KR20010109357A - 비타민 ｄ 동족체 및 이의 약제학적 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 산과 이의 생체내 가수분해성 에스테르에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C4)알킬이고,
R3은 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 O-(C1-C4)알킬이다.
본 발명의 화합물은 의학적 및 수의학적 실시에서 유용하다.

Description

비타민 Ｄ 동족체 및 이의 약제학적 용도{Vitamin D analogues and their pharmaceutical use}
본 발명은 피부 세포 및 암 세포를 포함하는 특정 세포의 분화 유도 및 이의 바람직하지 않은 증식 억제에서 강한 활성을 나타낼 뿐만 아니라 소염 및 면역조정 효과를 나타내는 지금까지 공지되지 않은 비타민 D 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 제제, 이러한 제제의 용량 단위, 및 암, 백혈병, 골수섬유증 및 건선과 같은 비정상적 세포 분화 및/또는 세포 증식을 특징으로 하는 질환, 부갑상선 기능항진증, 특히 신부전과 연관된 2차 부갑상선 기능항진증, 진성 당뇨병, 고혈압, 여드름, 탈모증, 피부 노화, AIDS, 신경변성 장애(예: 알츠하이머병), 숙주 대 이식편 반응, 이식 거부증, 염증성 질환(예: 류머티스성 관절염 및 천식)을 포함하는 다수의 질환 상태의 치료 및 예방에서의 용도, 스테로이드 유도된 피부 위축을 예방 및/또는 치료하기 위한 용도 및 골형성을 촉진시키고 골다공증을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
1α,25-디하이드록시-비타민 D3(1,25(OH)2D3)는 인터로이킨의 효과 및/또는 생성에 영향을 미친다는 것이 밝혀졌으며[참조: Muller, K. et al., Immunol. Lett., 17, 361-366 (1988)], 이는 면역 체계의 기능 감퇴를 특징으로 하는 질환,예를 들면, 자가면역 질환, AIDS, 숙주 대 이식편 반응 및 이식 거부증 또는 비정상적 인터로이킨-1 생성을 특징으로 하는 다른 상태, 예를 들면, 염증성 질환(예: 류머티스성 관절염 및 천식)의 치료에서의 당해 화합물의 잠재적 용도를 나타낸다.
또한, 1,25(OH)2D3은 세포의 분화를 자극하고 과도한 세포 증식을 억제할 수 있음이 밝혀졌으며[참조: Abe, E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A.,78, 4990-4994 (1981)], 이 화합물은 비정상적 세포 증식 및/또는 세포 분화를 특징으로 하는 질환(예: 백혈병, 골수섬유증 및 건선)의 치료에 유용하다고 제안되어 있다.
또한, 1,25(OH)2D3또는 프로드럭 1α-OH-D3의 고혈압을 치료하기 위한 용도[참조: Lind. L. et al., Acta Med. Scand.,222, 423-427 (1987)] 및 진성 당뇨병을 치료하기 위한 용도[참조: Inomata, S. et al., Bone Mineral., 1, 187-192 (1986)]가 제안되어 있다. 1,25(OH)2D3에 대한 또 다른 적용은 유전성 비타민 D 내성 및 탈모증 사이의 연관성에 대한 최근의 관찰에 의해 제안되며, 1,25(OH)2D3를 사용하는 치료는 모발 성장을 촉진할 수 있다[참조: Editorial, Lancet, March 4, p. 478 (1989)]. 또한, 1,25(OH)2D3의 국소 적용이 수컷 시리아 햄스터(Syrian Hamster)의 귀에서 피지선의 크기를 감소시킨다는 사실은 당해 화합물이 여드름의 치료에 유용함을 암시한다[참조: Malloy V.L. et al., The Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, (1989)].
그러나, 이러한 적용에서의 치료학적 가능성은 칼슘 대사에 대한 1,25(OH)2D3의 익히 공지된 잠재적 효과에 의해 극도로 제한되며, 상승된 혈압 농도는 과칼슘혈증을 급속하게 유발한다. 따라서, 당해 화합물 및 이의 일부 잠재적 합성 동족체는 예를 들면, 건선, 백혈병 또는 비교적 다량으로 약제의 연속적 투여를 필요로 할 수 있는 면역 질환의 치료에서 약제로서 사용하기에 만족스럽지 않다.
많은 비타민 D 동족체는 생체내에서 칼슘 대사에 미치는 효과(증가된 혈청 칼슘 농도 및/또는 증가된 요 칼슘 분비에서 측정되는 바와 같이)와 비교하여 시험관내에서 세포 분화 유도/세포 증식 억제 활성에 유리한 어느 정도의 선택성을 나타내며, 이는 역으로 안전하게 투여될 수 있는 용량을 제한한다고 최근에 기재된 바 있다. 이들 중 처음 나타낸 것들 중의 하나인 칼시포트리올(INN) 또는 칼시포트리엔(USAN)은 이러한 선택성을 근거로 하여 개발되었으며, 현재 건선의 국소 치료에 유효하고 안전한 약제로서 전세계적으로 인식되어 있다.
이를 근거로 하여 선택된, 또 다른 비타민 D 동족체, 세오칼시톨[1(S),3(R)-디하이드록시20(R)-(5'-에틸-5'-하이드록시-헵타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔]을 사용하는 연구는 전신 투여된 비타민 D 동족체가 생체내에서 유방암 세포 증식을 독성 용량 이하로 억제할 수 있다는 개념을 지지한다[참조: Colston, K.W. et al., Biochem. Pharmacol.44, 2273-2280 (1992) and Mathiasen, I.S. et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol.,46, 365-370(1993)].
