ES2208300T3 - Analogos de la vitamina d y su uso farmaceutico. - Google Patents
Analogos de la vitamina d y su uso farmaceutico.Info
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula** en la que R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan un alquilo (C1-C4) y R3 representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) o alquilo O-(C1-C4) y ésteres hidrolizables in vivo de éstos con ácidos farmacéuticamente aceptables.
Description
Análogos de la vitamina D y su uso
farmacéutico.
Esta invención se refiere a los hasta ahora
desconocidos compuestos de vitamina D que muestran una fuerte
actividad induciendo la diferenciación e inhibiendo la proliferación
no deseada de determinadas células, que incluyen las células de la
piel y las células cancerígenas, así como efectos antiinflamatorios
e inmunomoduladores, a preparaciones farmacéuticas que contienen
estos compuestos, a unidades de dosificación de tales preparaciones
y a su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento
y la profilaxis de enfermedades caracterizadas por una
diferenciación celular anómala y/o proliferación celular tales como
cáncer, leucemia, mielofibrosis y psoriasis, de varios estados de
enfermedad que incluyen el hiperparatiroidismo, particularmente el
hiperparatiroidismo secundario asociado con fallo renal, diabetes
mellitus, hipertensión, acné, alopecia, envejecimiento cutáneo,
SIDA, desórdenes neurodegenerativos tales como la enfermedad de
Alzheimer, reacciones de injerto contra huésped, rechazo de
transplantes, enfermedades inflamatorias tales como la artritis
reumatoide y el asma, para la prevención y/o tratamiento de la
atrofia cutánea inducida por esteroides y para promover la
osteogénesis y tratar la osteoporosis.
Se ha demostrado que la
1\alpha,25-di-hidroxi-vitamina
D_{3} (1,25(OH)_{2}D_{3}) influye sobre los
efectos y/o la producción de interleucinas (Muller, K y col.
Immunol. Lett., 17, 361-366 (1988)), que
indica un uso potencial de este compuesto en el tratamiento de
enfermedades caracterizadas por una alteración de la función del
sistema inmunológico, por ejemplo, enfermedades autoinmunes, SIDA,
reacciones de injerto contra huésped y rechazo de transplantes u
otras situaciones caracterizadas por una producción anómala de
interleucina 1, por ejemplo, enfermedades inflamatorias tales como
la artritis reumatoide y el asma.
Se ha demostrado también que la
1,25(OH)_{2}D_{3} es capaz de estimular la
diferenciación de células e inhibir la proliferación celular
excesiva (Abe, E. y col., Proc. Natl. Acad. Sci., EEUU, 78,
4990-4994 (1981)) y se ha sugerido que este
compuesto podría ser útil en el tratamiento de enfermedades
caracterizadas por una proliferación celular y/o diferenciación
celular anómala tales como la leucemia, mielofibrosis y
psoriasis.
Además, el uso de
1,25(OH)_{2}D_{3} o de su fármaco precursor
1\alpha-OH-D_{3}, se ha sugerido
para el tratamiento de la hipertensión (Lind, L. y col., Acta.
Med. Scand., 222, 423-427 (1987)) y de la
diabetes mellitus (Inomata, S. y col., Bone Mineral, 1,
187-192 (1986)). Otra indicación para
1,25(OH)_{2}D_{3} se sugiere a partir de
observaciones recientes de una asociación entre la resistencia
hereditaria a la vitamina D y la alopecia: el tratamiento con
1,25(OH)_{2}D_{3} puede promover el crecimiento
del cabello (Editorial, Lancet, March 4, pág. 478 (1989)).
Además, el hecho de que la aplicación tópica de
1,25(OH)_{2}D_{3}reduce el tamaño de la glándulas
sebáceas en las orejas de hámsters de Siria macho sugiere que este
compuesto podría ser útil para el tratamiento del acné (Malloy V.
L. y col. The Tricontinental Meeting for Investigative
Dermatology, Washington, (1989)).
No obstante, las posibilidades terapéuticas de
tales indicaciones están severamente limitadas por el potente
efecto, bien conocido, de 1,25(OH)_{2}D_{3}
sobre el metabolismo del calcio; las concentraciones elevadas en
sangre rápidamente darán lugar a hipercalcemia. Por lo tanto, este
compuesto y algunos de sus potentes análogos sintéticos no son
satisfactorios en cuanto a su uso como fármacos en el tratamiento
de, por ejemplo, la psoriasis, leucemia o enfermedades inmunológicas
que pueden requerir la administración continua del fármaco en,
relativamente, altas dosis.
Recientemente se han descrito varios análogos de
la vitamina D que muestran algún grado de selectividad a favor de la
actividad de inducción de la diferenciación celular/ inhibición de
la proliferación celular in vitro en comparación con los
efectos del metabolismo del calcio in vivo (medido como una
concentración del calcio sérico aumentada y/o excreción de calcio en
la orina aumentada), lo que, de forma adversa, limita la dosis que
pude administrarse de forma segura. Uno de los primeros de éstos en
aparecer, el calcipotriol (INN) o el calcipotrieno (USAN), se ha
desarrollado en base a su selectividad y actualmente se reconoce en
todo el mundo como un fármaco efectivo y seguro para el tratamiento
tópico de la psoriasis.
Un estudio con otro análogo de la vitamina D,
Seocalcitol
[1(S),3(R)-dihidroxi20(R)-(5'-etil-5'-hidroxi-hepta-1'(E),
3'(E)-dieno-1'-il)-9,10-secopregan-5(Z),7(E),10(19)-trieno],
seleccionado en base a esto, sostiene el concepto de que los
análogos de la vitamina D administrados sistemáticamente pueden
inhibir la proliferación celular del cáncer de mama in vivo
en dosis subtóxicas (Colston, K.W. y col., Biochem.
