JPH10512297A

JPH10512297A - ２４−ホモ−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール類

Info

Publication number: JPH10512297A
Application number: JP9517038A
Authority: JP
Inventors: アイアコベリ，ジェローム・アンソニー; ウスココビィック，ミラン・ラドージェ
Original assignee: エフ・ホフマン−ラロシュアーゲー
Priority date: 1995-10-31
Filing date: 1996-10-23
Publication date: 1998-11-24
Also published as: CA2235584A1; AU7297496A; KR19990067173A; MX9803345A; ZA968953B; EP0874813A1; WO1997016423A1; CN1201452A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物［ここで、Ａは、立体化学配置ＥまたはＺを有する、つまりそれぞれ式（ａ）または（ｂ）の炭素二重結合であり、Ｒは、ヒドロキシであり、そしてＲ¹は、水素または＝ＣＨ₂であるか、あるいは、Ｒは、水素またはフルオロであり、そしてＲ¹は、＝ＣＨ₂である］で示される化合物に関する。式（Ｉ）の化合物は、ある種の皮膚およびがん細胞系における分化を誘導し、増殖を阻害する。したがって式（Ｉ）の化合物は、乾癬などの過増殖性皮膚疾患の治療のための医薬として有用である。式（Ｉ）の化合物は、白血病などの新生物疾患の治療のための医薬としても有用である。

Description

【発明の詳細な説明】２４−ホモ−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール類本発明は、式Ｉ［式中、Ａは、立体化学配置ＥまたはＺを有する、つまりそれぞれ式：で示される炭素二重結合であり、Ｒは、ヒドロキシであり、そしてＲ¹は、水素または＝ＣＨ₂であるか、あるいは、Ｒは、水素またはフルオロであり、そしてＲ¹は、＝ＣＨ₂である］で示される化合物に関する。式Ｉの化合物は、ある種の皮膚およびがん細胞系における分化と増殖の阻害を誘導する。したがって式Ｉの化合物は、乾癬などの過増殖性皮膚疾患の治療のための医薬として有用である。式Ｉの化合物は、白血病などの新生物疾患の治療のための医薬としても有用である。ここで使用する「低級アルキル」の語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。「アリール低級アルキル」の語は、ｐ− トリル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルなどである。「アリール」の語は、非置換であるか、あるいは１つまたはそれ以上の低級アルキル基で置換されている芳香族炭化水素から誘導される基を意味する。「アリール」の例は、フェニルおよびｐ−メチルフェニルである。「ハロゲン」の語は、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素であるハロゲンを意味する。本発明は、式Ｉの化合物、または２つもしくはそれ以上の式Ｉの化合物の混合物を含む組成物に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物、または２つもしくはそれ以上の式Ｉの化合物の混合物を投与することによって上述の疾患状態を治療する方法に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物、ならびに式Ｘ、XI、XII、およびＶの中間体の製造方法にも関する。式Ｉの化合物の好ましい実施態様においては、Ｒは、ヒドロキシであり、そしてＲ¹は、＝ＣＨ₂である。別の式Ｉの化合物では、Ｒ¹は、水素である。最も好ましい式Ｉの化合物は、以下のとおりである：１，２５−ジヒドロキシ−２２Ｅ，２４Ｚ−ジエン−２４−ホモ−２６，２７ −ヘキサフルオロコレカルシフェロール；１，２５−ジヒドロキシ−２２Ｅ，２４Ｅ−ジエン−２４−ホモ−２６，２７ −ヘキサフルオロコレカルシフェロール；１，２５−ジヒドロキシ−２２Ｅ，２４Ｚ−ジエン−２４−ホモ−１９−ノル −２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール；１，２５−ジヒドロキシ−２２Ｅ，２４Ｅ−ジエン−２４−ホモ−１９−ノル −２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール；１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２２Ｅ，２４Ｚ−ジエン−２４−ホモ− ２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール；および１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２２Ｅ，２４Ｅ−ジエン−２４−ホモ− ２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール。式Ｉの化合物は、以降に記載するように、特に以下のスキームＩ〜III と実施例を参考にして、式−Ｓｉ（Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶）の保護基を対応する保護された化合物から除去することによって調製する。［式中、Ｒ¹およびＡは、上述したとおりであり、そしてＲ⁴およびＲ⁶は、独立して低級アルキルであり、Ｒ⁵は、独立して低級アルキル、アリール、またはアリール低級アルキルである。上記のスキームＩでは、式IIの化合物を、式：［式中、Ｐｈは、フェニルであり；Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶は上述したとおりであり；Ｒ⁷は、水素、フッ素、または（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、上述したとおりである）である］で示される対応する化合物と反応させることによって、式 IVa、IVb、または IVc の化合物に変換する。