ES2221371T3 - Antagonistas retinoides y el uso de los mismos. - Google Patents

Antagonistas retinoides y el uso de los mismos.

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Abstract

Compuestos de la **fórmula** en donde el enlace punteado es opcional; y, cuando el enlace punteado está presente, R1 es alquilo conteniendo de 1 a 7 átomos de carbono y R2 es hidrógeno; y, cuando el enlace punteado está ausente, R1 y R2 cogidos juntos son metileno para formar un anillo ciclopropilo cis-sustituido; R3 es hidroxilo o alcoxilo inferior; R4 es alquilo o alcoxilo; y R5 y R6 son, independientemente, un grupo C4-12 alquilo o un grupo C5-12 hidrocarburo mono- o policíclico que está unido al anillo fenilo a través de un átomo de carbono cuaternario, y sales farmacéuticamente aceptables de los ácidos carboxílicos.

Description

Antagonistas retinoides y el uso de los mismos.
Los retinoides son una clase de compuestos estructuralmente relacionados con la vitamina A, comprendiendo compuestos naturales y sintéticos. Los retinoides se ha encontrado que son clínicamente útiles en el tratamiento de enfermedades dermatológicas y oncológicas.
Los retinoides con actividad agonista en el receptor retinoide han demostrado ser activos no tan sólo en los sistemas modelo para el tratamiento de enfermedades oncológicas y dermatológicas sino también en modelos para el tratamiento de enfermedades mediadas por los linfocitos T helper (auxiliadores) de tipo 1 (Th1). Los retinoides con actividad agonista en el receptor retinoide son activos en el tratamiento de artritis adyuvante [Brinckerhoff et al., Science 221, 756-758 (1983)] y encefalomielitis alérgica experimental [Massacesi et al., J. Clin. Invest. 88, 1331-1337 (1991); Racke et al., J. Immunol. 154, 450-458 (1995)], los modelos animales para artritis reumatoide y esclerosis múltiple, respectivamente. Ambas enfermedades se consideran pertenecientes a enfermedades inmunes mediadas por Th1.
Experimentalmente, los retinoides con actividad antagonista del receptor retinoide (antagonistas retinoides) son efectivos en contrarrestar muchas propiedades de los retinoides con actividad agonista del receptor retinoide (agonistas retinoides) tales como la inhibición de la proliferación celular, inducción de la diferenciación celular, inducción de la apoptosis e inhibición de la angiogénesis [Bollag et al., Int. J.-Cancer 70, 470-472 (1997)]. Los antagonistas retinoides son también supresores de los efectos secundarios tóxicos de los agonistas retinoides tales como los signos y síntomas del síndrome de la hipervitaminosis A y teratogénesis [Standeven et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 138, 169-175 (1996); Eckhardt and Schmitt, Toxicol. Letters 70, 299-308 (1994)]. Por lo tanto, pueden ser útiles clínicamente en la prevención o tratamiento de los eventos adversos causados por agonistas retinoides.
Los antagonistas retinoides se han propuesto para uso clínico en la prevención y terapia de la toxicidad inducida por retinoides y los efectos secundarios, particularmente del llamado síndrome de la hipervitaminosis A. Los antagonistas retinoides también se han propuesto para ser usados en combinación con agonistas del receptor retinoide o otros agonistas del receptor nuclear para la prevención y tratamiento de lesiones neoplásicas o pre-neoplásicas, vítreo-retinopatía y desprendimiento de retina. Además, los antagonistas retinoides se han propuesto para su uso como agentes simples, basándose en su efecto anti-proliferativo, para el tratamiento de ciertos neoplasmas insensibles a agonistas del receptor retinoide [WO 97/09297].
WO 9620913A describe retinoides que muestran actividad antagonista retinoide (compuestos (1)) (ver compuestos 36, 38 y 40).
US-A-5705167 describe análogos de retinoide de la fórmula general (I) que puede presentar actividad antagonista (col. 5,l. 23-25) y se pueden usar en varios campos de terapia (col. 5,l. 26-col. 6,l. 19).
WO 9709297A se refiere al uso de antagonistas retinoides para proporcionar un efecto terapéutico frente la condición patológica asociada con la actividad del receptor del ácido retinoico (p. 6,l. 12-16), siendo irritación de la piel y toxicidad ósea (p. 22,l. 4-18) expresamente ácido (ver ejemplos 16, 17, 19, 21, 23-25, 60).
US-A-5391766 describe inhibidores del receptor \alpha de ácido retinoico (RAR\alpha).
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a nuevos antagonistas retinoides. De acuerdo con este aspecto en particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I
1
en donde el enlace punteado es opcional; y, cuando el enlace punteado está presente, R^{1} es alquilo inferior y R^{2} es hidrógeno; y, cuando el enlace punteado está ausente, R^{1} y R^{2} cogidos juntos son metileno para formar un anillo ciclopropilo cis-sustituido; R^{3} es hidroxilo o alcoxilo inferior; R^{4} es alquilo o alcoxilo; y R^{5} y R^{6} son, independientemente, un grupo C_{4-12} alquilo o un grupo mono- o grupo policíclico C_{5-12}-hidrocarburo que están unidos al anillo fenilo a través de un átomo de carbono cuaternario,
y sales farmacéuticamente aceptables de ácidos carboxílicos de fórmula I.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo" indica residuos alquilo de cadena lineal, cíclica o ramificada, en particular aquellos que contienen de 1 a 12 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, decilo, dodecilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. El término "alquilo inferior" indica grupos alquilo que contienen de 1 a 7, preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior más preferidos son metilo y etilo. Los grupos alquilo y alcoxilo denotados por R^{4} preferiblemente contienen 1-8 átomos de carbono, más preferiblemente 1-4 átomos de carbono.
El grupo particularmente preferido R^{4} son etoxilo y butoxilo. Ejemplos de grupos C_{4-12} alquilo preferidos representados por R^{5} o R^{6} son terc.-butilo, 1,1-dimetilpropilo, 1-metil-1-etilpropilo, 1-metil-1-etilhexilo y 1,1-dimetildecilo. De estos grupos, terc.-butilo es el preferido. Ejemplos de grupos hidrocarburo mono- o policíclicos representados por R^{5} y R^{6} son 1-adamantilo y 1-metilciclohexilo.
Los compuestos de fórmula I en donde R^{3} es hidroxilo forma sales con bases farmacéuticamente aceptables tales como sales alcalinas, p.ej., sales Na y K, y amonio o sales de amonio sustituidas tales como sales de trimetilamonio que están dentro del alcance de la invención.
En una realización, la invención comprende compuestos de la fórmula Ia
2
en donde R^{1} es alquilo inferior y R^{3} a R^{6} están como en la fórmula I;
y sales farmacéuticamente aceptables de ácidos carboxílicos de fórmula Ia.
En otra realización la invención comprende compuestos de la fórmula:
3
en donde R^{3} a R^{6} son tal como en la fórmula I;
y las sales farmacéuticamente aceptables de ácidos carboxílicos de fórmula Ib.
Los compuestos de fórmula I en donde R^{1} y R^{2} cogidos juntos son metileno, pueden estar presentes en forma enantiomérica pura o como racematos. Mientras la fórmula Ib define arbitrariamente una forma enantiomérica en particular se debe entender que la invención también comprende los enantiómeros opuestos así como los racematos.
Particularmente preferidos son los compuestos de la fórmula Ia en donde R^{1} es metilo, R^{4} es etoxilo o butoxilo y R^{5} y R^{6} son terc.-butilo.
Los compuestos de fórmula I anterior se unen específicamente a Receptores Retinoide (RXR), pero no los activa. Por lo tanto los compuestos de esta invención se pueden usar para reducir o suprimir los eventos adversos inducidos en pacientes con enfermedades dermatológicas o oncológicas. Investigaciones experimentales en este sujeto se describen en los Ejemplos 1-3.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inmunes mediadas por linfocitos T-helper de tipo 2 (Th2) tales como enfermedades alérgicas mediadas por inmunoglobulina E (IgE), enfermedades mediadas por citocinas relacionadas con Th2.
El término "antagonistas retinoides" se usa para retinoides o compuestos con RAR, RXR o actividad antagonista RAR-RXR mezclada. Esto incluye compuestos con actividad antagonista neutral del receptor (antagonistas neutrales), actividad agonista inversa del receptor (agonistas inversos) y actividad hormonal negativa (hormonas negativas) [Klein et al., J. biol. Chem. 271, 22692-22696 (1996)].
Así, el término "antagonistas retinoides" comprende
a) Antagonistas RXR de fórmula I dados aquí anteriormente, particularmente aquellos de la fórmula
4
en donde el enlace punteado es opcional; y, cuando el enlace punteado está presente, R^{1} es metilo y R^{2} es hidrógeno; y, cuando el enlace punteado está ausente, R^{1} y R^{2} cogidos juntos son metileno para formar un anillo ciclopropilo cis-sustituido; y R^{41} es C_{1-4}-alcoxilo;
b) \alpha-antagonistas RAR de fórmulas
5
en donde R^{7} es C_{5-10}-alquilo, y R^{8} y R^{9} independientemente uno del otro son hidrógeno o flúor;
tales compuestos estando descritos en la patente de EEUU nº. 5 391 766 y J. Med. Chem. 1997, 40, 2445;
c) \alpha, \beta-antagonistas RAR de fórmulas
6
en donde R^{10} es diamantilo, X es O o NH, R^{11} es fenilo o bencilo, y en donde opcionalmente tanto el anillo A o el anillo B está presente;
tales compuestos estando descritos en Med. Chem. Res. 1991, 1, 220; Biochem. Biophys. Res. Com. 1997, 231, 243; J. Med. Chem. 1994, 37, 1508;
d) \beta,\gamma-antagonistas RAR de fórmula
7
en donde R^{12} y R^{13} independientemente uno del otro son hidroxilo, C_{1-4}-alcoxilo, C_{1-5}-alquilo opcionalmente sustituido o adamantilo;
tales compuestos estando descritos en J. Med. Chem. 1995, 38, 4993;
e) \gamma-antagonistas RAR de fórmula
8
tales compuestos estando descritos en Cancer Res. 1995, 55, 4446;
f) \alpha, \beta,\gamma-antagonistas RAR de fórmula
9
10
en donde Y es -CH_{2}- o azufre y Z es -CH= o nitrógeno, y R^{14} es hidrógeno o C_{1-4}-alquilo;
tales compuestos estando descritos en J. Med. Chem. 1995, 38, 3163 y 4764; J. Biol. Chem. 1996, 271, 11897 y 22692;
g) Antagonistas RXR de fórmula
11
en donde R^{15} es C_{1-4}-alcoxilo;
tales compuestos estando descritos en J. Med. Chem. 1996, 39, 3229; y Nature, 1996, 383, 450,
así como sales farmacéuticamente aceptables y ésteres hidrolizables farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula III a XVII.
