JP2858571B2 - フッ素化ビタミンｄ３類似体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ビタミンＤ3 類似
体、特に下式（Ｉ）
体、特に下式（Ｉ）
【０００２】
【化２】
【０００３】（式中、Ｒは水素またはフッ素であり、Ｘ
は＝ＣＨ2であるか、またはＲはヒドロキシであり、Ｘ
は水素である）で示されるビタミンＤ3の１６−エン−
２３−イン−トリフルオロ類似体に関する。
は＝ＣＨ2であるか、またはＲはヒドロキシであり、Ｘ
は水素である）で示されるビタミンＤ3の１６−エン−
２３−イン−トリフルオロ類似体に関する。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、過増
殖疾患、腫瘍性疾患、及び皮脂腺疾患の処置に有用な化
合物を提供することである。
殖疾患、腫瘍性疾患、及び皮脂腺疾患の処置に有用な化
合物を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】式（Ｉ）の化合物は、多
様な皮膚細胞系及びガン細胞系の分化及び増殖抑制を誘
導する。したがって、式（Ｉ）の化合物は乾癬のような
過増殖皮膚疾患（hyperproliferative skin disease)の
治療剤として有効である。かつ、式（Ｉ）の化合物は白
血病のような腫瘍性疾患及びざ瘡又は脂漏性皮膚炎のよ
うな皮脂腺疾患の治療において有効である。
様な皮膚細胞系及びガン細胞系の分化及び増殖抑制を誘
導する。したがって、式（Ｉ）の化合物は乾癬のような
過増殖皮膚疾患（hyperproliferative skin disease)の
治療剤として有効である。かつ、式（Ｉ）の化合物は白
血病のような腫瘍性疾患及びざ瘡又は脂漏性皮膚炎のよ
うな皮脂腺疾患の治療において有効である。
【０００６】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む医
薬組成物に関する。
薬組成物に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】好ましい実施態様において、Ｒは
ヒドロキシである。
ヒドロキシである。
【０００８】本発明の一つの実施態様は、式（Ｉａ）
【０００９】
【化３】
【００１０】（式中、Ｒは水素またはフッ素であり、Ｘ
は＝ＣＨ2であるか、またはＲはヒドロキシであり、Ｘ
は水素である）で示されるエピマーを含有する混合物で
ある。
は＝ＣＨ2であるか、またはＲはヒドロキシであり、Ｘ
は水素である）で示されるエピマーを含有する混合物で
ある。
【００１１】式（Ｉ）の化合物をスキームＩ〜II及び実
施例に記載するように調製する。
施例に記載するように調製する。
【００１２】
【化４】
【００１３】上記のスキームＩにおいて、公知の式（I
I）の化合物、〔３ａＳ，〔３（Ｓ*)、３ａα，７α，
７ａβ〕〕−〔〔３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサ
ヒドロ−３α−メチル−３−（１−メチル−３−ブチニ
ル）−１Ｈ−インデン−７−イル〕オキシ〕−トリメチ
ルシランは、テトラヒドロフランのようなエーテル溶媒
中でｎ−ブチルリチウム及びトリフルオロアセトンと反
応することによって式（III)の化合物に転換する。この
反応は−１００℃〜０℃で、好ましくは−７８℃で実行
される。
I）の化合物、〔３ａＳ，〔３（Ｓ*)、３ａα，７α，
７ａβ〕〕−〔〔３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサ
ヒドロ−３α−メチル−３−（１−メチル−３−ブチニ
ル）−１Ｈ−インデン−７−イル〕オキシ〕−トリメチ
ルシランは、テトラヒドロフランのようなエーテル溶媒
中でｎ−ブチルリチウム及びトリフルオロアセトンと反
応することによって式（III)の化合物に転換する。この
反応は−１００℃〜０℃で、好ましくは−７８℃で実行
される。
【００１４】式（III)の化合物は、テトラヒドロフラン
のようなエーテル溶媒中でテトラブチルアンモニウムフ
ルオリドと反応することによって式（IV）の化合物に転
換する。この反応は０〜５０℃、好ましくは室温で、好
ましくはアルゴン雰囲気下で実行される。
のようなエーテル溶媒中でテトラブチルアンモニウムフ
ルオリドと反応することによって式（IV）の化合物に転
換する。この反応は０〜５０℃、好ましくは室温で、好
ましくはアルゴン雰囲気下で実行される。
【００１５】式（IV）の化合物は、塩化メチレンのよう
な塩化水素溶媒の中でピリジニウムジクロメート及びｐ
−トルエンスルホン酸ピリジニウムと反応することによ
って式（Ｖ）の化合物に転換する。
な塩化水素溶媒の中でピリジニウムジクロメート及びｐ
−トルエンスルホン酸ピリジニウムと反応することによ
って式（Ｖ）の化合物に転換する。
【００１６】式（Ｖ）の化合物は、塩化メチレンのよう
な塩素化溶媒の中でトリメチルシリル−イミダゾールと
反応することによって式（VI）の化合物に転換する。こ
の反応は、好ましくはアルゴン雰囲気下で実行される。
な塩素化溶媒の中でトリメチルシリル−イミダゾールと
反応することによって式（VI）の化合物に転換する。こ
の反応は、好ましくはアルゴン雰囲気下で実行される。
【００１７】
【化５】
【００１８】上記のスキームIIにおいて、式（VI）の化
合物はテトラヒドロフランの中で、好ましくは塩基とし
てｎ−ブチルリチウムの存在下でアルゴン下で、〔３
Ｓ，（１Ｚ，３α，５β）〕−〔２−〔３，５−ビス
〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキ
シ〕−２−メチレンシクロヘキシリデン〕エチル〕ジフ
ェニルホスフィンオキシドと反応することによって式
（Ｉｂ）の化合物に転換する。この反応後、溶媒として
のテトラヒドロフランの中でテトラブチルアンモニウム
フルオリドを使用してシリル保護基が除去される。
合物はテトラヒドロフランの中で、好ましくは塩基とし
てｎ−ブチルリチウムの存在下でアルゴン下で、〔３
Ｓ，（１Ｚ，３α，５β）〕−〔２−〔３，５−ビス
〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキ
シ〕−２−メチレンシクロヘキシリデン〕エチル〕ジフ
ェニルホスフィンオキシドと反応することによって式
（Ｉｂ）の化合物に転換する。この反応後、溶媒として
のテトラヒドロフランの中でテトラブチルアンモニウム
フルオリドを使用してシリル保護基が除去される。
【００１９】あるいは、式（VI）の化合物はテトラヒド
ロフランの中で、好ましくはアルゴン下で、〔３Ｒ，
（３α，５β，Ｚ）−３，５−ビス〔〔（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリ
デン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシドと反応
し、次にシリル保護基を除去することによって式（Ｉ
ｃ）の化合物に転換される。
ロフランの中で、好ましくはアルゴン下で、〔３Ｒ，
（３α，５β，Ｚ）−３，５−ビス〔〔（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリ
デン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシドと反応
し、次にシリル保護基を除去することによって式（Ｉ
ｃ）の化合物に転換される。
【００２０】あるいは、式（VI）の化合物はテトラヒド
ロフランの中で、好ましくはアルゴン下で、〔３Ｓ，
（３α，５β，Ｚ）−２−〔２−メチルレン−３−フル
オロ−５−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチル−
シリル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェ
ニルホスフィンオキシドと反応し、次にシリル保護基を
除去することによって式（Ｉｄ）の化合物に転換され
る。
ロフランの中で、好ましくはアルゴン下で、〔３Ｓ，
（３α，５β，Ｚ）−２−〔２−メチルレン−３−フル
オロ−５−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチル−
