JP2670005B2 - ビタミンｄ３フツ素化同族体 - Google Patents
ビタミンｄ３フツ素化同族体Info
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- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
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Description
【０００１】本発明は、下記式
【０００２】
【化３】
【０００３】式中、Ｒは水素又は特に水酸基又はフッ素
であり、ＸはＨ2又はＣＨ2である、で表わされる化合物
に関する。
であり、ＸはＨ2又はＣＨ2である、で表わされる化合物
に関する。
【０００４】本発明は更に、治療的活性な薬剤として用
いるための上記化合物、並びに乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｉ
ｓ）の如きの過剰増殖性皮膚疾患（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌ
ｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｓｋｉｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ）の
処置、癌及び白血病の予防及び処置、及びざ瘡（ａｃｎ
ｅ）や脂漏性皮膚炎（ｓｅｂｏｒｒｈｅｉｃ ｄｅｒｍ
ａｔｉｔｉｓ）の如き皮脂腺疾患（ｓｅｂａｃｅｏｕｓ
ｇｌａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ）の処置のための薬品
を製造するための上記化合物の使用に関する。本発明は
また、式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物の２種又はそれ
以上の混合物の有効量を含有してなる組成物、及び更に
は式Ｉの化合物の製造方法、並びに下記式ＩＩＩ′
いるための上記化合物、並びに乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｉ
ｓ）の如きの過剰増殖性皮膚疾患（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌ
ｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｓｋｉｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ）の
処置、癌及び白血病の予防及び処置、及びざ瘡（ａｃｎ
ｅ）や脂漏性皮膚炎（ｓｅｂｏｒｒｈｅｉｃ ｄｅｒｍ
ａｔｉｔｉｓ）の如き皮脂腺疾患（ｓｅｂａｃｅｏｕｓ
ｇｌａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ）の処置のための薬品
を製造するための上記化合物の使用に関する。本発明は
また、式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物の２種又はそれ
以上の混合物の有効量を含有してなる組成物、及び更に
は式Ｉの化合物の製造方法、並びに下記式ＩＩＩ′
【０００５】
【化４】
【０００６】で表わされる中間体に関する。
【０００７】上記の式Ｉの化合物は、分化（ｄｉｆｆｅ
ｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）を刺激し、そしてヒトケラチノ
サイトの増殖を減少させる。従って上記の式Ｉの化合物
は乾癬、基底細胞癌（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃ
ｉｎｏｍａｓ）、角質化の障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ
ｏｆ ｋｅｒａｔｉｎｉｚａｔｉｏｎ）及び角化症（ｋ
ｅｒａｔｏｓｉｓ）の如き過剰増殖性皮膚障害の処置に
おける薬剤として有用である。式Ｉの化合物は白血病及
び癌の予防及び処置における薬剤としても有用である。
式Ｉの化合物は、ざ瘡及び脂漏性皮膚炎の如き皮脂腺疾
患の処置のためにも有用である。 本発明の式Ｉの代表
的化合物は：２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサ
フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン
−１９−ノル−コレカルシフェロール、２６,２６,２
６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１α−フルオロ
−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−１９−
ノル−コレカルシフェロールである。
ｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）を刺激し、そしてヒトケラチノ
サイトの増殖を減少させる。従って上記の式Ｉの化合物
は乾癬、基底細胞癌（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃ
ｉｎｏｍａｓ）、角質化の障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ
ｏｆ ｋｅｒａｔｉｎｉｚａｔｉｏｎ）及び角化症（ｋ
ｅｒａｔｏｓｉｓ）の如き過剰増殖性皮膚障害の処置に
おける薬剤として有用である。式Ｉの化合物は白血病及
び癌の予防及び処置における薬剤としても有用である。
式Ｉの化合物は、ざ瘡及び脂漏性皮膚炎の如き皮脂腺疾
患の処置のためにも有用である。 本発明の式Ｉの代表
的化合物は：２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサ
フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン
−１９−ノル−コレカルシフェロール、２６,２６,２
６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１α−フルオロ
−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−１９−
ノル−コレカルシフェロールである。
【０００８】式Ｉの化合物において、Ｒは好ましくは水
酸基又はフッ素である。
酸基又はフッ素である。
【０００９】好ましい式Ｉの化合物は：２６,２６,２
６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１α,２５−ジヒ
ドロキシ−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロ
ール、２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオ
ロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−コレ
カルシフェロール、２６,２６,２６,２７,２７,２７−
ヘキサフルオロ−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−
１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロール、２
６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１α,
２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−１９−
ノル−コレカルシフェロール、である。
６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１α,２５−ジヒ
ドロキシ−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロ
ール、２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオ
ロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−コレ
カルシフェロール、２６,２６,２６,２７,２７,２７−
ヘキサフルオロ−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−
１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロール、２
６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１α,
２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−１９−
ノル−コレカルシフェロール、である。
【００１０】式Ｉの化合物は特に下記反応式を参照し、
後記の如くして製造される。
後記の如くして製造される。
【００１１】
【化５】
【００１２】上記反応式Ｉにおいて、既知化合物である
式ＩＩの化合物を、ｎ−ブチルリチウムの如き塩基及び
ヘキサフルオロアセトンと反応させて、式ＩＩＩの化合