Pharmacol. 44, 2273-2280 (1992) y Mathiasen,
I.S. y col., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 46,
365-371 (1993)).
Hay una continua necesidad de nuevos análogos de
vitamina D con una combinación aceptable de la actividad terapéutica
deseada y efectos tóxicos mínimos. Los compuestos que tienen
estructura similar a los compuestos de la presente invención se
describen en el documento EP522013. Sin embargo, dichos compuestos
muestran una irritación cutánea considerable y son, por lo tanto,
menos adecuados para la administración tópica o el tratamiento local
de enfermedades cutáneas.
Los compuestos de la presente invención
proporcionan análogos, sin describir hasta ahora, de la vitamina D
con actividades inmunosupresora e inhibitoria de la proliferación
celular sin los efectos secundarios no deseados de aumento de los
niveles séricos de calcio e irritación cutánea.
La presente invención se refiere a los compuestos
de la fórmula general I.
en la que R^{1} y R^{2}, que pueden ser
iguales o diferentes, representan un alquilo
(C_{1}-C_{4}) y R^{3} representa hidrógeno,
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o alquilo
O-(C_{1}-C_{4}) y los ésteres de éstos
hidrolizables in vivo con ácidos farmacológicamente
aceptables.
La configuración del carbono "quiral"
provisional (marcado con un asterisco en la fórmula I y Ia (debajo))
pueden ser R o S. En los compuestos preferidos de la invención el
átomo marcado con el asterisco se sustituye con grupos idénticos
alquilo (R^{1}=R^{2}) y es, por lo tanto, aquiral.
Más en particular, la invención se refiere a los
compuestos de la fórmula general Ia:
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el
significado definido
anteriormente.
Se prefieren los compuestos de la fórmula Ia en
la que R^{1} y R^{2} representan de forma independiente metilo
o etilo y en la que R^{3} representa hidrógeno, F, Cl, metilo,
etilo o metoxi. Además, se prefieren compuestos de la fórmula Ia
que son compuestos en los que el grupo R^{3} está en la posición 4
o en la posición 5. Se prefieren, más aún, compuestos de la fórmula
Ia que son compuestos en los que R^{1} y R^{2} representan
metilo y R^{3} representa hidrógeno, F o metilo. Los compuestos
de la fórmula Ia que se prefieren más son compuestos en los que
R^{3} representa hidrógeno, metilo-5 o
fluoro-4 y R^{1} y R^{2} representan
metilo.
La invención incluye también diastereoisómeros de
los compuestos de la fórmula I en su forma pura o como una mezcla de
dichos diastereoisómeros.
Los compuestos específicamente preferidos de la
invención se seleccionan de un grupo formado por:
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-[((3-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-metoxi)-metil]-9,10-
seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-
trieno;
trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-[((3-(2-hidroxi-2-propil)-5-metil-fenil)-metoxi)-
metil]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-[((3-(2-hidroxi-2-propil)-5-metoxi-fenil)-metoxi)-
metil]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),
10(19)-trieno;
10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-[((3-(2-hidroxi-2-propil)-4-fluoro-fenil)-metoxi)-
metil]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),
10(19)-trieno;
10(19)-trieno;
y ésteres hidrolizables in vivo de éstos
con sus ácidos farmacéuticamente aceptables.
El término "Alquilo" se usa en la presente
invención para referirse a cualquier grupo univalente derivado de un
alcano por eliminación de un átomo de hidrógeno de cualquier átomo
de carbono y, además, incluye las subclases de alquilo normal
(n-alquilo) y grupos alquilo primarios, secundarios
y terciarios respectivamente, y que tienen el número de átomos
especificado que incluye, por ejemplo, al alquilo
(C_{1}-C_{4}), por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo e isobutilo. Los alcanos se refieren a un
hidrocarbono acíclico ramificado o sin ramificar que tiene la
fórmula general C_{n}H_{2n+2}y, por lo tanto, formado
completamente por átomos de hidrógeno y átomos de carbono
saturados.
Los compuestos de la fórmula Ia pueden prepararse
convenientemente a partir del derivado de la vitamina D descrito en
Tetrahedron 434609 (1987) mediante la ruta resumida en el esquema
1. Los análogos correspondientes con sustituciones orto y para de
la fórmula 1 pueden prepararse de forma similar.
1 se reduce, por ejemplo con NaBH_{4}, al
alcohol 2, que puede transformarse en los compuestos de la fórmula
III de dos formas: el compuesto 2 bien se alquila con un bloque que
forma la cadena lateral
A-C(R^{1})(R^{2})-C_{6}H_{3}(R^{3})-CH_{2}-Z
(A es un grupo hidroxi protegido adecuadamente, por ejemplo,
tetrahidropiraniloxi o irialquilsililoxi; Z es un grupo saliente,
tal como Cl, Br, I o tosilo; y C_{6}H_{3}(R^{3}) es
o-fenilén, m-fenilén o
p-fenilén), o bien el grupo hidroxi del compuesto 2
se transforma en un grupo saliente, por ejemplo, mediante
tosilación para formar el compuesto II y luego convertirse en III
mediante tratamiento en condiciones básicas con un bloque que forma
la cadena lateral de fórmula
A-C(R^{1})(R^{2})-C_{6}H_{3}(R^{3})-CH_{2}OH.
La conversión de III en Ia implica una etapa de
fotoisomerización y una etapa de desprotección, análoga a las etapas
usadas en las últimas etapas de la síntesis de otros análogos de la
vitamina D, consultar la patente EP nº0227826.