本反応は、−６０℃〜−９０℃、好ましくは−７８℃で、乾燥エーテル、またはより好ましくは乾燥テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性有機溶媒中、強塩基（ブチルリチウムのようなアルキルリチウムなど）の存在下で行う。式IIIの化合物は、公知であるか、または公知の方法によって調製することができる。式 IVa、IVb、または IVc の化合物の保護基は、フッ素塩（フッ化テトラブチルアンモニウムなど）と、エーテル、またはより好ましくはテトラヒドロフランなどの極性有機溶媒中で反応させることにより除去して、対応する式 Ia、Ib、またはIcの化合物を得る。上述した式IIの中間体は、以降に記載するように、特に以下のスキームIIを参考にして調製する。［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、上述したとおりである］。を調製する場合、式Ｖの化合物を、有機溶媒（酢酸エチル、ヘキサンおよびエタノールの組み合わせなど）中、水素およびリンドラー触媒と反応させることによって還元して、対応する式VIの化合物とする。ある）を調製する場合、式Ｖの化合物を、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤と、好ましくはナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドの存在下、乾燥エーテル、またはより好ましくは乾燥テトラヒドロフランなどの非プロトン性有機溶媒中、還流温度（テトラヒドロフランでは約８０℃）で約２．５時間反応させることによって部分的に水素化して、対応する式 VI の化合物を得、約０℃に冷却し、そして通例の方法で処理する。得られた式 VI の化合物を、２，２’−ビピリジニウム・クロロクロマートまたはピリジニウム・ジクロマートなどの酸化剤で、室温で、乾燥テトラヒドロフラン、またはより好ましくは乾燥塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中で処理することによって酸化して、式VIIの化合物とする。式VIIの化合物は、例えば（トリメチルシリル）イミダゾールなどの（トリアルキルシリル）イミダゾールと、乾燥テトラヒドロフラン、またはより好ましくは乾燥塩化メチレンなどの非プロトン性有機溶媒中で反応させることによって、式IIの化合物に変換する。式IIの化合物を、通例の方法（抽出とそれに続いてのクロマトグラフィーなど）により処理する。式Ｖの化合物は、以下のスキームIIIを特に参考にして以下に記載するように調製する。上記のスキームIIIにおいては、公知化合物である式VIIIの化合物（Wovkulich ，P.M．et al.，Proceedings of the 6th Workshop of Vitamin D，1985，p．75 5-764）を、２，２’−ビピリジニウムクロロクロマートまたはピリジニウムクロロクロマートなどの酸化剤で、乾燥テトラヒドロフラン、またはより好ましくは乾燥塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中、アルゴン雰囲気下で処理することによって、式IXの化合物に変換する。式 IX の化合物は、（３−トリメチル−シリル−２−プロピニル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミドなどのウイッティヒ試薬と、乾燥テトラヒドロフラン、または乾燥塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中、そしてブチルリチウムなどの塩基と反応させることによって、式Ｘの化合物に変換する。反応は、−７８℃で行う。式Ｘの化合物は、硝酸銀と、エタノールなどのアルコール溶媒中で反応させることによって式XIの化合物に変換する。式 XI の化合物は、ヘキサフルオロアセトンなどのフッ素化アセトンと反応させることによって、式XII の化合物に変換する。反応は−７８℃で行う。式XII の化合物は、フッ化水素酸などのジシリル化試薬と、アセトニトリルとテトラヒドロフランの混合物などの有機溶媒中で反応させることによって、式Ｖの化合物に変換する。上述したような式Ｉの化合物は、白血病などの新生物疾患の治療のために、このような治療を必要としている温血動物に経口投与することができる。より詳細には、上述したような式Ｉの化合物を、白血病などの新生物疾患の治療のために、ヒト成人に、１日当たり約０．０５〜５０μg の範囲の投与量で経口投与することができる。上述したような式Ｉの化合物は、乾癬、基底細胞がん、角化障害、および角化症などの過増殖性皮膚疾患の治療のために、このような治療を必要とする温血動物に経口投与することができる。より詳細には、上述したような式Ｉの化合物を、乾癬、基底細胞がん、角化障害、および角化症などの過増殖性皮膚疾患の治療のために、ヒト成人に、１日当たり約０．５〜５０μg の範囲の投与量で経口投与することができる。これらの化合物は、座瘡の治療のために、ヒトに、１日当たり約０．０５〜５０μg、好ましくは１日当たり０．５〜５０μg の投与量で経口投与することができる。上述したような式Ｉの化合物は、乾癬、基底細胞がん、角化障害、および角化症などの過増殖性皮膚疾患の治療のために、このような治療を必要とする温血動物に局所投与することができる。より詳細には、上述したような式Ｉの化合物を、乾癬、基底細胞がん、角化障害、および角化症などの過増殖性皮膚疾患の治療のために、１日当たり局所用処方物１ｇ当たり約０．５〜約５０μg の範囲の投与量で局所投与することができる。新生物疾患の治療のための医薬としての式Ｉの化合物の有用な活性は、以下の試験法によって証明することができる。ＨＬ−６０細胞分化ＨＬ−６０細胞の分化の誘導を、ニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）の還元による酸化的バーストポテンシャル（oxidative burst potential）を測定することによって調べた。ＨＬ−６０細胞は、ＲＰＭＩ１６４０培地（ウシ胎児血清（ＦＣＳ）１０％、Ｌ−グルタミン２mM、ピルビン酸ナトリウム１mM、非必須アミノ酸１％、ペニシリン５０U/ml、そしてストレプトマイシン５０μg/ml を補給）中に保持した。