KR19990067173A - 24-호모-26,27-헥사플루오로-콜레칼시페롤 - Google Patents

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KR19990067173A
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제롬 안토니 이아코벨리
밀란 라도예 유스코코빅
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클라우스너 프리돌린, 롤란드 보러
에프. 호프만-라 롯슈 아크티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
A는 입체 화학 배위 E 또는 Z를 갖는 탄소 이중 결합, 즉 각각 (a) 일반식또는 (b) 일반식이고;
R은 하이드록시이고, R1은 수소 또는 =CH2이거나; 또는 R은 수소 또는 플루오로이고, R1은 =CH2이다.
화학식 I의 화합물은 특정 피부 세포주 및 암 세포주의 분화 및 증식의 억제를 유도한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 과증식성 피부 장애(예: 건선)의 치료를 위한 약제로 유용하다. 화학식 I의 화합물은 종양성 질병(예: 백혈병)의 치료를 위한 약제로서도 유용하다.

Description

24-호모-26,27-헥사플루오로-콜레칼시페롤
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 입체 화학 배위 E 또는 Z를 갖는 탄소 이중 결합, 즉 각각 일반식또는 일반식이고;
R은 하이드록시이고, R1은 수소 또는 =CH2이거나; 또는 R은 수소 또는 플루오로이고, R1은 =CH2이다.
화학식 I의 화합물은 특정 피부 세포주 및 암 세포주의 분화 및 증식의 억제를 유도한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 과증식성 피부 장애(예: 건선)의 치료를 위한 약제로 유용하다. 화학식 I의 화합물은 종양성 질병(예: 백혈병)의 치료를 위한 약제로서도 유용하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "저급 알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 가리키며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등을 들 수 있다. "아르-저급 알킬"이라는 용어는 p-톨릴, 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필 등이다. "아릴"이라는 용어는 비치환되거나 또는 하나 이상의 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 방향족 탄화수소로부터 유도된 기를 가리킨다. "아릴"의 예로는 페닐 및 p-메틸 페닐을 들 수 있다. "할로겐"이라는 용어는 할로겐, 즉 브롬, 염소, 불소 또는 요오드를 의미한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 둘 이상의 화학식 I의 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 둘 이상의 화학식 I의 화합물의 혼합물을 투여함으로써 전술한 질병 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물; 및 중간체인 하기 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 및 화학식 V의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 양태에서, R은 하이드록시이고, R1은 =CH2이다. 화학식 I의 또다른 화합물에서, R1은 수소이다.
화학식 I의 가장 바람직한 화합물은 다음과 같다:
1,25-디하이드록시-22E,24Z-디엔-24-호모-26,27-헥사플루오로-콜레칼시페롤;
1,25-디하이드록시-22E,24E-디엔-24-호모-26,27-헥사플루오로-콜레칼시페롤;
1,25-디하이드록시-22E,24Z-디엔-24-호모-19-노르-26,27-헥사플루오로-콜레칼시페롤;
1,25-디하이드록시-22E,24E-디엔-24-호모-19-노르-26,27-헥사플루오로-콜레칼시페롤;
1α-플루오로-25-하이드록시-22E,24Z-디엔-24-호모-26,27-헥사플루오로-콜레칼시페롤; 및
1α-플루오로-25-하이드록시-22E,24E-디엔-24-호모-26,27-헥사플루오로-콜레칼시페롤.
화학식 I의 화합물은 상응하게 보호된 화합물로부터 일반식 -Si(R4, R5, R6)의 보호기를 제거함으로써, 특히 반응식 I 내지 반응식 III 및 하기 실시예에 관하여 후술하는 바와 같이 제조된다:
상기 식에서,
R1및 A는 전술한 바와 같고,
R4및 R6은 독립적으로 저급 알킬이고,
R5는 독립적으로 저급 알킬, 아릴 또는 아르-저급 알킬이다.
상기 반응식 I에서, 상기 화학식 II의 화합물은 상응하는 하기 화학식 III의 화합물과 반응하여 화학식 IVa, 화학식 IVb 또는 화학식 IVc의 화합물로 전환된다:
상기 식에서,
Ph는 페닐이고,
R1, R4, R5및 R6은 전술한 바와 같고,
R7은 수소, 불소 또는 일반식(이때, R4, R5및 R6은 전술한 바와 같다)이다.
이 반응은 알킬 리튬(예: 부틸 리튬)과 같은 강한 염기의 존재하에서 극성의 비양성자성 유기 용매(예: 무수 에테르 또는 보다 바람직하게는 무수 테트라하이드로푸란)에서 -60℃ 내지 -90℃, 바람직하게는 -78℃에서 수행된다.
화학식 III의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
극성 유기 용매(예: 에테르 또는 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란)중에서 불소 염(예: 테트라부틸암모늄 플루오라이드)과 반응시켜 상응하는 화학식 Ia, 화학식 Ib 또는 화학식 Ic의 화합물을 수득한다.
전술한 화학식 II의 중간체는 특히 하기 반응식 II에 관하여 후술하는 바와 같이 제조된다:
상기 식에서,
R4, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응식 II에서, A가 일반식인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 화학식 V의 화합물을 유기 용매(예: 에틸 아세테이트, 헥산 및 에탄올의 혼합물)중에서 수소 및 린들라(Lindlar) 촉매와 반응시킴으로써 상응하는 화학식 VI의 화합물로 환원시킨다.
상기 반응식 II에서, A가 일반식인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 화학식 V의 화합물을 약 2.5 시간 동안 환류 온도의 비양성자성 유기 용매(예: 무수 에테르 또는 보다 바람직하게는 무수 테트라하이드로푸란)중에서(테트라하이드로푸란의 경우에는 약 80℃에서), 바람직하게는 알칼리 금속 알콕사이드(예: 나트륨 메톡사이드)의 존재하에 환원제(예: 리튬 알루미늄 수소화물)와 반응시킴으로써 부분적으로 수소화시켜, 화학식 VI의 상응하는 화합물을 수득하고, 약 0℃로 냉각시킨 다음 통상적인 방법으로 후처리한다.
생성된 화학식 VI의 화합물은 실온의 비양성자성 용매(예: 무수 테트라하이드로푸란 또는 보다 바람직하게는 무수 메틸렌 클로라이드)중에서 2,2'-비피리디늄 클로로크로메이트 또는 피리디늄 디크로메이트와 같은 산화제로 처리하여 화학식 VII의 화합물로 산화시킨다.