Los bloques que forman la cadena lateral de
fórmula
A-C(R^{1})(R^{2})-C_{6}H_{3}(R^{3})-CH_{2}-Z
son compuestos conocidos o bien pueden prepararse como se describe
en el documento PCT/DK90/00323. Las cadenas laterales de fórmula
A-C(R^{1})(R^{2})-C_{6}H_{3}(R^{3})-CH_{2}OH
son compuestos conocidos o bien pueden prepararse a partir de
A-C(R^{1})(R^{2})-C_{6}H_{3}(R^{3})-CH_{2}-Z
mediante simple hidrólisis acuosa.
(Esquema pasa a página
siguiente)
Notas del esquema de
reacción:
- a)
- Reducción, por ejemplo, con NaBH4
- b)
- Alquilación con el fragmento de la cadena lateral A-C(R^{1})(R^{2})-C_{6}H_{3}(R^{3})-CH_{2}-Z en presencia de una base, por ejemplo, KOH, KOBu^{t} o KH, con o sin un catalizador, por ejemplo, 18-corona-6, en disolvente seco, por ejemplo, THF.
- c)
- Conversión del OH en un grupo saliente X, por ejemplo mediante tosilación para X=O-Ts
- d)
- Reacción con el bloque que forma la cadena lateral A-C(R^{1})(R^{2})-C_{6}H_{3}(R^{3})-CH_{2}OH en presencia de una base, por ejemplo NaH, en un disolvente como DMF.
- e)
- Isomerización con h\nu en presencia de un triplete sensibilizante, por ejemplo, antraceno.
- f)
- Desprotección con TBAF o HF.
Las siguientes abreviaturas estándar se usan a lo
largo de esta descripción:
\newpage
Bu^{1}= ter-butilo, DMF=
N,N-dimetilformamida, Et = etilo, Éter= éter
dietílico, Me = metilo, PPTS = p-toluensulfonato de
piridinio, Py = piridina, TBAF = fluoruro de
tetra-n-butilamonio, TBS =
ter-butildimetilsilil, THF = tetrahidrofurano, THP
= tetrahidro-4H piran-2il, Ts =
tosilo.
TES = trietilsililo
Con el fin de demostrar la efectividad de los
compuestos de la fórmula 1, se presentan datos comparativos más
adelante en la tabla A. Los títulos de las columnas: "HaCaT,
rel.", "Calc. Rel.", "Unión al receptor rel." e
"Índice de irritación cutánea" se explican a continuación.
Un ensayo para valoración de los compuestos para
probar su actividad antiproliferativa en células cutáneas, por
ejemplo, efecto antipsoriático, es el ensayo in vitro que
usa HaCaT, una línea celular de queratinocitos de piel humana no
tumorigénica, inmortalizada espontáneamente (Merck Hansen, C. y
col., J. Invest. Dermatol. 1, 44-48 (1996)),
midiendo la captación de timidina H^{3}. En la tabla A, columna
"HaCaT, rel.", se enumera la actividad antiproliferativa en
células cutáneas del compuesto 100 del Ejemplo 1 de la presente
invención (en relación con
1,25(OH)_{2}D_{3}Calcitriol); como se mencionó,
el compuesto 100 exhibió una actividad antiproliferativa en células
cutáneas de la misma potencia que el compuesto Calcitriol de la
técnica anterior.
Generalmente, los efectos clásicos de
1,25(OH)_{2}D_{3}en el equilibrio de calcio en el
organismo, que incluyen las actividades calcémica y calciúrica, son
efectos no deseados de los análogos de la vitamina D en la presente
invención, en la que se desea la selectividad para, por ejemplo, la
inhibición de la proliferación de determinadas células, la ausencia
de efectos calcémicos e irritación cutánea. Así, se determinó la
actividad calcémica de los compuestos en ratas in vivo, como
se describió previamente (Binderup, L., Bramm, E., Biochem.
Pharmacol. 37, 889-895 (1988)). En la Tabla A,
columna "Calc. rel.", se enumeran las actividades calcémicas
del compuesto 100 del Ejemplo 1 de la presente invención (en
relación con 1,25(OH)_{2}D_{3}); como se
mencionó, el compuesto 100 de la presente invención sí que exhibe
una actividad calcémica muy baja en comparación con los compuestos
Calcitriol y el compuesto nº 111 del documento EP522013 de la
técnica anterior.
Además, la unión al receptor de la vitamina D en
relación con la unión del Calcitriol de los presentes compuestos en
comparación con los compuestos de la técnica anterior se determinó
in vitro como se describió previamente (Binderup, L., Bramm,
E., Biochem. Pharmacol. 37, 889-895 (1988)).
La irritación cutánea se estimó en cobayas sin
pelo. Se probaron aleatoriamente parches oclusivos durante 48 horas.
Cada análogo se probó con tres niveles de dosis (500 \mug/ml, 50
\mug/ml y 5 \mug/ml) y se incluyó también una solución placebo.
La estimación de la irritación cutánea se hizo mediante estudio
ciego y se basó en la valoración clínica y la medida objetiva del
flujo sanguíneo cutáneo (sistema de imagen láser Doppler perfusión,
LDPI) y en el eritema (Minolta Cromómetro). Además, se midió el
grosor epidérmico como indicación de la hiperplasia epidérmica.