En el alcance de la presente invención, las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen cualquier sal químicamente permisible en el campo de los antagonistas retinoides y aplicable a los pacientes humanos en una preparación farmacéuticamente aceptable. Cualquiera de tales sales farmacéuticamente aceptables convencionales de antagonistas retinoides se pueden utilizar. Entre las sales convencionales que se pueden utilizar, se incluyen las sales básicas, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como la sal sódica o potásica, sales de metales alcalino-térreos tales como la sal de calcio o magnesio, y sales de amonio o alquil amonio.
De acuerdo con este segundo aspecto de la invención, se ha encontrado así que la administración de compuestos de fórmula I, sales farmacéuticamente aceptables, y ésteres hidrolizables farmacéuticamente aceptables de los mismos, son eficaces en el tratamiento de pacientes con enfermedades mediadas por los linfocitos T helper de tipo 2 (Th2). También se ha encontrado que la administración de compuestos de fórmula I es eficaz en el tratamiento de pacientes con enfermedades mediadas por las citocinas relacionadas con Th2, tales como la interleucina-4 (IL-4) e IL-5.
Este aspecto de la invención, por lo tanto, en una realización se refiere al uso de compuestos de fórmula I, sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inmunes mediadas por linfocitos T helper de tipo 2 (Th2). En otra realización este aspecto de la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I, sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por citocinas relacionadas con Th-2, tales como IL-4 e IL-5. En este caso la invención facilita un método para tratar pacientes con enfermedades inmunes mediadas por linfocitos T helper de tipo 2 (Th2) comprendiendo la administración a dicho paciente humano de un compuesto seleccionado del grupo de compuestos de fórmula I, sales farmacéuticamente aceptables y ésteres hidrolizables farmacéuticamente aceptables de los mismos, administrandose dicho compuesto en una cantidad efectiva para tratar dicha enfermedad. El término "tratamiento" o "tratar" incluye tratamiento preventivo y/o terapéutico.
Tal como se usa aquí, el término "enfermedades inmunes mediadas por linfocitos T helper de tipo 2" se refiere a enfermedades que implican a la inmunoglobulina E (IgE) y mastocitos debido al desarrollo y activación de linfocitos Th2 específicos de alergenos y comprende enfermedades alérgicas, tales como dermatitis atópica, otras enfermedades dermatológicas asociadas con atopia; rinitis alérgica o fiebre del heno, asma bronquial alérgico en sus formas aguda o crónica, moderada o grave, con o sin bronquitis aguda o crónica. Los niveles en suero elevados de inmunoglobulina E (IgE) e hipereosinofília pueden estar asociados con estas enfermedades. Los antagonistas retinoides son efectivos en todas estas enfermedades inmunes que están ligadas a un aumento de la actividad de los linfocitos Th2 y un aumento de la secreción de las citocinas relacionadas, tales como IL-4 e IL-5. El efecto terapéutico de los antagonistas retinoides es supuestamente debido a un descenso en la actividad de linfocitos Th2, un descenso de la secreción de citocinas relacionadas, tales como IL-4 y IL-5, y/o un aumento en la actividad de los linfocitos Th 1 debido a la potenciación de la producción de IL-12 mediante células mielomonocíticas activadas. [S. Romagnani, Ann. Rev. Immunol. 12, 227-257 (1994); Romagnani, ed., Th1 and Th2 Cells in Health and Disease. Chem. Immunol., Karger, Basel, 63, pp. 187-203 (1996); Abbas et al., Nature 383, 787-793 (1996)].
La eficacia de los antagonistas retinoides de acuerdo con la presente invención se puede mostrar por su capacidad para tanto regular a la alza las actividad de los linfocitos Th1 o inducir/estimular la producción de las citocinas, tales como IL-12, IFN\gamma, TNF; y/o regular a la baja la actividad de los linfocitos Th2, o inhibir la producción de citocinas, tales como IL-4 e IL-5 (ver Ejemplos 4 y 5 posteriores).
Los antagonistas retinoides son activos en el tratamiento del asma bronquial alérgico. Las señales de inflamación asociada con la enfermedad asmática son la presencia de eosinófilos activados, una sensibilidad aumentada de las vías aéreas (hipersensibilidad), edema, hipersecreción de mucus y tos. Este procedimiento inflamatorio está mediado por la generación y activación de linfocitos de tipo Th2. La capacidad de los antagonistas retinoides para promover una respuesta de tipo Th1 y así para suprimir la respuesta de tipo Th2 se cree que es el mecanismo subyacente a la eficacia de estos compuestos en el asma/inflamación pulmonar. Los antagonistas retinoides están actuando en los linfocitos de tipo Th1, en la inhibición de las señales y los síntomas del asma/inflamación pulmonar alérgica [Gavett et al., J. exp. Med. 182, 1527-1536 (1995); Kips et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 153, 535-539 (1996)]. Éstos son activos en animales emplazados y sensibilizados a antígeno/alérgeno (p.ej. ovoalbúmina). Los antagonistas retinoides, dados tanto sistémicamente o tópicamente mediante un aerosol, son eficaces en atenuar, inhibir o revertir la broncoconstricción, edema de las vías aéreas e hipersecreción de mucus, inflamación de las vías aéreas, acumulación de eosinófilos y neutrófilos en el tejido bronco-alveolar y lavado bronco-alveolar respectivamente, así como hipersensibilidad de las vías aéreas a estímulos inespecíficos (ver Ejemplo 6 posterior).
Para el tratamiento, el compuesto activo, esto es un antagonista retinoide, una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra tanto sistémicamente como tópicamente. Preferiblemente, dicho compuesto se administra como una composición conteniendo dicho compuesto activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable o diluyente compatible con dicho compuesto activo. En la preparación de dicha composición, cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable convencional se puede utilizar. Cuando el fármaco se administra oralmente, se administra generalmente a intervalos regulares, convenientemente con las comidas o una vez al día. Se ha establecido que este compuesto es efectivo en dosis que no muestran o sólo muestran ligeros efectos secundarios cuando se administra oralmente o cuando se da tópicamente. Por lo tanto, se prefiere generalmente la administración oral o tópica del compuesto activo. Para tratar enfermedades de la piel; boca, nariz, faringe, laringe, bronquios etc. la administración oral con la tópica combinadas también se pueden usar satisfactoriamente.
En un tercer aspecto de esta invención, se ha encontrado que la administración de compuestos de fórmula I, sales farmacéuticamente aceptables, y ésteres farmacéuticamente hidrolizables de los mismos, son eficaces en tratar pacientes con osteoporosis.
La invención, por lo tanto, en este aspecto, se refiere al uso de compuestos de fórmula I, sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables farmacéuticamente aceptables de un medicamento para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la osteoporosis.
Por lo tanto, la invención también permite un método para el tratamiento de pacientes con osteoporosis comprendiendo la administración a dicho paciente humano de un compuesto seleccionado del grupo de compuestos de fórmula I, sales farmacéuticamente aceptables y ésteres hidrolizables farmacéuticamente aceptables de los mismos, siendo administrado dicho compuesto en una cantidad efectiva para tratar dicha enfermedad. El término "tratamiento" o "tratar" incluye tratamiento preventivo y/o terapéutico.
Tal como se usa aquí, el término "osteoporosis" incluye tanto osteoporosis primaria como secundaria y se refiere a una enfermedad caracterizada por una baja masa ósea y un deterioro micro-arquitectural del tejido óseo conduciendo a una fragilidad ósea potenciada y un consiguiente aumento del riesgo de fractura ósea.
Las dos formas más comunes de osteoporosis primaria son0: 1. La osteoporosis postmenopáusica en mujeres (osteoporosis tipo I) con una alta tasa de remodelación ósea, también llamada como una forma de alta productividad de osteoporosis. La resorción aumentada del hueso trabecular conduce a fracturas vertebrales y de muñecas más frecuentes. 2. Osteoporosis senil en individuos de ambos sexos la mayoría con más de 70 años (osteoporosis tipo II) con una tasa baja de remodelación ósea llamada forma de baja productividad de osteoporosis. La resorción aumentada de tanto el hueso trabecular como el cortical conduce a fracturas más frecuentes de vértebras y cuello femoral.
La osteoporosis secundaria está relacionada con muchas condiciones tales como enfermedades (p.ej. artritis reumatoide, osteolisis inducida por tumor con o sin hipercalcemia, trastornos intestinales y renales), inmovilización/falta de ejercicio, malnutrición, trastornos de la ingesta de calcio o vitamina D y su metabolismo, trastornos del metabolismo de la hormona paratiroidea, y terapia de fármacos (p.ej. corticoesteroides, heparina).
La eficacia de antagonistas retinoides de acuerdo con la presente invención se puede mostrar por su capacidad para influenciar la remodelación ósea, un procedimiento resultante de la resorción ósea y formación ósea. La resorción ósea se consigue principalmente mediante osteoclastos multinucleados dotados con organulos especializados y estructuras de membranas plasmáticas para permitir la resorción de sustancias inorgánicas así como componentes de la matriz orgánica. La formación ósea es principalmente una función de los osteoblastos que construyen la matriz extracelular constituida de proteoglicanos, colágeno de tipo I, proteínas no colágeno, osteonectina, osteocalcina y otros componentes. Otra función de los osteoblastos es la mineralización ósea, implicando la inducción de ciertas enzimas (por ejemplo fosfatasa alcalina), incorporación de calcio y otros componentes en la estructura ósea inorgánica, tales como hidroxiapatita.
Cuando la tasa de resorción ósea es mayor que la formación ósea, esto lleva a una reducción neta en la masa ósea, que es lo que ocurre en la osteoporosis. Los antagonistas retinoides disminuyen la resorción ósea y/o aumenta la formación ósea y por lo tanto son útiles en la prevención y en la terapia de la osteoporosis.
Bajo condiciones patológicas y fisiológicas unas series de compuestos son conocidos por influenciar y particularmente inducir o estimular la resorción ósea tales como hormonas, vitaminas, factores de crecimiento, citocinas, prostaglandinas, lipopolisacárido etc. (Las revisiones se dan en los libros Principles of Bone Biology, Eds. J. B. Bilezikian et al., Academic Press, San Diego 1996: Horowitz MC et al., Local regulators of bone, pp. 687-700. Pilbeam CC et al., Prostaglandins and bone metabolism, pp. 715-728. Mundy GR, Role of cytokines, parathyroid hormone and growth factors in malignancy, pp. 827-836. Rodan GA et al., Pathophysiology of osteoporosis, pp. 979-990. Jones G, Pharmacological mechanism of therapeutics: Vitamin D and analogs, pp. 1069-1081. Hakeda et al., The growth and culture of bone cells: Osteoclastic, pp. 1217-1228. Geddes AD, Animal models of bone diseases, pp. 1343-1354).
