KR100237523B1 - 불소화된 비타민 d3 유사체 - Google Patents

불소화된 비타민 d3 유사체 Download PDF

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KR100237523B1
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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 과증식성 장애, 종양성 질환 및 피지선 질환의 치료에 유용한 하기 화학식 1의 화합물을 제공한다:
Figure pat00001
상기식에서, R은 수소, 불소 또는 하이드록시이고; X는 =CH2이거나, 또는 R이 하이드록시일 때 X는 수소 또는 =CH2이다.

Description

불소화된 비타민 디3 유사체{FLUORINATED VITAMIN D3 ANALOGS}
본 발명은 비타민 D3유사체, 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이들 유사체는 과증식성 장애, 종양성 질환 및 피지선 질환의 치료에 유용하다.
본 발명은 과증식성 장애, 종양성 질환 및 피지선 질환의 치료에 유용한 화합물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 비타민 D3유사체, 더욱 특히는 하기 화학식 1의 비타민 D3의 16-엔-23-인-트리플루오로 유사체에 관한 것이다:
화학식 1
Figure pat00002
상기식에서, R은 수소, 불소 또는 하이드록시이고; X는 =CH2이거나, 또는 R이 하이드록시일 때 X는 수소 또는 =CH2이다.
화학식 1의 화합물은 다양한 피부 및 암 세포주에서의 분화 및 증식 억제를 유도한다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 건선과 같은 과증식성 피부 질환 치료용 약제로서 유용하다. 화학식 1의 화합물은 또한 여드름 또는 지루성 피부염과 같은 피지선 질환 및 백혈병과 같은 종양성 질환의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 화학식 1의 화합물을 투여함으로써 상기 언급된 질환 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시태양에서, R은 하이드록시이다.
본 발명의 한 실시태양은 하기 화학식 1a의 에피머를 포함하는 혼합물이다:
Figure pat00003
상기식에서 R 및 X는 전술된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시태양은 과증식성 장애, 종양성 질환 및 피지선 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1 및 2, 및 실시예에 기술된 바와 같이 제조된다.
Figure pat00004
상기 반응식 1에서, 화학식 2의 공지된 화합물 [3aS,[3(S*),3aα,7α,7aβ]]-[[3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3α-메틸-3-(1-메틸-3-부티닐)-1H-인덴-7-일]옥시]-트리메틸실란을 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 용매중에서 n-부틸리튬 및 트리플루오로아세톤과 반응시킴으로써 화학식 3의 화합물로 전환시킨다. 반응을 -100℃ 내지 0℃, 바람직하게는 -78℃에서 수행시킨다.
화학식 3의 화합물을 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 용매중에서 테트라부틸-암모늄 플루오라이드와 반응시킴으로써 화학식 4의 화합물로 전환시킨다. 반응을 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서, 바람직하게는 아르곤 대기중에서 수행시킨다.
화학식 4의 화합물을 메틸렌 클로라이드와 같은 염소화된 수소 용매중에서 피리디늄 디크로메이트 및 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트와 반응시킴으로써 화학식 5의 화합물로 전환시킨다.
화학식 5의 화합물을 메틸렌 클로라이드와 같은 염소화된 용매중에서 트리메틸실릴-이미다졸과 반응시켜 화학식 6의 화합물로 전환시킨다. 바람직하게는, 반응을 아르곤 대기중에서 수행시킨다.
Figure pat00005
상기 반응식 2에서, 화학식 6의 화합물을 바람직하게는 염기로서 n-부틸 리튬의 존재하에 아르곤중에서, 테트라하이드로푸란중 [3S-(1Z,3α,5β)]-[2-[3,5-비스[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-메틸렌사이클로헥실리덴]에틸]디페닐포스핀 옥사이드와 반응시켜 화학식 1b의 화합물로 전환시킨다. 이어서 용매로서 테트라하이드로푸란중 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 보호 실릴 그룹을 제거한다.
또다른 방법으로는, 화학식 6의 화합물을 바람직하게는 아르곤중에서 테트라하이드로푸란중 [3R-(3α,5β,Z)-3,5-비스[[1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시] 사이클로헥실리덴]에틸]디페닐포스핀 옥사이드와 반응시켜 화학식 1c의 화합물로 전환시킨 후 보호 실릴 그룹을 제거한다.
또다른 방법으로는, 화학식 6의 화합물을 바람직하게는 아르곤중에서 테트라하이드로푸란중 [3S-(3α,5β,Z)-2-[2-메틸렌-3-플루오로-5-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]사이클로헥실리덴]에틸]디페닐포스핀 옥사이드와 반응시켜 화학식 1d의 화합물로 전환시킨 후 보호 실릴 그룹을 제거한다.
