ES2270537T3 - Tratamiento de enfermedades inmunes mediadas por celulas t ayudantes de tipo 2. - Google Patents
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Abstract
El uso de un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en los antagonistas retinoides a) antagonistas de RAR-alfa- de fórmulas en las que R1 es alquilo C5-10, y R2 y R3 independiente- mente el uno del otro son hidrógeno o flúor; b) antagonistas de RAR-alfa beta de fórmulas en las que R4 es diamantil, X es O o NH, R5 es fenilo o bencilo, y en las que opcionalmente están presentes bien el anillo A o el anillo B; c) antagonistas de RAR-beta, gamma de fórmula en la que R6 y R7 son independientemente uno del otro hidroxi, alcoxi C1-4, alquilo C1-5 opcionalmente ramificado o adamantilo; d) antagonistas de RAR-gamma de fórmulas e) antagonistas de RAR-alfa, beta, gamma de fórmulas en las que Y es -CH2- o azufre y Z es -CH= o nitrógeno, y R8 es hidrógeno o alquilo C1-4; f) antagonistas de RXR de fórmula en la que en enlace punteado es opcional; y, cuando el enlace punteado está presente, R9 es metilo y R10 es hidrógeno; y, cuando el enlace punteado no está presente, R9 y R10 juntos son metileno para formar un anillo ciclopropilo sustituido en cis; R11 es alcoxi C1-4; y las sales farmacéuticamente aceptables, y ésteres hidrolizables farmacéuticamente aceptables de los mismos, como ingrediente activo para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inmunes mediadas por las células T ayudantes de tipo 2 (Th2), como las enfermedades alérgicas mediadas por inmunoglobulina E (IgE), o para el tratamiento de las enfermedades inmunes mediadas por las citoquinas relacionadas con las Th2, como la IL-4 y IL-5, en el que ingrediente activo se utiliza en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable.
Description
Tratamiento de enfermedades inmunes mediadas por
células T ayudantes de tipo 2.
La presente invención está relacionada con el
uso de antagonistas retinoides, lo que comprende los retinoides con
actividad antagonista selectiva del Receptor del Ácido Retinoico
(RAR), actividad antagonista del Receptor Retinoide X (RXR) o
actividad antagonista mixta RAR-RXR, para la
elaboración de un medicamento para el tratamiento de las
enfermedades inmunes mediadas por células T ayudantes de tipo 2
(Th2) como las enfermedades alérgicas mediadas por inmunoglobulina
E (IgE), así como el uso de dichas sustancias activas para el
tratamiento de tales
enfermedades.
enfermedades.
Los retinoides son una clase de compuestos
estructuralmente relacionados con la vitamina A, y comprenden
compuestos naturales y sintéticos. Se ha encontrado que los
retinoides son clínicamente útiles en el tratamiento de enfermedades
dermatológicas y oncológicas.
Se cree que la actividad de los retinoides está
mediada por los receptores retinoides nucleares RAR\alpha,
\beta, \gamma y RXR\alpha, \beta, \gamma que pertenecen a
la superfamilia de los esteroides, hormona tiroidea, vitamina D,
receptores activados por proliferador del peroxisoma [Pfahl et
al., Vitamins and Hormones 49, 327-382
(1994)]. Los retinoides con actividad agonista del receptor se unen
y activan los receptores, mientras que los retinoides con actividad
antagonista del receptor se unen a los receptores pero no los
activan.
Experimentalmente, se ha demostrado que los
retinoides con actividad agonista del receptor retinoide son activos
no solo en sistemas modelo para el tratamiento de enfermedades
dermatológicas y oncológicas, sino también en modelos para el
tratamiento de enfermedades inmunológicas. Los retinoides con
actividad agonista del receptor retinoide son activos en el
tratamiento de la artritis adyuvante [Brinckerhoff et al.,
Science 221, 756-758 (1983)] y
encefalomielitis alérgica experimental [Massacesi et al., J.
Clin. Invest. 88, 1331-1337 (1991); Racke
et al, J. Immunol. 154, 450-458
(1995)], modelos animales para la artritis reumatoide y esclerosis
múltiple, respectivamente. Ambas enfermedades se considera que
pertenecen a las enfermedades inmunes mediadas por células, mediadas
por
Th1.
Th1.
Experimentalmente, los retinoides con actividad
antagonista del receptor retinoide (antagonistas retinoides) son
efectivos en contrarrestar muchas propiedades de los retinoides con
actividad agonista del receptor retinoide (agonistas retinoides),
como la inhibición de la proliferación celular, inducción de
diferenciación celular, inducción de apoptosis y la inhibición de
la angiogénesis [Bollag et al, Int. J. Cancer 70,
470-472 (1997)]. Los antagonistas retinoides
también suprimen los efectos colaterales tóxicos de los
agonistasretinoides, como los signos y síntomas del síndrome de
hipervitaminosis A y teratogénesis [Standeven et al, Toxicol.
Appl. Pharmacol. 138, 169-175 (1996);
Eckhardt y Schmitt, Toxicol. Letters 70,
299-308 (1994)]. Asimismo, pueden ser clínicamente
útiles en la prevención o tratamiento de eventos adversos provocados
por los agonistas retinoides.
Se ha propuesto la utilización clínica de los
antagonistas retinoides en la prevención y terapia de la toxicidad y
efectos adversos inducida por los retinoides, particularmente del
llamado síndrome de hipervitaminosis A. También se ha propuesto el
uso de los antagonistas retinoides en combinación con agonistas del
receptor retinoide u otros agonistas del receptor nuclear para la
prevención y tratamiento de lesiones preneoplásicas o neoplásicas,
vitreoretinopatía y el desprendimiento de retina. Además, los
antagonistas retinoides pueden utilizarse como agentes únicos, en
base a su efecto antiproliferativo, para el tratamiento de ciertas
neoplasias resistentes a los agonistas del receptor retinoide [WO
97/09297]. Los antagonistas retinoides se utilizan ampliamente, por
ejemplo, en la WO 95/33745 se describe el uso de los antagonistas
retinoides para el tratamiento del asma, las alergias y erupciones
cutáneas; en la WO 92/19583 y PE-A-0
740 937 se describe su uso para el tratamiento de enfermedades
cutáneas inmunoalérgicas; en la WO 97/12853 se describe su uso para
el tratamiento de la dermatitis atópica; en la WO 97/13505 se
describe su uso para el tratamiento de alergias o reacciones
inflamatorias; y en la PE-A-0 661
259 se describe su uso para el tratamiento de trastornos
cutáneos.