Los índices de irritación se definen a
continuación:
0 Sustancias que no producen irritación
+ Sustancias de dudosa o muy baja irritación
comparadas con el calcitriol
\text{++} Sustancias de baja irritación
comparadas con el calcitriol
\text{+++} Sustancias con irritación en el
mismo intervalo que el calcitriol
\text{++++} Sustancias de más irritación que el
calcitriol
\text{+++++} Sustancias muy irritantes
comparadas con el calcitriol
Parece que, por la Tabla A, el Compuesto 100
exhibe, considerablemente, menos irritación que los compuestos de la
técnica anterior, muestran que la potencia en el ensayo HaCaT
(modelo de psoriasis) es similar a la de
1,25
\hbox{(OH) _{2} }D_{3} y la actividad
calcémica es insignificante y comparable a la del compuesto nº 111
del documento EP522013.
| Pruebas Biológicas del Compuesto 100 y Compuestos de Referencia | ||||
| Compuesto | Índice de irritación | Unión al receptor | HaCaT rel. **, ¤ | Calc. rel. ** |
| cutánea | rel. **, ¤ | |||
| Calcipotriol | +++ | 0,5 | 2 | 0,005 |
| Calcitriol | +++ | 1 | 1 | 1 |
| 100, Ex. 1 | + | 0,01 | 1 | 0,001 |
| Ref. | ++++ | 0,5 | 4 | 0,07 |
| Notas de la Tabla A | ||||
| ** Los valores son relativos a 1,25(OH)_{2}D_{3}; un valor superior a 1 indica un compuesto que es más activo que 1,25 | ||||
| (OH)_{2}D_{3}en el ensayo. | ||||
| ¤ Calculado como el cociente entre el valor CI_{50} de 1,25(OH)_{2}D_{3} y el valor CI_{50} del compuesto, siendo el CI_{50} la | ||||
| concentración a la cual se produce el 50% de la inhibición de la incorporación de timidina-H^{3} comparada con los | ||||
| controles. | ||||
| Ref. Compuesto de referencia (compuesto 111 del documento EP522013) |
Estructuralmente, los compuestos de la fórmula I
de la presente invención están relacionados estrechamente con los
compuestos de la fórmula I descritos en el documento EP522013. Sin
embargo, los compuestos de la presente invención muestran
sorprendentemente menos irritación cutánea que los compuestos del
documento EP522013. Con el fin de demostrar este sorprendente
efecto, se ha comparado aquí el compuesto nº 100 del Ejemplo 1 de la
presente invención con el compuesto nº 111 del documento EP522013.
La única diferencia estructural entre dichos compuestos es la
longitud de la cadena entre el oxígeno unido al carbono nº 22 y el
anillo fenilo, donde dicho oxígeno está unido directamente al anillo
fenilo en el compuesto 111 del documento EP522013 comparado con
dicho oxígeno que está unido al anillo fenilo en el presente
compuesto 100 a través de un grupo metileno.
Los presentes compuestos están pensados para
usarse en composiciones farmacéuticas que son útiles en el
tratamiento local o sistémico de alteraciones humanas o animales
como las descritas anteriormente.
Los presentes compuestos pueden usarse en
combinación con otros fármacos o modalidades de tratamiento. En el
tratamiento de la psoriasis los presentes compuestos pueden usarse
en combinación con, por ejemplo, esteroides o con otros
tratamientos, por ejemplo, tratamiento con luz o con luz UV o
combinado con el tratamiento con PUVA. En el tratamiento del cáncer,
los presentes compuestos pueden usarse en combinación con otros
fármacos anticancerígenos o tratamientos anticancerígenos, tales
como radioterapia. En la prevención del rechazo de transplante y de
la reacción de injerto contra huésped o en el tratamiento de las
enfermedades autoinmunes, los presentes compuestos pueden usarse
ventajosamente en combinación con otros fármacos inmunosupresores o
inmunoreguladores o tratamientos, por ejemplo, con ciclosporina
A.
La cantidad que se requiere de un compuesto de la
fórmula I (denominado en lo sucesivo principio activo) para ejercer
efecto terapéutico variará, desde luego, con el compuesto
particular, la ruta de administración y el mamífero bajo
tratamiento. Los compuestos de la invención pueden administrarse
mediante las rutas parenteral, intra-articular,
entérica o tópica. Se absorben bien cuando se administran por vía
entérica y ésta es la ruta preferida de administración en el
tratamiento de las alteraciones sistémicas. En el tratamiento de las
alteraciones dermatológicas como la psoriasis o las enfermedades
oculares, se prefieren las formas tópica o entérica.
Mientras sea posible, es preferible presentar un
principio activo solo como compuesto químico crudo que como una
formulación farmacéutica. Convenientemente, el principio activo
comprende de 0,1 ppm a 0,1% en peso de la formulación.
Las formulaciones de la presente invención, para
uso veterinario y médico comprenden, de esta manera, un principio
activo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable por tanto
y, de manera opcional, otro(s) ingrediente(s)
terapéutico(s). El(los) vehículo(s) deben ser
"aceptables" en el sentido de que sean compatibles con los
otros ingredientes de las formulaciones y no sean deletéreos para el
que los recibe.
Las formulaciones incluyen, por ejemplo, aquéllas
en forma adecuada para su administración oral, oftálmica, rectal,
parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa),
transdérmica, intra-articular y tópica, nasal o
oral.
El término "dosis unitaria" quiere decir una
unidad, es decir, una sola dosis que se puede administrar al
paciente y que puede ser fácilmente manipulada y envasada,
permaneciendo como una dosis unitaria estable física y químicamente
que comprende el material activo como una mezcla o con sus
diluyentes o vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos.
Las formulaciones pueden presentarse
convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse
mediante cualquiera de los procedimientos de sobra conocidos en la
técnica farmacéutica. Todos los procedimientos incluyen la etapa de
mezclar el principio activo con el vehículo que está constituido por
uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se
preparan mezclando uniforme e íntimamente el principio activo con un
vehículo líquido o con un vehículo sólido dividido en pedazos muy
pequeños, o con ambos, y posteriormente, si fuera necesario, darle
forma al producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de
unidades separadas como cápsulas, bolsitas, comprimidos o pastillas,
cada cuál conteniendo una cantidad predeterminada del principio
activo; en forma de polvos o gránulos; en forma de una solución o
suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una
emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. El principio activo
puede administrarse también en forma de un bolo, electuario o
pomada.
