RU2134260C1 - Аналоги витамина d3, способ их получения и фармацевтический препарат - Google Patents

Аналоги витамина d3, способ их получения и фармацевтический препарат Download PDF

Info

Publication number
RU2134260C1
RU2134260C1 RU94041201A RU94041201A RU2134260C1 RU 2134260 C1 RU2134260 C1 RU 2134260C1 RU 94041201 A RU94041201 A RU 94041201A RU 94041201 A RU94041201 A RU 94041201A RU 2134260 C1 RU2134260 C1 RU 2134260C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
hydroxy
solution
compound
compounds
Prior art date
Application number
RU94041201A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94041201A (ru
Inventor
И.Доран Томас
Майкл Хеннесси Бернард
Артур Маклейн Джон
Пиццолато Джиакомо
Седарати Фархад
Радоже Ускокович Милан
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU94041201A publication Critical patent/RU94041201A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2134260C1 publication Critical patent/RU2134260C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Аналоги витамина D3 формулы I, где R-H, ОН или F; Х - Н2 или =CH2, двойная связь имеет Е-или Z-конфигурацию. Фармацевтический препарат, содержащий эффективное количество соединения I, обладает стимулирующим дифференцированием, снижающим пролиферацию кератиноцитов человека, и противоопухолевым действием. 3 с. и 3 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы
Figure 00000003

где R представляет собой водород, гидроксигруппу или фтор, X обозначает H2 или =CH2 и 23,24-двойная связь имеет E- или Z-конфигурацию.
Соединения применимы в качестве средств для лечения гиперпролиферирующих кожных болезней, например псориаза; для лечения и профилактики опухолевых заболеваний, например лейкоза; для лечения и профилактики новообразований и для лечения заболеваний жировых желез, например угрей и себорейного дерматита.
Соединения формулы I проявляют высокую активность в стимуляции дифференцирования и снижении пролиферации кератиноцитов человека. Соответственно соединения применимы в качестве средств для лечения гиперпролиферирующих кожных болезней и нарушений, например псориаза, базально-клеточного рака, нарушенной кератинизации и кератоза. Соединения применимы также для профилактики и лечения опухолевых заболеваний, например лейкоза. Кроме того, соединения являются противоопухолевыми средствами, применимыми для лечения и профилактики новообразований, например рака молочной железы. Соединения формулы I применимы также для лечения заболевания жировых желез, например угрей и себорейного дерматита.
Изобретение относится также к фармацевтическим препаратам, содержащим эффективное количество соединения формулы I или эффективное количество смеси двух или более соединений формулы I, и, кроме того, к применению соединений формулы I для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики вышеназванных заболеваний.
Примеры соединений формулы I включают:
26,26,26,27,27,27-гексафтор-1 α, 25-дигидрокси-16,23E- диенхолекальциферол;
26,26,26,27,27,27-гексафтор-25-гидрокси-16,23E-диенхолекальциферол;
26,26,26,27,27,27-гексафтор-1 α- фтор-25-гидрокси-16,23E- диенхолекальциферол;
26,26,26,27,27,27-гексафтор-1 α, 25-дигидрокси-16,23E-диен-19- норхолекальциферол;
26,26,26,27,27,27-гeкcaфтop-1 α, 25-дигидpoкcи-16,23Z- диeнxoлeкaльциферол;
26,26,26,27,27,27-гeкcaфтop-25-гидpoкcи-16,23Z-диeнxoлeкaльцифepoл;
26,26,26,27,27,27-гексафтор-1 α- фтор-25-гидрокси-16,23Z- диенхолекальциферол;
26,26,26,27,27,27-гeкcaфтоp-1 α, 25-дигидpoкcи-16,23Z-диeн-19- норхолекальциферол.
В соединении формулы I рекомендуемое значение R-гидроксигруппа или фтор.
Рекомендуемые соединения формулы I включают:
26,26,26,27,27,27-гексафтор-1 α, 25-дигидрокси-16,23- диенхолекальциферол;
26,26,26,27,27,27-гексафтор-1 α- фтор-25-гидрокси-16,23E- диенхолекальциферол и
26,26,26,27,27,27-гексафтор-1 α, 25-дигидрокси-16,23E-диен-19- норхолекальциферол.
Соединения формулы I получают нижеприведенным способом согласно нижеследующей схеме реакции удалением силильных защитных групп в соответствующих соединениях с защищенными силилами гидроксигруппами.
Согласно схеме I реакции соединение формулы II (известное соединение) в реакции с восстановителем, например литийалюминийгидридом в присутствии основания, например метоксида натрия, превращают в транс-аналог соединения формулы III. Реакцию проводят в простом эфире в качестве растворителя, например тетрагидрофуране, при от примерно 0oC до примерно 100oC. Соединение формулы II превращают в цис-аналог соединения формулы III гидрированием в присутствии катализатора Линдлара (Lindlar) с применением в качестве растворителя смеси этилацетата, гексана и этанола.
Цис- или транс-аналог соединения формулы III вводят в реакцию с хлорхроматом пиридиния с применением в качестве растворителя хлорированного углеводорода, например хлористого метилена, при комнатной температуре с получением соответственно цис- или транс-аналога соединения формулы IV.
Проводят реакцию транс-аналога соединения формулы IV с н-бутиллитием и соединением формулы V или VI при температуре -75oC в смеси гексана и тетрагидрофурана с получением транс-производного соединения формулы Iа после удаления силильной защитной группы обработкой тетрабутиламмонийфторидом в тетрагидрофуране в качестве растворителя.
Согласно схеме II реакции соединение формулы IV, в котором 23,24-двойная связь имеет либо E-, либо Z-конфигурацию, вводят в реакцию с триметилсилилимидазолом в хлористом метилене при комнатной температуре с образованием соединения формулы VII, в котором 23,24- двойная связь имеет соответственно E- или Z-конфигурацию.
Реакцией цис- или транс-производного соединения формулы VII с н-бутиллитием и соединением формулы VIII (известное соединение) при температуре -75oC в смеси гексана с тетрагидрофураном в качестве растворителя получают цис- или транс-соединение формулы Ic или Id соответственно после удаления силильной защитной группы обработкой тетрабутиламмонийфторидом в тетрагидрофуране в качестве растворителя.
Согласно схеме III реакции при температуре -75oC в смеси гексана с тетрагидрофураном в качестве растворителя проводят реакцию соединения формулы VII с н-бутиллитием и соединением формулы V и после удаления силильных защитных групп получают соединение формулы Ie или If (цис-аналог соответственно соединения формулы Ia или Ib). Защитные группы удаляют обработкой тетрабутиламмонийфторидом в тетрагидрофуране в качестве растворителя.
Соединения формулы I, охарактеризованные выше, могут быть введены перорально для лечения опухолевых заболеваний, например лейкоза, и для лечения новообразований, например рака молочной железы, цервикального рака и меланомы у нуждающегося в таком лечении хозяина. Более конкретно вышеохарактеризованные соединения формулы I могут быть введены человеку перорально в дозировочном интервале 0,1-100 мкг в день при лечении опухолевых заболеваний, например лейкоза, и при лечении новообразований, например рака молочной железы, цервикального рака и меланомы.