Por primera vez, bastante inesperadamente, se ha
observado que los antagonistas retinoides son eficaces en el
tratamiento de las enfermedades inmunes mediadas por células T
ayudantes de tipo 2 (Th2), como las enfermedades alérgicas mediadas
por inmunoglobulina E (IgE) o las enfermedades mediadas por
citoquinas relacionadas con las Th2.
En el alcance de la presente invención, el
término "antagonistas retinoides" se utiliza para los
compuestos retinoides o con actividad antagonista del RAR, RXR o
mixta RAR-RXR. Esto incluye los compuestos con
actividad antagonista neutral del receptor (antagonistas
neutrales), actividad agonista inversa del receptor (agonistas
inversos) y actividad hormonal negativa (hormonas negativas) [Klein
et al., J. biol. Chem. 271,
22692-22696 (1996)].
En el alcance de la presente invención, el
término "antagonistas retinoides" incluye los compuestos con
las fórmulas
\newpage
a) antagonistas de RAR-\alpha
de fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1} es alquilo
C_{5-10}, y R^{2} y R^{3} independientemente
el uno del otro son hidrógeno o
flúor;
tales compuestos se describen en la patente US
nº 5 391 766. y en J. Med. Chem. 1997, 40, 2445;
b) antagonistas de
RAR-\alpha,\beta de fórmulas
y
en las que R^{4} es diamantil, X
es O o NH, R^{5} es fenilo o bencilo,
y
en las que opcionalmente están presentes bien el
anillo A o el anillo B;
tales compuestos se describen en Med. Chem. Res.
1991, 1, 220; Biochem. Biophys. Res. Com. 1997, 231,
243; J. Med. Chem. 1994, 37, 1508;
c) antagonistas de
RAR-\beta,\gamma de fórmula
en la que R^{6} y R^{7} son
independientemente uno del otro hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-5}
opcionalmente ramificado o adamantilo; tales compuestos se describen
en J. Med. Chem. 1995, 38,
4993;
d) antagonistas de RAR-\gamma
de fórmulas
y
tales compuestos se describen en
Cancer Res. 1995, 55,
4446;
e) antagonistas de
RAR-\alpha,\beta,\gamma de fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
y
en las que Y es -CH_{2}- o azufre
y Z es -CH= o nitrógeno, y R^{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
tales compuestos se describen en J. Med. Chem.
1995, 38, 3163 y 4764; en J. Biol. Chem. 1996, 271,
11897 y 22692;
f) antagonistas de RXR de fórmula
en la que el enlace punteado es
opcional; y, cuando el enlace punteado está presente, R^{9} es
metilo y R^{10} es hidrógeno; y, cuando el enlace punteado no está
presente, R^{9} y R^{10} juntos son metileno para formar un
anillo ciclopropilo sustituido en cis; R^{11} es alcoxi
C_{1-4};
tales compuestos se describen en la solicitud de
patente PE nº. 97 107 843.1; en J. Med. Chem. 1996, 39, 3229;
y en Nature 1996, 383, 450.
De acuerdo con esta invención, se ha detectado
que la administración de antagonistas retinoides, sales
farmacéuticamente aceptable, y ésteres hidrolizables
farmacéuticamente aceptables de los mismos, son eficaces en el
tratamiento de pacientes con enfermedades mediadas por las células T
ayudantes de tipo 2 (Th2). También se ha detectado que la
administración de antagonistas retinoides es eficaz en el
tratamiento de pacientes con enfermedades mediadas por las
citoquinas relacionadas con las Th2, como la
interleuquina-4 (IL-4) y
IL-5.
La invención, por lo tanto, en un aspecto, está
relacionada con el uso de los antagonistas retinoides, sus sales
farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables
farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades inmunes mediadas por células T
ayudantes de tipo 2 (Th2). En otro aspecto, la invención está
relacionada con el uso de los antagonistas retinoides, sus sales
farmacéuticamente aceptables o ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos, para la elaboración de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas relacionadas con
las Th2, como la IL-4 y la IL-5.
La invención es útil para el tratamiento de
pacientes con enfermedades inmunes mediadas por las células T
ayudantes de tipo 2 (Th2), lo que incluye la administración a dicho
paciente humano de un compuesto seleccionado de entre el grupo de
los antagonistas retinoides, sus sales farmacéuticamente aceptables
o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos,
administrándose dicho compuesto en una cantidad efectiva para tratar
dicha enfermedad. El término "tratamiento" o "tratar"
incluye el tratamiento preventivo y/o terapéutico.
Como se usa aquí, el término "enfermedades
inmunes mediadas por las células T ayudantes de tipo 2" está
relacionado con las enfermedades que involucran a la inmunoglobulina
E (IgE) y los mastocitos debido al desarrollo y activación de las
células Th2 específicas de alérgenos y esto incluye las enfermedades
alérgicas, como la dermatitis atópica, otras enfermedades
dermatológicas asociadas con atopía; la rinitis alérgica o fiebre
del heno, asma bronquial alérgica en sus formas aguda o crónica,
leve o grave, con o sin bronquitis aguda o crónica. Los niveles
elevados en suero de inmunoglobulina E (IgE) y la hipereosinofilia
pueden estar asociados con estas enfermedades. Los antagonistas
retinoides son efectivos en todas estas enfermedades inmunes que
están ligadas a un aumento de la actividad de las células Th2 y una
secreción aumentada de las citoquinas relacionadas, como la
IL-4 y IL-5. El efecto terapéutico
de los antagonistas retinoides se debe a una reducción de la
actividad de las células Th2, una secreción reducida de las
citoquinas relacionadas, como la IL-4 y
IL-5, y/o un aumento en la actividad de las células
Th1 debido a la activación de la producción de IL-12
por las células mielomonocíticas activadas. [S. Romagnani, Ann. Rev.