또다른 방법으로는, 화학식 6의 화합물을 바람직하게는 아르곤중에서 테트라하이드로푸란중 [(5S,Z)-2-[2-[2-메틸렌-5-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]사이클로헥실리덴]에틸]디페닐포스핀 옥사이드와 반응시켜 화학식 1e의 화합물로 전환시킨 후 보호 실릴 그룹을 제거한다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 과정에서 임의의 시점에서 당해 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 종래의 분리 방법을 사용하여 에피머 혼합물을 (R) 또는 (S) 에피머로서 분리한다.
따라서, 본 발명은 개개의 (25R) 및 (25S) 에피머 또는 부분입체이성질체 뿐만 아니라 (25R) 및 (25S) 에피머의 혼합물로서의 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물을 예를 들면, 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로서 경구 투여할 수 있다. 그러나, 예를 들면 좌제의 형태로서 직장 투여할 수 있고, 예를 들면 주사용수의 형태로서 비경구 투여할 수도 있다. 본 발명에 따른 조성물을 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위한 약학적으로 불활성이거나 무기 또는 유기 부형제와 함께 처리할 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 부형제로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제에는 예를 들면 활성 성분의 성질에 따라 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 포함된다. 그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상적으로는 부형제가 필요없다. 용액 및 시럽을 제조하기에 적합한 부형제는 예를 들면 물, 폴리올, 사카로스, 전화당 및 글루코스이다.
주사용수에 적합한 부형제는 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이다. 좌제에 적합한 부형제는 예를 들면 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 차단제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다.
상기 전술된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 백혈병과 같은 종양성 질환을 치료하기 위해 상기 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 경구투여하거나 주사할 수 있다. 더욱 구체적으로는, 전술된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 백혈병과 같은 종양성 질환을 치료하기 위해 1일 약 0.25 내지 50㎍의 투여량으로 성인 인간에게 경구투여할 수 있다.
전술된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 건선, 기저세포종, 각화 장애 및 각화증과 같은 과증식성 피부 질환을 치료하기 위해 상기 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 경구투여할 수 있다. 더욱 구체적으로는, 화학식 1의 화합물을 건선, 기저세포종, 각화 장애 및 각화증과 같은 과증식성 피부 질환을 치료하기 위해 1일 약 0.25 내지 50㎍의 투여량으로 성인 인간에게 경구 투여할 수 있다. 상기 화합물을 인간의 여드름을 치료하기 위해 1일 약 0.25 내지 50㎍, 바람직하게는 0.5 내지 5㎍의 투여량으로 인간에게 경구투여할 수 있다.
전술된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 건선, 기저세포종, 각화 장애 및 각화증과 같은 과증식성 피부 질환을 치료하기 위해 상기 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 국소 투여할 수 있다. 더욱 구체적으로는, 화학식 1의 화합물을 건선, 기저세포종, 각화 장애 및 각화증과 같은 과증식성 피부 질환을 치료하기 위해 1일 국소용 제제 1g당 약 0.5 내지 100㎍의 투여량으로 국소 투여할 수 있다.
전술된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 여드름 또는 지루성 피부염과 같은 피지선 질환을 치료하기 위해서 1일 국소용 제제 1g당 0.5 내지 100㎎의 투여량으로 국소 투여할 수 있다.
종양성 질환의 치료제로서의 화학식 1의 화합물의 유용한 활성을 하기 시험 방법에 의해 증명할 수 있다.
HL-60 세포 분화
NBT(니트로블루테트라졸륨)의 환원을 통해 산화성 파열 역가(burst potential)를 측정함으로써 HL-60 세포의 분화의 유도를 분석하였다.
