ES2274810T3 - Agonistas retinoides selectivos rar-gamma para el tratamiento de enfisema. - Google Patents
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Abstract
El uso de un agonista selectivo de RAR-y para la fabricación de medicamentos que contienen uno o más de tales agonistas para el tratamiento del enfisema.
Description
Agonistas retinoides selectivos
RAR-\gamma para el tratamiento de enfisema.
La presente invención se refiere al uso de
agonistas del receptor del ácido retinoico (RAR), en particular un
agonista del ácido retinoico que sea selectivo para RAR\gamma.
La enfermedad de obstrucción pulmonar crónica
(COPD) es una importante causa de morbilidad y mortalidad,
situándose en tercer y cuarto lugar en las causas principales de
mortalidad en la Unión Europea y Norteamérica, respectivamente. La
COPD se caracteriza por una disminución del flujo máximo
respiratorio que no varía al lo largo de varios meses y persiste
durante 2 o más años consecutivos. Los pacientes con la forma más
grave de COPD presentan generalmente un grado significativo de
enfisema.
El enfisema se define anatómicamente como un
ensanchamiento permanente del espacio aéreo distal a los bronquiolos
terminales, y se caracteriza por una pérdida gradual de retroceso
pulmonar, destrucción alveolar, disminución del área de la
superficie alveolar y del intercambio de gases, que conduce a una
disminución de la FEV1 (American Thoracic Society: Am. J. Resp. and
Critical Care 152:S77-S124, 1995). El deterioro en
el intercambio de gases y la reducción del flujo expiratorio son
anormalidades fisiológicas características que sufren los pacientes
de enfisema. El síntoma principal de pacientes con afección grave de
enfisema es la insuficiencia respiratoria durante una actividad
física mínima.
Aunque pueden contribuir otras toxinas
ambientales, la causa más común de enfisema es fumar cigarrillos.
Estos agentes lesivos activan procesos destructivos en el pulmón,
incluyendo la liberación de proteasas activas y radicales libres
oxidantes en exceso respecto a los mecanismos de protección. La
liberación incontrolada de proteasas activas crea un desequilibrio
en los niveles de proteasas/anti-proteasas en los
pulmones que conduce a la destrucción de la matriz de elastina,
pérdida de retroceso elástico, daño tisular, y declive continuo de
la función pulmonar. La velocidad de estos daños puede frenarse
eliminando los agentes lesivos (por ejemplo, dejando de fumar); sin
embargo, las estructuras alveolares dañadas no se reparan y la
función pulmonar no se recupera.
El ácido todo-trans retinoico
(ATRA) es un modulador multifuncional del comportamiento celular,
que posee el potencial de alterar tanto el metabolismo de la matriz
extracelular como la diferenciación epitelial normal. Se ha
demostrado que en los pulmones el ATRA modula varios aspectos de la
diferenciación pulmonar, al interaccionar con receptores
específicos del ácido retinoico (RAR) que se expresan selectivamente
temporal y espacialmente. La activación coordinada de RAR\beta y
RAR\gamma; se ha asociado con la ramificación pulmonar, la
alveolización/septación y activación génica de la tropoelastina en
ratas neonatales.
Durante la septación alveolar, aumentan los
gránulos de almacenamiento de ácido retinoico en el mesénquima
fibroblástico que rodea las paredes alveolares (Liu et al;
Am. J. Physiol. 265:L430-L437, 1993; McGowan et
al Am. J. Physiol. 269:L463-L472, 1995), y la
expresión de RARg en los picos pulmonares (Ong, D.E. and Chytil, F.,
Proc. Natl. Acad. de Sciences 73:3976-3978, 1976;
Grummer, M.A., Thet, L. and Zachman, R.D., Pediatr. Pulm.
17:234-238, 1994). La reducción de estos almacenes
de retinil éster tiene lugar de forma paralela a la deposición de
nueva matriz de elastina y septación. En apoyo de este concepto,
Massaro y Massaro (Massaro, D. y Massaro, G., Am. J. Physiol. 270,
L305-L310, 1996) demostraron que la administración
postnatal de ácido retinoico aumenta el número de alveólos en
ratas. El tratamiento de crías de rata recién nacidas con
dexametasona inhibe el proceso de septación en los pulmones. Este
efecto puede ser contrarrestado por un tratamiento que suplemente
ácido retinoico. Además, la capacidad de la dexametasona para evitar
la expresión de los mRNA de CRBP y RAR\beta y la septación
alveolar subsiguiente en el pulmón en desarrollo de la rata fue
suprimida por el ATRA.
Estudios recientes demostraron que el ATRA puede
inducir la formación de nuevos alveólos y devolver el retroceso
elástico a casi la normalidad en modelos animales de enfisema
(Massaro, D. y Massaro, G., Nature Med. 3:675-677,
1997; "Strategies to Augment Alveolization," National Heart,
Lung, and Blood Institute, RFA:
HL-98-011, 1998.). Sin embargo, el
mecanismo por el que esto sucede sigue sin estar claro.
Los retinoides son una clase de compuestos
estructuralmente relacionados a la vitamina A, que incluyen
compuestos naturales y sintéticos. Se ha visto que varias series de
retinoides son clínicamente útiles para el tratamiento de
enfermedades dermatológicas y oncológicas. El ácido
todo-trans retinoico (ATRA) y sus análogos naturales
(ácido 9-cis retinoico, ácido
todo-trans
3-4-dehidro retinoico, ácido
4-oxo retinoico y retinol) son compuestos
reguladores pleiotrópicos que modulan la estructura y función de una
amplia variedad de células inflamatorias, inmunes y estructurales.
Son importantes reguladores de la proliferación de las células
epiteliales, diferenciación y morfogénesis en los pulmones. Los
retinoides ejercen sus efectos biológicos a través de una serie de
receptores nucleares que son factores de transcripción inducibles
por ligando que pertenecen a la superfamilia de los receptores de
esteroides/tiroides.
Los receptores de retinoides se clasifican en
dos familias, los receptores del ácido retinoico (RARs) y los
receptores de retinoides X (RXRs), cada una de los cuales está
constituida por tres subtipos diferentes (\alpha, \beta y
\gamma). cada subtipo de la familia de genes RAR codifica un
número variable de isoformas que derivan de procesamiento
(splicing) diferencial de dos transcritos de RNA primarios.
El ATRA es la hormona fisiológica para los receptores del ácido
retinoico y se une con una afinidad aproximadamente igual a los
tres subtipos de RAR. El ATRA no se une a los receptores RXR; en
lugar de ello, para estos receptores, el ligando natural es el
ácido 9-cis retinoico.