Immunol. 12, 227-257 (1994); Romagnani, ed.,
Th1 and Th2 Cells in Health and Disease. Chem. Immunol., Karger,
Basel, 63, págs. 187-203 (1996); Abbas et
al., Nature 383, 787-793 (1996)].
La eficacia de los antagonistas retinoides de
acuerdo con la presente invención puede demostrarse mediante su
capacidad tanto de regular positivamente la actividad de las células
Th1 o de inducir/estimular la producción de citoquinas, como la
IL-12, IFN\gamma, TNF; como de regular
negativamente la actividad de las células Th2, o inhibir la
producción de citoquinas, como la IL-4 y
IL-5.
Los antagonistas retinoides son activos en el
tratamiento de asma bronquial alérgica. Las características
principales de la inflamación asociada a la enfermedad asmática son
la presencia de eosinófilos activados, un aumento de la
sensibilidad de las vías respiratorias (hiperactividad), edema,
hipersecreción de moco y tos. Este proceso inflamatorio está mediado
por la generación y activación de las células tipo Th2. Se cree que
la capacidad de los antagonistas retinoides de promover una
respuesta de tipo Th1, y por lo tanto de suprimir la respuesta de
tipo Th2, es el mecanismo responsable de la eficacia de estos
compuestos en la inflamación pulmonar alérgica/asma. Los
antagonistas retinoides actúan sobre las células tipo Th1,
inhibiendo las señales y síntomas de la inflamación pulmonar
alérgica/asma [Gavett et al., J. exp. Med. 182,
1527-1536 (1995); Kips et al., Am. J. Respir.
Crit. Care Med. 153, 535-539 (1996)]. Estos
son activos en animales sensibilizados y expuestos a
antígeno/alérgeno (por ejemplo ovoalbúmina). Los antagonistas
retinoides, administrados tanto por vía sistémica como por vía
tópica mediante un aerosol, son eficaces en la atenuación,
inhibición o reversión de la broncoconstricción, edema en las vías
respiratorias e hipersecreción de moco, inflamación de las vías
respiratorias, acumulación de eosinófilos y neutrófilos en el tejido
broncoalveolar y lavado broncoalveolar respectivamente, así como la
hiperreactividad de las vías respiratorias a estímulos no
especí-
ficos.
ficos.
Para el tratamiento, el compuesto activo, es
decir un antagonista retinoide, una sal farmacéuticamente aceptable
o un éster hidrolizable farmacéuticamente aceptable del mismo, se
administra bien por vía sistémica o por vía tópica. Preferiblemente,
dicho compuesto se administra como una composición que contiene
dicho compuesto activo y un transportador farmacéuticamente
aceptable o diluyente compatible con dicho compuesto activo. En la
preparación de tal composición puede utilizarse cualquier
transportador convencional farmacéuticamente aceptable. Cuando el
fármaco se administra por vía oral, se administra generalmente a
intervalos regulares, de forma conveniente a la hora de las comidas
o una vez al día. Se ha establecido que este compuesto es efectivo
en dosis que no muestran efectos secundarios o solo de forma débil,
cuando se administran por vía oral o por vía tópica. Así pues,
normalmente se prefiere la administración oral o tópica del
compuesto activo. Para el tratamiento de enfermedades de la piel,
boca, nariz, faringe, laringe, bronquios etc. también puede usarse
para mayor ventaja la combinación de administración oral y
tópica.
En el tratamiento de enfermedades inmunes
mediadas por células T ayudantes de tipo 2, si los antagonistas
retinoides se administran por vía oral no inducen los eventos
adversos relacionados con el síndrome tóxico de hipervitaminosis A,
como las manifestaciones mucocutáneas, musculoesqueléticas,
neurológicas y el aumento de las transaminasas, triglicéridos y
colesterol. Además, éstos no son o son menos teratogénicos
comparados con los retinoides agonistas del receptor utilizados
clínicamente en el tratamiento de enfermedades dermatológicas y
oncológicas, como el ácido
holo-trans-retinoico (tretinoína),
ácido 13-cis-retinoico
(isotretinoína), etretinato y acitretina.
En el tratamiento de enfermedades inmunes
mediadas por células T ayudantes de tipo 2, los antagonistas
retinoides, sales farmacéuticamente aceptables o ésteres
hidrolizables farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden
utilizarse solos o en combinación con otras medidas, por ejemplo en
combinación con otras sustancias farmacéuticamente activas, como
los corticosteroides tópicos o sistémicos, antihistamínicos y
agentes broncodilatadores. Si se utilizan en combinación con otras
sustancias, los antagonistas retinoides y las otras sustancias
mencionadas pueden administrarse separadamente o incorporarse en
cantidades efectivas en una única composición farmacéutica.
En el alcance de la presente invención, las
"sales farmacéuticamente aceptables" incluyen cualquier sal
químicamente admitida en la materia para los antagonistas retinoides
y aplicable a pacientes humanos en una preparación
farmacéuticamente aceptable. Pueden utilizarse cualquiera de tales
sales convencionales farmacéuticamente aceptables de los
antagonistas retinoides. Entre las sales convencionales que pueden
utilizarse, están incluidas las sales básicas, por ejemplo, las
sales metálicas alcalinas como la sal sódica o potásica, las sales
metálicas alcalinotérreas como la sal cálcica o magnésica, y las
sales de amonio o alquilamonio.