10% FCS, 2mM L-글루타민, 1mM 소디움 피루베이트, 1% 불필수 아미노산, 50U/㎖ 페니실린 및 50㎍/㎖의 스트렙토마이신(=RPMI/FCS)으로 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. RPMI/FCS 90㎕ 당 30,000 마리의 세포를 바닥이 평평한 마이크로타이터 웰(microtiter well)에 접종시켰다. 이와 동시에 완전 배지에서 희석시킨 10㎕의 비타민 D 유도체를 첨가하여 최종 농도가 10-11내지 10-6M이 되게 하였다(에탄올중 10-2M의 원액을 -20℃에서 보존하였고 빛을 차단시켰다). 3일 후, 배지를 멀티채널 피펫(multichannel pipette)으로 제거하고 100㎕의 NBT 용액[200mM 포볼 미리스테이트 아세테이트(PMA)와 PBS 용액 1㎖중 1㎎]으로 대체시켰다. 37℃에서 추가로 1시간동안 배양시킨 후, NBT 용액을 제거하고 0.01N HCl중 10% SDS 100㎕를 첨가하였다. 환원된 NBT의 양을 자동 플레이트 판독기를 사용하여 540㎚에서 광도측정법으로 정량하였다. 3개의 웰을 실험하여 평균값을 계산하였다. S.E.M은 5 내지 10%였다. 100 내지 1000nM의 칼시트리올(calcitriol)을 사용하여 동일한 실험을 하였을 때 달성된 최대 분화율(%)로서 값을 기록하였다. 상기 최대값의 50%를 달성하게 하는 농도(nM)를 그래프상에서 결정하였고, 이를 하기 표 1에 ED50으로서 표시하였다.
화합물 ED50(nM)
1,25-디하이드록시콜레칼시페롤(칼시트리올) 8.0
1,25-(R,S)디하이드록시-16-엔-23-인-26-트리플루오로콜레칼시페롤 0.15
1,25-(R,S)디하이드록시-16-엔-23-인-26-트리플루오로-19-노르-콜레칼시페롤 0.37
1α-플루오로-25(R,S)-하이드록시-16-엔-23-인-26-트리플루오로콜레칼시페롤 3.70
25(R,S)-하이드록시-16-엔-23-인-26-트리플루오로콜레칼시페롤 160.00
과증식성 피부 질환의 치료제로서의 화학식 1의 화합물의 유용한 활성을 하기 방법에 따라 결정할 수 있다.
각질세포의 증식 저해
HaCaT 세포주- 불멸하게 한(immortalized) 인간 세포주 HaCaT를 사용하였다. 시험 화합물의 존재하에 6일 동안 배양시킨 후 지수함수적으로 성장하는 배양물에서3H-티미딘 도입을 측정하였다.
세포 배양물- 4.5g/ℓ의 글루코스를 함유하고 10% 소 태아 혈청(Gibco, FCS), L-글루타민(Gibco, 2mM), 페니실린(Gibco, 50UI/㎖), 스트렙토마이신(Gibco, 50㎍/㎖), EGF(10ng/㎖), 하이드로코르티손(400ng/㎖), 콜레라 독소(8.5ng/㎖) 및 인슐린(5ng/㎖)으로 보충된 3:1(v/v, ICN) 듈베코스 모디파이드 이글 미디움(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(DMEM)과 뉴트리언트 믹스춰 햄스 에프12(Nutrient Mixture Ham's F12)에서 HaCaT 세포를 배양시켰다. 세포를 5% CO2및 95% 공기를 함유하는 습한 대기에서 보관하고 3 또는 4일마다 계대배양시켰다.
3H-티미딘 섭취의 저해- HaCaT 세포(완전 배지중 250마리의 세포)를 96-웰 배양 접시에 접종시키고 5% CO2및 95% 공기중에서 37℃에서 6일간 배양시켰다. 1% 에탄올에 10배 농도로 용해시킨 저해제를 분석이 시작되는 즉시 첨가하였다.3H-티미딘(5Ci/mmol, 아머샴(Amersham))을 1μCi/웰의 농도로 첨가하고 세포를 성장기의 최종 6시간동안 펄스(pulse)-라벨링시켰다. 이어서 37℃에서 세포를 격렬하게 교반시키면서 10분동안 트립신화시키고 마이크로 메이트 196 세포 수확기(Micro Mate 196 cell harvester)(팩커드(Packard)를 사용하여 96-웰 GF/C 필터 플레이트(유니 필터(Uni Filter), 팩커드)상에서 수확하였다. 40℃에서 진공하에서 20 내지 30분동안 건조시킨 후, 2㎕의 마이크로 신트 0 섬광제(Micro Scint 0 scintillator, 팩커드)를 첨가하고 필터에 결합된 방사선활성을 탑 카운트(TOP COUNT)(팩커드)상에서 계수하였다.
그 결과를 하기 표 2에 IC50으로서 측정하였다.
화합물 IC50(nM)
1,25-(R,S)디하이드록시-16-엔-23-인-26-트리플루오로콜레칼시페롤 10.0
1,25-(R,S)-디하이드록시-16-엔-23-인-26-트리플루오로-19-노르-콜레칼시페롤 5.1
1α-플루오로-25(R,S)-하이드록시-16-엔-23-인-26-트리플루오로콜레칼시페롤 11.0
25(R,S)-하이드록시-16-엔-23-인-26-트리플루오로콜레칼시페롤 650.00
피지선 질환의 치료제로서 화학식 1의 화합물의 유용한 활성을 하기 방법에 의해 증명할 수 있다.