Вышеохарактеризованные соединения формулы I могут быть введены перорально в эффективном количестве для лечения гиперпролиферирующих кожных болезней, например псориаза, базально-клеточного рака, нарушенной кератинизации и кератиноза, у нуждающегося в таком лечении хозяина. Вышеохарактеризованные соединения формулы I рекомендуется вводить человеку перорально в дозировочном интервале 0,001-100 мкг в день при лечении гиперпролиферирующих кожных болезней, например псориаза, базально-клеточного рака, нарушенной кератинизации и кератоза.
Вышеохарактеризованные соединения формулы I могут быть введены в эффективном количестве местно для лечения гиперпролиферирующих кожных болезней, например псориаза, базально-клеточного рака, нарушенной кератинизации и кератоза у нуждающегося в таком лечении хозяина. Вышеохарактеризованные соединения формулы I рекомендуется вводить человеку местно в интервале дозировок 0,01-100 мкг на грамм препарата для нанесения местно в день при лечении гиперпролиферирующих кожных болезней, например псориаза, базально- клеточного рака, нарушенной кератинизации и кератоза.
Вышеохарактеризованные соединения формулы I могут быть введены в эффективном количестве местно при лечении заболеваний жировых желез, например угрей и себорейного дерматита, у нуждающегося в таком лечении хозяина. Вышеохарактеризованные соединения формулы I рекомендуется наносить человеку местно в интервале дозировок 0,1-1000 мкг на грамм препарата для нанесения местно в день при лечении заболеваний жировых желез, например угрей и себорейного дерматита.
Вышеохарактеризованные соединения формулы I могут быть введены в эффективном количестве перорально для лечения заболеваний жировых желез, например угрей и себорейного дерматита, у нуждающегося в таком лечении хозяина. Вышеохарактеризованные соединения формулы I рекомендуется вводить человеку перорально в интервале дозировок 0,07- 770 мкг в день, более предпочтительно в интервале 0,7-70 мкг в день при лечении заболеваний жировых желез, например угрей.
Полезная активность соединений формулы I в качестве средств лечения новообразований, в частности рака молочной железы, может быть показана использованием следующей известной специалистам методики испытаний.
МТТ Анализ на основе тетразолия: Клетки T47-O (карциномы протоков молочной железы) выращивают в среде RPM1-1640 с добавкой 10 мкг/мл бычьего инсулина и 10% сыворотки плода коровы (СПК).
Клетки MCF-7 (аденокарциномы молочной железы) выращивают в MEM среде (Игл) с добавкой неэссенциальных аминокислот, 1 мМ пирувата натрия, 10 мкг/мл бычьего инсулина 10% СПК.
Клетки выращивают в соответствующей среде до поздней лог-фазы (около 80% конфлуэнтности). Затем клетки T47-O или MCF-7 трипсинизируют и высевают в концентрации соответственно 4000 или 2000 клеток/лунку.
Через 24 часа после высева готовят последовательные разбавления в тех же средах этанольных растворов лекарственного средства, которые добавляют тремя повторами в лунки в конечной концентрации 1000-0,1 нМ и 0,1% этанола. В дни 3-7 после добавления лекарственного средства в каждую лунку вносят 50 мкл МТТ раствора [3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромид в фосфатном буферном солевом растворе] в концентрации 5 мг/мл и инкубируют 2,5 часа при 37oC. Затем планшеты вращают 5 минут в центрифуге при 800 хо, среду отсасывают из лунки и для растворения формазана, образовавшегося в ходе инкубирования, добавляют 50 мкл ЕТОН. После встряхивания в течение 15 минут в автоматическом планшет-ридере при 570 и 660 нм для каждой лунки определяют оптическую плотность. Процент ингибирования роста клеток подсчитывают сравнением оптической плотности клеток, обработанных испытуемыми соединениями, с оптической плотностью клеток, обработанных только 0,1% этанола. Значения ИК50 рассчитывают по формуле Reed, Muench (Am. J.-Hyg. 27, 493-497, 1938), и полученные результаты двух независимых опытов представлены в таблице I.
Приведенные данные показывают антипролиферативную активность испытуемых соединений на клеточных линиях рака молочной железы человека.
Полезная активность соединений формулы I в качестве средств лечения гиперпролиферативных кожных заболеваний может быть показана следующей известной специалистам испытаний, изложенной также в работе: Holick et al., The Society for Investigative Dermatology, стр. 708-714 (1986).
Анализ антипролиферативной активности против человеческих кератиноцитов.
Клетки: Первичные или после I пересева субконфлюентные культуры человеческих неонатальных кератиноцитов выращивают в среде выращивания керотиноцитов® (KCM® , модифицированная MCDB 153, Clonetics, Inc., каталожный N CC3001) с добавкой при необходимости хлорида кальция или антибиотиков. Культуры получены применением стандартных методик из неонатальных эпителиальных кератиноцитов крайней плоти.
Условия культивирования: Человеческую неонатальную крайнюю плоть получают иссечением и помещают в пробирки, содержащие минимальную эссенциальную среду Дульбеко (DMEM) с 10% сыворотки. По прибытии в лабораторию из образцов механически удаляют избыток дермы и обрабатывают раствором трипсина-этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК) (0,05%:0,02%) выдерживанием примерно сутки при 4oC. Эпидермий отделяют от дермы, перемешивают в буферном солевом растворе с удалением базальных кератиноцитов и последующим удалением роговидного слоя. Отдельные клетки центрифугируют, вновь суспендируют в среде, подсчитывают и клетки наносят на пластиковые подносы для культивирования или планшеты в количестве 2500 клеток/см2 в KCM среде по методике, разработанной Boyce и Ham, In Vitro Models for Cancer Research III, 246-274, (1986) для среды MCDB 153. Культуры инкубируют в увлажненных камерах с 5% CO2 при 37oC с подачей свежей среды 2-3 раза в неделю. Перед достижением конфлюэнтности клетки переносят (так называемый пересев I) в количестве 25000 клеток/лунку на многолуночный планшет с 6 лунками в KCM.
Методика антипролиферационного анализа: Примерно через двадцать четыре часа после пересева к клеткам добавляют KCM среду в 1,5 мМ растворе CaCl2, содержащем испытуемое соединение или носитель. Растворы испытуемых соединений готовят следующим образом. Соединения в количестве 1 миллиграмм хранят в непрозрачных сосудиках при -20oC. Непосредственно в сосудики добавляют 100%-ный этанол в количестве, достаточном для получения милимолярного раствора, который затем аликвотами переносят в небольшие непрозрачные сосудики и хранят при -20oC под слоем аргона. Каждый общий раствор оттаивают один раз, используют и отбрасывают. Общие растворы используют в пределах 4-6 недель. Аликвоты из общего разбавляют непосредственно средой и затем последовательно разбавляют от микромолярной до пикомолярной концентрации. Соединения, как правило, испытывают при четырех концентрациях в трех повторяющихся лунках. В контрольные лунки вносят только носитель в самой высокой концентрации, например в 0,1% этанола. К концу опыта перед достижением клетками конфлюэнтности клетки подсчитывают по следующей методике. Планшеты промывают фосфатным буферным солевым раствором и затем инкубируют 30 минут с раствором трипсина-ЭДТК. Клетки суспендируют, аликвоты переносят в изотонический буферный солевой раствор и подсчитывают с помощью электротонического счетчика частиц. Счетчик периодически калибруют с поправкой на точный размер кератиноцитов. Подсчет для каждой лунки повторяют трижды. Число клеток на планшет подсчитывают с учетом используемых факторов разбавления и результаты выражают в виде процента ингибирования от числа клеток, полученных в контрольных культурах. Полученные результаты представлены в таблице II.