De acuerdo con esta invención, los antagonistas
retinoides también pueden administrarse en forma de sus ésteres
hidrolizables farmacéuticamente aceptables. Cualquier éster
hidrolizable farmacéuticamente aceptable puede utilizarse en las
composiciones y métodos de esta invención. Entre los ésteres
preferidos están: los ésteres aromáticos como los ésteres de
bencilo, en los que la porción bencilo no está sustituida o está
sustituida con un alquilo inferior, halo, nitro, tio, o tio
sustituido; o ésteres de alquilo inferior, por ejemplo éster de
etilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo; o ésteres de 9-fluorenilmetilo.
En el alcance de la presente invención el
término "alquilo" significa residuos alquilo no ramificados,
ramificados o cíclicos, en particular aquellos que contienen de 1 a
12 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
t-butilo, decilo, dodecilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo y similares. El término "alquilo
inferior" significa grupos alquilo que contienen de 1 a 7 átomos
de carbono.
Los anteriormente mencionados antagonistas
retinoides, sales y ésteres de los mismos son útiles especialmente
en modalidades farmacéuticamente aceptables orales o tópicas. Estas
composiciones farmacéuticas contienen dicho compuesto activo en
asociación con un material transportador compatible
farmacéuticamente aceptable. Puede utilizarse cualquier material
transportador convencional. El material transportador puede ser un
material transportador inerte orgánico o inorgánico adecuado para
la administración oral. Los transportadores adecuados incluyen
agua, gelatina, goma arábica, lactosa, almidón, estearato magnésico,
talco, aceites vegetales, polialquilenglicoles, gel de petróleo y
similares. Además, las preparaciones farmacéuticamente activas
pueden contener otros agentes farmacéuticamente activos. Además,
pueden añadirse aditivos como agentes aromatizantes, conservantes,
estabilizantes, agentes emulsificantes, tampones y similares, según
las prácticas aceptadas de composición farmacéutica.
Las preparaciones farmacéuticas pueden
elaborarse en cualquier forma convencional, entre las que se
incluyen: (a) formas sólidas para la administración oral como los
comprimidos, cápsulas (por ejemplo cápsulas duras o blandas de
gelatina), píldoras, sobres, polvos, granulados y similares; (b)
preparaciones para la administración tópica como las soluciones,
suspensiones, ungüentos, cremas, geles, polvos micronizados,
pulverizados, aerosoles y similares. Las preparaciones
farmacéuticas pueden esterilizarse y/o pueden contener adyuvantes
como los conservantes, estabilizantes, agentes humectantes,
emulsificantes, sales para modificar la presión osmótica y/o
tampones.
Para la administración tópica en la piel o
membrana mucosa, el derivado anteriormente mencionado se prepara
preferiblemente como ungüentos, tinturas, cremas, geles, soluciones,
lociones, pulverizaciones; como aerosoles y polvos secos para la
inhalación, suspensiones, champús, jabones capilares, perfumes y
similares. De hecho, cualquier composición convencional puede
utilizarse en esta invención. Los métodos preferidos de aplicación
de la composición que contiene los agentes de esta invención son en
forma de ungüento, gel, crema, loción, pulverización; y aerosol o
polvos secos para la inhalación. La preparación farmacéutica para la
administración tópica en la piel puede elaborarse mezclando el
ingrediente activo anteriormente mencionado con transportadores
sólidos o líquidos, no tóxicos, terapéuticamente inertes, comúnmente
utilizados en tal preparación. Estas preparaciones normalmente
contienen entre un 0,01 y un 5,0 por ciento en peso, preferiblemente
entre un 0,1 y un 1,0 por ciento en peso, del ingrediente activo, en
base al peso total de la composición.
En la elaboración de las preparaciones tópicas
descritas anteriormente pueden utilizarse aditivos como los
conservantes, espesantes, aromas y similares convencionales
utilizados en la materia de la composición farmacéutica de
preparaciones tópicas. Además, pueden incorporarse antioxidantes
convencionales o mezclas de antioxidantes convencionales en las
preparaciones tópicas que el agente activo contienen anteriormente
mencionado. Entre los antioxidantes convencionales que pueden
utilizarse en estas preparaciones se incluyen la
N-metil-\alpha-tocoferolamina,
tocoferoles, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado,
etoxiquina y similares. Las formulaciones farmacéuticas con base
cremosa que contienen el agente activo, utilizadas de acuerdo con
esta invención, están compuestas de emulsiones acuosas que contienen
un alcohol de ácido graso, hidrocarburos semisólidos de petróleo,
etilenglicol y un agente
emulsificante.
emulsificante.
Las formulaciones para ungüentos que contienen
el agente activo de acuerdo con esta invención comprenden mezclas de
un hidrocarburo semisólido de petróleo con una dispersión en
disolvente del material activo. Las composiciones en crema que
contienen el ingrediente activo para utilizar en esta invención
preferiblemente comprenden emulsiones formadas a partir de la fase
acuosa de un humectante, un estabilizador de la viscosidad y agua,
la fase oleosa de un alcohol de ácido graso, un hidrocarburo
semisólido de petróleo y un agente emulsificante, y una fase que
contiene el agente activo dispersado en una solución acuosa de
tampón estabilizador. Los estabilizadores pueden añadirse a la
preparación tópica. Puede utilizarse cualquier estabilizador
convencional de acuerdo con esta invención. En la fase oleosa, los
componentes de alcohol de ácido graso funcionan como
estabilizadores. Estos componentes de alcohol de ácido graso
funcionan como estabilizadores. Estos componentes de alcohol de
ácido graso derivan de la reducción de una cadena larga de ácido
graso saturado con al menos 14 átomos de carbono. También pueden
utilizarse los perfumes y lociones convencionales generalmente
utilizados en las preparaciones tópicas para el pelo, de acuerdo
con esta invención. Además, si se desea, pueden utilizarse agentes
emulsificantes convencionales en las preparaciones tópicas de esta
invención.