ＨＬ−６０細胞（補給ＲＰＭＩ培地９０μl 中３０，０００細胞）を平底ミクロタイターウエルに蒔いた。蒔いた直後に、以下の表Ｉに記載の試験化合物（補給ＲＰＭＩ培地に希釈）１０μl をウエルに加えて、最終濃度を１０^-11および１０^-6M の間とした（−２０℃で遮光して保存しておいた、エタノール中の１０^-3 M の保存溶液から出発）。３日後、マルチチャンネルピペットを用いてウエルから培地を除去し、ＮＢＴ溶液（２００nMホルボールミリステートアセテートを加えたリン酸緩衝食塩水中、１mg/ml）１００μl と置換した。３７℃で更に１時間インキュベートした後、ＮＢＴ溶液を除去し、０．０１NＨＣｌ中の１０％ドデシル硫酸ナトリウム１００μl を加えた。還元されたＮＢＴの量を、自動化プレートリーダーを用いて５４０nm で測光により測定した。３ウエルの平均を算出した。Ｓ．Ｅ．Ｍ．は、５および１０％の間であった。値は、同一の実験におけるカルシトリオール１００〜１０００nM によって得られた最大分化に対するパーセントとして表示した。この最大値の５０％をもたらす濃度（nM）は、グラフから求め、表ＩにＥＤ₅₀として表示した。上記の結果から、式Ｉの化合物は、ＨＬ−６０細胞の分化を誘導し、それによってこれらの腫瘍細胞の成長を阻止することが認められる。したがって、式Ｉの化合物は、白血球などの新生物疾患の治療に有用である。過増殖性皮膚疾患の治療のための医薬としての式Ｉの化合物の有用な活性は、以下の記載により証明することができる。ケラチノサイト増殖の阻害ＨａＣａＴ細胞系−不死化ヒト細胞系ＨａＣａｔを用いた（もともと N.E.Fus enig，German Cancer Research Center，Heidelberg，Germany から得た）。³ Ｈ−チミジン取り込みを、試験化合物の存在下での６日間の培養後の指数増殖期の培養物中で測定した。細胞培養−ＨａＣａｔ細胞を、グルコース４．５ｇを含有するダルベッコ変法イーグル培地および Nutrient Mixture Ham's F12 の３：１（v/v）混合物中で培養した。この混合物にＦＣＳ１０％、Ｌ−グルタミン２mM、ペニシリン５０UI /ml、ストレプトマイシン５０μg/ml、ＥＧＦ１０ng/ml、ヒドロコルチゾン４００ng/ml、コレラ毒素８.５ng/ml、およびインスリン５ng/mlを補給した。細胞をＣＯ₂５％および大気９５％を含む加湿大気中に保持し、３〜４日ごとに継代した。 ³Ｈ−チミジン取り込みの阻害−ＨａＣａｔ細胞（補給混合物１８０μl 中の２５０細胞）を、９６ウエルの培養ディッシュに蒔き、ＣＯ₂５％と大気９５％で３７℃で培養した。蒔いた直後に、以下の表IIに記載の試験化合物（エタノール１％を含む補給混合物に希釈）２０μl をウエルに加えて、最終濃度を１０^-9 および１０^-6M の間とした（−２０℃で遮光して保存しておいた、エタノール中の１mM の保存溶液から出発）。６日後、³Ｈ−チミジン（５Ci/mmol）をウエルに加えて、１μCi/ウエルの濃度とした。成長期間の最後の６時間、細胞をパルス標識した。次に細胞を、激しく撹拌しながら３７℃で１０分間トリプシン処理し、細胞採取器を用いて９６ウエルフィルタープレートに回収した。真空下、４０℃で２０〜３０分間乾燥した後、シンチレーター２０μl を加えて、フィルターに結合した放射能を計数した。値は、コントロール（試験化合物を用いない試料）に対するパーセントで表示した。コントロール値の５０％をもたらす濃度をグラフから求め、ＩＣ₅₀（阻害濃度）として表IIに示した。上記の結果から、式Ｉの化合物は、ケラチノサイトの増殖を阻害することが認められる。したがって式Ｉの化合物は、乾癬などの過増殖性皮膚疾患の治療に有用である。マウスにおけるカルシウム不応性試験カルシウムホメオスタシスが大きく変化すると、マウスの体重増加も大きく影響を受ける。マウス（体重２５〜３０ｇ）に本化合物を連続４日間毎日皮下投与した。５日の処置期間の直前とその終了時に体重を登録した。「最高不応用量」（ＨＴＤ）を、この処置期間中に体重増加がゼロであった用量とした。結果を、以下の表II Iに示す。上記の結果より、式Ｉの化合物は、１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールとほぼ同一のＨＴＤを示すことが認められる。以下の実施例は、本発明を更に説明するために提供するものであり、いかなる方法によっても本発明を限定することを意図するものではない。本発明の式Ｉの化合物を含む経口剤型は、薬学的に許容しうる担体物質と共にカプセル剤、錠剤などに配合することができる。カプセル剤などに配合することができる薬学的に許容しうる担体物質を説明しているのは、ガムトラガント、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；ショ糖、乳糖、サッカリンなどの甘味料；ペパーミント、冬緑油、チェリーなどの香料である。そのほかの各種物質も、剤皮として、あるいは投与単位の物理的形態を変えるために存在してもよい。例えば錠剤は、シェラック、ショ糖、またはその両方でコーティングされてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてショ糖、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料、そしてチェリーまたはオレンジ香料などの香料を含むことができる。本発明の式Ｉの化合物を含む局所用剤型としては、油質の、吸着しうる、水溶性かつ乳剤型の基剤（ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコールなど）を有する処方を含む、軟膏およびクリーム剤が挙げられる。ローション剤は、液状の製剤であり、単純な溶液から、微細に分割された物質を含む水性または水アルコール製剤まで多様である。ローション剤は、懸濁剤または分散剤、例えばエチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロース誘導体；ゼラチンまたはゴム（水、アルコール、グリセリンなどからできたビヒクル中に活性成分を配合する）を含んでいることができる。