Las formulaciones para administración rectal
pueden estar en forma de un supositorio que incorpore el principio
activo y un vehículo, o en forma de enema.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral comprenden, convenientemente, una preparación estéril
aceitosa o acuosa del principio activo que es preferiblemente
isotónica con la sangre del receptor. Las formulaciones
transdérmicas pueden estar en forma de pomada o parche.
Las formulaciones adecuadas para administración
intra-articular u oftálmica pueden estar en la
forma de una preparación acuosa estéril del ingrediente activo que
puede estar en forma microcristalina, por ejemplo, en la
forma de una suspensión acuosa microcristalina. Las formulaciones liposomales o los sistemas poliméricos biodegradables pueden usarse también para presentar el ingrediente activo tanto para la administración intrarticular como oftálmica.
forma de una suspensión acuosa microcristalina. Las formulaciones liposomales o los sistemas poliméricos biodegradables pueden usarse también para presentar el ingrediente activo tanto para la administración intrarticular como oftálmica.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica u oftálmica incluyen preparaciones líquidas o
semi-líquidas tales como linimentos, lociones,
geles, aplicadores, emulsiones de aceite en agua o agua en aceite
tales como cremas, ungüentos o pomadas; o soluciones o suspensiones
tales como gotas.
Las formulaciones adecuadas para la
administración a la cavidad nasal u oral incluyen formulaciones en
polvo, nebulizadores y atomizadores, tales como aerosoles y
atomizadores.
Además de los ingredientes mencionados
anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir
uno o más ingredientes adicionales tales como diluyentes, ligadores,
conservantes, etc.
Las composiciones pueden, además, contener otros
compuestos activos terapéuticamente que se aplican normalmente en el
tratamiento de las situaciones patológicas mencionadas
anteriormente, tales como inmunosupresores en el tratamiento de
enfermedades inmunológicas, o esteroides en el tratamiento de
enfermedades dermatológicas.
A la presente invención le concierne el uso de
los presentes compuestos para la preparación de un medicamento para
tratar a pacientes que sufren una de las situaciones patológicas
anteriores, dicho procedimiento consiste en la administración a un
paciente que necesite tratamiento una cantidad efectiva de uno o más
compuestos de la fórmula 1, solos o en combinación con uno o más
excipientes u otros compuestos terapéuticamente activos que se
aplican normalmente en el tratamiento de dichas situaciones
patológicas. El tratamiento con los presentes compuestos y/o con más
compuestos terapéuticamente activos puede ser simultáneo o a
intervalos.
En el tratamiento sistémico se administran
diariamente dosis de 0,001-2 \mug/kg de peso
corporal, preferiblemente de 0,002-0,3 \mug/kg de
peso corporal del mamífero, por ejemplo, 0,003-0,3
\mug/kg de un compuesto de la fórmula 1, que corresponden,
típicamente, a una dosis diaria para un adulto humano de
0,2-25 \mug. En el tratamiento tópico de
alteraciones dermatológicas se administran ungüentos, cremas o
lociones que contienen 0,1-1000 \mug/g y,
preferiblemente, 1-500 \mug/g y más
preferiblemente 10-250 \mug/d de un compuesto de
la fórmula 1. Para uso tópico se administran ungüentos, gotas o
geles que contienen 0,1-1000 \mug/g y,
preferiblemente, 1-500 \mug/g, más preferiblemente
10-250 \mug/g de un compuesto de la fórmula 1. Las
composiciones orales se formulan, preferiblemente, como comprimidos,
cápsulas o gotas que contienen 0,05-100 \mug,
preferiblemente 0,1-50 \mug, de un compuesto de la
fórmula 1 por dosis unitaria.
Ahora se describirá más la invención en los
siguientes Procedimientos Generales, Preparaciones y Ejemplos:
\newpage
Los compuestos ejemplificados de la fórmula 1 se
enumeran en la Tabla 2 mientras que las preparaciones intermedias de
1 a 8 se enumeran en la Tabla 1.
Para el espectro de resonancia magnética nuclear
(300 MHz) los valores de cambio químico (\delta) se citan para
soluciones de deuteriocloroformo en relación con tetrametilsilano
interno (\delta= 0) o cloroformo (\delta = 7,25). El valor para
un multiplete, ya se defina como doblete (d), triplete (t), cuartete
(q) o no (m) en el punto medio aproximado se da a menos que se cite
el intervalo (s= singlete, b = ancho). Las constantes de
acoplamiento (J) se dan en Hertzios (Hz) y se aproximan algunas
veces a la unidad más próxima.
El éter es éter dietílico y se secó sobre sodio.
THF se secó sobre benzofenona-sódica. El éter de
petróleo se refiere a la fracción de pentano. Las reacciones se
realizaron de forma rutinaria bajo una atmósfera de argón a
temperatura ambiente a menos que se diga lo contrario. El
procedimiento de trabajo referido implica la dilución con el
disolvente especificado (distinto al disolvente de reacción
orgánico), la extracción con agua y luego empapado en solución
salina, secado sobre MgSO_{4} anhidro y concentración al vacío
para dar un residuo.