シリル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェ
ニルホスフィンオキシドと反応し、次にシリル保護基を
除去することによって式（Ｉｄ）の化合物に転換され
る。
【００２１】あるいは、式（VI）の化合物はテトラヒド
ロフランの中で、好ましくはアルゴン下で、〔（５Ｓ，
Ｚ）−２−〔２−〔２−メチルレン−５−〔〔（１，１
−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘ
キシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシドと
反応し、次にシリル保護基を除去することによって式
（Ｉｅ）の化合物に転換される。
ロフランの中で、好ましくはアルゴン下で、〔（５Ｓ，
Ｚ）−２−〔２−〔２−メチルレン−５−〔〔（１，１
−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘ
キシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシドと
反応し、次にシリル保護基を除去することによって式
（Ｉｅ）の化合物に転換される。
【００２２】当業者に公知の従来のいかなる分離方法
も、エピマー混合物を（Ｒ）エピマー又は（Ｓ）エピマ
ーのいずれかに分離するために、式（Ｉ）の化合物の調
製のいずれの時点でも使用することができる。
も、エピマー混合物を（Ｒ）エピマー又は（Ｓ）エピマ
ーのいずれかに分離するために、式（Ｉ）の化合物の調
製のいずれの時点でも使用することができる。
【００２３】したがって、本発明は（２５Ｒ）及び（２
５Ｓ）エピマーの混合物のみならず個々の（２５Ｒ）及
び（２５Ｓ）エピマー又はジアステレオマーを表す式
（Ｉ）の化合物に関する。
５Ｓ）エピマーの混合物のみならず個々の（２５Ｒ）及
び（２５Ｓ）エピマー又はジアステレオマーを表す式
（Ｉ）の化合物に関する。
【００２４】式（Ｉ）の化合物は経口的に、例えば錠
剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質又は軟質ゼラチンカプセ
ル、溶液、乳濁液、又は懸濁液の形態で投与することが
できる。しかし、投与は直腸内に、例えば坐薬の形態
で、又は非経口的に、例えば注射溶液の形態で行うこと
もできる。本発明による組成物は、錠剤、被覆錠剤、糖
衣剤及び硬質ゼラチンカプセルの製造のため、薬理学的
に不活性な無機又は有機賦形剤と共に加工することがで
きる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩類などを錠剤、糖衣剤及
び硬質ゼラチンカプセルのためのそのような賦形剤とし
て使用することができる。軟質ゼラチンカプセルに適切
な賦形剤は、例えば植物油、ろう（wax)、脂肪、半固体
及び液体ポリオールなどであり、活性成分の性質によっ
て決定される。しかし、軟質ゼラチンカプセルの場合、
通常、賦形剤を必要としない。溶液及びシロップの調製
のために適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サ
ッカロース、転化糖及びグルコースである。
剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質又は軟質ゼラチンカプセ
ル、溶液、乳濁液、又は懸濁液の形態で投与することが
できる。しかし、投与は直腸内に、例えば坐薬の形態
で、又は非経口的に、例えば注射溶液の形態で行うこと
もできる。本発明による組成物は、錠剤、被覆錠剤、糖
衣剤及び硬質ゼラチンカプセルの製造のため、薬理学的
に不活性な無機又は有機賦形剤と共に加工することがで
きる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩類などを錠剤、糖衣剤及
び硬質ゼラチンカプセルのためのそのような賦形剤とし
て使用することができる。軟質ゼラチンカプセルに適切
な賦形剤は、例えば植物油、ろう（wax)、脂肪、半固体
及び液体ポリオールなどであり、活性成分の性質によっ
て決定される。しかし、軟質ゼラチンカプセルの場合、
通常、賦形剤を必要としない。溶液及びシロップの調製
のために適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サ
ッカロース、転化糖及びグルコースである。
【００２５】注射溶液のための適切な賦形剤は、例え
ば、水、アルコール類、ポリオール類、グリセロール、
植物油などである。坐薬のための適切な賦形剤は、例え
ば天然又は硬化油類、ろう類、脂肪類、半固体又は液体
ポリオール類などである。
ば、水、アルコール類、ポリオール類、グリセロール、
植物油などである。坐薬のための適切な賦形剤は、例え
ば天然又は硬化油類、ろう類、脂肪類、半固体又は液体
ポリオール類などである。
【００２６】さらに、この医薬製剤は保存剤、可溶化
剤、安定化剤、浸潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味
剤、浸透圧を変化させる塩類、緩衝剤、マスキング剤又
は抗酸化剤を含有することができる。
剤、安定化剤、浸潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味
剤、浸透圧を変化させる塩類、緩衝剤、マスキング剤又
は抗酸化剤を含有することができる。
【００２７】したがって、本発明は、有効量の式（Ｉ）
の化合物及び不活性担体を含有する医薬組成物に関す
る。また、式（Ｉ）の化合物は、過増殖疾患、腫瘍性疾
患及び皮脂腺疾患の処置のための医薬組成物の製造のた
めに使用される。
の化合物及び不活性担体を含有する医薬組成物に関す
る。また、式（Ｉ）の化合物は、過増殖疾患、腫瘍性疾
患及び皮脂腺疾患の処置のための医薬組成物の製造のた
めに使用される。
【００２８】上記の式（Ｉ）の化合物は、白血病のよう
なガンの処置のために、そのような処置を必要とする温
血動物に経口的に又は注射によって投与することができ
る。より詳細には、上記の式（Ｉ）の化合物は白血病の
ようなガンを処置するため、１日当たり約０．２５〜５
０μg の範囲の用量で成人に経口的に投与することがで
きる。
なガンの処置のために、そのような処置を必要とする温
血動物に経口的に又は注射によって投与することができ
る。より詳細には、上記の式（Ｉ）の化合物は白血病の
ようなガンを処置するため、１日当たり約０．２５〜５
０μg の範囲の用量で成人に経口的に投与することがで
きる。
【００２９】上記の式（Ｉ）の化合物は、乾癬、基底細
胞ガン、角質化障害及び角化症のような過増殖皮膚疾患
の処置のため、そのような処置を必要とする温血動物に
経口的に投与することができる。より詳細には、上記の
式（Ｉ）の化合物は、乾癬、基底細胞ガン、角質化障害
及び角化症のような過増殖皮膚疾患の処置のため、１日
当たり約０．２５〜５０μg の範囲の用量を成人に経口
的に投与することができる。これらの化合物はざ瘡の処
置のため、１日当たり約０．２５〜５０μg 、好ましく
は１日当たり約０．５〜５μg の用量をヒトに経口投与
することができる。
胞ガン、角質化障害及び角化症のような過増殖皮膚疾患
の処置のため、そのような処置を必要とする温血動物に
経口的に投与することができる。より詳細には、上記の
式（Ｉ）の化合物は、乾癬、基底細胞ガン、角質化障害
及び角化症のような過増殖皮膚疾患の処置のため、１日
当たり約０．２５〜５０μg の範囲の用量を成人に経口
的に投与することができる。これらの化合物はざ瘡の処
置のため、１日当たり約０．２５〜５０μg 、好ましく
は１日当たり約０．５〜５μg の用量をヒトに経口投与
することができる。
【００３０】上記の式（Ｉ）の化合物は乾癬、基底細胞
ガン、角質化障害及び角化症のような過増殖皮膚疾患の
処置のため、そのような処置を必要とする温血動物に局
所的に投与することができる。より詳細には、上記の式
（Ｉ）の化合物は、乾癬、基底細胞ガン、角質化障害及
び角化症のような過増殖皮膚疾患の処置のため、１日当
たり局所用処方物１ｇ当たり約０．５〜１００μg の範
囲の用量を局所的に投与することができる。
