultivo basal para crear una interfase aire-líquido (ALI) . Se usaron ATRA y/o retinoides selectivos a una concentración de 1X10"7 M. Los retinoides selectivos usados fueron: Compuesto X (agonista selectivo del RARa), agonista del RXR (SRI 11217) y retinoide anti-API (SRI 11302) . Después de siete días adicionales de cultivo el medio fue cosechado para el análisis del producto de gen de mucina segregado usando ELISA específico como se describió previamente (Gray y col.) . La capa de células fue usada usando un tampón basado en guanidinio ( TRIZOL/Sigma) para la extracción RNA y análisis. La amplificación de MUC2 y MUC5AC RNA fue realizada por RT-PCR estándar usando pares mímicos y cebadores selectivos apropiados (Guzman y col., Am . J. Physiol. 271 (Lung Cell Mol. Physiol . 15) : L1023-L1028 (1996) y los productos PCR fueron detectados en geles de agarosa coloreados con bromuro de etedio. Los datos representan muestras realizadas por triplicado y reunidas para el análisis RNA. Los resultados se muestran en la Fig. l(a) . Ambos, ATRA y un agonista selectivo del RARa (Compuesto X) , inducen la inducción de ambos genes MUC2 y MUC5AC. El agonista selectivo de RXR, SRI 11217, no tuvo efecto sobre la inducción de cualquiera de los genes. Datos de secreción de proteína mucina correspondientes se muestran en la Figura 1 (b) como datos ELISA representando resultados de muestras separadas realizadas por triplicado. Los datos son presentados como promedio ± sem. Los datos de secreción de proteína mucina concordaban con los resultados de inducción de genes.

EJEMPLO 2 Inducción de los genes de mucina de estado estacionario, dependiente de la concentración, usando retinoides selectivos de RAR La transactivación de genes de mucina en NHBE fue realizada como se describió más arriba con la excepción de que el medio fue suplementado con retinoides selectivos de RAR alfa (RARa) , beta (RARß) o gama (RAR?) en los días 7 a 14. Los retinoides selectivos de RAR alfa (RARa) , beta (RARß) o gama (RAR?) eran los compuestos X, Y Y CD-437 respectivamente. Los compuestos fueron dosificados a un rango de concentración de lxl0-9M a 1X10-6M. Como se muestra en la Figura 2, el agonista selectivo del RARa era el inductor más potente de la activación de los genes MUC2 y MUC5AC como se demostró por la actividad de transactivación a lxl0-9M. La inducción de MUC2 y MUC5AC por los - agonistas selectivos del (RARß) o (RAR?) era mínima aún a la dosis más alta del compuesto (1X10-6M) EJEMPLO 3 La expresión del gen de mucina inducido por RA es inhibida por el antagonista selectivo del RARa La transactivación de los genes de mucina en NHBE se realizó como se describió más arriba. Los días 7 a 14 se cultivaron las células con lxlO-6 M de antagonista del RARa, Compuesto Z, sólo o en combinación con 1X10"7 M ATRA o agonista selectivo del RARa, Compuesto X. Los efectos sobre la transactivación y la expresión del gen de mucina fueron determinados por RT-PC y ELISA como se describió más arriba. El antagonista selectivo del RARa, Compuesto Z, no tuvo efecto sobre la expresión del gen MUC2 o MUC5AC. ATRA y el agonista selectivo del RARa, Compuesto X, eran potentes inductores de MUC2 o MUC5AC. Sin embargo, este efecto fue inhibido completamente por co- tratamiento con el Compuesto Z. La inhibición se observó tanto al nivel de la transcripción de RNA (Figura 3a) como de la secreción de proteína mucina (Figura 3b) .

EJEMPLO 4 ATRA aumenta la hiperplasia de las células caliciformes inducida por LPS y la hipersecreción de moco en ratas Se evaluó el ácido todo transretinoico (ATRA) con respecto a sus efectos sobre la hipersecreción mucosa en el modelo de rata de la inflamación pulmonar inducida por endotoxina/lipopolisacárido (LPS) (Steiger y col., J. Am . Respir. Cell Mol.