En muchos tejidos no pulmonares, los retinoides
tienen efectos antiinflamatorios, alteran la progresión de la
diferenciación de las células epiteliales, e inhiben la producción
de la matriz celular estromal. Estas propiedades han conducido al
desarrollo de terapéuticos retinoides tópicos para trastornos
dermatológicos como la psoriasis, acné, y cicatrices cutáneas
hipertróficas. Otras aplicaciones incluyen el control de la
leucemia promielocítica aguda, adeno-carcinoma y
carcinoma de células escamosas, y fibrosis hepática. Sin embargo,
el uso terapéutico de retinoides fuera del cáncer es limitado debido
a las toxicidades relativas observadas para los retinoides
naturales, ATRA y 9-cis RA. Estos ligandos naturales
no son selectivos y, por tanto, tienen efectos pleiotrópicos en
todo el organismo, que frecuentemente son tóxicos. Recientemente se
han descrito varios retinoides que interaccionan selectiva o
específicamente con los receptores RAR o RXR o con subtipos
específicos (a, b, g) dentro de cada clase. Utilizando estos nuevos
retinoides, se han separado las actividades de transrepresión de
AP-1 y de transactivación de los retinoides. (Li,
J.J. et al, Cancer Research, 56:483-489
(1996); Fanjul, A. et al., Nature,
372:107-111 (1994); Schule R. et al., PNAS,
88:6092-6096 (1991); Nagpal et al., Journal
de Biological Chemistry 270:923-927 (1995)). Además,
los compuestos selectivos para un receptor han mostrado una menor
toxicidad general in vitro e in vivo. (Chandraratna,
R., J. Am. Acad. Dermatology, 39:S149-S152, 1998;
Look, J. et al., Am. J. Physiol. 269:E91-E98,
1995).
En un aspecto, esta invención proporciona la
utilización de agonistas selectivos de RAR \gamma para el
tratamiento del enfisema y enfermedades pulmonares asociadas. El
uso de retinoides que son al menos selectivos para RAR\gamma y
preservadores de RAR\alpha promoverá la reparación sin inducir
efectos adversos en los niveles plasmáticos de triglicéridos.
En otro aspecto, esta invención proporciona la
utilización de agonistas selectivos de RAR \gamma para estimular
la expresión del gen de la tropo-elastina en
fibroblastos pulmonares humanos.
En la forma utilizada aquí, el término
alquilo(C_{x}-C_{y}) significa un radical
hidrocarbonado completamente saturado, lineal o ramificado, que
tiene de x a y átomos de carbono; un
fluoroalquilo(C_{x}-C_{y}) es un radical
alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o más
átomos de hidrógeno unidos al esqueleto carbonado se han sustituido
por uno o más átomos de flúor.
En la forma utilizada aquí, el término
cicloalquilo(C_{x}-C_{y}) significa un
radical hidrocarbonado cíclico completamente saturado, que tiene de
x a y átomos de carbono e incluye sistemas de anillos bicíclicos,
policíclicos y unidos por puentes, p.e. ciclopropilo, ciclopentilo,
decalinilo, adamantilo y similares; el término
ciclofluoroalquilo(C_{x}-C_{y}) es un
radical cicloalquilo, como se ha definido anteriormente, en el que
uno o más átomos de hidrógeno unidos al esqueleto carbonado se han
sustituido por uno o más átomos de flúor.
En la forma utilizada aquí, el término "E"
designa una configuración estereoquímica alrededor de un doble
enlace carbono-carbono tal que los dos átomos de
hidrógeno están unidos a átomos de carbono diferentes y están
situados en caras opuestas del doble enlace
carbono-carbono. El término "Z" designa una
configuración estereoquímica alrededor de un doble enlace
carbono-carbono tal que los dos átomos de hidrógeno
están unidos a átomos de carbono diferentes y están situados en la
misma cara del doble enlace carbono-carbono (Pure
Appl. Chem., 45, 13-30 (1976)).
En la forma utilizada aquí, el término ED
designa la dosis efectiva y se utiliza en el contexto de modelos
animales. El término EC designa la concentración efectiva y se
utiliza en el contexto de los modelos in vitro.
En la forma utilizada aquí, el término
"ED_{50}" de un retinoide para un receptor de ácido retinoico
significa la concentración molar del retinoide en un modelo animal
que transactiva el receptor de ácido retinoico considerado en un
50% de la máxima transactivación que puede obtenerse con este
retinoide. En la forma utilizada aquí, el término "EC_{50}"
de un retinoide para un receptor de ácido retinoico significa la
concentración molar del retinoide en un modelo in vitro que
transactiva el receptor de ácido retinoico concreto considerado en
un 50% de la máxima transactivación que puede obtenerse con este
retinoide.
En la forma utilizada aquí, el término
"retinoide" es cualquier compuesto capaz de transactivar
cualquiera de o todos los receptores \alpha, \beta, ó \gamma
RAR ó RXR con una ED_{50} de 1000 nM o menos.
En la forma utilizada aquí, el término
"transactivación" se refiere a la capacidad de un retinoide de
activar la transcripción de un gen en que la transcripción del gen
se inicia por la unión de un ligando al receptor concreto de ácido
retinoico que se ensaya, es decir, RAR\alpha, RAR\beta, ó
RAR\gamma. La determinación de la capacidad de un compuesto para
transactivar un receptor de ácido retinoico puede realizarse por
métodos conocidos por las personas con experiencia en el campo. Se
encuentran ejemplos de tales métodos en Bernard et al.,
Biochem. Biophys. Res. Commun., 186:977-983 (1992) y
C. Apfel et al., Proc. Nat. Sci. Acad. (USA),
89:7129-7133 (1992).
En la forma utilizada aquí, el término
"agonista selectivo de RAR\gamma" se refiere a un compuesto
que es capaz de unirse selectivamente al receptor RAR\gamma y
promover la activación de RAR\gamma. Los agonistas selectivos de
RAR\gamma se unirán al receptor RAR\gamma a concentraciones
significativamente menores (selectividad >10 veces,
preferentemente 50 a 100 veces) que a los receptores RAR\alpha y
RAR\beta. El perfil de actividad preferido preservará la
activación de los receptores RAR\alpha, conduciendo a respuestas
biológicas más selectivas.
En la forma utilizada aquí, el término
"agonista selectivo de RAR\alpha/\beta" es aquel que se une
selectivamente a los receptores RAR\gamma y RAR\beta,
promoviendo la activación tanto del receptor RAR\gamma como
RAR\beta y preservando la activación de los receptores RARa.
En la forma utilizada aquí, el término
"agonista de RAR que es por lo menos selectivo para gamma y
preservador de RAR\alpha" es aquel que es selectivo para
RAR\gamma o selectivo para RAR\gamma/\beta.
