ES2339402T3 - Analogo de vitamina d - rak, metodos y usos del mismo. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula IA o IB **(Ver fórmula)** en la que X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente entre H y grupos protectores de hidroxi seleccionados entre grupos alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo, alquilarilsililo y alcoxialquilo; y R1 se selecciona entre grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 8 átomos de carbono; grupos alquilo hidroxi-sustituidos de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; grupos alquenilo hidroxi-sustituidos de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 8 átomos de carbono.
Description
Análogo de vitamina D - RAK, métodos y usos del
mismo.
Esta invención se refiere a compuestos de
vitamina D, y más particularmente a
(20R,25R)-2-metilen-19,26-dinor-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} (RAK) y a formulaciones farmacéuticas que incluyen este
compuesto. La invención también se refiere al uso de
(20R,25R)-2-metilen-19,26-dinor-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} o sales de la misma en la preparación de medicamentos para
su uso en el tratamiento de diversas enfermedades.
Se sabe que la hormona natural,
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} (también
mencionada como 1\alpha,25-dihidroxicolecalciferol
y calcitriol) y su análogo en la serie ergosterol, es decir,
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{2} son
reguladores muy potentes de la homeostasis del calcio en animales y
seres humanos, y también se ha establecido su actividad en la
diferenciación celular, Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 84, 2610 (1987). Se han preparado y ensayado muchos análogos
estructurales de estos metabolitos, incluyendo
1\alpha-hidroxivitamina D_{3},
1\alpha-hidroxivitamina D_{2}, diversas
vitaminas homologadas de cadena lateral y análogos fluorados.
Algunos de estos compuestos muestran una separación interesante de
actividades en la diferenciación celular y la regulación del
calcio. Esta diferencia en la actividad es útil en el tratamiento de
una diversidad de enfermedades establecidas en la técnica, tales
como osteodistrofia renal, raquitismo resistente a vitamina D,
osteoporosis, psoriasis, y ciertas malignidades (véase, por ejemplo,
Zemplar, Calcipotriol, MC-903, Dovonex,
22-oxa-1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3}).
La osteodistrofia renal es una enfermedad ósea
que sucede cuando los riñones fallan en el mantenimiento de los
niveles apropiados de calcio y fósforo en la sangre. La
osteodistrofia renal es un problema común en gente con enfermedad
renal y afecta al 90 por ciento de los pacientes de diálisis.
La osteodistrofia renal es más grave en niños
porque sus huesos aún están creciendo. La afección ralentiza el
crecimiento óseo y causa deformidades. Una de dichas deformidades
sucede cuando las piernas se doblan hacia dentro una hacia la otra
o hacia fuera separadas una de la otra; esta deformidad se conoce
como "raquitismo renal". Otra consecuencia importante es la
baja estatura. Los síntomas pueden observarse en niños en
crecimiento con enfermedad renal incluso antes de que comiencen la
diálisis.
Los cambios óseos por la osteodistrofia renal
pueden comenzar muchos años antes de que aparezcan los síntomas en
adultos con enfermedad renal. Los síntomas de la osteodistrofia
renal no habitualmente no se observan en adultos hasta que han
estado en diálisis durante varios años. Los pacientes más mayores y
las mujeres que han llegado a la menopausia están en mayor riesgo
de esta enfermedad porque ya son vulnerables a la osteoporosis,
incluso sin enfermedad renal. Si se deja sin tratar, los huesos
gradualmente se vuelven más delgados y débiles, y una persona con
osteodistrofia renal comienza a experimentar dolor óseo y articular
y un riesgo aumentado de fracturas
óseas.
óseas.
En adultos sanos, el tejido óseo se está
remodelando y reconstruyendo continuamente. Los riñones desempeñan
un papel importante en el mantenimiento de la masa y estructura ósea
sana porque equilibra los niveles de calcio y fósforo en la sangre.
Si los niveles de calcio en la sangre se vuelve muy bajos, las
glándulas paratiroides liberan hormona paratiroidea (PTH). Esta
hormona extrae calcio de los huesos para elevar los niveles de
calcio en sangre. Demasiada PTH en la sangre causa alteraciones en
la homeostasis del calcio y el fósforo. Esto a su vez elimina
demasiado calcio de los huesos; con el tiempo, la eliminación
constante de calcio debilita los huesos.
El hiperparatiroidismo secundario se caracteriza
por una elevación de PTH asociada con niveles inadecuados de la
hormona vitamina D activa. Típicamente, la vitamina D requiere dos
hidroxilaciones secuenciales en el hígado y el riñón para unirse y
activar el receptor de vitamina D (VDR). El activador de VDR
endógeno, calcitriol [1,25(OH)_{2}D_{3}] es una
hormona que se une a VDR que se expresa en la glándula paratiroides,
el intestino, el riñón, y el hueso para mantener la función
paratiroidea y la homeostasis de calcio y fósforo, y al VDR
encontrado en muchos otros tejidos, incluyendo la próstata, el
endotelio y células inmunes. El fósforo también ayuda a regular los
niveles de calcio en los huesos. Los riñones sanos eliminan el
exceso de fósforo de la sangre. Cuando los riñones dejan de
trabajar de forma normal, los niveles de fósforo en la sangre
empiezan a estar demasiado elevados, lo que conduce a niveles
inferiores de calcio en la sangre y provocando la pérdida de calcio
de los huesos.
Los riñones sanos producen calcitriol para
ayudar al cuerpo a absorber el calcio de la dieta en la sangre y
los huesos. Si los niveles de calcitriol bajan demasiado, los
niveles de PTH aumentan, y se elimina calcio de los huesos. El
calcitriol y la PTH trabajan juntos para mantener el equilibrio de
calcio normal y los huesos sanos. En un paciente con fallo renal,
los riñones dejan de producir calcitriol, el calcio de la dieta no
se absorbe y se elimina calcio de los huesos.
El control de los niveles de PTH evita que se
extraiga calcio de los huesos. Habitualmente, las glándulas
paratiroides superactivas son controlables con un cambio en la
dieta, tratamiento de diálisis, o medicación. El fármaco
clorhidrato de cinacalcet (Sensipar), aprobado por la Administración
de Fármacos y Alimentos en 2004, disminuye los niveles de PTH
uniéndose al receptor de calcio que controla la liberación de PTH.
Si no pueden controlarse los niveles de PTH, puede que se necesite
retirar quirúrgicamente las glándulas paratiroides. Otros
tratamientos para la afección incluyen tomar calcitriol sintético en
forma de una píldora o en una forma inyectable.
La osteodistrofia renal también puede tratarse
con cambios en la dieta. Reducir la ingesta de fósforo en la dieta
es una de las etapas más importantes para prevenir enfermedades
óseas. A menudo, se prescriben medicaciones tales como carbonato de
calcio (Tums), acetato de calcio (PhosLo), clorhidrato de sevelamer
(Renagel), o carbonato de lantano (Fosrenol) con las comidas y
aperitivos para que se unan al fósforo en el intestino, que
disminuye la absorción de fósforo en la sangre.
Otras elecciones de tratamiento para
osteodistrofia renal incluyen Paricalcitol, el ingrediente activo de
Zemplar (inyección de paracalcitol, USP), que es un análogo de
vitamina D biológicamente activo, sintético de calcitriol con
modificaciones en la cadena lateral y el anillo A
(19-nor). Estudios preclínicos e in vitro
han demostrado que las acciones del paricalcitol están mediadas a
través de la unión al VDR, provocando la activación selectiva de
las vías de respuesta a vitamina D. El calcitriol y el paricalcitol
han demostrado reducir los niveles de la hormona paratiroidea
inhibiendo la síntesis y la secreción de PTH.
\vskip1.000000\baselineskip
La estructura de
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} y el sistema
de numeración usado para indicar los átomos de carbono en este
compuesto se muestra a continuación.
1\alpha,25-Dihidroxivitamina
D_{3} = 1\alpha,25-Dihidroxicolecalciferol =
Calcitriol
\vskip1.000000\baselineskip
Típicamente, la clase de análogos de vitamina D
tales como compuestos de
19-nor-vitamina D se caracteriza
por la ausencia del carbono 19 del grupo metileno exocíclico del
anillo A, típico del sistema de vitamina D. El ensayo biológico de
dichos análogos 19-nor (por ejemplo,
1\alpha,25-dihidroxi-19-nor-vitamina
D_{3}) reveló un perfil de actividad selectiva con elevada
potencia para inducir la diferenciación celular, y actividad muy
baja de movilización de calcio. Por tanto, estos compuestos son
potencialmente útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento
de malignidades, o el tratamiento de diversos trastornos cutáneos.
Se han descritos dos métodos diferentes de síntesis de dichos
análogos de 19-nor-vitamina D
(Perlman et al., Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990); Perlman
et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991), y DeLuca et
al., patente de Estados Unidos Nº 5.086.191).
En la patente de Estados Unidos Nº 4.666.634, se
han descrito y examinado análogos 2\beta-hidroxi y
alcoxi (por ejemplo, ED-71) de
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} por el grupo
de Chugai como fármacos potenciales para la osteoporosis y como
agentes antitumorales. Véase también Okano et al., Biochem.
Biophys. Res. Commun. 163, 1444 (1989). También se han preparado y
ensayado otros análogos de anillo A 2-sustituidos
(con grupos hidroxialquilo, por ejemplo, ED-120, y
fluoroalquilo) de 1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} (Miyamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 41, 1111
(1993); Nishii et al., Osteoporosis Int. Supl. 1, 190 (1993);
Posner et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994), y J. Org. Chem.