ガン、角質化障害及び角化症のような過増殖皮膚疾患の
処置のため、そのような処置を必要とする温血動物に局
所的に投与することができる。より詳細には、上記の式
（Ｉ）の化合物は、乾癬、基底細胞ガン、角質化障害及
び角化症のような過増殖皮膚疾患の処置のため、１日当
たり局所用処方物１ｇ当たり約０．５〜１００μg の範
囲の用量を局所的に投与することができる。
【００３１】上記の式（Ｉ）の化合物はまた、ざ瘡又は
脂漏性皮膚炎のような皮脂腺疾患の処置のため、１日当
たり局所用処方物１ｇ当たり約０．５〜１００μg の範
囲の用量を局所的に投与することができる。
脂漏性皮膚炎のような皮脂腺疾患の処置のため、１日当
たり局所用処方物１ｇ当たり約０．５〜１００μg の範
囲の用量を局所的に投与することができる。
【００３２】腫瘍性疾患の治療剤としての式（Ｉ）の化
合物の有用な活性は下記の試験手法によって示すことが
できる。
合物の有用な活性は下記の試験手法によって示すことが
できる。
【００３３】ＨＬ−６０細胞分化 ＨＬ−６０細胞の分化の誘導を、ＮＢＴ（Nitrobluetet
razolium）の還元による、その細胞の酸化的突発電位
（oxidative burst potential)を測定することによって
検定した。
razolium）の還元による、その細胞の酸化的突発電位
（oxidative burst potential)を測定することによって
検定した。
【００３４】ＨＬ−６０細胞を１０％ＦＣＳ、２mMＬ−
グルタミン、１mMピルビン酸ナトリウム、１％非必須ア
ミノ酸、５０U/mlペニシリン及び５０μg/mlストレプト
マイシンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地（＝ＲＰＭＩ
／ＦＣＳ）にて維持した。３０，０００細胞／９０μl
のＲＰＭＩ／ＦＣＳを平底マイクロタイターウェルの中
に播種した。完全培地で希釈した１０μl のビタミンＤ
誘導体を同時に加えて、最終濃度が１０-11Mと１０-6M
との間になるようにした（エタノール中１０-2M の原液
を−２０℃で遮光下に保持した）。３日後、培地をマル
チチャンネルピペットで除去し、１００μl のＮＢＴ溶
液〔２００mMホルボール酢酸ミリステート（ＰＭＡ）を
含むＰＢＳ中１mg/ml 〕で置き替えた。３７℃でさらに
１時間インキュベーションした後、ＮＢＴ溶液を除去
し、０．０１N ＨＣｌ中の１０％ＳＤＳを１００μl 加
えた。還元されたＮＢＴの量を自動プレート判読機を使
って５４０nmで測光して定量した。３個のウェルの平均
を計算した。S.E.M.は５％と１０％との間であった。数
値を、同じ実験にて１００〜１，０００nMカルシトリオ
ールによって得た最大分化の％として表現した。この最
大値の５０％を引き起こす濃度（nM）をグラフ上で決定
し、下記の表ＩにＥＤ50として示す。
グルタミン、１mMピルビン酸ナトリウム、１％非必須ア
ミノ酸、５０U/mlペニシリン及び５０μg/mlストレプト
マイシンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地（＝ＲＰＭＩ
／ＦＣＳ）にて維持した。３０，０００細胞／９０μl
のＲＰＭＩ／ＦＣＳを平底マイクロタイターウェルの中
に播種した。完全培地で希釈した１０μl のビタミンＤ
誘導体を同時に加えて、最終濃度が１０-11Mと１０-6M
との間になるようにした（エタノール中１０-2M の原液
を−２０℃で遮光下に保持した）。３日後、培地をマル
チチャンネルピペットで除去し、１００μl のＮＢＴ溶
液〔２００mMホルボール酢酸ミリステート（ＰＭＡ）を
含むＰＢＳ中１mg/ml 〕で置き替えた。３７℃でさらに
１時間インキュベーションした後、ＮＢＴ溶液を除去
し、０．０１N ＨＣｌ中の１０％ＳＤＳを１００μl 加
えた。還元されたＮＢＴの量を自動プレート判読機を使
って５４０nmで測光して定量した。３個のウェルの平均
を計算した。S.E.M.は５％と１０％との間であった。数
値を、同じ実験にて１００〜１，０００nMカルシトリオ
ールによって得た最大分化の％として表現した。この最
大値の５０％を引き起こす濃度（nM）をグラフ上で決定
し、下記の表ＩにＥＤ50として示す。
【００３５】
【表１】
【００３６】過増殖皮膚疾患の治療剤としての式（Ｉ）
の化合物の有用な活性を以下のとおり決定することがで
きる。
の化合物の有用な活性を以下のとおり決定することがで
きる。
【００３７】角化細胞（keratinocyte）の増殖の抑制 ＨａＣａＴ細胞系 − 不死化ヒト細胞系ＨａＣａＴを
用いた。 3Ｈ−チミジン取込みを、試験化合物の存在下
で培養後６日目に指数的な増殖を示す培養液にて測定し
た。
用いた。 3Ｈ−チミジン取込みを、試験化合物の存在下
で培養後６日目に指数的な増殖を示す培養液にて測定し
た。
【００３８】細胞培養 − ＨａＣａＴ細胞を、グルコ
ース４．５g/l を含有し、１０％ウシ胎児血清（Gibco,
ＦＣＳ）、Ｌ−グルタミン（Gibco,２mM）、ペニシリン
（Gibco,５０UI/ml)、ストレプトマイシン（Gibco,５０
μg/ml）、ＥＧＦ（１０ng/ml)、ヒドロコルチゾン（４
００ng/ml)、コレラ毒素（８．５ng/ml)及びインスリン
（５ng/ml)を補充した、Dulbeccoの改変イーグル培地
（ＤＭＥＭ）とNutrient Mixture Ham's F12（Ｆ１２）
とを３：１の比率（v/v,ＩＣＮ）で混合した培地にて培
養した。この細胞を５％ＣＯ2 及び９５％空気を含む湿
潤雰囲気下で維持し、３〜４日ごとに継代した。
ース４．５g/l を含有し、１０％ウシ胎児血清（Gibco,
ＦＣＳ）、Ｌ−グルタミン（Gibco,２mM）、ペニシリン
（Gibco,５０UI/ml)、ストレプトマイシン（Gibco,５０
μg/ml）、ＥＧＦ（１０ng/ml)、ヒドロコルチゾン（４
００ng/ml)、コレラ毒素（８．５ng/ml)及びインスリン
（５ng/ml)を補充した、Dulbeccoの改変イーグル培地
（ＤＭＥＭ）とNutrient Mixture Ham's F12（Ｆ１２）
とを３：１の比率（v/v,ＩＣＮ）で混合した培地にて培
養した。この細胞を５％ＣＯ2 及び９５％空気を含む湿
潤雰囲気下で維持し、３〜４日ごとに継代した。
【００３９】3Ｈ−チミジン取り込みの抑制 − Ｈａ
ＣａＴ細胞（完全培養培地中の２５０個の細胞）を９６
ウェル培養皿に播種し、３７℃で５％ＣＯ2 と９５％空
気下で６日間インキュベーションした。１％エタノール
に１０倍の濃度で溶解した抑制剤を検定の開始時に即時
加えた。 3Ｈ−チミジン（５Ci/mmol, Amersham)を１μ
Ci/ ウェルの濃度で加え、細胞を増殖期間の最後の６時
間パルス標識した。次に、細胞を激しく攪拌しながら３
７℃で１０分間トリプシン処理し、Micro Mate 196細胞
収集機（Packard)を用いて９６−ウェルＧＦ／Ｃフィル
タープレート（Uni Filter, Packard)上に収集した。４
０℃で、減圧下で２０〜３０分間乾燥した後、２μl の
Micro Scint Ｏシンチレーター（Packard)を加え、フィ
ルターに結合した放射活性をＴＯＰ ＣＯＵＮＴ（Pack
ard)でカウントした。
ＣａＴ細胞（完全培養培地中の２５０個の細胞）を９６
ウェル培養皿に播種し、３７℃で５％ＣＯ2 と９５％空
気下で６日間インキュベーションした。１％エタノール
に１０倍の濃度で溶解した抑制剤を検定の開始時に即時
加えた。 3Ｈ−チミジン（５Ci/mmol, Amersham)を１μ
Ci/ ウェルの濃度で加え、細胞を増殖期間の最後の６時
間パルス標識した。次に、細胞を激しく攪拌しながら３
７℃で１０分間トリプシン処理し、Micro Mate 196細胞
収集機（Packard)を用いて９６−ウェルＧＦ／Ｃフィル
タープレート（Uni Filter, Packard)上に収集した。４
０℃で、減圧下で２０〜３０分間乾燥した後、２μl の
Micro Scint Ｏシンチレーター（Packard)を加え、フィ
ルターに結合した放射活性をＴＯＰ ＣＯＵＮＴ（Pack
ard)でカウントした。
【００４０】ＩＣ50として測定した結果を下記表IIに示
す。
す。
【００４１】
【表２】
【００４２】皮脂腺疾患の治療剤としての式（Ｉ）の化