Полезная активность соединений формулы I в качестве средств лечения опухолевых заболеваний, например лейкоза, показана в следующем испытании.
Анализ дифференциации HL-60: Клеточная линия HL-60 опухоли, первоначальным источником которой послужил больной промилеоцитарным лейкозом, получена из Американской коллекции типовых культур (ATCC CCL240). Клетки содержат в виде суспензии с применением среды RPMI 1640 (Gibco, каталожный N 320-1875) с добавками глютамина, антибиотиков и 20% дезактивированной нагреванием сыворотки плода коровы (СПК). В опытах клетки высевают в количестве 0,9•106 клеток на колбу объемом 25 см3 в среде с добавкой 0,25 мМ аскорбата натрия. Соединения добавляют на целых четыре дня и обычно испытывают при пяти концентрациях в двух дублированных колбах. Все соединения подготавливают следующим образом. Общие растворы получают в виде 10-3 М растворов в этаноле, которые хранят при -20oC в непрозрачных сосудиках под слоем аргона. Общие растворы разбавляют средой до указанной концентрации. Во все колбы добавляют носитель в концентрации 0,1% этанола. В контрольные колбы загружают только один носитель в концентрации 0,1% этанола. Колбы инкубируют в вертикальном положении 4 дня при 37oC в 5% CO2. На 4-ый день из колб отбирают аликвоты в 1 мл клеток, центрифугируют 10 минут, среду удаляют и клетки вновь суспендируют в растворе нитроголубого тетразолия/форбол-12-миристат-13-ацетата (NBT/TPA) в среде, приготовленной в день подсчета клеток следующим образом. Нитроголубой тетразолий растворяют в среде в концентрации 1 мг/мл. К полученному раствору добавляют ТРА до конечной концентрации 100 нг/мл. Раствор хранят на льду в закрытом сосуде. Клетки суспедируют и инкубируют 30 мин при 37oC перенесением на лед. Отбирают аликвоты и клетки подсчитывают с помощью гемоцитометра. Клетки без окрашенных гранул считают недифференцированными, а клетки, содержащие голубые с переходом к черному гранулы формазана (указывают на превращение NBT), считают дифференцированными. Результаты выражают в виде процента дифференцированных клеток подсчетом отношения числа темных клеток к общему числу подсчитанных клеток. Полученные результаты представлены в таблице III.
Полезная активность соединений формулы I в качестве средств лечения заболеваний жировых желез, например угрей и себорейного дерматита, может быть показана в испытании, проведенном по следующей методике.
Жировые клетки выделяют из жировых желез взрослого человека, полученных из кожи лица, удаленной в ходе косметической операции. Методика описана в статье Doran и др., J. Invest. Dermatol., 96,341-348 (1991). Клетки культивируют в среде, содержащей 10% плодной сыворотки теленка и 4 мкг/мл дексаметазона, на слое ЗТЗ мышиных фибробластов с прекращенным ростом.
Клетки наносят на пластины без испытуемого соединения, которое добавляют в свежей среде через 24-48 часов после нанесения. К культурам каждые 48 часов добавляют свежую среду, содержащую испытуемое соединение. В день сбора культуры ополаскивают 0,03% раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК) в фосфатном солевом растворе (ФБС) с удалением только ЗТЗ фибробластов. Оставшиеся колонии жировых клеток инкубируют в 0,05% трипсина/0,03% ЭТДК с получением моноклеточной суспензии жировых клеток. Клетки разбавляют, интенсивно перемешивают для сохранения моноклеточной суспензии и подсчитывают в гемоцитометре.
Все соединения подготавливают следующим образом. Исходные растворы приготовляют в виде 10-2 М растворов в дегазированном 100%-ном этаноле, который хранят в темноте при -20oC. Растворы ни в коем случае не используют после хранения более месяца. В ходе экспериментов растворы, разделенные на аликвоты, оттаивают только однажды и применяют разбавлением непосредственно в полной среде до соответствующей концентрации.
Соединения испытывают на ингибирование пролиферации жировых клеток in vitro в следующих концентрациях: 10-9, 10-8, 10-7 и 10-6 М. Результаты суммированы в нижеследующей таблице IV в виде количества соединения, необходимого для ингибирования пролиферации жировых клеток на 50% (ЭД50) в мкМ в сравнении с контрольной культурой, обработанной только носителем.
Таблица IV
Соединение - ЭД50 (мкМ)
1,25-дигидроксихолекальциферол - 0,05
1 α,25-дигидрокси-16,23E-диен-26,27-гексафторхолекальциферол - <0,001
Пероральные дозированные формы, содержащие соединения формулы I изобретения, могут иметь вид капсул, таблеток и т.п., содержащих также фармацевтически приемлемый носитель. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые могут быть использованы в капсулах и т.п., включают связующие вещества, например трагакантовую камедь, камедь акации, зерновой крахмал или желатин; наполнители, например дикальцийфосфат; размельчители, например зерновой крахмал, картофельный крахмал, альгеновую кислоту и т.п.; смазки, например стеарат магния; подслащивающие вещества, например сахарозу, лактозу или сахарин; ароматизаторы, например перечную мяту, вентергреновое масло или масло из вишневых косточек. В качестве покрытий или для изменения каким-то образом физической формы дозированной единицы могут быть использованы и разнообразные другие вещества. К примеру, на таблетки может быть нанесено покрытие из шеллака, сахара или того и другого. Сироп или эликсир может содержать активное соединение, сахарозу в качестве подслащивающего средства, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, например апельсиновый или вишневый корригент.