ゲル剤は、活性成分を担体ビヒクルに含む溶液または懸濁剤をゲル化することによって調製する半固形の製剤である。水性または無水であることができるビヒクルを、カルボキシポリメチレンなどのゲル化剤を用いてゲル化し、水酸化ナトリウムなどのアルカリ、およびポリエチレンココアミンなどのアミンを用いて適当な硬さのゲルになるよう中和する。ここで用いる語「局所」は、適当な医薬担体に配合され、局所作用を及ぼすために炎症部位に適用される活性成分の使用を意味する。したがって局所用組成物は、化合物が、皮膚との直接接触により外用適用される医薬剤型を包含する。局所用剤型は、式Ｉの化合物を公知の薬学的な局所用担体物質と混合することによって得られる、医薬を皮膚に適用するための、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、散剤、噴霧剤、およびそのほかの通例の剤型を含む。皮膚への適用に加えて、本発明の局所用組成物は、粘膜が医薬の局所適用に接触しうる場合の粘膜の炎症の治療にも用いることができる。例えば、局所組成物は、口または下部結腸の粘膜辺縁部にも適用することができる。実施例１［１Ｒ−［１α（Ｓ^*），３ａβ，４α，７ａα］］−４−［［１，１−ジメチルエチル］ジメチルシリル］−オキシ］オクタヒドロ−β，７α−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−アセトアルデヒドピリジニウムクロロクロマート５．３７ｇ（２５mmol）を無水塩化メチレン５０ml に含む懸濁液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら、無水塩化メチレン１５ml中の［１Ｒ−［１α（Ｓ^*），３ａβ，４α，７ａα］］−４−［［１，１ −ジメチルエチル］ジメチルシリル］−オキシ］オクタヒドロ−β，７ａ−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−エタノール３．２６ｇ（１０mmol）を滴下により加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次にエーテル１２０ml で希釈し、フロロシルカラム１００ｇで精製して、標題化合物３．０４ｇ（９４％）を得た。実施例２［１Ｒ−［１α（１Ｒ^*，２Ｅ），３ａβ，４α，７ａα］］−（１，１−ジメチルエチル）ジメチル［［オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−メチル−５ −（トリメチルシリル）−２−ペンテン−４−イニル］−１Ｈ−インデン−４− イル］オキシ］シラン（３−トリメチルシリル−２−プロピニル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド１ｇ（２．２mmol）を無水テトラヒドロフラン２０ml に含む懸濁液に、 −７８℃で撹拌しながら、１．６Mｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１．４ml （２．２mmol）を加えた。添加が完了したら、反応混合物を４０℃まで暖め、０．５時間撹拌したところで、反応混合物が赤色溶液となった。これを次に−７８ ℃まで冷却し、無水テトラヒドロフラン６ml 中の［１Ｒ−［１α（Ｓ^*），３ａ β，４α，７ａα］］−４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］ −オキシ］オクタヒドロ−β，７α−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−アセトアルデヒド４７８mg（１．４７mmol）を加え、次に室温で１時間撹拌し、水を加えることによって反応を停止させた。酢酸エチルで徹底的に抽出した。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をヘキサンで摩砕し、可溶性の部分をヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。これによって標題化合物３９６mg（６４％）を得た。分析用試料をヘキサンを用いた分取ＨＰＬＣで精製し、エタノールから結晶化した。融点：８１〜８３℃。実施例３［１Ｒ−［１α（１Ｒ^*，２Ｅ），３ａβ，４α，７ａα］］−（１，１−ジメチルエチル）ジメチル［［オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−メチル−２ −ペンテン−４−イニル）−１Ｈ−インデン−４−イル］オキシ］シラン［１Ｒ−［１α^*，２Ｅ］，３ａβ，４α，７ａα］］−（１，１−ジメチルエチル）ジメチル［［オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−メチル−５−（トリメチルシリル）−２−ペンテン−４−イニル］−１Ｈ−インデン−４−イル］オキシ］シラン１．５ｇ（３．５８mmol）を無水テトラヒドロフラン９ml およびエタノール６０ml に含む懸濁液に、撹拌しながら室温で、硝酸銀３．６５ｇ（２１．４mmol）を３：１エタノール−水７２ml に含む溶液を滴下により加えた。帯黄白色の沈殿が生じ、このような形成された混合物を１時間撹拌した。続いて水６０ml 中のシアン化カリウム４．１９ｇ（６４．４mmol）を加えたところ、沈殿が溶解した。０．５時間後、薄層クロマトグラフィーにより、反応が完了したことが示された。混合物を水およびブライン（１：１）５００ml で希釈し、酢酸エチルで徹底的に抽出した。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、次にＹＭＣカラム（５０mm×５０cm）を用いて、ヘキサンを用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより標題化合物１．２６ｇ（１００％）が得られた。実施例４［１Ｒ−［１α（１Ｒ^*，２Ｅ），３ａβ，４α，７ａα］］−７−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）−５−オクテン−３−イン−２−オール［１Ｒ−［１α（１Ｒ^*，２Ｅ），３ａβ，４α，７ａα］］−（１，１−ジメチルエチル）ジメチル［［オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−メチル− ２−ペンテン−４−イニル）−１Ｈ−インデン−４−イル］オキシ］シラン０．