La cromatografía se realizó en gel de sílice.
| Preparaciones de los compuestos de las Fórmulas III y IV | ||||||
| Compuesto nº | Preparación nº | Fórmula del | R^{1} | R^{2} | R^{3} | A |
| Esquema 1 | ||||||
| 4 | 3 | III | Me | Me | H | O-THP |
| 5 | 4 | IV | Me | Me | H | O-THP |
| 6 | 5 | III | Me | Me | 5-Me | O-THP |
| 7 | 6 | IV | Me | Me | 5-Me | O-THP |
| 8 | 7 | III | Me | Me | 5-OMe | O-THP |
| 9 | 8 | IV | Me | Me | 5-OMe | O-THP |
| 10 | 10 | III | Me | Me | H | O-TES |
| 11 | 11 | IV | Me | Me | H | O-TES |
| Compuestos ejemplificados de la fórmula Ia | ||||
| Compuesto nº | Ejemplo nº | R^{1} | R^{2} | R^{3} |
| 100 | 1 | Me | Me | H |
| 101 | 2 | Me | Me | 5-Me |
| 102 | 3 | Me | Me | 5-Ome |
| 100 | 4 | Me | Me | H |
| 103 | Et | Et | H | |
| 104 | Et | Et | 5-Me | |
| 105 | Me | Me | 4-F |
Procedimiento General
1
Se añadieron una solución del compuesto 2 (862
mg, 1,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) hidruro de potasio
(1,0 ml suspensión en aceite al 20%) y una cadena lateral de fórmula
A-C(R_{1})(R_{2})C_{6}H_{3}(R_{3})-CH_{2}-Z
(6,75 mmol) y la reacción se agitó vigorosamente. Se disolvió
18-corona-6 (650 mg, 5,8 mmol) en
tetrahidrofurano seco (5 ml) y se añadió gota a gota durante 20
minutos. Después de agitarlo 90 minutos más, se añadió agua (40 ml)
cuidadosamente a la mezcla de reacción. Después de que la reacción
hubiese parado, la mezcla de reacción se diluyó con éter (100 ml) y
la fase orgánica se extrajo consecutivamente con agua (3x50 ml) y
cloruro sodio acuoso saturado (50 ml). Tras el secado y la
eliminación del solvente mediante vacío, el producto se purificó
mediante cromatografía (gel de sílice, éter 10% en éter de petróleo
como eluyente) para dar el compuesto deseado como un aceite
incoloro.
Procedimiento General
2
Se irradió con luz de una lámpara ultravioleta de
alta presión, tipo TQ 718-Z2 (Hanau) bajo atmósfera
de argón una solución de un compuesto de la fórmula III (1 mmol),
antraceno (800 mg, 4,5 mmol) y trietilamina (1 gota) en
diclorometano (60 ml) en un matraz de Pyrex a temperatura ambiente
durante 35 minutos. La solución se filtró y se concentró mediante
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice,
éter 10% en éter de petróleo como eluyente) para dar el compuesto
deseado como un aceite incoloro.
Procedimiento General
3
Se disolvió un compuesto de la fórmula IV (1
mmol) en acetato de etilo (1 ml). Se añadió acetonitrilo (25 ml)
bajo agitación vigorosa. Se añadió una solución de 5% de ácido
fluorhídrico en acetonitrilo/agua 8:1 (12 ml) y la mezcla de
reacción se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente
durante 45 minutos. Se añadió acetato de etilo (150 ml) y,
consecutivamente, se extrajo la mezcla de reacción con carbonato de
hidrógeno acuoso saturado (60 ml), agua (3x60 ml) y cloruro sódico
acuoso saturado (50 ml), se secó con sulfato de magnesio y se
concentró mediante vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía (gel de sílice, pentano 20% en acetato de etilo como
eluyente) para dar el compuesto del título.
Preparación
1
Una solución agitada enfriada en hielo del
aldehido 1 (5 g) en THF (20 ml) y etanol (70 ml) se trató con
borohidrato sódico (0,35 g). Después de 10 minutos de reacción la
mezcla se dividió entre el etilacetato y el agua y la fase orgánica
se lavó con solución salina y se secó. La concentración mediante
vació dio el compuesto del título, RMN H^{1} = \delta 0,05 (bs,
12H), 0,56 (s,3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,96 (d, 3H, J = 7),
1,1-2,1 (m, 15H), 2,31 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H, J=14
y 5), 2,86 (bd, 1H), 3,48 (dd, 1H, J = 10 y 7), 3,71 (dd, 1H, J = 11
y 4), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (bs, 1H), 4,98 (bs, 1H), 5,82
(d, 1H, J = 11,5) y 6,44 (d, 1H, J = 11,5).
Preparación
2
El Compuesto 2 (5 g) se disolvió en diclorometano
(25 ml) y piridina (3 ml) y la solución se agitó y se enfrió en
hielo durante la adición de cloruro de
p-toluenosulfonilo (2,5 g). La mezcla de reacción se
dejó reposar a 5ºC durante toda la noche antes de dividirse entre el
etilacetato y el agua. La fase orgánica se lavó consecutivamente con
una solución de sulfato cúprico saturado (dos veces), agua, 5% de
solución de carbonato de sodio hidrógeno y solución salina y,
posteriormente se secó y se concentró mediante vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía (200 g de gel de sílice, éter al 5%
en éter de petróleo como eluyente) para dar el compuesto del título,
(punto de fusión 98-100ºC en MeOH), RMN H^{1} =
\delta 0,035 (s, 3H), 0,044 (s, 3H), 0,051 (s, 3H), 0,056 (s, 3H),
0,45 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,89 (d, 3H, J = 6),
1,15-2,05 (m, 14H), 2,28 (bd, 1H), 2,44 (s, 3H),
2,52 (dd, 1H, J = 14 y 5), 2,84 (bd, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,11 (m,
1H), 4,20 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,93 (bs, 1H), 4,97 (bs, 1H), 5,79
(d, 1H, J = 11), 6,42 (d, 1H, J = 11), 7,33 (bd, 2H), 7,78 (bd,
2H).