바람직한 치료 활성 및 최소 독성 효과의 허용되는 조합을 갖는 신규한 비타민 D 동족체가 계속해서 요구된다. 본 발명의 화합물과 유사한 구조를 갖는 화합물이 EP 제522 013호에 기재되어 있다. 그러나, 이 화합물은 상당한 피부 자극을 나타내므로, 국소 투여 또는 피부 질환의 국소 치료에 덜 적합하다.
본 발명의 화합물은, 증가된 혈청 칼슘 수준 및 피부 자극의 불필요한 부작용 없이, 면역억제 및 세포 증식 억제 활성을 갖는, 지금까지 개시되지 않은 비타민 D 동족체를 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 산과 이의 생체내 가수분해성 에스테르에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C4)알킬이고,
R3은 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 O-(C1-C4)알킬이다.
(화학식 I 및 Ia(하기)에서 별표한) 잠정적 키랄 탄소원자에서의 배위는 R 또는 S일 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물에서, 별표한 탄소원자는 동일한 알킬 그룹(R1= R2)에 의해 치환되므로, 비키랄성이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다:
위의 화학식 Ia에서,
R1, R2및 R3은 위에서 정의한 바와 같다.
R1및 R2가 독립적으로 메틸 또는 에틸이고, R3이 수소, F, Cl, 메틸, 에틸 또는 메톡시인 화학식 Ia의 화합물이 바람직하다. 또한, 바람직한 화학식 Ia의 화합물은 그룹 R3이 4 위치 또는 5 위치인 화합물이다. 추가로 바람직한 화학식 Ia의 화합물은 R1및 R2가 둘다 메틸이고, R3이 수소, F 또는 메틸인 화합물이다. 가장바람직한 화학식 Ia의 화합물은 R3이 수소, 5-메틸 또는 4-플루오로이고, R1및 R2가 둘다 메틸인 화합물이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 순수한 형태의 부분입체이성체 또는 이러한 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은,
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[((3-(2-하이드록시-2-프로필)-페닐)-메톡시)-메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔,
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[((3-(2-하이드록시-2-프로필)-5-메틸-페닐)-메톡시)-메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔,
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[((3-(2-하이드록시-2-프로필)-5-메톡시-페닐)-메톡시)-메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[((3-(2-하이드록시-2-프로필)-4-플루오로-페닐)-메톡시)-메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔 및 약제학적으로 허용되는 산과 이들의 생체내 가수분해성 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 탄소원자로부터 수소원자를 제거하여 알칸으로부터 유도된 1가 그룹을 말하며, 각각 정상 알킬(n-알킬)의 아류, 및 1급, 2급 및 3급 알킬 그룹을 각각 포함하며, 이는 특정한 탄소원자 수를 갖고, 예를 들어, (C1-C4)알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소부틸을 포함한다. 알칸은화학식 CnH2n+2를 갖고, 따라서 완전히 수소원자 및 포화된 탄소원자로 이루어진, 비환식의 측쇄 또는 직쇄 탄화수소를 말한다.
화학식 Ia의 화합물은 문헌[참조: Tetrahedron 43 4609 (1987)]에 기재된 비타민 D 동족체(1)로부터 반응식 1에 나타낸 경로에 의해 편리하게 제조할 수 있다. 화학식 I의 상응하는 오르토 및 파라 치환된 동족체는 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
(1)은 예를 들면, NaBH4를 사용하여 알콜(2)로 환원시키고, 이는 두 가지 방법으로 화학식 III의 화합물로 변형시킬 수 있다. 화합물(2)는 측쇄 빌딩 블록 A-C(R1)(R2)-C6H3(R3)-CH2-Z(여기서, A는 적합한, 보호된 하이드록시 그룹, 예를 들어, 테트라하이드록시피라닐옥시 또는 트리알킬실릴옥시이고, Z는 이탈 그룹, 예를 들어, Cl, Br, I 또는 토실이고, C6H3(R3)은 o-페닐렌, m-페닐렌 또는 p-페닐렌이다)로 알킬화시키거나, 화합물(2)에서 하이드록시 그룹을 예를 들어, 토실화에 의해 이탈 그룹으로 변형시켜 화합물(II)를 형성한 다음, 염기성 조건하에 화학식 A-C(R1)(R2)-C6H3(R3)-CH2OH의 측쇄 빌딩 블록으로 처리하여 (III)으로 전환시킨다.
(III)에서 (Ia)로의 전환은 다른 비타민 D 동족체 합성의 최종 단계에서 사용되는 단계와 유사하게, 광이성체화 단계 및 탈보호 단계를 포함한다[참조: EP 특허 제0 227 826호].
화학식 A-C(R1)(R2)-C6H3(R3)-CH2-Z의 측쇄 빌딩 블록은 공지된 화합물이거나제PCT/DK90/00323호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 A-C(R1)(R2)-C6H3(R3)-CH2OH의 측쇄 빌딩 블록은 공지된 화합물이거나 간단한 수성 가수분해에 의해 A-C(R1)(R2)-C6H3(R3)-CH2-Z로부터 제조할 수 있다.