Para el tratamiento tópico de la rinitis
alérgica y del asma bronquial alérgico, se utilizan aerosoles
nasales y de inhalación. Las formulaciones de tales aerosoles se
describen en Drugs and Pharmaceutical Sciences, Marcel Dekker, New
York, 1996, Vol. 72, pp. 547-574. Además, el
compuesto activo puede liberarse mediante inhalación de polvo seco.
Tales formulaciones y dispositivos se describen en Pharmaceutical
Technology, Junio 1997, pp.
117-125.
117-125.
Una forma de dosificación oral preferida
comprende comprimidos, píldoras, sobres, o cápsulas duras o blandas
de gelatina, metilcelulosa o de otro material adecuado que se
disuelva fácilmente en el tracto digestivo. Cada comprimido,
píldora, sobre o cápsula puede contener preferiblemente entre
alrededor de 5 a alrededor de 200 mg, más preferiblemente entre
alrededor de 20 a alrededor de 100 mg, de ingrediente activo. Las
dosificaciones orales contempladas de acuerdo con la presente
invención variarán de acuerdo con las necesidades del paciente
concreto tal y como lo determine el médico que prescribe.
Generalmente, no obstante, se utiliza una dosificación diaria de
entre 0,05 y 20 mg por kg de peso corporal, preferiblemente entre
0,1 y 7 mg, y más preferiblemente de entre alrededor de 0,3 mg y
alrededor de 1,5 mg por kg de peso corporal del paciente. Esta
dosificación se puede administrar de acuerdo con cualquier régimen
de dosificación determinada por el médico de acuerdo con los
requisitos del
paciente.
paciente.
La dosificación para el tratamiento depende
normalmente de la vía de administración, la edad, peso y enfermedad
del individuo.
Las formas adecuadas de dosificación son
conocidas en la materia o pueden obtenerse fácilmente de una forma
conocida. Son conocidas en la materia las formulaciones de lociones,
geles, cremas, pulverizadores; aerosoles y polvos secos para
inhalación, cápsulas duras o blandas de gelatina, comprimidos y
sobres que son particularmente adecuados en el alcance de la
presente invención o que pueden ajustarse fácilmente de acuerdo con
las instrucciones
anteriores.
anteriores.
Se obtuvieron células THP-1 de
la American Tissue Culture Collection y se cultivaron en medio
completo. Para el ensayo de la producción de IL-12,
las células THP-1, 1,25 x 10^{6} células/ml, se
estimularon con S. aureus cepa Cowan (SAC) (1/1000) e
interferón-\gamma humano recombinante
(huIFN-\gamma) (1000 U/ml) [Ma et al.,
J. Exp. Med. 183, 147-157 (1996)].
Alternativamente, 0,5 x 10^{6} células mononucleares de sangre
periférica humana (PBMC) (1 ml cultivo en placas de 48 pocillos) se
pusieron en contacto con huIFN-\gamma (1000 U/ml)
durante 16 horas a 37ºC, y luego se estimularon con las SAC
(1/1000). Los sobrenadantes se recogieron tras 48 horas, y se
congelaron a -20ºC hasta el ensayo [Panina-Bordignon
et al., J. Clin. Invest. 100,
1513-1519 (1997)].
La producción de IL-12 se midió
mediante un ensayo inmunosorvente acoplado a enzima (ELISA)
específico, utilizando el anticuerpo 20C2 (anti
IL-12 humana, heterodímero p40-p35,
de rata), a 2,5 \mug/ml en tampón de recubrimiento, y el
anticuerpo 4D6 (anti IL-12 humana de rata) con
peroxidasa conjugada a 250 ng/ml en tampón de ensayo como se ha
descrito [Zhang et al., J. Clin. Invest. 93,
1733-1739 (1994)]. En pocillos duplicados, se
añadieron los estándares (IL-12 humana recombinante
IL-12, de 800 pg/ml a 6 pg/ml) y las muestras (100
\mul) diluidos en tampón de ensayo. La absorbancia se leyó a
450-650 nm. Las concentraciones no conocidas de
IL-12 en las muestras se calcularon a partir de la
curva estándar correspondiente y multiplicando por el
correspondiente factor de dilución. La producción máxima de
IL-12 varió entre 200 y 400 pg/ml.
Los antagonistas retinoides liofilizados se
diluyeron en DMSO bajo una luz amarilla, en hielo a una
concentración de 2 mM. Se prepararon diluciones seriadas (1 \muM -
1 pM) en medio completo RPMI. 10 \mul de cada dilución se añadió a
1 ml de cultivo.
Los resultados de los experimentos indican que
los antagonistas retinoides testados influencian la producción de
IL-12. En particular, los antagonistas retinoides
testados estimulan la producción de IL-12 por los
monocitos humanos activados, véase la Tabla I y II.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
* los antagonistas retinoides (1 \mug) se
añadieron a tiempo 0 junto con el IFN\gamma o tras 16 horas junto
con el SAC.
Compuesto A 1',1'-dióxido del
ácido
p-[(E)-2-[3',4'-dihidro-4',4'-dimetil-7'-(heptiloxi)-2'H-1-benzotio-piran-6'-il]propenil]benzoico
Compuesto B ácido
4-(7,7,10,10-tetrametil-1-piri-din-3-ilmetil-4,5,7,8,9,10-hexahidro-1H-nafto[2,3-g]indol-3-il)-benzoico
Compuesto C ácido
(2E,4E,6Z)-7-[2-butoxi-3,5-bis-(1,1-dimetiletil)fenil]-3-metil-2,4,6-octatrienoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se aislaron células T vírgenes de sangre de
cordón umbilical y se trataron como se ha descrito
[Panina-Bordignon et al. J. Clin.
Invest. 100. 1513-1519 (1997)].