60, 4617 (1995)).
También se han sintetizado diversos análogos
2-sustituidos de
1\alpha,25-dihidroxi-19-nor-vitamina
D_{3}, es decir, compuestos sustituidos en la posición 2 con
grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca et al., patente de Estados
Unidos Nº 5.536.713), con grupos 2-alquilo (DeLuca
et al., patente de Estados Unidos Nº 5.945.410), y con
grupos 2-alquilideno (DeLuca et al., patente
de Estados Unidos Nº 5.843.928), que muestran perfiles de actividad
interesantes y selectivos. Todos estos estudios indican que los
sitios de unión en los receptores de vitamina D pueden acomodar
diferentes sustituyentes en C-2 en los análogos de
vitamina D sintetizados.
En un esfuerzo continuado por explorar la clase
19-nor de compuestos de vitamina D
farmacológicamente importantes, también se han sintetizado y
ensayado análogos que se caracterizan por la presencia de un
sustituyente metileno en el carbono 2 (C-2), un
grupo hidroxilo en el carbono 1 (C-1), y una cadena
lateral acortada unida al carbono 20 (C-20). Se
describe
1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol
en la patente de Estados Unidos Nº 6.566.352 mientras que se
describe
1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-(20S)-homopregnacalciferol
en la patente de Estados Unidos Nº 6.579.861 y se describe
1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol
en la patente de Estados Unidos Nº 6.627.622. Estos tres compuestos
tienen actividad de unión relativamente elevada a receptores de
vitamina D y actividad de diferenciación celular relativamente
elevada, pero poca actividad calcémica, si la hay, en comparación
con 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}. Sus
actividades biológicas hacen de estos compuestos excelentes
candidatos para una diversidad de usos farmacéuticos, como se
expone en las patentes '352, '861 y '622. Se describen otros
compuestos 19-nor en la patente de Estados Unidos Nº
7.053.075 y la publicación de Estados Unidos
Nº US 2005-0119242.
Nº US 2005-0119242.
La publicación de solicitud de patente de
Estados Unidos Nº US 2005/0070512 describe composiciones
farmacéuticas y métodos de tratamiento que comprenden el uso de
2-metilen-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D3 y
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol.
Sicinski et al., (J Med Chem. 5 de
noviembre de 1998; 41(23):4662-74) describen
la producción de isómeros de la hormona natural
1\alpha,25-dihidroxivitamina D3 que tienen un
grupo exometileno en la posición 2 y su conversión a derivados
2-metilo y 2-hidroximetilo
activos.
La publicación internacional número WO 03/082300
se refiere a derivados de
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} modificados
en la posición del carbono 2 que estimulan los osteoblastos a formar
hueso nuevo.
La publicación internacional número WO
2006/119309 es citable según el artículo 54(3) EPC solamente
en la medida en que el tema se describe en la solicitud que
constituye prioridad US 60/677.232 presentada el 3 de mayo de 2005.
No es citable en términos de etapa de invención. El documento WO
2006/119309 describe compuestos de
19,26,27-trinor-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} y composiciones farmacéuticas que contienen estos
compuestos.
Como los tratamientos actualmente disponibles,
incluyendo los compuestos y formulaciones descritos anteriormente
tienen diversas limitaciones en mayor o menor medida, son deseables
nuevos compuestos y formulaciones farmacéuticas que sigan
disminuyendo el efecto calcémico reteniendo al mismo tiempo la
capacidad de suprimir PTH.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención proporciona en líneas generales
(20R,25R)-2-metilen-19,26-dinor-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} (RAK) y compuestos relacionados, formulaciones farmacéuticas
que incluyen RAK y el uso de este compuesto en la preparación de
medicamentos para su uso en el tratamiento de diversas
patologías.
\newpage
Por lo tanto, en un aspecto, la invención
proporciona un compuesto que tiene la fórmula IA o IB que se
muestran a continuación:
en las que X_{1}, X_{2} y
X_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente
entre H o grupos protectores de hidroxi. En algunas realizaciones,
X_{1}, X_{2} y X_{3} son grupos protectores de hidroxi tales
como grupos sililo. En algunas de dichas realizaciones, X_{1},
X_{2} y X_{3} son grupos t-butildimetilsililo. En
ciertas realizaciones, R_{1} se selecciona entre grupos alquilo de
cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono,
grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 8
átomos de carbono, grupos alquilo hidroxi sustituidos de cadena
lineal o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, o grupos
alquenilo hidroxi sustituidos de cadena lineal y ramificada que
tienen de 2 a 8 átomos de carbono. En algunas de dichas
realizaciones, R_{1} se selecciona entre grupos alquilo de cadena
lineal o ramificada que tienen de 2 a 7 átomos de carbono, grupos
alquenilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 7 átomos
de carbono, grupos alquilo hidroxi-sustituidos de
cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, o
grupos alquenilo hidroxi-sustituidos de cadena
lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono. En otras
de dichas realizaciones, R_{1} se selecciona entre grupos alquilo
de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 7 átomos de carbono,
grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 7
átomos de carbono, o grupos alquenilo
hidroxi-sustituidos de cadena lineal o ramificada
que tienen de 2 a 6 átomos de
carbono.
En otras realizaciones, X_{1}, X_{2} y
X_{3} son H y R_{1} es CH_{3} de modo que el compuesto es
(20R,25R)-2-metilen-19,26-dinor-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} que tiene la fórmula IIA o
(20S,25R)-2-metilen-19,26-dinor-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} que tiene la fórmula IIB, que se muestran a
continuación:
Otra realización de la presente invención
proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad
eficaz del compuesto de fórmula IA o IB y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. En esta composición farmacéutica, la
cantidad eficaz comprende de aproximadamente 0,01 \mug a
aproximadamente 1 mg del compuesto por gramo de la composición. Más
preferiblemente, la cantidad eficaz comprende de aproximadamente 0,1
\mug a aproximadamente 500 \mug del compuesto por gramo de la
composición.
En ciertas realizaciones, la presente invención
proporciona un compuesto de la invención para su uso en terapia.
También se proporciona un compuesto de la invención para su uso en
el tratamiento de un sujeto que padece una afección biológica
seleccionada entre psoriasis; leucemia; cáncer de colon; cáncer de
mama; cáncer de próstata; esclerosis múltiple; lupus; diabetes
mellitus; reacción hospedador contra injerto; rechazo de
transplantes de órganos; artritis reumatoide; asma; enfermedades
inflamatorias del intestino; arrugas; ausencia de firmeza cutánea
adecuada; ausencia de hidratación dérmica adecuada; secreción
insuficiente de sebo; osteodistrofia renal; osteoporosis;
raquitismo resistente a vitamina D; o artritis psoriásica. La
enfermedad inflamatoria del intestino se selecciona entre
enfermedad celíaca, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn en
ciertas realizaciones. En realizaciones específicas, el compuesto
se administra por vía oral, parenteral, intraperitoneal,
transdérmica o tópica al sujeto. En ciertas realizaciones, el
compuesto se administra en una dosificación de 0,01 \mug por día a
1 mg por día.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso
del compuesto de fórmula IA o IB en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de una afección biológica seleccionada entre
psoriasis; leucemia; cáncer de colon; cáncer de mama; cáncer de
próstata; esclerosis múltiple; lupus; diabetes mellitus; reacción
hospedador contra injerto; rechazo de transplantes de órganos; una
enfermedad inflamatoria seleccionada entre artritis reumatoide,
asma, o enfermedades inflamatorias del intestino; una afección
cutánea seleccionada entre arrugas, ausencia de firmeza cutánea
adecuada, ausencia de hidratación dérmica adecuada, o secreción
insuficiente de sebo; osteodistrofia renal; u osteoporosis.
En otra realización más, la invención comprende
un método cosmético para mantener un peso dado, promover la pérdida
cosmética de peso o promover condiciones cutáneas beneficiosas
incluyendo, la inhibición de arrugas, mejora de la ausencia de
firmeza cutánea adecuada, promoción de la hidratación dérmica
adecuada, o la secreción insuficiente de sebo, en un sujeto animal,
comprendiendo el método usar un compuesto de fórmula IA o IB.
Otra realización preferida más de la presente
invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula IIA
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también muestra una composición
farmacéutica que tiene una cantidad eficaz del compuesto de fórmula
IIA y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso
del compuesto de fórmula IIA en la preparación de a medicamento
para el tratamiento de una afección biológica seleccionada entre
psoriasis; leucemia; cáncer de colon; cáncer de mama; cáncer de
próstata; esclerosis múltiple; lupus; diabetes mellitus; reacción
hospedador contra injerto; rechazo de transplantes de órganos; una
enfermedad inflamatoria seleccionada entre artritis reumatoide,
asma, o enfermedades inflamatorias del intestino; una afección
cutánea seleccionada entre arrugas, ausencia de firmeza cutánea
adecuada, ausencia de hidratación dérmica adecuada, o secreción
insuficiente de sebo; osteodistrofia renal; u osteoporosis.
Los objetos, características y ventajas
adicionales de la invención serán evidentes a partir de la siguiente
descripción detallada, los dibujos y las reivindicaciones
adjuntas.
\vskip1.000000\baselineskip
Las Figuras 1-5 ilustran las
actividades biológicas de
(20R,25R)-2-metilen-19,26-dinor-1\alpha,
25-dihidroxivitamina D_{3} (mencionada como
"RAK" en las Figuras) en comparación con las de la hormona
nativa 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}
(mencionada como "1,25(OH)_{2}D_{3}" en las
Figuras).