合物の有用な活性は下記によって説明することができ
る。
合物の有用な活性は下記によって説明することができ
る。
【００４３】In Vitroにおけるヒト皮脂細胞の増殖の抑
制 皮脂分泌細胞を酵素的及び機械的な方法を組合わせて成
人皮脂腺から単離した（Doran et al., Characterizati
on of Human Cells In Vitro, J. Invest. Dermatol. 9
6: 34-8 (1991)）。細胞を１０％ウシ胎児血清及びデキ
サメタゾン４μg/mlを含有するIscove培地の中で増殖停
止３Ｔ３マウス繊維芽細胞の層上で培養した。細胞を試
験化合物のない培地に接種し、次に試験化合物を含有す
る新たな培地を４８時間ごとに与えた。収集日に、培養
液をＰＢＳ中の０．０３％ＥＤＴＡで洗浄して３Ｔ３繊
維芽細胞のみを取出し、０．０５％トリプシン／０．０
３％ＥＤＴＡの中でインキュベーションした。その細胞
を懸濁し、激しく混合して単細胞懸濁液を調製し、血球
計数器でカウントした。
制 皮脂分泌細胞を酵素的及び機械的な方法を組合わせて成
人皮脂腺から単離した（Doran et al., Characterizati
on of Human Cells In Vitro, J. Invest. Dermatol. 9
6: 34-8 (1991)）。細胞を１０％ウシ胎児血清及びデキ
サメタゾン４μg/mlを含有するIscove培地の中で増殖停
止３Ｔ３マウス繊維芽細胞の層上で培養した。細胞を試
験化合物のない培地に接種し、次に試験化合物を含有す
る新たな培地を４８時間ごとに与えた。収集日に、培養
液をＰＢＳ中の０．０３％ＥＤＴＡで洗浄して３Ｔ３繊
維芽細胞のみを取出し、０．０５％トリプシン／０．０
３％ＥＤＴＡの中でインキュベーションした。その細胞
を懸濁し、激しく混合して単細胞懸濁液を調製し、血球
計数器でカウントした。
【００４４】化合物の原液を、脱気した１００％エタノ
ール中の１０-2M 溶液として作製し、暗所で−２０℃で
保存した。実験に使用する前に、分取した溶液を室温に
し、適切な濃度になるように完全培地で直接的に希釈し
て使用した。
ール中の１０-2M 溶液として作製し、暗所で−２０℃で
保存した。実験に使用する前に、分取した溶液を室温に
し、適切な濃度になるように完全培地で直接的に希釈し
て使用した。
【００４５】その化合物を、１０-6、１０-7及び１０-8
M で、in vitroでの皮脂細胞増殖の抑制に関して試験し
た。
M で、in vitroでの皮脂細胞増殖の抑制に関して試験し
た。
【００４６】その結果を担体処理培養液と比べて、皮脂
細胞の増殖を５０％（ＥＤ50）抑制するために必要な化
合物の量（nM）として下記の表III に要約した。
細胞の増殖を５０％（ＥＤ50）抑制するために必要な化
合物の量（nM）として下記の表III に要約した。
【００４７】
【表３】
【００４８】カルシウム負荷（liability)（マウスの耐
性試験） カルシウム恒常性における大きな変化はその動物の体重
増加に大きく影響を及ぼす。このパラメーターを主要な
耐性試験として用いた。
性試験） カルシウム恒常性における大きな変化はその動物の体重
増加に大きく影響を及ぼす。このパラメーターを主要な
耐性試験として用いた。
【００４９】マウス（体重２５〜３０ｇ）に、ビタミン
Ｄ誘導体を４日間続けて毎日皮下投与した。体重を処理
期間の直前及び５日間の処理期間の終わりに記録した。
“最大耐性投与量”（highest tolerated dose; ＨＴ
Ｄ）はこの処理期間中体重増加を生じない投与量であ
る。
Ｄ誘導体を４日間続けて毎日皮下投与した。体重を処理
期間の直前及び５日間の処理期間の終わりに記録した。
“最大耐性投与量”（highest tolerated dose; ＨＴ
Ｄ）はこの処理期間中体重増加を生じない投与量であ
る。
【００５０】結果を下記表IVに示す。
【００５１】
【表４】
【００５２】以下の実施例は本発明をさらに記載するも
のであり、いかなる方法によっても本発明を制限しよう
とするものではない。
のであり、いかなる方法によっても本発明を制限しよう
とするものではない。
【００５３】
【実施例】実施例１ 〔３ａＳ，〔３（１Ｓ*)，３ａα，７α，７ａβ〕〕−
１，１，１−トリフルオロ−６−〔３ａ，４，５，６，
７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−７−〔（トリ
メチルシリル）オキシ−１Ｈ−インデン−３−イル〕−
２−メチル−３−ヘプチン−２−オール（エピマー） −７８℃の無水テトラヒドロフラン２０ml中〔３ａＳ，
〔３（Ｓ*)，３ａα，７α，７ａβ〕〕−〔〔３ａ，
４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−
３−（１−メチル−３−ブチニル）−１Ｈ−インデン−
７−イル〕オキシ〕−トリメチルシラン１．１ｇ（３．
８０mmol）の溶液に、１．６M ｎ−ブチルリチウム２．
６１ml（４．１８mmol）を攪拌しながら加えた。１時間
攪拌後、１，１，１−トリフルオロアセトン０．６８ml
（７．６mmol）を加え、反応混合物を−７８℃でさらに
１時間攪拌した。反応を飽和ブラインで停止させ、室温
まで加温した。水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し
た。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン−酢酸エチ
ル（２０：１）を用いてシリカゲルカラム上でＦＬＡＳ
Ｈクロマトグラフィーで精製し、非結晶の標記化合物
１．４７ｇ（９６．５％）を得た。
１，１，１−トリフルオロ−６−〔３ａ，４，５，６，
７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−７−〔（トリ
メチルシリル）オキシ−１Ｈ−インデン−３−イル〕−
２−メチル−３−ヘプチン−２−オール（エピマー） −７８℃の無水テトラヒドロフラン２０ml中〔３ａＳ，
〔３（Ｓ*)，３ａα，７α，７ａβ〕〕−〔〔３ａ，
４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−
３−（１−メチル−３−ブチニル）−１Ｈ−インデン−
７−イル〕オキシ〕−トリメチルシラン１．１ｇ（３．
８０mmol）の溶液に、１．６M ｎ−ブチルリチウム２．
６１ml（４．１８mmol）を攪拌しながら加えた。１時間
攪拌後、１，１，１−トリフルオロアセトン０．６８ml
（７．６mmol）を加え、反応混合物を−７８℃でさらに
１時間攪拌した。反応を飽和ブラインで停止させ、室温
まで加温した。水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し
た。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン−酢酸エチ
ル（２０：１）を用いてシリカゲルカラム上でＦＬＡＳ
Ｈクロマトグラフィーで精製し、非結晶の標記化合物
１．４７ｇ（９６．５％）を得た。
【００５４】実施例２ 〔３ａＳ，〔３（１Ｓ*)，３ａα，７α，７ａβ〕〕−
３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メ
チル−３−（６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキ
シ−１，５−ジメチル−３−ヘキシニル）−１Ｈ−イン
デン−７−オール（エピマー） 無水テトラヒドロフラン１５ml中〔３ａＳ，〔３（１Ｓ
*)，３ａα，７α，７ａβ〕〕−１，１，１−トリフル
オロ−６−〔３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒド
ロ−３ａ−メチル−７−〔（トリメチルシリル）オキ
シ〕−１Ｈ−インデン−３−イル〕−２−メチル−３−
ヘプチン−２−オール（エピマー）１．４７ｇ（３．６
５mmol）の溶液に、１M テトラブチルアンモニウムフル
オリド８ml（８．０mmol）を室温でアルゴン下で攪拌し
ながら加えた。反応混合物を１．５時間攪拌した後、氷