화학식 VII의 화합물은 비양성자성 유기 용매(예: 무수 테트라하이드로푸란 또는 보다 바람직하게는 무수 메틸렌 클로라이드)중에서, 예를 들어 (트리알킬실릴)이미다졸(예: (트리메틸실릴)이미다졸)과 반응함으로써 화학식 II의 화합물로 전환된다. 화학식 II의 화합물을 추출과 같은 통상적인 방법으로 후처리한 다음, 크로마토그래피시킨다.
화학식 V의 화합물은 특히 하기 반응식 III에 관하여 후술하는 바와 같이 제조된다:
.
상기 반응식 III에서, 공지된 화합물(워브쿨리치(Wovkulich, P.M.) 등의 문헌[Proceedings of the 6th Workshop of Vitamin D, 1985, p.755-764] 참고)인 화학식 VIII의 화합물은 아르곤 분위기하에 비양성자성 용매(예: 무수 테트라하이드로푸란 또는 보다 바람직하게는 무수 메틸렌 클로라이드)중에서 산화제(예: 2,2'-비피리디늄 클로로크로메이트 또는 피리디늄 클로로크로메이트)로 처리됨으로써 화학식 IX의 화합물로 전환된다.
화학식 IX의 화합물은 비양성자성 용매(예: 무수 테트라하이드로푸란 또는 보다 바람직하게는 무수 메틸렌 클로라이드) 및 염기(예: 부틸리튬)중에서 비티그 시약(예: (3-트리메틸-실릴-2-프로피닐)-트리페닐-포스포늄 브로마이드)과 반응함으로써 화학식 X의 화합물로 전환된다. 반응은 -78℃에서 수행된다.
화학식 X의 화합물은 알콜 용매(예: 에탄올)중에서 질산은과 반응함으로써 화학식 XI의 화합물로 전환된다.
화학식 XI의 화합물은 플루오르화 아세톤(예: 헥사플루오로아세톤)과 반응함으로써 화학식 XII의 화합물로 전환된다. 반응은 -78℃에서 수행된다.
화학식 XII의 화합물은 유기 용매(예: 아세토니트릴과 테트라하이드로푸란의 혼합물)중에서 디실릴화 시약(예: 불소화수소산)과 반응함으로써 화학식 V의 화합물로 전환된다.
전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 종양성 질병(예: 백혈병)의 치료를 위해 이러한 치료가 필요한 온혈 동물에게 경구 투여될 수 있다. 보다 구체적으로는, 전술한 화학식 I의 화합물은 종양성 질병(예: 백혈병)의 치료를 위해 성인에게 1일 약 0.05 내지 50㎍의 투여량으로 경구 투여될 수 있다.
전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 과증식성 피부 질병(예: 건선, 기저세포암, 각화 질환 또는 각화증)의 치료를 위해 이러한 치료가 필요한 온혈 동물에 경구 투여할 수 있다. 보다 구체적으로는, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 과증식성 피부 질병(예: 건선, 기저세포암, 각화 질환 또는 각화증)의 치료를 위해 성인에게 1일 약 0.5 내지 50㎍의 투여량으로 경구 투여될 수 있다. 이러한 화합물은 인간의 여드름 치료를 위해 1일 약 0.05 내지 50 ㎍; 바람직하게는 0.5 내지 50 ㎍의 투여량으로 경구 투여될 수 있다.
전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 과증식성 피부 질병(예: 건선, 기저세포암, 각화 질환 또는 각화증)의 치료를 위해 이러한 치료가 필요한 온혈 동물에게 국소 투여될 수 있다. 보다 구체적으로는, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 과증식성 피부 질병(예: 건선, 기저세포암, 각화 질환 또는 각화증)의 치료를 위해 1일 국소 제제 1g 당 약 0.5 내지 약 50㎍의 투여량으로 국소 투여될 수 있다.
종양성 질병의 치료를 위한 약제로서 화학식 I의 화합물의 유용한 활성은 하기 시험 방법으로 증명할 수 있다.
HL-60 세포 분화
HL-60 세포의 분화 유도는 니트로블루테트라졸륨(NBT)의 환원에 의해 이들의 폭발적인 산화 잠재력을 측정하여 평가하였다.
HL-60 세포를 10%의 소 태아의 혈청(fetal calf serum; FCS), 2 mM의 L-글루타민, 1 mM의 나트륨 피루베이트, 1%의 비필수 아미노산, 50 U/㎖의 페니실린 및 50㎍/㎖의 스트렙토마이신이 첨가 RPMI 1640 배지에서 보존시켰다. HL-60 세포(90㎕의 첨가 RPMI 배지내 30,000개의 세포)를 편평한 바닥의 마이크로리터 웰(well)에 접종시켰다. 접종시킨 후, 곧바로 하기 표 I에 기술된 첨가 RPMI 배지에 희석된 10㎕의 시험 화합물을 웰에 첨가하여 최종 농도가 10-11내지 10-6M이 되도록 하였다(에탄올내 10-3M 농도의 모액에서 시작하여, -20℃에서 저장하고, 빛을 차단하였다). 3일 후, 다채널 피펫으로 웰로부터 배지를 제거하고, 100㎕의 NBT 용액(200 nM의 포르볼 미리스테이트 아세테이트를 함유한, 인산염 완충된 식염수내 1㎎/㎖)으로 대체하였다. 37℃에서 추가로 1시간 동안 배양한 후, NBT 용액을 제거하고 0.01N의 HCl내 10%의 나트륨 도데실 설페이트 100㎕를 첨가하였다. 자동 평판 판독기를 사용하여 감소된 NBT의 양을 540㎚에서 광도계에 의해 정량화하였다. 3개 웰의 평균을 계산하였다. 표준오차(S.E.M.)는 5 내지 10%였다. 측정치는 동일한 실험에서 100 내지 1000 nM의 칼시트리올을 사용하여 수득된 최대 분화율로서 나타냈다. 이 최대값의 50%를 유도하는 농도(nM)를 도표상에서 결정하였고, 하기 표 I에 ED50으로 나타내었다.
화합물 ED50(nM)
1,25-디하이드록시-콜레칼시페롤 6.0
1,25-디하이드록시-22E,24Z-디엔-24-호모-26,27-헥사플루오로-콜레칼시페롤 1.6
1,25-디하이드록시-22E,24E-디엔-24-호모-26,27-헥사플루오로-콜레칼시페롤 0.9
상기 결과로부터, 화학식 I의 화합물은 HL-60의 분화를 유도하고, 따라서 이들 종양 세포가 증식하는 것을 억제한다는 것을 알 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 종양성 질병(예: 백혈병)의 치료에 유용하다.