物に転換する。該反応は約−５０℃〜約−１００℃で、
テトラヒドロフランの如きエーテル溶媒中で実施され
る。反応を停止し、次いで例えばクロマトグラフィーの
如き通常の後処理及び精製により式ＩＩＩの化合物は回
収される。
式ＩＩの化合物を、ｎ−ブチルリチウムの如き塩基及び
ヘキサフルオロアセトンと反応させて、式ＩＩＩの化合
物に転換する。該反応は約−５０℃〜約−１００℃で、
テトラヒドロフランの如きエーテル溶媒中で実施され
る。反応を停止し、次いで例えばクロマトグラフィーの
如き通常の後処理及び精製により式ＩＩＩの化合物は回
収される。
【００１３】式Ｖの化合物を、好ましくはヘキサンとテ
トラヒドロフランとの混合物中で、約−７５℃の温度
で、ｎ−ブチルリチウム及び式ＶＩの化合物と反応さ
せ、簡便にはテトラヒドロフラン溶媒中でテトラブチル
アンモニウムフルオライドを用いてのシリル保護基の脱
離により式Ｉの化合物を得る。
トラヒドロフランとの混合物中で、約−７５℃の温度
で、ｎ−ブチルリチウム及び式ＶＩの化合物と反応さ
せ、簡便にはテトラヒドロフラン溶媒中でテトラブチル
アンモニウムフルオライドを用いてのシリル保護基の脱
離により式Ｉの化合物を得る。
【００１４】
【化６】
【００１５】反応式ＩＩにおいては、式ＩＩＩの化合物
をテトラヒドロフランの如きエーテル溶媒中でテトラブ
チルアンモニウムフルオライドと反応させることによ
り、脱保護されて式ＩＶの化合物を得る。式ＩＶの化合
物をメチレンクロライドの如き塩素化炭化水素溶媒中に
おいて、室温で塩化クロム酸ピリジニウム（ｐｙｒｉｄ
ｉｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｏｃｈｒｏｍａｔｅ）と反応さ
せ、式Ｖの化合物を得る。式Ｉの化合物は、下記式
をテトラヒドロフランの如きエーテル溶媒中でテトラブ
チルアンモニウムフルオライドと反応させることによ
り、脱保護されて式ＩＶの化合物を得る。式ＩＶの化合
物をメチレンクロライドの如き塩素化炭化水素溶媒中に
おいて、室温で塩化クロム酸ピリジニウム（ｐｙｒｉｄ
ｉｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｏｃｈｒｏｍａｔｅ）と反応さ
せ、式Ｖの化合物を得る。式Ｉの化合物は、下記式
【００１６】
【化７】
【００１７】の化合物を、溶媒中低温で下記式
【００１８】
【化８】
【００１９】式中、Ｒ″はＨ、ＯＨ、Ｆ又はＯＳｉ(Ｃ
Ｈ3)2ｔ.Ｂｕであり、ｔ.Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルであ
り、Ｐｈはフェニルである、の化合物及びｎ−ブチルリ
チウムと反応させ、シリル保護基の除去により式Ｉの化
合物を得ることを含有してなる方法により得られる。
Ｈ3)2ｔ.Ｂｕであり、ｔ.Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルであ
り、Ｐｈはフェニルである、の化合物及びｎ−ブチルリ
チウムと反応させ、シリル保護基の除去により式Ｉの化
合物を得ることを含有してなる方法により得られる。
【００２０】式ＶＩの化合物は既知（ＸがＨ2であり、
Ｒ″がＯＳｉ(ＣＨ3)2ｔｅｒｔ−ブチルである場合）で
あるか、既知の方法により得ることができる。
Ｒ″がＯＳｉ(ＣＨ3)2ｔｅｒｔ−ブチルである場合）で
あるか、既知の方法により得ることができる。
【００２１】式Ｉの化合物は白血病の如き腫瘍性疾患
（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ）の処置の
ために、約０.１〜１０μｇ／日の範囲内の投薬量で、
これらの処置を必要とする温血動物例えば成人に経口的
に投与することができる。それらはまた、乾癬、基底細
胞癌、角質化の障害、及び角化症の如き過剰増殖性皮膚
疾患の処置のために、約０.０１〜１００μｇ／局所調
合剤グラム／日の範囲内、又は約０.００１〜１００μ
ｇ経口／日の範囲内の投薬量で、これらの処置を必要と
する温血動物例えば成人に、局所的又は経口的に投与す
ることができる。それらは更に、ざ瘡及び脂漏性皮膚炎
の如き皮脂腺疾患の処置のために、これらの処置を必要
とする主体に、約０.１〜約１０００μｇ／局所調合剤
グラム／日の範囲内の投薬量で、或いは経口的に成人に
約０.０７μｇ〜７７０μｇ／日の範囲内、より好まし
くは約０.７μｇ〜７０μｇ／日の範囲の投薬量で、局
所的又は経口的に投与することができる。
（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ）の処置の
ために、約０.１〜１０μｇ／日の範囲内の投薬量で、
これらの処置を必要とする温血動物例えば成人に経口的
に投与することができる。それらはまた、乾癬、基底細
胞癌、角質化の障害、及び角化症の如き過剰増殖性皮膚
疾患の処置のために、約０.０１〜１００μｇ／局所調
合剤グラム／日の範囲内、又は約０.００１〜１００μ
ｇ経口／日の範囲内の投薬量で、これらの処置を必要と
する温血動物例えば成人に、局所的又は経口的に投与す
ることができる。それらは更に、ざ瘡及び脂漏性皮膚炎
の如き皮脂腺疾患の処置のために、これらの処置を必要
とする主体に、約０.１〜約１０００μｇ／局所調合剤
グラム／日の範囲内の投薬量で、或いは経口的に成人に
約０.０７μｇ〜７７０μｇ／日の範囲内、より好まし
くは約０.７μｇ〜７０μｇ／日の範囲の投薬量で、局
所的又は経口的に投与することができる。
【００２２】式Ｉの化合物の過剰増殖性皮膚疾患の処置
のための薬剤としての有用な活性は、例えばＨｏｌｉｃ
ｋ ｅｔ ａｌ.，Ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ
Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇ
ｙ，ｐ．７０９−７１４（１９８６）における如き当該
技術分野で既知の以下の試験方法により証明することが
できる。
のための薬剤としての有用な活性は、例えばＨｏｌｉｃ
ｋ ｅｔ ａｌ.，Ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ
Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇ
ｙ，ｐ．７０９−７１４（１９８６）における如き当該
技術分野で既知の以下の試験方法により証明することが
できる。
【００２３】ヒトケラチノサイト（ｈｕｍａｎ ｋｅｒ
ａｔｉｎｏｃｙｔｅ）抗増殖性アッセイ 細胞：ヒト新生児ケラチノサイトの培養物を必要に応じ
抗生物質又は塩化カルシウムを補充したケラチノサイト
生育培地（Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ Ｇｒｏｗｔｈ
ＭｅｄｉａR）（ＫＧＭR 修正 ＭＣＤＢ １５３，Ｃ
ｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｉｎｃ．カタログ＃ＣＣ ３００
１）中で生育させた。培養物は標準の方法を用いて新生
児の包皮上皮ケラチノサイト（ｎｅｏｎａｔａｌ ｆｏ
ｒｅｓｋｉｎ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ‐ｋｅｒａｔｉｏ
ｎｏｃｙｔｅｓ）から得られた。
ａｔｉｎｏｃｙｔｅ）抗増殖性アッセイ 細胞：ヒト新生児ケラチノサイトの培養物を必要に応じ
抗生物質又は塩化カルシウムを補充したケラチノサイト
生育培地（Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ Ｇｒｏｗｔｈ
ＭｅｄｉａR）（ＫＧＭR 修正 ＭＣＤＢ １５３，Ｃ
ｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｉｎｃ．カタログ＃ＣＣ ３００
１）中で生育させた。培養物は標準の方法を用いて新生
児の包皮上皮ケラチノサイト（ｎｅｏｎａｔａｌ ｆｏ
ｒｅｓｋｉｎ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ‐ｋｅｒａｔｉｏ
ｎｏｃｙｔｅｓ）から得られた。
【００２４】抗増殖アッセイプロトコール：該細胞に、
試験化合物又は媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）を含有する、Ｃ
ａＣｌ2を補充した新鮮ＫＧＭ培地を供給した。試験化
合物の溶液は次のようにして調製した：１ミリグラム量
をガラス瓶に受け、−２０℃で保存した。ミリモル濃度
溶液とするに十分な量の１００％エタノールを添加し、
次いで小瓶に分割し、アルゴンガスで覆い、−２０℃で
保存した。それぞれの保存溶液は一度解かし、使用して
廃棄した。保存溶液からとった分割分は直接培地中に希
釈し、そしてマイクロモーラーからピコモーラー濃度ま
で順次希釈した。化合物は４種の濃度で各々３ウエルで
試験した。対照のウエルには、０.１％エタノールの如
き最高濃度の媒体だけを補充する。培養物が合体状態
（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙ）に達する前の実験の終点で、
細胞数を下記手順で数えた。皿を燐酸塩緩衝食塩水（Ｐ
ＢＳ）で洗浄し、そしてトリプシン／ＥＤＴＡ溶液でイ
ンキュベートした。細胞を分散させ、小分割を等張緩衝