を加えて反応を停止させた。次に、水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出した。合わせた抽出物を、中性pHとなるまで
２N 重炭酸カリウム、水、及びブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をヘキ
サン−酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルカラム
上でＦＬＡＳＨクロマトグラフィーで精製し、結晶形の
標記化合物１．２ｇ（１００％）を得た。
３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メ
チル−３−（６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキ
シ−１，５−ジメチル−３−ヘキシニル）−１Ｈ−イン
デン−７−オール（エピマー） 無水テトラヒドロフラン１５ml中〔３ａＳ，〔３（１Ｓ
*)，３ａα，７α，７ａβ〕〕−１，１，１−トリフル
オロ−６−〔３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒド
ロ−３ａ−メチル−７−〔（トリメチルシリル）オキ
シ〕−１Ｈ−インデン−３−イル〕−２−メチル−３−
ヘプチン−２−オール（エピマー）１．４７ｇ（３．６
５mmol）の溶液に、１M テトラブチルアンモニウムフル
オリド８ml（８．０mmol）を室温でアルゴン下で攪拌し
ながら加えた。反応混合物を１．５時間攪拌した後、氷
を加えて反応を停止させた。次に、水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出した。合わせた抽出物を、中性pHとなるまで
２N 重炭酸カリウム、水、及びブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をヘキ
サン−酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルカラム
上でＦＬＡＳＨクロマトグラフィーで精製し、結晶形の
標記化合物１．２ｇ（１００％）を得た。
【００５５】
【表５】
【００５６】実施例３ 〔３ａＲ，〔１（Ｒ*)，３ａα，７ａβ〕〕−３ａ，
４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−
１−（６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−
１，５−ジメチル−３−ヘキシニル）−４Ｈ−インデン
−４−オン（エピマー） 無水塩化メチレン８ml中〔３ａＳ，〔３（１Ｓ*)，３ａ
α，７α，７ａβ〕〕−〔３ａ，４，５，６，７，７ａ
−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−（６，６，６−ト
リフルオロ−５−ヒドロキシ〕−１，５−ジメチル−３
−ヘキシニル）−１Ｈ−インデン−７−オール（エピマ
ー）３００mg（０．９１mmol）の溶液に、ピリジニウム
ジクロメート１．４０２ｇ（３．７３mmol）及びｐ−ト
ルエンスルホン酸ピリジニウム７０mgを攪拌下で加え、
反応混合物を４時間攪拌した。エーテル２０mlを加え、
２０分間攪拌し、Celiteで濾過した。そのCelite栓をエ
ーテル３×５０mlで洗浄した。合わせた濾液を氷冷１N
ＨＣｌ２０ml、水、２N ＫＨＣＯ3 （４０ml）及び水並
びにブラインで洗った。水層をエーテル−酢酸エチル
（１：１）２×１００mlで抽出した。有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン
−酢酸エチル（３：１）を用いてシリカゲルカラム上で
ＦＬＡＳＨクロマトグラフィーで精製し、非結晶形の標
記化合物２７２mg（９１．２％）を得た。
４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−
１−（６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−
１，５−ジメチル−３−ヘキシニル）−４Ｈ−インデン
−４−オン（エピマー） 無水塩化メチレン８ml中〔３ａＳ，〔３（１Ｓ*)，３ａ
α，７α，７ａβ〕〕−〔３ａ，４，５，６，７，７ａ
−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−（６，６，６−ト
リフルオロ−５−ヒドロキシ〕−１，５−ジメチル−３
−ヘキシニル）−１Ｈ−インデン−７−オール（エピマ
ー）３００mg（０．９１mmol）の溶液に、ピリジニウム
ジクロメート１．４０２ｇ（３．７３mmol）及びｐ−ト
ルエンスルホン酸ピリジニウム７０mgを攪拌下で加え、
反応混合物を４時間攪拌した。エーテル２０mlを加え、
２０分間攪拌し、Celiteで濾過した。そのCelite栓をエ
ーテル３×５０mlで洗浄した。合わせた濾液を氷冷１N
ＨＣｌ２０ml、水、２N ＫＨＣＯ3 （４０ml）及び水並
びにブラインで洗った。水層をエーテル−酢酸エチル
（１：１）２×１００mlで抽出した。有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン
−酢酸エチル（３：１）を用いてシリカゲルカラム上で
ＦＬＡＳＨクロマトグラフィーで精製し、非結晶形の標
記化合物２７２mg（９１．２％）を得た。
【００５７】実施例４ 〔３ａＲ，〔１（１Ｒ*)，３ａα，７ａβ〕〕−３，３
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−
１−（６，６，６−トリフルオロ−１，５−ジメチル−
５−〔（トリメチルシリル）オキシ〕−３−ヘキシニ
ル〕−４Ｈ−インデン−４−オン（エピマー） 無水塩化メチレン６ml中〔３ａＲ，〔１（Ｒ*)，３ａ
α，７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサ
ヒドロ−７ａ−メチル−１−（６，６，６−トリフルオ
ロ−５−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−３−ヘキシニ
ル）−４Ｈ−インデン−４−オン（エピマー）２７２mg
（０．８２８mmol）の溶液に、トリメチルシリル−イミ
ダゾール０．７９mg（５．３８mmol）をアルゴン下で攪
拌しながら加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌
した後、水７mlを用いて停止させた。３０分間続けて攪
拌後、酢酸エチル３×１２０mlで抽出した。有機層を水
とブラインの混合物で５回洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン−酢酸エチ
ル（１０：１）を用いてシリカゲルカラム上でＦＬＡＳ
Ｈクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３１４mg
（９４．６％）を得た。
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−
１−（６，６，６−トリフルオロ−１，５−ジメチル−
５−〔（トリメチルシリル）オキシ〕−３−ヘキシニ
ル〕−４Ｈ−インデン−４−オン（エピマー） 無水塩化メチレン６ml中〔３ａＲ，〔１（Ｒ*)，３ａ
α，７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサ
ヒドロ−７ａ−メチル−１−（６，６，６−トリフルオ
ロ−５−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−３−ヘキシニ
ル）−４Ｈ−インデン−４−オン（エピマー）２７２mg
（０．８２８mmol）の溶液に、トリメチルシリル−イミ
ダゾール０．７９mg（５．３８mmol）をアルゴン下で攪
拌しながら加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌
した後、水７mlを用いて停止させた。３０分間続けて攪
拌後、酢酸エチル３×１２０mlで抽出した。有機層を水
とブラインの混合物で５回洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン−酢酸エチ