Se examinaron los siguientes compuestos conocidos como inductores/estimuladores de la resorción ósea: Hormona paratiroidea (PTH), péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP), calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D_{3}), todos los ácidos trans-retinoicos (todos los trans-RA), ácido 9-cis retinoico (9-cis RA), prostaglandina E 2(PGE2), factor de necrosis tumoral \alpha (TNF\alpha), e interleucina-1\alpha (IL-1\alpha.; Vaes G, Cellular biology and biological mechanism of bone resorption, Clinical Orthopaedics and related Research, 1988, 231, 239-271. Houghs S. et al., Effects of hypervitaminosis A on the bone and mineral metabolism of the rat, Endocrinology 1988, 122, 2933-2939. Tullberg-Reinert H. et al., Different inhibitory actions of cyclosporin A and cyclosporin A-acetate on lipopolysaccharide-, interleukin 1-, 1,25-dihydroxyvitamin D_{3-}, parathyroid hormone-stimulated calcium and lysosomal enzyme release from mouse calvaria in vitro. Agents and Actions 1991, 32, 321-332. Ammann P. et al., Effects of the biphosphonate tiludronate on bone resorption, calcium balance and bone mineral density. J. Bone Miner. Res. 1993, 8, 1491-1498. Bonjour JP et al., Tiludronate: Bone pharmacology and safety. Bone 1995, 17, 473S-477S. Kindmark A et al., Inhibitory effects of 9-cis and all-trans retinoic acid on 1,25(OH)2 vitamin D3-induced bone resorption Calcif. Tissue 1 nt. 1995, 57, 242-244. Saneshige S., Retinoic acid directly stimulates osteoclastic bone resorption and gene expression of cathepsinK/OC-2. Biochem. J. 1995, 309, 721-724.
Se puede demostrar que los antagonistas retinoides inhiben la resorción ósea inducida por los compuestos estimuladores de la resorción mencionados anteriormente. Esto se probó en el modelo ampliamente usado de cultivo de tejido de cráneo de ratón neonato (huesos del cráneo), un modelo predictivo para los agentes útiles en la prevención clínica y la terapia de la osteoporosis por ejemplo bifosfonatos. Los experimentos se describen posteriormente en el Ejemplo 7.
En un cuarto aspecto la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades preneoplásicas o neoplásicas tales como lesiones pre-cancerosas de la piel y las membranas mucosas, o tumores sólidos de la piel, membranas mucosas, cabeza y cuello, pulmón, estómago, colón, pecho, ovarios, cuello del útero y próstata (ver Ejemplo 8 posterior).
Para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, el compuesto activo, esto es un antagonista retinoide, una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra tanto sistemicamente como tópicamente. Preferiblemente, dicho compuesto se administra como una composición conteniendo dicho compuesto activo y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable compatible con dicho compuesto activo. En la preparación de tal composición se puede utilizar cualquier vehículo convencional farmacéuticamente aceptable. Cuando el fármaco se administra oralmente, éste se administra generalmente a intervalos regulares, convenientemente con las comidas o una vez al día. Se ha establecido que este compuesto es efectivo en dosis que no muestran o sólo muestran ligeros efectos secundarios cuando se administra oralmente o cuando se administra tópicamente. Por lo tanto, la administración oral o tópica del compuesto activo es generalmente preferido. Para tratar enfermedades de la piel, boca, nariz, faringe, laringe, bronquios etc. la administración oral combinada tópica se puede usar satisfactoriamente.
En el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, los antagonistas retinoides, cuando se administran oralmente no inducen o sólo inducen ligeramente las reacciones adversas pertenecientes al síndrome tóxico de hipervitaminosis A, tales como manifestaciones mucocutáneas, musculoesqueleticas, neurológicas y elevación de las transaminasas, triglicéridos y colesterol. Además, no son o son menos teratogénicos en contraposición a los retinoides agonísticos del receptor útiles clínicamente en el tratamiento de enfermedades dermatológicas y oncológicas, tales como todos los ácidos trans-retinoicos (tretinoina), ácido 13-cis retinoico (isotretinoina), etretinato y acitretina.
En el tratamiento de enfermedades inmunes mediadas por linfocitos T helper de tipo 2, antagonistas retinoides, sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar solos o en combinación con otras medidas, por ejemplo en commbinación con otras sustancias activas farmacéuticamente tales como corticoesteroides tópicos o sistémicos, agentes antihistamínicos y broncodilatadores. Si se usa en combinación con otras sustancias, los antagonistas retinoides y dichas otras sustancias se pueden administrar separadamente o incorporarse en cantidades efectivas en una composición farmacéutica.
En el tratamiento de la osteoporosis, los antagonistas retinoides, sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar sólos o en combinación con otras medidas, por ejemplo en combinación con otras sustancias farmacéuticamente activas tales como calcio, derivados de la vitamina D, estrógenos, anabolizantes, calcitonina o bifosfonatos. Si se usa en combinación con otras sustancias, los antagonistas retinoides y dichas otras sustancias se pueden administrar separadamente o incorporarse en cantidades efectivas en una composición farmacéutica.
Los antagonistas retinoides también se pueden administrar en forma de sus ésteres hidrolizables farmacéuticamente aceptables. Se puede usar cualquier éster hidrolizable farmacéuticamente aceptable en las composiciones y métodos de esta invención. Entre los ésteres preferidos hay: los ésteres aromáticos tales como los bencil ésteres en que la fracción bencilo está sin sustituir o sustituida con alquilo inferior, halo, nitro, tio, o tio sustituido; o ésteres de alquilo inferior, por ejemplo etil, t-butil, ciclopentil, ciclohexil o cicloheptil ésteres; 9-fluorenilmetil éster.
Los antagonistas retinoides anteriormente mencionados, las sales y ésteres de los mismos son útiles especialmente en los modos tópicos o orales farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas contienen dicho compuesto activo en asociación con un material vehículo compatible farmacéuticamente aceptable. Se puede utilizar cualquier material de vehículo convencional. El material vehículo puede ser un material vehículo inerte orgánico o inorgánico apropiado para la administración oral. Los vehículos apropiados incluyen agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquileno-glicoles, jalea de petroleo y similares. Además, las preparaciones farmacéuticamente activas pueden contener otros agentes farmacéuticamente activos. Además, aditivos tal como agentes aromatizantes, conservantes, estabilizantes, agentes emulsionantes, tampones y similares se pueden añadir de acuerdo con prácticas aceptadas de compuestos farmacéuticos.
Las preparaciones farmacéuticas se pueden disponer en cualquier forma convencional incluyendo inter alia: (a) una forma sólida para administración oral tal como comprimidos, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina duras o blandas), pastillas, papelillos, polvos, gránulos, y similares; (b) preparaciones para administraciones tópicas tales como soluciones, suspensiones, pomadas, cremas, geles, polvos micronizados, esprays, aerosoles y similares. Las preparaciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes tales como conservantes, estabilizentes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para variar la presión osmótica y/o tampones.
Para administración tópica en la piel o membrana muscosa, los derivados anteriormente mencionados se preparan preferiblemente como pomadas, tinturas, cremas, geles, solución, lociones, esprays; aerosoles y polvos secos para inhalación, suspensiones, champús, jabones para el pelo, perfumes y similares. De hecho, cualquier composición convencional se puede utilizar en esta invención. Entre los métodos preferidos de aplicar la composición conteniendo los agentes de esta invención es en la forma de pomada, gel, crema, loción, espray; aerosol ó polvo seco para inhalación. La preparación farmacéutica para administración tópica para la piel se puede preparar por mezcla del ingrediente activo mencionado anteriormente con vehículos líquidos o sólidos no tóxicos, terapéuticamente inertes, vehículos líquidos o sólidos usados normalmente en tal preparación. Estas preparaciones generalmente contienen 0,01 a 5,0 por ciento en peso, preferiblemente 0,1 a 1,0 por ciento en peso, del ingrediente activo, basándose en el peso total de la composición.
En la preparación de las preparaciones tópicas descritas anteriormente, se pueden usar aditivos tales como conservantes, espesantes, perfumes y similares convencionales en el arte de los compuestos farmacéuticos de preparaciones tópicas. Además, antioxidantes convencionales o mezclas de antioxidantes convencionales se pueden incorporar en las preparaciones tópicas conteniendo los agentes activos anteriormente mencionados. Entre los antioxidantes convencionales que se pueden utilizar en estas preparaciones se incluyen N-metil-\alpha-tocoferolamina, tocoferoles, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, etoxiquina y similares. Las formulaciones farmacéuticas de base cremosa que contienen el agente activo, usado de acuerdo con esta invención, se componen de emulsiones acuosas conteniendo un alcohol de ácido graso, hidrocarburo de petróleo semi-sólido, etilenglicol y un agente emulsionante.
Las formulaciones pomadas conteniendo el agente activo de acuerdo con esta invención comprenden mezclas de hidrocarburos de petróleo semi-sólidas con una dispersión de disolventes del material activo. Las composiciones cremosas conteniendo el ingrediente activo para su uso en esta invención preferiblemente comprenden emulsiones formadas a partir de la fase acuosa de un humectante, un estabilizante de viscosidad y agua, una fase oleosa de un alcohol de ácido graso, un hidrocarburo de petróleo semi-sólido y un agente emulsionante y una fase conteniendo el agente activo dispersado en una solución tampón estabilizante acuosa. Los estabilizantes se pueden añadir a la preparación tópica. Cualquier estabilizante convencional se puede utilizar de acuerdo con esta invención. En la fase oleosa, de los componentes de alcoholes de ácidos grasos como funcionan como un estabilizante. La función de estos componentes de alcohol de ácidos grasos como un estabilizante. Estos componentes de alcohol de ácidos grasos derivan de la reducción de un ácido graso saturado de cadena larga conteniendo al menos 14 átomos de carbono. También, las lociones y perfumes convencionales generalmente utilizadas en la preparación tópica para el pelo se pueden utilizar de acuerdo con esta invención. Además, si se desea, los agentes emulsionantes convencionales se pueden utilizar en las preparaciones tópicas de esta invención.
Para el tratamiento tópico de rinitis alérgica y asma bronquial alérgico se usan aerosoles nasales y por inhalación. Las formulaciones para tales aerosoles se describen en Drugs and Pharmaceutical Sciences, Marcel Dekker, New York, 1996, Vol. 72, pp. 547-574. Además, el compuesto activo se puede distribuir mediante inhalación de polvo seco. Tales formulaciones y dispositivos se describen en Pharmaceutical Technology, June 1997, pp. 117-125.
Una forma de dosis oral preferida comprende comprimidos, pastillas, papelillos, o cápsulas de gelatina duras o blandas, metilcelulosa u otro material apropiado que se disuelve fácilmente en el tracto digestivo. Cada comprimido, pastilla, papelillo o cápsula puede contener preferiblemente desde alrededor de 5 a alrededor de 200 mg, más preferiblemente desde alrededor de 20 a alrededor de 100 mg, de ingrediente activo. Las dosis orales contempladas de acuerdo con la presente invención variaran de acuerdo con las necesidades del paciente individual tal como se determina mediante el médico prescriptor. Generalmente, no obstante, se utiliza una dosis diaria desde 0,05 a 20 mg por kg de peso corporal, preferiblemente 0,1 a 7 mg, y más preferiblemente desde alrededor de 0,3 mg a alrededor de 1,5 mg por kg de peso corporal del paciente. Esta dosis se puede administrar de acuerdo con cualquier escala de dosis determinada por el médico de acuerdo con los requerimientos del paciente.