Дозированные формы для нанесения местно, содержащие соединения формулы I, включают препараты в виде мазей и кремов, имеющих масляную, адсорбирующую, водорастворимую и эмульсионного типа основу, например вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли и т.п. Лосьоны представляют собой жидкие препараты, варьирующиеся от простых растворов до водных или водно-спиртовых препаратов, содержащих мелко измельченные вещества. Лосьоны могут содержать суспендирующие или диспергирующие средства, например производные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, метилцеллюлоза и т. п.; желатин или камеди, с помощью которых активный компонент вводится в носитель, приготовленный из воды, спирта, глицерина и т.п. Гели представляют собой полутвердые препараты, приготовленные желатинизацией раствора или суспензии активного компонента в носителе-наполнителе. Наполнители, которые могут быть водными или безводными, превращают в гель применением желатинизирующего средства, например карбоксиполиметилена, и нейтрализуют до соответствующей консистенции геля с помощью щелочей, например гидроксида натрия и аминов, как полиэтилен (радикал кислоты кокосового масла) амин. В применяемом здесь значении термин "местно" относится к применению активного компонента, введенного в приемлемый фармацевтический носитель и нанесенный на воспаленный участок для оказания местного действия. Соответственно, препараты для применения местно включают те фармацевтические формы, в которых соединение наносится снаружи с непосредственным контактом с кожей. Дозированные формы для нанесения местно включают гели, кремы, лосьоны, мази, порошки, аэрозоли и другие обычные формы для осуществления медикации кожи, полученные смешиванием соединений формулы I с известными фармацевтическими местными носителями. Помимо нанесения на кожу местные препараты настоящего изобретения могут также применяться для лечения воспалений слизистых оболочек в тех случаях, когда такие оболочки доступны для проведения медикации местно. Например, местные препараты могут быть нанесены на слизистую выстилку рта или нижней ободочной кишки.
Пример 1. [3aR-[1(R*,3а α, 4 β, 7a β ]]-3,3а,5,6,7,7а- Гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5-гидрокси-1-метил-5-(трифторметил)-3E-гексенил] -4H-инден-4-ол.
В колбу загружают 148 мг литийалюминийгидрида и 6 мл безводного тетрагидрофурана. К перемешиваемой суспензии под аргоном добавляют 211 мг метоксида натрия. Полученную смесь охлаждают в бане со льдом до 0oC, после чего по каплям прибавляют раствор 300 мг
[3aR-[1(R*), 3а α, 4 β, 7а β ]]-3,3а,5,6,7,7а-гексагидро- 7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5-гидрокси-1-метил-5-(трифторметил)-3E-гексинил] -4H-инден-4-ола в 10 мл тетрагидрофурана. По окончании прибавления реакционную смесь перемешивают 2 и 3/4 часа с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. После добавления 5 мл эфира реакционную смесь охлаждают в бане со льдом и гидролизуют добавлением 0,5 мл воды и 0,5 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия. После окончания до комнатной температуры добавляют кристаллические сульфат натрия и сульфат магния, реакционную смесь фильтруют и осадок на фильтре промывают этилацетатом. Объединенные фильтраты испаряют досуха. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией на колонке силикагеля с применением смеси гексан-этилацетат (3:1). Очисткой получают 275 мг заглавного соединения. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (д, J=6 Гц, 3H), 0,99 (с, 3H), 4,17 (с, 1H), 5,33 (ш.с, 1H), 5,57 (д, J=16 Гц, 1H), 6,22 (дт, J=7 и 16 Гц, 1H).
Пример 2. [3аR-[1(R*), 3а α, 7а β ]]-3,3а,5,6,7,7а- Гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5-гидрокси-1-метил-5-(трифторметил)- 3E-гексенил]-4H-инден-4-он.
К раствору из 267 мг [3aR-[1(R*),3a α, 4 β, 7a β ]]-3,3a,5,6,7,7a- гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5-гидрокси-1-метил-5-(трифторметил)-3E-гексенил] -4H-инден-4-ола в 8 мл хлористого метилена добавляют 830 мг дихромата пиридиния и 42 мг п-толуолсульфоната пиридиния. Смесь перемешивают 2 часа, затем дополнительно добавляют 260 мг дихромата пиридиния и 13 мг п-толуолсульфоната пиридиния и реакционную смесь перемешивают еще 1 и 1/2 часа. По окончании указанного периода добавляют 20 мл эфира, смесь перемешивают 20 минут, фильтруют и осадок на фильтре промывают эфиром. Объединенные фильтраты промывают 40 мл охлажденной на льду 1н. HCl, водой, 50 мл 2н. KHCO3 и водным рассолом. Водные слои вновь промывают смесью эфир-этилацетат (1: 1). Органические слои сушат и испаряют. Очисткой сырого продукта быстрой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат (3:1) получают 233 мг заглавного соединения. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,8 (с, 3H), 1,08 (д, J= 6 Гц, 3H), 2,84 (дд, J=6 и 11 Гц, 1H), 5,32 (ш.с, 1H), 5,58 (д, J=16 Гц, 1H), 6,22 (дт, J=7 и 16 Гц, 1H).
Пример 3. [3аR-[1(R*),3а α, 7а β]]- 3,3а,5,6,7,7а-Гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5- триметилсилилокси-1-метил-5- (трифторметил)-3E-гексенил] -4H-инден- 4-он.
К раствору 426 мг [3aR-[1(R*), 3а α, 7а β ]] -3,3а,5,6,7,7а-Гексагидро- 7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5-гидрокси-1-метил-5-(трифторметил)-3E- гексенил] -4H-инден-4-она в 8 мл безводного хлористого метилена добавляют 1,2 мл триметилсилилимидазола. Раствор перемешивают 17 часов под аргоном, затем добавляют 5 мл воды, перемешивают 20 минут и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным рассолом, сушат и испаряют досуха. Очисткой сырого продукта быстрой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат (12:1) получают 462 мг заглавного соединения.
Пример 4. 1,25-Дигидрокси-16,23E-диен-26,27-гексафторхолекальциферол.
Раствор 2,04 г оксида [3S-(3 α, 5 β Z)]-2-[2-[2-метилен-3,5- бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]циклогексилиден]этил]- дифенилфосфина в 20 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают в бане с сухим льдом до -78oC, после чего по каплям под аргоном прибавляют 2,19 мл н-бутиллития в виде 1,6 М раствора в гексане. После перемешивания 5 минут по каплям прибавляют 540 мг [3aR-[1(R*), 3а α, 7а β ]]-3,3а,5,6,7,7а-гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5- гидрокси-1-метил-5-(трифторметил)-3E-гексенил]-4H-инден-4-она в 7 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь перемешивают два часа. После добавления 15 мл смеси 2н. соли Рачелла и 2н. KHCO3 (1:1) реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. После добавления еще 30 мл смеси соль Рачелла/KHCO3 реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат и испарением досуха получают 2,4 г сырого продукта, очисткой которого быстрой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат (8:1) получают 410 мг промежуточного 1,3-дисилилоксипроизводного. К раствору промежуточного соединения в 5 мл безводного тетрагидрофурана под аргоном добавляют 4,5 мл 1 н. тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране и перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После добавления еще 2,5 мл тетрабутиламмонийфторида перемешивание продолжают 22 часа. Добавляют 5 мл воды, перемешивают 20 минут, добавляют 25 мл рассола и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой-рассолом, сушат и испаряют досуха. Очисткой сырого продукта быстрой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат (1:3) получают в виде белой пены 270 мг заглавного соединения. [α] 25 D +24o (с = 0,2%, ЕТОН); УФ λmax (ЕТОН): 204 нм (Σ 18200), 262-263 нм (Σ 15900); 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,68 (с, 3H), 1,04 (д, J = 6,5 Гц, 3H), 2,61 (дд, J = 3 и 13 Гц, 1H), 2,83 (дд, J = 4,5 и 12 Гц, 1H), 4,24 (ш.с, 1H), 4,45 (ш.с, 1H), 5,02 (с, 1H), 5,34 (ш.с, 2H), 5,58 (д, J = 15,5 Гц, 1H), 6,11 (д, J = 11,5 Гц, 1H), 6,23 (дт, J = 7 и 15,5 Гц, 1H), 6,37 (д, J = 11,5 Гц, 1H).