En la forma utilizada aquí, el término "pan
agonista de RAR" es aquel que se une a los receptores
RAR\alpha, RAR\beta y RAR\gamma con afinidad similar,
promoviendo la activación de RAR\alpha, RAR\beta y
RAR\gamma.
"Pro-fármaco" significa
cualquier compuesto que libera un fármaco precursor activo in
vivo cuando se administra dicho pro-fármaco a
un sujeto mamífero. Los pro-fármacos se preparan por
modificación de grupos funcionales presentes en el fármaco activo
de manera tal que las modificaciones puedan ser escindidas in
vivo para liberar el compuesto precursor. Los
pro-fármacos incluyen compuestos en que un grupo
hidroxilo en el fármaco activo se une a cualquier grupo que pueda
escindirse in vivo para regenerar el grupo hidroxilo libre.
Ejemplos de pro-fármacos incluyen, pero no están
limitados a, ésteres (p.e., derivados de acetato, formiato y
benzoato), carbamatos (p.e.,
N,N-dimetilaminocarbonilo) y éteres de los grupos
funcionales hidroxilo en los fármacos activos y similares. Tales
compuestos pueden obtenerse rutinariamente por alguien con
experiencia en el campo por acilación o eterificación del grupo
hidroxilo en el fármaco precursor.
La presente invención ha descubierto que los
agonistas selectivos de RAR\gamma transactivan la expresión del
gen de la tropoelastina en fibroblastos pulmonares humanos. De forma
similar, se demostró que los compuestos selectivos para RAR\gamma
promueven la reparación y/o regeneración de alvéolos pulmonares de
rata. Mientras que los retinoides agonistas selectivos de
RAR\gamma inducen la expresión de tropoelastina en fibroblastos
pulmonares humanos, no lo hacen ni los agonistas selectivos de
RAR\alpha ni los de RAR\beta. En consecuencia, un aspecto de
esta invención es promover la producción de matriz extracelular que
contenga elastina en un mamífero mediante la administración de un
agonista que sea por lo menos selectivo para RAR\gamma.
Sin embargo, alguien con experiencia en el campo
reconocerá que la presente invención abarca la utilización de todos
los agonistas selectivos para RAR\gamma y no está limitada a
aquellos agonistas selectivos para RAR\gamma descritos en las
referencias anteriores o aquellos conocidos actualmente en el campo.
En general, todos los compuestos que tengan al menos actividad
agonista selectiva para RAR\gamma son útiles para los usos y
métodos de esta invención.
Una familia de agonistas selectivos de
RAR\gamma útiles en los métodos aquí descritos se describe en la
Patente U.S. Nº 5,700,836, publicada el 23 de Diciembre de 1997, y
está representada por la Fórmula I.
en donde R^{1} es un residuo de
fórmula
o
\newpage
o
o
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{2} es alcanoílo C_{2}-C_{8}, alquilo C_{2}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} ó -OCH_{2}R^{3};
- R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} ó alquinilo C_{2}-C_{6};
- R^{4} a R^{9} son cada uno independientemente hidrógeno ó alquilo C_{1}-C_{6};
- ó R^{8} y R^{9} son en conjunto(CR^{a}R^{b}), R^{a} y R^{b} son independientemente hidrógeno ó alquilo C_{1}-C_{6}, n es 1, 2 ó 3 y R^{4} a R^{7} son lo mismo que se ha indicado antes;
- R10 es carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6} o mono- o di-(alquil C_{1-6})carbamoílo;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Dentro de esta familia son particularmente
útiles los compuestos de Fórmula Ia ó Ib:
en donde R^{2} es alquilo
C_{2}-C_{8},-OCH_{2}R^{3} ó alcanoílo
C_{2}-C_{8}.
Más específicamente, R^{2} es
n-pentilo, n-hexilo,
n-propoxilo, n-pentoxilo ó
n-hexanoilo.
donde R^{2} es hexilo o
n-pentoxilo.
Otra familia de agonistas selectivos de
RAR\gamma útiles en los métodos aquí descritos se describe en U.S.
Patent No. 5,726,191, publicada el 10 de Marzo de 1998 y está
representada por la Fórmula II
en
donde
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6} ó adamantilo;
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{6} ó hidroxilo; ó
R^{2} y R^{3} en conjunto son
-(CR^{6}R^{7})_{n} (donde R^{6} y R^{7} son
hidrógeno ó alquilo C_{1}-C_{6} y n es 3, 4 o
5);
R^{4} es alcanoílo
C_{2}-C_{8}, alquilo
C_{2}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} ó -OCH_{2}R^{5};
R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} ó alquinilo
C_{2}-C_{6};
Y es oxígeno o azufre;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Dentro de esta familia son particularmente
útiles los compuestos de Fórmula IIa
en particular aquellos en que
R^{4} es n-pentilo o
n-hexilo.
Una tercera familia de agonistas selectivos de
RAR\gamma útiles en los métodos de está invención es la descrita
en U.S. Patent No. 5,498,795 publicada el 12 de Marzo de 1996 y
representada por la Fórmula III.
- en donde R^{1}-R^{3} y R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, alquilo de cadena ramificada o cicloalquilo de 3 a 15 carbonos, cicloalquilo de 3 a 15 carbonos sustituido por alquilo inferior;
- R^{4} es alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, alquilo de cadena ramificada o cicloalquilo de 3 a 15 carbonos, o cicloalquilo de 3 a 15 carbonos sustituido por alquilo inferior;
- X es S ó O;
- Y es a un grupo fenilo, ó heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, imidazolilo, y oxazolilo, estando dichos grupos sustituidos con el grupo R^{5} definido anteriormente;
- A es (CH_{2})_{n}, donde n es 0 a 5, alquilo inferior de cadena ramificada de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, alquenilo de 2 a 6 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces, alquinilo de 2 a 6 carbonos y 1 ó 2 triples enlaces;
- B es hidrógeno, COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, COOR^{8}, CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}OH, CH_{2}OR^{11}, CH_{2}OCOR^{11}, CHO, CH(OR^{12})_{2}, CHOR^{13}O, -COR^{7}, CR^{7}(OR^{12})_{2}, ó CR^{7}OR^{13}, donde R^{7} es un grupo alquilo, cicloalquilo, o alquenilo que contiene 1 a 5 carbonos, R^{8} es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, ó un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, ó R^{8} es fenilo ó alquilo inferior-fenilo, R^{9} y R^{10} son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, ó un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, ó fenilo ó alquilo inferior-fenilo, R^{11} es un alquilo inferior, fenilo ó alquilo inferior-fenilo, R^{12} es alquilo inferior, y R^{13} es un radical alquilo divalente de 2 a 5 carbonos.
Un compuesto particularmente útil de agonistas
selectivos de RAR\gamma es el de Fórmula IIIa.