La Figura 1 es un gráfico que compara la
actividad relativa de RAK y 1,25(OH)_{2}D_{3} de
competir por la unión con
[^{3}H]-1,25-(OH)_{2}-D_{3}
al receptor de vitamina D de rata recombinante de longitud
completa.
La Figura 2 es un gráfico de barras que compara
la actividad de movilización de calcio óseo de RAK con la de
1,25(OH)_{2}D_{3}.
La Figura 3 es un gráfico de barras que compara
la actividad de transporte de calcio intestinal de RAK con la de
1,25(OH)_{2}D_{3}.
La Figura 4 es un gráfico que compara el
porcentaje de diferenciación de células HL-60 como
una función de la concentración de RAK con la de
1,25(OH)_{2}D_{3}.
La Figura 5 es un gráfico que compara la
actividad de transcripción in vitro de RAK con la de
1,25(OH)_{2}D_{3}.
En líneas generales, la invención proporciona un
compuesto que tiene la fórmula IA o IB, que se muestran a
continuación:
en las que X_{1}, X_{2} y
X_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente
entre H o grupos protectores de hidroxi. En algunas realizaciones,
X_{1}, X_{2} y X_{3} son grupos protectores de hidroxi tales
como grupos sililo. En algunas de dichas realizaciones, X_{1},
X_{2} y X_{3} son grupos t-butildimetilsililo. En
ciertas realizaciones, R_{1} se selecciona entre grupos alquilo de
cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono,
grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 8
átomos de carbono, grupos alquilo
hidroxi-sustituidos de cadena lineal o ramificada
que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, o grupos alquenilo
hidroxi-sustituidos de cadena lineal y ramificada
que tienen de 2 a 8 átomos de carbono. En algunas de dichas
realizaciones, R_{1} se selecciona entre grupos alquilo de cadena
lineal o ramificada que tienen de 2 a 7 átomos de carbono, grupos
alquenilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 7 átomos
de carbono, grupos alquilo hidroxi-sustituidos de
cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, o
grupos alquenilo hidroxi-sustituidos de cadena
lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono. En otras
de dichas realizaciones, R_{1} se selecciona entre grupos alquilo
de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 7 átomos de carbono,
grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 7
átomos de carbono, o grupos alquenilo
hidroxi-sustituidos de cadena lineal o ramificada
que tienen de 2 a 6 átomos de
carbono.
Como se usa en este documento, la expresión
"grupos alquilo de cadena lineal y ramificada" se refiere a
grupos que incluyen átomos de carbono e hidrógeno que solamente
incluyen enlaces sencillos carbono-carbono y enlaces
sencillos carbono-hidrógeno. Estos grupos no
incluyen ningún heteroátomo (átomos diferentes a H o C). Por tanto,
la expresión "grupos alquilo de cadena lineal y ramificada"
incluye grupos alquilo de cadena lineal tales como grupos metilo,
etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, y octilo e
isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena lineal
incluyendo, aunque sin limitación, los siguientes que se
proporcionan a modo de ejemplo solamente:
-CH(CH_{3})_{2},
-CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}),
-CH(CH_{2}CH_{3})_{2},
-C(CH_{3})_{3},
-C(CH_{2}CH_{3})_{3},
-CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-CH_{2}CH(CH_{3}) (CH_{2}CH_{3}),
-CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})_{2},
-CH_{2}C(CH_{3}),
-CH_{2}C(CH_{2}CH_{3})_{3},
-CH(CH_{3})CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}),
-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})CH(CH_{3}) CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})C(CH_{3})_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2}, y similares.
-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})CH(CH_{3}) CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})C(CH_{3})_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2}, y similares.
Como se usa en este documento, la expresión
"grupos alquilo hidroxi-sustituidos" se refiere
a "grupos alquilo de cadena lineal y ramificada" como se ha
definido anteriormente en los que un enlace a un átomo de carbono o
de hidrógeno está remplazado por un enlace con un grupos hidroxilo
(-OH).
Como se usa en este documento, la expresión
"grupos alquenilo de cadena lineal y ramificada" se refiere a
"grupos alquilo de cadena lineal y ramificada" como se ha
definido anteriormente, excepto en que existe al menos un doble
enlace entre dos de los átomos de carbono. Los ejemplos incluyen,
aunque sin limitación, los isómeros cis y trans (Z y E) de
-CH=CH_{2}, -CH=C(H)(CH_{3}),
-CH=C(CH_{3})_{2},
-C(CH_{3})=C(H)_{2},
-C(CH_{3})=C(H)(CH_{3}),
-C(CH_{2}CH_{3})=CH_{2},
-C(H)=C(H)CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-C(H)=C(H)CH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2},
-C(H)=C(H)CH_{2}C(CH_{3})_{3},
-C(H)=C(H)CH(CH_{3})C(CH_{3})_{3},
y similares.
Como se usa en este documento, la expresión
"grupos alquenilo hidroxi-sustituidos" tiene el
mismo significado con respecto a "grupos alquenilo de cadena
lineal y ramificada" que la que "grupos alquilo
hidroxi-sustituidos" tenía con respecto a
"grupos alquilo de cadena lineal y ramificada". Por lo tanto,
"grupos alquenilo hidroxi-sustituidos" son
"grupos alquenilo de cadena lineal y ramificada" en los que un
enlace a un átomo de hidrógeno o átomo de carbono que no tiene
doble enlace con otro átomo de carbono está remplazado por un enlace
a un grupo hidroxilo (-OH).
Como se usa en este documento, la expresión
"grupo protector de hidroxi" significa cualquier grupo usado
habitualmente para la protección temporal del grupo funcional
hidroxi (-OH), tal como, aunque sin limitación, grupos
alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo o alquilarilsililo (a partir
de ahora mencionados simplemente como grupos "sililo"), y
grupos alcoxialquilo. Los grupos protectores de alcoxicarbonilo son
grupos alquil-O-CO- tales como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o aliloxicarbonilo.
El término "acilo" significa un grupo alcanoílo de 1 a 6
carbonos, en todas sus formas isoméricas, o un grupos
carboxialcanoílo de 1 a 6 carbonos, tal como un grupo oxalilo,
malonilo, succinilo, glutarilo, o un grupo acilo aromático tal como
benzoílo, o un grupo benzoílo halo, nitro o
alquil-sustituido. Los grupos protectores de
alcoxialquilo son agrupaciones tales como metoximetilo, etoximetilo,
metoxietoximetilo, o tetrahidrofuranoílo y tetrahidropiranilo. Los
grupos protectores de sililo preferidos son trimetilsililo,
trietilsililo, t-butildimetilsililo, dibutilmetilsililo,
difenilmetilsililo, fenildimetilsililo,
difenil-t-butilsililo y radicales sililo alquilados análogos.
El término "arilo" especifica un grupo fenilo fenil-, o
alquil-, nitro- o halo-sustituido. Se encuentra una
amplia lista de grupos protectores para la funcionalidad hidroxi en
Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G.
M., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, (3ª Edición, 1999) que
pueden añadirse o eliminarse usando los procedimientos expuestos en
el mismo.
Un grupo "hidroxi protegido" es un grupo
hidroxi derivatizado o protegido por cualquiera de los grupos
anteriores habitualmente usados para la protección temporal o
permanente de funciones hidroxi, por ejemplo, los grupos sililo,
alcoxialquilo, acilo o alcoxicarbonilo, que se han definido
previamente.
En otras realizaciones, X_{1}, X_{2} y
X_{3} son H y R_{1} es CH_{3} de modo que el compuesto es
(20R,25R)-2-metilen-19,26-dinor-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} que tiene la fórmula IIA o
(20S,25R)-2-metilen-19,26-dinor-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} que tiene la fórmula IIB, que se muestran a
continuación:
\newpage
El compuesto de fórmula IIA (RAK) muestra un
patrón de actividad biológica deseado, y muy ventajoso. Este
compuesto está caracterizado por la unión relativamente elevada a
receptores de vitamina D, pero una actividad de transporte de
calcio intestinal muy baja, en comparación con la de
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}, y tiene muy
baja capacidad de movilizar el calcio de los huesos, en comparación
con 1,25-dihidroxivitamina D_{3}. Por tanto, este
compuesto puede caracterizarse por tener poca actividad calcémica,
si la tiene. Por tanto, es útil como terapia para la supresión de
hiperparatiroidismo secundario u osteodistrofia renal.
El compuesto de la invención también es
especialmente adecuado para el tratamiento y profilaxis de
trastornos humanos que están caracterizados por un desequilibrio en
el sistema inmune, por ejemplo, en enfermedades autoinmunes,
incluyendo esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, reacción
hospedador contra injerto, y rechazo de transplantes de órganos; y
adicionalmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias,
tales como artritis reumatoide, asma, y enfermedades inflamatorias
del intestino tales como enfermedad celíaca, colitis ulcerosa y
enfermedad de Crohn. El acné, la alopecia y la hipertensión son
otras afecciones que se tratan con el compuesto de la invención.