과증식성 피부 질병의 치료제로서 화학식 I의 화합물의 유용한 활성은 다음에 의해 증명될 수 있다.
각질세포 증식의 억제
HaCaT 세포주 - 불사(immortalized) 인간 세포주 HaCaT가 사용되었다(독일 하이델베르크, 독일 암 연구 센타의 푸세니그(N.E. Fusenig)로부터 최초로 구함). 시험 화합물의 존재하에 6일간 배양한 후, 대수기의 배양액에서3H-티미딘 혼입량을 측정하였다.
세포 배양 - HaCaT 세포를 4.5 g의 글루코즈를 함유하는 둘베코 개질된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium)와 영양 혼합물 햄즈(Nutrient Mixture Ham's) F12의 혼합물(3:1, v/v)에서 배양하였다. 이 혼합물에 10%의 FCS, 2 mM의 L-글루타민, 50 UI/㎖의 페니실린, 50㎍/㎖의 스트렙토마이신, 10 ng/㎖의 EGF, 400 ng/㎖의 하이드로코티손, 8.5 ng/㎖의 콜레라 독소 및 5 ng/㎖의 인슐린을 첨가하였다. 세포를 5%의 CO2및 95%의 공기가 함유되어 있는 습한 분위기에서 배양하고, 3 내지 4일 마다 계대시켰다.
3H-티미틴 흡수의 억제 - HaCaT 세포(첨가 혼합물 180㎕내 250개 세포)를 96-웰의 배양 접시에 접종하고, 37℃에서 5%의 CO2및 95%의 공기의 존재하에 항온배양하였다. 접종한 후 곧바로, 1%의 에탄올을 함유하는 첨가 혼합물로 희석된 20㎕의 시험 화합물(하기 표 II에 기술되어 있음)을 웰에 첨가하여 최종 농도가 10-9내지 10-6M이 되도록 하였다(에탄올내 1mM 농도의 모액에서 시작하여, -20℃에서 저장하고, 빛을 차단하였다). 6일이 지난 후,3H-티미딘을 1μCi/웰의 농도로 웰에 첨가하였다. 세포를 증식기의 마지막 6시간 동안 펄스-라벨링(pulse-labeling)하였다. 그 다음, 격렬하게 교반하면서 37℃에서 10분 동안 세포를 트립신 처리하고, 세포 수확기를 사용하여 96-웰의 필터 판에서 세포를 수확하였다. 20 내지 30분 동안 진공하에 40℃에서 건조시킨 다음, 20㎕의 섬광물질을 첨가하고, 필터에 결합되어 있는 방사능을 계측하였다.
측정치는 대조예(시험 화합물이 없는 샘플)에 대한 백분율로 표현하였다. 대조예의 측정치의 50%를 유도하는 농도를 도표에서 결정하였고, 하기 표 II에 IC50(억제 농도)으로 나타내었다.
화합물 IC50(nM)
1,25-디하이드록시-콜레칼시페롤 55.0
1,25-디하이드록시-22E,24Z-디엔-24-호모-26,27-헥사플루오로-콜레칼시페롤 2.1
1,25-디하이드록시-22E,24E-24-호모-디엔-26,27-헥사플루오로-콜레칼시페롤 5.1
상기 결과로부터, 화학식 I의 화합물이 각질세포의 증식을 억제함을 알 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 과증식성 피부 장애(예: 건선)의 치료에 유용하다.
쥐의 칼슘 내성 시험
칼슘 생체항상성의 심한 변화는 쥐의 체중 발달에 매우 영향을 미친다.
4일 동안 연속해서 화합물을 쥐(체중 25 내지 30g)에게 매일 피하 투여하였다. 투여하기 바로 전과 5일 동안의 처리 기간이 끝날 때의 체중을 기록하였다. "최대 허용량(highest tolerated dose; HTD)"이란 상기 처리를 하는 동안 체중이 증가하지 않는 양을 나타낸다. 이 결과를 하기 표 III에 기술하였다.
화합물 HTD(㎍/㎏)
1,25-디하이드록시-콜레칼시페롤 0.5
1,25-디하이드록시-22E,24Z-24-호모-26,27-헥사플루오로-콜레칼시페롤 0.4
1,25-디하이드록시-22E,24Z-24-호모-23E-디엔-26,27-헥사플루오로-콜레칼시페롤 0.8
상기 결과로부터, 화학식 I의 화합물이 1,25-디하이드록시-콜레칼시페롤과 거의 동일한 HTD를 나타내는 것을 알 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위한 것이지 어떤 식으로든 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 함유하는 경구 투여 형태는 약학적으로 허용가능한 담체 물질과 함께 캡슐, 정제 등으로 혼입될 수도 있다.
캡슐 등에 혼입될 수도 있는 약학적으로 허용가능한 물질의 예로는 결합제(트라가칸트 고무, 아라비아 고무, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 부형제(예: 인산 이칼슘), 붕해제(예: 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등), 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트), 감미료(예: 슈크로즈, 락토즈 또는 사카린), 향료(예: 페퍼민트, 윈터그린(wintergreen) 오일, 체리 오일)를 들 수 있다. 다른 다양한 물질이 피복제로서 또는 투여 단위의 물리적인 형태를 개질하기 위해서 존재할 수도 있다. 예를 들어, 정제는 셀락, 당 또는 이들 둘다로 피복될 수도 있다. 시럽 또는 엘릭시르(elixir)는 활성 물질, 감미료(예: 슈크로즈), 방부제(예: 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤), 염료, 향료(예: 체리 향 또는 오렌지 향)를 함유할 수도 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 함유하는 국소 투여 형태는 유질의 흡착가능한 수용성 및 유화액 타입의 기재(예: 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜 등)를 갖는 배합물을 포함하는 연고 및 크림을 포함한다.
로션은 액상 제제로서 단순한 용액에서부터 미분된 물질을 함유하는 수성 또는 수알콜계 제제까지 다양하다. 로션은 현탁제 또는 분산제를 함유할 수 있고, 이러한 예로는 셀룰로즈 유도체(예: 에틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈 등), 젤라틴 또는 고무를 들 수 있고, 이들은 물, 알콜, 글리세린 등으로 구성된 비히클(vehicle)내에 활성 성분을 혼입시킨다.