Анализ: выч. для C27H34F6O3: C 62,3, H 6,58; найдено: C 62,55, H 6,7.
Пример 5. 25-Гидрокси-16,23E-диен-26,27-гексафторхолекальциферол.
Заглавное соединение может быть синтезировано по методике, приведенной в примере 4, при использовании в качестве предшественника A-цикла оксида [3S-(3 α, 5 β, Z)]-2-[2-[2-метилен-5-[[(1,1- диметилэтил)диметилсилил]окси] циклогексилиден] этил] -дифенилфосфина вместо оксида [3S-(3 α, 5 β, Z)]-2-[2-[2-метилен-3,5-бис[[(1,1- диметилэтил)диметилсилил]окси]циклогексилиден] этил]- дифенилфосфина.
Пример 6. 1 α- Фтор-25-гидрокси-16,23E-диен-26,27- гексафторхолекальциферол.
Раствор 490 мг оксида [3S-(3 α, 5 β, Z)]-2-[2-[2-метилен-3-фтор-5- [[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси]циклогексилиден]этил]-дифенилфосфина в 6 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают в бане с сухим льдом до -78oC, после чего по каплям добавляют под аргоном 0,65 мл н-бутиллития в виде 1,6 М раствора в гексане под током аргона. После перемешивания в течение 5 минут по каплям прибавляют раствор 290 мг [3aR-[1(R*), 3а α, 7а β ]]-3,3а, 5,6,7,7а-гексагидро-7а-метил-1- [6,6,6-трифтор-5-триметилсилилокси-1-метил-5-(трифторметил)-3E-гексенил] - 4H-инден-4-она в 4,5 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают 1 час и 50 минут при -78oC и затем нейтрализуют добавлением 10 мл смеси (1:1) 2 н. раствора соли Рачелла и 2 н. раствора KHCO3. После постепенного подъема температуры до комнатной добавляют еще 3 мл смеси соль Рачелла/KHCO3 и смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают рассолом, сушат и испаряют досуха. Очисткой сырого продукта быстрой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан/этилацетат (20:1) получают 260 мг аморфного промежуточного дисилилпроизводного. К раствору 260 мг промежуточного дисилилпроизводного в 4 мл безводного тетрагидрофурана добавляют под аргоном 3,5 мл 1 М раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. Полученный раствор перемешивают 23 часа. После добавления 5 мл воды и перемешивания 20 минут добавляют 25 мл рассола и экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают водой/рассолом, сушат и испаряют досуха. Очисткой сырого продукта быстрой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан/этилацетат (2:1) и ЖХВД на колонке с силикагелем с элюированием смесью гексан/этилацетат (3:2) получают 140 мг аморфного соединения, указанного в заголовке. [α] 25 D +22o (с = 0,2, ЕТОН); УФ (ЕТОН) λmax 241 нм (Σ 13600), 267-268 нм (Σ 13350); 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,69 (с, 3H), 1,04 (д, J = 6,5 Гц, 3H), 2,63 (дд, J = 3 и 13,5 Гц, 1H), 4,23 (ш.с, 1H), 5,12 (с, 1H), 5,16 (ддд, J = 50,5 и 7 Гц, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,41 (с, 1H), 5,58 (д, J = 15,5 Гц, 1H), 6,12 (д, J = 11,5 Гц, 1H), 6,23 (дт, J = 15,5 и 7 Гц, 1H), 6,4 (д, J = 11,5 Гц, 1H).
Анализ: выч. для C27H33F7O2: C 62,06, H 6,37; найдено: C 61,59, H 5,89.
Пример 7. 1,25-Дигидрокси-16,23E-диен-26,27-гексафтор-19- норхолекальциферол.
Раствор 854 мг оксида [3R-(3 α, 5 β, Z)]-3,5- бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси] циклогексилиден] этил] дифенилфосфина в 9 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают в бане с сухим льдом до -78oC, после чего по каплям прибавляют под аргоном 0,937 мл н-бутиллития в виде 1,6 М раствора в гексане. После перемешивания 5 минут к реакционной смеси по каплям в течение 10 минут прибавляют раствор 414 мг [3аR-[1(R*),3а α, 7а β ]]-3,3а,5,6,7,7а- гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5-триметилсилилокси-1-метил-5- (трифторметил)-3E-гексенил]-4H-инден-4-она в 5 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают один час и 45 минут при -78oC, нейтрализуют добавлением 15 мл смеси (1:1) 2 н. раствора соли Рачелла и 2 н. раствора KHCO3, после чего оставляют нагреваться до комнатной температуры. Добавляют еще 30 мл смеси соль Рачелла/KHCO3 и экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают рассолом, сушат и испаряют досуха. Очисткой сырого продукта быстрой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан- этилацетат (1:3) получают 430 мг промежуточного трисилилпроизводного. К раствору полученного промежуточного соединения в 4,5 мл безводного тетрагидрофурана добавляют под аргоном 4,5 мл 1 М раствора тетрабутиламмонийфторида в безводном тетрагидрофуране. После перемешивания 24 часа добавляют еще 2,5 мл раствора тетрабутиламмонийфторида, реакционную смесь перемешивают 23 часа, добавляют 5 мл воды, перемешивают 20 минут, добавляют 25 мл рассола и экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают водным рассолом, сушат и испаряют досуха. Очисткой сырого продукта быстрой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат (1:4) и ЖХВД на колонке с силикагелем кремния с элюированием смесью гексан-этилацетат (1:8) получают 260 мг аморфного заглавного соединения. [α] 25 D + 23,5o (с = 2, E10H); УФ (E10H) λmax: плечо 234/235 нм (Σ 20600), 242 нм (Σ 29100), 250-251 нм (Σ 34100), 260 нм (Σ 22750); 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,68 (с, 3H), 1,05 (д, J = 6,5 Гц, 3H), 2,49 (дд, J = 2 и 12 Гц, 1H), 2,77 (J = 3 и 12 Гц, 1H), 2,8 (дд, J = 4 и 12 Гц, 1H), 4,06 (м, 1H), 4,13 (м, 1H), 5,35 (с, 1H), 5,58 (д, J = 16 Гц, 1H), 5,95 (д, J = 11 Гц, 1H), 6,23 (дт, J = 7 и 16 Гц, 1H), 6,31 (д, J = 11 Гц, 1H).
Пример 8. [3аR-[1(R*),3а α, 4 β, 7а β ]]-3,3а,5,6,7,7а- Гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5-гидрокси-1-метил-5-(трифторметил)- 3Z-гексенил] -4H-инден-4-ол.