El compuesto anterior también se caracteriza por
la actividad de diferenciación celular relativamente elevada. Por
tanto, este compuesto también proporciona un agente terapéutico y/o
cosmético para el tratamiento de la psoriasis, o como agente
anti-cáncer, especialmente contra la leucemia, el
cáncer de colon, el cáncer de mama y el cáncer de próstata. Además,
debido a su actividad de diferenciación celular relativamente
elevada, este compuesto proporciona un agente terapéutico y/o
cosmético para el tratamiento de diversas afecciones cutáneas
incluyendo arrugas, ausencia de hidratación dérmica adecuada, es
decir, piel seca, ausencia de firmeza cutánea adecuada, es decir
piel fláccida, y secreción insuficiente de sebo. El uso de este
compuesto no solamente provoca el humedecimiento de la piel sino
que también mejora la función de barrera de la piel.
Los compuestos de la invención se usan para
preparar formulaciones farmacéuticas o medicamentos que incluyen un
compuesto de la invención en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Dichas formulaciones farmacéuticas y
medicamentos se usan para tratar diversos trastornos biológicos
tales como los descritos en este documento. Los métodos para tratar
dichos trastornos típicamente incluyen administrar una cantidad
eficaz del compuesto o una cantidad apropiada de una formulación
farmacéutica o un medicamento que incluye el compuesto a un sujeto
que padece el trastorno biológico. En algunas realizaciones, el
sujeto es un mamífero. En algunas de dichas realizaciones, el
mamífero se selecciona entre un roedor, un primate, un bovino, un
equino, un canino, un felino, un osuno, un porcino, un conejo, o
una cobaya. En algunas de dichas realizaciones, el mamífero es una
rata o es un ratón. En algunas realizaciones, el sujeto es un
primate tal como, en algunas realizaciones, un ser humano.
El compuesto está presente en una composición
para tratar las enfermedades y trastornos indicados anteriormente
en una cantidad de aproximadamente 0,01 \mug/g a aproximadamente 1
mg/g de la composición, preferiblemente de aproximadamente 0,1
\mug/g a aproximadamente 500 \mug/g de la composición, y se
administra por vía tópica, transdérmica, oral, o parenteral en
dosificaciones de aproximadamente 0,01 \mug/día a aproximadamente
1 mg/día, preferiblemente de aproximadamente 0,4 \mug/día a
aproximadamente 500 \mug/día.
En una realización, los compuestos IA o IB son
los compuestos IIA o IIB que se muestran a continuación:
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\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, se sintetizó y se
ensayó
(20R,25R)-2-metilen-19,26-dinor-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} (RAK), y es útil para tratar una diversidad de afecciones
biológicas descritas en este documento.
\newpage
La preparación de
(20R,25R)-2-metilen-19,26-dinor-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} puede conseguirse condensando una cetona tipo
Windaus-Grundmann bicíclica apropiada (II) con el
óxido de fosfina alílica IV seguido de desprotección (eliminación de
los grupos Y_{1} e Y_{2}). Otros compuestos de la presente
invención se sintetizan de forma similar.
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\vskip1.000000\baselineskip
En la cetona III, Y_{4} es preferiblemente un
grupo protector de hidroxi tal como grupos protectores de sililo.
El grupo t-butildimetilsililo (TBDMS) es un ejemplo de un
grupo protector de hidroxi particularmente útil. En el óxido de
fosfina IV, Y_{1} e Y_{2} son preferiblemente grupos protectores
de hidroxi tales como grupos protectores de sililo. El grupo
t-butildimetilsililo (TBDMS) es un ejemplo de un grupo
protector de hidroxi particularmente útil. El proceso descrito
anteriormente representa una aplicación del concepto de síntesis
convergente, que se ha aplicado de forma eficaz para la preparación
de numerosos compuestos de vitamina D (véase, Lythgoe et
al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590 (1978); Lythgoe, Chem.
Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh et al., J. Org. Chem. 48, 1414
(1983); Baggiolini et al., J. Org. Chem. 51, 3098 (1986);
Sardina et al., J. Org. Chem. 51, 1264 (1986); J. Org. Ghem.
51, 1269 (1986); DeLuca et al., patente de Estados Unidos Nº
5.086.191; DeLuca et al., patente de Estados Unidos Nº
5.536.713; y DeLuca et al., patente de Estados Unidos Nº
5.843.928).
El óxido de fosfina IV es un reactivo adecuado
que puede usarse para preparar una gran cantidad de compuestos de
19-nor vitamina D y se prepara de acuerdo con los
procedimientos descritos por Sicinski et al., J. Med. Chem.,
41, 4662 (1998), DeLuca et al., patente de Estados Unidos Nº
5.843.928; Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663
(1991); y DeLuca et al., patente de Estados Unidos Nº
5.086.191. El Esquema I muestra el procedimiento general para
sintetizar el óxido de fosfina IV como se indica en la patente de
Estados Unidos Nº 5.843.928. La modificación del método mostrada en
el Esquema I se usa para producir una gran cantidad de análogos de
vitamina D como será evidente para los especialistas en la técnica.
Por ejemplo, se usa una amplia diversidad de compuestos de fosfonio
en lugar de el MePh_{3}P^{+}Br usado para convertir la cetona B
en el alqueno C. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen
EtPh_{3}P^{+}Br, PrPh_{3}P^{+}Br, y compuestos generalmente
preparados por reacción de trifenilfosfina con un haluro de alquilo,
un haluro de alquenilo, un haluro de hidroxialquilo protegido, y un
haluro de hidroxialquenilo protegido. Los alquenos preparados usando
este procedimiento después pueden llevarse a la preparación de un
óxido de fosfina de un modo análogo al usado para preparar el óxido
de fosfina H en el Esquema I. Como alternativa, se reduce un análogo
de alqueno en el compuesto C del Esquema I con
(Ph_{3}P)_{3}RhCl y H_{2} para proporcionar otros
análogos de vitamina D. Véase, la patente de Estados Unidos Nº
5.945.410 y Sicinski, R. R. et al., J. Med. Chem., 41,
4662-4674 (1998). Por lo tanto, el procedimiento
para formar el óxido de fosfina mostrado en el Esquema I se usa para
preparar una amplia diversidad de análogos de vitamina D además de
los compuestos de la presente invención.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
I
Las hidraindanonas de estructura III pueden
prepararse por métodos conocidos o métodos adaptados que serán
fácilmente evidentes para los especialistas en la técnica y
descritos en este documento. Los ejemplos específicos de algunas
cetonas bicíclicas importantes usadas para sintetizar análogos de
vitamina D son las descritas en Mincione et al., Synth.
Commun 19, 723, (1989); y Peterson et al., J. Org. Chem. 51,
1948 (1986).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
En una realización preferida, la cetona III que
tiene Y_{4} = grupo TBSO (12) se sintetiza por los Esquemas II y
III, que se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
Un proceso global para sintetizar compuestos de
2-alquiliden-19-nor-vitamina
D se ilustra y describe en la patente de Estados Unidos Nº
5.843.928, la patente de Estados Unidos Nº 6.627.622; la patente de
Estados Unidos Nº 6.579.861; la patente de Estados Unidos Nº
5.086.191; la patente de Estados Unidos Nº 5.585.369; y la patente
de Estados Unidos Nº 6.537.981.
\newpage
En una realización preferida, el compuesto de
Fórmula IIA (RAK) se preparó por el siguiente Esquema III:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
III
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I, fórmula IA, y
fórmula IB y fórmula II, fórmula IIA y fórmula IIB pueden prepararse
usando los métodos mostrados en los Esquemas I, II y III. Para el
compuesto de fórmula IIA, el material de partida, el compuesto 4, se
preparó usando el procedimiento mostrado a continuación como Esquema
IV. Véase también, Andrzej R. Daniewski y Wen Liu (J. Org. Chem. 66,
626-628 (2001).
\newpage
Esquema
IV
Los siguientes ejemplos ilustran la síntesis y
actividad biológica de los compuestos proporcionados en la presente
invención. Estos Ejemplos son solamente para propósitos de
ilustración y no deben considerarse limitantes del alcance de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del
(R)-(-)-1,3-butanodiol 1 (1
g, 11,1 mmol), DMAP (30 mg, 0,25 mmol) y Et_{3}N (4,6 ml, 3,33 g,
33 mmol) en cloruro de metileno anhidro (20 ml) se añadió cloruro de
p-toluenosulfonilo (2,54 g, 13,3 mmol) a 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó a 4ºC durante 22 h. Se añadió cloruro de metileno
y la mezcla se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a presión reducida. Se cromatografió un residuo en gel de
sílice con hexano/acetato de etilo (8:2, después 1:1) para producir
el tosilato (2,17 g, rendimiento del 80%) en forma de un aceite
incoloro.
A una solución agitada del tosilato (2,17 g, 8,9
mmol) y 2,6-lutidina (1,14 ml, 1,05 g, 9,8 mmol) en
cloruro de metileno anhidro (15 ml) se añadió
trifluorometanosulfonato de trietilsililo (2 ml, 2,35 g, 8,9 mmol) a
-50ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente (4 h) y la agitación se continuó durante 20 h adicionales.