La dosis para el tratamiento depende normalmente de la vía de administración, la edad, el peso y la enfermedad del individuo. Las formas de dosificación apropiadas son conocidas en el arte o se pueden obtener fácilmente de un modo conocido per se. Las formulaciones de lociones, geles, cremas, esprays; aerosoles y polvo seco para inhalación, cápsulas de gelatina duras o blandas, comprimidos y papelillos que son particularmente útiles en el alcance de la presente invención o que se pueden ajustar fácilmente de acuerdo con las instrucciones anteriores dadas en el arte.
La actividad farmacológica de los antagonistas retinoides revelada anteriormente se puede demostrar en varios modelos de ensayo tal como se muestra posteriormente en los Ejemplos 1-8. En los Ejemplos 1-8 se usaron los siguientes compuestos:
Compuesto A:
ácido (2E,4E,6Z)-7-[3,5-di-terc.butil-2-etoxifenil]-3-metil-2,4,6-octatrienoico
Compuesto B:
ácido (2E,4E,6Z)-7-[3,5-di-terc.butil-2-butiloxifenil]-3-metil-2,4,6-octatrienoico
Compuesto C:
todos los ácidos trans retinoicos
Compuesto D:
ácido 13-cis retinoico
Compuesto E:
ácido 9-cis retinoico
Compuesto F:
ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetra-metil-2-naftaleno-carboxamido)benzoico
Compuesto G:
ácido (2E,4E)-3-metil-5-[(1S,2S)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-ciclopropil]-penta-2,4-dienoico
Compuesto H:
1',1'-dióxido del ácido p-[(E)-2-[3',4'-Dihidro-4',4'-dimetil-7'-(heptiloxi)-2'H-1-benzotiopiran-6'-il]propenil]benzoico
Compuesto I:
ácido 4-(7,7,10,10-Tetrametil-1-piridin-3-ilmetil-4,5,7,8,9,10-hexahidro-1H-nafto[2,3-g]indol-3-il)-benzoico
Ejemplo 1 Efecto de los retinoides con actividad antagonística RXR en la pérdida de peso inducida por todos los ácidos trans retinoicos en ratones
Los compuestos ensayados se solubilizaron/suspendieron en aceite de cacahuete y se aplicaron intraperitonealmente en ratones hembra (25/30 g) durante 5 días a la semana durante 2 semanas. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1
12
Ejemplo 2 Efecto supresor en la irritación de la piel causado por todos los ácidos trans retinoicos en ratas sin pelo
Los animales se trataron epicutáneamente (0,025 ml/2 cm^{2}) una vez al día, 5 días a la semana (Lunes a Viernes) durante 4 semanas consecutivas con la solución mezclada de los compuestos del ensayo en acetona/etanol (1/1).
Los animales se observaron diariamente, de lunes a viernes, para ver los signos de eritema y edema en cada lugar del ensayo individual, empezando aproximadamente 24 horas tras el inicio del estudio.
La intensidad de todas las reacciones de la piel inducidas se anotaron en hojas de datos toscas de acuerdo con la siguiente escala de graduación:
0=
Sin reacciones en la piel
1=
Reacciones leves de la piel (de leves a eritema definido)
2=
Reacciones bien definidas (de bien definidas a eritema marcado)
3=
Reacciones moderadas de la piel (de moderadas a eritema marcado con edema definido)
4=
Reacciones graves de la piel (de grave a fuerte eritema y edema marcado)
Las puntuaciones de la irritación de la piel acumulativa promedio calculadas tras la aplicación de cada tratamiento se presentaron en las Figuras 1 y 2.
Ejemplo 3 Efecto supresor en la actividad teratogénica in vitro de varios retinoides
Se disociaron yemas de las extremidades delanteras y traseras de embriones de ratas de 13 días en una solución de sales en equilibrio libre de calcio y magnesio conteniendo 0,1% tripsina y 0,1% EDTA a 37ºC. La densidad celular se ajustó a 2x10^{7} células de yemas de las extremidades/ml en medio CMRL conteniendo 10% NU-suero. Los cultivos de alta densidad celular se formaron dispensando 20 \mul de la suspensión celular como una gota discreta en el centro de cada pocillo de una placa de 24 pocillos. Las células se dejaron unirse durante 1-2 h a 37ºC antes de que los cultivos se inundaran con el medio de cultivo apropiado. Las sustancias del ensayo entonces se disolvieron en dimetilsulfóxido y se añadieron al mismo tiempo en el día 1 del cultivo. Una cantidad equivalente del disolvente (0,4%) se añadió a los cultivos control. Tras 7 días en el cultivo el grado de diferenciación de las células mesenquimales en los condrocitos, produciendo cartílago se determinó por tinción de los proteoglicanos con "alcian blue". El tinte unido se extrajo con guanidina hidrocloruro 4M y se determinó la absorbancia a 600 nm espectrofotométricamente.
La Figura 3 muestra la interacción de concentraciones variables del Compuesto A con una concentración constante de todos los ácidos trans retinoicos (Compuesto C). C se conservó durante el experimento a una concentración constante de 1x10^{-6} mol/l. Las concentraciones del Compuesto A aumentó desde 1x10^{-9} mol/l a 2x10^{-6} mol/l. La diferenciación de las células mesenquimales aumentó desde alrededor del 5% a alrededor del 30% con concentraciones en aumento del Compuesto A.
La Figura 4 muestra la interacción de las concentraciones variables del Compuesto A (1x10^{-9} mol/l a 2x10^{-6} mol/l) con el Compuesto D que se conservó durante la incubación a la concentración constante de 1x10^{-6} mol/l. La diferenciación de las células mesenquimales aumentó desde alrededor del 30% a alrededor del 70% con concentraciones en aumento del Compuesto A.
La Figura 5 muestra la interacción de concentraciones variables del Compuesto A (1x10^{-9} mol/l hasta 2x10^{-6} mol/l) con el Compuesto E, que se conservó durante la incubación a una concentración constante de 5x10^{-7} mol/l. La diferenciación de las células mesenquimales aumentó desde alrededor del 5% a alrededor del 80% con concentraciones en aumento del Compuesto A.
La Figura 6 muestra la interacción de concentraciones variables del Compuesto A (1x10^{-9} mol/l hasta 2x10^{-6} mol/l) con el Compuesto F que se conservó durante la incubación a la concentración constante de 1x10^{-8} mol/l. La diferenciación de las células mesenquimales aumentó desde alrededor del 5% a alrededor el 75% con concentraciones en aumento del Compuesto A.
La Figura 7 muestra la interacción de las concentraciones variables del Compuesto A (1x10^{-9} mol/l hasta 2x10^{-6} mol/l) con el Compuesto G, que se conservó durante el proceso de incubación a una concentración constante de 1x10^{-6} mol/l. La diferenciación de las células mesenquimales aumentó desde alrededor del 5% a alrededor el 110% con concentraciones en aumento del Compuesto A.
Ejemplo 4 Ensayo in vitro para la inducción de la producción de IL-12 por antagonistas retinoides
Las células THP-1 se obtuvieron de American Tissue Culture Collection y se cultivaron en medio completo. Para ensayar para la producción de IL-12, las células THP-1, 1,25 x 10^{6} células/ml, se estimularon con la cepa Cowan de S. aureus (SAC) (1/1000) e interferón-\gamma recombinante humano (huIFN-\gamma (1000 U/ml) [Ma et al., J. Exp. Med. 183, 147-157 (1996)].
Alternativamente, 0,5 x 10^{6} de células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) (1 ml de cultivo en placas de 48 pocillos) se cebaron con huIFN-\gamma (1000 U/ml) durante 16 horas a 37ºC, y entonces se estimuló con SAC (1/1000). Los sobrenadantes se recogieron tras 48 horas y se congeló a -20ºC hasta que se ensayó [Panina-Bordignon et al., J. Clin. Invest. 100, 1513-1519 (1997)].
La producción de IL-12 se midió mediante ensayo de inmunoabsorción enzimática (ELISA), usando el anticuerpo 20C2 (heterodímero p40-p35 de IL-12 anti-humana de rata), a 2,5 \mug/ml en tampón de cubierta, y anticuerpo 4D6 conjugado con peroxidasa (IL-12 humana anti-rata) a 250 ng/ml en un tampón del ensayo tal como se describe [Zhang et al., J. Clin. Invest. 93, 1733-1739 (1994)]. La estándar (IL-12 humana recombinante, 800 pg/ml a 6 pg/ml) y muestras (100 \mul) diluidas en tampón del ensayo se añadieron por duplicados a pocillos. La absorbancia se leyó a 450-650 nm. Las concentraciones de IL-12 desconocidas de las muestras se leyeron a partir de la correspondiente curva estándar y se multiplicaron por el correspondiente factor de dilución. La producción de IL-12 máxima varió entre 200 y 400 pg/ml.
Los antagonistas retinoides liofilizados se diluyeron en DMSO bajo luz amarilla, en hielo a una concentración de 2 mM. Se prepararon diluciones en serie (1 \muM- 1 pM) se prepararon en medio RPMI completo. 10 \mul de cada dilución se añadió a 1 ml de cultivo.
Los resultados de los experimentos indicaron que los antagonistas retinoides ensayados influenciaban la producción de IL-12. En particular, los antagonistas retinoides ensayados estimularon la producción de IL-12 por monocitos humanos activados, ver Tabla 2 y 3.
TABLA 2 Antagonistas retinoides potencian específicamente la producción de IL-12 mediante monocitos activados
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TABLA 3 Los antagonistas retinoides potencian la producción de IL-12 mediante células PBMC y THP-1 que se han cebado con IFN\gamma y estimulado con SAC 
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Ejemplo 5 Ensayo in vitro para la inhibición de la diferenciación de linfocitos T sencillos humanos en linfocitos T helper 2 (Th2) mediante antagonistas retinoides
Los linfocitos T sencillos de la sangre del cordón umbilical se aislaron y trataron tal como se describe [Panina-Bordignon et al. J. Clin. Invest. 100. 1513-1519 (1997)]. En resumen, las células mononucleares derivadas de la sangre del cordón umbilical se incubaron con anticuerpos monoclonales anti-CD45RA y anti-CD4. Tras una incubación de 20 minutos, las células se lavaron e incubaron con cabezas magnéticas cubiertas de Ig anti-ratón de cabra. Las células positivas se separaron y se sembraron a 1 x 10^{6} células/ml en una placa de 24 pocillos, junto con células adherentes autólogas, PHA, e IL-4 en presencia o ausencia del Compuesto H o Compuesto B a 1mM durante 5 días. Las células se lavaron y se volvieron a poner en cultivo en presencia de IL-2 (100 U/ml). Tras 10 días, las células se recogieron y se reestimularon con PMA (50 ng/ml) e ionomicina (1 \mug/ml) durante 4 horas. Se añadió brefeldina A (10 \mug/ml) durante las últimas 2 horas. Entonces las células se fijaron con 4% paraformaldehído y se permeabilizó con saponina. Las células fijadas se tiñeron con FITC-anti IFN\gamma y PE-anti-IL-4mAbs y se sometió a análisis citofluorimétrico.