겔은 담체 비히클내에 활성 성분의 용액 또는 현탁액을 겔화시켜 제조한 반-고형 제제이다. 물을 함유하거나 함유하지 않는 비히클은 겔화제(예: 카복시 폴리메틸렌)를 사용하여 겔화되고, 알칼리(예: 수산화 나트륨) 및 아민(예: 폴리에틸렌코코아민)을 사용하여 적당한 겔 점조도를 갖도록 중화된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "국소"라는 용어는 적당한 약학적 담체내에 혼입되어 있으며 국소적으로 작용하기 위해서 염증 부위에 도포되는 활성 성분의 용도를 지칭한다. 따라서, 국소 조성물은 피부와의 직접적인 접촉에 의해 화합물이 외부에 도포되는 약제 형태를 포함한다. 국소 투여 형태는 공지되어 있는 약학적인 국소 담체 물질과 화학식 I의 화합물을 혼합하여 수득된 겔, 크림, 로션, 연고, 분말, 에어로졸 및 피부에 약품을 도포하기 위한 종래의 다른 형태를 포함한다. 피부에 도포하는 것 외에, 본 발명의 국소 조성물은 또한 약품의 국소 도포에 이용할 수 있는 점액성 막의 염증을 치료하는데 사용될 수 있다.
실시예 1
[1R-[1α(S*), 3aβ, 4α, 7aα]]-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]옥타하이드로-β,7α-디메틸-1H-인덴-1-아세트알데하이드
15㎖의 무수 메틸렌 클로라이드내 3.26 g(10 mmole)의 [1R-[1α(S*), 3aβ, 4α,7aα]]-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]옥타하이드로-β,7a-디메틸-1H-인덴-1-에탄올을, 아르곤 분위기하에서 50㎖의 무수 메틸렌 클로라이드내 5.37g(25 mmole)의 피리디늄 클로로크로메이트의 교반 용액에 적가하였다. 1시간 동안 반응 혼합물을 교반한 다음, 에테르 120㎖로 희석시키고, 100g의 플로로실(Florosil) 컬럼에서 정제하여 3.04g(94%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ0.02(s, 6H, 2CH3), 0.88(s, 9H, 3CH3), 1.09(d, 3H, J=7Hz, CH3), 4.02(br, m, 1H, CH), 9.58(d, 1H, J=3Hz, CH).
실시예 2
[1R-[1α(1R*,2E),3aβ,4α,7aα]]-(1,1-디메틸에틸)디메틸-[[옥타하이드로-7a-메틸-1-[1-메틸-5-(트리메틸실릴)-2-펜텐-4-이닐]-1H-인덴-4-일]옥시]실란
헥산내 1.6M의 부틸리튬 1.4㎖(2.2 mmole)를, -78℃에서 20㎖의 무수 테트라하이드로푸란내 1g(2.2 mmole)의 (3-트리메틸실릴-2-프로피닐)-트리페닐-포스포늄 브로마이드의 교반 현탁액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 40℃까지 승온시키고, 용액이 붉게 변하면 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, -78℃로 냉각시킨 다음, 6㎖의 무수 테트라하이드로푸란내 478㎎ (1.47 mmole)의 [1R-[1α(S*),3aβ,4α,7aα]]-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]옥타하이드로-β,7a-디메틸-1H-인덴-1-아세트알데하이드를 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하고, 물을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 에틸 아세테이트로 완전히 추출하였다. 추출액을 모아 물과 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 수분을 제거하고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하고, 가용성 부분은 헥산을 사용하여 플래쉬(FLASH) 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 396 ㎎(64%)의 표제 화합물을 수득하였다. 분석용 샘플을 헥산을 사용한 제조용 HPLC로 정제시키고, 에탄올로부터 결정화하였다.
융점(m.p.): 81-83℃;
[α]25D= +80.5°(c 0.2, CHCl3);
UVλ(헥산): 숄더(shoulder) 227㎚ (ε17,000), 최대 236-237 ㎚ (ε21,800), 숄더 295 ㎚(ε16,600);
1H-NMR(CDCl3):δ0.01(s, 6H, 2CH3), 0.19(s, 9H, 3CH3), 0.89(s, 9H, 3CH3), 0.93(s, 3H, CH3), 1.02(d, 3H, J=6.7Hz, CH3), 1.80(m, 1H, CH2중 CH), 1.91(d, m, Jgem(geminal)=12.5Hz, CH2중 CH), 2.11(m, 1H, CH), 3.99(m, 1H, CH), 5.42(d 1H, Jtrans=15.9Hz, CH), 6.06(dd, 1H, Jvic(vicinal)=8.8Hz, Jtrans=15.9 Hz, CH).
본 화합물의 구조를 X-선 분석에 의해 확인하였다;
원소 분석:
C25H46OSi2에 대한 계산치; C: 71.70, H: 11.07;
측정치; C: 71.23, H: 11.04;
실시예 3
[1R-[1α(1R*,2E),3aβ,4α,7aα]]-(1,1-디메틸에틸)디메틸-[[옥타하이드로-7a-메틸-1-[1-메틸-2-펜텐-4-이닐)-1H-인덴-4-일]옥시]실란
72㎖의 에탄올-물(3:1)내 3.65 g(21.4 mmole) 질산은 용액을, 실온에서 9㎖의 무수 테트라하이드로푸란 및 60㎖의 에탄올내 1.5g(3.58 mmole)의 [1R-[1α(1R*,2E),3aβ,4α,7aα]]-(1,1-디메틸에틸)디메틸-[[옥타하이드로-7a-메틸-1-[1-메틸-5-트리메틸실릴)-2-펜텐-4-이닐)-1H-인덴-4-일]옥시]실란의 교반 용액에 적가하였다. 황백색 침전이 생성되었고, 이렇게 형성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 60㎖의 물내 4.19g(64.4 mmole)의 칼륨 시아나이드를 첨가하면, 침전이 용해되었다. 0.5 시간 후에, 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응이 종결되었음을 확인하였다. 혼합물을 500㎖의 물과 염수(1:1)로 희석시키시고, 에틸 아세테이트로 완전히 추출하였다. 추출액을 모아 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 수분을 제거하고, 증발시켜 건조시켰다. 그 다음 헥산을 사용하여 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피하고, 그 다음 YMC 컬럼(50㎝×50㎝)을 사용하여 헥산으로 제조용 HPLC하여 정제하였다. 1.26g(100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ0.00(s, 6H, 2CH3), 0.89(s, 9H, 3CH3), 0.94(s, 3H, CH3), 1.02(d, 3H, J=7Hz, CH3), 2.13(m, 1H, CH), 2.75(d, 1H, J=2.5Hz, CH), 3.99(br, s, 1H, CH), 5.25(dd, 1H, Jvic=2.5Hz, Jtrans=16Hz, CH), 6.09(dd, 1H, Jvic=8Hz, Jtrans=16Hz, CH).