化食塩水中におき、電子的粒子計数機でカウントした。
該計数機は定期的にケラチノサイトの正しいサイズにつ
いて校正した（ｃａｌｉｂｒａｔｅ）。それぞれのウエ
ルは３回カウントした。用いた希釈係数に従い細胞／皿
の数を計算し、結果を対照培養物で得られた細胞数から
阻害％として表１に示す。ＥＤ50は対照と比較して５０
％の細胞数を得るであろう投薬量である。
試験化合物又は媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）を含有する、Ｃ
ａＣｌ2を補充した新鮮ＫＧＭ培地を供給した。試験化
合物の溶液は次のようにして調製した：１ミリグラム量
をガラス瓶に受け、−２０℃で保存した。ミリモル濃度
溶液とするに十分な量の１００％エタノールを添加し、
次いで小瓶に分割し、アルゴンガスで覆い、−２０℃で
保存した。それぞれの保存溶液は一度解かし、使用して
廃棄した。保存溶液からとった分割分は直接培地中に希
釈し、そしてマイクロモーラーからピコモーラー濃度ま
で順次希釈した。化合物は４種の濃度で各々３ウエルで
試験した。対照のウエルには、０.１％エタノールの如
き最高濃度の媒体だけを補充する。培養物が合体状態
（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙ）に達する前の実験の終点で、
細胞数を下記手順で数えた。皿を燐酸塩緩衝食塩水（Ｐ
ＢＳ）で洗浄し、そしてトリプシン／ＥＤＴＡ溶液でイ
ンキュベートした。細胞を分散させ、小分割を等張緩衝
化食塩水中におき、電子的粒子計数機でカウントした。
該計数機は定期的にケラチノサイトの正しいサイズにつ
いて校正した（ｃａｌｉｂｒａｔｅ）。それぞれのウエ
ルは３回カウントした。用いた希釈係数に従い細胞／皿
の数を計算し、結果を対照培養物で得られた細胞数から
阻害％として表１に示す。ＥＤ50は対照と比較して５０
％の細胞数を得るであろう投薬量である。
【００２５】
【表１】
【００２６】化合物Ａ：１,２５−ジヒドロキシ−１６
−エン−２３−イン−２６,２７−ヘキサフルオロコレ
カルシフェロール 化合物Ｂ：２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン
−２６,２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール 化合物Ｃ：１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−
エン−２３−イン−２６,２７−ヘキサフルオロコレカ
ルシフェロール 白血病の如き腫瘍性疾患の処置のための薬剤としての式
Ｉの化合物の有用な活性は、下記試験法により証明する
ことができる。
−エン−２３−イン−２６,２７−ヘキサフルオロコレ
カルシフェロール 化合物Ｂ：２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン
−２６,２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール 化合物Ｃ：１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−
エン−２３−イン−２６,２７−ヘキサフルオロコレカ
ルシフェロール 白血病の如き腫瘍性疾患の処置のための薬剤としての式
Ｉの化合物の有用な活性は、下記試験法により証明する
ことができる。
【００２７】ＨＬ−６０分化アッセイ ＨＬ−６０腫瘍細胞株は、前骨随球性白血病の患者から
もともと誘導された。該細胞を懸濁状態に維持し、希釈
して５ｍｌの懸濁培地中で２００,０００セル／ｍｌと
した。化合物は４濃度について各２本のフラスコ中で試
験した。対照フラスコは最高濃度例えば０.１％エタノ
ールの媒体のみを補充した。フラスコは垂直にして、３
７℃、５％ＣＯ2中で４日間インキュベートする。４日
目に、細胞の１ｍｌ小分割を遠心分離し、培地を除き、
そして細胞をニトロブルー・テトラゾリウム／フオルボ
ール１２ミリステート１３−アセテート（ｐｈｏｒｂｏ
ｌ１２ ｍｙｒｉｓｔａｔｅ １３−ａｃｅｔａｔｅ）
（ＮＢＴ／ＴＰＡ）の溶液０.２ｍｌ中に再分散した。
該細胞を懸濁し、氷に移す前に３７℃で３０分インキュ
ベートした。小分割を取り出し、全部で２００細胞を血
球計（ｈｅｍｏｃｙｔｏｍｅｔｅｒ）でカウントした。
着色顆粒のない細胞は非分化のものと判断し、一方ブル
ー・ブラック・ホルマザン（ＮＢＴの転換を示す）顆粒
を含有するものは分化したものとカウントした。結果
は、カウントされた全細胞数に対する暗色細胞の数の比
を計算することにより分化細胞％として表わす。結果は
下記表ＩＩＡ及びＩＩＢに示す。
もともと誘導された。該細胞を懸濁状態に維持し、希釈
して５ｍｌの懸濁培地中で２００,０００セル／ｍｌと
した。化合物は４濃度について各２本のフラスコ中で試
験した。対照フラスコは最高濃度例えば０.１％エタノ
ールの媒体のみを補充した。フラスコは垂直にして、３
７℃、５％ＣＯ2中で４日間インキュベートする。４日
目に、細胞の１ｍｌ小分割を遠心分離し、培地を除き、
そして細胞をニトロブルー・テトラゾリウム／フオルボ
ール１２ミリステート１３−アセテート（ｐｈｏｒｂｏ
ｌ１２ ｍｙｒｉｓｔａｔｅ １３−ａｃｅｔａｔｅ）
（ＮＢＴ／ＴＰＡ）の溶液０.２ｍｌ中に再分散した。
該細胞を懸濁し、氷に移す前に３７℃で３０分インキュ
ベートした。小分割を取り出し、全部で２００細胞を血
球計（ｈｅｍｏｃｙｔｏｍｅｔｅｒ）でカウントした。
着色顆粒のない細胞は非分化のものと判断し、一方ブル
ー・ブラック・ホルマザン（ＮＢＴの転換を示す）顆粒
を含有するものは分化したものとカウントした。結果
は、カウントされた全細胞数に対する暗色細胞の数の比
を計算することにより分化細胞％として表わす。結果は
下記表ＩＩＡ及びＩＩＢに示す。
【００２８】
【表２】
【００２９】化合物Ｄ：１,２５−ジヒドロキシ−１６
−エン−２３−イン−２６,２７−ヘキサフルオロ−１
９−ノル−コレカルシフェロール
−エン−２３−イン−２６,２７−ヘキサフルオロ−１
９−ノル−コレカルシフェロール
【００３０】
【表３】
【００３１】ざ瘡及び脂漏性皮膚炎の如き皮脂腺疾患を
処置するための薬剤としての、式Ｉの化合物の有用な活
性は、以下の試験手順で証明することができる。
処置するための薬剤としての、式Ｉの化合物の有用な活
性は、以下の試験手順で証明することができる。
【００３２】脂肪細胞（ｓｅｂａｃｅｏｕｓ ｃｅｌ
ｌ）を、化粧手術の間に取り出した顔面皮膚からの成人
皮脂腺から単離し、マウス３Ｔ３線維芽細胞の層上で培
養する。この方法には、電気的角膜切開刀（ｅｌｅｃｔ
ｒｏｋｅｒａｔｏｍｅ）による真皮からの表皮層の分離
が含まれる。そして真皮組織を酵素的及び機械的方法で
処理し、脂肪細胞の単一細胞懸濁液を形成させる。該細
胞を１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）及び４μｇ／ｍｌのデ
キサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）を含有す
る培地中で培養する。細胞を試験化合物なしの培地中で
平板培養し、そして培養初期から２４−４８時間に新鮮
培地に入った該化合物を加える。該培養物に４８時間毎
に試験化合物を含有する新鮮培地を加える。回収の日に
は、該培養物をリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の０.
０３％エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）で洗い、３
Ｔ３線維芽細胞だけを除く。残った脂肪細胞コロニーを
０.０５％トリプシン／０.０３％ＥＤＴＡ中でインキュ
ベートし、脂肪細胞の単一細胞懸濁液を形成する。該細
胞を稀釈し、激しく混合して単一細胞懸濁液を維持し、
そして血球計でカウントする。全化合物は以下のように
取り扱う。保存溶液を脱ガスした１００％エタノール中
の１０-2Ｍ溶液に仕立て、暗所−２０℃で保存する。溶
液は１ケ月以上貯蔵した後は決して用いない。実験的使
用の間は、小分割された該溶液を一旦解かし、直接完全
培地中に適当な濃度に稀釈する。該化合物は、１０-7、
１０-8及び１０-9Ｍの濃度でｉｎ ｖｉｔｒｏで脂肪細
胞の増殖阻害について試験した。
ｌ）を、化粧手術の間に取り出した顔面皮膚からの成人
皮脂腺から単離し、マウス３Ｔ３線維芽細胞の層上で培
養する。この方法には、電気的角膜切開刀（ｅｌｅｃｔ
ｒｏｋｅｒａｔｏｍｅ）による真皮からの表皮層の分離
が含まれる。そして真皮組織を酵素的及び機械的方法で
処理し、脂肪細胞の単一細胞懸濁液を形成させる。該細
胞を１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）及び４μｇ／ｍｌのデ
キサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）を含有す
る培地中で培養する。細胞を試験化合物なしの培地中で
平板培養し、そして培養初期から２４−４８時間に新鮮
培地に入った該化合物を加える。該培養物に４８時間毎
に試験化合物を含有する新鮮培地を加える。回収の日に
は、該培養物をリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の０.