Se añadió cloruro de metileno y la mezcla se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se
cromatografió un residuo en gel de sílice con hexano/acetato de
etilo (97:3) para producir el producto 2 (3,16 g, rendimiento del
99%) en forma de un aceite incoloro:
[\alpha]D - 20,7 (c 1,62, CHCl_{3});
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77 (2H, d, J = 8,2 Hz,
o-H_{TS}), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz,
m-H_{TS}), 4,10 (2H, t, J = 6,1 Hz,
1-H_{2}), 3,90 (1H, m, 3-H), 2,43
(3H, s, Me_{TS}), 1,72 (2H, m, 2-H_{2}), 1,10
(3H, d, J = 6,2 Hz, 4-H_{3}), 0,88 (9H, t, J = 7,9
Hz, 3 x SiCH_{2}CH_{3}), 0,50 (6H, c, J = 7,9 Hz, 3 x
SiCH_{2}CH_{3}); ^{13}C RMN (100 MHz) \delta 144,62 (s,
p-C_{TS}), 133,02 (s, i-C_{TS}), 129,72 (d,
m-C_{TS}), 127,82 (d, o-C_{Ts}), 67,78 (t,
C-1), 64,45 (d, C-3), 38,46 (t,
C-2), 23,81 (c, C-4), 21,51 (c,
Me_{TS}), 6,71 (c, SiCH_{2}CH_{3}), 4,76 (t,
SiCH_{2}CH_{3}); EM (EI) m/z 359 (0,5, MH^{+}), 329
(59, M^{+} - C_{2}H_{5}), 285 (24), 258 (71), 229 (22), 212
(14), 199 (12), 159 (28), 145 (45), 115 (72), 91 (100); masa exacta
calculada para C_{15}H_{25}O_{4}SSi (M^{+} -
C_{2}H_{5}) 329,1243, encontrado 329,1248.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del tosilato 2 (3,15 g,
8,8 mmol) en acetona anhidra (50 ml) se añadió yoduro potásico (8
g, 48 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10
h. Se añadió agua (30 ml) y la solución se extrajo con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4})
y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió
en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (97:3) para dar el
alcohol 3 (2,6 g, rendimiento del 94%) en forma de un aceite
incoloro:
[\alpha]_{D} - 39,5 (c 1,75,
CHCl_{3}); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,89 (1H, m,
3-H), 3,22 (2H, t, J = 7,0 Hz,
1-H_{2}), 1,91 (2H, m, 2-H_{2}),
1,16 (3H, d, J = 6,1 Hz, 4-H_{3}), 0,96 (9H, t, J
= 7,9 Hz, 3 x SiCH_{2}CH_{3}), 0,61 (6H, c, J = 7,9 Hz, 3 x
SiCH_{2}CH_{3}); ^{13}C RMN (100 MHz) \delta 68,14 (d,
C-3), 43,24 (t, C-2), 23,46 (c,
C-4), 6,87 (c, SiCH_{2}CH_{3}), 5,00 (t,
SiCH_{2}CH_{3}), 3,37 (t, C-1); EM (EI)
m/z 314 (1, M^{+}), 299 (3, M^{+} - CH_{3}), 285 (100,
M^{+} - C_{2}H_{5}), 257 (78, M^{+} - C_{4}H_{9}), 228
(56), 212 (99), 184 (65), 157 (70), 129 (46), 115 (46); masa exacta
calculada para C_{8}H_{18}OISi (M^{+} - C_{2}H_{5})
285,0172, encontrado 285,0167.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del yoduro 3 (1,24 g, 3,9
mmol) en acetonitrilo (50 ml) se añadió trifenilfosfina (3,1 g,
11,8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2
días. El acetonitrilo se evaporó a presión reducida, se añadió
acetato de etilo (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 4 h. Después de la retirada del disolvente por filtración,
el sólido se lavó con acetato de etilo, se filtró y se secó. Se
obtuvo la sal de fosfonio pura 4 (1,74 g, rendimiento del 96%) en
forma de cristales blancos:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,00
- 7,70 (15H, m, H_{Ph}), 3,89 (1H, m, 3-H), 3,48
(2H, m, 1-H_{2}), 1,73 (2H, m,
2-H_{2}), 1,19 (3H, d, J = 6,2 Hz,
4-H_{3}); ^{13}C RMN (100 MHz) \delta 136,41
(d, p-C_{Ph}), 134,99 (d, J_{C-P} = 10,1
Hz, m-C_{Ph}), 131,70 (d, J_{C-P} = 12,1
Hz, o-C_{Ph}), 120,03 (s, J_{C-P} = 86,5
Hz, i-C_{Ph}), 67,94 (d, J_{C-P} = 17,1
Hz, C-3), 32,52 (t, J_{C-P} = 4,0
Hz, C-2), 23,38 (c, C-4), 19,85 (t,
J_{C-P} = 54,3 Hz, C-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se pasó ozono a través de una solución de
vitamina D_{2} (3 g, 7,6 mmol) en metanol (250 ml) y piridina
(2,44 g, 2,5 ml, 31 mmol) durante 50 min. a -78ºC. La mezcla de
reacción después se lavó abundantemente con oxígeno durante 15 min.
para retirar el ozono residual y la solución se trató con NaBH_{4}
(0,75 g, 20 mmol). Después de 20 min. se añadió la segunda parte de
NaBH_{4} (0,75 g, 20 mmol) y la mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente. La tercera parte de NaBH_{4} (0,75 g, 20
mmol) se añadió después y la mezcla de reacción se agitó durante 18
h. La reacción se interrumpió con agua (40 ml) y la solución se
concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de
etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl ac. 1 M,
NaHCO_{3} ac. saturado, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en gel
de sílice con hexano/acetato de etilo (75:25) para dar el diol 5
(1,21 g, rendimiento del 75%) en forma de cristales blancos:
p.f. 106-108ºC;
[\alpha]_{D}+30,2º (c 1,46, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 4,08 (1H, d, J = 2,0 Hz,
8\alpha-H), 3,63 (1H, dd, J = 10,5, 3,1 Hz,
22-H), 3,38 (1H, dd, J = 10,5, 6,8 Hz,
22-H), 1,99 (1H, d a, J = 13,2 Hz), 1,03 (3H, d, J
= 6,6 Hz, 21-H_{3}), 0,956 (3H, s,
18-H_{3}); ^{13}C RMN (100 MHz) \delta 69,16
(d, C-8), 67,74 (t, C-22), 52,90
(d), 52,33 (d), 41,83 (s, C-13), 40,19 (t), 38,20
(d), 33,53 (t), 26,62 (t), 22,54 (t), 17,36 (t), 16,59 (c,
C-21), 13,54 (c, C-18); EM (EI)
m/z 212 (2, M^{+}), 194 (34, M^{+} - H_{2}O), 179 (33,
M^{+} - H_{2}O - CH_{3}), 163 (18, M^{+} - CH_{2}OH -
H_{2}O), 135 (36), 125 (54), 111 (100), 95 (63), 81 (67); masa
exacta calculada para C_{13}H_{22}O (M^{+} - H_{2}O)
194,1671, encontrado 194,1665.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de benzoílo (2,4 g, 2 ml, 17
mmol) a una solución del diol 5 (1,2 g, 5,7 mmol) y DMAP (30 mg,
0,2 mmol) en piridina anhidra (20 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción
se agitó a 4ºC durante 24 h, se diluyó con cloruro de metileno (100
ml), se lavó con HCl ac. al 5%, agua, NaHCO_{3} ac. saturado, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El
residuo (3,39 g) se trató con una solución de KOH (1 g, 15,5 mmol)
en etanol anhidro (30 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar
la mezcla de reacción durante 3 h, se añadieron hielo y HCl ac. al
5% hasta pH=6. La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 50
ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} ac.