시험관내 인간 피지 세포 증식의 저해
효소적 방법과 기계적 방법을 병용하여 성인 인간 피지선으로부터 피지 세포를 단리시켰다(도란(Doran) 등의 문헌[Characterization of Human Cells In Vitro, J.Invest. Dermatol. 96:34-8(1991)]을 참조). 성장이 억제된 3T3 마우스 섬유아세포 층에서 10% 소 태아 혈청 및 4㎍/㎖의 덱사메타존(dexamethasone)을 함유하는 이스코브(Iscove) 배지에서 세포를 배양시켰다. 시험 화합물을 함유하지 않은 배지에서 세포를 배양시키고 이어서 48시간마다 시험 화합물을 함유하는 신선한 배지에서 배양시킨다. 수확할 때, 배양물을 PBS중 0.03%의 EDTA로 헹구어 3T3 섬유아세포만을 제거하고 이어서 0.05% 트립신/0.03% EDTA에서 배양시킨다. 세포를 현탁시키고, 격렬하게 혼합시켜 단일 세포 현탁액을 수득하고 헤모사이토메터(hemocytometer)에서 계수한다.
화합물의 원액을 배기시킨 100% 에탄올중 10-2M 용액으로서 제조하고 어두운 곳에서 -20℃에서 저장한다. 실험에 사용하는 동안, 등분한 용액을 실온이 되게 하고 직접 완전 배지에 희석시켜 적당한 농도가 되게 하여 사용한다.
시험관내 피지 세포 증식의 저해를 분석하기 위해 농도가 10-6, 10-7, 10-8M인 화합물을 사용하였다.
그 결과를, 50%(ED50)로 피지 세포의 증식을 저해하는데 필요한 화합물의 양(nM)을 담체로 처리된 배양물에 비교하여 하기 표 3에 요약해놓았다.
화합물 ED50(nM)
1,25(R,S)-디하이드록시-16-엔-23-인-26-트리플루오로콜레칼시페롤 1.0
칼슘 의존도(마우스에서의 내성 시험)
칼슘 지혈에서의 상당한 변화는 동물의 체중 증가에 크게 영향을 미친다. 상기 척도를 주요 내성 시험으로서 사용하였다.
마우스(체중 25 내지 30g)에게 비타민 D 유도체를 연속 4일간 매일 피하 투여하였다. 5일째의 치료가 끝나기 직전과 끝났을 때 체중을 기록하였다. "가장 높은 내성 투여량(HTD)"은 상기 치료 기간동안에 체중증가량이 0이게 하는 투여량이다.
그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
화합물 HTD(㎍/㎏)
1,25(R,S)-디하이드록시-16-엔-23-인-26-트리플루오로콜레칼시페롤 1.0
1,25(R,S)-디하이드록시-16-엔-23-인-26-트리플루오로-19-노르콜레칼시페롤 2.0
1α-플루오로-25(R,S)-하이드록시-16-엔-23-인-26-트리플루오로-콜레칼시페롤 20.0
25(R,S)-하이드록시-16-엔-23-인-26-트리플루오로-콜레칼시페롤 600.00
본 발명을 추가로 기술하기 위해서 하기 실시예를 제공하였으나 어떻게라도 이에 국한시키려는 것은 아니다.