０３％エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）で洗い、３
Ｔ３線維芽細胞だけを除く。残った脂肪細胞コロニーを
０.０５％トリプシン／０.０３％ＥＤＴＡ中でインキュ
ベートし、脂肪細胞の単一細胞懸濁液を形成する。該細
胞を稀釈し、激しく混合して単一細胞懸濁液を維持し、
そして血球計でカウントする。全化合物は以下のように
取り扱う。保存溶液を脱ガスした１００％エタノール中
の１０-2Ｍ溶液に仕立て、暗所−２０℃で保存する。溶
液は１ケ月以上貯蔵した後は決して用いない。実験的使
用の間は、小分割された該溶液を一旦解かし、直接完全
培地中に適当な濃度に稀釈する。該化合物は、１０-7、
１０-8及び１０-9Ｍの濃度でｉｎ ｖｉｔｒｏで脂肪細
胞の増殖阻害について試験した。
【００３３】結果は、対照の稀釈液のみで処理された培
養物に比べて、脂肪細胞の増殖を５０％阻害するのに必
要な化合物の量（ＩＤ50）として、下表ＩＩＩにまとめ
る。
養物に比べて、脂肪細胞の増殖を５０％阻害するのに必
要な化合物の量（ＩＤ50）として、下表ＩＩＩにまとめ
る。
【００３４】
【表４】 本発明の式Ｉの化合物を含有してなる経口投薬形は、カ
プセル、錠剤、その他の中に薬学的に許容される担体材
料と一緒に配合することができる。かかる許容される担
体材料の例示は下記である：トラガカンサゴム（ｇｕｍ
ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）、アラビアゴム（ａｃａｃｉ
ａ）、トウモロコシ澱粉、又はゼラチンの如き結合剤
（ｂｉｎｄｅｒ）；リン酸二カルシウムの如き賦形剤、
トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、又はアルギン酸の
如き崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤、
庶糖、乳糖又はサッカリンの如き甘味剤；ハッカ、イチ
ャクソウ（ｗｉｎｔｅｒｇｒｅｅｎ）や桜の油の如き芳
香剤。種々の他の材料を、被覆として、又は投薬単位の
物理的形状を改良するために存在させることができる。
例えば、錠剤はセラック、砂糖又は両者で被覆すること
ができる。シロップ剤又はエリキシル剤（ｅｌｉｘｉ
ｒ）は、活性化合物、甘味剤としての庶糖、防腐剤とし
てのメチル又はプロピルパラベン、染料、及び桜やオレ
ンジ香味の如き芳香剤を含有することができる。
プセル、錠剤、その他の中に薬学的に許容される担体材
料と一緒に配合することができる。かかる許容される担
体材料の例示は下記である：トラガカンサゴム（ｇｕｍ
ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）、アラビアゴム（ａｃａｃｉ
ａ）、トウモロコシ澱粉、又はゼラチンの如き結合剤
（ｂｉｎｄｅｒ）；リン酸二カルシウムの如き賦形剤、
トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、又はアルギン酸の
如き崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤、
庶糖、乳糖又はサッカリンの如き甘味剤；ハッカ、イチ
ャクソウ（ｗｉｎｔｅｒｇｒｅｅｎ）や桜の油の如き芳
香剤。種々の他の材料を、被覆として、又は投薬単位の
物理的形状を改良するために存在させることができる。
例えば、錠剤はセラック、砂糖又は両者で被覆すること
ができる。シロップ剤又はエリキシル剤（ｅｌｉｘｉ
ｒ）は、活性化合物、甘味剤としての庶糖、防腐剤とし
てのメチル又はプロピルパラベン、染料、及び桜やオレ
ンジ香味の如き芳香剤を含有することができる。
【００３５】局所投薬形態には、ゲル剤、クリーム剤、
洗滌剤、軟膏、粉末剤、エアロゾル剤、及び炎症部位例
えば皮膚や粘膜例えば口又は下部結腸の粘性内層へ薬品
を適用するのに簡便な他の形状が含まれる。軟膏及びク
リーム剤は、ワセリン、ラノリン又はポリエチレングリ
コールの如き、油性、吸着性、水溶性及びエマルジョン
型基材（ｂａｓｅ）を有する調製剤を包含する。洗滌剤
は単純溶液から微細に分割した物質を含有する水性又は
水アルコール調合剤まで変化する。洗滌剤には懸濁又は
分散剤、例えばエチル又はメチルセルロースの如きセル
ロース誘導体；ゼラチン又はゴムを含有することがで
き、それは水、アルコール又はグリセリンで仕立てた媒
体中に活性成分を混入している。ゲル剤は担体媒体中の
活性成分の溶液又は懸濁液をゲル化することにより作ら
れる。該媒体は含水又は無水であり得、例えばカルボキ
シポリメチレンを用いてゲル化され、そして水酸化ナト
リウムの如きアルカリ類及びポリエチレンココアミン
（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｃｏｃｏａｍｉｎｅ）の如
きアミン類を用いて適切なゲル密度に中和される。
洗滌剤、軟膏、粉末剤、エアロゾル剤、及び炎症部位例
えば皮膚や粘膜例えば口又は下部結腸の粘性内層へ薬品
を適用するのに簡便な他の形状が含まれる。軟膏及びク
リーム剤は、ワセリン、ラノリン又はポリエチレングリ
コールの如き、油性、吸着性、水溶性及びエマルジョン
型基材（ｂａｓｅ）を有する調製剤を包含する。洗滌剤
は単純溶液から微細に分割した物質を含有する水性又は
水アルコール調合剤まで変化する。洗滌剤には懸濁又は
分散剤、例えばエチル又はメチルセルロースの如きセル
ロース誘導体；ゼラチン又はゴムを含有することがで
き、それは水、アルコール又はグリセリンで仕立てた媒
体中に活性成分を混入している。ゲル剤は担体媒体中の
活性成分の溶液又は懸濁液をゲル化することにより作ら
れる。該媒体は含水又は無水であり得、例えばカルボキ
シポリメチレンを用いてゲル化され、そして水酸化ナト
リウムの如きアルカリ類及びポリエチレンココアミン
（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｃｏｃｏａｍｉｎｅ）の如
きアミン類を用いて適切なゲル密度に中和される。
【００３６】
【実施例】実施例１ Ａ．１５ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の、５２２ｍ
ｇの［３ａＳ−［３（Ｓ＊）,３ａα,７α,７ａβ］］
−［［３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−
メチル−３−（１−メチル−３−ブチニル）−１Ｈ−イ
ンデン−７−イル］オキシ］トリメチルシランに、ヘキ
サン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液１.８５ｍｌ
を、−７５℃で５分間冷却後に滴下し、そして該混合物
を−７５℃で３０分間混合した。そしてヘキサフルオロ
アセトンの蒸気を該混合物中に、温度を−７５℃に維持
して１５分間泡立たせた。該反応混合物を更に１時間撹
拌し、そして２Ｍ ＫＨＣＯ３と１Ｍロッシェル塩（Ｒ
ｏｃｈｅｌｌｅ ｓａｌｔ）の１：１混合物を滴加して
停止させた。該混合物を室温で１時間撹拌し、そして同
じ塩溶液２５ｍｌで稀釈した。ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した
後、該有機相を同一塩溶液５０ｍｌで洗い、乾燥し、蒸
発させた。残渣をベンゼンで共沸蒸留し、２.３８ｇの
粗製油状製品を得た。フラッシュ・クロマトグラフィー
（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：９）で精製し、８１７ｍｇ
の［３ａＳ−［３（Ｓ＊）,３［３ａα,７α,７ａ
β］］−１,１,１−トリフルオロ−６［３ａ,４,５,６,
７,７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−７−［（トリ
メチルシリル）オキシ］−１Ｈ−インデン−３−イル］
−２−（トリフルオロメチル）−３−ヘプチン−２−オ
ール、［α］D 25＝＋４１.０°（Ｃ ０.２０；ＣＨＣｌ
3）を得た。
ｇの［３ａＳ−［３（Ｓ＊）,３ａα,７α,７ａβ］］
−［［３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−
メチル−３−（１−メチル−３−ブチニル）−１Ｈ−イ
ンデン−７−イル］オキシ］トリメチルシランに、ヘキ
サン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液１.８５ｍｌ
を、−７５℃で５分間冷却後に滴下し、そして該混合物
を−７５℃で３０分間混合した。そしてヘキサフルオロ
アセトンの蒸気を該混合物中に、温度を−７５℃に維持
して１５分間泡立たせた。該反応混合物を更に１時間撹
拌し、そして２Ｍ ＫＨＣＯ３と１Ｍロッシェル塩（Ｒ
ｏｃｈｅｌｌｅ ｓａｌｔ）の１：１混合物を滴加して
停止させた。該混合物を室温で１時間撹拌し、そして同
じ塩溶液２５ｍｌで稀釈した。ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した
後、該有機相を同一塩溶液５０ｍｌで洗い、乾燥し、蒸
発させた。残渣をベンゼンで共沸蒸留し、２.３８ｇの
粗製油状製品を得た。フラッシュ・クロマトグラフィー
（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：９）で精製し、８１７ｍｇ
の［３ａＳ−［３（Ｓ＊）,３［３ａα,７α,７ａ
β］］−１,１,１−トリフルオロ−６［３ａ,４,５,６,
７,７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−７−［（トリ
メチルシリル）オキシ］−１Ｈ−インデン−３−イル］
−２−（トリフルオロメチル）−３−ヘプチン−２−オ
ール、［α］D 25＝＋４１.０°（Ｃ ０.２０；ＣＨＣｌ
3）を得た。
【００３７】Ｂ．無水テトラヒドロフラン１８ｍｌ中の
［３ａＳ−［３（Ｓ＊）,３ａα,７α,７ａβ］］−１,
１,１−トリフルオロ−６［３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘ
キサヒドロ−３ａ−メチル−７−［（トリメチルシリ
ル）オキシ］−１Ｈ−インデン−３−イル］−２−（ト
リフルオロメチル）−３−ヘプチン−２−オール８１２
ｍｇの溶液に、テトラヒドロフラン中のテトラブチルア
ンモニウムフルオライド５.３４ｍｌを添加し、該溶液
をアルゴン下８０分室温で撹拌した。そして反応を半飽
和ＮａＨＣＯ3 ９ｍｌを添加して停止し、室温で更に２
０分撹拌した。過剰のテトラヒドロフランを蒸発除去
し、更に９ｍｌの重炭酸塩を加えた。該混合物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、乾燥し、蒸発さ
せた。フラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−
ヘキサン１：２）で精製し、ペンタンから結晶化して、
５４６ｍｇの［３ａＲ−［１（Ｒ＊）,３ａα,４β,７
ａβ］］−３,３ａ,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−７
ａ−メチル−１−［６,６,６−トリフルオロ−５−ヒド
ロキシ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３
−ヘキシニル］−４Ｈ−インデン−４−オール、ｍ.ｐ.