saturado, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión
reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice con
hexano/acetato de etilo (75:25) para dar el alcohol 6 (1,67 g,
rendimiento del 93%) en forma de un aceite incoloro:
[\alpha]_{D} +56,0 (c 0,48,
CHCl_{3}); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3} + TMS) \delta
8,08-8,02 (2H, m, o-H_{Bz}),
7,59-7,53 (1H, m, p-H_{Bz}),
7,50-7,40 (2H, m, m-H_{Bz}), 5,42 (1H, d, J
= 2,4 Hz, 8\alpha-H), 3,65 (1H, dd, J = 10,5, 3,2
Hz, 22-H), 3,39 (1H, dd, J = 10,5, 6,8 Hz,
22-H), 1,08 (3H, d, J = 5,3 Hz,
21-H_{3}) 1,07 (3H, s,
18-H_{3}); ^{13}C RMN (125 MHz) \delta 166,70
(s, C=O), 132,93 (d, p-C_{Bz}), 131,04 (s,
i-C_{Bz}), 129,75 (d, o-C_{Bz}), 128,57 (d,
m-C_{Bz}), 72,27 (d, C-8), 67,95 (t,
C-22), 52,96 (d), 51,60 (d), 42,15 (s,
C-13), 39,98 (t), 38,61 (d), 30,73 (t), 26,81 (t),
22,91 (t), 18,20 (t), 16,87 (c, C-21), 13,81 (c,
C-18); EM (EI) m/z 316 (5, M^{+}), 301 (3,
M^{+} - Me), 299 (1, M^{+} - OH), 298 (2, M^{+} - H_{2}O),
285 (10, M^{+} - CH_{2}OH), 257 (6), 230 (9), 194 (80), 135
(84), 105 (100); masa exacta calculada para C_{20}H_{28}O_{3}
316,2038, encontrado 316,2019.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió complejo de trióxido de azufre
piridina (1,94 g, 12,2 mmol) a una solución del alcohol 6 (640 mg,
2,03 mmol), trietilamina (1,41 ml, 1,02 g, 10,1 mmol) en cloruro de
metileno anhidro (10 ml) y DMSO anhidro (2 ml) a 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó en atmósfera de argón a 0ºC durante 1 h y después
se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó
con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con
hexano/acetato de etilo (95:5) para dar el aldehído 7 (529 mg,
rendimiento del 83%) en forma de un aceite.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}+TMS) \delta
9,60 (1H, d, J = 3,1 Hz, CHO), 8,05 (2H, m, o-H_{Bz}),
7,57 (1H, m, p-H_{Bz}), 7,45 (2H, m, m-H_{Bz}),
5,44 (1H, s, 8\alpha-H), 2,39 (1H, m,
20-H), 2,03 (2H, dm, J = 11,5 Hz), 1,15 (3H, d, J =
6,9 Hz, 21-H_{3}), 1,10 (3H, s,
18-H_{3}); ^{13}C RMN (100 MHz) \delta 204,78
(d, CHO), 132,78 (d, p-Bz), 130,69 (s, i-Bz), 129,50
(d, o-Bz), 128,38, (d, m-Bz), 71,66 (d,
C-8), 51,30 (d), 50,95 (d), 49,20 (d), 42,38 (s,
C-13), 39,62 (t), 30,47 (t), 25,99 (t), 22,92 (t),
17,92 (t), 13,90 (c), 13,35 (c); EM (EI) m/z 314 (1,
M^{+}), 299 (0,5, M^{+} - Me), 286 (1, M^{+} - CO), 285 (5,
M^{+} - CHO), 257 (1, M^{+} - C_{3}H_{5}O), 209 (10, M^{+}
- PhCO), 192 (38), 134 (60), 105 (100), 77 (50); masa exacta
calculada para C_{20}H_{26}O_{3} 314,1882, encontrado
314,1887.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de la sal de fosfonio 4
(361 mg, 0,78 mmol) en THF anhidro (5 ml) se añadió butillitio (1,6
M, 980 \mul, 1,56 mmol) a -20ºC. La solución se volvió naranja
oscuro. Después de 1 h se añadió una solución
pre-refrigerada (-20ºC) del aldehído 7 (81 mg, 0,26
mmol) en THF anhidro (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a
-20ºC durante 3 h y a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción
se interrumpió con agua y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El residuo se
cromatografió en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (95:5)
para dar el producto 8 (47 mg, rendimiento del 49%):
[\alpha]_{D} + 69,6 (c 1,3,
CHCl_{3}); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}+TMS) \delta 8,05
(2H, m, o-H_{Bz}), 7,56 (1H, m, p-H_{Bz}), 7,45
(2H, m, m-H_{Bz}), 5,41 (1H, s,
8\alpha-H), 5,40 - 5,20 (2H, m,
22-H y 23-H), 3,78 (1H, m,
25-H), 1,18 (3H, d, J = 6,1 Hz,
27-H_{3}), 1,07 (3H, s,
18-H_{3}), 1,05 (3H, d, J = 6,8 Hz,
21-H_{3}); ^{13}C RMN (100 MHz) \delta 166,44
(s, C=O), 140,80 (d, C-22), 132,66 (d,
p-C_{Bz}), 130,84 (s, i-C_{Bz}), 129,51 (d,
o-C_{Bz}), 128,32 (d, m-C_{Bz}), 123,25 (d,
C-23), 72,14 (d, C-8), 67,20 (d,
C-25), 55,97 (d), 51,64 (d), 42,37 (t), 41,84 (s,
C-13), 39,91 (d), 39,80 (t), 30,49 (t), 27,58 (t),
22,57 (t), 22,57 (c, C-27), 20,59 (c,
C-21), 17,99 (t), 13,72 (c, C-18);
EM (EI) m/z 370 (12, M^{+}), 352 (1, M^{+} - H_{2}O),
326 (4, M^{+} - C_{2}H_{4}O), (18, M^{+} -
C_{5}H_{10}O), 248 (40, M^{+} - PhCOOH), 230 (12), 204 (31),
189 (16), 162 (97), 134 (81), 121 (61), 106 (63), 93 (66), 77
(100); masa exacta calculada para C_{24}H_{34}O_{3} (M^{+})
370,2508, encontrado 370,2503.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto 8 (46 mg, 0,12 mmol)
en metanol (6 ml) se hidrogenó durante 17 h en presencia de paladio
sobre carbono en polvo al 10% (7 mg). La mezcla de reacción se
filtró a través de un lecho de Celite con varios lavados con
metanol, el filtrado se concentró y el residuo se cromatografió en
gel de sílice con hexano/acetato de etilo (95:5) para dar el
producto 9 (31 mg, rendimiento del 69%):
[\alpha]_{D} +61,3 (c 0,65,
CHCl_{3}); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}+TMS) \delta 8,06
(2H, m, o-H_{Bz}), 7,56 (1H, m, p-H_{Bz}), 7,45
(2H, m, m-H_{Bz}), 5,41 (1H, d, J = 1,5 Hz,
8\alpha-H), 3,80 (1H, m, 25-H),
2,04 (2H, m), 1,83 (2H, m), 1,19 (3H, d, J = 6,2 Hz,
27-H_{3}), 1,04 (3H, s,
18-H_{3}), 0,95 (3H, d, J = 6,5 Hz,
21-H_{3}); ^{13}C RMN (100 MHz) \delta 166,50
(s, C=O), 132,66 (d, p-C_{Bz}), 130,91 (s,
i-C_{Bz}), 129,54 (d, o-C_{Bz}), 128,33 (d,
m-C_{Bz}), 72,25 (d, C-8), 68,27 (d,
C-25), 56,33 (d), 51,61 (d), 41,92 (s,
C-13), 39,92 (t), 39,84 (t), 35,70 (t), 35,37 (d),
30,55 (t), 27,09 (t), 23,49 (c, C-27), 22,64 (t),
22,21 (t), 18,55 (c, C-21), 18,02 (t), 13,53 (c,
C-18); EM (EI) m/z 372 (11, M^{+}), 354
(2, M^{+} - H_{2}O), 327 (0,5, M^{+} - C_{2}H_{5}O), 285
(1, M^{+} - C_{5}H_{11}O), 267 (4, M^{+} - PhCO), 250 (58,
M^{+} - PhCOOH), 232 (28), 217 (7), 163 (31), 135 (67), 105 (100);
masa exacta calculada para C_{24}H_{36}O_{3} (M^{+})
372,2664, encontrado 372,2672.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trifluorometanosulfonato de
terc-butildimetilsililo (37 \mul, 42 mg, 0,16 mmol) a una
solución del alcohol 9 (30 mg, 0,08 mmol) y
2,6-lutidina (37 \mul, 34 mg, 0,32 mmol) en
cloruro de metileno anhidro (3 ml) a -20ºC. La mezcla se agitó en
atmósfera de argón a 0ºC durante 1 h. La reacción se interrumpió con
agua y se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en
gel de sílice con hexano y hexano/acetato de etilo (97:3) para dar
el producto 10 (39 mg, 100%):
[\alpha]_{D} +42,7 (c 0,85,
CHCl_{3}); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06 (2H, m,
o-H_{Bz}), 7,55 (1H, m, p-H_{Bz}), 7,44 (2H, m,
m-H_{Bz}), 5,41 (1H, s, 8\alpha-H), 3,77
(1H, m, 25-H), 2,04 (2H, m), 1,84 (2H, m), 1,11
(3H, d, J = 6,0 Hz, 27-H_{3}), 1,04 (3H, s,
18-H_{3}), 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz,
21-H_{3}), 0,89 (9H, s, Si-t-Bu), 0,05 (6H,
s, SiMe_{2}); ^{13}C RMN (100 MHz) \delta 166,50 (s, C=O),
132,65 (d, p-C_{Bz}), 130,93 (s, i-C_{Bz}), 129,55
(d, o-C_{Bz}), 128,33 (d, m-C_{Bz}), 72,27 (d,
C-8), 68,68 (d, C-25), 56,51 (d),
51,63 (d), 41,92 (s, C-13), 40,20 (t), 39,96 (t),
35,74 (t), 35,40 (d), 30,57 (t), 27,09 (t), 25,91 (c, SiCMe_{3}),
23,81 (c, C-27), 22,65 (t), 22,25 (t), 18,51 (c,
C-21), 18,17 (s, SiCMe_{3}), 18,04 (t), 13,54 (c,
C-18), -4,37 (c, SiMe), -4,68 (c, SiMe); EM (EI)
m/z 485 (1, M^{+} - H), 471 (1, M^{+} - CH_{3}), 307
(16, M^{+} - PhCOOH - C_{4}H_{9}), 233 (40, M^{+} - PhCOOH
- t-BuSiMe_{2}O), 197 (58), 179 (55), 159 (79), 137 (64),
123 (80), 109 (100); masa exacta calculada para
C_{26}H_{41}O_{3}Si (M^{+} - C_{4}H_{9}) 429,2825,
encontrado 429,2843.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de hidróxido sódico en
etanol (2,5 M, 2 ml) a una solución agitada del benzoato 10 (38 mg,