Biol . , 12: 307-314 (1995)) . Los animales fueron divididos en grupos de tratamiento de aproximadamente seis. La inflamación pulmonar fue inducida en ratas machos Long Evans por instilación repetida de LPS (LPS derivado de Pse udomona a eri gínos ; Sigma Chemical) 400 µg/Kg/dosis/día durante tres días. Se disolvió ATRA en DMSO (20 mg/ml) y se almacenó a -20C. Se prepararon cada día stocks de trabajo frescos por dilución en PBS a una concentración final de 2 mg/ml . Los animales tratados con ATRA (2 mg/kg ip) recibieron la dosis una vez por día por inyección intraperitoneal, comenzando 24 horas antes de la primera carga de LPS. Se incluyen dos grupos control en el estudio, tratamiento con vehículo (DMSO/P.BS) seguido por LPS y tratamiento con ATRA solo. Los animales fueron sacrificados 24 horas después de la última carga de LPS por sangría bajo anestesia profunda. Los pulmones fueron lavados con solución salina con tampón fosfato (2 x 5 ml ) para lavar la capa mucosa. El fluido de lavado (BAL) fue centrifugado durante 10 min a 500 x g y el sobrenadante libre de células se congeló y almacenó a -20°C hasta que se analizó con respecto a la mucina segregada por el ensayo de transferencia de manchas azul de alciano/PAS para determinar la contribución relativa de las mucinas neutras y acidas. Las curvas estándar fueron gen radas usando mucinas intestinales bovinas (Sigma) TIPO 1 (azul de ale. /mucinas acidas) y TIPO II (PAS+/mucina neutra) . Cada muestra fue ensayada por triplicado y los datos fueron presentados como µg/ml de mucina total. (Figura 4b) . Después del lavado los pulmones fueron perfundidos con 10% de formalina con tampón neutro por instilación intratraqueal a un caudal constante (5 ml a 1 ml/min) . El lóbulo izquierdo fue extirpado y sumergido en fijador durante 24 horas antes del procesamiento. Se usaron métodos estándar para preparar secciones de parafina de 5 µm. Las secciones fueron coloreadas con azul de alciano (pH 2,5) y ácido periódico/reactivo de Chiff para detectar mucosubstancias dentro del tejido pulmonar. El análisis morfométrico con respecto a hiperplasia caliciforme fue realizado contando todas las vías aéreas >2 mm de diámetro y determinando el porcentaje de vías aéreas que contenían células alc/PAS positivas (Figura 4a) .

EJEMPLO 5 „ Efectos de ATRA y antagonista selectivo del RARa sobre la expresión de los genes de mucina inducida por LPS in vitro Se realizó un ensayo i n vi tro para explorar los compuestos basados en retinoide con respecto a sus efectos sobre la expresión de los genes de mucina inducida por LPS usando una línea celular epitelial pulmonar humana continua, NIH-292. Las células NIH-292 fueron cultivadas en frascos de cultivo de tejido T-75 estándar ep medio DMEM/F12 que contenía suero bovino fetal al 10% (FBS) . Después de la confluencia el medio fue cambiado a medio definido Optimem (Sigma) suplementado con FBS 1%, 24 horas antes de la carga con 10 µg/ml de LPS (P . a eri gí nos , Sigma Chemical) . El antagonista selectivo del RAR, Compuesto. Z, fue agregado 24 horas antes de la carga de LPS. Se prepararon ATRA y retinoides específicos como stocks DMSO. Las células fueron cosechadas 6 o 24 horas después de la carga de LPS usando un tampón basado en guanidinio ( TRIZOL/Sigma) para extracción de RNA y análisis. La amplificación de RNA específico de beta-actina, MUCl, MUC2 y MUC5AC fue realizada usando un método de detección fluorescente automatizado para la cuantificación del tiempo real RT-PCR (TAQMAN, Applied Biosys tems/Perkin Elmer) . Las curvas estándar fueron generadas para cada uno de los RNAs de mucina relevantes usando plásmido control. El análisis fue realizado por triplicado de muestras duplicadas. Los resultados se presentan en la Figura 5 expresada en pg/ml y muestran que los antagonistas selectivos del RARa inhiben la expresión de los genes de mucina inducida por LPS. La invención precedente ha sido descripta con detalles por medio de ilustraciones y ejemplos con el propósito de mayor claridad y comprensión. Será obvio para los expertos en la técnica que se podrán practicar cambios y modificaciones dentro del alcance •de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, debe comprenderse que la descripción precedente sólo ' pretende ser ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención debería ser determinado, por lo tanto, con referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas, junto con el alcance completo de los equivalentes comprendidos por tales reivindicaciones . Las patentes, solicitudes de patentes y • publicaciones mencionadas en esta solicitud son incorporadas aquí como referencia en su totalidad para todos los propósitos en la misma medida que si se mencionaran individualmente cada patente, solicitud de patente o publicación individual. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Uso de un antagonista del RAR, o una prodroga o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado porque se lo usa para la preparación de un medicamento para la inhibición de la producción de mucina.

2. El uso de un antagonista del RAR, o una prodroga o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se lo usa para la preparación de un medicamento para el control o la prevención de una enfermedad asociada con la hipersecreción de mucina en un mamífero,' tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma.

3. El uso de un antagonista del RAR, o una prodroga o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se lo usa para la preparación de un medicamento para la inhibición de la expresión del gen de mucina en una célula epitelial humana.