１０９−１１１℃が得られた。
［３ａＳ−［３（Ｓ＊）,３ａα,７α,７ａβ］］−１,
１,１−トリフルオロ−６［３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘ
キサヒドロ−３ａ−メチル−７−［（トリメチルシリ
ル）オキシ］−１Ｈ−インデン−３−イル］−２−（ト
リフルオロメチル）−３−ヘプチン−２−オール８１２
ｍｇの溶液に、テトラヒドロフラン中のテトラブチルア
ンモニウムフルオライド５.３４ｍｌを添加し、該溶液
をアルゴン下８０分室温で撹拌した。そして反応を半飽
和ＮａＨＣＯ3 ９ｍｌを添加して停止し、室温で更に２
０分撹拌した。過剰のテトラヒドロフランを蒸発除去
し、更に９ｍｌの重炭酸塩を加えた。該混合物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、乾燥し、蒸発さ
せた。フラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−
ヘキサン１：２）で精製し、ペンタンから結晶化して、
５４６ｍｇの［３ａＲ−［１（Ｒ＊）,３ａα,４β,７
ａβ］］−３,３ａ,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−７
ａ−メチル−１−［６,６,６−トリフルオロ−５−ヒド
ロキシ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３
−ヘキシニル］−４Ｈ−インデン−４−オール、ｍ.ｐ.
１０９−１１１℃が得られた。
【００３８】Ｃ．無水ＣＨ2Ｃｌ2 ６ｍｌ中の［３ａＲ,
−［１（Ｒ＊）,３ａα,４β,７ａβ］］−３,３ａ,５,
６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−［６,
６,６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−
５−（トリフルオロメチル）−３−ヘキシニル］−４Ｈ
−インデン−４−オール１００ｍｇの溶液に、ピリジニ
ウムクロロクロメート（ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｃｈｌ
ｏｒｏｃｈｒｏｍａｔｅ）１７６ｍｇを室温で添加し、
そして該混合物をアルゴン下室温で５０分撹拌した。こ
の混合物に撹拌下９ｍｌのエーテルを添加し、そしてそ
れを濾過し、濾液を蒸発乾燥した。かくして得られた粗
生成物を、酢酸エチル−ヘキサン１：３を用いたシリカ
ゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、［３ａＲ
−１（Ｒ＊）,３ａα,７ａβ］］−３,３ａ,５,６,７,
７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−［６,６,６−
トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−５−（ト
リフルオロメチル）−３−ヘキシニル］−４Ｈ−インデ
ン−４−オン、［α］D 25＝＋３５.３°）Ｃ ０.１５；
ＣＨＣｌ3）を得た。
−［１（Ｒ＊）,３ａα,４β,７ａβ］］−３,３ａ,５,
６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−［６,
６,６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−
５−（トリフルオロメチル）−３−ヘキシニル］−４Ｈ
−インデン−４−オール１００ｍｇの溶液に、ピリジニ
ウムクロロクロメート（ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｃｈｌ
ｏｒｏｃｈｒｏｍａｔｅ）１７６ｍｇを室温で添加し、
そして該混合物をアルゴン下室温で５０分撹拌した。こ
の混合物に撹拌下９ｍｌのエーテルを添加し、そしてそ
れを濾過し、濾液を蒸発乾燥した。かくして得られた粗
生成物を、酢酸エチル−ヘキサン１：３を用いたシリカ
ゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、［３ａＲ
−１（Ｒ＊）,３ａα,７ａβ］］−３,３ａ,５,６,７,
７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−［６,６,６−
トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−５−（ト
リフルオロメチル）−３−ヘキシニル］−４Ｈ−インデ
ン−４−オン、［α］D 25＝＋３５.３°）Ｃ ０.１５；
ＣＨＣｌ3）を得た。
【００３９】Ｄ．無水テトラヒドロフラン７ｍｌ中の
［３Ｓ−（３α,５β,Ｚ）］−２−［２−［２−メチレ
ン−３,５−ビス［［（１,１−ジメチルエチル）ジメチ
ルシリル］オキシ］シクロヘキシリデン］エチル］ジフ
ェニルホスフインオキサイド３３３ｍｇの溶液に、ヘキ
サン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム０.３２５ｍｌを
アルゴン下−７５℃で添加した。６分撹拌後、無水テト
ラヒドロフラン５ｍｌ中の［３ａＲ−［１（Ｒ＊）,３
ａα,７ａβ］］−３,３ａ,５,６,７,７ａ−ヘキサヒド
ロ−７ａ−メチル−１−［６,６,６−トリフルオロ−５
−ヒドロキシ−１−メチル−５−（トリフルオロメチ
ル）−３−ヘキシニル］−４Ｈ−インデン−４−オン７
３ｍｇの溶液を滴加した。反応混合物を−７５℃で１時
間撹拌し、そして２Ｎロッシェル塩と２Ｎ ＫＨＣＯ3溶
液の１：１混合物２.６ｍｌを用いて停止させ、そして
室温まで温まるに任せた。そしてそれを１０ｍｌの同一
塩溶液で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩
水で洗い、乾燥し、蒸発した。該粗製中間体を、酢酸エ
チル−ヘキサン１：５を用いたシリカゲル・カラム・フ
ラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジシリル保護さ
れた１,２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン
−２６,２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロールを
得た。
［３Ｓ−（３α,５β,Ｚ）］−２−［２−［２−メチレ
ン−３,５−ビス［［（１,１−ジメチルエチル）ジメチ
ルシリル］オキシ］シクロヘキシリデン］エチル］ジフ
ェニルホスフインオキサイド３３３ｍｇの溶液に、ヘキ
サン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム０.３２５ｍｌを
アルゴン下−７５℃で添加した。６分撹拌後、無水テト
ラヒドロフラン５ｍｌ中の［３ａＲ−［１（Ｒ＊）,３
ａα,７ａβ］］−３,３ａ,５,６,７,７ａ−ヘキサヒド
ロ−７ａ−メチル−１−［６,６,６−トリフルオロ−５
−ヒドロキシ−１−メチル−５−（トリフルオロメチ
ル）−３−ヘキシニル］−４Ｈ−インデン−４−オン７
３ｍｇの溶液を滴加した。反応混合物を−７５℃で１時
間撹拌し、そして２Ｎロッシェル塩と２Ｎ ＫＨＣＯ3溶
液の１：１混合物２.６ｍｌを用いて停止させ、そして
室温まで温まるに任せた。そしてそれを１０ｍｌの同一
塩溶液で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩
水で洗い、乾燥し、蒸発した。該粗製中間体を、酢酸エ
チル−ヘキサン１：５を用いたシリカゲル・カラム・フ
ラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジシリル保護さ
れた１,２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン
−２６,２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロールを
得た。
【００４０】Ｅ．暗色壁フラスコ中の無水テトラヒドロ
フラン５ｍｌ中９２ｍｇのジシリル保護１,２５−ジヒ
ドロキシ−１６−エン−２３−イン−２６,２７−ヘキ
サフルオロ−コレカルシフェロールに、テトラヒドロフ
ラン中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド
０.８９ｍｌを添加し、そして該混合物をアルゴン下１
６時間撹拌した。そして該反応を３ｍｌの半飽和ＮａＨ
ＣＯ3で停止させ、室温で撹拌した。そしてそれを酢酸
エチルで抽出した。抽出液を半飽和ＮａＨＣＯ3及び食
塩水で洗い、乾燥し、蒸発した。粗生成物を酢酸エチル
‐ヘキサン４：１を用いたフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製し、５７ｍｇの１,２５−ジヒドロキシ−１６
−エン−２３−イン−２６,２７−ヘキサフルオロ−コ
レカルシフェロールを泡状非晶質体；［α］D 25＝＋５
９.１°（Ｃ ０.１１；ＣＨ3ＯＨ）として得た。
フラン５ｍｌ中９２ｍｇのジシリル保護１,２５−ジヒ
ドロキシ−１６−エン−２３−イン−２６,２７−ヘキ
サフルオロ−コレカルシフェロールに、テトラヒドロフ
ラン中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド
０.８９ｍｌを添加し、そして該混合物をアルゴン下１
６時間撹拌した。そして該反応を３ｍｌの半飽和ＮａＨ
ＣＯ3で停止させ、室温で撹拌した。そしてそれを酢酸
エチルで抽出した。抽出液を半飽和ＮａＨＣＯ3及び食
塩水で洗い、乾燥し、蒸発した。粗生成物を酢酸エチル
‐ヘキサン４：１を用いたフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製し、５７ｍｇの１,２５−ジヒドロキシ−１６
−エン−２３−イン−２６,２７−ヘキサフルオロ−コ
レカルシフェロールを泡状非晶質体；［α］D 25＝＋５
９.１°（Ｃ ０.１１；ＣＨ3ＯＨ）として得た。
【００４１】実施例２ 無水テトラヒドロフラン６.４ｍｌ中の［５Ｓ−Ｚ］−