실시예 4
[1R-[1α(1R*,2E),3aβ,4α,7aα]]-7-[4-[[(1,1-디메틸에틸)-디메틸실릴]옥시]옥타하이드로-7a-메틸-1H-인덴-1-일]-1,1,1-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)-5-옥텐-3-인-2-올
헥산내 1.6M의 n-부틸리튬 1.65㎖를, -78℃에서 15㎖의 무수 테트라하이드로푸란내 0.91g(2.63 mmole)의 [1R-[1α(1R*,2E),3aβ,4α,7aα]]-(1,1-디메틸에틸)디메틸-[[옥타하이드로-7a-메틸-1-(1-메틸-2-펜텐-4-이닐)-1H-인덴-4-일]옥시]실란의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 이때 때를 맞춰 기체 헥사플루오로아세톤을 2분 동안 분산관에 의해 도입시키고, 반응 혼합물을 추가로 1.5 시간 동안 교반하고, TLC로 반응이 종결되었음을 확인하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 400㎖의 물로 희석시키고, 헥산으로 완전히 추출하였다. 추출액을 모아, 물과 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 수분을 제거하고, 증발시켜 건조시켰다. 조생성물을 헥산-에틸 아세테이트(19:1)로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1.27g(95%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ0.00(s, 6H, 2CH3), 0.88(s, 9H, 3CH3), 1.03(d, 3H, CH3), 2.18(m, 1H, CH), 4.00(br, s, 1H, CH), 5.42(d, 1H, Jtrans=16Hz, CH), 6.26(dd, 1H, Jvic=9Hz, Jtrans=16Hz, CH).
실시예 5
[1R-[1α(1R*,2E),3aβ,4α,7aα]]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[7,7,7-트리플루오로-6-하이드록시-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2-헵텐-4-이닐]-1H-인덴-4-올
30㎖의 49% 불소화수소산을, 실온에서 30㎖의 아세토니트릴 및 24㎖의 무수 테트라하이드로푸란내 1.648g(3.21 mmole)의 [1R-[1α(1R*,2E),3aβ,4α,7aα]]-7-[4-[[(1,1-디메틸에틸)-디메틸실릴]옥시]옥타하이드로-7a-메틸-1H-인덴-1-일]-1,1,1-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)-5-옥텐-3-인-2-올의 교반 용액에 첨가하고, 수득된 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 400㎖의 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 완전히 추출하였다. 추출액을 모아, 2N 중탄산 칼륨 및 물로 세척하고, 최종적으로 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 수분을 제거하고, 증발시켜 건조시켰다. 조생성물을 헥산-에틸 아세테이트(2:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 에테르-석유 에테르(2:25)로부터 결정화하여 1.087g(85%)의 표제 화합물을 수득하였다.
m.p. 108-109℃;
[α]25 D= +47°(c 0.2, CHCl3);
UVλ(EtOH): 최대 224 ㎚ (ε20,060), 숄더 230-231 ㎚(ε18,600);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.96(s, 3H, CH3), 1.05(d, 3H, J=6.41Hz, CH3), 1.96(br, d, 1H, Jgem=13Hz,CH2중 CH), 2.19(m, 1H, CH), 4.10(br, s, 1H, CH), 5.44(d 1H, Jtrans=16Hz, CH), 6.25(dd, 1H, Jvic=8.9Hz, Jtrans=16 Hz, CH).
원소 분석:
C19H24F6O2에 대한 계산치; C: 57.28, H: 6.07;
측정치; C: 57.29, H: 6.19.
실시예 6
[1R-[1α(1R*,2E,4E),3aβ,4α,7aα]]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[7,7,7-트리플루오로-6-하이드록시-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2,4-헵타디에닐]-1H-인덴-4-올
1.5㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 현탁된 143㎎(3.75 mmole)의 리튬 알루미늄 수소화물을 적하 깔때기, 냉각기 및 아르곤 유입관이 장착되어 있는 100㎖들이의 3구 플라스크에 넣었다. 플라스크를 냉욕에서 냉각시키고, 교반하면서 우선 203㎎(3.75 mmole)의 고상 나트륨 메톡사이드를 조심스럽게 첨가하고, 그 다음 6㎖의 무수 테트라하이드로푸란내 300㎎(0.753 mmole)의 [1R-[1α(1R*,2E),3aβ,4α,7aα]]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[7,7,7-트리플루오로-6-하이드록시-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2-헵텐-4-이닐]-1H-인덴-4-올의 용액을 적하하였다. 첨가를 완료한 후, 냉욕을 제거하고, 2.5시간 동안 80℃에서 반응 혼합물을 환류시켰다. 그 다음, 냉욕에서 냉각시키고, 1 ㎖의 물 및 1㎖의 2N 수산화나트륨으로 반응을 종결시키고, 20㎖의 에테르를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 2.2g의 MgSO4를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반한 후, 여과하고, 여액을 에테르로 세척한 다음, 여액을 증발시켜 건조시켰다. 조생성물을 헥산-에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 제조용 HPLC에 의해 정제하고, 메틸렌 클로라이드-헥산 혼합물로부터 재결정화하여 251㎎(83.2%)의 결정질 표제 화합물을 수득하였다.
m.p. 146-148℃;
UVλmax(EtOH): 228-229 ㎚ (ε32,100);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.907(s, 3H, CH3), 1.05(d, 3H, J=6.5Hz, CH3), 1.69(m, 1H, CH), 1.98(br, d, 1H, Jgem=13Hz, CH2중 CH), 2.17(m, 1H, CH), 4.09(br, s, 1H, CH), 5.59(d, 1H, Jtrans=15.4Hz, CH), 5.79(dd, 1H, Jvic=8.6Hz, Jtrans=15.3Hz, CH), 6.05(dd, 1H, Jvic=10.5HZ, Jtrans=15.3Hz, CH), 6.68(dd, 1H, Jvic=10.6Hz, Jtrans=15.3Hz, CH).
원소 분석:
C19H26F6O2에 대한 계산치; C: 56.99, H: 6.55;
측정치; C: 56.64, H: 6.41.