실시예 1
[3aS-[3(1S*),3aa,7a,7ab]]-1,1,1-트리플루오로-6-[3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3a-메틸-7-[(트리메틸실릴)옥시-1H-인덴-3-일]-2-메틸-3-헵틴-2-올(에피머)
-78℃에서 20㎖의 무수 테트라하이드로푸란중 1.1g(3.80mmol)의 [3aS,[3(S*),3aa,7a,7ab]]-[[3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3a-메틸-3-(1-메틸-3-부티닐)-1H-인덴-7-일]옥시]-트리메틸실란의 용액에 2.61㎖(4.18mmol)의 1.6M n-부틸리튬을 첨가하면서 교반시켰다. 1시간동안 교반시킨 후, 0.68㎖(7.6mmol)의 1,1,1-트리플루오로아세톤을 첨가하고 반응 혼합물을 78℃에서 추가의 1시간동안 교반하였다. 포화 염수로 급냉시키고 실온으로 가온시켰다. 물로 희석시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합한 것을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼상에서 20:1 헥산-에틸 아세테이트로 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하여 1.47g(96.5%)의 황갈색 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2
[3aS-[3(1S*),3aa,7a,7ab]]-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3a-메틸-3-(6,6,6-트리플루오로-5-하이드록시-1,5-디메틸-3-헥시닐)-1H-인덴-7-올(에피머)
실온에서 아르곤중에서 15㎖의 무수 테트라하이드로푸란중 1.47g(3.65mmol)의 [3aS,[3(1S*),3aa,7a,7ab]]-1,1,1-트리플루오로-6-[3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3a-메틸-7-[(트리메틸-1-실릴)옥시]-1H-인덴-3-일]-2-메틸-3-헵틴-2-올(에피머)의 용액을 교반시키면서 여기에 8㎖(8.0mmol)의 1M 테트라부틸 암모늄 플루오라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간동안 교반시킨 후 얼음을 첨가하여 급냉시켰다. 이를 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합한 것을 2N 중탄산나트륨으로 세척하고 pH가 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼상에서 2:1 헥산-에틸 아세테이트로 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하여 1.2g(100%)의 결정질 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 78 내지 80℃, [a]+ 20.4°(c 0.5, 에탄올("EtOH"):1H-NMR(CDCl3): d 1.07(s, 3H, CH3), 1.09(d, 3H, J+ 6.5Hz, CH3), 1.40(dt, 1H, Jvic= 3 및 12.5Hz, Jgem= 12.5Hz, CH2의 CH), 1.58(s, 3H, CH3), 1.71-1.98(m, 5H), 2.00(m, 1H, Jvic=3 및 7Hz, Jgem= 14.5Hz, CH2의 CH), 2.23-2.45(m, 5H); 4.19(brs, 1H, CH), 5.40(brm, 1H, CH); C18H25F3O2에 대한 계산치: C 65.49, H 7.63; 계산치: C, 65.59, H, 7.77.
실시예 3
[3aR-[1(1R*),3aa,7ab]]-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-7a-메틸-1-(6,6,6-트리플루오로-5-하이드록시-1,5-디메틸-3-헥시닐)-4H-인덴-4-온(에피머)
8㎖의 무수 메틸렌 클로라이드중 300㎎(0.91mmol)의 [3aS,[3(1S*),3aa, 7a ,7ab]]-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-7a-메틸-1-(6,6,6-트리플루오로-5-하이드록시]-1,5-디메틸-3-헥시닐)-1H-인덴-7-올(에피머)의 용액을 교반시키면서 여기에 1.402g(3.73mmol)의 피리디늄 디크로메이트 및 70㎎의 피리디늄-p-톨루엔 설포네이트를 첨가하고 반응 혼합물을 4시간동안 교반하였다. 20㎖의 에테르를 첨가하고 20분동안 교반시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 셀라이트 플러그를 50㎖의 에테르로 3회 세척하였다. 여액을 합한 것을 20㎖의 빙냉 1N HCl, 물, 2N KHCO3(40㎖), 물 및 염수로 세척하였다. 수성층을 100㎖의 에테르-에틸 아세테이트(1:1)로 2회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔상에서 헥산-에틸 아세테이트(3:1)로 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하여 272㎎(91.2%)의 황갈색 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4
[3aR-[1(1R*),3aa,7ab]]-3,3a,5,6,7,7a-헥사하이드로-7a-메틸-1-(6,6,6-트리플루오로-1,5-디메틸-5-[(트리메틸실릴)옥시]-3-헥시닐]-4H-인덴-4-온(에피머)
아르곤중에서 6㎖의 무수 메틸렌 클로라이드중 272㎎(0.828mmol)의 [3aR-[1(R*),3aa,7ab]]-3,3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-7a-메틸-1-(6,6,6-트리플루오로-5-하이드록시-1,5-디메틸-3-헥시닐)-4H-인덴-4-온(에피머)의 용액을 교반시키면서 여기에 0.79㎎(5.38mmol)의 트리메틸실릴-이미다졸을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반시킨 후 7㎖의 물로 급냉시켰다. 30분동안 계속 교반시킨 후, 이를 120㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 물과 염수의 혼합물로 5회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼상에서 10:1의 헥산-에틸 아세테이트로 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하여 314㎎(94.6%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5
1,25(R,S)-디하이드록시-16-엔-23-인-26-트리플루오로-콜레칼시페롤
-78℃에서 아르곤중에서 7㎖의 무수 테트라하이드로푸란중 730㎎(1.25mmol)의 [3S-(1Z,3a,5b)]-[2-[3,5-비스[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-메틸렌사이클로헥실리덴]에틸]디페닐포스핀 옥사이드의 용액을 교반시키면서 여기에 헥산중 0.758㎖(1.21mmol)의 1.6M n-부틸리튬을 적가하였다. 5분동안 교반시킨 후, 그 결과 생성된 적색 용액에 5㎖의 무수 테트라하이드로푸란중 314㎎(0.784mmol)의 [3aR-[1(1R*),3aa,7ab]]-3,3a,5,6,7,7a-헥사하이드로-7a-메틸-1-[6,6,6-트리플루오로-1,5-디메틸-5-[(트리메틸-실릴)옥시]-3-헥시닐]-4H-인덴-4-온(에피머)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 반응 혼합물을 1.5시간동안 교반한 후, 10㎖의 2N 로첼 염(Rochelle salt) 및 2N 중탄산나트륨의 1:1 혼합물을 첨가함으로써 급냉시켰다. 실온으로 가온시킨 후, 추가로 30㎖의 로첼 염-중탄산나트륨 용액을 첨가하고 130㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고,증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔 칼럼상에서 40:1의 헥산-에틸 아세테이트로 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하여 475㎎의 트리실릴화 표제 화합물을 수득하였다.