２−［２−［２−メチレン−５［［（１,１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル］オキシ］シクロヘキシリデ
ン］エチル］ジフェニルホスフインオキサイド２７３ｍ
ｇの溶液に、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム
０.３４３ｍｌを、−７５℃、アルゴン下、反応混合物
に赤色が出るまで添加した。６分撹拌後、無水テトラヒ
ドロフラン６.５ｍｌ中の［３ａＲ−［１（Ｒ＊）,３ａ
α,７ａβ］］−３,３ａ,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ
−７ａ−メチル−１−［６,６,６−トリフルオロ−５−
ヒドロキシ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）
−３−ヘキシニル］−４Ｈ−インデン−４−オン８３ｍ
ｇの溶液を滴加した。この反応混合物を暗所で撹拌し、
そして−７５℃で２Ｎロッシェル塩と２Ｍ ＫＨＣＯ3の
１：１混合物２.７ｍｌを用いて反応停止し、室温まで
温まるに任せた。それを１０.５ｍｌの同じ塩混合物で
稀釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗い、乾燥し、蒸発した。粗生成物を酢酸エチル−ヘキ
サン１：５を用いたシリカ・ゲル・フラッシュクロマト
グラフィーで精製し、７８ｍｇのシリル保護された２５
−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２６,２７−
ヘキサフルオロ−コレカルシフェロールを得た。
２−［２−［２−メチレン−５［［（１,１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル］オキシ］シクロヘキシリデ
ン］エチル］ジフェニルホスフインオキサイド２７３ｍ
ｇの溶液に、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム
０.３４３ｍｌを、−７５℃、アルゴン下、反応混合物
に赤色が出るまで添加した。６分撹拌後、無水テトラヒ
ドロフラン６.５ｍｌ中の［３ａＲ−［１（Ｒ＊）,３ａ
α,７ａβ］］−３,３ａ,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ
−７ａ−メチル−１−［６,６,６−トリフルオロ−５−
ヒドロキシ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）
−３−ヘキシニル］−４Ｈ−インデン−４−オン８３ｍ
ｇの溶液を滴加した。この反応混合物を暗所で撹拌し、
そして−７５℃で２Ｎロッシェル塩と２Ｍ ＫＨＣＯ3の
１：１混合物２.７ｍｌを用いて反応停止し、室温まで
温まるに任せた。それを１０.５ｍｌの同じ塩混合物で
稀釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗い、乾燥し、蒸発した。粗生成物を酢酸エチル−ヘキ
サン１：５を用いたシリカ・ゲル・フラッシュクロマト
グラフィーで精製し、７８ｍｇのシリル保護された２５
−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２６,２７−
ヘキサフルオロ−コレカルシフェロールを得た。
【００４２】無水テトラヒドロフラン３.５ｍｌ中のシ
リル中間体７６ｍｇの溶液に、テトラヒドロフラン中の
１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液０.７
０ｍｌを添加し、そして反応混合物を室温で１６時間撹
拌した。そしてそれを半飽和ＮａＨＣＯ3 ２.５ｍｌを
用いて反応停止させ、室温で撹拌した。該混合物を酢酸
エチルで抽出し、抽出液を半飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩
水で洗い、乾燥し、蒸発した。粗生成物を酢酸エチル−
ヘキサン１：１を用いたフラッシュ・クロマトグラフィ
ーで精製し、４９ｍｇの２５−ヒドロキシ−１６−エン
−２３−イン−２６,２７−ヘキサフルオロ−コレカル
シフェロール；［α］D 25＝＋７７.３°（Ｃ ０.１５；
ＣＨ3ＯＨ）を得た。
リル中間体７６ｍｇの溶液に、テトラヒドロフラン中の
１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液０.７
０ｍｌを添加し、そして反応混合物を室温で１６時間撹
拌した。そしてそれを半飽和ＮａＨＣＯ3 ２.５ｍｌを
用いて反応停止させ、室温で撹拌した。該混合物を酢酸
エチルで抽出し、抽出液を半飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩
水で洗い、乾燥し、蒸発した。粗生成物を酢酸エチル−
ヘキサン１：１を用いたフラッシュ・クロマトグラフィ
ーで精製し、４９ｍｇの２５−ヒドロキシ−１６−エン
−２３−イン−２６,２７−ヘキサフルオロ−コレカル
シフェロール；［α］D 25＝＋７７.３°（Ｃ ０.１５；
ＣＨ3ＯＨ）を得た。
【００４３】実施例３ 無水テトラヒドロフラン４.３ｍｌ中の１５９ｍｇの
［３Ｓ−（３α,５β,Ｚ）］−２−［２−［２−メチレ
ン−３−フルオロ−５−［［（１,１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］シクロヘキシリデン］エ
チル］ジフェニルホスフインオキサイドの溶液に、反応
混合物の赤色が発色するまで、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ
−ブチルリチウム０.２０１ｍｌをアルゴン下−７５℃
で添加した。６分間撹拌後、無水テトラヒドロフラン
２.５ｍｌ中の４７ｍｇの［３ａＲ−［１（Ｒ＊）,３ａ
α,７ａβ］］−３,３ａ,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ
−７ａ−メチル−１−［６,６,６−トリフルオロ−５−
ヒドロキシ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）
−３−ヘキシニル］−４Ｈ−インデン−４−オンの溶液
を滴加した。この反応混合物を暗所で撹拌し、そして２
Ｎロッシェル塩と２ＭＫＨＣＯ3の１：１混合物を用い
て−７５℃で反応停止し、室温まで温まるに任せた。そ
れを同じ塩混合物１０.５ｍｌで稀釈し、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、乾燥し、蒸発し
た。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン１：５を用いたシ
リカゲル・フラッシュクロマトグラフィーで精製し、２
７ｍｇのシリル保護１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ
−１６−エン−２３−イン−２６,２７−ヘキサフルオ
ロ−コレカルシフェロールを得た。
［３Ｓ−（３α,５β,Ｚ）］−２−［２−［２−メチレ
ン−３−フルオロ−５−［［（１,１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］シクロヘキシリデン］エ
チル］ジフェニルホスフインオキサイドの溶液に、反応
混合物の赤色が発色するまで、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ
−ブチルリチウム０.２０１ｍｌをアルゴン下−７５℃
で添加した。６分間撹拌後、無水テトラヒドロフラン
２.５ｍｌ中の４７ｍｇの［３ａＲ−［１（Ｒ＊）,３ａ
α,７ａβ］］−３,３ａ,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ
−７ａ−メチル−１−［６,６,６−トリフルオロ−５−
ヒドロキシ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）
−３−ヘキシニル］−４Ｈ−インデン−４−オンの溶液
を滴加した。この反応混合物を暗所で撹拌し、そして２
Ｎロッシェル塩と２ＭＫＨＣＯ3の１：１混合物を用い
て−７５℃で反応停止し、室温まで温まるに任せた。そ
れを同じ塩混合物１０.５ｍｌで稀釈し、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、乾燥し、蒸発し
た。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン１：５を用いたシ
リカゲル・フラッシュクロマトグラフィーで精製し、２
７ｍｇのシリル保護１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ
−１６−エン−２３−イン−２６,２７−ヘキサフルオ
ロ−コレカルシフェロールを得た。
【００４４】無水テトラヒドロフラン１.８ｍｌ中の２
７ｍｇシリル中間体の溶液に、テトラヒドロフラン中の
１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液０.２
５７ｍｌを添加し、該反応混合物を室温で撹拌した。そ
してそれを半飽和ＮａＨＣＯ3を用いて反応停止し、室
温で撹拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出
液を半飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗い、乾燥し、蒸
発した。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン１：１.３を
用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１９ｍ
ｇの１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン−
２３−イン−２６,２７−ヘキサフルオロ−コレカルシ
フェロールを非晶質体として得た。［α］D 25＝＋７１.