Los resultados del experimento indicaron que los antagonistas retinoides ensayados reducen la diferenciación de los linfocitos T sencillos en los linfocitos Th2 que secretan IL-4. (Tabla 4).
TABLA 4 Supresión de la expresión de IL-4 en los linfocitos Th2 mediante antagonistas retinoides
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Ejemplo 6 Modelo murino de inflamación de las vías aéreas inducida por alérgenos e hipersensibilidad
Los ratones C57BL/6 (de 8-9 semanas) se sensibilizaron activamente a ovalbúmina (OA) en el día 0 y en el día 14 mediante una inyección intraperitoneal de 10 \mug OA + 1 mg de Al(OH)_{3} (suspensión gel) en 0,2 ml de solución salina estéril. En el día 21, los ratones se emplazaron con 5,0% OA aerosol durante 18 minutos. El aerosol se generó mediante un nebulizador De Vilbiss Ultra-Neb 90 ultrasónico, la salida del cual está conectada con una pequeña cámara de plexiglass conteniendo los animales. A los ratones se les dosifica con el antagonista RXR Compuesto B (10 y 30 mg/kg intraperitonealmente) diariamente durante tres días, 48 horas, 24 horas, e inmediatamente antes del emplazamiento OA. Los animales se usaron el día 21.
Acumulación de células inflamatorias en las vías aéreas: En el día 24, tres días después de emplazar con el aerosol OA, los animales se anestesiaron con uretano (2,4 g/kg) y se traqueteomizaron con un catéter del calibre 23. Los pulmones se lavan con alícuotas (2 x 1 ml) de una solución salina en equilibrio de Hank sin Ca^{++} y Mg^{++}. El fluido del lavado se recupera tras 30 segundos mediante aspiración enérgica y se recoge para cada animal. Las muestras entonces se centrifugan a 2000 rpm durante 15 minutos a 5ºC. Los glóbulos rojos se lisan a partir del sedimento resultante con 0,5 ml de agua destilada y las células restantes en el sedimento se reconstituyeron con 5 ml de HBSS. Las muestras se centrifugaron una segunda vez a 2000 rpm durante 15 minutos a 5ºC. El sedimento resultante se suspendió en 1 ml de HBSS. El número de células total se determina a partir de la alícuota de la suspensión celular usando un hemocitómetro. Para las preparaciones citológicas, las células se fijaron en portaobjetos citocentrifugados teñidos con un tinte de Wright modificado. Los contajes diferenciales en al menos 300 células se hicieron usando criterios morfológicos estándar para clasificar las células.
Los resultados de los experimentos indicaron que los antagonistas retinoides ensayados inhiben la acumulación inducida por alérgenos de células inflamatorias en las vías aéreas (Tabla 5)
TABLA 5 Supresión de la acumulación de células inflamatorias en las vías aéreas por antagonistas retinoides en un modelo de ratón de inflamación de las vías aéreas inducida por alérgenos
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Hipersensibilidad de las vías aéreas
En el día 24, tres días después del emplazamiento con aerosol OA, los animales se anestesiaron con pentobarbital sódico (100 mg/kg, i.p.) y traqueotomizaron (PE-190). Una vena yugular se canuló con un catéter de silástic para la distribución i.v. del fármaco. Los animales se dispusieron en un pletismografo corporal total con un pneumotacográfo construido en él y ventilado mecánicamente (Vf= 150/min., V_{t}= 0,3 ml; Modelo 683, Harvard Apparatus, S. Natic, MA) inmediatamente seguido de tratamiento con bromuro de pancuronio (0,1 mg/kg, i.v.). El volumen de la capacidad pulmonar se obtiene a partir de la integración de la señal de flujo respiratorio usando un transductor de presión diferencial (Validyne DP 103-08, Northridge, CA). La presión transpulmonar se mide con un transductor de presión diferencial (Validyne DP 45-30, Northridge. CA) como la diferencia entre la presión intratraqueal y la presión intrapleural (obtenida a partir de una cánula insertada en el espacio intercostal). Los cambios en la resistencia pulmonar (cm H_{2}O/ml/s) para aumentar las dosis de metacolina (30, 100, 300, 1000 pg/kg, i.v.) se calcularon a partir de la presión transpulmonar, capacidad pulmonar, y las mediciones del flujo respiratorio usando un Modular Instrument Signal Processing System (Malvern, PA).
Los resultados de los experimentos indicaron que los antagonistas retinoides pueden prevenir o revertir la inflamación alérgica de las vías aéreas e inhibir la broncoconstricción inducida por antígenos, típica para las enfermedades alérgicas de las vías aéreas, tales como asma bronquial alérgico.
Ejemplo 7 Ejemplos para el efecto de los antagonistas retinoides en la resorción ósea Ensayo de resorción ósea
Una serie de agentes son conocidos por inducir o estimular la resorción ósea. En este ensayo los antagonistas de retinoides se ensayaron por su capacidad para inhibir o contrarrestar la actividad de resorción ósea de los inductores de la resorción ósea.
Material y métodos
La resorción ósea se determinó por cuantificación de la liberación de calcio a partir de los cráneos de ratón neonatal (huesos del cráneo) en un sistema de cultivo de tejidos, en medio sobrenadante. Los cráneos se prepararon a partir de ratones de 4 días de edad (peso corporal 4-4,5 g) ratones albinos suizos apareados de tiempo controlado. Las partes craneales frontal y parietal se diseccionaron bajo un estereo-microscopio y se partieron por la mitad a lo largo de la sutura mediana. La mitad craneal de todos los animales se distribuyó aleatoriamente en placas de cultivo de 6 pocillos (NUNC), conteniendo rejillas de acero inoxidable para sostenerlos huesos en la interfaz del gas y el medio. El tejido se incuba en medio BGJ (Bioconcept, Suiza) de acuerdo con una formulación especificada suplementada con BSA 1 mg/ml (albúmina de suero bovino, SIGMA). Los cráneos se cultivaron a 37ºC en una atmósfera humidificada de 5% CO_{2} y 95% de aire. Tras 24 horas de pre-incubación, se transfirieron a nuevas placas que contenían 1,7 ml de medio fresco y sustancias del ensayo. Los inductores de la resorción ósea y los antagonistas retinoides se ensayaron tanto como agentes simples o en combinación. Los cultivos entonces se hicieron correr durante 72 horas.
Las concentraciones de calcio en sobrenadantes del cultivo se midieron inmediatamente tras cada periodo de incubación. El calcio libre, estable se determinó en muestras de 25 \mul con un método espectrofotométrico usando un equipo que contiene azul de metiltimol (Biomérieux), (E.M. Gindler and J.D. King, Am. J. Clin. Pathol. 1972, 58, 376-382). La respuesta de resorción se expresó como \mug de calcio liberado por mitad craneal durante los 3 días de tratamiento.
Se hicieron ensayos adicionales para examinar el calcio restante en el cráneo. El calcio se extrajo con ácido trifluoroacético 5% (TCA) y se determinó en muestras de 50 \mul tras la neutralización con NaOH. Además, la viabilidad del tejido óseo se determinó para excluir la citotoxicidad. Éste se cuantificó por el ensayo de MTT tetrazolio colorimétrico (T. Mosmann, J. Immunol. Methods 1983, 65, 55-63).
En este ensayo, se usaron los antagonistas retinoides H y B.
Se usaron los siguientes agentes de estimulación/inducción de la resorción ósea:
Calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D_{3}),
todos los ácidos trans retinoicos (todos-trans RA), y
ácido 9-cis retinoico (9-cis RA), se sintetizaron por Roche Laboratories Basilea.
La prostaglandina E2 (PGE2), cultivo celular ensayado (Sigma Chem. Co.),
Factor de necrosis tumoral \alpha (TNF\alpha) recombinante murino e Interleucina-1\alpha (IL-1\alpha), recombinante murino (Calbiochem)
La resorción ósea inducida por varios agentes se determinó mediante la medición de la cantidad de calcio liberado a partir de la mitad craneal en el medio sobrenadante. La liberación de calcio se indicó en \mug por mitad craneal en 1,7 ml de medio. La liberación de calcio a partir de los cráneos al medio así como la recogida de calcio a partir del medio se puso medir. La eficacia de los antagonistas retinoides para inhibir la actividad de los inductores de la resorción ósea se expresa como % de inhibición. Se calcula a partir de la diferencia entre la cantidad de calcio liberado por los inductores de la resorción ósea sólo y la cantidad de calcio liberada por su combinación con antagonistas retinoides. Los antagonistas retinoides ni inducen la liberación ni la recogida de calcio. La tasa de resorción basal en los controles vehículos fue 5 o menos del 5%.
Resultados
Los resultados de los experimentos (tablas 6 a 11) demostraron que los antagonistas retinoides H y B contrarestaban la resorción ósea inducida por seis agentes diferentes. Estos últimos se considera que contribuyen a la resorción ósea responsable de la osteoporosis y las fracturas óseas en seres humanos y mamíferos. Como se puede ver a partir de las Tablas 6 a 11, todos los seis agentes de resorción ósea indujeron una liberación de calcio dependiente de dosis a partir de huesos craneales en el medio sobrenadante. Los antagonistas retinoides fueron capaces de inhibir la liberación de calcio inducida por estos seis agentes diferentes de resorción ósea.
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Ejemplo 8 Eficacia de la aplicación tópica del Compuesto B en el tratamiento de lesiones pre-cancerosas de la piel (queratosis actínica múltiple)
En un estudio clínico, una crema conteniendo un 1% del Compuesto B se aplicó en las lesiones dos veces diariamente sin un apósito oclusivo. Los resultados se dan en la Tabla 12. Tal como se puede ver a partir de la Tabla 12, el Compuesto B cuando se administra tópicamente es efectivo en la terapia de las lesiones pre-cancerosas de la piel y es - en contraposición a otros retinoides- bien tolerado sin inducir ninguna irritación de las lesiones y la piel de alrededor.
TABLA 12
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De acuerdo con la presente invención los compuestos de fórmula I se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula XVIII
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con un compuesto de fórmula XIX
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en donde A es formilo y B es di-(alcoxi inferior)fosfinilo; R es alcoxilo inferior;
y R^{1}, R^{2} y R^{4} a R^{6} son tal como se definen anteriormente;
para proporcionar un compuesto de fórmula I en donde R^{3} es alcoxilo inferior, y, si se desea, hidrolizando el grupo alcoxilo inferior R^{3} en el compuesto así obtenido de fórmula I.
La reacción del compuesto XVIII con el compuesto XIX se puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos que son conocidos per se para la reacción de Horner (Wadsworth-Emmons). La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base y, preferiblemente, en la presencia de un disolvente orgánico inerte, por ejemplo en presencia de hidruro sódico en benceno, tolueno, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano o un 1,2-dimetoxialcano, o también un alcoholato sódico en un alcanol, por ejemplo metilato sódico en metanol, en un rango de temperaturas estando entre 0ºC y el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Otro ejemplo para una base que se puede usar en tal reacción es bis(trimetilsilil)amida de litio en un disolvente inerte del tipo THF en un rango de temperaturas entre -78ºC y 0ºC. Un éster del ácido carboxílico así obtenido de fórmula I se puede hidrolizar de un modo conocido per se, por ejemplo por tratamiento con álcalis, especialmente por tratamiento con una solución acuosa-alcoholica de hidróxido potásico o sódico en un rango de temperaturas entre temperatura ambiente y el punto de ebullición de la mezcla de reacción.