９１ｇ（２．６３mmol）を無水テトラヒドロフラン１５mlに含む溶液に、−７８ ℃で撹拌しながら１．６Mｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１．６５ml を加え、混合物を０．５時間撹拌した。この時点でガス状のヘキサフルオロアセトンを分散チューブを用いて２分間導入し、反応混合物を更に１．５時間撹拌したところ、薄層クロマトグラフィーでは、反応が完了していることが示された。次に反応混合物を水４００ml で希釈し、ヘキサンで徹底的に抽出した。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル１９：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１．２７ｇ（９５％）を得た。実施例５［１Ｒ−［１α（１Ｒ^*，２Ｅ），３ａβ，４α，７ａα］］−オクタヒドロ− ７ａ−メチル−１−［７，７，７−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−１−メチル −６−（トリフルオロ−メチル）−２−ヘプテン−４−イニル］−１Ｈ−インデン−４−オール［１Ｒ−［１α（１Ｒ^*，２Ｅ），３ａβ，４α，７ａα］］−７−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−オキシ］オクタヒドロ−７ａ −メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）−５−オクテン−３−イン−２−オール１．６４８ｇ（３．２１mmol）をアセトニトリル３０ml および無水テトラヒドロフラン２４ml に含む溶液に、室温で撹拌しながら、４９％フッ化水素酸３０ml を加え、このようにして得られた反応混合物を３時間撹拌した。次に水４００ml で希釈し、酢酸エチルで徹底的に抽出した。合わせた抽出液を２N 重炭酸カリウムおよび水で、そして最後にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン−酢酸エチル２：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得、これをエーテル−石油エーテル（２：２５）から結晶化して、１．０８７ｇ（８５％）を得た。融点：１０８〜１０９℃。実施例６［１Ｒ−［１α（１Ｒ^*，２Ｅ，４Ｅ），３ａβ，４α，７ａα］］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［７，７，７−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−１− メチル−６−（トリフルオロ−メチル）−２，４−ヘプタジエニル］−１Ｈ−インデン−４−オール滴下ロート、冷却器、およびアルゴン注入管を装備した１００ml 三首フラスコに、無水テトラヒドロフラン１．５ml 中に懸濁した水素化アルミニウムリチウム１４３mg（３．７５mmol）を加えた。フラスコを氷浴中で冷却し、撹拌しながら慎重に、まず固形のナトリウムメトキシド２０３mg（３．７５mmol）を加え、そして［１Ｒ−［１α（１Ｒ^*，２Ｅ），３ａβ，４α，７ａα］］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［７，７，７−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−１ −メチル−６−（トリフルオロメチル）−２−ヘプテン−４−イニル］−１Ｈ− インデン−４−オール３００mg（０．７５３mmol）を無水テトラヒドロフラン６ mlに含む溶液を滴下により加えた。添加が完了したら、氷浴を除去し、反応混合物を還流下、８０℃で２．５時間加熱した。次に氷浴中で冷却し、水１mlと２N 水酸化ナトリウム１ml で反応を停止させ；エーテル２０ml を加え、０．５時間撹拌し、ＭｇＳＯ₄２．２ｇを加え、０．５時間撹拌し、濾過し、フィルターをエーテルで洗浄し、濾液を蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン−酢酸エチル４：１を用いた分取ＨＰＬＣで精製し、塩化メチレン−ヘキサン混合物から再結晶して、結晶状の標題化合物２５１mg（８３．２％）を得た。融点：１４６〜１４８ ℃。実施例７［１Ｒ−［１α（１Ｒ^*，２Ｅ，４Ｅ），３ａβ，７ａα］］−オクタヒドロ− ７ａ−メチル−１−［７，７，７−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−１−メチル −６−（トリフルオロメチル）−２，４−ヘプタジエニル］−４Ｈ−インデン− ４−オン［１Ｒ−［１α（１Ｒ^*，２Ｅ，４Ｅ），３ａβ，４α，７ａα］］−オクタヒドロ−７α−メチル−１−［７，７，７−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−１ − メチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４−ヘプタジエニル］−４Ｈ−インデン−４−オール３００mg（０．７５mmol）を無水塩化メチレン１５ml に含む溶液に撹拌しながら、ピリジニウムジクロマート１．４６５ｇ（３．９mmol）を加え、室温で３．５時間撹拌した。エーテル２５mlを添加し、１５分間撹拌後、混合物をセライトパッドで濾過し、これを酢酸エチル３×２５ml で洗浄した。合わせた濾液を２N 重炭酸カリウム、水、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン−酢酸エチル３：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物２６７mg（８９．５％）を得た。