Una cuarta familia de agonistas selectivos de
RAR\gamma útiles en los métodos de está invención es la descrita
en U.S. Patent No. 5,760,084 publicada el 2 de Junio de 1998 y
representada por la Fórmula IV.
en donde X es F, Cl, OH, ó
CH_{3};
Y es H ó F;
R^{1} a R^{6} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo C_{1} a C_{6};
n es un entero de 1 a 4; y
R^{7} es hidrógeno o un grupo protector de
carboxilo;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Un compuesto particularmente útil en esta
familia de agonistas selectivos de RAR\gamma es el de Fórmula IVa
(BMS-961).
Una quinta familia de agonistas selectivos de
RAR\gamma útiles en los métodos de está invención es la descrita
en U.S. Patent Nos. 5,130,335 publicada el 12 de Julio de 1992 y
5,231,113 publicada el 27 de Julio de 1993 y representada por la
Fórmula V.
en donde los grupos R son
independientemente hidrógeno ó alquilo
inferior;
- A es -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)S-, ó SC(O)-;
- n es 0 a 5; y
- Z es H, -COB, -OE, -CHO o un derivado de tipo acetal del mismo, ó -COR^{3}
en
donde
- B es -OR^{1} en donde R^{1} es un grupo que forma un éster, ó B es -N(R)_{2} en donde R es hidrógeno o alquilo inferior;
- E es hidrógeno, un grupo que forma un éter, ó -COR^{2} donde R^{2} es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, ó alquilo inferior-fenilo;
- R^{3} es -(CH2)_{m}CH_{3} en donde m es 0 a 4 y la suma de n y m no excede de 4.
Un compuesto particularmente útil en esta
familia de agonistas selectivos de RAR\gamma es el de Fórmula
Va.
Una sexta familia de agonistas selectivos de
RAR\gamma útiles en los métodos de está invención es la descrita
en la Publicación PCT WO 97/37648 y la solicitud de patente Francesa
FR2739557-A1 el 11 de Abril de 1997, y representada
por la Fórmula VI.
donde
R^{1}-R^{5} son como se describe en WO
97/37648.
En particular, R^{1} es
C(O)R^{6} ó CH_{2}OH (donde R^{6} es hidroxilo o
alcoxilo C_{1}-C_{6})
R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{15}, alcoxilo
C_{1}-C_{6} o cicloalifático;
R^{3} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo
C_{l}-C_{6}, dihidroxi alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{10} ó cicloalifático; y
R^{4} y R^{5} son independientemente
hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}.
Un compuesto particularmente útil en esta
familia de agonistas selectivos de RAR\gamma es el de Fórmula VIa
(CD-437) y Fórmula VIb (CD-2247),
descritos en Biochem. Biophys. Res. Commun.
179:1554-1561 (1991), Biochem. Biophys. Res.
Commun. 186:977-984 (1992), y Int. J. Cancer 71:497
(1997).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos de interés son los de Fórmula
VII, VIII, IX y XI (enantiómeros (R) y (S)) descritos en Skin
Pharmacol. 8:292-299 (1995)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos útiles en los métodos de esta
invención están representados por la Fórmula XII (J. Med. Chem.
39:2411-2421(1996) y Cancer Res.
55:446-4451(1995)).
y las Fórmulas XIII y XIV (Cancer
Letters, 115:1-7
(1997)).
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto de interés es el representado por
la fórmula XV (J. Med. Chem. 32:834-840 (1989) y
publicación de patente japonesa 62/053981 (1987)).
Los compuestos selectivos para RAR\gamma deben
mostrar una selectividad mínima de 10 veces con relación a
RAR\alpha y RAR\beta en ensayos de transactivación y
preferentemente una selectividad de más de 100 veces con respecto a
RAR\alpha.
La selectividad como agonista de RAR\gamma de
un compuesto puede determinarse mediante ensayos de unión de
ligando de rutina conocidos por aquellas personas con experiencia en
el campo, tales como el descrito en C. Apfel et al., Proc.
Nat. Sci. Acad. (USA), 89:7129-7133 (1992); M.Teng
et al., J. Med. Chem. 40:2445-2451 (1997); y
Publicación PCT WO 96/30009.
Los agonistas selectivos para RAR\gamma, tal
como se describen aquí, son útiles para promover la reparación de
alveólos lesionados y la septación de nuevos alvéolos. Como tales,
estos compuestos son útiles para tratar enfermedades como el
enfisema.
La dosis concreta de un agonista de RAR o de un
agonista selectivo para RAR\gamma requerida para promover la
reparación/regeneración alveolar de acuerdo con esta invención
dependerá de la gravedad de la afección, la ruta de administración
y factores relacionados que serán decididos por el médico.
Típicamente, la dosis oral variará entre alrededor de 1,0 mg/kg de
peso corporal por día (mg/kg/día) y 0,01 mg/kg/día, preferentemente
entre alrededor de 0,1 mg/kg/día y 0,05 mg/kg de peso corporal por
día. Para un sujeto humano de 50 kg, la dosis oral diaria de
ingrediente activo es desde 50 hasta alrededor de 0,5 mg,
preferentemente desde alrededor de 5 hasta 2,5 mg. Esta
dosificación puede suministrarse en una composición farmacéutica
convencional mediante una administración única, mediante múltiples
aplicaciones, o vía liberación controlada, según sea necesario para
alcanzar los resultados más efectivos. Se espera que el suministro
del fármaco por medio de aerosol local a los espacios aéreos
pulmonares reduzca la dosis efectiva de 10 a 100 veces (10
\mug/kg/día a 0,1 \mug/día/kg). La dosificación continuará
durante tanto tiempo como sea médicamente indicado, lo cual,
dependiendo de la gravedad de la enfermedad, puede variar entre
unas pocas semanas y varios meses.
Típicamente, se administra una composición
farmacéuticamente aceptable, tal como una sal, o un
pro-fármaco del agonista de RAR en un vehículo o
disolvente farmacéuticamente aceptable. En el contexto de la
presente invención, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
cualquier sal químicamente adecuada conocida en el campo de los
retinoides como aplicable para la administración a pacientes
humanos. Ejemplos de sales convencionales conocidas en el campo
incluyen las sales de metal alcalino, tales como las sales sódica y
potásica, las sales de metales alcalinotérreos, tales como las
sales de calcio y magnesio, y las sales de amonio y alquilamonio.
Composiciones de pro-fármacos particularmente
preferentes de los agonistas de RAR incluyen derivados
de tipo éster hidrolizables como los ésteres aromáticos y
bencílicos, o los ésteres de alquilo inferior, p.e., etilo,
t-butilo, ciclopentilo y similares.