El ácido carboxílico así obtenido de la fórmula I se puede aislar de un modo conocido per se o tal como una sal, por ejemplo una sal alcalina, especialmente como la sal de Na o K.
Los compuestos de fórmula XVIII son nuevos compuestos y también son objeto de la presente invención. Los compuestos de fórmula XVIII se pueden preparar tal como se muestra en los Esquemas 1 y 2 posteriores:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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Esquema 2
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Los compuestos de fórmula XVIII en donde la línea de puntos está presente, R^{1} es alquilo inferior y R^{2} es hidrógeno se pueden obtener de acuerdo con el Esquema 1. En el Esquema 1, el compuesto (1) se convirtió en el compuesto (2) por reacción con un nucleófilo organometálico del tipo un alquil litio o alquil magnesio halogenuro. El compuesto (2) se puede oxidar para formar el compuesto (3) por tratamiento con agentes oxidantes tales como dióxido de manganeso. El compuesto (3) se puede convertir en el compuesto (4) en una olefinación de Peterson [Synthesis, 384 (1984) D.J. Ager, J. Org. Chem. 33, 780 (1968) D.J. Peterson] por reacción con etil trimetilsilil acetato. El grupo éster carboxílico en el compuesto (4) se puede reducir al grupo hidroxi metilo por tratamiento con un hidruro metálico tal como diisobutil aluminio hidruro para dar el compuesto (5) que se puede oxidar por tratamiento con agentes oxidantes tales como dióxido de manganeso para dar un compuesto de fórmula XVIII en done R^{1} es alquilo inferior y R^{2} es hidrógeno.
Los compuestos de fórmula XVIII en donde el enlace punteado está ausente y R^{1} y R^{2} cogidos juntos son metileno se pueden obtener tal como se muestra en el Esquema 2. De acuerdo con el Esquema 2, el compuesto (6) reacciona con trimetilsilil acetileno en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y CuI para obtener el compuesto (7) que, tras eliminación del grupo trimetilsililo por tratamiento con tetrabutil amonio fluoruro y formilación del compuesto así obtenido (8) con dimetil formamida en presencia de una base tal como butil litio proporciona el compuesto (9). El grupo formilo en el compuesto (9) se puede reducir al grupo hidroximetilo por tratamiento con un hidruro metálico tal como borohidruro sódico en etanol para dar el compuesto (10). La reducción del triple enlace en el compuesto (10) por ejemplo, por métodos de un catalizador de Lindlar, proporciona el compuesto (11) que se convierte al compuesto (12) mediante una reacción de Simmons-Smith modificada [Tetrahedron 24, 53 (1968) J. Furukawa, N. Kawabata, J. Nishimura, J. Org. Chem. 42, 3031 (1977) N. Kawabata et al.]. Esta ciclopropanación se puede llevar a cabo de un modo enantioselectivo de acuerdo con el método de Fujisawa et al. (Chem. Letters, 61 (1992) usando (R,R) o (S,S)-dietiltartrato como auxiliar quiral. El compuesto (12) se puede oxidar usando métodos conocidos en el arte, por ejemplo, por clorocromato de piridinio, o por una oxidación de Swern o Dess-Martin para proporcionar un compuesto de fórmula XVIII en donde A es formilo, el enlace de puntos está ausente y R^{1} y R^{2} cogidos juntos son metileno.
Todas estas reacciones se pueden llevar a cabo de un modo conocido per se.
La invención se ilustra además por los Ejemplos que siguen.
Ejemplo 9
4,0 g de 3,5-di-terc.-butil-2-hidroxibenzaldehído (CAS # 37942-07-7) se disolvieron en dimetilformamida (DMF). Ésta se trató con 0,89 g de hidruro sódico (50% en suspensión oleosa) y se agitó a 25ºC hasta que no salió más hidrógeno. A éste se añadió 2,01 ml de n-bromobutano y la mezcla se calentó a 85ºC durante 14 hr. Se enfrió y se puso en agua. La fase acuosa se extrajo con éter. La fase etérea se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), y el solvente se eliminó. La purificación se consiguió por cromatografía en columna de florsil (15% éter/hexano) para dar 5,4 g de 3,5-di-terc-butil-2-butiloxibenzaldehído; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 10,31 (s, 1H, aldehído), 7,70 (dd, 4H, aromáticos), 3,94 (t, 2H, -OCH_{2}-).
3,5 g de 3,5-di-terc-butil-2-butiloxibenzaldehído se disolvió en 30 ml de éter etílico y se enfrió con agitación a 0ºC. Se añadieron 11,4 ml de metil litio (1,55 M en éter) mediante una jeringa. Éste se agitó durante 10 min. y se puso en cloruro de amonio 1M y se agitó. La fase etérea se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó para dar 3,7 g de un aceite que se purificó por cromatografía (gel de sílice -5% éter/hexano) para dar 3,3 g de 1-(3,5-di-terc-butil-2-butiloxifenil)etanol; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,34 (dd, 4H, aromáticos), 5,25 (m, 1H, -CH_{3}CH-), 3,85 (t, 2H, -OCH_{2}-).
2,77 g (9 mmol) de 1-(3,5-di-terc-butil-2-butiloxi-fenil)etanol se disolvieron en 120 ml de tolueno que se había tratado con 14 g de óxido de manganeso (IV). Se agitó bien a 75ºC durante 5 hr. Ésta se enfrió y se filtró a través de celite. El disolvente se eliminó para dar 2,27 g de 1-(3,5-di-terc-butil-2-butiloxifenil)etanona. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,38 (dd, 4H, aromáticos), 2,62 (s, 3H, CH_{3}C-), 3,72 (t, 2H, -OCH_{2}-).
1,43 g de diisopropilamina en 20 ml de tetrahidrofurano (THF) se trató con 8,4 ml de n-butil litio (1,6 M en hexano) a -20ºC. Ésta se enfrió a -78ºC y se trató con 2,26 g de trimetilsililacetato de etilo. Éste se dejó atemperar a 0ºC y se puso en agua y se extrajo en hexano. El extracto se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), y se eliminó el disolvente para dar un aceite. La purificación y separación de los isómeros se consiguió mediante cromatografía en gel de sílice (15% éter/hexano) para dar 3,5 de (Z)-3-(3,5-di-terc-butil-2-butiloxifenil)-butenoato de etilo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,05 (dd, 4H, aromáticos), 5,90 (s, 1H, 2-H), 3,96 (q, 2H, -OCH_{2}CH_{3}), 3,70 (t, 2H, -OCH_{2}-), 2,21 (s, 3H).
0,9 g de (E)-3-(3,5-di-terc-butil-2-butiloxifenil)-butenoato de etilo se disolvieron en 20 ml de éter seco. Éste se enfrió a -78ºC y se trató con 6,0 ml de hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en hexano). La temperatura se dejó atemperar a 0ºC y entonces se trató con la sal de Rochelle acuosa al 20%. Se agitó a 25ºC durante 1 hr. La fracción orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se eliminó el disolvente para dar 0,78 g de (Z)-3-(3,5-di-terc-butil-2-butiloxifenil)-buten-1-ol.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,08 (dd, 4H, aromáticos), 5,90 (t, 1H, CH-OH), 3,80 (t, 2H, -OCH_{2}-), 2,49 (t, 1H, -OH), 2,21 (s, 3H).
0,66 g de (Z)-3-(3,5-di-terc-butil-2-butiloxifenil)-buten-1-ol se disolvió en 100 ml de éter y se enfrió a 15ºC. 6,6 g de óxido de manganeso (IV) se agitaron en 50 ml de éter y se añadieron a la anterior solución. Se agitó en el ambiente durante 3 hr. La mezcla se filtró a través de celite y se eliminaron los disolventes. Éste dió 0,64 g de (Z)-3-(3,5-di-terc-butil-2-butiloxifenil)-buten-1-al. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,45 (d, 1H, aldehído), 7,08 (dd, 4H, aromáticos), 5,90 (t, 1H, CH-OH), 3,80 (t, 2H, -OCH_{2}-), 2,49 (t, 1H, -OH), 2,21 (s, 3H).
635 mg de trietil-3-metil-4-fosfonocrotonato (CAS # 41891-54-7) se disolvieron en 5 ml de THF, se enfrió a -78ºC y se trató con 2,2 ml (2,2 mmol) (1,0 M en THF) de bis(trimetilsilil)amida de litio. Mientras a -78ºC, se añadieron lentamente 600 mg de (Z)-3-(3,5-di-terc-butil-2-butiloxifenil)-buten-1-al en 5 ml de THF. Se agitó a -78ºC durante 0,5 hr. y se puso en cloruro amónico acuoso diluido. El producto se extrajo en hexano y la porción orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se tuvo que eliminar el disolvente para dar un aceite bruto. La purificación y la separación de los isómeros se consiguió mediante cromatografía en gel de sílice (3% éter/hexano) para dar 540 mg de (2E,4E,6Z)-7-(3,5-di-terc-butil-2-butiloxifenil)-3,7-dimetil-2,4,6-heptatrienoato de etilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,12 (dd, 4H, aromáticos), 6,62 (dd, 1H, H-5), 6,20 (d, 1H, H-4), 6,18 (d, 1H,H-6), 4,15 (q, 3H, -OCH_{2} CH_{3}), 3,7 (dt, 2H, -OCH_{2}-), 2,22 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
520 mg de (2E,4E,6Z)-7-(3,5-di-terc-butil-2-butiloxi-fenil)-3,7-dimetil-2,4,6-heptatrienoato de etilo se suspendieron en 5 ml de etanol y se trataron con 5 ml de NaOH 6N y se sometieron a reflujo durante 1,5 hr. Se enfrió y se acidificó a pH 3 con HCl diluido. El sólido que precipitó se extrajo en cloroformo. La porción orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), y entonces el disolvente se eliminó. Esto proporcionó un sólido que cristalizó a partir de cloruro de metileno/hexano para dar el ácido (2E,4E,6Z)-7-(3,5-di-terc-butil-2-butiloxifenil]-3-metil-2,4,6-octatrienoico. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,08 (dd, 4H, aromáticos), 6,65 (dd, 1H, H-5), 6,22 (d, 1H, H-4), 6,18 (d, 1H, H-6), 3,7 (dt, 2H, -OCH_{2}-), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). P.f. 148-151ºC.
Se prepararon de forma análoga al anterior procedimiento los siguientes compuestos:
ácido (2E,4E,6Z)-7-[3,5-di-terc.butil-2-metoxifenil)-3-metil-2,4,6-octatrienoico, p.f. 208-211ºC (a partir de THF
hexano)
ácido (2E,4E,6Z)-7-[3,5-di-terc.butil-2-etoxifenil)-3-metil-2,4,6-octatrienoico, p.f. 165-167ºC (a partir de THF/
hexano)
ácido (2E,4E,6Z)-7-[3,5-di-terc.butil-2-hexiloxi-fenil]-3-metil-2,4,6-octatrienoico, p.f. 156-160ºC (a partir de éter/
hexano)
ácido (2E,4E,6Z)-7-[3,5-di-terc.butil-2-octiloxi-fenil]-3-metil-2,4,6-octatrienoico, p.f. 137-139ºC (a partir de hexano).