Brevemente, las células mononucleares derivadas de sangre de cordón
umbilical se incubaron con los anticuerpos monoclonales
anti-CD45RA y anti-CD4. Tras una
incubación de 20 minutos, las células se lavaron e incubaron con
cuentas magnéticas recubiertas de Ig anti-ratón de
cabra. Las células positivas se separaron y sembraron a 1 x 10^{6}
células/ml en una placa de 24 pocillos, junto con células adherentes
autólogas, PHA, y IL-4 en presencia o ausencia de
1',1'-dióxido del ácido
p-[(E)-2-[3',4'-dihidro-4',4'-dimetil-7'-(heptiloxi)-2'H-1-benzotio-piran-6'-il]propenil]benzoico
(Compuesto A) o ácido
(2E,4E,6Z)-7-[2-butoxi-3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-fenil]-3-metil-2,4,6-octatrienoico
(Compuesto C) a 1mM durante 5 días. Las células se lavaron entonces
y se cultivaron de nuevo en presencia de IL-2 (100
U/ml). Tras 10 días, las células se recogieron y se reestimularon
con PMA (50 ng/ml) e ionomicina (1 \mug/ml) durante 4 horas.
Durante las dos últimas horas se añadió brefeldina A (10 \mug/ml).
Entonces las células se fijaron con paraformaldehído al 4% y se
permeabilizaron con saponina. Las células fijadas se tiñeron con los
anticuerpos monoclonales
FITC-anti-IFN\gamma y
PE-anti-IL-4 y se
sometieron a análisis citofluorimétrico.
Los resultados del experimento indican que los
antagonistas retinoides testados reducen la diferenciación de las
células T vírgenes en células Th2 secretoras de
IL-4. (Tabla III).
Ratones C57BL/6 (de 8-9 semanas
de edad) se sensibilizaron activamente a la ovoalbúmina (OA) en el
día 0 y en el día 14 mediante una inyección intraperitoneal de 10
\mug OA + 1 mg Al(OH)_{3} (suspensión en gel) en
0,2 ml de salina estéril. El día 21, los ratones se expusieron a un
aerosol de OA al 5,0% durante 18 minutos. El aerosol se generó
mediante un nebulizador ultrasónico Ultra-Neb 90 De
Vilbiss, cuya salida estaba conectada a una pequeña cámara de
plexiglás que contenía los animales. Se administró a los ratones el
Compuesto C, antagonista RXR (10 y 30 mg/kg por vía
intraperitoneal), diariamente durante tres días, 48 horas, 24 horas,
e inmediatamente antes de la exposición a OA. Los animales se
utilizaron en el día 21.
En el día 24, tres días tras la exposición al
aerosol de OA, los animales se anestesiaron con uretano (2,4 g/kg) y
se les realizó una traqueotomía con un catéter de 23 gauge. Los
pulmones se lavaron con alícuotas (2 x 1 ml) de solución salina
equilibrada de Hank estéril sin Ca^{++} ni Mg^{++}. El fluido
del lavado se recuperó tras 30 s mediante un aspirado suave y se
agruparon para cada animal. Entonces se centrifugaron las muestras
a 2000 rpm durante 15 minutos a 5ºC. Los eritrocitos se lisaron del
botón resultante con 0,5 ml de agua destilada y las células
restantes del botón se reconstituyeron con 5 ml de HBSS. Las
muestras se centrifugaron una segunda vez a 2000 rpm durante 15
minutos a 5ºC. El botón resultante se resuspendió en 1 ml de HBSS.
El número total de células se determinó a partir de una alícuota de
la suspensión celular utilizando un hemocitómetro. Para las
preparaciones citológicas, las células se fijaron en portaobjetos
citocentrifugados y teñidos con una tinción de Wright modificada. Se
realizaron contajes diferenciales en al menos 300 células
utilizando los criterios morfológicos estándar para la clasificación
de células.
Los resultados de los experimentos indican que
los antagonistas retinoides testados inhiben la acumulación inducida
por alérgeno de células inflamatorias de las vías respiratorias.
(Tabla IV)
En el día 24, tres días tras la exposición al
aerosol de OA, los animales se anestesiaron con pentobarbital sódico
(100 mg/kg, intraperitoneal) y se les realizó una traqueotomía
(PE-190). En una vena yugular se colocó una cánula
con un tubo silástico para la liberación intravenosa de fármacos.
Los animales se colocaron en un pletismógrafo de cuerpo entero con
un neumotacógrafo interno y se ventilaron mecánicamente (V_{f} =
150/min., V_{t} = 0,3 ml; Modelo 683, Harvard Apparatus, S.
Natic, MA) inmediatamente tras un tratamiento de bromuro de
pancuronio (0,1 mg/kg, intravenoso). El volumen tidal se obtiene de
una integración de la señal del flujo respiratorio utilizando un
transductor de presión diferencial (Validyne DP
103-08, Northridge, CA). La presión transpulmonar
se mide con un transductor de presión diferencial (Validyne DP
45-30, Northridge, CA) como la diferencia entre la
presión intratraqueal y la presión intrapleural (obtenida de una
cánula insertada en el espacio intercostal). Los cambios en la
resistencia pulmonar (cm H_{2}O/ml/s) a dosis crecientes de
metacolina (30, 100, 300, 1000 \mug/kg, intravenoso) se
calcularon a partir de las medidas de presión transpulmonar, volumen
tidal, y flujo respiratorio utilizando un Modular Instrument Signal
Processing System (Malvern, PA).
Los resultados de los experimentos indican que
los antagonistas retinoides pueden prevenir o revertir la
inflamación alérgica de las vías respiratorias e inhibir la
broncoconstricción inducida por antígeno, típica en las enfermedades
alérgicas de las vías respiratorias, como el asma bronquial
alérgica.