７°（Ｃ ０.１２；ＣＨ3ＯＨ）実施例４ 無水テトラヒドロフラン７ｍｌ中の６０５ｍｇの［３Ｒ
−（３α,５β,Ｚ）−３,５−ビス［［１,１−ジメチル
エチル）−ジメチルシリル］オキシ］シクロヘキシリデ
ン］エチル］ジフェニルホスフィンオキサイドの溶液
に、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム０.６４
５ｍｌを、アルゴン下−７５℃で加えた。撹拌後、無水
テトラヒドロフラン４.５ｍｌ中の１６２ｍｇの［３ａ
Ｒ−［１（Ｒ＊）,３ａα,７ａβ］］−３,３ａ,５,６,
７,７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−［６,６,
６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−メチル−５−（ト
リフルオロメチル）−３−ヘキシニル］−４Ｈ−インデ
ン−４−オンの溶液を添加した。該反応混合物を−７５
℃暗所で撹拌し、そして２Ｎロッシェル塩と２Ｎ ＫＨ
ＣＯ3溶液の１：１混合物２.６ｍｌで反応停止し、そし
て室温まで温まるに任せた。そしてそれを同じ塩溶液１
０ｍｌで稀釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩
水で洗い、乾燥し、蒸発した。粗生成物を酢酸エチル−
ヘキサン１：８を用いたシリカゲルカラム・フラッシュ
クロマトグラフィーで精製し、１６８ｍｇのジシリル保
護された１,２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−
イン−２６,２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレ
カルシフェロールを得た。
７ｍｇシリル中間体の溶液に、テトラヒドロフラン中の
１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液０.２
５７ｍｌを添加し、該反応混合物を室温で撹拌した。そ
してそれを半飽和ＮａＨＣＯ3を用いて反応停止し、室
温で撹拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出
液を半飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗い、乾燥し、蒸
発した。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン１：１.３を
用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１９ｍ
ｇの１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン−
２３−イン−２６,２７−ヘキサフルオロ−コレカルシ
フェロールを非晶質体として得た。［α］D 25＝＋７１.
７°（Ｃ ０.１２；ＣＨ3ＯＨ）実施例４ 無水テトラヒドロフラン７ｍｌ中の６０５ｍｇの［３Ｒ
−（３α,５β,Ｚ）−３,５−ビス［［１,１−ジメチル
エチル）−ジメチルシリル］オキシ］シクロヘキシリデ
ン］エチル］ジフェニルホスフィンオキサイドの溶液
に、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム０.６４
５ｍｌを、アルゴン下−７５℃で加えた。撹拌後、無水
テトラヒドロフラン４.５ｍｌ中の１６２ｍｇの［３ａ
Ｒ−［１（Ｒ＊）,３ａα,７ａβ］］−３,３ａ,５,６,
７,７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−［６,６,
６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−メチル−５−（ト
リフルオロメチル）−３−ヘキシニル］−４Ｈ−インデ
ン−４−オンの溶液を添加した。該反応混合物を−７５
℃暗所で撹拌し、そして２Ｎロッシェル塩と２Ｎ ＫＨ
ＣＯ3溶液の１：１混合物２.６ｍｌで反応停止し、そし
て室温まで温まるに任せた。そしてそれを同じ塩溶液１
０ｍｌで稀釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩
水で洗い、乾燥し、蒸発した。粗生成物を酢酸エチル−
ヘキサン１：８を用いたシリカゲルカラム・フラッシュ
クロマトグラフィーで精製し、１６８ｍｇのジシリル保
護された１,２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−
イン−２６,２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレ
カルシフェロールを得た。
【００４５】無水テトラヒドロフラン４.５ｍｌ中の１
６８ｍｇの該ジシリル保護化合物に、テトラヒドロフラ
ン中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド２.
７ｍｌを添加し、その混合物をアルゴン下４３時間撹拌
した。そして該反応を水５ｍｌで停止し、室温で撹拌し
た。そして酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗
い、乾燥し、蒸発した。生成物を酢酸エチル−ヘキサン
３：１を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーで精製
し、９９ｍｇの１,２５−ジヒドロキシ−１６−エン−
２３−イン−２６,２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル
−コレカルシフェロールを泡状体として得た。［α］D
25＝＋２５°（Ｃ ０.２；エタノール） 実施例５ 実施例２におけるのと類似の方法で、［５Ｓ,Ｚ］−２
−［２−［２−メチレン−５−［［（１,１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル］オキシ］シクロヘキシリデ
ン］エチル］ジフェニルホスフィンオキサイドの代り
に、［５Ｓ,Ｚ］−５−［［（１,１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル］オキシ］シクロヘキシリデン］ジフェ
ニルホスフィンオキサイドを用いて、２５−ヒドロキシ
−１６−エン−２３−イン−２６,２７−ヘキサフルオ
ロ−１９−ノル−コレカルシフェロールが得られる。
６８ｍｇの該ジシリル保護化合物に、テトラヒドロフラ
ン中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド２.