Los regímenes de administración representativos
incluyen la oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular
e intravenosa), rectal, bucal (incluyendo sublingual), transdermal,
pulmonar e intranasal. Un método de administración pulmonar implica
la formación de un aerosol de una disolución acuosa de un agonista
de RAR. Las composiciones en forma de aerosol pueden incluir el
compuesto empaquetado en micelas inversas o liposomas. Otros métodos
de administración pulmonar incluyen polvo seco administrado con
dispositivos de inhalación de polvo seco, y formulación líquida del
agonista retinoide con polietilenglicoles o etanol acuoso
administrado con dispositivos de inhalación electrohidrodinámicos.
Se describen sistemas típicos de administración pulmonar y
respiratoria en la Patente U.S. Nº 5,607,915, 5,238,683, 5,292,499,
y 5,364,615, y "Aerosol delivery of liposomal ATRA to the
lungs", Parthasarathy, R., Gilbert, B.M., y Mehta, K., Cancer
Chemotherapy Pharmacol, 43:277-283, 1999.
De acuerdo con la invención, se utilizan también
como medicamentos p.e. en forma de preparaciones farmacéuticas para
la administración sistémica de agonistas de RAR\gamma en
combinación simultánea o secuencial con otro ingrediente activo
para mejorar el despeje mucociliar de la mucosa de las vías aéreas o
reducir la viscosidad de la mucosa. Los ingredientes activos
representativos para mejorar el despeje mucociliar incluyen, por
ejemplo, bloqueantes de canales de sodio (p.e. amilorida) o
antibióticos (p.e. duramicina, nisina o subtilina). Los
ingredientes activos representativos para reducir la viscosidad de
la mucosa incluyen la N-acetilcisteína,
homocisteína y fosfolípidos.
Los agonistas de RAR\gamma se administrarán
típicamente en forma de composiciones farmacéuticas mezclados con
un vehículo farmacéuticamente aceptable, no tóxico. Como se ha
mencionado anteriormente, estas composiciones pueden prepararse
para administración parenteral (subcutánea, intramuscular o
intravenosa), en particular en forma de soluciones o suspensiones
líquidas; para administración oral o bucal, en particular en forma
de comprimidos o cápsulas; para administración intranasal, en
particular en forma de polvos, gotas nasales o aerosoles; y para
administración rectal o transdermal. Puede emplearse cualquier
material convencional como vehículo. El material del vehículo puede
ser un material orgánico o inorgánico, tal como agua, gelatina, goma
arábiga, lactosa, almidón, estearato magnésico, talco, polialquilen
glicoles, gelatina de petróleo y similares
Las formulaciones líquidas para administración
parenteral pueden contener como excipientes agua o solución salina
estéril, alquilen glicoles como el propilen glicol, polialquilen
glicoles como el polietilenglicol, aceites de origen vegetal,
naftalenos hidrogenados y similares. Pueden utilizar tampones
ligeramente ácidos en márgenes de pH desde alrededor de 4 a
alrededor de 6. Los tampones adecuados incluyen el acetato,
ascorbato y citrato, en concentraciones que varían entre alrededor
de 5 mM y alrededor de 50 mM. Para la administración oral, la
formulación puede potenciarse mediante la adición de sales biliares
o acilcarnitinas.
Las formulaciones para administración bucal
pueden ser sólidas y pueden contener como excipientes típicos
azúcares, estearato cálcico, estearato magnésico, almidón
pregelatinado, y similares.
Las formas sólidas de administración oral
incluyen comprimidos, cápsulas de gelatina duras y blandas,
píldoras, sobres, polvos, gránulos y similares. Cada comprimido,
píldora o sobre puede contener desde alrededor de 5 hasta alrededor
de 200 mg de agonista de RAR\gamma, preferentemente desde 10 a
alrededor de 50 mg. Las formas preferentes de dosificación oral
sólida incluyen los comprimidos, cápsulas de cubierta dura de dos
piezas y cápsulas de gelatina elástica blanda (SEG). Las cápsulas
de SEG son de especial interés puesto que proporcionan claras
ventajas sobre las otras dos formas (véase Seager, H., "Soft
gelatin capsules: a solution to many tableting problems",
Pharmaceutical Technology, 9: (1985). Algunas de las ventajas del
uso de las cápsulas de SEG son: a) la uniformidad del contenido de
las dosis está optimizada en las cápsulas de SEG puesto que el
fármaco se disuelve o dispersa en un líquido que puede ser
dosificado en las cápsulas con precisión; b) los fármacos
formulados en forma de cápsulas de SEG muestran buena
biodisponibilidad puesto que el fármaco está disuelto,
solubilizado o disperso en un líquido miscible con agua o oleoso y
por tanto cuando se libera en el organismo las soluciones se
disuelven o emulsionan produciendo dispersiones del fármaco de
elevada área superficial; y c) se evita la degradación de fármacos
que sean sensibles a la oxidación durante el almacenamiento a largo
plazo debido a la cubierta seca.
Las formulaciones para administración nasal
pueden ser sólidas o pueden contener excipientes, por ejemplo,
lactosa o dextrano, o pueden ser soluciones acuosas u oleosas para
su uso en forma de gotas nasales o aerosoles calibrados. Las
formulaciones nasales en particular incluyen polvos secos adecuados
para inhaladores de polvo seco (DPIs) convencionales, soluciones
líquidas o suspensiones adecuadas para su nebulización y
formulaciones propelentes adecuadas para el uso en inhaladores de
dosis calibradas (MDIs).
Cuando se formulan para su administración nasal,
la absorción a través de la membrana mucosa nasal puede potenciarse
mediante ácidos surfactantes, como por ejemplo, el ácido
glicocólico, ácido cólico, ácido taurocólico, ácido etocólico,
ácido deoxicólico, ácido quenodeoxicólico, ácido dehidrocólico,
ácido glicodeoxicólico, ciclodextrinas y similares, en una cantidad
que varía entre alrededor de 0,2 y 15 por ciento en peso,
preferentemente entre 0,5 y 4 por ciento en peso, más
preferentemente alrededor del 2 por ciento en peso.
La administración de los compuestos de la
presente invención al sujeto durante largos períodos de tiempo, por
ejemplo, durante períodos de una semana a aun año, puede conseguirse
mediante una única administración de un sistema de liberación
controlada que contenga suficiente ingrediente activo para el
período de liberación deseado. Pueden utilizarse para este
propósito diversos sistemas de liberación controlada, tales como
microcápsulas monolíticas o de tipo depósito, implantes de
depósito, bombas osmóticas, vesículas, micelas, liposomas, parches
transdermales, dispositivos iontoforéticos y formas alternativas de
dosificación por inyección. La localización en el lugar en el que
se desea la liberación del ingrediente activo es una característica
adicional de algunos dispositivos de liberación controlada, que
puede resultar beneficiosa en el tratamiento de ciertos
trastornos.