78 \mumol) en etanol anhidro (10 ml) y la mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente, se neutralizó con HCl ac. al 5% y se extrajo con
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
NaHCO_{3} ac. saturado, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron. El residuo se cromatografió en gel de sílice con
hexano/acetato de etilo (95:5) para dar el alcohol 11 (22 mg,
rendimiento del 74%):
[\alpha]_{D} +19,2 (c 0,4,
CHCl_{3}); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}+TMS) \delta 4,07
(1H, d, J = 1,6 Hz, 8\alpha-H), 3,77 (1H, m,
25-H), 2,00 (1H, m), 1,82 (3H, m), 1,11 (3H, d, J =
6,1 Hz, 27-H_{3}), 0,93 (3H, s,
18-H_{3}), 0,89 (3H, d,
21-H_{3}) cubierto por 0,89 (9H, s,
Si-t-Bu), 0,05 (6H, s, SiMe_{2}); ^{13}C RMN (100 MHz)
\delta 69,46 (d, C-8), 68,72 (d,
C-25), 56,76 (d), 52,65 (d), 41,87 (s,
C-13), 40,43 (t), 40,25 (t), 35,78 (t), 35,24 (d),
33,61 (t), 27,15 (t), 25,92 (c, SiCMe_{3}), 23,81 (c,
C-27), 22,53 (t), 22,30 (t), 18,47 (c,
C-21), 18,16 (s, SiCMe_{3}), 17,45 (t), 13,53 (c,
C-18), -4,37 (c, SiMe), -4,68 (c, SiMe); EM (EI)
m/z 382 (0,5, M^{+}), 367 (1, M^{+} - CH_{3}), 325 (3,
M^{+} - C_{4}H_{9}), 307 (3, M^{+} - C_{4}H_{9} -
H_{2}O), 233 (48), 191 (22), 177 (38), 163 (60), 135 (79), 123
(61), 109 (76), 97 (84), 75 (100); masa exacta calculada para
C_{19}H_{37}O_{2}Si (M^{+} - C_{4}H_{9}) 325,2563,
encontrado 325,2574.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió dicromato de piridinio (110 mg, 293
\mumol) a una solución del alcohol 11 (22 mg, 58 \mumol) y
p-toluenosulfonato de piridinio (3 mg, 12 \mumol) en
cloruro de metileno anhidro (6 ml). La suspensión resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se
filtró a través de un cartucho Sep-Pak de sílice de
Waters (5 g) que se lavó adicionalmente con hexano/acetato de etilo
(8:2). Después de retirar los disolventes se obtuvo la cetona 12 (18
mg, rendimiento del 82%) en forma de un aceite incoloro:
[\alpha]_{D} - 4,8 (c 1,05,
CHCl_{3}); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}+TMS) \delta 3,77
(1H, m, 25-H), 2,44 (1H, dd, J = 11,5, 7,5 Hz),
1,12 (3H, d, J = 6,1 Hz, 27-H_{3}), 0,95 (3H, d, J
= 6,0 Hz, 21-H_{3}), 0,89 (9H, s,
Si-t-Bu), 0,64 (3H, s, 18-H_{3}), 0,05 (6H,
s, SiMe_{2}); ^{13}C RMN (100 MHz) \delta 211,99 (s, C=O),
68,63 (d, C-25), 62,01 (d), 56,78 (d), 49,92 (s,
C-13), 40,96 (t), 40,15 (t), 39,03 (t), 35,79 (t),
35,47 (d), 27,50 (t), 25,90 (c, SiCMe_{3}), 24,05 (t), 23,79 (c,
C-27), 22,24 (t), 19,06 (t), 18,64 (c,
C-21), 18,15 (s, SiCMe_{3}), 12,47 (c,
C-18), -4,36 (c, SiMe), -4,70 (c, SiMe); EM (EI)
m/z 379 (3, M^{+} - H), 365 (11, M^{+} - CH_{3}), 323
(75, M+ - C_{4}H_{9}), 231 (46), 189 (55), 175 (78), 161 (100),
149 (90); masa exacta calculada para C_{19}H_{35}O_{2}Si
(M^{+} -C_{4}H_{9}) 323,2406, encontrado 323,2420.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de óxido de fosfina 13 (105 mg,
180 \mumol) en THF anhidro (1 ml) a -20ºC se añadió lentamente
PhLi (1,8 M en di-n-butiléter, 120
\mul, 216 \mumol) en atmósfera de argón con agitación. La
solución se volvió naranja oscuro. Después de 30 min. la mezcla se
enfrió a -78ºC y se añadió lentamente una solución a
pre-refrigerada (-78ºC) de cetona 12 (18 mg, 47
\mumol) en THF anhidro (300 + 200 \mul). La mezcla se agitó en
atmósfera de argón a -78ºC durante 3 h y a 0ºC durante 18 h. Se
añadió acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera,
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se disolvió en
hexano y se aplicó sobre un cartucho Sep-Pak de
sílice de Waters (2 g). El cartucho se lavó con hexano y
hexano/acetato de etilo (99,5:0,5) para dar el derivado de
19-norvitamina 14 (35,5 mg, rendimiento
del 100%); después el Sep-Pak se lavó con acetato de etilo para recuperar el óxido de difenilfosfina 13 (62 mg):
del 100%); después el Sep-Pak se lavó con acetato de etilo para recuperar el óxido de difenilfosfina 13 (62 mg):
UV (en hexano) \lambda_{máx} 263,2, 253,2,
244,6 nm; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,22 y 5,85
(cada 1H, cada d, J = 11,1 Hz, 6- y 7-H), 4,98 y
4,93 (cada 1H, s, =CH_{2}), 4,43 (2H, m, 1\beta- y
3\alpha-H), 3,78 (1H, m, 25-H),
2,83 (1H, dm, J = 12,1 Hz, 9\beta-H), 2,52 (1H,
dd, J = 13,3, 6,1 Hz, 10\alpha-H), 2,47 (1H, dd,
J = 12,9, 4,4 Hz, 4\alpha-H), 2,34 (1H, dd, J =
13,3, 2,8 Hz, 10\beta-H), 2,18 (1H, dd, J = 12,5,
8,6 Hz, 4\beta-H), 2,00 (2H, m), 1,12 (3H, d, J =
6,0 Hz, 27-H_{3}), 0,93 (3H, d, J = 6,4 Hz,
21-H_{3}), 0,901 (9H, s, Si-t-Bu), 0,897
(9H, s, Si-t-Bu), 0,871 (9H, s, Si-t-Bu), 0,551 (3H,
s, 18-H_{3}), 0,084 (3H, s, SiMe), 0,071 (3H, s,
SiMe), 0,056 (9H, s, 3 x SiMe), 0,031 (3H, s, SiMe); ^{13}C RMN
(100 MHz) \delta 153,03 (s, C-2), 141,24 (s,
C-8), 132,70 (s, C-5), 122,45 (d,
C-6), 116,13 (d, C-7), 106,24 (t,
=CH_{2}), 72,55 y 71,69 (cada d, C-1 y
C-3), 68,73 (d, C-25), 56,68 (d),
56,33 (d), 47,64 (t), 45,70 (s, C-13), 40,66 (t),
40,24 (t), 38,61 (t), 36,11 (d), 35,94 (t), 28,78 (t), 27,72 (t),
25,94 (c, SiCMe_{3}), 25,85 (c, SiCMe_{3}), 25,80 (c,
SiCMe_{3}), 23,80 (c, C-27), 23,47 (t), 22,39
(t), 22,24 (t), 18,77 (c, C-21), 18,26 (s,
SiCMe_{3}), 18,17 (s, 2 x SiCMe_{3}), 12,09 (c,
C-18), -4,35 (c, SiMe), -4,66 (c, SiMe), -4,85 (c,
2 x SiMe), -4,88 (c, SiMe), -5,07 (c, SiMe); EM (EI) m/z 497
(24, M^{+} - t-BuMe_{2}SiOH - t-BuMe_{2}Si),
480 (11, M^{+} - 2 t-BuMe_{2}SiOH), 366 (61), 351 (24),
271 (15), 257 (24), 234 (33), 197 (25), 147 (36), 73 (100); masa
exacta calculada para C_{44}H_{84}O_{3}Si_{3}Na (MNa^{+})
767,5626, encontrado 767,5640.
La vitamina protegida 14 (35,4 mg, 48 \mumol)
se disolvió en THF (4 ml) y acetonitrilo (4 ml). Se añadió una
solución de HF ac. al 48% en acetonitrilo (proporción 1:9, 4 ml) a
0ºC y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante
2 h. Se añadió solución de NaHCO_{3} ac. saturado y la mezcla de
reacción se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
se concentraron a presión reducida. El residuo se diluyó con 2 ml de
hexano/acetato de etilo (9:1) y se aplicó sobre un cartucho
Sep-Pak de sílice de Waters (2 g). Una elución con
hexano/acetato de etilo (9:1, después 7:3) dio el producto bruto 15
(21 mg). La vitamina 15 se purificó adicionalmente por HPLC en fase
inversa [columna Zorbax Eclipse XDB-C18 de 9,4 x 250
mm, 4 ml/min, sistema disolvente de metanol/agua (85:15), Tr = 9,7
min.] para dar un aceite incoloro (15,06 mg, rendimiento del
78%):
UV (en EtOH) \lambda_{máx} 262,0, 252,5,
244,3 nm; ^{1}H RMN (600 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,35 y 5,88
(1H y 1H, cada d, J = 11,2 Hz, 6- y 7-H), 5,11 y
5,01 (cada 1H, cada s, =CH_{2}), 4,47 (2H, m, 1\beta- y
3\alpha-H), 3,80 (1H, m, 25-H),
2,84 (1H, dd, J = 13,3, 4,5 Hz, 10\beta-H), 2,81
(1H, m, 9\beta-H), 2,57 (1H, dd, J = 13,3, 3,7
Hz, 4\alpha-H), 2,32 (1H, dd, J = 13,3, 6,2 Hz,
4\beta-H), 2,29 (1H, dd, J = 13,3, 8,4 Hz,
10\alpha-H), 1,19 (3H, d, J = 6,2 Hz,
27-H_{3}), 0,93 (3H, d, J = 6,3 Hz,
21-H_{3}), 0,551 (3H, s,
18-H_{3}); ^{13}C RMN (100 MHz) \delta 152,02
(s, C-2), 143,36 (s, C-8), 130,44
(s, C-5), 124,22 (d, C-6), 115,31
(d, C-7), 107,67 (t, =CH_{2}), 71,80 y 70,68 (cada
d, C-1 y C-3), 68,29 (d,
C-25), 56,49 (d), 56,33 (d), 45,80 (t), 45,80 (s,
C-13), 40,47 (t), 39,87 (t), 38,17 (t), 36,05 (d),
35,90 (t), 28,96 (t), 27,64 (t), 23,49 (c, C-27),
23,49 (t), 22,29 (2 x t), 18,78 (c, C-21), 12,08 (c,
C-18); EM (EI) m/z 402 (58, M^{+}), 384
(4, M^{+} - H_{2}O), 369 (4, M^{+} - H_{2}O - CH_{3}), 351
(3, M^{+} - 2H_{2}O -CH_{3}), 317 (18), 287 (21, M^{+} -
C_{7}H_{15}O), 269 (21), 251 (21), 233 (38), 177 (33), 163
(54), 135 (92), 105 (100); masa exacta calculada para
C_{26}H_{42}O_{3} (M^{+}) 402,3134, encontrado 402,3142.