위의 반응식 1에서,
a)는 예를 들면, NaBH4를 사용한 환원이고,
b)는 염기(예: KOH, KOBut또는 KH)의 존재하에, 촉매(예: 18-크라운-6)의 존재 또는 부재하에, 무수 용매(예: THF) 중에서 측쇄 단편 A-C(R1)(R2)-C6H3(R3)-CH2-Z를 사용한 알킬화이고,
c)는 OH를 예를 들어, X=O-Ts에 대한 토실화에 의한 이탈 그룹 X로의 전환이고.
d)는 측쇄 빌딩 블록 A-C(R1)(R2)-C6H3(R3)-CH2-OH를 사용한 염기(예: NaOH)의 존재하의 용매(예: DMF) 중에서의 반응이고,
e)는 삼중선 증감제(예: 안트라센)의 존재하에 hν를 사용한 이성체화이며,
f)는 TBAF 또는 HF를 사용하여 탈보호이다.
다음 표준 약어는 본원 기재 내용 전체에 걸쳐 사용된다:
But= 3급 부틸, DMF = N,N-디메틸포름아미드, Et = 에틸, 에테르 = 디에틸 에테르, Me = 메틸, PPTS = 피리디늄 p-톨루엔설포네이트, Py = 피리딘, TBAF = 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드, TBS = 3급-부틸디메틸실릴, THF = 테트라하이드로푸란, THP = 테트라하이드로-4H-피란-2-일, Ts =토실, TES = 트리에틸실릴.
약리학적 방법
화학식 I의 화합물의 유효성을 입증하기 위해서, 비교 데이터를 다음 표 A에제시한다. 컬럼 제목: "HaCaT, 상대값", "Calc., 상대값", "수용체 결합, 상대값" 및 "피부 자극 점수"는 다음에 설명한다.
피부 세포에서 항증식 활성, 예를 들어, 항건선 효과에 대한 시험 화합물의 평가에 대한 검정은 HaCaT의 자발적으로 불멸하는 비-종양형성 사람 피부 각질세포 세포 라인을 사용하는,3H-티미딘 흡수를 측정하는 시험관내 검정[참조: Mørk Hansen, C. et al., J. Invest. Dermatol. 1, 44-48 (1996)]이다. 표 A, 컬럼 "HaCaT, 상대값"에는 (1,25(OH)2D3, 칼시트리올에 대한) 본원의 실시예 1의 화합물(100)의 피부 세포에서의 항증식 활성이 기재되어 있으며, 언급된 바와 같이, 화합물(100)은 선행 기술분야의 화합물 칼시트리올과 동일한 효력의, 피부 세포에서의 항증식 활성을 나타낸다.
일반적으로, 칼슘혈증 및 칼슘뇨증 활성을 포함하여, 유기체에서 칼슘 균형에 대한 1,25(OH)2D3의 전통적 효과는 본 발명의 비타민 D 동족체에 바람직하지 않으며, 여기서, 예를 들면, 특정 세포의 증식을 억제하기 위한 선택성, 칼슘혈증 효과 및 피부 자극의 부재를 필요로 한다. 따라서, 화합물의 칼슘혈증 활성은 이미 기재된 바와 같이, 래트 생체내에서 측정된다[참조: Binderup, L., Bramm, E., Pharmacol.37, 889-895 (1988)]. 표 A, 컬럼 "칼슘, 상대값"에는 (1,25(OH)2D3에 대한) 본원의 실시예 1의 화합물(100)의 칼슘혈증 활성이 기재되어 있으며, 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물(100)은 화합물 칼시트리올 및 선행 기술분야의 EP 제522 013호의 화합물(111)과 비교하여 매우 낮은 칼슘혈증 활성을 나타낸다.
또한, 선행 기술분야의 화합물에 비해서, 본 발명 화합물의 칼시트리올의 결합에 대한 비타민 D 수용체와의 결합은 이미 기재된 바와 같이, 시험관내 측정한다[참조: Binderup, L., Bramm, E., Biochem. Pharmacol. 37, 889-895 (1988)].
피부 자극은 무모 기니아 피그(guinea pig)로 검정한다. 무작위 폐색성 패치 시험을 48시간 동안 사용한다. 각 동족체를 세 가지 용량 수준으로(500㎍/㎖, 50㎍/㎖ 및 5㎍/㎖) 시험하고, 위약 용액도 포함된다. 피부 자극의 검정은 무색으로 하며, 임상적 등급 및 피부 혈류(레이저 도플러 관류 조영, LDPI) 및 홍반(Minolta ChromaMeter)의 객관적 측정을 기본으로 한다. 또한, 표피 두께는 표피 과형성의 지표로서 측정한다.
자극 점수는 아래에 정의된 바와 같다:
0 무자극성 물질
+ 칼시트리올에 비해 자극성이 의심되거나 자극성이 매우 작은 물질
++ 칼시트리올에 비해서 자극성이 작은 물질
+++ 칼시트리올과 동일한 범위의 자극성을 갖는 물질
++++ 칼시트리올보다 자극성이 큰 물질
+++++ 칼시트리올에 비해서 매우 자극적인 물질
표 A로부터 화합물(100)은 선행 기술분야의 화합물보다 상당히 작은 피부 자극을 나타내는 한편, HaCaT-검정(건선 모델)에서의 효력은 1,25(OH)2D3와 유사하고,칼슘혈증 활성은 무시할만 하며, EP 제522 013호의 화합물(111)에 필적한다고 드러난다.