７ｍｌを添加し、その混合物をアルゴン下４３時間撹拌
した。そして該反応を水５ｍｌで停止し、室温で撹拌し
た。そして酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗
い、乾燥し、蒸発した。生成物を酢酸エチル−ヘキサン
３：１を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーで精製
し、９９ｍｇの１,２５−ジヒドロキシ−１６−エン−
２３−イン−２６,２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル
−コレカルシフェロールを泡状体として得た。［α］D
25＝＋２５°（Ｃ ０.２；エタノール） 実施例５ 実施例２におけるのと類似の方法で、［５Ｓ,Ｚ］−２
−［２−［２−メチレン−５−［［（１,１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル］オキシ］シクロヘキシリデ
ン］エチル］ジフェニルホスフィンオキサイドの代り
に、［５Ｓ,Ｚ］−５−［［（１,１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル］オキシ］シクロヘキシリデン］ジフェ
ニルホスフィンオキサイドを用いて、２５−ヒドロキシ
−１６−エン−２３−イン−２６,２７−ヘキサフルオ
ロ−１９−ノル−コレカルシフェロールが得られる。
【００４６】実施例６ 実施例３におけるのと類似の方法で、［３Ｓ−（３α,
５β,Ｚ）］−２−［２−［２−メチレン−３−フルオ
ロ−５［［（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］シクロヘキシリデン］エチル］ジフェニル
ホスフィンオキサイドの代りに、［３Ｒ−（３α,５β,
Ｚ）−３−フルオロ−５［［（１,１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］シクロヘキシリデン］エ
チル］ジフェニルホスフィンオキサイドを用いて、１α
−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イ
ン−２６,２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカ
ルシフェロールが得られる。
５β,Ｚ）］−２−［２−［２−メチレン−３−フルオ
ロ−５［［（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］シクロヘキシリデン］エチル］ジフェニル
ホスフィンオキサイドの代りに、［３Ｒ−（３α,５β,
Ｚ）−３−フルオロ−５［［（１,１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］シクロヘキシリデン］エ
チル］ジフェニルホスフィンオキサイドを用いて、１α
−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イ
ン−２６,２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカ
ルシフェロールが得られる。
【００４７】下記薬学的組成物はそれ自体公知の方法で
得た。
得た。
【００４８】実施例Ａ 経口投薬形態のソフトゼラチンカプセル ｍｇ／カプセル 化合物Ｂ 0.0001 - 0.010 ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT） 0.016 ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA） 0.016 分留ココナッツ油（Neobee M-5） 160.0実施例Ｂ 局所クリーム ｍｇ／ｇ 化合物Ｂ 0.001 - 1.0 セチルアルコール 1.5 ステアリルアルコール 2.5 スパン 60 (Span 60) (ソルビタンモノステアレート) 2.0 アルラセル 165（Arlacel 165）(グリセリルモノステ アレートとポリオキシエチレングリコールステアレ レートの混合物) 4.0 ツィーン 60 (ポリソルベート 60) 1.0 鉱物油 4.0 プロピレングリコール 5.0 プロピルパラベン 0.05 ＢＨＡ 0.05 ソルビトール溶液 2.0 エデト酸二ナトリウム 0.01 メチルパラベン 0.18 蒸留水 総量100gまで かくして本発明の主な特徴及び態様を示せば次のとおり
である。
である。
【００４９】１．下記式
【００５０】
【化９】
【００５１】式中、Ｒは水素又は特に水酸基又はフッ素
であり、ＸはＨ2又はＣＨ2である、で表わされる化合
物。
であり、ＸはＨ2又はＣＨ2である、で表わされる化合
物。
【００５２】２．下記：２６,２６,２６,２７,２７,２
７−ヘキサフルオロ−１α,２５−ジヒドロキシ−１６
−エン−２３−イン−コレカルシフェロール、２６,２
６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１６−エン
−２３−イン−コレカルシフェロール、２６,２６,２
６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１α−フルオロ
−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−コレカ
ルシフェロール、２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘ
キサフルオロ−１α,２５−ジヒドロキシ−１６−エン
−２３−イン−１９−ノル−コレカルシフェロールの群
の上記第１項記載の化合物。
７−ヘキサフルオロ−１α,２５−ジヒドロキシ−１６
−エン−２３−イン−コレカルシフェロール、２６,２
６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１６−エン
−２３−イン−コレカルシフェロール、２６,２６,２
６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１α−フルオロ
−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−コレカ
ルシフェロール、２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘ
キサフルオロ−１α,２５−ジヒドロキシ−１６−エン
−２３−イン−１９−ノル−コレカルシフェロールの群
の上記第１項記載の化合物。
【００５３】３．下記式
【００５４】
【化１０】
【００５５】で表わされる化合物。
【００５６】４．特に、乾癬の如き皮膚の過剰増殖性疾
患の処置、癌及び白血病の処置、及びざ瘡や脂漏性皮膚
炎の如き皮脂腺疾患の処置のための、処置的に活性な薬
剤として用いるための上記第１又は第２項記載の化合
物。
患の処置、癌及び白血病の処置、及びざ瘡や脂漏性皮膚
炎の如き皮脂腺疾患の処置のための、処置的に活性な薬
剤として用いるための上記第１又は第２項記載の化合
物。
【００５７】５．下記式
【００５８】
【化１１】
【００５９】で表わされる化合物を、溶媒中で低温にお
いて、ｎ−ブチルリチウム及び下記式
いて、ｎ−ブチルリチウム及び下記式
【００６０】
【化１２】
【００６１】式中、Ｒ″はＨ、ＯＨ、Ｆ又はＯＳｉ(Ｃ
Ｈ3)2ｔ.Ｂｕであり、ｔ.Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルであ
り、Ｐｈはフェニルである、で表わされる化合物と反応
させ、シリル保護基の除去をして式Ｉで表わされる化合
物を得ることを特徴とする上記第１項の式Ｉで表わされ
る化合物の製造方法。 ６．上記第１項記載の式Ｉで表わされる化合物又は式Ｉ
で表わされる化合物の２種又はそれ以上の混合物の有効
量、及び薬学的に許容されうる担体を含有してなる、特
に、乾癬の如き皮膚の過剰増殖性疾患の処置、癌及び白
血病の処置、及びざ瘡や脂漏性皮膚炎の如き皮脂腺疾患
の処置のための薬学的組成物。
Ｈ3)2ｔ.Ｂｕであり、ｔ.Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルであ
り、Ｐｈはフェニルである、で表わされる化合物と反応
させ、シリル保護基の除去をして式Ｉで表わされる化合
物を得ることを特徴とする上記第１項の式Ｉで表わされ
る化合物の製造方法。 ６．上記第１項記載の式Ｉで表わされる化合物又は式Ｉ
で表わされる化合物の２種又はそれ以上の混合物の有効
量、及び薬学的に許容されうる担体を含有してなる、特
に、乾癬の如き皮膚の過剰増殖性疾患の処置、癌及び白
血病の処置、及びざ瘡や脂漏性皮膚炎の如き皮脂腺疾患
の処置のための薬学的組成物。
【００６２】７．乾癬の如き皮膚の過剰増殖性疾患の処
置、癌及び白血病の処置、及びざ瘡や脂漏性皮膚炎の如
き皮脂腺疾患の処置のための薬品を製造するための、上
記第１項又は第２項記載の化合物の使用。
置、癌及び白血病の処置、及びざ瘡や脂漏性皮膚炎の如
き皮脂腺疾患の処置のための薬品を製造するための、上
記第１項又は第２項記載の化合物の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シアン−ジヤン・シウエイ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 07110ナトレイ・ブルームフイールドア ベニユー331 (72)発明者 ミラン・ラドジエ・ウスココビク アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 07043アツパーモントクレア・ハイラン ドアベニユー253 (56)参考文献 国際公開90／10620（ＷＯ，Ａ) 欧州特許出願公開474517（ＥＰ，Ａ) ＢＬＯＯＤ，ＶＯＬ．78，ＮＯ．１, Ｐ．75−82（1992)
Claims (4)
- 【請求項１】 下記式 【化１】 式中、Ｒは水素、水酸基又はフツ素である、 で表わされる化合物。
- 【請求項２】 請求項１記載の式Ｉで表わされる化合物
又は式Ｉで表わされる化合物の２種又はそれ以上の混合
物を有効成分として含有することを特徴とする皮膚の過
剰増殖性疾患の処置剤。 - 【請求項３】 請求項１記載の式Ｉで表わされる化合物
又は式Ｉで表わされる化合物の２種又はそれ以上の混合
物を有効成分として含有することを特徴とする腫瘍性疾
患の処置剤。 - 【請求項４】 請求項１記載の式Ｉで表わされる化合物
又は式Ｉで表わされる化合物の２種又はそれ以上の混合
物を有効成分として含有することを特徴とする皮脂腺疾
患の処置剤。
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|---|---|---|---|
| CH161992 | 1992-05-20 | ||
| US95750092A | 1992-10-07 | 1992-10-07 | |
| US97178892A | 1992-11-05 | 1992-11-05 | |
| US01619/92-5 | 1992-11-05 | ||
| US957500 | 1992-11-05 | ||
| US971788 | 1992-11-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| US5696103A (en) * | 1995-11-17 | 1997-12-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method for treating osteoporosis |
| SG70009A1 (en) * | 1996-05-23 | 2000-01-25 | Hoffmann La Roche | Vitamin d3 analogs |
| NO971934L (no) * | 1996-05-23 | 1997-11-24 | Hoffmann La Roche | Flourinerte vitamin D3 -analoger |
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| WO2000051554A2 (en) * | 1999-03-05 | 2000-09-08 | Johns Hopkins University | Regulating skin appearance and composition with a fluorinated vitamin d3 analog compound |
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Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4804502A (en) * | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
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