실시예 7
[1R-[1α(1R*,2E,4E),3aβ,7aα]]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[7,7,7-트리플루오로-6-하이드록시-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2,4-헵타디에닐]-4H-인덴-4-온
1.465 g(3.9 mmole)의 피리디늄 디크로메이트를 15㎖의 무수 메틸렌 클로라이드내 300㎎(0.75 mmole)의 [1R-[1α(1R*,2E,4E),3aβ,4α,7aα]]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[7,7,7-트리플루오로-6-하이드록시-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2,4-헵타디에닐]-4H-인덴-4-올의 교반 용액에 첨가하고, 3.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 25㎖의 에테르를 첨가하고 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 패드(celite pad)를 통해 여과하고, 이 패드를 3×25㎖의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 모아서 2N의 중탄산 칼륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 수분을 제거하고, 증발시켜 건조시켰다. 조생성물을 헥산-에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 267㎎(89.5%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ 0.66(s, 3H, CH3), 1.08(d, 3H, J=6.5Hz, CH3), 2.46(dd, 1H, J=8 및 11Hz, CH), 5.58(d, 1H, Jtrans=15Hz, CH), 5.77(dd, 1H, Jvic=8.5Hz, Jtrans=15Hz, CH), 6.04(dd, 1H, Jvic=10.5HZ, Jtrans=15Hz, CH), 6.68(dd, 1H, Jvic=10.5Hz, Jtrans=15Hz, CH).
실시예 8
[1R-[1α(1R*,2E,4E),3aβ,7aα]]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[7,7,7-트리플루오로-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6-[(트리메틸실릴)옥시]-2,4-헵타디에닐]-4H-인덴-4-온
0.885 ㎖(6.03 mmole)의 1-(트리메틸실릴)이미다졸을 10㎖의 무수 메틸렌 클로라이드내 267㎎(0.67 mmole)의 [1R-[1α(1R*,2E,4E),3aβ,7aα]]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[7,7,7-트리플루오로-6-하이드록시-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2,4-헵타디에닐]-4H-인덴-4-온의 교반 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 물을 첨가하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 모아 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 수분을 제거하고, 증발시켜 건조시켰다. 조생성물을 헥산-에틸 아세테이트(5:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 307㎎(97.3%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ 0.20(s, 9H, 3CH3), 0.66(s, 3H, CH3), 1.10(d, 3H, J=6.5Hz, CH3), 2.45(dd, 1H, J=8 및 11Hz, CH2중 CH), 5.55(dd 1H, Jtrans=15Hz, CH), 5.73(dd, 1H, Jvic=8.5Hz, Jtrans=15Hz, CH), 6.01(dd, 1H, Jvic=10Hz, Jtrans=15Hz, CH), 6.51(dd, 1H, Jvic=10Hz, Jtrans=15Hz, CH).
실시예 9
1,25-디하이드록시-22E,24E-디엔-26,27-헥사플루오로-24-호모-콜레칼시페롤
헥산내 1.6M n-부틸리튬 0.652㎖(1.04 mmole)를, -78℃에서 10㎖의 무수 테트라하이드로푸란내 0.608g(1.04 mmole)의 [3S-(1Z,3α,5β)]-[2-[3,5-비스[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-메틸렌-사이클로헥실리덴]에틸]디페닐포스핀 옥사이드의 교반 용액에 첨가하였다. 용액은 적색으로 변하고, 8㎖의 무수 테트라하이드로푸란내 307㎎(0.652 mmole)의 [1R-[1α(1R*,2E,4E),3aβ,7aα]]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[7,7,7-트리플루오로-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6-[(트리메틸실릴)옥시]-2,4-헵타디에닐]-4H-인덴-4-온을 전부 첨가하는 동안 색은 지속되었다. 0.5시간 동안 -78℃에서 반응 혼합물을 교반하고, 물로 반응을 종결시켰다. 4×50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 모아서 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 수분을 제거하고, 증발시켜 건조시켰다. 조생성물을 헥산-에틸 아세테이트(10:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 337㎎의 트리실릴화된 중간체를 수득하였다.
테트라하이드로푸란내 1M의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드의 3㎖(3mmole)를, 질소 분위기하에 실온에서 교반중인 8㎖의 무수 테트라하이드로푸란내 337㎎의 트리실릴화 중간체의 용액에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 그 다음 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 모아 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 수분을 제거하고, 증발시켜 건조시켰다. 조생성물을 헥산-에틸 아세테이트(1:3)를 사용하여 제조용 HPLC에 의해 정제하여 235㎎(67.4%)의 표제 화합물을 백색 발포체로 수득하였다.
[α]25D= +64.5°(c 0.2, EtOH);
UVλmax(EtOH): 229㎚ (ε40,500), 262-263 ㎚ (ε17,600);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.57(s, 3H, CH3), 1.08(d, 3H, J=6.5Hz, CH3), 2.18(m, 1H, CH), 2.32, 2.60(ABX중 AB, 2H, Jvic=6.5 및 3Hz, Jgem=13Hz, CH2), 2.83(br, dd, 1H, Jgem=12.5Hz, CH2중 CH), 4.23(br, m, 1H, CH), 4.44(br, m, 1H, CH), 5.00, 5.23(2s, 2H, CH2), 5.60(d, 1H, Jtrans=15.5Hz, CH), 5.82(dd, 1H, Jvic=9Hz, Jtrans=15Hz, CH), 6.01, 6.36(ABX중 AB, 2H, Jvic=11Hz, CHCH), 6.05(dd, 1H, Jvic=10.5Hz, Jtrans=15Hz, CH), 6.69(dd, 1H, Jvic=10.5Hz, Jtrans=15.5Hz, CH)
원소 분석:
C28H36F6O3에 대한 계산치; C: 62.91, H: 6.79;
측정치; C: 61.83, H: 7.02.
실시예 10
[1R-[1α(1R*,2E,4Z),3aβ,7aα]]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[7,7,7-트리플루오로-6-하이드록시-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2,4-헵타디에닐]-1H-인덴-4-올
392㎎(0.98 mmole)의 [1R-[1α(1R*,2E),3aβ,4α,7aα]]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[7,7,7-트리플루오로-6-하이드록시-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2-헵텐-4-이닐]-1H-인덴-4-올, 5㎖의 에틸아세테이트, 12.5㎖의 헥산, 0.35㎖의 무수 에탄올, 0.017㎖의 퀴놀린 및 63㎎의 린들라 촉매(CaCO3상의 5% Pd)의 혼합물을 1기압 및 실온에서 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 이 패드를 헥산으로 세척하였다. 여액을 모아 묽은 산, 염수, 2N의 중탄산 칼륨 및 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 수분을 제거한 후, 증발시켜 건조시켰다. 조생성물을 헥산으로부터 재결정화하였다. 첫번째 수득물 및 모액을 각각 헥산-에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 결국, 220 ㎎(56%)의 표제 화합물을 수득하였다.
m.p. 140-141℃;
UVλmax(EtOH): 231-232 ㎚(ε30,600);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.97(s, 3H, CH3), 1.05(d, 3H, J=6.7Hz, CH3), 1.98(br, d, 1H, Jgem=13Hz, CH2중 CH), 2.21(m, 1H, CH), 4.08(br, s, 1H, CH), 5.25(d 1H, Jcis=11.5Hz, CH), 5.75(dd, 1H, Jvic=8.8Hz, Jtrans=15 Hz, CH), 6.43(t, 1H, Jvic및 Jcis=11.5 Hz, CH), 6.71(dd, 1H, Jvic=11.5Hz, Jtrans=15Hz, CH).