화합물(100) 및 참조 화합물의 생물학적 시험
화합물 피부 자극 점수 수용체 결합, 상대값**, ¤ HaCaT, 상대값**, ¤ 칼슘, 상대값**
칼시포트리올 +++ 0.5 2 0.005
칼시트리올 +++ 1 1 1
100, 실시예 1 + 0.01 1 0.001
Ref. ++++ 0.5 40 0.07
** 값은 1,25(OH)2D3에 비례하고, 1 초과의 값은 검정에서 1,25(OH)2D3보다 활성이 큰 화합물을 나타낸다.¤ 1,25(OH)2D3의 IC50값과 화합물의 IC50사이의 비로서 계산하며, IC50은 대조군에 비해서3H-티미딘 혼입을 50% 억제하는 농도이다.Ref. 참조 화합물(EP 제522 013호의 화합물(111))
구조상, 본원의 화학식 I의 화합물은 EP 제522 013호에 기재된 화학식 I의 화합물과 밀접하게 관련되어 있다. 그러나, 본 발명 화합물은 놀랍게도 EP 제522 013호의 화합물보다 작은 피부 자극을 나타낸다. 이러한 놀라운 효과를 입증하기 위해서, 본원의 실시예 1의 화합물(100)을 EP 제522 013호의 화합물(111)과 비교한다. 화합물들 사이의 유일한 구조적 차이는 탄소(22)에 연결된 산소와 페닐 환 사이의 쇄 길이이며, 여기서 EP 제522 013호의 화합물(111)에서 산소는 페닐 환에 직접 연결되는 반면, 화합물(100)에서 산소는 메틸렌 그룹을 통해 페닐 환에 연결된다.
본 발명의 화합물은 위에서 기재된 바와 같이, 사람 및 수의학적 장애의 국소 또는 전신 치료에 유용한 약제학적 조성물에 사용하려는 것이다.
본 발명의 화합물은 다른 약제 또는 치료 양식과 병행하여 사용할 수 있다.건선의 치료에서 본 발명의 화합물은 예를 들면, 스테로이드와 함께 또는 다른 치료, 예를 들어, 광 또는 자외선 치료 또는 조합된 PUVA-치료와 병행하여 사용할 수 있다. 암의 치료에서 본 발명의 화합물은 다른 항암제 또는 항암 치료(예: 방사선 치료)와 병행하여 사용할 수 있다. 이식 거부증 및 이식편 대 숙수 반응의 예방에 있어서 또는 자가면역 질환의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 유리하게는 다른 면역억제 또는 면역조정 약제 또는 예를 들어, 사이클로스포린 A를 사용하는 치료와 병행하여 사용할 수 있다.
치료 효과에 대한 필요한 화학식 I의 화합물(이하, 활성 성분으로 언급한다)의 필요량은, 물론, 특정 화합물, 투여 경로 및 치료받는 포유동물에 따라 변화한다. 본 발명의 화합물은 비경구, 관절내, 장 또는 국소 경로에 의해 투여할 수 있다. 이들은 장에 제공되는 경우, 잘 흡수되며, 이는 전신 장애의 치료에서 바람직한 투여 경로이다. 건선 또는 안 질환과 유사한 피부 질환의 치료에서, 국소 또는 장내 형태가 바람직하다.
활성 성분은 원료로서만 투여할 수 있지만, 이는 바람직하게는 약제학적 제형으로 존재한다. 편리하게는, 활성 성분은 제형의 0.1ppm 내지 0.1중량%로 포함된다.
따라서, 본 발명의, 의학 및 수의학적 용도 둘 다를 위한 제형은 활성 성분을 이에 대한 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분(들)과 함께 포함한다. 담체(들)는 제형의 기타 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 반드시 "허용"되어야 한다.
제형은 예를 들면, 경구, 눈, 직장, (피하, 근육내 및 정맥내를 포함한) 비경구, 경피, 관절내 및 국소, 코 또는 볼로 투여하기에 적합한 형태의 것을 포함한다.
용어 "용량 단위"는 단일, 즉 환자에게 투여할 수 있고 용이하게 취급하고 포장할 수 있는 단일 용량을 의미하며, 이는 활성 물질을 그 자체로 또는 고체 또는 액체 약제학적 희석제 또는 담체와 이의 혼합물로 포함하는 물리 화학적으로 안정한 단위 용량으로 잔존한다.
제형은 편리하게는 단위 용량 형태로 존재할 수 있으며, 약학 기술분야에 익히 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 함께 도입하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 균질하고 긴밀하게 활성 성분을 액상 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 함께 도입하고, 이어서 필요한 경우, 생성물을 바람직한 제형으로 성형시켜 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 별개의 단위 형태(예: 캡슐, 세셰이, 정제 또는 로젠지)로 존재할 수 있으며, 각각 소정량의 활성 성분을 산제 또는 과립제 형태로, 액제 또는 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용제 또는 현탁제 형태로, 또는 수중유 에멀션 또는 유중수 에멀션 형태로 함유한다. 활성 성분은 또한, 거환, 지제 또는 페이스트 형태로 투여할 수도 있다.
직장 투여하기 위한 제형은 활성 성분 및 담체를 혼입시킨 좌제 형태로 또는 관장제 형태로 존재할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 편리하게는, 수용자의 혈액과 바람직하게는 등장성인 활성 성분의 멸균성 유성 또는 수성 제제를 포함한다. 경피 제형은 석고 또는 패치 형태로 존재할 수 있다.
관절내 또는 눈 투여에 적합한 제형은 미정질 형태로, 예를 들어, 수성 미정질 현탁액 형태로 존재할 수 있는 활성 성분의 멸균성 수성 제제 형태로 존재할 수 있다. 리포솜 제형 또는 생분해성 중합체 시스템도 사용되어 관절내 및 눈 투여 둘 다에 대한 활성 성분을 제시할 수 있다.
국소 또는 눈 투여에 적합한 제형은 액체 또는 반-액체 제제, 예를 들어, 찰제, 로션, 겔, 도포제, 수중유 또는 유중수 유탁제, 예를 들어, 크림, 연고 또는 페이스트, 또는 액제 또는 현탁제(예: 점적제)를 포함한다.