Ejemplos de formulaciones: cápsulas,
comprimidos, sobres, lociones, geles, cremas, aerosoles y polvo seco
para inhalación. Los compuestos activos de los siguientes ejemplos
son
- 1',1'-dióxido del ácido p-[(E)-2-[3',4'-dihidro-4',4'-dimetil-7'-(heptiloxi)-2'H-1-benzotio-piran-6'-il]propenil]benzoico o
- ácido (2E,4E,6Z)-7-[2-butoxi-3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-3-metil-2,4,6-octatrienoico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Loción (solución) | preferible | |
Compuesto activo | 0,1-2,0 g | |
Propilenglicol | 5,00-20,00 g | 10,0 g |
PEG-Gliceril Cocoato* | 0,00-20,00 g | 10,0 g |
dl-\alpha-Tocoferol | 0,001-0,50 g | 0,02 g |
Ascorbil Palmitato | 0,01-0,20 g | 0,10 g |
Propil Galato | 0,001-0,02 g | 0,002 g |
Ácido cítrico, anhidro** | 0,00-0,20 g | 0,01 g |
Isopropanol*** | 40,00-90,00 g | 50,00 g |
Agua, dest. hasta | 100.00 g | 100.00 g |
resp. ml | ||
* \hskip0.25cm u otros tensioactivos | ||
** \hskip0.1cm u otros agentes acomplejantes, por ejemplo EDTA | ||
*** u otros alcoholes, por ejemplo etanol |
Gel | preferible | |
Compuesto activo | 0,1-2,0 g | |
Propilenglicol | 5,00-20,00 g | 10,00 g |
PEG-Glyceril cocoato* | 0,00-20,00 g | 10,00 g |
dl-\alpha-Tocoferol | 0,001-0,50 g | 0,02 g |
Ascorbil palmitato | 0,01-0,20 g | 0,10 g |
Propil galato | 0,001-0,02 g | 0,002 g |
Ácido cítrico, anhidro** | 0,00-0,20 g | 0,01 g |
Isopropanol*** | 40,00-90,00 g | 50,00 g |
HPMC**** | 0.50-5.00 g | 3.00 g |
Conservante***** | c.s. | c.s. |
Agua, dest. hasta | 100.00 g | 100.00 g |
resp. ml | ||
* \hskip0.55cm u otros tensioactivos | ||
** \hskip0.4cm u otros agentes acomplejantes, por ejemplo EDTA | ||
*** \hskip0.25cm u otros alcoholes, por ejemplo etanol | ||
**** \hskip0.1cm \begin{minipage}[t]{145mm} Hidroxipropilmetilcelulosa u otros polímeros, por ejemplo carbómero neutralizado, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica \end{minipage} | ||
***** \begin{minipage}[t]{145mm} Conservantes, por ejemplo ésteres de parabeno (metilo, etilo, propilo, butilo), ácido sórbico, ácido benzoico \end{minipage} |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Crema | preferible | |
Compuesto activo | 0,1-2,0 g | |
Glicerol | 0,00-10,00 g | 5,00 g |
Na_{2}EDTA | 0,001-0,50 g | 0,03 g |
Glicéridos* | 5,00-20,00 g | 10,00 g |
Alcohol cetílico | 0,50-5,00 g | 1,00 g |
Alcohol estearílico | 0,50-5,00 g | 1,00 g |
Monoestearato de glicerol | 1,00-8,00 g | 4,00 g |
Ceteareth** | 0,50-5,00 g | 2,00 g |
dl-\alpha-Tocoferol | 0,001-0,50 g | 0,02 g |
Conservante*** | c.s. | c.s. |
Agua, dest. hasta | 100,00 g | 100,00 g |
* \hskip0.25cm \begin{minipage}[t]{150mm} por ejemplo triglicérido caprílico/cáprico, triglicéridos caprílico/cáprico/linoleico, glicéridos naturales, así como por ejemplo propilenglicol, dicaprilato/dicaprato y ceras, como estearilo, estearato, oleiloleato, isopropilmiristato. \end{minipage} | ||
** \hskip0.1cm \begin{minipage}[t]{145mm} Ceteareth 5-30, u otros emulsificantes como Polysorbase 20-80, ésteres de sorbitán de ácidos grasos, ésteres de PEG de ácidos grasos. \end{minipage} | ||
*** \begin{minipage}[t]{145mm} Conservantes, por ejemplo ésteres de parabeno (metilo, etilo, propilo, butilo), ácido sórbico, ácido benzoico. \end{minipage} |
Compuesto activo | 5,0-200,0 mg | |
Aceite* | 1-3 partes | |
mezcla de cera** | 1-5 partes | |
Volumen de relleno | 1-6 mínimos | |
* \hskip0.1cm Aceites vegetales naturales, por ejemplo aceite de soja, aceite de cacahuete y glicéridos artificiales. | ||
** Composición de ceras naturales y artificiales o grasas parcialmente hidratadas. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ingredientes | mg/cápsula | |
Compuesto activo | 20,000 \hskip0.4cm | |
dl-\alpha-Tocoferol | 0,028 \hskip0.4cm | |
Aceite de castor Hidrogenado | 4,200 \hskip0.4cm | |
Triglicérido caprílico/cáprico/esteárico | 56,000 \hskip0.4cm | |
(Triglicérido sintético) | ||
Triglicérido, cadena media | 199,772 \hskip0.4cm | |
Total | \overline{280.000} mg |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Composición: una cápsula contiene: | ||
Compuesto activo | 20,0 mg | |
Gelatina 30 Bloom | 70,0 mg | |
Maltodextrina MD 05 | 108,0 mg | |
dl-\alpha-Tocoferol | 2,0 mg | |
Ascorbato sódico | 10,0 mg | |
Celulosa microcristalina | 48,0 mg | |
Estearato magnésico | 2,0 mg | |
(peso del contenido de la cápsula) | 260,0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
La sustancia activa se muele en húmedo en una
solución de gelatina, maltodextrina,
dl-\alpha-tocoferol y ascorbato
sódico.
La suspensión molida en húmedo se seca por
pulverización.