Смесь 1,6 г [3аR-[1(R*),3а α, 4 β, 7а β ]]-3,3а,5,6,7,7а- гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5-гидрокси-1-метил-5-(трифторметил)-3- гексенил] -4H-инден-4-ола, 16 мл этилацетата, 40 мл гексана, 1,6 мл абсолютного этанола, 80 мкл хинолина и 320 мг катализатора Линдлара перемешивают 70 минут в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют и промывают этилацетатом. Фильтрат промывают 1 н. HCl и смесью воды и рассола. Водные слои экстрагируют этилацетатом, объединенные органические слои сушат и испаряют досуха. Очисткой сырого продукта быстрой хроматографией на силикагеле и ЖХВД с силикагелем с элюированием смесью гексан-этилацетат (3:1) получают 1,58 г аморфного заглавного соединения.
Пример 9. [3аR-[1(R*),3а α, 7а β]]-3,3а,5,6,7,7а-Гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6-тpифтop-5- гидpoкcи-1-мeтил-5-(тpифтopмeтил)-3Z-гeкceнил]-4H-индeн-4-oн.
По методике, приведенной в примере 2, но использованием в качестве исходного соединения [3aR-[1(R*),3a α, 4 β, 7a β ]]-3,3a,5,6, 7,7a-гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5-гидрокси-1-метил-5- (трифторметил)-3Z-гексенил] -4H-инден-4-ола вместо соответствующего транс- аналога окислением получают заглавное соединение в виде аморфного вещества.
Пример 10. [3aR-[1(R*),3a α, 7a β ]]-3,3а,5,6,7,7а-Гексагидро- 7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5-триметилсилилокси-1-метил-5-(трифторметил)-3Z- гексенил] -4H-инден-4-он.
По методике, приведенной в примере 3, но с использованием в качестве исходного соединения [3aR-[1(R*), 3а α, 7а β ]]-3,3а,5,6,7,7а-гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5- гидрокси-1-метил-5-(трифторметил)-3Z-гексенил] -4H-инден-4-она вместо соответствующего транс-аналога в реакции получают в виде аморфного вещества заглавное соединение.
Пример 11. 1,25-Дигидрокси-16,23Z-диен-26,27-гексафтор-19- норхолекальциферол.
По методике, приведенной в примере 7, но с использованием в качестве исходного соединения [3aR-[1(R*),3а α, 7а β ]]-3,3а,5,6,7,7а- гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5-триметилсилилокси-1-метил-5- (трифторметил)-3Z-гексенил] -4H-инден-4-она вместо соответствующего транс-аналога в последовательности реакции синтезируют заглавное соединение.
Пример 12. 1,25-Дигидpoкcи-16,23Z-диeн-26,27-гeкcaфтopxoлeкaльцифepoл.
Раствор 552 мг оксида [3S-(3 α, 5 β, Z)] -2- [2- [2- метилен-3,5-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]циклогексилиден] этил]-дифенилфосфина в 6 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают до -78oC и к раствору под аргоном прибавляют по каплям 0,578 мл 1,6 мл М раствора н-бутиллития в гексане. После перемешивания несколько минут к образовавшемуся красному раствору по каплям в течение 10 минут прибавляют раствор 256 мг [3аR-[1(R*),3а α, 7а β ] ]-3,3а,5,6,7,7а-гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6- трифтор-5-триметилсилилокси-1-метил-5-(трифторметил)-3Z-гексенил] -4H-инден-4-она в 4,5 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают 90 минут при -78oC, затем нейтрализуют добавлением 10 мл смеси (1:1) 2 н. раствора соли Рачелла и 2 н. раствора KHCO3 и оставляют нагреваться до комнатной температуры. После добавления еще 25 мл смеси растворов соли Рачелла/KHCO3 смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают смесью воды с рассолом, сушат и испаряют досуха. Очисткой сырого продукта быстрой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат (20:1) получают 335 мг силилированного заглавного соединения. Раствор 335 мг силилированного промежуточного соединения в 6 мл безводного тетрагидрофурана обрабатывают 3,7 мл 1 М раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают 22,5 часа под аргоном. Реакцию прекращают добавлением 5 мл воды, перемешивают 30 минут и после испарения тетрагидрофурана и добавления 10 мл воды экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают смесью воды с рассолом, сушат и испаряют. Очисткой сырого продукта быстрой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат (1:2,5) получают 206 мг заглавного соединения. [α] 25 D + 23,5o (с = 0,2%, ЕТОН); УФ (ЕТОН) λmax: 206 нм (Σ 16720), 263 нм (Σ 14690); 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,68 (с, 3H), 1,06 (д, J = 6,9 Гц, 3H), 4,24 (ш.м, 1H), 4,45 (ш.м, 1H), 5,01 (с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,42 (д, J = 12,5 Гц, 1H), 5,97 (дт, J = 12,5 и 7 Гц, 1H), 6,11 (д, J = 11,4 Гц, 1H), 6,38 (д, J = 11,4 Гц, 1H).
Пример 13. 25-Гидpoкcи-16,23Z-диeн-26,27-гeкcaфтopxoлeкaльцифepoл.
Раствор 452 мг оксида [3S-(3 α, 5 β Z)]-2-[2-[2-метилен-5-[[(1,1- диметилэтил)диметилсилил] окси]циклогексилиден]этил]-дифенилфосфина в 6 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают до -78oC, после чего под аргоном прибавляют по каплям 0,625 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане. После перемешивания 5 минут к раствору по каплям в течение 10 минут прибавляют раствор 276 мг [3aR-[1(R*),3а α, 7а β ]]- 3,3а,5,6,7,7а-гексагидро-7а-мeтил-1-[6,6,6-тpифтop-5- тpимeтилcилилoкcи-1-мeтил-5-(тpифтopмeтил)-3Z-гексенил] -4H-инден-4-она в 4 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают 1,75 часа при -78oC, нейтрализуют добавлением 10 мл смеси (1:1) 2 н. раствора соли Рачелла и 2 н. раствора KHCO3 и оставляют нагреваться до комнатной температуры. После добавления еще 30 мл смеси растворов соли Рачелла и KHCO3 полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают рассолом, сушат и испаряют досуха. Очисткой сырого продукта быстрой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат (10: 1) получают 364 мг силилированного заглавного соединения. К раствору 364 мг силилированного промежуточного соединения в 4,5 мл безводного тетрагидрофурана добавляют под аргоном 3,9 мл 1 М раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. Полученный раствор перемешивают 18 часов и реакцию прекращают добавлением 5 мл воды и перемешиванием 15 минут. После добавления 35 мл рассола смесь экстрагируют этилацетатом. Органические соли промывают смесью воды и рассола, сушат и испаряют досуха. Очисткой сырого продукта быстрой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат (5:2) и ЖХВД с элюированием смесью гексан-этилацетат (2:1) получают 228 мг аморфного заглавного соединения. УФ (ЕТОН) λmax: 204/205 нм (Σ 19800), 263 нм (Σ 17600); 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,68 (с, 3H), 1,06 (д, J = 6,9 Гц, 3H), 3,97 (ш.м, 1H), 4,83 (ш.м, 1H), 5,06 (с, JH), 5,37 (с, 1H), 5,42 (д, J = 12,1 Гц, 1H), 5,97 (дт, J = 12,1 и 7Гц, 1H), 6,13 (д, J = 11 Гц, 1H), 6,23 (д, J= 11 Гц, 1H).