코 또는 구강으로 투여하기에 적합한 제형은 산제, 자체-추진 및 분무 제형, 예를 들어, 에어로졸 및 연무제를 포함한다.
상기 성분 외에도, 본 발명의 제형은 하나 이상의 추가 성분(예: 희석제, 결합제, 방부제 등)을 포함할 수 있다.
조성물은 상기한 병변 상태의 치료에 통상적으로 적용되는 기타의 치료학적 활성 화합물, 예를 들면, 면역 질환의 치료에서 기타의 면역억제제, 또는 피부 질환의 치료에서 스테로이드를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명은 또한, 치료가 필요한 환자에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물 유효량을, 단독으로 또는 하나 이상의 부형제 또는 병변 상태의 치료에 통상적으로 적용되는 기타의 치료학적 활성 화합물을 투여하는 것으로 이루어진, 위의 병변 상태 중의 어느 하나로 고생하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및/또는 추가의 치료학적 활성 화합물을 사용한 치료는 동시에 또는 간격을 두고 행할 수 있다.
전신 치료에 있어서, 체중 kg당 0.001 내지 2㎍, 바람직하게는 0.002 내지 0.3㎍/포유동물 체중 kg, 예를 들면, 0.003 내지 0.3㎍/kg의, 화학식 I의 화합물의 일일 용량이 투여되며, 이는 일반적으로 성인에 대한 0.2 내지 25㎍의 일일 용량에 상응한다. 피부 질환의 국소 치료에 있어서, 0.1 내지 1000㎍/g, 바람직하게는 1 내지 500㎍/g, 더욱 바람직하게는 10 내지 250㎍/g의, 화학식 I의 화합물을 함유하는 연고, 크림 또는 로션을 투여한다. 안과에서 국소 사용하기 위해서, 0.1 내지 1000㎍/g, 바람직하게는 1 내지 500㎍/g, 더욱 바람직하게는 10 내지 250㎍/g의, 화학식 I의 화합물을 함유하는 연고, 점적제 또는 겔을 투여한다. 경구 조성물은 바람직하게는 용량 단위당 화학식 I의 화합물을 0.05 내지 100㎍, 바람직하게는 0.1 내지 50㎍ 함유하는 정제, 캡슐 또는 점적제로 제형화시킨다.
본 발명은 이제 다음 일반 공정, 제조 및 실시예에서 추가로 기술한다.
일반 공정, 제조 및 실시예
일반적
예시된 화학식 I의 화합물을 표 2에 기재하는 한편, 제조 1 내지 8의 중간체는 표 1에 기재하였다.
핵 자기 공명 스펙트럼(300MHz)에 대해서는 화학적 이동 값(δ)을 내부 테트라메틸실란(δ= 0) 또는 클로로포름(δ= 7.25)에 대한 중수소클로로포름에 대해 인용한다. 정의된 다중선(이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q)) 또는 대략 중간 지점에서 정의되지 않은 다중선(m)에 대한 값이, 범위가 인용되지 않는 한 제공된다(s = 단일선, b = 광폭). 커플링 상수(J)는 헤르쯔(Hz)로 제공되며, 때때로 최근접 단위에 근사한다.
에테르는 디에틸 에테르이고, 나트륨 상에서 건조시킨다. THF는 나트륨-벤조페논 상에서 건조시킨다. 석유 에테르는 펜탄 분획을 말한다. 반응은 달리 지시하지 않는 경우, 아르곤 대기하에 실온에서 통상적으로 수행한다. 언급된 후처리 공정은 특정한 용매(그렇지 않으면 유기 반응 용매)로 희석시키고 물로 추출한 다음, 염수로 추출하고 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시시켜 잔사를 수득함을 포함한다. 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서 수행한다.
화학식 III 및 IV의 화합물의 제조
화합물번호 제조번호 반응식 1에서의화학식 R1 R2 R3 A
4 3 III Me Me H O-THP
5 4 IV Me Me H O-THP
6 5 III Me Me 5-Me O-THP
7 6 IV Me Me 5-Me O-THP
8 7 III Me Me 5-OMe O-THP
9 8 IV Me Me 5-OMe O-THP
10 10 III Me Me H O-TES
11 11 IV Me Me H O-TES
화학식 Ia의 화합물의 예
화합물 번호 실시예 번호 R1 R2 R3
100 1 Me Me H
101 2 Me Me 5-Me
102 3 Me Me 5-OMe
100 4 Me Me H
103 Et Et H
104 Et Et 5-Me
105 Me Me 4-F
일반 공정
일반 공정 1:
화합물(2)의 알킬화에 의한 화학식 III의 화합물의 제조
무수 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 화합물(2)(862mg, 1.5mmol)의 용액에 수소화칼륨(오일 중의 20% 현탁액 1.0㎖)과 화학식 A-C(R1)(R2)-C6H3(R3)-CH2-Z의 측쇄 빌딩 블록(6.75mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 격렬하게 교반한다. 18-크라운-6(650mg, 5.8mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(5㎖)에 용해시키고, 20분에 걸쳐 적가한다. 추가로 90분 동안 교반한 후, 물(40㎖)을 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가한다. 반응물을 침강시킨 후, 반응 혼합물을 에테르(100㎖)로 희석시키고, 유기 상을 물(3x50㎖) 및 수성의 포화 염화나트륨(50㎖)으로 연속적으로 추출한다. 용매를 진공하에 건조시키고 제거한 후, 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 용출제로서 석유 에테르 중의 10% 에테르)로 정제시켜 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
일반 공정 2:
화학식 III의 화합물에서 상응하는 5(Z) 이성체(IV)로의 이성체화
디클로메탄(60㎖) 중의 화학식 III의 화합물(1mmol), 안트라센(800mg, 4.5mmol) 및 트리에틸아민(1방울)의 용액을 아르곤하에 파이렉스 플라스크(Pyrex flask) 속에서 TQ 718-Z2(Hanau)형 고압 자외선 램프로부터의 광을 사용하여 실온에서 35분 동안 조사시킨다. 용액을 여과시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 용출제로서 석유 에테르 중의 10% 에테르)로 정제시켜 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
일반 공정 3:
화학식 IV의 화합물에서 상응하는 화학식 I의 화합물로의 탈보호
화학식 IV의 화합물(1mmol)을 에틸 아세테이트(1.0㎖)에 용해시킨다. 아세토니트릴(25㎖)을 격렬하게 교반하면서 첨가한다. 아세토니트릴/물 8:1 중의 5% 불화수소산의 용액(12㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤하에 실온에서 45분 동안 교반한다. 에틸 아세테이트(150㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨(60㎖), 물(3x60㎖) 및 포화 수성 염화나트륨(50㎖)으로 연속적으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 용출제로서 에틸 아세테이트 중의 20% 펜탄)로 정제시켜 표제 화합물을 수득한다.