ル（１０：１）を用いてシリカゲルカラム上でＦＬＡＳ
Ｈクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３１４mg
（９４．６％）を得た。
【００５８】実施例５ １，２５（Ｒ，Ｓ）−ジヒドロキシ−１６−エン−２３
−イン−２６−トリフルオロ−コレカルシフェロール −７８℃の無水テトラヒドロフラン７ml中〔３Ｓ，（１
Ｚ，３α，５β）〕−〔２−〔３，５−ビス〔〔（１，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−２−
メチレンシクロ−ヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホ
スフィンオキシド７３０mg（１．２５mmol）の溶液に、
ヘキサン中の１．６M ｎ−ブチルリチウム０．７５８ml
（１．２１mmole)をアルゴン下で攪拌しながら滴下し
た。５分間攪拌後、生じた赤い溶液に、無水テトラヒド
ロフラン５ml中〔３ａＲ，〔１（１Ｒ*)，３ａα，７ａ
β〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−
７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−１，
５−ジメチル−５−〔（トリメチル−シリル）オキシ〕
−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン−４−オン（エピ
マー）３１４mg（０．７８４mmole)の溶液を１０分間に
わたって滴下した。反応混合物を−７８℃で１．５時間
攪拌後、２N Rochelle塩と２N 重炭酸カリウムとの１：
１の混合物１０mlを加えて停止させた。室温に加温した
後、さらにRochelle塩−重炭酸カリウムの溶液３０mlを
加え、酢酸エチル３×１３０mlで抽出した。有機層をブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固
した。残留物をヘキサン−酢酸エチル（４０：１）を用
いてシリカゲルカラム上でＦＬＡＳＨクロマトグラフィ
ーで精製し、トリシリル化標記化合物４７５mgを得た。
−イン−２６−トリフルオロ−コレカルシフェロール −７８℃の無水テトラヒドロフラン７ml中〔３Ｓ，（１
Ｚ，３α，５β）〕−〔２−〔３，５−ビス〔〔（１，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−２−
メチレンシクロ−ヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホ
スフィンオキシド７３０mg（１．２５mmol）の溶液に、
ヘキサン中の１．６M ｎ−ブチルリチウム０．７５８ml
（１．２１mmole)をアルゴン下で攪拌しながら滴下し
た。５分間攪拌後、生じた赤い溶液に、無水テトラヒド
ロフラン５ml中〔３ａＲ，〔１（１Ｒ*)，３ａα，７ａ
β〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−
７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−１，
５−ジメチル−５−〔（トリメチル−シリル）オキシ〕
−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン−４−オン（エピ
マー）３１４mg（０．７８４mmole)の溶液を１０分間に
わたって滴下した。反応混合物を−７８℃で１．５時間
攪拌後、２N Rochelle塩と２N 重炭酸カリウムとの１：
１の混合物１０mlを加えて停止させた。室温に加温した
後、さらにRochelle塩−重炭酸カリウムの溶液３０mlを
加え、酢酸エチル３×１３０mlで抽出した。有機層をブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固
した。残留物をヘキサン−酢酸エチル（４０：１）を用
いてシリカゲルカラム上でＦＬＡＳＨクロマトグラフィ
ーで精製し、トリシリル化標記化合物４７５mgを得た。
【００５９】無水テトラヒドロフラン７ml中トリシリル
化中間体４７５mg（０．６２１mmole)の溶液に、テトラ
ヒドロフラン中の１M テトラブチルアンモニウムフルオ
リド４ml（４mmole)をアルゴン下で加えた。反応混合物
を室温で１７時間攪拌し、さらに１M テトラブチルアン
モニウムフルオリド２mlを加え、さらに５時間攪拌し
た。次に、水５mlで反応を停止させ、２０分間攪拌後、
テトラヒドロフランを蒸留により除去した。残留物を酢
酸エチル３×１２０mlで抽出した。有機層を水及びブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し
た。粗生成物をヘキサン−酢酸エチル（１：３５）を用
いてシリカゲルカラム上でＦＬＡＳＨクロマトグラフィ
ーで精製し、白色泡沫として標記化合物２７０mg（７
４．１％）を得た。
化中間体４７５mg（０．６２１mmole)の溶液に、テトラ
ヒドロフラン中の１M テトラブチルアンモニウムフルオ
リド４ml（４mmole)をアルゴン下で加えた。反応混合物
を室温で１７時間攪拌し、さらに１M テトラブチルアン
モニウムフルオリド２mlを加え、さらに５時間攪拌し
た。次に、水５mlで反応を停止させ、２０分間攪拌後、
テトラヒドロフランを蒸留により除去した。残留物を酢
酸エチル３×１２０mlで抽出した。有機層を水及びブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し
た。粗生成物をヘキサン−酢酸エチル（１：３５）を用
いてシリカゲルカラム上でＦＬＡＳＨクロマトグラフィ
ーで精製し、白色泡沫として標記化合物２７０mg（７
４．１％）を得た。
【００６０】
【表６】
【００６１】実施例６ １，２５（Ｒ，Ｓ）−ジヒドロキシ−１６−エン−２３
−イン−２６−トリフルオロ−１９−ノルコレカルシフ
ェロール 無水テトラヒドロフラン７ml中〔３Ｒ（３α，５β，
Ｚ）−３，５−ビス〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕
ジフェニルホスフィンオキシド６３０mg（１．１mmol）
の溶液に、ヘキサン中の１．６M ｎ−ブチルリチウム
０．６８５ml（１．１mmol）を−７８℃でアルゴン下で
攪拌しながら滴下した。５分間攪拌後、生じた赤い溶液
に無水テトラヒドロフラン２ml中〔３ａＲ，〔１（１Ｒ
*)，３ａα，７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ
−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−ト
リフルオロ−１，５−ジメチル−５−〔（トリメチルシ
リル）オキシ〕−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン−
４−オン（エピマー）２３２mg（０．５７９mmol）の溶
液を５分間にわたって滴下した。反応混合物を−７８℃
で１．７５時間攪拌した。次に、２N 重炭酸カリウムと
２N Rochelle塩との１：１の混合物１０mlを加えて反応
を停止させ、室温まで加温し、重炭酸カリウム−Rochel
le塩の混合物３０mlを加え、酢酸エチルで３×１００ml
で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をヘキ
サン−酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上でＦＬＡ
ＳＨクロマトグラフィーで精製し、トリシリル化標記化
合物１４５mgを得た。
−イン−２６−トリフルオロ−１９−ノルコレカルシフ
ェロール 無水テトラヒドロフラン７ml中〔３Ｒ（３α，５β，
Ｚ）−３，５−ビス〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕
ジフェニルホスフィンオキシド６３０mg（１．１mmol）
の溶液に、ヘキサン中の１．６M ｎ−ブチルリチウム
０．６８５ml（１．１mmol）を−７８℃でアルゴン下で