Пример 14. Пероральная дозированная форма, мягкие желатиновые капсулы, мг/капсулу:
25-Гидрокси-16,23E-диен-26,27-гексафторхолекальциферол - 0,0001-0,01
Бутилированный гидрокситолуол (БГТ) - 0,016
Бутилированный гидроксианизол (БГА) - 0,016
Фракционированное кокосовое масло (Необи М-5) - 160
Пример 15. Крем для нанесения местно, мг:
25-Гидрокси-16,23E-диен-26,27-гексафторхолекальциферол - 0,001-1
Цетиловый спирт - 1,5
Стеариловый спирт - 2,5
Спан 60 (моностеарат сорбита) - 2
Арлацель 165 (смесь моностеарата глицерина и стеарата полиоксиэтиленгликоля) - 4
Твин 60 (полисорбит 60) - 1
Минеральное масло - 4
Пропиленгликоль - 5
Пропилпарабен - 0,05
БГА - 0,05
Раствор сорбита - 2
Динатрийэдетат - 0,01
Метилпарабен - 0,18
Дистиллированная вода - Необх. кол-во до 100 го

Claims (6)

1. Аналоги витамина D3 формулы I
Figure 00000004

где R - водород, гидроксигруппа или фтор;
X - H2 или =CH2;
двойная 23, 24-связь имеет E- или Z- конфигурацию.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R - гидроксигруппа или фтор, и двойная 23, 24-связь имеет E-конфигурацию.
3. Соединения по п. 1, а именно 26, 26, 26, 27, 27, 27-гексафтор-1α, 25-дигидрокси-16, 23E-диенхолекальциферол, 26, 26, 26, 27, 27, 27 - гексафтор-25-гидрокси-16, 23 E-диенхолекальциферол, 26, 26, 26, 27, 27, 27-гексафтор-(1α-фтор-25-гидрокси-16,23-диенхолекальциферол и 26, 26, 26, 27, 27, 27-гексафтор-1α, 25-дигидрокси-16, 23E-диен-19-норхолекальциферол.
4. Соединения по п.1, 2 или 3, обладающие терапевтической активностью, в частности антипролиферативной, противоопухолевой и активностью против заболеваний жировых желез, особенно угрей.
5. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что в соединении формулы I, где имеющиеся гидроксигруппы защищены силильными группамим, удаляют силильные защитные группы.
6. Фармацевтический препарат, обладающий стимулирующим дифференцирование, снижающим пролиферацию кератиноцитов человека и противоопухолевым действием, отличающийся тем, что он содержит эффективное количество соединения по п.1, 2 или 3 и инертный носитель.
RU94041201A 1993-11-24 1994-11-22 Аналоги витамина d3, способ их получения и фармацевтический препарат RU2134260C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/158,068 US5428029A (en) 1993-11-24 1993-11-24 Vitamin D3 fluorinated analogs
US158.068 1993-11-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94041201A RU94041201A (ru) 1996-10-10
RU2134260C1 true RU2134260C1 (ru) 1999-08-10

Family

ID=22566563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94041201A RU2134260C1 (ru) 1993-11-24 1994-11-22 Аналоги витамина d3, способ их получения и фармацевтический препарат

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5428029A (ru)
EP (1) EP0654467B1 (ru)
JP (1) JP2602633B2 (ru)
CN (1) CN1049653C (ru)
AT (1) ATE163179T1 (ru)
AU (1) AU686251B2 (ru)
CA (1) CA2135708C (ru)
DE (1) DE69408516T2 (ru)
DK (1) DK0654467T3 (ru)
ES (1) ES2114116T3 (ru)
GR (1) GR3026717T3 (ru)
NZ (1) NZ264925A (ru)
PH (1) PH31321A (ru)
RU (1) RU2134260C1 (ru)
ZA (1) ZA949149B (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1333616C (en) * 1989-03-09 1994-12-20 Hector F. Deluca 19-nor-vitamin d compounds
CA2096105A1 (en) * 1992-10-07 1994-04-08 Enrico Giuseppe Baggiolini (Deceased) Vitamin d3 fluorinated analogs
US6407082B1 (en) * 1996-09-13 2002-06-18 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound
US20040167106A1 (en) * 1993-06-04 2004-08-26 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound
CA2175881A1 (en) * 1995-05-09 1996-11-10 Andrzej Kutner Vitamin d compounds and methods of preparing these compounds
WO1997024127A1 (en) * 1995-12-29 1997-07-10 A And D Assay, Incorporated Labeled vitamin d compounds and the use thereof
US5747479A (en) * 1996-01-03 1998-05-05 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs useful for reversing the photodamage in sun-exposed skin
US5939408A (en) * 1996-05-23 1999-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
SG70010A1 (en) * 1996-05-23 2000-01-25 Hoffmann La Roche Fluorinated vitamin d3 analogs
NO971934L (no) * 1996-05-23 1997-11-24 Hoffmann La Roche Flourinerte vitamin D3 -analoger
SG70009A1 (en) * 1996-05-23 2000-01-25 Hoffmann La Roche Vitamin d3 analogs
US6511970B1 (en) 1996-09-13 2003-01-28 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6034074A (en) 1996-09-13 2000-03-07 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound
US6028064A (en) 1996-09-13 2000-02-22 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products
US6765002B2 (en) 2000-03-21 2004-07-20 Gustavo Rodriguez Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium
GB9625271D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
AU720454B2 (en) * 1996-12-20 2000-06-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 16-ene-vitamin D derivatives
US5843928A (en) * 1997-03-17 1998-12-01 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds
US6008209A (en) * 1997-04-28 1999-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Method of using vitamin D3 analogs with bis C-20 side chains
ES2196476T3 (es) * 1997-05-02 2003-12-16 Duphar Int Res Un metodo de preparar compuestos de 16-deshidro-vitamina d.