実施例８［１Ｒ−［１α（１Ｒ^*，２Ｅ，４Ｅ），３ａβ，７ａα］］−オクタヒドロ− ７ａ−メチル−１−［７，７，７−トリフルオロ−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−６−［（トリメチルシリル）オキシ］−２，４−ヘプタジエニル］−４Ｈ−インデン−４−オン［１Ｒ−［１α（１Ｒ^*，２Ｅ，４Ｅ），３ａβ，７ａα］］−オクタヒドロ −７α−メチル−１−［７，７，７−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４−ヘプタジエニル］−４Ｈ−インデン −４−オン２６７mg（０．６７mmol）を無水塩化メチレン１０ml に含む溶液に、撹拌しながら、１−（トリメチル−シリル）イミダゾール０．８８５ml（６．０３mmol）を加え、室温で一晩撹拌した。次に水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン−酢酸エチル５：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物３０７mg（９７．３％）を得た。実施例９１，２５−ジヒドロキシ−２２Ｅ，２４Ｅ−ジエン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモコレカルシフェロール［３Ｓ−（１Ｚ，３α，５β）］−［２−［３，５−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−メチレン−シクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシド０．６０８ｇ（１．０４mmol）を無水テトラヒドロフラン１０ml に含む溶液に、−７８℃で撹拌しながら１．６Mｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液０．６５２ml（１．０４mmol）を加えた。溶液は赤変し、その色は、無水テトラヒドロフラン８ml 中の［１Ｒ−［１α（１Ｒ^*，２Ｅ，４Ｅ），３ａβ，７ａα］］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［７，７，７−トリフルオロ−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−６−［（トリメチルシリル）オキシ］−２，４−ヘプタジエニル］−４Ｈ−インデン−４−オン３０７mg（０．６５２mmol）を全部添加する間持続した。反応混合物を−７８ ℃で０．５時間撹拌し、次に水で反応を停止させた。これを酢酸エチル４×５０ ml で抽出した。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン−酢酸エチル１０：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、トリシリル化中間体３３７mgを得た。トリシリル化中間体３３７mg を無水テトラヒドロフラン８ml に含む溶液に、撹拌しながら、室温で、アルゴン雰囲気下、１M テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液３ml（３mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン−酢酸エチル１：３を用いたフラッシュクロマトグラフィー、そしてヘキサン−酢酸エチル１：４を用いた分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物２３５mg （６７．４％）を白色の泡状物として得た。実施例１０［１Ｒ−［１α（１Ｒ^*，２Ｅ，４Ｚ），３ａβ，７ａα］］−オクタヒドロ− ７ａ−メチル−１−［７，７，７−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−１−メチル −６−（トリフルオロ−メチル）−２，４−ヘプタジエニル］−１Ｈ−インデン −４−オール［１Ｒ−［１α（１Ｒ^*，２Ｅ），３ａβ，４α，７ａα］］−オクタヒドロ −７α−メチル−１−［７，７，７−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２−ヘプテン−４−イニル］−１Ｈ−インデン−４−オール３９２mg（０．９８mmol）、酢酸エチル５ml，ヘキサン１２．５ ml、無水エタノール０．３５ml、キノリン０．０１７ml、およびリンドラー触媒（ＣａＣＯ₃担持５％パラジウム）６３mgの混合物を、１atm、室温で２時間水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをヘキサンで洗浄した。合わせた濾液を希酸、ブライン、２N 重炭酸カリウム、および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサンから再結晶した。最初の生成物および母液を別々にヘキサン−酢酸エチル３：１を用いた分取ＨＰＬＣで精製した。最終的に標題化合物２２０mg（５６％）が得られた。融点：１４０〜１４１℃。実施例１１［１Ｒ−［１α（１Ｒ^*，２Ｅ，４Ｚ），３ａβ，７ａα］］−オクタヒドロ− ７ａ−メチル−１−［７，７，７−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−１−メチル −６−（トリフルオロ−メチル）−２，４−ヘプタジエニル］−４Ｈ−インデン −４−オン［１Ｒ−［１α（１Ｒ^*，２Ｅ，４Ｚ），３ａβ，４α，７ａα］］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［７，７，７−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−１ −メチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４−ヘプタジエニル］−１Ｈ−インデン−４−オール２０２mg（０．５２mmol）を無水塩化メチレン１０ml に含む溶液に、室温で撹拌しながら、ピリジニウムジクロマート８８６mg（２．３６ mmol）を加え、０．５時間撹拌した。次にエーテル２５ml を加え、１５分間撹拌し、セライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチル３×２５ml で洗浄した。