攪拌しながら滴下した。５分間攪拌後、生じた赤い溶液
に無水テトラヒドロフラン２ml中〔３ａＲ，〔１（１Ｒ
*)，３ａα，７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ
−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−ト
リフルオロ−１，５−ジメチル−５−〔（トリメチルシ
リル）オキシ〕−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン−
４−オン（エピマー）２３２mg（０．５７９mmol）の溶
液を５分間にわたって滴下した。反応混合物を−７８℃
で１．７５時間攪拌した。次に、２N 重炭酸カリウムと
２N Rochelle塩との１：１の混合物１０mlを加えて反応
を停止させ、室温まで加温し、重炭酸カリウム−Rochel
le塩の混合物３０mlを加え、酢酸エチルで３×１００ml
で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をヘキ
サン−酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上でＦＬＡ
ＳＨクロマトグラフィーで精製し、トリシリル化標記化
合物１４５mgを得た。
【００６２】無水テトラヒドロフラン２．５ml中トリシ
リル化中間体１４５mg（０．１９mmol）の溶液に、テト
ラヒドロフラン中の１M テトラブチルアンモニウムフル
オリド３ml（３mmol）をアルゴン下で攪拌しながら加
え、反応混合物を室温で６５時間攪拌した。次に、水５
mlで反応を停止させ、１５分間攪拌し、ブライン２０ml
を加え、酢酸エチル３×９０mlで抽出した。合わせた抽
出物を水とブラインとの混合物で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上
でＦＬＡＳＨクロマトグラフィーで精製し、白色泡沫と
して標記化合物８９mg（３３．９％）を得た。
リル化中間体１４５mg（０．１９mmol）の溶液に、テト
ラヒドロフラン中の１M テトラブチルアンモニウムフル
オリド３ml（３mmol）をアルゴン下で攪拌しながら加
え、反応混合物を室温で６５時間攪拌した。次に、水５
mlで反応を停止させ、１５分間攪拌し、ブライン２０ml
を加え、酢酸エチル３×９０mlで抽出した。合わせた抽
出物を水とブラインとの混合物で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上
でＦＬＡＳＨクロマトグラフィーで精製し、白色泡沫と
して標記化合物８９mg（３３．９％）を得た。
【００６３】
【表７】
【００６４】実施例７ １α−フルオロ−２５（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−１６−
エン−２３−イン−２６−トリフルオロ−コレカルシフ
ェロール 無水テトラヒドロフラン６ml中〔３Ｓ，（３α，５β，
Ｚ）−２−〔２−メチレン−３−フルオロ−５−
〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキ
シ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフィ
ンオキシド５３６mg（１．１４mmol）の溶液に、ヘキサ
ン中の１．６M ｎ−ブチルリチウム０．７１ml（１．１
４mmol）を−７８℃で、アルゴン下で滴下した。５分間
攪拌後、赤い溶液に無水テトラヒドロフラン４．５ml中
の〔３ａＲ〔１（１Ｒ*)，３ａα、７ａβ〕〕−３，３
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−
１−〔６，６，６−トリフルオロ−１，５−ジメチル−
５−〔（トリメチルシリル）オキシ〕−３−ヘキシニ
ル〕−４Ｈ−インデン−４−オン（エピマー）２８２mg
（０．７０４mmol）を１０分間にわたって滴下した。反
応混合物を−７８℃で２．５時間攪拌した。次に、２N
Rochelle塩１０mlで反応を停止させ、室温まで加温し
た。２N Rochelle塩２５mlでさらに希釈した後、酢酸エ
チル３×１００mlで抽出した。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し
た。残留物をヘキサン−酢酸エチル（３０：１）、次に
ヘキサン−酢酸エチル（１：４）を用いてシリカゲル上
でＦＬＡＳＨクロマトグラフィーで精製し、ジシリル化
標記化合物３８０mgを得た。
エン−２３−イン−２６−トリフルオロ−コレカルシフ
ェロール 無水テトラヒドロフラン６ml中〔３Ｓ，（３α，５β，
Ｚ）−２−〔２−メチレン−３−フルオロ−５−
〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキ
シ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフィ
ンオキシド５３６mg（１．１４mmol）の溶液に、ヘキサ
ン中の１．６M ｎ−ブチルリチウム０．７１ml（１．１
４mmol）を−７８℃で、アルゴン下で滴下した。５分間
攪拌後、赤い溶液に無水テトラヒドロフラン４．５ml中
の〔３ａＲ〔１（１Ｒ*)，３ａα、７ａβ〕〕−３，３
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−
１−〔６，６，６−トリフルオロ−１，５−ジメチル−
５−〔（トリメチルシリル）オキシ〕−３−ヘキシニ
ル〕−４Ｈ−インデン−４−オン（エピマー）２８２mg
（０．７０４mmol）を１０分間にわたって滴下した。反
応混合物を−７８℃で２．５時間攪拌した。次に、２N
Rochelle塩１０mlで反応を停止させ、室温まで加温し
た。２N Rochelle塩２５mlでさらに希釈した後、酢酸エ
チル３×１００mlで抽出した。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し
た。残留物をヘキサン−酢酸エチル（３０：１）、次に
ヘキサン−酢酸エチル（１：４）を用いてシリカゲル上
でＦＬＡＳＨクロマトグラフィーで精製し、ジシリル化
標記化合物３８０mgを得た。
【００６５】無水テトラヒドロフラン４ml中ジシリル中
間体３８０mg（０．５８２mmol）の溶液に、テトラヒド
ロフラン中の１M テトラブチルアンモニウムフリオリド
４ml（４mmol）をアルゴン下で加えた。反応混合物を室
温で１７時間攪拌した。次に、水５mlで反応を停止さ
せ、１５分間攪拌し、ブライン２０mlを加え、酢酸エチ
ル３×９０mlで抽出した。合わせた有機層を水とブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し
た。粗生成物をまずヘキサン−酢酸エチル（２：１）を
用いてシリカゲル上でＦＬＡＳＨクロマトグラフィーで
精製し、次に、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）を用い
てＹＭＣ−５０mm×５０cmシリカカラム上でＨＰＬＣで
精製し、白色泡沫として標記化合物２３３mg（７０．９
％）を得た。
間体３８０mg（０．５８２mmol）の溶液に、テトラヒド
ロフラン中の１M テトラブチルアンモニウムフリオリド
４ml（４mmol）をアルゴン下で加えた。反応混合物を室
温で１７時間攪拌した。次に、水５mlで反応を停止さ
せ、１５分間攪拌し、ブライン２０mlを加え、酢酸エチ
ル３×９０mlで抽出した。合わせた有機層を水とブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し
た。粗生成物をまずヘキサン−酢酸エチル（２：１）を
用いてシリカゲル上でＦＬＡＳＨクロマトグラフィーで
精製し、次に、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）を用い
てＹＭＣ−５０mm×５０cmシリカカラム上でＨＰＬＣで
精製し、白色泡沫として標記化合物２３３mg（７０．９
％）を得た。
【００６６】
【表８】
【００６７】実施例８ ２５（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン
−２６−トリフルオロ−コレカルシフェロール 無水テトラヒドロフラン６ml中〔（５Ｓ，Ｚ）−２−
〔２−〔２−メチレン−５−〔〔（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕
エチル〕ジフェニルホスフィンオキシド５２０mg（１．
１５mmol）の溶液に、ヘキサン中の１．６M ブチルリチ
ウム０．７１５ml（１．１４mmol）を−７８℃でアルゴ
ン下で滴下した。５分間攪拌後、生じた赤い溶液に無水
テトラヒドロフラン４ml中の〔３ａＲ，〔１（１Ｒ*)，
３ａα，７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘ
キサヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフ
ルオロ−１，５−ジメチル−５−〔（トリメチルシリ
ル）オキシ〕−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン−４
−オン（エピマー）２８７mg（０．７１６mmol）を１０
分間にわたって滴下した。次に、反応混合物を−７８℃
で２時間攪拌した。反応を２N Rochelle塩１０mlで停止
させ、室温まで加温した。生じた混合物を２N Rochelle
塩２５mlで希釈し、酢酸エチル３×１００mlで抽出し
た。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をヘキサン−酢酸
エチル（３０：１）を用いてシリカゲル上でＦＬＡＳＨ
クロマトグラフィーで精製し、ジシリル化標記化合物３
６４mgを得た。
−２６−トリフルオロ−コレカルシフェロール 無水テトラヒドロフラン６ml中〔（５Ｓ，Ｚ）−２−
〔２−〔２−メチレン−５−〔〔（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕
エチル〕ジフェニルホスフィンオキシド５２０mg（１．
１５mmol）の溶液に、ヘキサン中の１．６M ブチルリチ
ウム０．７１５ml（１．１４mmol）を−７８℃でアルゴ
ン下で滴下した。５分間攪拌後、生じた赤い溶液に無水
テトラヒドロフラン４ml中の〔３ａＲ，〔１（１Ｒ*)，
３ａα，７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘ
キサヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフ
ルオロ−１，５−ジメチル−５−〔（トリメチルシリ
ル）オキシ〕−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン−４
−オン（エピマー）２８７mg（０．７１６mmol）を１０
分間にわたって滴下した。次に、反応混合物を−７８℃
で２時間攪拌した。反応を２N Rochelle塩１０mlで停止
させ、室温まで加温した。生じた混合物を２N Rochelle
塩２５mlで希釈し、酢酸エチル３×１００mlで抽出し
た。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をヘキサン−酢酸
エチル（３０：１）を用いてシリカゲル上でＦＬＡＳＨ
クロマトグラフィーで精製し、ジシリル化標記化合物３
６４mgを得た。
【００６８】無水テトラヒドロフラン４ml中ジシリル中
間体３６４mg（０．５７３mmol）の溶液に、テトラヒド
ロフラン中の１M テトラブチルアンモニウムフルオリド
４ml（４mmol）をアルゴン下で加えた。反応混合物を室
温で１８時間攪拌した。次に、反応を水１０mlで停止さ
せ、１０分間攪拌し、ブライン２０mlを加え、酢酸エチ
ル３×９０mlで抽出した。有機層を合わせ、水とブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し
た。粗生成物をヘキサン−酢酸エチル（２：１）を用い
てシリカゲル上でＦＬＡＳＨクロマトグラフィーで精製
してから、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）を用いてＹ
ＭＣ５０mm×５０cmシリカカラム上でＨＰＬＣによって
精製し、白色泡沫として標記化合物２３８mg（７４％）
を得た。
間体３６４mg（０．５７３mmol）の溶液に、テトラヒド
ロフラン中の１M テトラブチルアンモニウムフルオリド
４ml（４mmol）をアルゴン下で加えた。反応混合物を室
温で１８時間攪拌した。次に、反応を水１０mlで停止さ
せ、１０分間攪拌し、ブライン２０mlを加え、酢酸エチ
ル３×９０mlで抽出した。有機層を合わせ、水とブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し
た。粗生成物をヘキサン−酢酸エチル（２：１）を用い
てシリカゲル上でＦＬＡＳＨクロマトグラフィーで精製
してから、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）を用いてＹ
ＭＣ５０mm×５０cmシリカカラム上でＨＰＬＣによって
精製し、白色泡沫として標記化合物２３８mg（７４％）
を得た。
【００６９】
【表９】
【００７０】以下の医薬組成物は公知の方法によって調
製することができる。
製することができる。
【００７１】
【表１０】
【００７２】
【表１１】
【００７３】
【表１２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミラン・ラドージェ・ウスココヴィック アメリカ合衆国、ニュージャージー 07043、アッパー・モンクレア、ハイラ ンド・アベニュー 253 (56)参考文献 Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅ ｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．57, Ｎｏ．３／４（Ｆｅｂｒｕａｒｙ 1996）ｐ．197−ｐ．202 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 401/00 A61K 31/59 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは水素またはフッ素であり、Ｘは＝ＣＨ2で
あるか、またはＲはヒドロキシであり、Ｘは水素であ
る）で示される化合物。 - 【請求項２】 Ｒがヒドロキシである、請求項１記載の
化合物。 - 【請求項３】 式（Ｉａ） 【化７】 （式中、Ｒは水素またはフッ素であり、Ｘは＝ＣＨ2で
あるか、またはＲはヒドロキシであり、Ｘは水素であ
る）で示されるエピマーを含有する混合物。 - 【請求項４】 １，２５（Ｒ，Ｓ）−ジヒドロキシ−１
６−エン−２３−イン−２６−トリフルオロ−１９−ノ
ル−コレカルシフェロール。 - 【請求項５】 １α−フルオロ−２５（Ｒ，Ｓ）−ヒド
ロキシ−１６−エン−２３−イン−２６−トリフルオロ
−コレカルシフェロール。 - 【請求項６】 ２５（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−１６−エ
ン−２３−イン−２６−トリフルオロ−コレカルシフェ
ロール。 - 【請求項７】 有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合
物および不活性担体を含有する医薬組成物。 - 【請求項８】 過増殖疾患、腫瘍性疾患および皮脂腺疾
患の治療用医薬組成物の製造のための請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物の使用。
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| KR101847947B1 (ko) | 2013-03-15 | 2018-05-28 | 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 | 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형 |
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