Preparación 3: Compuesto
4
Procedimiento: Procedimiento General
1
RMN H^{1}= \delta 7,42 (s, 1H), 7,3 (m, 3H),
6,44 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,51 (dd,
1H), 4,46 (s, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,54
(dd, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,27 (t, 1H), 2,85 (d, 1H), 2,54 (dd, 1H),
2,30 (d, 1H), 2,01 (t, 1H), 1,95-1,30 (m, 19H), 1,66
(s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (s,9H), 0,89 (s, 9H), 0,53
(s, 3H), 0,06 (s, 12H).
\newpage
Preparación 4: Compuesto
5
Procedimiento: Procedimiento General
2
RMN C^{13} = \delta 148,1; 147,0; 140,6;
138,4; 134,9; 127,8; 125,9; 125,9; 124,8; 124,8; 124,7; 122,9;
117,8; 111,0; 95,2; 77,7; 74,5; 72,8; 71,8; 67,3; 63,2; 56,0; 53,2;
45,8; 45,4; 44,6; 39,7; 36,0; 32,0; 31,9; 28,6; 26,7; 26,3; 25,7;
25,6; 25,2; 23,2; 21,8; 20,5; 18,0; 17,9; 17,1; 12,2; -4,9; -5,0;
-5,3
Preparación 5: Compuesto
6
Procedimiento: Procedimiento General
1
RMN H^{1} = \delta 7,21 (s, 1H), 7,15 (s,
1H), 7,05 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,94
(s, 1H), 4,54 (dd, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,21 (m, 1H),
3,95 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,25 (t, 1H), 2,86 (d,
1H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (d, 1H), 2,0 (t, 1H),
1,95-1,20 (m, 19H), 1,65 (s, 3H), 1,48 (s, 3H),
0,98 (d, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,53 (s, 3H), 0,05 (s, 12H).
Preparación 6: Compuesto
7
Procedimiento: Procedimiento General
2
RMN H^{1}= \delta 7,21 (s, 1H), 7,15 (s, 1H),
6,90 (s, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,85 (s,
1H), 4,4-4,3 (m, 4H), 4,18 (m, 1H), 3,95 (m, 1H),
3,53 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,24 (t, 1H), 2,78 (d, 1H), 2,41 (d,
1H), 2,34 (s, 3H), 2,21 (dd, 1H), 1,95 (t, 1H),
1,9-1,25 (m, 19H), 1,65 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,99
(d, 3H), 0,90 (s, 18H), 0,25 (s, 3H), 0,07 (s, 12H).
Preparación 7: Compuesto
8
Procedimiento: Procedimiento General
1
RMN H^{1} = \delta 6,98 (s, 1H), 6,92 (d,
1H), 6,79 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,5
(dd, 1H), 4,45 (m, 3H), 4,21 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,80 (s, 3H),
3,55 (dd, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,26 (t, 1H), 2,87 (d, 1H), 2,56 (dd,
1H), 2,32 (d, 1H), 2,01 (t, 1H), 1,95-1,40 (m, 19H),
1,64 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,00 (d, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,85 (s,
9H), 0,53 (s, 3H), 0,05 (s, 12H).
Preparación 8: Compuesto
9
Procedimiento: Procedimiento General
2
RMN H^{1} = \delta 6,98 (s, 1H), 6,91 (s,
1H), 6,82 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,85
(s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,17 (m, 1H),
3,95 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,55 (dd, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,25 (t,
1H), 2,80 (d, 1H), 2,42 (dd, 1H), 2,2 (dd, 1H), 1,96 (t, 1H),
1,95-1,2 (m, 19H), 1,64 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,98
(d, 3H), 0,88 (s, 18H), 0,52 (s, 3H), 0,05 (s, 12H).
Preparación
9
Se disolvió Imidazol (10,1 g, 148 mmol) en DMF
seco (100 ml). Se añadió trietilclorosilano (15,6 ml, 148 mmol) y la
reacción se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Se añadió una solución de
2-(3-bromometilfenil)-2-propanol
(17,0 g, 74 mmol) disuelta en DMF seco (100 ml) gota a gota durante
15 minutos. Después de agitar durante 15 minutos más se añadió
acetato de etilo (1100 ml) y la mezcla a continuación se extrajo con
ácido clorhídrico 1N (2 x 50 ml), agua (3 x 200 ml) y cloruro sódico
acuoso saturado (200 ml), se secó sobe sulfato de magnesio y se
concentró mediante vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía (gel de sílice, éter al 1% en pentano como eluyente)
para dar el compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN H^{1} = \delta 7,50 (t, 1H), 7,41 (dt,
1H), 7,29 (t, 1H), 4,50 (s, 2H), 1,57 (s, 6H), 0,95 (t, 6H), 0,59
(q, 9H).
Preparación 10: Compuesto
10
Procedimiento: Procedimiento General
1
RMN H^{1} = \delta 7,43 (m, 1H), 7,37 (m,
1H), 7,27 (t, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,82 (m, 1H), 4,98
(m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,53 (dd, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,22 (m, 1H),
3,54 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,55 (dd, 1H),
2,08-1,20 (m, 14H), 1,56 (s, 6H), 0,99 (d, 3H), 0,94
(t, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,58 (q, 6H), 0,53 (s, 3H),
0,06 (m, 12H).
Preparación 11: Compuesto
11
Procedimiento: Procedimiento General
2
RMN H^{1} = \delta 7,45-7,10
(m, 4H), 6,22 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,86 (d, 1H),
4,47 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,25 (dd,
1H), 2,81 (d, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,21 (dd, 1H),
2,04-1,15 (m, 14H), 1,56 (s, 6H), 0,98 (d, 3H), 0,93
(t, 9H), 0,87 (s, 18H), 0,58 (q, 6H), 0,52 (s, 3H),0,06 (s,
12H).