合わせた濾液を２N 重炭酸カリウム、水、そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を塩化メチレン−酢酸エチル２０：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物１９６mg（９６％）を得た。実施例１２［１Ｒ−［１α（１Ｒ^*，２Ｅ，４Ｚ），３ａβ，７ａα］］−オクタヒドロ− ７ａ−メチル−１−［７，７，７−トリフオロ−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−６−［（トリメチルシリル）オキシ］−２，４−ヘプタジエニル］ −４Ｈ−インデン−４−オン［１Ｒ−［１α（１Ｒ^*，２Ｅ，４Ｚ），３ａβ，７ａα］］−オクタヒドロ −７α−メチル−１−［７，７，７−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４−ヘプタジエニル］−４Ｈ−インデン −４−オン１９６mg（０．４９mmol）を無水塩化メチレン１０ml に含む溶液に、アルゴン下、撹拌しながら、１−（トリメチルシリル）−イミダゾール０．６７ml（４．４２mmol）を加え、このようにして得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン−酢酸エチル５：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物２２９mg（９９％）を得た。実施例１３１，２５−ジヒドロキシ−２２Ｅ，２４Ｚ−ジエン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモコレカルシフェロール［３Ｓ−（１Ｚ，３α，５β）］−［２−［３，５−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−メチレン−シクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシド４６７mg（０．８０mmol）を無水テトラヒドロフラン１０ml に含む溶液に、−７８℃で撹拌しながら、１．６Mｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液０．５ml（０．８０mmol）を加えた。溶液は赤変し、その色は、無水テトラヒドロフラン８ml 中の［１Ｒ−［１α（１Ｒ^*，２Ｅ，４Ｚ），３ａβ，７ａα］］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［７，７，７− トリフルオロ−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−６−［（トリメチルシリル）オキシ］−２，４−ヘプタジエニル］−４Ｈ−インデン−４−オン２２９mg（０．４８６mmol）を全部添加する間持続した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次に水で反応を停止させた。これを酢酸エチルで徹底的に抽出した。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗残渣をヘキサン−酢酸エチル１０：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、トリシリル化中間体３１０mgを得た。トリシリル化中間体３１０mg を無水テトラヒドロフラン８ml に含む溶液に、撹拌しながら、室温で、アルゴン雰囲気下、１M テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液４．５ml を少量ずつ加えた。反応混合物を４８時間撹拌し、次に水で希釈し、酢酸エチルで徹底的に抽出した。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン−酢酸エチル１：３を用いたフラッシュクロマトグラフィー、ヘキサン−酢酸エチル１：４を用いた分取ＨＰＬＣで、そしてヘキサン−酢酸エチル１：４を用いた分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物２０６mg（７９．２％）を白色の泡状物として得た。実施例１４経口剤型軟ゼラチンカプセル１．ＢＨＴおよびＢＨＡをミグリオール（登録商標）−８１２に懸濁する。約５０℃まで暖め、溶解するまで撹拌する。２．化合物Ａを、工程１で得た溶液に溶解する。３．工程２で得た溶液を軟ゼラチンカプセルに充填する。いずれの工程も窒素雰囲気下、遮光して行う。実施例１５経口剤型軟ゼラチンカプセル１．α−トコフェロールをミグリオール（登録商標）−８１２に懸濁する。約５０℃まで暖め、溶解するまで撹拌する。２．化合物Ａを、工程１で得た溶液に溶解する。３．工程２で得た溶液を軟ゼラチンカプセルに充填する。いずれの工程も窒素雰囲気下、遮光して行う。実施例１６局所用剤型クリーム剤１．化合物Ａを溶解するまで撹拌する。２．セチルアルコール、ステアリルアルコール、スパン６０、鉱物油、アルラセル１６５、トウイン６０、およびＢＨＡの混合物を約７０〜７５℃まで暖めて、油状溶液を形成する。３．工程１で得た溶液を工程２で得た溶液に撹拌しながら加える。４．水、ソルビトール溶液、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ソルビン酸、およびソルビン酸カリウムの混合物を７０〜７５℃に暖める。５．工程３で得た溶液を、工程４で得た溶液に、高速撹拌機で乳化しながら加える。６．工程５で得た乳剤を、乳剤が凝固するまで室温に冷却する。実施例１７局所用剤型ゲル剤１．ＢＨＡをエチルアルコールおよび水の混合物に溶解する。２．工程１で得た溶液に化合物Ａを溶解する。３．工程２で得た溶液にヒドロキシプロピルセルロースを分散する。実施例１８局所用剤型溶液１．化合物Ａをエチルアルコールに溶解する。２．工程１で得た溶液にＢＨＡを加え、溶解する。３．工程２で得た溶液にプロピレングリコールおよびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを加え、溶液が透明になるまで混合する。