Ejemplo 10
Una solución de 13 g de 2-bromo-4,6-di-tercbutil-fenol en 100 ml de dimetilformamida (DMF) se añadió gota a gota a una suspensión de 2,2 g de hidruro sódico (50% en aceite mineral) en 100 ml de DMF a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no se proujo hidrógeno (ca. 1 h), se enfrió de nuevo a 0ºC y se trató con una solución de 22 g de yoduro de etilo en 50 ml de DMF. Tras agitar durante alrededor de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se puso en agua helada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó (H_{2}O), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar 13,5 g de 1-bromo-2-etoxi-3,5-di-tercbutil-benceno como cristales de color blanco, p.f. 55-56ºC.
10,1 g de 1-bromo-2-etoxi-3,5-di-tercbutil-benceno se disolvieron en 50 ml de piperidina. Tras la adición de 490 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), 96 mg de yoduro de cobre (I) y 140 mg de trifenilfosfina, la mezcla de reacción se calentó a 90ºC bajo argón y se trató lentamente con 6,3 g de (trimetilsilil)acetileno (ca. 2 horas). La reacción se conservó durante otros 10 minutos a 90ºC antes de que este procedimiento se repitiera usando la misma cantidad de reactivos. La mezcla de reacción se calentó durante otra hora a 90ºC, entonces se puso en agua helada, se acidificó con 80 ml de ácido clorhídrico concentrado, se extrajo con acetato de etilo, se lavó (H_{2}O), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El aceite resultante se purificó por cromatografía (gel de sílice, hexano/2,5% acetato de etilo) para dar 8,3 g de 3,5-di-tercbutil-2-etoxi-fenil etinil)-trimetilsilano como un aceite ligeramente amarillo.
8,3 g de este aceite se disolvieron en 120 ml de tetrahidrofurano (THF) y se trataron con 6,03 g de tetrabutilamonio fluoruro. Tras 1 hora de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se puso en agua helada, se extrajo con éter, se lavó (H_{2}O), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La purificación del aceite marronoso resultante por cromatografía (gel de sílice, hexano) dió 4,2 g de 1,5-di-terc.butil-2-etoxi-3-etinil-benceno en forma de aceite incoloro que cristalizó en la nevera, p.f. 46-47ºC. Una pequeña muestra se sublimó a un elevado vacío y se fundió a 48-49ºC.
4,1 g de este compuesto se disolvieron en 45 ml de THF y se trataron con 11 ml de n-BuLi (1,6 molar en hexano) a -78ºC. Tras 1 hora a -78ºC la mezcla de reacción se trató con 12 ml de DMF, se atemperó a temperatura ambiente, se agitó durante 6 horas, se puso en agua helada, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, se eextrajo con acetato de etilo, se lavó (H_{2}O), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar 5 g de un aceite de color marrón que se purificó por cromatografía (gel de sílice, hexano/2% éter). Las fracciones puras combinadas proporcionaron 2,4 g de un aceite ligeramente naranja, que cristalizó en la nevera, p.f. 55-57ºC.
2,4 g de 3,5-di-terc.butil-2-etoxi-fenil)-propinal se disolvieron en 25 ml de etanol y se trataron con 90 mg de borohidruro sódico durante 1,5 horas a 0ºC. La mezcla de reacción se acidificó con 6 ml de ácido clorhídrico 2N, se puso en agua helada, se extrajo con éter, se lavó (H_{2}O), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El aceite de color naranja resultante se purificó por cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo= 9:1) y se recristalizó a partir de pentano para dar 2,2 g de 3-(3,5-di-terc.butil-2-etoxi-fenil)-prop-2-in-1-ol como cristales de color blanco, p.f. 82-84ºC.
2 g de este compuesto se disolvieron en 350 ml de etanol, se trataron con 100 mg de catalizador de Lindlar y se hidrogenó con presión normal durante 7,5 horas. Tras 3,5 y 6 horas, se añadieron 100 mg de cada catalizador de Lindlar fresco. El catalizador se filtró y la solución de reacción se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía de media presión (gel de sílice, hexano:éter= 8:2) y proporcionó tras la cristalización a partir de hexano 1,3 g de (Z)-3-(3,5-di-terc.butil-2-etoxi-fenil)-prop-2-en-1-ol, pf. 93-94ºC.
1,3 g de este compuesto se disolvieron en 50 ml de cloruro de metileno y se trató con 13,7 ml de dietilzinc (1 M en hexano) a -5ºC. Tras 15 minutos de agitación a 0ºC, la mezcla de reacción se enfrió a -20ºC, se trató gota a gota con 7,4 g de yoduro de metileno, se agitó durante 1 hora a 0ºC y 1,5 horas a temperatura ambiente y se reenfrió a 0ºC. 50 ml de cloruro amónico acuoso, saturado se añadió gota a gota lentamente en la suspensión blanca. La mezcla de reacción clara se puso en una solución de cloruro de amonio saturado/hielo, se extrajo con éter, se lavó (H_{2}O), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo semi-cristalino se cromatografió (gel de sílice, hexano:acetato de etilo= 9:1) y dió tras la recristalización a partir de hexano 1,3 g de (1RS,2SR)-[2-(3,5-di-terc.butil-2-etoxi-fenil)-ciclopropil]-metanol como cristales de color blanco, p.f. 102-103ºC.
1,02 g de cloruro de oxalilo se disolvieron en 37 ml de CH_{2}Cl_{2} y se trataron con 0,86 ml de sulfóxido de dimetilo a -60ºC. Tras atemperar cortamente a -35ºC, la mezcla de reacción se reenfrió a -60ºC y se trató con una solución de 1,2 g de (1RS,2SR)-[2-(3,5-di-terc.butil-2-etoxi-fenil)-ciclopropil]-metanol en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Tras 15 minutos de agitación a -50ºC, 1,7 ml de trietilamina se añadieron gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y se puso en agua helada, se extrajo con éter, se lavó (H_{2}O), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, hexano:acetato de etilo= 9:1) y se recristalizó a partir de hexano para dar 1,01 g de (1RS,2RS)-2-(3,5-di-terc.butil-2-etoxi-fenil)-ciclopropanocarbaldehído en forma de cristales de color blanco, p.f. 96-97ºC.
908 mg de trietil 3-metil-4-fosfonocrotonato se disolvieron en 25 ml de THF y se trataron con 3,4 ml de bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 molar en THF) a -78ºC. Tras 0,5 horas, se añadió lentamente una solución de 800 mg del aldehído descrito anteriormente en 25 ml de THF. El baño de enfriamiento se eliminó y la temperatura se dejó atemperar a 0ºC. Tras 1,5 horas a 0ºC, la mezcla de reacción se puso en cloruro de amonio saturado, acuoso, se extrajo con éter, se lavó (H_{2}O), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, hexano:acetato de etilo= 9:1) y cromatografía a media presión (gel de sílice, hexano/2% acetato de etilo) para dar tras la recristalización a partir de hexano/acetato de etilo 650 mg de (2E,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-di-terc.butil-2-etoxi-fenil)-ciclopropil]-3-metil-penta-2,4-dienoato de etilo en forma de cristales de color blanco, p.f. 129-130ºC y 370 mg de (2Z,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-di-terc.butil-2-etoxi-fenil)-ciclopropil)-3-metil-penta-2,4-dienoato de etilo, p.f. 123-126ºC.
600 mg del (2E,4E)-éster se disolvieron en 20 ml de etanol y se trató con una solución de 840 mg de hidróxido potásico en 4 ml cada uno de etanol y agua. Tras la adición de 10 ml de THF, la solución clara se mantuvo a 45-50ºC durante 7 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se puso en ácido clorhídrico 1N/hielo, se extrajo con acetato de etilo, se lavó (H_{2}O), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El material bruto se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar 440 mg de ácido (2E,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-di-terc.butil-2-etoxi-fenil)-ciclopropil]-3-metil-penta-2,4-dienoico en forma de cristales de color blanco, p.f. 200-202ºC. De acuerdo con el mismo procedimiento 370 mg del (2Z,4E)-éster se hidrolizaron para dar 270 mg de ácido (2Z,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-di-terc.butil-2-etoxi-fenil)-ciclopropil]-3-metil-penta-2,4-dienoico, p.f. 169-174ºC.
Ejemplo 11
De forma análoga al Ejemplo 2, el ácido (2E,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-di-terc.butil-2-butoxi-fenil)-ciclopropil]-3-metil-penta-2,4-dienoico, p.f. 175-178ºC (hexano/acetato de etilo) se sintetizó usando 1-bromo-2-butoxi-3,5-di-terc.butil-benceno como material de partida.
Los siguientes Ejemplos describen formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención:
Ejemplo 12 a) Masa de llenado de las cápsulas de gelatina blanda
Compuesto activo 5,0-200,0 g
Aceite * 1-3 partes
Mezcla de cera ** 1-5 partes
Volumen de llenado 1-6 mínimos
*aceites vegetales naturales, por ejemplo aceite de soja, aceite de
cacahuete, y glicéridos artificiales
**composición de ceras naturales y artificiales o grasas parcialmente
hidrogenadas
b) Cápsulas de gelatina blanda de 20 mg
Ingredientes mg/cápsula
Compuesto activo 20,000
dl-\alpha-Tocoferol 0,028
Aceite de castor hidrogenado 4,200
Triglicérido esteárico/cáprico/caprílico 56,000
(Triglicérido sintético)
Triglicérido, Cadena media \underline{199,772}
Total 280,000 mg
Ejemplo 13 Cápsulas de gelatina dura conteniendo 20 mg de sustancia activa
Composición: Una cápsula contiene:
Compuesto activo 20,0 mg
Gelatina Bloom 30 70,0 mg
Maltodextrina MD 05 108,0 mg
dl-\alpha-Tocoferol 2,0 mg
Ascorbato sódico 10,0 mg
Celulosa microcristalina 48,0 mg
Estearato magnésico 2,0 mg
(peso del contenido de la cápsula) 260,0 mg
Procedimiento
La sustancia activa se moltura húmeda en una solución de gelatina, maltodextrina, dl-\alpha-Tocoferol y ascorbato sódico.
La suspensión molturada húmeda se seca por espray.
El polvo secado por espray se mezcla con celulosa microcristalina y estearato magnésico. 260 mg cada vez de esta mezcla se dispusieron en cápsulas de gelatina blandas de tamaño y color adecuados.