EP0981514B1 (en) * 1997-05-16 2006-04-05 Woman &amp; Infants Hospital 3-epi vitamin d2 compounds and uses thereof
US5872113A (en) * 1997-05-16 1999-02-16 Syntex (U.S.A.) Inc. Fluorinated vitamin D3 analogs
CA2289209C (en) 1997-05-16 2006-07-25 Women & Infants Hospital Cyclic ether vitamin d3 compounds, 1.alpha. (oh) 3-epi-vitamin d3 compounds and uses thereof
US20020076442A1 (en) * 1997-09-02 2002-06-20 Martin Burke Vitamin d3 analog loaded polymer formulations for cancer and neurodegenerative disorders
AU1022999A (en) 1997-09-08 1999-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,3-dihydroxy-20,20-dialkyl-vitamin d3 analogs
EP0957098A1 (en) * 1998-05-14 1999-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Intermediates for the synthesis of 3-epi vitamin D3 metabolites and analogs
US6043386A (en) * 1998-06-03 2000-03-28 John Hopkins University Non-calcemic, antiproliferative, transcriptionally active 24-fluorinated hybrid analogs of 1α,-25-dihydroxy vitamin D3
WO2000051554A2 (en) * 1999-03-05 2000-09-08 Johns Hopkins University Regulating skin appearance and composition with a fluorinated vitamin d3 analog compound
US6331642B1 (en) * 1999-07-12 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
US7122533B2 (en) * 1999-11-29 2006-10-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Cosalane compounds and methods for their use
US20010044431A1 (en) * 2000-03-21 2001-11-22 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
JP4022141B2 (ja) * 2000-05-31 2007-12-12 ウィスコンシン・アルムニ・リサーチ・ファウンデーション ２−エチル及び２−エチリデン−１９−ノル−ビタミンｄ化合物
AU2002314056A1 (en) * 2001-05-22 2002-12-03 Bioxell S.P.A. Use of a vitamin d3 analogue for the treatment of autoimmune diabetes
US20030195175A1 (en) * 2002-03-25 2003-10-16 Deluca Hector F. Use of carbon-2-modified-vitamin D analogs to induce the formation of new bone
US20080260834A1 (en) * 2002-08-20 2008-10-23 Martin Burke Vitamin d3 analog loaded polymer formulations for cancer and neurodegenerative disorders
WO2004054968A2 (en) * 2002-12-18 2004-07-01 Johns Hopkins University 25-so2-substituted analogs of 1alpha, 25-dihydroxyvitamin d3 (calcitriol)
ATE556999T1 (de) * 2003-04-10 2012-05-15 Wisconsin Alumni Res Found 2-propyliden-19-nor-vitamin d verbindungen
SG110107A1 (en) 2003-09-24 2005-04-28 Bioxell Spa Compound and use in treatment
JP2007525533A (ja) 2004-03-01 2007-09-06 ビオエクセル エスピーエー 間質性膀胱炎の治療方法、並びに関連化合物及び組成物
US20080293647A1 (en) 2004-11-12 2008-11-27 Luciano Adorini Combined Use Of Vitamin D Derivatives And Anti-Proliferative Agents For Treating Bladder Cancer
US20060161076A1 (en) * 2005-01-06 2006-07-20 Diamics, Inc. Systems and methods for collection of cell clusters
US20060189893A1 (en) * 2005-01-06 2006-08-24 Diamics, Inc. Systems and methods for detecting abnormal cells
EP1883626B1 (en) * 2005-04-25 2017-10-11 OPKO Ireland Global Holdings, Ltd. Low-calcemic 16,23-diene 25-oxime analogs of 1alpha,25-dihydroxy vitamin d3
EP1940415A4 (en) * 2005-09-22 2010-03-17 Wisconsin Alumni Res Found 19,23,24,25,26,27-HEXANOR-1ALPHA-HYDROXYVITAMINE D3
US20100009949A1 (en) * 2006-03-24 2010-01-14 Bioxell S.P.A. Novel method
WO2012065050A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Wisconsin Alumni Research Foundation 22-haloacetoxy-homopregnacalciferol analogs and their uses
JP6830599B2 (ja) * 2017-03-28 2021-02-17 関東電化工業株式会社 モノヒドロペルフルオロアルカンを出発原料としたペルフルオロアルキル化剤の新規製造法、及びそれらを用いた芳香族ペルフルオロアルキル化合物の製造方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4248791A (en) * 1980-02-04 1981-02-03 Wisconsin Alumni Research Foundation 25-Hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorocholecalciferol
US4358406A (en) * 1981-07-27 1982-11-09 Wisconsin Alumni Research Foundation 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol and process for preparing same
US4613594A (en) * 1984-11-16 1986-09-23 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated vitamin D3 compounds
US4804502A (en) * 1988-01-20 1989-02-14 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D compounds
US5145846A (en) * 1988-01-20 1992-09-08 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
US5087619A (en) * 1988-01-20 1992-02-11 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
ZA8923B (en) * 1988-01-20 1989-09-27 Hoffmann La Roche 16-dehydro-vitamin d3-derivatives
JPH075542B2 (ja) * 1988-09-14 1995-01-25 呉羽化学工業株式会社 ビタミンｄ▲下３▼誘導体及びその製造方法
DK0398217T3 (da) * 1989-05-18 1994-02-14 Hoffmann La Roche Dehydrocholecalciferolderivater
AU650751B2 (en) * 1991-05-28 1994-06-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds
DE4141746A1 (de) * 1991-12-13 1993-06-17 Schering Ag 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate
CA2096105A1 (en) * 1992-10-07 1994-04-08 Enrico Giuseppe Baggiolini (Deceased) Vitamin d3 fluorinated analogs

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Тринус Ф.П. Фармакотерапевтический справочник. - Киев: Здоровья, 1989, с.288. *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ264925A (en) 1996-05-28
AU686251B2 (en) 1998-02-05
US5428029A (en) 1995-06-27
RU94041201A (ru) 1996-10-10
CA2135708C (en) 2006-01-03
ES2114116T3 (es) 1998-05-16
DK0654467T3 (da) 1998-09-23
GR3026717T3 (en) 1998-07-31
CN1049653C (zh) 2000-02-23
PH31321A (en) 1998-07-06
EP0654467A3 (en) 1995-11-08
EP0654467B1 (en) 1998-02-11
DE69408516D1 (de) 1998-03-19
EP0654467A2 (en) 1995-05-24
JPH07188159A (ja) 1995-07-25
AU7890394A (en) 1995-06-01
ZA949149B (en) 1995-05-24
JP2602633B2 (ja) 1997-04-23
CN1108245A (zh) 1995-09-13
ATE163179T1 (de) 1998-02-15
CA2135708A1 (en) 1995-05-25
DE69408516T2 (de) 1998-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2134260C1 (ru) Аналоги витамина d3, способ их получения и фармацевтический препарат
US5451574A (en) Vitamin D3 Flourinated Analogs
US5145846A (en) Vitamin D3 analogs
US5087619A (en) Vitamin D3 analogs
ES2227635T3 (es) Analogos de vitamina d3.
JP2670005B2 (ja) ビタミンｄ３フツ素化同族体
US5753638A (en) Method of treating hyperproliferative skin disease with Vitamin D3 fluorinated analogs
EP1200399B1 (en) Vitamin d3 analogs
RU2142803C1 (ru) Агент для лечения заболеваний сальной железы и фармацевтическая композиция на его основе
US5747478A (en) Vitamin D3 analogs for the treatment of psoriasis and sebaceous gland diseases
JP2677520B2 (ja) ビタミンｄ３−類似体
JP3276375B2 (ja) シクロヘキサンジオール誘導体
Enrico et al. Method of treating hyperproliferative skin diseases with fluorinated vitamin D 3 analogs
Giuseppe et al. Method of treating sebaceous gland diseases with vitamin D 3 fluorinated analogs
Enrico et al. Vitamin D 3 analogs
CA2235584A1 (en) 24-homo-26,27-hexafluoro-cholecalciferols
MXPA97003774A (en) Vitamin analogues