아르곤중에서 7㎖의 무수 테트라하이드로푸란중 475㎎(0.621mmol)의 트리실릴화 중간체의 용액에 테트라하이드로푸란중 4㎖(4mmol)의 1M 테트라부틸 암모늄 플루오라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반시키고, 추가의 2㎖의 1M 테트라부틸 암모늄 플루오라이드를 첨가하고 추가의 5시간동안 교반하였다. 5㎖의 물로 급냉시키고 20분동안 교반시킨 후 증류에 의해 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔여물을 120㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼상에서 1:35의 헥산-에틸 아세테이트로 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하여 270㎎(74.1%)의 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다.
[a]+ 26°(c 0.2, EtOH); UV(EtOH); lmax:203㎚(e 17500), 263(14120);1H-NMR(CDCl3): d 0.72(s, 3H, CH3), 1.13(d, 3H, J=6.5Hz, CH3), 1.58(s, 3H, CH3), 1.92(ddd,1H, Jvic= 3.5 및 8.5Hz, Jgem= 13Hz, CH2의 CH), 2.21(dd,1H, Jvic=12Hz, Jgem= 14Hz, CH2의 CH), 2.61(dd,1H, Jvic= 3Hz, Jgem= 13.5Hz, CH2의 CH), 2.82(brm,1H, CH2의 CH), 4.24(brm,1H, CH2의 CH), 4.45(brm,1H, CH), 5.02, 5.34(2s, 2H, CH2), 5.39(brs,1H, CH), 6.11, 6.38(AB, 2H, J=11.2Hz, 2CH).
실시예 6
1,25(R,S)-디하이드록시-16-엔-23-인-26-트리플루오로-19-노르-콜레칼시페롤
-78℃에서 아르곤중에서 7㎖의 무수 테트라하이드로푸란중 630㎎(1.1mmol)의 [3R-(3a,5b,Z)-3,5-비스[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]사이클로헥실리덴]에틸]디페닐포스핀 옥사이드의 용액을 교반시키면서 여기에 헥산중 0.685㎖(1.1mmol)의 1.6M n-부틸리튬을 적가하였다. 5분동안 교반시킨 후, 그 결과 생성된 적색 용액에 2㎖의 무수 테트라하이드로푸란중 232㎎(0.579mmol)의 [3aR-[1(1R*),3aa,7ab]]-3,3a,5,6,7,7a-헥사하이드로-7a-메틸-1-[6,6,6-트리플루오로-1,5-디메틸-5-[(트리메틸실릴)옥시]-3-헥시닐]-4H-인덴-4-온(에피머)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 반응 혼합물을 1.75시간동안 교반하였다. 이어서 10㎖의 2N 로첼 염과 2N 중탄산나트륨의 1:1 혼합물을 첨가함으로써 급냉시키고, 실온으로 가온시킨 후, 추가로 30㎖의 로첼 염-중탄산나트륨 용액을 첨가하고 100㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 합한 것을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼상에서 헥산-에틸 아세테이트로 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하여 145㎎의 트리실릴화 표제 화합물을 수득하였다.