제조
제조 1:
1(S),3(R)-비스-3급-부틸디메틸-실릴옥시-20(R)-하이드록시메틸-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물(2))
THF(20㎖)와 에탄올(70㎖) 중의 알데히드(1)(5g)의 교반된, 빙냉 용액을 붕수소화나트륨(0.35g)으로 처리한다. 10분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고 건조시킨다. 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR: δ=0.05(bs, 12H), 0.56(s, 3H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 0.96(d, 3H, J=7), 1.1-2.1(m, 15H), 2.31(bd, 1H), 2.55(dd, 1H, J=14 및 5), 2.86(bd, 1H), 3.48(dd, 1H, J=10 및 7), 3.71(dd, 1H, J=11 및 4), 4.21(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.93(bs, 1H), 4.98(bs, 1H), 5.82(d, 1H, J=11.5), 및 6.44(d, 1H, J=11.5).
제조 2:
1(S),3(R)-비스-3급-부틸디메틸-실릴옥시-20(R)-p-톨루엔설포닐옥시메틸-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물(3))
화합물(2)(5g)를 디클로로메탄(25㎖)과 피리딘(3㎖)에 용해시키고, p-톨루엔설포닐 클로라이드(2.5g)을 첨가하는 동안에 용액을 교반하고 빙냉시킨다. 반응 혼합물을 5℃에서 밤새 정치시킨 후, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 유기 층을 포화 황산제2구리 용액(2회), 물, 5% 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 연속해서 세척한 후, 진공하에 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔 200g, 용출제로서 석유 에테르 중의 5% 에테르)로 정제시켜 표제 화합물을 수득한다(MeOH로부터 융점 98 내지 100℃).
1H NMR: δ=0.035(s, 3H), 0.044(s, 3H), 0.051(s, 3H), 0.056(s, 3H), 0.45(s, 3H), 0.85(s, 9H), 0.88(s, 9H), 0.89(d, 3H, J=6), 1.15-2.05(m, 14H), 2.28(bd, 1H), 2.44(s, 3H), 2.52(dd, 1H, J=14 및 5), 2.84(bd, 1H), 3.81(m, 1H), 4.11(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.51(m, 1H), 4.93(bs, 1H), 4.97(bs, 1H), 5.79(d, 1H, J=11), 6.42(d, 1H, J=11), 7.33(bd, 2H), 7.78(bd, 2H).
제조 3: 화합물(4)
방법: 일반 공정 1
출발 물질: 2-(2-(3-브로모메틸페닐)-2-프로필옥시)-테트라하이드로-4H-피란
1H NMR: δ=7.42(s, 1H), 7.3(m, 3H), 6.44(d, 1H), 5.61(d, 1H), 4.98(s, 1H), 4.93(s, 1H), 4.51(dd, 1H), 4.46(s, 2H), 4.42(m, 1H), 4.21(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.54(dd, 1H), 3.39(m, 1H), 3.27(t, 1H), 2.85(d, 1H), 2.54(dd, 1H), 2.30(d, 1H), 2.01(t, 1H), 1.95-1.30(m, 19H), 1.66(s, 3H), 1.50(s, 3H), 0.98(d, 3H), 0.91(s, 9H), 0.89(s, 9H), 0.53(s, 3H), 0.06(s, 12H).
제조 4: 화합물(5)
방법: 일반 공정 2
출발 물질: 화합물(4)
13C NMRδ=148.1, 147.0, 140.6, 138.4, 134.9, 127.8, 125.9, 125.9, 124.8, 124.8, 124.7, 122.9, 117.8, 111.0, 95.2, 77.7, 74.5, 72.8, 71.8, 67.3, 63.2, 56.0, 53.2, 45.8, 45.4, 44.6, 39.7, 36.0, 32.0, 31.9, 28.6, 26.7, 26.3, 25.7, 25.6, 25.2, 23.2, 21.8, 20.5, 18.0, 17.9, 17.1, 12.2, -4.9, -5.0, -5.3.