4. El uso de un antagonista del RAR de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizado porque el antagonista del RAR es un antagonista selectivo del RARa.

5. El uso de un antagonista del RAR de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque la selectividad del antagonista selectivo del RARa por el receptor RARa es de por lo menos 2:1 en comparación con los receptores RARß y RAR?.

6. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 3 caracterizado porque el antagonista del RAR es seleccionado entre los compuestos de Fórmula I: Fórmu 1 *? T en donde: x es S, SO, 0 S02; R1 es alquilo C7-10 o alcoxi C7-10; R2 es carboxiarilo , alcoxicarbomlarilo inferior, carboxialquenilo, alcoxicarbonilalquenilo inferior, carboxialquinilo , alcoxicarbonilalquinilo inferior, carboxiarilalqueni lo , al coxicarboni lari 1 alqueni lo inferior, carboxiarilalquinilo 0 alcoxicarbonilarilalquinilo inferior; R3a y R3b son independientemente hidrógeno o alquilo C?- ; y n es un entero de 1 a 3 inclusive para la preparación de un medicamento para la inhibición de la producción de mucina.

7. El uso de antagonistas del RAR de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque x es S02; Y n es 2.

8. El uso de antagonistas del RAR de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es heptiloxi y R2 es un residuo de fórmula: A "* en donde- R4 es carboxi.

9. El uso de antagonistas del_JRAR de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizado porque el antagonista del RAR es seleccionado entre los compuestos de la Fórmula II y la Fórmula III: II o III en donde : X es arilo o heteroarilo; L es C(=G)NH o NH(C=G), en donde G es oxígeno o azufre; Y es arilo o heteroarilo; B es carboxi o alcoxicarbonilo inferior; Z es alquilo, halo, N02 u OH; y U es oxígeno o azufre.

10. El uso de antagonistas del RAR de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizado porque el antagonista del RAR es seleccionado entre los compuestos de Fórmula IV y V: IV en donde : "B es un anillo carbocíclico de 5, 6 o 7 miembros fusionado; X es NR4, 0, S, o CHR4 (en donde R4 es H o alquilo) ; A es fenileno o piridinadiilo ; R1 es H o alquilo; R2 y R3 son independientemente H o alquilo, o R2 y R3 forman juntos un anillo fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o cicloalquilo.

11. El uso de antagonistas del RAR de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizado porque el antagonista es el l'l' -dióxido del ácido (p-[(E)-2-[3' 4'dihidro-4, 4' -dimetil-7' - (heptiloxi) -2'H-l-benzotiopiran-6' -i 1] propenil] -benzoico.

12. El uso de antagonistas del RAR de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizado porque el antagonista es el l,l'-dióxido del ácido (todo-E)-7-[7'~ heptiloxi) -3' , 4' -dihidro-4, 4' -dimeti1-2'H-l-benzotiopiran-6' -il] -3-metil-2, 46-octatrienoico.

13. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento de enfermedades, que representan indicaciones terapéuticas, asociadas con hipersecreción de mucina tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma caracterizado porque contiene uno o más antagonistas del RAR, y excipientes farmacéuticamente inertes.

14. Un medicamento caracterizado porque contiene uno o más antagonistas del RAR para la inhibición de la expresión el gen mucina en una célula epitelial humana.

15. Un medicamento caracterizado porque contiene uno o más antagonistas de la fórmula I como se definió en la reivindicación 6, o sales 'farmacéuticamente aceptables de los mismos, para el tratamiento de enfermedades, las cuales representan indicaciones terapéuticas, asociadas con la hipersecresión de mucina tal como la enfermedad de la obstrucción pulmonar o asma y excipientes farmacéuticamente inertes.

16. Un medicamento para el tratamiento de enfermedades, que representan indicaciones terapéuticas, asociadas con hipersecreci 6n de mucina tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma caracterizado porque contiene uno o más compuestos de fórmula II y/o III como se definieron en la reivindicación 8 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, excipientes farmacéuticamente inertes.

17. Un medicamento para el tratamiento de enfermedades, que representan indicaciones terapéuticas, asociadas con hipersecreción de mucina tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma caracterizado porque contiene uno o más compuestos de fórmula IV y/o V como se definieron en la reivindicación 10 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y excipientes farmacéuticamente inertes.

18. Un método para inhibir la producción de mucina en un mamífero; Caracterizado porque comprende la administración al mamífero de un antagonista del RAR, o prodroga o sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

19. Un método para el tratamiento de una enfermedad asociada con la hipersecreción de mucina en un mamífero administrando al mamífero un antagonista del RAR, o una prodroga o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

20. Un método para la inhibición de la expresión del gen mucina en una célula epitelial humana, caracterizado porque se pone en contacto la célula con un antagonista del RAR, o una prodroga o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.