아르곤중에서 2.5㎖의 무수 테트라하이드로푸란중 145㎎(0.19mmol)의 트리실릴화 중간체의 용액을 교반시키면서 여기에 테트라하이드로푸란중 3㎖(3mmol)의 1M 테트라부틸 암모늄 플루오라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 65시간동안 교반시켰다. 5㎖의 물로 급냉시키고, 15분동안 교반시키고, 20㎖의 염수를 첨가하고 90㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 합한 것을 물과 염수의 혼합물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하여 89㎎(33.9%)의 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다.
[a]+ 76°(c 0.2, EtOH); UV(EtOH); lmax:242-243㎚(e 27,100), 250-251(31,800), 260(21,300);1H-NMR(CDCl3): d 0.72(s, 3H, CH3), 1.13(d, 3H, J=6.3Hz, CH3), 1.59(s, 3H, CH3), 1.97(m, 1H), 2.07(m, 1H, CH2의 CH), 2.15-2.55(m, 8H),2.72-2.84(m, 2H, CH2의 2CH), 4.06(brm, 1H, CH), 4.13(brm, 1H, CH), 5.42(brs, 1H, CH), 5.96, 6.31(AB,2H, J=11.1Hz, CH CH).
실시예 7
1α-플루오로-25(R,S)-하이드록시-16-엔-23-인-26-트리플루오로콜레칼시페롤
-78℃에서 아르곤중에서 6㎖의 무수 테트라하이드로푸란중 536㎎(1.14mmol)의 [3S-(3a,5b,Z)-2-[2-메틸렌-3-플루오로-5-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드의 용액에 헥산중 0.71㎖(1.14mmol)의 1.6M n-부틸리튬을 적가하였다. 5분동안 교반시킨 후, 그 결과 생성된 적색 용액에 4.5㎖의 무수 테트라하이드로푸란중 282㎎(0.704mmol)의 [3aR-[1(1R*),3aa,7ab]]-3,3a,5,6,7,7a-헥사하이드로-7a-메틸-1-[6,6,6-트리플루오로-1,5-디메틸-5-[(트리메틸실릴)옥시]-3-헥시닐]-4H-인덴-4-온(에피머)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. -78℃에서 반응 혼합물을 2.5시간동안 교반하였다. 이어서 10㎖의 2N 로첼 염으로 급냉시키고, 실온으로 가온시켰다. 25㎖의 2N 로첼 염으로 추가로 희석시키고 100㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합한 것을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 30:1 헥산-에틸 아세테이트 다음에 1:4 헥산-에틸 아세테이트로 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하였다. 380㎎의 디실릴화 표제 화합물을 수득하였다.
아르곤중에서 4㎖의 무수 테트라하이드로푸란중 380㎎(0.582mmol)의 디실릴 중간체의 용액에 테트라하이드로푸란중 4㎖(4mmol)의 1M 테트라부틸 암모늄 플루오라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반시켰다. 5㎖의 물로 급냉시키고, 15분동안 교반시키고, 20㎖의 염수를 첨가하고 90㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합한 것을 물과 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔상에서 2:1 헥산-에틸 아세테이트로 플래쉬 크로마토그래피시킨 후 YMC 50㎜×50㎝ 실리카 칼럼에서 3:2 헥산-에틸 아세테이트로 HPLC하여 정제하여 233㎎(70.9%)의 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다.
[a]+ 22.5°(c 0.2, EtOH); UV(EtOH); lmax:242-243㎚(e 11,400), 268-269(11,050);1H-NMR(CDCl3): d 0.71(s, 3H, CH3), 1.16(d, 3H, J=6.5Hz, CH3), 1.43-1.58(m, 2H), 1.60(s, 3H, CH3), 1.60-1.88(m, 4H), 2.02(m, 2H, CH2), 2.14-2.47(m, 8H), 2.64(dd, Jvic= 3.8Hz, Jgem= 13.5Hz, CH2의 CH), 2.82(m, 1H, CH2의 CH), 4.24(m, 1H, CH2의 CH), 5.12(s, 1H, CH2의 CH), 5.15(ddd, 1H, J= 3.9, 6.6Hz, JHF= 49.5Hz, CH), 5.41(s, 2H, CH2의 CH 및 CH), 6.12, 6.40(AB, 2H, J=11.3Hz, CH CH).