원소 분석:
C19H26F6O2에 대한 계산치; C: 56.99, H: 6.55;
측정치; C: 57.03, H: 6.69.
실시예 11
[1R-[1α(1R*,2E,4Z),3aβ,7aα]]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[7,7,7-트리플루오로-6-하이드록시-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2,4-헵타디에닐]-4H-인덴-4-온
886㎎(2.36 mmole)의 피리디늄 디크로메이트를, 10㎖의 무수 메틸렌 클로라이드내 202㎎(0.52 mmole)의 [1R-[1α(1R*,2E,4Z),3aβ,4α,7aα]]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[7,7,7-트리플루오로-6-하이드록시-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2,4-헵타디에닐]-1H-인덴-4-올의 실온에서 교반중인 용액에 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 25㎖의 에테르를 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 이 패드를 3×25㎖의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 모아 2N 중탄산 칼륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 수분을 제거하고, 증발시켜 건조시켰다. 조생성물을 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트(20:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 196㎎(96%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ 0.67(s, 3H, CH3), 1.10(d, 1H, J=6.5Hz, CH3), 2.45(dd, 1H, J=8 및 11Hz, CH), 5.26(d 1H, Jcis=11.5Hz, CH), 5.76(dd, 1H, Jvic=8.5Hz, Jtrans=15 Hz, CH), 6.43(t, 1H, Jvic및 Jcis=11.5 Hz, CH), 6.73(dd, 1H, Jvic=11.5Hz, Jtrans=15Hz, CH).
실시예 12
[1R-[1α(1R*,2E,4Z),3aβ,7aα]]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[7,7,7-트리플루오로-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6-[(트리메틸실릴)옥시]-2,4-헵타디에닐]-4H-인덴-4-온
0.67㎖(4.42 mmole)의 1-(트리메틸실릴)-이미다졸을, 아르곤 분위기하에 10㎖의 무수 메틸렌 클로라이드내 196㎎(0.49 mmole)의 [1R-[1α(1R*,2E,4Z),3aβ,7aα]]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[7,7,7-트리플루오로-6-하이드록시-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2,4-헵타디에닐]-4H-인덴-4-온의 교반 용액에 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 수분을 제거하고, 증발시켜 건조시켰다. 조생성물을 헥산-에틸 아세테이트(5:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 229㎎(99%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13
1,25-디하이드록시-22E,24Z-디엔-26,27-헥사플루오로-24-호모-콜레칼시페롤
헥산내 1.6M n-부틸리튬 0.5 ㎖(0.80 mmole)을, -78℃에서 10㎖의 무수 테트라하이드로푸란내 467㎎(0.80 mmole)의 [3S-(1Z,3α,5β)]-[2-[3,5-비스[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-메틸렌-사이클로헥실리덴]에틸]디페닐포스핀 옥사이드의 용액에 첨가하였다. 용액은 적색으로 변했고, 8㎖의 무수 테트라하이드로푸란내 229㎎(0.486 mmole)의 [1R-[1α(1R*,2E,4Z),3aβ,7aα]]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[7,7,7-트리플루오로-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6-[(트리메틸실릴)옥시]-2,4-헵타디에닐]-4H-인덴-4-온을 전부 첨가하는 동안 색은 지속되었다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 -78℃에서 교반하고, 물로 반응을 중지시켰다. 에틸 아세테이트로 완전히 추출하였다. 추출액을 모아서 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 수분을 제거하고, 증발시켜 건조시켰다. 조질의 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트(10:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 310㎎의 트리실릴화된 중간체를 수득하였다.
테트라하이드로푸란내 1M의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 4.5㎖를, 아르곤 분위기하에 실온에서 교반중인 8㎖의 무수 테트라하이드로푸란내 310㎎의 트리실릴화된 중간체 용액에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하고, 물로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 완전히 추출하였다. 추출액을 모아, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 수분을 제거한 다음, 증발시켜 건조시켰다. 조생성물을 우선 헥산-에틸 아세테이트(1:3)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 그 다음 헥산-에틸 아세테이트(1:4)를 사용하여 제조용 HPLC에 의해 정제하여, 206㎎(79.2%)의 표제 화합물을 백색의 발포체로 수득하였다.
[α]25 D= +17.5°(c 0.2, EtOH);
UVλ(EtOH): 최대 232-233 ㎚ (ε38,700), 숄더 265㎚ (ε17,200);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.57(s, 3H, CH3), 1.07(d, 3H, J=6.5Hz, CH3), 2.22(m, 1H, CH), 2.32, 2.60(ABX중 AB, 2H, Jvic=6.5 및 3.5 Hz, Jgem=13Hz, CH2), 2.84(dd, 1H, Jvic=4Hz, Jgem=12.5Hz, CH2중 CH), 4.23(br, m, 1H, CH), 4.43(br, m, 1H, CH), 5.00, 5.33(2s, 2H, CH2), 5.25(d, 1H, Jcis=12Hz, CH), 5.76(dd, 1H, Jvic=8.5Hz, Jtrans=15Hz, CH), 6.02, 6.38(AB, 2H, Jvic=11.3Hz, CHCH), 6.43(t, 1H, Jvic및 Jtrans=12Hz, CH), 6.71(dd, 1H, Jvic=12Hz, Jtrans=15Hz, CH).
원소 분석:
C28H36F6O3에 대한 계산치; C: 62.91, H: 6.79;
측정치; C: 61.73, H: 6.74.
실시예 14
경구 투여 형태의 연질 젤라틴 캡슐
㎎/캡슐
1,25-디하이드록시-22E,24E-디엔-24-호모-26,27-헥사플루오로-콜레칼시페롤(화합물 A) 0.0005-0.050
부틸화 하이드록시톨루엔(BHT) 0.016
부틸화 하이드록시아니졸(BHA) 0.016
미글리올(Myglyol, 등록 상표)-812 적당량 160
1 단계: 미글리올-812에 BHT 및 BHA를 현탁시킨다. 약 50℃까지 가온한 다음, 용해될 때까지 교반한다.
2 단계: 상기 1 단계의 용액에 화합물 A를 용해시킨다.
3 단계: 연질 젤라틴 캡슐에 상기 2 단계의 용액을 충전시킨다.