Ejemplo 14 Comprimido conteniendo 20 mg de sustancia activa
Núcleo del comprimido:
Compuesto activo 20,0 mg
Lactosa anhidra 130,5 mg
Celulosa microcristalina 80,0 mg
dl-\alpha-Tocoferol 2,0 mg
Ascorbato sódico 10,0 mg
Polivinilpirrolidona K30 5,0 mg
Estearato magnésico 2,5 mg
(Peso del núcleo) 250,0 mg
Cubierta pelicular:
Hidroxipropil metilcelulosa 3,5 mg
Polietilenglicol 6000 0,8 mg
Talco 1,3 mg
Óxido de hierro amarillo 0,8 mg
Dióxido de titanio 0,8 mg
(peso de la cubierta) 7,4 mg
Procedimiento
El compuesto se mezcla con la lactosa anhidra y la celulosa microcristalina.
La mezcla se granula en agua con una solución/dispersión de polivinilpirrolidona, dl-\alpha-Tocoferol y ascorbato sódico.
El material granulado se mezcla con estearato magnésico y posteriormente se comprime en núcleos con un peso de 250 mg.
Los núcleos se recubren con una cubierta pelicular con una solución/suspensión de las composiciones mencionadas anteriormente.
Ejemplo 15 Papelillo conteniendo la sustancia activa
Compuesto activo 200,0 mg
Lactosa, polvo fino 990,0 mg
Celulosa microcristalina 1250,0 mg
Carboximetilcelulosa sódica 14,0 mg
dl-\alpha-Tocoferol 5,0 mg
Ascorbato sódico 20,0 mg
Polivinilpirrolidona K30 10,0 mg
Estearato magnésico 10,0 mg
Ejemplo 16
Loción (solución) preferida
Compuesto activo 0,1-2,00 g
Propilenglicol 5,00-20,00 g 10,000 g
PEG-Gliceril Cocoato* 0,00-20,00 g 10,000 g
dl-\alpha-Tocoferol 0,001-0,50 g 0,020 g
Ascorbil Palmitato 0,01-0,20 g 0,100 g
Propil Galato 0,001-0,02 g 0,002 g
Ácido cítrico, anhidr.** 0,00-0,20 g 0,010 g
Isopropanol *** 40,00-90,00 g 50,000 g;
Agua, dem.ad. \underline{100,00 g} \underline{100,000 g}, resp.ml
* o otros tensioactivos
** o otros agentes de formación de complejos, p.ej. EDTA
*** o otros alcoholes p.ej. Etanol 
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(Tabla pasa a página siguiente)
Ejemplo 17
Gel preferida
Compuesto activo 0,1-2,00 g
Propilenglicol 5,00-20,00 g 10,000 g
PEG-Gliceril Cocoato * 0,00-20,00 g 10,000 g
dl-\alpha-Tocoferol 0,001-0,50 g 0,020 g
Ascorbil Palmitato 0,01-0,20 g 0,100 g
Propil Galato 0,001-0,02 g 0,002 g
Ácido cítrico, anhidr.** 0,00-0,20 g 0,010 g
Isopropanol*** 40,00-90,00 g 50,000 g
HPMC **** 0,50-5,00 g 3,000 g
Conservante***** c.s. c.s.
Agua, dem.ad. \underline{100,00 g} \underline{100,000 g} resp.ml
* o otros tensioactivos
** o otros agentes de formación de complejos p.ej., EDTA
*** o otros alcoholes p.ej., Etanol
**** Hidroxipropil Metilcelulosa o otros polímeros p.ej., Carbómero neutralizado, Metil
Celulosa, Carboximetilcelulosa sódica
***** Conservantes p.ej., Paraben ésteres (metil, etil, propil, butil). Ácido sórbico. Ácido
benzoico
Ejemplo 18
Crema preferida
Compuesto activo 0,1-2,00 g
Glicerol 0,00-10,00 g 5,00 g
Na_{2} EDTA 0,001-0,50 g 0,03 g
Glicéridos* 5,00-20,00 g 10,00 g
Alcohol cetílico 0,50-5,00 g 1,00 g
Alcohol estearílico 0,50-5,00 g 1,00 g
Glicerol mono estearato 1,00-8,00 g 4,00 g
Ceteareth** 0,50-5,00 g 2,00 g
dl-\alpha-Tocoferol 0,001-0,50 g 0,02 g
Conservante*** c.s. c.s.
Agua, dem.ad. \underline{100,00 g} \underline{100,00 g}
* p.ej. glicéridos naturales, triglicéridos caprílico/Cáprico/linoléico, así como por ejemplo
Propilenglicol, Dicaprilato/Dicaprato y ceras, tales como estearil, estearato, oleil oleato,
isopropil miristato.
** Ceteareth 5-30, o otros emulsionantes tal como Polysorbase 20-80, ésteres de Sorbitano
de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de PEG.
*** Conservantes por ejemplo, Paraben ésteres (metil, etil, propil, butil). Ácido sórbico.
Ácido benzoico.
Ejemplo 19 Aerosol para inhalación, inhalador de dosis meteorizada
Compuesto activo 0,5% (0,1-2,0%)
Sorbitantrioleato 5
dl-\alpha-Tocoferol 0,4%
Propelente (mezcla de triclorofluorometano y diclorodifluorometano) 94,1 %
Ejemplo 20 Inhalador de polvo seco
Compuesto activo 0,5 mg
(molturado a presión, secado por espray) (0,1 mg-2,0 mg)
Lactosa monohidrato 25 mg

Claims (20)

1. Compuestos de la fórmula I
28
en donde el enlace punteado es opcional; y, cuando el enlace punteado está presente, R^{1} es alquilo conteniendo de 1 a 7 átomos de carbono y R^{2} es hidrógeno; y, cuando el enlace punteado está ausente, R^{1} y R^{2} cogidos juntos son metileno para formar un anillo ciclopropilo cis-sustituido; R^{3} es hidroxilo o alcoxilo inferior; R^{4} es alquilo o alcoxilo; y R^{5} y R^{6} son, independientemente, un grupo C_{4-12} alquilo o un grupo C_{5-12}hidrocarburo mono- o policíclico que está unido al anillo fenilo a través de un átomo de carbono cuaternario,
y sales farmacéuticamente aceptables de los ácidos carboxílicos de fórmula I.
2. Compuestos tal como en la reivindicación 1 de la fórmula
29
en donde R^{1} es alquilo conteniendo de 1 a 7 átomos de carbono y de R^{3} a R^{6} son tal como se describen en la reivindicación 1;
y sales farmacéuticamente aceptables de ácidos carboxílicos de fórmula Ia.
3. El compuesto de la reivindicación 2, ácido (2E,4E,6Z)-7-[3,5-di-terc.butil-2-etoxifenil)-3-metil-2,4,6-octatrienoico.
4. El compuesto de la reivindicación 2, ácido (2E,4E,6Z)-7-[3,5-di-terc.butil-2-butiloxifenil)-3-metil-2,4,6-octatrienoico.
5. Los compuestos de la reivindicación 2,
(2E,4E,6Z)-7-[3,5-di-terc.butil-2-butiloxifenil]-3-metil-2,4,6-octatrienoato de etilo,
ácido (2E,4E,6Z)-7-[3,5-di-terc.butil-2-metoxifenil]-3-metil-2,4,6-octatrienoico,
ácido (2E,4E,6Z)-7-[3,5-di-terc.butil-2-hexiloxi-fenil]-3-metil-2,4,6-octatrienoico,
ácido (2E,4E,6Z)-7-[3,5-di-terc.butil-2-octiloxi-fenil]-3-metil-2,4,6-octatrienoico.
6. Compuestos tal como en la reivindicación 1, de la fórmula
30
en donde R^{3} a R^{6} son tal como en la reivindicación 1;
y sales farmacéuticamente aceptables de los ácidos carboxílicos de fórmula Ib.
7. El compuesto de la reivindicación 6,
(2E,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-di-terc.butil-2-etoxi-fenil)-ciclopropil]-3-metil-penta-2,4-dienoato de etilo,
ácido (2E,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-di-terc.butil-2-etoxi-fenil)-ciclopropil]-3-metil-penta-2,4-dienoico.
ácido (2E,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-di-terc.butil-2-butoxi-fenil)-ciclopropil]-3-metil-penta-2,4-dienoico.
8. Compuestos de fórmula
31
en donde A es formilo; y R^{1}, R^{2} y R^{4} a R^{6} son tal como se definen en la reivindicación 1, y el enlace punteado es opcional.
9. Preparaciones farmacéuticas, conteniendo un compuesto de fórmula I de la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables de un ácido carboxílico de fórmula I y materiales vehículos farmacéuticos usuales.
10. El uso de compuestos de fórmula I de las reivindicaciones 1-7, o sales farmacéuticamente aceptables de un ácido carboxílico de fórmula I en la elaboración de un medicamento para reducir o suprimir los acontecimientos adversos en pacientes que están recibiendo tratamiento con agonistas retinoides.
11. El uso de compuestos de fórmula I de las reivindicaciones 1-7, o sales farmacéuticamente aceptables de un ácido carboxílico de la fórmula I como en la reivindicación 10, en donde el tratamiento del agonista retinoide es para el acné, psoriasis o enfermedades mailgnas o pre-malignas.
12. El uso de compuestos de fórmula I de las reivindicaciones 1-7, o sales farmacéuticamente aceptables de un ácido carboxílico de fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inmunes mediadas por linfocitos T-helper de tipo 2 (Th2), tales como enfermedades alérgicas mediadas por inmunoglobulina E (IgE) o para el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas relacionadas con Th2 tal como IL-4 e IL-5.
13. El uso tal como en la reivindicación 12 en donde la enfermedad es dermatitis atópica, rinitis alérgica o asma bronquial alérgico.
14. El uso de compuestos de fórmula I de las reivindicaciones 1-7 o sales farmacéuticamente aceptables de un ácido carboxílico de fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la osteoporosis.
15. El uso tal como en la reivindicación 14 en donde la osteoporosis es osteoporosis post-menopáusica, o osteoporosis senil en ambos sexos, o todas la formas de osteoporosis secundaria.
16. El uso de compuestos de fórmula I de las reivindicaciones 1-7, o sales farmacéuticamente aceptables de un ácido carboxílico de fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades preneoplásicas o neoplásicas.
17. El uso tal como en la reivindicación 16 en donde la enfermedad preneoplásica son lesiones pre-cancerosas de la piel y membranas mucosas, y la enfermedad neoplásica son tumores sólidos de piel, membranas mucosas, cabeza y cuello, pulmón, estómago, colon, pecho, ovario, cuello de utero y próstata.
18. El uso tal como en cualquiera de las reivindicaciones 10-17, en donde el antagonista del ácido retinoico es un compuesto de fórmula I tal como se reivindica en la reivindicación 1.
19. El uso tal como en la reivindicación 18, en donde el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula Ic
32
en donde el enlace punteado es opcional; y, cuando el enlace punteado está presente, R^{1} es metilo y R^{2} es hidrógeno; y, cuando el enlace punteado está ausente; R^{1} y R^{2} cogidos juntos son metileno para formar un anillo ciclopropilo cis-sustituido; y R41 es C_{1-4}-alcoxilo.
20. El uso tal como en la reivindicación 19, en donde el compuesto de fórmula Ic es el ácido (2E,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-di-terc.butil-2-butoxi-fenil)-ciclopropil]-3-metil-penta-2,4-dienoico.
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