Las siguientes son formulaciones farmacéuticas
representativas para usar agonistas selectivos de RAR\gamma como
los que se describen aquí para promover la reparación de la matriz
mediada por elastina y la septación alveolar.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes siguientes se mezclan
íntimamente y se comprimen en comprimidos ranurados.
Cantidad por comprimido conteniendo
1,0-50 mg de sustancia activa:
| Ingrediente | Cantidad por comprimido, mg | |
| agonista de RAR | 10 | |
| almidón de maíz | 50 | |
| croscarmelosa sodio | 25 | |
| lactosa | 120 | |
| estearato magnésico | 5,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes siguientes se mezclan
íntimamente y se cargan en una cápsula de gelatina de cubierta
dura.
Cantidad por cápsula conteniendo 5 mg de
sustancia activa:
| Ingrediente | Cantidad por cápsula, mg | |
| agonista de RAR | 5 | |
| lactosa, secada por spray | 148 | |
| estearato magnésico | 2,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes siguientes se mezclan para
formar una suspensión para administración oral:
| Ingrediente | Cantidad | |
| agonista de RAR | 1,0 - 50 mg | |
| ácido fumárico | 0,5 g | |
| cloruro sódico | 2,0 g | |
| metil paraben | 0,15 g | |
| propil paraben | 0,05 g | |
| azúcar granulado | 25,5 g | |
| sorbitol (disolución al 70%) | 12,85 g | |
| Veegum K (Vanderbilt Co.) | 1,0 g | |
| aroma | 0,035 ml | |
| colorantes | 0,5 mg | |
| agua destilada | c.s. para 100 ml |
Los ingredientes siguientes se mezclan para
formar una formulación inyectable:
| Ingrediente | Cantidad | |
| agonista de RAR | 100 mg | |
| solución tampón de acetato sódico, 0,4 M | 2,0 ml | |
| HCl (1N) ó NaOH (1N) | c.s. para pH adecuado | |
| agua (destilada, estéril) | c.s. para 20 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes siguientes se mezclan para
formar una suspensión nasal:
| Ingrediente | Cantidad | |
| agonista de RAR | 20 mg/ml | |
| ácido cítrico | 0,2 mg/ml | |
| citrato sódico | 2,6 mg/ml | |
| cloruro de benzalconio | 0,2 mg/ml | |
| taurocolato o glicolato sódico | 10 mg/ml |
Las preparaciones y ejemplos siguientes se
presentan para permitir a las personas con experiencia en el campo
entender más claramente y llevar a la práctica la presente
invención. No deben considerase como limitantes del ámbito de la
invención, sino solamente como ilustrativos y representativos de la
misma.
Estos ejemplos utilizan uno o más de los
agonistas de RAR contenidos en la tabla siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La transactivación del gen de la tropoelastina
en fibroblastos pulmonares humanos normales
(CCD-16Lu) se llevó a cabo en la forma que se
describe a continuación. Las células se cultivaron hasta
confluencia, momento en el que se añadió medio fresco +/- ATRA o
retinoide selectivo al cultivo basal. El ATRA o los retinoides
selectivos se utilizaron a una concentración de 1 x 10^{-7} M. La
capa de células se lisó utilizando un tampón a base de guanidinio
(TRIZOL/Sigma) para la extracción y análisis de RNA. LA
amplificación de los RNA de la tropoelastina y GAPDH se llevó a
cabo mediante RT-PCR cuantitativo estándar (TAQMAN,
Perkin/Elmer) utilizando cebadores selectivos apropiados. La
expresión del gen de la tropoelastina se normalizó con respecto a la
expresión de un gen de mantenimiento doméstico estándar
(GAPDH).
Las muestras se analizaron por triplicado. Los
resultados se muestran a continuación en la Tabla II. Estos
resultados demuestran que el ATRA (Agonista de RAR 4) induce
ligeramente la inducción del gen de la tropoelastina en comparación
con el control y que el agonista selectivo de RAR\gamma (Agonista
de RAR 3) induce fuertemente la inducción del gen de tropoelastina.
Sin embargo, los agonistas selectivos de RAR\alpha y RAR\beta
(Agonistas de RAR 1 y 2) no indujeron el gen de la
tropoelastina.
Se evaluaron los efectos del ácido
todo-trans retinoico (ATRA) y los agonistas
selectivos de RAR sobre la reparación alveolar en el modelo en rata
de enfisema inducido por elastasa (Massaro, G. y Massaro, D.,
Nature, Vol. 3 No. 6:675-677 (1997)). Los animales
se dividieron en grupos de tratamiento de aproximadamente ocho
animales. Se indujo la inflamación pulmonar y la lesión alveolar en
ratas Sprague Dawley macho mediante una instilación única de
elastasa pancreática (de origen porcino, Calbiochem) a 2 U/gramo de
masa corporal.
Tres semanas después de la lesión se disolvió
ATRA o un agonista de RAR selectivo en DMSO (20 mg/ml) y se
almacenó a -20C. Se prepararon disoluciones madre de trabajo cada
día por dilución en aceite de maíz a una concentración final de 2
mg/ml. A los animales tratados con ATRA y agonistas selectivos de
RAR (0,5 mg/Kg ip) se les dosificó una vez por día mediante
inyección intraperitoneal, empezando 21 días tras la lesión. A los
grupos control se les retó con elastasa y 21 días después se les
trató con vehículo (DMSO/PBS) durante 14 días. Los animales se
sacrificaron 24 horas después de la última dosis por desangrado bajo
fuerte anestesia. Se recogió sangre en el momento del desangrado
para el análisis de cambios en la química de la sangre como
resultado de los respectivos tratamientos.
Los pulmones se hincharon con formalina al 10%
tamponada neutra, mediante instilación intratraqueal a velocidad
constante (1 ml/gramo de masa corporal/min). El pulmón se diseccionó
y se sumergió en fijador durante 24 horas antes de su procesado. Se
utilizaron métodos estándar para preparar secciones de parafina de 5
\mum. Las secciones se tiñeron con Hematoxilina y Eosina (H%E).
Se llevó a cabo un análisis morfométrico informatizado para
determinar el tamaño alveolar medio y el número de alvéolos.
Los resultados se muestran a continuación en la
Tabla III. Estos resultados demuestran que el ATRA (Agonista de RAR
4) induce reparación alveolar, revirtiendo la destrucción alveolar
causada por el tratamiento con elastasa. Los agonistas selectivos
de RAR \gamma y RAR \gamma/\beta (Agonistas de RAR 3,5,6 y 7)
inducen fuertemente la reparación alveolar. Sin embargo, los
agonistas selectivos de RAR \beta y RAR \alpha (Agonistas de
RAR 1,2, y 9) no inducen la reparación alveolar.