Procedimiento: Procedimiento General
3
RMN C^{13} = \delta 149,2; 147,6; 142,9;
138,8; 133,0; 128,2; 126,0; 124,9; 123,6; 123,6; 123,5; 117,1;
111,8; 74,7; 73,0; 72,5; 70,8; 56,8; 56,2; 53,5; 45,7; 45,3; 42,8;
39,8; 36,1; 31,8; 29,0; 26,8; 23,5; 22,1; 17,3; 12,4.
Procedimiento: Procedimiento General
3
RMN H^{1} = \delta 7,24 (s, 1H), 7,21 (s,
1H), 7,04 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,02 (d,2H), 5,32 (s, 1H), 4,99
(s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,55 (dd, 1H),
3,24 (dd, 1H), 2,82 (d, 1H), 2,58 (d, 1H), 2,35 (s, 3H),
2,30-1,20 (m, 14H), 1,56 (s, 6H), 0,98 (d, 3H), 0,54
(s, 3H).
Procedimiento: Procedimiento General
3
RMN H^{1} = \delta 7,01 (s, 1H), 6,97 (s,
1H), 6,80 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99
(s, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,81 (s, 3H),
3,58 (dd, 1H), 3,25 (t, 1H), 2,81 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,3 (dd,
1H), 2,0-1,3 (m, 14H), 1,56 (s,6H), 0,99 (d, 3H),
0,54 (s, 3H).
\newpage
Procedimiento: Procedimiento General
3
RMN C^{13} = \delta 149,2; 147,6; 142,9;
138,8; 133,0; 128,2; 126,0; 124,9; 123,6; 123,5; 117,1; 111,8; 74,7;
73,0; 72,5; 70,8; 66,8; 56,2; 53,5; 45,7; 45,3; 42,8; 39,8; 36,1;
31,8; 29,0; 26,8; 23,5; 22,1; 17,3; 12,4.
El compuesto 100 se disolvió en aceite de
Arachis a una concentración final de 1 \mug del Compuesto
111/ml de aceite. 10 partes por peso de gelatina, 5 partes por peso
de glicerina, 0,08 partes por peso de sorbato de potasio y 14 partes
por peso de agua destilada se mezclaron con calentamiento y se les
dio forma de cápsulas de gelatina suave. Luego, éstas se llenaron
cada una de ellas con 100 \mul del Compuesto 111 en solución de
aceite, de tal forma que cada cápsula contenía 0,1 \mug del
Compuesto 100.
Se disolvieron 0,05 mg del Compuesto 100 en 1 g
de aceite de almendras. A esta solución se le añadieron 40 g de
aceite mineral y 20 g de cera de abejas
auto-emulsificante. La mezcla se calentó hasta
licuarla. Después de la adición de 40 ml de agua caliente, la
mezcla se mezcló bien. La crema resultante contiene aproximadamente
0,5 \mug del Compuesto 100 por gramo de crema.
Una solución adecuada para inyecciones que
contiene
| 10 \mug | del compuesto nº 100 de la presente invención |
| 15,4 mg | de fosfato disódico dihidratado |
| 2 mg | fosfato dihidrógeno sódico dihidratado |
| 0,8 mg | cloruro sódico |
| 5 mg | ascorbato sódico |
| 5 mg | Solutol® HS 15 |
| añad. 1 ml | agua de inyección |
Claims (16)
1. Un compuesto de la fórmula I
en la que R^{1} y R^{2}, que pueden ser
iguales o diferentes, representan un alquilo
(C_{1}-C_{4}) y R^{3} representa hidrógeno,
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o alquilo
O-(C_{1}-C_{4}) y ésteres hidrolizables in
vivo de éstos con ácidos farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene la fórmula Ia
en la que R^{1} y R^{2}, que pueden ser
iguales o diferentes, representan un alquilo
(C_{1}-C_{4}) y R^{3} representa hidrógeno,
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o alquilo
O-(C_{1}-C_{4}) y ésteres hidrolizables in
vivo de éstos con ácidos farmacéuticamente
aceptables.
3. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} representa metilo o
etilo.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} representa metilo o
etilo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{3}representa hidrógeno,
F, Cl, metilo, etilo o metoxi.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} está en la posición
5.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{1}y R^{2}representan
ambos metilo y R^{3} representa hidrógeno, F o metilo.
\newpage
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} representa
5-metilo o 4-fluoro.
9. Un diastereoisómero de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en forma pura; o una
mezcla de diastereoisómeros de un compuesto según la reivindicación
1 ó 2.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes que se selecciona del grupo formado
por
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-[((3-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-metoxi)-metil]-9,10-
seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-
trieno;
trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-[((3-(2-hidroxi-2-propil)-5-metil-fenil)-metoxi)-
metil]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-[((3-(2-hidroxi-2-propil)-5-metoxi-fenil)-metoxi)-
metil]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),
10(19)-trieno;
10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-[((3-(2-hidroxi-2-propil)-4-fluoro-fenil)-metoxi)-
metil]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),
10(19)-trieno;
10(19)-trieno;
y ésteres hidrolizables in vivo de éstos
con ácidos farmacéuticamente
aceptables.
11. Una composición farmacéutica que contiene una
cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 junto con vehículos farmacéuticamente
aceptables y/o agentes auxiliares.
12. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 11 en forma de dosis unitaria.
13. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 12 en la que dicha dosis unitaria está compuesta de
\hbox{0,05 -} 100 mg, preferiblemente 0,1 - 50 mg de un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.14. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un
medicamento.
15. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento
para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad
caracterizada por diferenciación o proliferación celular
anómalas o por un desequilibrio en el sistema inmunológico.
16. Uso según la reivindicación precedente en el
que dicha enfermedad se selecciona de un grupo de enfermedades
formado por cáncer, psoriasis, envejecimiento cutáneo e
hiperparatiroidismo.
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