상기 모든 단계는 빛 차단하에 질소 분위기에서 수행한다.
실시예 15
경구 투여 형태의 연질 젤라틴 캡슐
㎎/캡슐
화합물 A 0.0005-0.050
α-토코페롤 0.016
미글리올(Myglyol, 등록 상표)-812 적당량 160
1 단계: 미글리올-812에 α-토코페롤을 현탁시킨다. 약 50℃까지 가온한 다음 용해될 때까지 교반한다.
2 단계: 상기 1 단계의 용액에 화합물 A를 용해시킨다.
3 단계: 연질 젤라틴 캡슐에 상기 2 단계의 용액을 충전시킨다.
모든 단계는 빛 차단하에 질소 분위기에서 수행한다.
실시예 16
국소 투여 형태의 크림
%(w/w)
화합물 A 0.00005-5.0
세틸 알콜 1.50
스테아릴 알콜 2.50
소르비탄 모노스테아레이트(스판(Span) 60) 2.00
광유 2.00
글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 글리콜 스테아레이트 블렌드(알라셀(Arlacel) 165) 4.00
폴리소르베이트 60(트윈(Tween) 60) 1.00
카프릴/카프르 트리글리세라이드 5.00
소르비톨 용액 4.00
에디테이트 이나트륨 0.10
부틸화 하이드록시아니졸(BHA) 0.02
소르브산 0.20
칼륨 소르베이트 0.1-0.2
100%가 될 때까지 나머지는 물(적당량)로 채운다
1 단계: 용해될 때까지 화합물 A를 교반한다.
2 단계: 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 스판 60, 광유, 알라셀 165, 트윈 60 및 BHA의 혼합물을 약 70-75℃까지 가온하여, 오일상 용액을 제조한다.
3 단계: 혼합하면서 상기 1 단계의 용액을 상기 2 단계의 용액에 첨가한다.
4 단계: 물, 소르비톨 용액, 에디테이트 이나트륨, 소르브산 및 칼륨 소르베이트의 혼합물을 70-75℃가 될 때까지 가온한다.
5 단계: 고속의 혼합기로 유화시키면서, 상기 3 단계의 용액을 상기 4 단계의 용액에 첨가한다.
6 단계: 상기 5 단계의 유화액을 응고될 때까지 실온으로 냉각시킨다.
실시예 17
국소 투여 형태의 겔
%(w/w)
화합물 A 0.00005-5.0
부틸화 하이드록시아니졸(BHA) 0.02
하이드록시프로필 셀룰로즈 3.00
에틸 알콜(미국약전) 45.00
100%가 될 때까지 나머지는 물(적당량)로 채운다
1 단계: 에틸 알콜과 물의 혼합물에 BHA를 용해시킨다.
2 단계: 상기 1 단계의 용액에 화합물 A를 용해시킨다.
3 단계: 상기 2 단계의 용액에 하이드록시프로필 셀룰로즈를 분산시킨다.
실시예 18
국소 투여 형태의 용액
%(w/w)
화합물 A 0.00005-5.0
프로필렌 글리콜 10.00
카프릴/카프르 트리글리세라이드 30.00
부틸화 하이드록시아니졸(BHA) 0.02
100%가 될 때까지 나머지는 무수 에틸 알콜(적당량)로 채운다
1 단계: 에틸 알콜에 화합물 A를 용해시킨다.
2 단계: 상기 1 단계의 용액에 BHA를 첨가하여 용해시킨다.
3 단계: 상기 2 단계의 용액에 프로필렌 글리콜 및 카프릴/카프르 트리글리세라이드를 첨가하고, 용액이 투명해질 때까지 혼합시킨다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    A는 입체 화학 배위 E 또는 Z를 갖는 탄소 이중 결합, 즉 각각 일반식또는 일반식이고;
    R은 하이드록시이고, R1은 수소 또는 =CH2이거나; 또는 R은 수소 또는 플루오로이고, R1은 =CH2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 일반식인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R이 하이드록시인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    R이 플루오로인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    R1이 =CH2인 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서,
    R1이 수소인 화합물.
  7. 제 3 항에 있어서,
    1,25-디하이드록시-22E,24E-디엔-26,27-헥사플루오로-24-호모-콜레칼시페롤인 화합물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    1,25-디하이드록시-22E,24E-디엔-19-노르-26,27-헥사플루오로-24-호모-콜레칼시페롤인 화합물.
  9. 제 4 항에 있어서,
    1α-플루오로-25-하이드록시-22E,24E-디엔-26,27-헥사플루오로-24-호모-콜레칼시페롤인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    A가 일반식인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R이 하이드록시인 화합물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    R이 플루오로인 화합물.
  13. 제 10 항에 있어서,
    R1이 =CH2인 화합물.
  14. 제 11 항에 있어서,
    R1이 수소인 화합물.
  15. 제 11 항에 있어서,
    1,25-디하이드록시-22E,24Z-디엔-26,27-헥사플루오로-24-호모-콜레칼시페롤인 화합물.
  16. 제 14 항에 있어서,
    1,25-디하이드록시-22E,24Z-디엔-19-노르-26,27-헥사플루오로-24-호모-콜레칼시페롤인 화합물.
  17. 제 12 항에 있어서,
    1α-플루오로-25-하이드록시-22E,24Z-디엔-26,27-헥사플루오로-24-호모-콜레칼시페롤인 화합물.
  18. 하기 화학식 V, 화학식 X, 화학식 XI 또는 화학식 XII의 화합물:
    화학식 V
    화학식 X
    화학식 XI
    화학식 XII
    .
  19. 특정 피부 세포주 및 암 세포주의 분화 및 증식의 억제를 유도하기 위한, 구체적으로는 과증식성 피부 장애(예: 건선)의 치료 및종양성 질병(예: 백혈병)의 치료를 위한, 하기 (a) 및 (b)를 포함하는 약학 조성물:
    (a) 효과적인 양의 제 1 항의 화학식 I의 화합물; 및
    (b) 불활성 담체.
  20. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    특정 피부 세포주 및 암 세포주의 분화 및 증식의 억제를 유도하기 위한, 구체적으로는 과증식성 피부 장애(예: 건선)의 치료 및 종양성 질병(예: 백혈병)의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  21. 특정 피부 세포주 및 암 세포주의 분화 및 증식의 억제를 유도하기 위한, 구체적으로는 과증식성 피부 장애(예: 건선)의 치료 및 종양성 질병(예: 백혈병)의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 본원에서 전술한 바와 실질적으로 같은 신규한 화합물, 중간체, 제제, 공정 및 방법.
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