El polvo secado por pulverización se mezcla con
celulosa microcristalina y estearato magnésico.
260 mg de esta mezcla se introducen en cada una
de las cápsulas de gelatina dura del tamaño y color adecuados.
\newpage
Núcleo del comprimido: | ||
Compuesto activo | 20,0 mg | |
Lactosa anhidra | 130,5 mg | |
Celulosa microcristalina | 80,0 mg | |
dl-\alpha-Tocoferol | 2,0 mg | |
Ascorbato sódico | 10,0 mg | |
Polivinilpirrolidona K30 | 5,0 mg | |
Estearato magnésico | 2,5 mg | |
(peso del núcleo) | 250,0 mg | |
Película de recubrimiento: | ||
Hidroxipropilmetilcelulosa | 3,5 mg | |
Polietilenglicol 6000 | 0,8 mg | |
Talco | 1,3 mg | |
Óxido de hierro, amarillo | 0,8 mg | |
Dióxido de titanio | 0,8 mg | |
(peso de la película) | 7,4 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se mezcla con lactosa anhidra y
celulosa microcristalina.
La mezcla se granula en agua con una
solución/dispersión de polivinilpirrolidona,
dl-\alpha-tocoferol y ascorbato
sódico.
El material granular se mezcla con estearato
magnésico y después se comprime en núcleos de 250 mg de peso.
Los núcleos se recubren con una película de una
solución/suspensión de la composición anteriormente mencionada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto activo | 200,0 mg | |
Lactosa, polvo fino | 990,0 mg | |
Celulosa microcristalina | 1250,0 mg | |
Carboximetilcelulosa sódica | 14,0 mg | |
dl-\alpha-Tocoferol | 5,0 mg | |
Ascorbato sódico | 20,0 mg | |
Polivinilpirrolidona K30 | 10,0 mg | |
Estearato magnésico | 10,0 mg |
Compuesto activo | 0,5% (0,1 - 2,0%) | |
Sorbitán trioleato | 5% | |
dl-\alpha-Tocoferol | 0,4% | |
Propelente | ||
(mezcla de Triclorofluoro-metano y diclorodifluorometano) | 94,1% |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto activo* | 0,5% (0,1 mg-2,0 mg) | |
Lactosa monohidrato | 25 mg | |
* polvo ultrafino, secado por pulverización. |
Claims (8)
1. El uso de un compuesto seleccionado de entre
el grupo que consiste en los antagonistas retinoides
a) antagonistas de RAR-\alpha
de fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1} es alquilo
C_{5-10}, y R^{2} y R^{3} independientemente
el uno del otro son hidrógeno o
flúor;
b) antagonistas de
RAR-\alpha,\beta de fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{4} es diamantil, X es O o NH,
R^{5} es fenilo o bencilo, y en las que opcionalmente están
presentes bien el anillo A o el anillo B;
c) antagonistas de
RAR-\beta,\gamma de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{6} y R^{7} son
independientemente uno del otro hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-5}
opcionalmente ramificado o
adamantilo;
d) antagonistas de RAR-\gamma
de fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
e) antagonistas de
RAR-\alpha,\beta,\gamma de
fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
en las que Y es -CH_{2}- o azufre
y Z es -CH= o nitrógeno, y R^{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
f) antagonistas de RXR de fórmula
en la que en enlace punteado es
opcional; y, cuando el enlace punteado está presente, R^{9} es
metilo y R^{10} es hidrógeno; y, cuando el enlace punteado no está
presente, R^{9} y R^{10} juntos son metileno para formar un
anillo ciclopropilo sustituido en cis; R^{11} es alcoxi
C_{1-4};
y las sales farmacéuticamente aceptables, y
ésteres hidrolizables farmacéuticamente aceptables de los mismos,
como ingrediente activo para la elaboración de un medicamento para
el tratamiento de enfermedades inmunes mediadas por las células T
ayudantes de tipo 2 (Th2), como las enfermedades alérgicas mediadas
por inmunoglobulina E (IgE), o para el tratamiento de las
enfermedades inmunes mediadas por las citoquinas relacionadas con
las Th2, como la IL-4 y IL-5, en el
que ingrediente activo se utiliza en combinación con un
transportador farmacéuticamente aceptable.
2. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el medicamento se elabora para su
administración oral o tópica.
3. La utilización de acuerdo con las
reivindicaciones 1 o 2, en la que el medicamento se elabora como un
comprimido, cápsula, píldora, sobre, ungüento, crema, loción,
pulverizador, aerosol nasal y aerosol o polvo seco para
inhalación.
4. La utilización de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en la que el medicamento se elabora
como un comprimido, cápsula, píldora o sobre que contiene de 5 a 200
mg, preferiblemente de 20 a 100 mg de ingrediente activo.
5. La utilización de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en la que el medicamento se elabora
para su dosificación diaria oral de entre 0,05 mg a 20 mg,
preferiblemente de 0,3 mg a 1,5 mg, por kg de peso corporal.
6. La utilización de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el medicamento se elabora
como un ungüento, crema, loción, pulverizador; aerosol nasal y
aerosol o polvo seco para inhalación que contiene del 0,01 a 5 por
ciento en peso, preferiblemente del 0,1 al 1,0 por ciento en peso,
del ingrediente activo.
7. La utilización de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el medicamento se elabora
para el tratamiento de enfermedades alérgicas mediadas por
inmunoglobulina E (IgE), como la dermatitis atópica, rinitis
alérgica o asma bronquial alérgica.
8. Los compuestos de fórmula
en la que el enlace punteado es
opcional; y, cuando el enlace punteado está presente, R^{9} es
metilo y R^{10} es hidrógeno; y, cuando el enlace punteado no
está presente, R^{9} y R^{10} juntos son metileno para formar un
anillo ciclopropilo sustituido en cis; R^{11} es alcoxi
C_{1-4};
y las sales farmacéuticamente aceptables, y
ésteres hidrolizables farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
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