Se tomaron además micrografías ópticas de las
secciones de pulmón. Las micrografías se tomaron de un pulmón de
rata normal, un pulmón de rata lesionado por elastasa y tratado a
continuación con agonista de RAR 1 (selectivo para \alpha), un
pulmón de rata lesionado por elastasa y tratado a continuación con
agonista de RAR 2 (selectivo para \beta), y un pulmón de rata
lesionado por elastasa y tratado a continuación con agonista de RAR
3 (selectivo para \gamma). Las micrografías pusieron de
manifiesto diferencias estructurales grandes evidentes entre los
pulmones que recibieron los tres tipos de tratamiento. En
comparación con la micrografía del pulmón normal de rata, la
micrografía del pulmón tratado con el agonista selectivo de RAR
\gamma mostró un área alveolar similar al pulmón de rata normal.
La micrografía del pulmón tratado con el agonista selectivo de RAR
\alpha y la micrografía del pulmón tratado con el agonista
selectivo de RAR \beta no revirtieron el cambio causado por el
tratamiento con elastasa.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se indujo enfisema experimental en ratas en la
forma descrita en el Ejemplo 2. Tres (3) semanas después de la
lesión se trataron los animales con vehículo (disolución de Capmul)
o retinoides preparados en Capmul y dosificados oralmente a 1, 3 y
10 mg/kg de peso corporal. Los animales se trataron durante 14 días
antes de la finalización del estudio. La preparación de los
pulmones y la recolección de sangre se llevó a cabo tal como se
describe en el Ejemplo 2.
La cuantificación del contenido de triglicéridos
en el plasma de rata se realizó de acuerdo con procedimientos
establecidos en un servicio de laboratorio clínico. Brevemente, los
triglicéridos plasmáticos se convirtieron en dihidroxiacetona y
H_{2}O_{2}, por tratamiento secuencial del plasma con lipasa y
gliceroquinasa según las instrucciones descritas por el fabricante
del kit de triglicéridos/GPO (Boehringer Mannheim #1488872). Se
cuantificó el H_{2}O_{2} colorimétricamente en un Analizador
químico Hitachi 911. Los niveles normales de triglicéridos en rata
son 75-175 mg/dl.
Los resultados se muestran a continuación en la
Tabla IV. Estos resultados demuestran que los pan agonistas de RAR
(agonistas de RAR 4 (ATRA), 8 y 10) causan que los niveles de
triglicéridos en ratas sean en el extremo alto de los normales o
elevados. En contraste, los retinoides selectivos para RAR \gamma
(agonistas de RAR 3, 7 y 5) y los retinoides selectivos para RAR
\gamma/\beta (agonista de RAR 6) no causan elevación de los
niveles de triglicéridos; para estos retinoides que preservan
RAR\alpha, los niveles de triglicéridos permanecen dentro del
nivel medio a bajo del intervalo normal. Por tanto, parece que la
actividad selectiva para RAR \alpha está ligada a niveles de
triglicéridos elevados.
Los hombres y mujeres participantes en este
estudio estarán entre los 45-75 años de edad,
teniendo una historia de enfisema y habrán dejado de fumar durante
un período de por lo menos 6 meses antes de entrar en el estudio.
Además, el paciente debe presentar un mínimo de 2 de los 3 criterios
de función pulmonar siguientes:
- -
- TLC post broncodilatador (capacidad pulmonar total) \geq 110% de la predicha (indicativo de hiperinflación)
- -
- FEV1 post broncodilatador (volumen expiratorio forzado) \leq 70% del predicho (indicativo de obstrucción moderada al flujo de aire)
- -
- DLCO (monóxido de carbono pulmonar en dilución) \leq 65% del predicho (indicativo de destrucción moderada a grave de estructuras alveolares)
Además los pacientes deben tener evidencia por
barrido CT de enfisema leve a moderado, función renal y hepática
adecuada, y médula ósea normal.
Los pacientes que tengan uno o más de los
criterios siguientes serán excluidos del estudio:
FEV1 < 0,8 litros, pérdida de peso no
explicada > 10% del peso usual por año, infecciones pulmonares
recurrentes > 2 por año con esputo en exceso de 3 cucharadas/día,
bronquiectasis, anginas inestables, hipertriglicéridos > 300
mg%, hipercolesterolemia > 220%, dependencia a esteroides orales,
medicaciones concurrentes que se sepa que interfieren con los
sistemas P450 hepáticos, enfermedad hepática aguda o crónica de
consumo excesivo de alcohol, o historia de alergia a los
retinoides.
| Grupo | N | Dosis Régimen | |
| A | 60 | placebo | 5 días/semana |
| B1 | 60 | 1 mg/kg | 5 días/semana |
| B2 | 60 | 1 mg/kg | 1 día/semana |
| C1 | 60 | 0,1 mg/kg | 5 días/semana |
| C2 | 60 | 0,1 mg/kg | 1 días/semana |
Todos los pacientes serán observados durante un
período de 3 meses después de la finalización de la fase activa de
tratamiento con el fin de evaluar la mejoría pulmonar residual o la
toxicidad. Se llevaran a cabo cuestionarios de ensayos de función
pulmonar (PFT) y del sistema cada 3 meses. Se llevará a cabo un HRCT
solamente al inicio de la criba y después de la finalización del
tratamiento. Los individuos que reciban dosis elevadas o dosis
potencialmente bajas de retinoides pueden mostrar una o más de las
siguientes respuestas: reducción en la velocidad de descenso en
FEV1 desde 63 ml/año a 31 ml/año; mostrar una mejora inicial del 5%
durante el primer año de tratamiento; mejora en
DLCO(5-10%); mejora en calidad de vida
determinada por el cuestionario estándar.
Se determinaron los gases pulmonares y
arteriales en ratas lesionadas con elastasa \pm tratamiento con
retinoides antes de la finalización del estudio. Las ratas se
sometieron a anestesia profunda utilizando pentobarbital (50 mg/kg,
i.p.) y se insertó una cánula traqueal (PE240). Las ratas fueron
ventiladas artificialmente (f=90, TV= aprox. 0,5 ml/100 g PC)
utilizando una pequeña bomba respiratoria para animales (Harvard).
Para cada rata, se ajustaron los parámetros de la bomba para
establecer un nivel de CO_{2} arterial en la arteria pulmonar
(PCO_{2}) de 30-35 torr. Se tomaron muestras de
sangre arterial (aprox. 0,2 ml) de la aorta abdominal (AO2) y se
analizaron inmediatamente por gas sanguíneo pHOx. Los datos se
presentan como porcentaje de recuperación (%) relativo a ratas
tratadas con elastasa + vehículo.