제조 5: 화합물(6)
방법: 일반 공정 1
출발 물질: 2-(2-(3-브로모메틸-5-메틸페닐)-2-프로필옥시)-테트라하이드로-4H-피란
1H NMRδ=7.21(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.44(d, 1H), 5.81(d, 1H), 4.98(s, 1H), 4.94(s, 1H), 4.54(dd, 1H), 4.43(s, 2H), 4.40(m, 1H), 4.21(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.54(dd, 1H), 3.35(m, 1H), .25(t, 1H), 2.86(d, 1H), 2.34(s, 3H), 2.30(d, 1H), 2.0(t, 1H), 1.95-1.20(m, 19H), 1.65(s, 3H), 1.48(s, 3H), 0.98(d, 3H), 0.90(s, 9H), 0.85(s, 9H), 0.53(s, 3H), 0.05(s, 12H).
제조 6: 화합물(7)
방법: 일반 공정 2
출발 물질: 화합물(6)
1H NMRδ=7.21(s, 1H), 7.15(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.22(d, 1H), 6.00(d, 1H), 5.17(s, 1H), 4.85(s, 1H), 4.4-4.3(m, 4H), 4.18(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.53(dd, 1H), 3.35(m, 1H), 3.24(t, 1H), 2.78(d, 1H), 2.41(d, 1H), 2.34(s, 3H), 2.21(dd, 1H), 1.95(t, 1H), 1.9-1.25(m, 19H), 1.65(s, 3H), 1.48(s, 3H), 0.99(d, 3H), 0.90(s, 18H), 0.25(s, 3H), 0.07(s, 12H).
제조 7: 화합물(8)
방법: 일반 공정 1
출발 물질: 2-(2-(3-브로모메틸-5-메톡시페닐)-2-프로필옥시)-테트라하이드로-4H-피란
1H NMRδ=6.98(s, 1H), 6.92(d, 1H), 6.79(s, 1H), 6.44(d, 1H), 5.83(d, 1H), 4.98(s, 1H), 4.93(s, 1H), 4.5(dd, 1H), 4.45(m, 3H), 4.21(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.55(dd, 1H), 3.40(m, 1H), 3.26(t, 1H), 2.87(d, 1H), 2.56(dd, 1H), 2.32(d, 1H), 2.01(t, 1H), 1.95-1.40(m, 19H), 1.64(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.00(d, 3H), 0.93(s, 9H), 0.85(s, 9H), 0.53(s, 3H), 0.05(s, 12H).
제조 8: 화합물(9)
방법: 일반 공정 2
출발 물질: 화합물(8)
1H NMRδ=6.98(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.82(s, 1H), 6.21(d, 1H), 6.00(d, 1H), 5.17(s, 1H), 4.85(s, 1H), 4.46(s, 2H), 4.40(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.17(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.55(dd, 1H), 3.38(m, 1H), 3.25(t, 1H), 2.80(d, 1H), 2.42(dd, 1H), 2.2(dd, 1H), 1.96(t, 1H), 1.95-1.2(m, 19H), 1.64(s, 3H), 1.48(s, 3H), 0.98(d, 3H), 0.88(s, 18H), 0.52(s, 3H), 0.05(s, 12H).
제조 9: 2-(3-브로모메틸페닐)-2-트리에틸실릴옥시-프로판
이미다졸(10.1g, 148mmol)을 무수 DMF(100㎖)에 용해시키고, 트리에틸클로로실란(15.6㎖, 148mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤하에 실온에서 30분 동안 교반한다. 무수 DMF(100㎖)에 용해된 2-(3-브로모메틸페닐)-2-프로판올(17.0g, 74mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가한다. 추가로 15분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(1100㎖)를 첨가하고, 혼합물을 1N 염산(2x50㎖), 물(3x200㎖) 및 포화 수성 염화나트륨(200㎖)으로 연속적으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 용출제로서 펜탄 중의 1% 에테르)로 정제시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
1H NMRδ=7.50(t, 1H), 7.41(dt, 1H), 7.29(t, 1H), 7.23(dt, 1H), 4.50(s, 2H), 1.57(s, 6H), 0.95(t, 6H), 0.59(q, 9H).
제조 10: 화합물(10)
방법: 일반 공정 1
출발 물질: 2-(3-브로모메틸페닐)-2-트리에틸실릴옥시-프로판
1H NMRδ=7.43(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.27(t, 1H), 7.17(m, 1H), 6.45(d, 1H), 5.82(m, 1H), 4.98(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4.53(dd, 1H), 4.48(s, 2H), 4.22(m, 1H), 3.54(dd, 1H), 3.26(dd, 1H), 2.86(m, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.32(m, 1H), 2.08-1.20(m, 14H), 1.56(s, 6H), 0.99(d, 3H), 0.94(t, 9H), 0.90(s, 9H), 0.86(s, 9H), 0.58(q, 6H), 0.53(s, 3H), 0.06(m, 12H).
제조 11: 화합물(11)
방법: 일반 공정 2
출발 물질: 화합물(10)
1H NMRδ=7.45-7.10(m, 4H), 6.22(d, 1H), 6.01(d, 1H), 5.18(d, 1H), 4.86(d, 1H), 4.47(s, 2H), 4.39(m, 1H), 4.18(m, 1H), 3.54(dd, 1H), 3.25(dd, 1H), 2.81(d, 1H), 2.44(dd, 1H), 2.21(dd, 1H), 2.04-1.15(m, 14H), 1.56(s, 6H), 0.98(d, 3H), 0.93(t, 9H), 0.87(s, 18H), 0.58(q, 6H), 0.52(s, 3H), 0.06(s, 12H).