실시예 8
25(R,S)-하이드록시-16-엔-23-인-26-트리플루오로-콜레칼시페롤
-78℃에서 아르곤중에서 6㎖의 무수 테트라하이드로푸란중 520㎎(1.15mmol)의 [(5S,Z)-2-[2-[2-메틸렌-5-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드의 용액에 헥산중 0.715㎖(1.14mmol)의 1.6M 부틸리튬을 적가하였다. 5분동안 교반시킨 후, 그 결과 생성된 적색 용액에 4㎖의 무수 테트라하이드로푸란중 287㎎(0.716mmol)의 [3aR-[1(1R*),3aa,7ab]]-3,3a, 5,6,7,7a-헥사하이드로-7a-메틸-1-[6,6,6-트리플루오로-1,5-디메틸-5-[(트리메틸실릴)옥시]-3-헥시닐]-4H-인덴-4-온(에피머)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. -78℃에서 반응 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 이어서 10㎖의 2N 로첼 염으로 급냉시키고, 실온으로 가온시켰다. 그 결과의 혼합물을 25㎖의 2N 로첼 염으로 희석시키고 100㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 합한 것을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 30:1 헥산-에틸 아세테이트로 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하여 364㎎의 디실릴화 표제 화합물을 수득하였다.
아르곤중에서 4㎖의 무수 테트라하이드로푸란중 364㎎(0.573mmol)의 디실릴 중간체의 용액에 테트라하이드로푸란중 4㎖(4mmol)의 1M 테트라부틸 암모늄 플루오라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반시켰다. 10㎖의 물로 급냉시키고, 10분동안 교반시키고, 20㎖의 염수를 첨가하고 90㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고 물과 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔상에서 2:1 헥산-에틸 아세테이트로 플래쉬 크로마토그래피시킨 후 YMC 50㎜×50㎝ 실리카 칼럼에서 3:2 헥산-에틸 아세테이트로 HPLC하여 정제하여 238㎎(74%)의 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다.
[a]+ 47°(c 0.2, EtOH); UV(EtOH); lmax:206㎚(e 16,000), 263(15,500);1H-NMR(CDCl3): d 0.71(s, 3H, CH3), 1.13(d, 3H, J=6.4Hz, CH3), 1.58(s, 3H, CH3), 1.93(m, 1H), 2.03(ddd, 1H, Jvic= 3 및 6Hz, Jgem= 14Hz, CH2의 CH), 2.12-2.52(m, 9H), 2.58(dd, 1H, Jvic= 3.5Hz, Jgem= 13Hz, CH2의 CH), 2.82(m, 1H, CH2의 CH), 3.96(brm, 1H, CH), 4,83(d, 1H, J=1.7Hz, CH2의 CH), 5.06(s, 1H, CH2의 CH), 5.39(brs, 1H, CH), 6.12, 6.23(AB, 2H, J=11.3Hz, CH CH).
하기의 약학 조성물들을 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조하였다:
실시예 A
연질 젤라틴 캡슐
항목 성분 ㎎/캡슐
1 화학식 1의 화합물 0.0001 내지 1.0
2 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT) 0.016
3 부틸화 하이드록시아니솔(BHA) 0.016
4 미글리올(Miglyol) 812 충분량 160.0
실시예 B
연질 젤라틴 캡슐
항목 성분 ㎎/캡슐
1 화학식 1의 화합물 0.0001 내지 1.0
2 α-토코페롤(Tocopherol) 0.016
3 미글리올 812 충분량 160.0
실시예 C
국소용 크림
성분 ㎎/gm
화학식 1의 화합물 0.0005-0.10
세틸 알콜 1.5
스테아릴 알콜 2.5
스판(Span) 60(소르비탄 모노스테아레이트) 2.0
아르라셀(Arlacel) 165(글리세릴 모노스테아레이트와폴리옥시에틸렌 글리콜 스테아레이트의 블렌드) 4.0
트원(Tween) 60(폴리소르베이트 60) 1.0
광유 4.0
프로필렌 글리콜 5.0
프로필파라벤 0.05
BHA 0.05
소르비톨 용액 2.0
에데테이트 디소디움 0.01
메틸파라벤 0.18
증류수 100gm이 되게 하는 충분량
본 발명의 화합물을 사용하여 다양한 피부 및 암 세포주에서의 분화 및 증식 억제를 유도할 수 있고, 건선과 같은 과증식성 피부 질환, 여드름 또는 지루성 피부염과 같은 피지선 질환 및 백혈병과 같은 종양성 질환을 치료할 수 있다.

Claims (2)

  1. 하기 화학식 1의 화합물:
    화학식 1
    Figure pat00006
    상기식에서, R은 수소, 불소 또는 하이드록시이고; R이 수소 또는 불소일 때, X는 =CH2이며, R이 하이드록시일 때 X는 수소 또는 =CH2이다.
  2. 과증식성 장애, 종양성 질환 및 피지선 질환을 치료하기 위한, 효과량의 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
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