Como se muestra a continuación, el tratamiento
de ratas lesionadas con elastasa con retinoides mejoró el
intercambio de gases. En particular, el agonista selectivo para
RAR\gamma 3 fue más efectivo y más potente que el pan agonista
(ATRA). Este resultado es coherente con los efectos sobre la
reparación estructural de alvéolos de los Ejemplos anteriores. La
mejora en el intercambio de gases correlaciona con la disminución de
la insuficiencia respiratoria asociada con el enfisema. Así, el
tratamiento de un paciente con un agonista selectivo de
RAR-gamma tendrá como resultado el alivio de uno de
los principales síntomas del enfisema.
La invención expuesta ha sido descrita con
detalle por medio de la ilustración y ejemplos, en aras de la
claridad y la comprensión. Será obvio para una persona con
experiencia en el campo que pueden practicarse cambios y
modificaciones dentro del ámbito de las reivindicaciones adjuntas.
Por tanto, debe entenderse que se pretende que la anterior
descripción sea ilustrativa y no restrictiva. El ámbito de la
invención debe determinarse, por tanto, con referencia a las
siguientes reivindicaciones adjuntas, así como a todo el ámbito de
equivalentes posibles para estas reivindicaciones.
Claims (9)
1. El uso de un agonista selectivo de
RAR-\gamma para la fabricación de medicamentos que
contienen uno o más de tales agonistas para el tratamiento del
enfisema.
2. El uso según la reivindicación 1, en que la
selectividad del agonista selectivo de RAR \gamma para el
receptor de RAR \gamma es por lo menos 20 veces respecto a los
receptores RAR\alpha y RAR\beta.
3. El uso según la Reivindicación 1, en que el
agonista de RAR se selecciona entre los compuestos de Fórmula I:
en donde R^{1} es un residuo de
fórmula
o
o
o
- R^{2} es alcanoílo C_{2}-C_{8}, alquilo C_{2}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} ó -OCH_{2}R^{3};
- R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} ó alquinilo C_{2}-C_{6};
- R^{4} a R^{9} son cada uno independientemente hidrógeno ó alquilo C_{1}-C_{6};
\newpage
- ó R^{8} y R^{9} son en conjunto(CR^{a}R^{b}), R^{a} y R^{b} son independientemente hidrógeno ó alquilo C_{1}-C_{6}, n es 1, 2 ó 3 y R^{4} a R^{7} son lo mismo que se ha indicado antes;
- R^{10} es carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6} o mono- o di-(alquil C_{1-6})carbamoílo;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
4. El uso según la reivindicación 1, en que el
agonista de RAR se selecciona entre los compuestos de Fórmula
II:
en
donde
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6} ó adamantilo;
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{6} ó hidroxilo; ó
R^{2} y R^{3} en conjunto son
-(CR^{6}R^{7})_{n} (donde R^{6} y R^{7} son
hidrógeno ó alquilo C_{1}-C_{6} y n es 3, 4 o
5);
R^{4} es alcanoílo
C_{2}-C_{8}, alquilo
C_{2}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} ó -OCH_{2}R^{5};
R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} ó alquinilo
C_{2}-C_{6};
Y es oxígeno o azufre;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
5. El uso según la reivindicación 1, en que el
agonista de RAR se selecciona entre los compuestos de Fórmula
III:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{1}-R^{3} y R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, alquilo de cadena ramificada o cicloalquilo de 3 a 15 carbonos, cicloalquilo de 3 a 15 carbonos sustituido por alquilo inferior;
- R^{4} es alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, alquilo de cadena ramificada o cicloalquilo de 3 a 15 carbonos, o cicloalquilo de 3 a 15 carbonos sustituido por alquilo inferior;
- Y es a un grupo fenilo, ó heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, imidazolilo, y oxazolilo, estando dichos grupos sustituidos con el grupo R^{5} definido anteriormente;
\newpage
- A es (CH_{2})_{n}, donde n es 0 a 5, alquilo inferior de cadena ramificada de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, alquenilo de 2 a 6 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces, alquinilo de 2 a 6 carbonos y 1 ó 2 triples enlaces;
- B es hidrógeno, COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, COOR^{8}, CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}OH, CH_{2}OR^{11}, CH_{2}OCOR^{11}, CHO, CH(OR^{12})_{2}, CHOR^{13}O, -COR^{7}, CR^{7}(OR^{12})_{2}, ó CR^{7}OR^{13}, donde R^{7} es un grupo alquilo, cicloalquilo, o alquenilo que contiene 1 a 5 carbonos, R^{8} es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, ó un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, ó R^{8} es fenilo ó alquilo inferior-fenilo, R^{9} y R^{10} son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, ó un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, ó fenilo ó alquilo inferior-fenilo, R^{11} es un alquilo inferior, fenilo ó alquilo inferior-fenilo, R^{12} es alquilo inferior, y R^{13} es un radical alquilo divalente de 2 a 5 carbonos.
6. El uso según la reivindicación 1, en que el
agonista de RAR se selecciona entre los compuestos de Fórmula
IV:
en
donde
X es F, Cl, OH, ó CH_{3};
Y es H ó F;
R^{1} a R^{6} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo C_{1} a C_{6};
n es un entero de 1 a 4; y
R^{7} es hidrógeno o un grupo protector de
carboxilo;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
7. El uso según la reivindicación 1, en que el
agonista de RAR se selecciona entre los compuestos de Fórmula V:
en
donde
- los grupos R son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior;
- A es -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)S-, ó SC(O)-;
- n es 0 a 5; y
- Z es H, -COB, -OE, -CHO o un derivado de tipo acetal del mismo, ó -COR^{3}
en
donde
- B es -OR^{1} en donde R^{1} es un grupo que forma un éster, ó
- B es -N(R)_{2} en donde R es hidrógeno o alquilo inferior;
- E es hidrógeno, un grupo que forma un éter, ó -COR^{2} donde R^{2} es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, ó alquilo inferior-fenilo;
- R^{3} es -(CH2)_{m}CH_{3} en donde m es 0 a 4 y la suma de n y m no excede de 4.
8. El uso según la reivindicación 1, en que el
agonista de RAR se selecciona entre los compuestos de Fórmula
VI:
donde
- R^{1} es C(O)R^{6} ó CH_{2}OH (donde R^{6} es hidroxilo o alcoxilo C_{1}-C_{6})
- R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{15}, alcoxilo C_{1}-C_{6} o cicloalifático;
- R^{3} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{l}-C_{6}, dihidroxi alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{10} ó cicloalifático; y
- R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}.
9. El uso según la reivindicación 1, en que el
agonista de RAR es un compuesto de Fórmula VII:
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