【手続補正書】【提出日】１９９８年４月２８日【補正内容】請求の範囲１．式Ｉ［式中、Ａは、立体化学配置ＥまたはＺを有する、つまりそれぞれ式：で示される炭素二重結合であり、Ｒは、ヒドロキシであり、そしてＲ¹は、水素または＝ＣＨ₂であるか、あるいは、Ｒは、水素またはフルオロであり、そしてＲ¹は、＝ＣＨ₂である］で示される化合物。３．Ｒが、ヒドロキシである、請求項２記載の化合物。４．Ｒが、フルオロである、請求項２記載のの化合物。５．Ｒ¹が、＝ＣＨ₂である、請求項２記載の化合物。６．Ｒ¹が、水素である、請求項３記載の化合物。７．１，２５−ジヒドロキシ−２２Ｅ，２４Ｅ−ジエン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−コレカルシフェロールである、請求項３記載の化合物。８．１，２５−ジヒドロキシ−２２Ｅ，２４Ｅ−ジエン−１９−ノル−２６，２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−コレカルシフェロールである、請求項６記載の化合物。９．１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２２Ｅ，２４Ｅ−ジエン−２６，２７ −ヘキサフルオロ−２４−ホモ−コレカルシフェロールである、請求項４記載の化合物。１１．Ｒが、ヒドロキシである、請求項１０記載の化合物。１２．Ｒが、フルオロである、請求項１０記載の化合物。１３．Ｒ¹が、＝ＣＨ₂である、請求項１０記載の化合物。１４．Ｒ¹が、水素である、請求項１１記載の化合物。１５．１，２５−ジヒドロキシ−２２Ｅ，２４Ｚ−ジエン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−コレカルシフェロールである、請求項１１記載の化合物。１６．１，２５−ジヒドロキシ−２２Ｅ，２４Ｚ−ジエン−１９−ノル−２６，２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−コレカルシフェロールである、請求項１４記載の化合物。１７．１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２２Ｅ，２４Ｚ−ジエン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−コレカルシフェロールである、請求項１２記載の化合物。１８．式：または式：または式：または式：で示される化合物。１９．特にある種の皮膚およびがん細胞系における分化を誘導し、増殖を阻害するため、特に乾癬などの過増殖性皮膚障害の治療のため、そして白血病などの新生物疾患の治療のための医薬組成物であって、（ａ）請求項１の式Ｉの化合物の有効量、および（ｂ）不活性担体を含む医薬組成物。２０．ある種の皮膚およびがん細胞系における分化を誘導し、増殖を阻害するため、特に乾癬などの過増殖性皮膚障害の治療のため、そして白血病などの新生物疾患の治療のための医薬としての用途のための請求項１〜１７の化合物。２１．ある種の皮膚およびがん細胞系における分化を誘導し、増殖を阻害するため、特に乾癬などの過増殖性皮膚障害の治療のため、そして白血病などの新生物疾患の治療のための医薬の製造のための請求項１〜１７の化合物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ［式中、Ａは、立体化学配置ＥまたはＺを有する、つまりそれぞれ式：で示される炭素二重結合であり、Ｒは、ヒドロキシであり、そしてＲ¹は、水素または＝ＣＨ₂であるか、あるいは、Ｒは、水素またはフルオロであり、そしてＲ¹は、＝ＣＨ₂である］で示される化合物。３．Ｒが、ヒドロキシである、請求項２記載の化合物。４．Ｒが、フルオロである、請求項２記載のの化合物。５．Ｒ¹が、＝ＣＨ₂である、請求項２記載の化合物。６．Ｒ¹が、水素である、請求項３記載の化合物。７．１，２５−ジヒドロキシ−２２Ｅ，２４Ｅ−ジエン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−コレカルシフェロールである、請求項３記載の化合物。８．１，２５−ジヒドロキシ−２２Ｅ，２４Ｅ−ジエン−１９−ノル−２６，２７− ヘキサフルオロ−２４−ホモ−コレカルシフェロールである、請求項６記載の化合物。９．１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２２Ｅ，２４Ｅ−ジエン−２６，２７ −ヘキサフルオロ−２４−ホモ−コレカルシフェロールである、請求項４記載の化合物。１１．Ｒが、ヒドロキシである、請求項１０記載の化合物。１２．Ｒが、フルオロである、請求項１０記載の化合物。１３．Ｒ¹が、＝ＣＨ₂である、請求項１０記載の化合物。１４．Ｒ¹が、水素である、請求項１１記載の化合物。１５．１，２５−ジヒドロキシ−２２Ｅ，２４Ｚ−ジエン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−コレカルシフェロールである、請求項１１記載の化合物。１６．１，２５−ジヒドロキシ−２２Ｅ，２４Ｚ−ジエン−１９−ノル−２６，２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−コレカルシフェロールである、請求項１４記載の化合物。１７．１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２２Ｅ，２４Ｚ−ジエン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−コレカルシフェロールである、請求項１２記載の化合物。１８．式：または式：または式：または式：で示される化合物。１９．特にある種の皮膚およびがん細胞系における分化を誘導し、増殖を阻害するため、特に乾癬などの過増殖性皮膚障害の治療のため、そして白血病などの新生物疾患の治療のための医薬組成物であって、（ａ）請求項１の式Ｉの化合物の有効量、および（ｂ）不活性担体を含む医薬組成物。２０．ある種の皮膚およびがん細胞系における分化を誘導し、増殖を阻害するため、特に乾癬などの過増殖性皮膚障害の治療のため、そして白血病などの新生物疾患の治療のための医薬としての用途のための請求項１〜１７の化合物。２１．ある種の皮膚およびがん細胞系における分化を誘導し、増殖を阻害するため、特に乾癬などの過増殖性皮膚障害の治療のため、そして白血病などの新生物疾患の治療のための医薬の製造のための請求項１〜１７の化合物の使用。２２．実施的にここに記載した新規化合物、中間体、処方物、工程、および方法。