실시예 1
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[((3-(2-하이드록시-2-프로필)-페닐)-메톡시)-메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물(100))
방법: 일반 공정 3
출발 물질: 화합물(5)
13C NMRδ=149.2, 147.6, 142.9, 138.8, 133.0, 128.2, 126.0, 124.9, 123.6, 123.5, 117.1, 111.8, 74.7, 73.0, 72.5, 70.8, 66.8, 56.2, 53.5, 45.7, 45.3, 42.8, 39.8, 36.1, 31.8, 29.0, 26.8, 23.5, 22.1, 17.3, 12.4.
실시예 2
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[((3-(2-하이드록시-2-프로필)-5-메틸-페닐)-메톡시)-메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 (101))
방법: 일반 공정 3
출발 물질: 화합물(7)
1H NMRδ=7.24(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.36(d, 1H), 6.02(d, 2H), 5.32(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.44(s, 2H), 4.39(m, 2H), 4.21(m, 1H), 3.55(dd, 1H), 3.24(dd, 1H), 2.62(d, 1H), 2.58(d, 1H), 2.35(s, 3H), 2.30-1.20(m, 14H), 1.56(s, 6H), 0.98(d, 3H), 0.54(s, 3H).
실시예 3
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[((3-(2-하이드록시-2-프로필)-5-메톡시-페닐)-메톡시)-메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 (102))
방법: 일반 공정 3
출발 물질: 화합물(9)
1H NMRδ=7.01(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.36(d, 1H), 6.02(d, 1H), 5.32(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.46(s, 2H), 4.41(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.58(dd, 1H), 3.25(t, 1H), 2.81(dd, 1H), 2.57(dd, 1H), 2.3(dd, 1H), 2.0-1.3(m, 14H), 1.56(s, 6H), 0.99(d, 3H), 0.54(s, 3H).
실시예 4
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[((3-(2-하이드록시-2-프로필)-페닐)-메톡시)-메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물(100))
방법: 일반 공정 3
출발 물질: 화합물(11)
13C NMRδ=149.2, 147.6, 142.9, 138.8, 133.0, 128.2, 126.0, 124.9, 123.6, 123.5, 117.1, 111.8, 74.7, 73.0, 72.5, 70.8, 66.8, 56.2, 53.5, 45.7, 45.3, 42.8, 39.8, 36.1, 31.8, 29.0, 26.8, 23.5, 22.1, 17.3, 12.4.
실시예 5
화합물(100)을 함유하는 캡슐
화합물(100)을 화합물(111) 1㎍/오일 ㎖의 최종농도로 아라키스유에 용해시킨다. 젤라틴 10중량부, 글리세린 5중량부, 소르빈산칼륨 0.08중량부 및 증류수 14중량부를 가열하면서 함께 혼합하고, 연질 젤라틴 캡슐로 성형시킨다. 이어서, 이를 각각 오일 용액 중의 화합물(111) 100㎕로 충전시켜 각 캡슐이 화합물(100)을 0.1㎍ 함유하도록 한다.
실시예 6
화합물(100)을 함유하는 피부 크림
아몬드 오일 1g에 화합물(100) 0.05mg을 용해시킨다. 이 용액에 광유 40g 및 자체-유화 밀랍 20g을 첨가한다. 혼합물을 가열하여 액화시킨다. 열수 40㎖를 첨가한 후, 혼합물을 잘 혼합한다. 수득된 크림은 크림 g당 화합물(100)을 약 0.5㎍ 함유한다.
실시예 7
화합물(100)을 함유하는 주사용제
다음을 함유하는, 주사에 유용한 용제:
본원의 화합물(100) 10㎍
인산이나트륨 이수화물 15.4mg
인산이수소나트륨 이수화물 2mg
염화나트륨 0.8mg
아스코르브산나트륨 5mg
솔루톨(Solutol)HS 15 5mg
주사용수 1㎖.

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 산과 이의 생체내 가수분해성 에스테르.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C4)알킬이고,
    R3은 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 O-(C1-C4)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 산과 이의 생체내 가수분해성 에스테르.
    화학식 Ia
    위의 화학식 Ia에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C4)알킬이고,
    R3은 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 O-(C1-C4)알킬이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 메틸 또는 에틸인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸 또는 에틸인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, F, Cl, 메틸, 에틸 또는 메톡시인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 5위치에 있는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 둘 다 메틸이고, R3이 수소, F 또는 메틸인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 5-메틸 또는 4-플루오로인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 순수한 형태의 부분입체이성체 또는 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물의 부분입체이성체의 혼합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[((3-(2-하이드록시-2-프로필)-페닐)-메톡시)-메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔,
    1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[((3-(2-하이드록시-2-프로필)-5-메틸-페닐)-메톡시)-메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔,
    1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[((3-(2-하이드록시-2-프로필)-5-메톡시-페닐)-메톡시)-메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔,
    1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[((3-(2-하이드록시-2-프로필)-4-플루오로-페닐)-메톡시)-메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔 및 약제학적으로 허용되는 산과 이들의 생체내 가수분해성 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제와 함께 함유하는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 용량 단위 형태의 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 용량 단위가 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 0.05 내지 100mg, 바람직하게는 0.1 내지 50mg 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  15. 비정상적 세포 분화 및/또는 세포 증식, 또는 면역 체계의 불균형을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  16. 제15항에 있어서, 질환이 암, 건선, 피부 노화 및 부갑상선 기능항진증으로 이루어진 질환의 그룹으로부터 선택되는 용도.
  17. 제12항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물을 사용하여, 비정상적 세포 분화 및/또는 세포 증식, 및/또는 면역 체계의 불균형을 특징으로 하는 질환을 치료 및 예방하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 암, 건선, 피부 노화 및 부갑상선 기능항진증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
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