\vskip1.000000\baselineskip
Se expresó el receptor de rata recombinante de
longitud completa en células E. coli BL21 (DE3) Codon Plus
RIL y se purificó hasta homogeneidad usando dos sistemas de
cromatografía en columna diferentes. El primer sistema era una
resina de afinidad de níquel que utiliza la marca de histidina
C-terminal sobre esta proteína. La proteína que se
eluyó de esta resina se purificó adicionalmente usando cromatografía
de intercambio iónico (S-Sepharose Fast Flow). Las
alícuotas de la proteína purificada se congelaron rápidamente en
nitrógeno líquido y se almacenaron a -80ºC hasta su uso. Para su
uso en ensayos de unión, la proteína se diluyó en TEDK_{50} (Tris
50 mM, EDTA 1,5 mM, pH 7,4, DTT 5 mM, KCl 150 mM) con detergente
Chaps al 0,1%. La concentración de la proteína receptora y el
ligando se optimizaron de tal modo que no más del 20% del ligando
radiomarcado añadido se uniera al receptor.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ligandos no marcados se disolvieron en
etanol y las concentraciones se determinaron usando espectrometría
UV (1,25(OH)_{2}D_{3}: coeficiente de extinción
molar = 18.200 y \lambda_{máx} = 265 nm; análogos: coeficiente
de extinción molar = 42.000 y \lambda_{máx} = 252 nm). El
ligando radiomarcado
(^{3}H-1,25(OH)_{2}D_{3},
\sim159 Ci/mmol) se añadió en etanol a una concentración final de
1 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron ligandos radiomarcados y no
marcados a 100 mcl de la proteína diluida a una concentración final
de etanol de <10%, se mezclaron y se incubaron durante una noche
en hielo para alcanzar el equilibrio de unión. El siguiente día, se
añadieron 100 mcl de suspensión de hidroxilapatita (50%) a cada tubo
y se mezclaron a intervalos de 10 minutos durante 30 minutos. La
hidroxilapatita se recogió por centrifugación y después se lavó
tres veces con tampón Tris-EDTA (Tris 50 mM, EDTA
1,5 mM, pH 7,4) que contenía Titron X-100 al 0,5%.
Después del lavado final, los sedimentos se transfirieron a viales
de centelleo que contenían 4 ml de cóctel de centelleo Biosafe II,
se mezclaron y se colocaron en un contador de centelleo. La unión
total se determinó a partir de los tubos que contenía solamente
ligando radiomarcado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los fármacos de estudio se disolvieron en etanol
y las concentraciones se determinaron usando espectrometría UV. Se
prepararon diluciones en serie de modo que pudiera ensayarse un
intervalo de concentraciones de fármaco sin cambiar la
concentración final de etanol (<0,2%) presente en los cultivos
celulares.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivaron células de leucemia promielocítica
humana (HL60) en medio RPMI-1640 que contenía suero
bovino fetal al 10%. Las células se incubaron a 37ºC en presencia de
CO_{2} al 5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células HL60 se sembraron a 1,2 x 10^{5}
células/ml. Dieciocho horas después de la siembra, las células se
trataron por duplicado con fármaco. Cuatro días después, se
recogieron las células y se realizó un ensayo de reducción con
nitroazul de tetrazolio (Collins et al., 1979; J. Exp. Med.
149:969-974). El porcentaje de células
diferenciadas se determinó contando un total de 200 células y
registrando la cantidad que contenía depósitos de formazán
negro-azules intracelulares. La verificación de la
diferenciación en células monocíticas se determinó midiendo la
actividad fagocítica (datos no mostrados).
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de transcripción se midió en
células ROS 17/2.8 (hueso) que se habían transfectado de forma
estable con un promotor de gen 24-hidroxilasa
(24Ohasa) cadena arriba de un gen informador de luciferasa (Arbour
et al., 1998). Se dio a las células un intervalo de dosis.
Dieciséis horas después de la dosificación, las células se
recogieron y se midieron las actividades luciferasa usando a
luminómetro. (RLU = del inglés relative luciferase units (unidades
relativas de luciferasa)).
\vskip1.000000\baselineskip
Se pusieron ratas Sprague-Dawley
macho destetadas bajo una Dieta 11 (Ca al 0,47%) + AEK durante una
semana seguido de la Dieta 11 (Ca al 0,02%) + AEK durante 3
semanas. Las ratas después se cambiaron a una dieta que contenía Ca
al 0,47% durante una semana seguido de dos semanas con una dieta que
contenía Ca al 0,02%. La administración de la dosis comenzó durante
la última semana con la dieta de calcio al 0,02%. Se les dio cuatro
dosis ip consecutivas separadas por 24 horas. Veinticuatro horas
después de la última dosis, se recogió sangre del cuello cortado y
se determinó la concentración de calcio sérico como una medida de la
movilización de calcio óseo. También se recogieron los primeros 10
cm del intestino para el análisis de transporte de calcio intestinal
usando el método del saco intestinal dado la vuelta.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron ratas
Sprague-Dawley hembra adultas de Harlan (Madison,
Wl).
\vskip1.000000\baselineskip
Después de recibirlos, los animales se
identificaron por marcas en la cola individuales. Los animales
después pueden alojarse en jaulas de fondo de alambre, de acero
inoxidable, suspendidas. Cada jaula puede contener un animal. Las
habitaciones de los animales se mantienen a una temperatura de 20 a
22,22ºC (68 a 72ºF) y una humedad relativa del 25 al 75%. Las
habitaciones de mantenimiento están programadas para proporcionar 12
horas de luz por día. Se proporcionó ad limitum agua y una
dieta de roedores purificada (Suda et al., Purified Rodent
Diet-Dieta 11) que contenía fósforo al 0,47% y al
0,3% y vitaminas liposolubles A, D, E y K.
\vskip1.000000\baselineskip
Los animales se asignaron aleatoriamente a
grupos de tratamiento (5 animales/grupo). Todas las dosis se
administran por vía intraperitoneal en 100 microlitros de
propilenglicol. Se dan de cuatro a siete dosis consecutivas
separadas aproximadamente 24 horas. La dosificación se inicia
después de que se haya dejado que los animales se aclimaten durante
al menos una semana.
\vskip1.000000\baselineskip
El material de control negativo se prepara
midiendo volumétricamente etanol (<5%) y propilenglicol,
mezclando, y después poniéndolo en almacenamiento a 2 a 8ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara 1,25(OH)_{2}D_{3}
determinando la concentración una solución de reserva de etanol
usando espectrofotometría UV (coeficiente de extinción = 18.200;
\lambda_{máx} = 265 nm). La cantidad necesaria de
1,25(OH)_{2}D_{3} se mide volumétricamente en
propilenglicol de modo que haya menos del 5% de etanol en la
solución final. La solución se mezcla y después se almacena a 2 a
8ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los análogos se preparan determinando primero la
concentración de una solución de reserva de etanol usando
espectrometría UV (coeficiente de extinción = 42.000;
\lambda_{máx} = 252 nm). Las soluciones de análogo después se
añaden volumétricamente a propilenglicol de modo que haya menos del
5% de etanol en la solución final. La solución se mezcla y se
almacena a 2 a 8ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los artículos tanto de control y como de ensayo
se administran por inyección intraperitoneal en 100 microlitros
durante 4-7 días consecutivos espaciados
aproximadamente por 24 horas. Se da
1,25(OH)_{2}D_{3} durante 4 días consecutivos,
mientras que los fármacos de ensayo se dan durante 7 días
consecutivos.
\vskip1.000000\baselineskip
Veinticuatro horas después de la dosis final, se
recoge sangre de la arteria de la cola y se mide la concentración de
PTH sérica bioactiva usando el kit ELISA de PTH BioActive Intact
para rata de Immutopics, Inc. (San Clemente, CA).
\vskip1.000000\baselineskip
Veinticuatro horas después de la dosis final, se
recoge aproximadamente 1 ml de sangre de la arteria de la cola de
cada animal experimental. Se deja que sangre coagule a temperatura
ambiente y después se centrifuga a 3000 x g durante 15 minutos. El
suero se transfiere a un tubo de polipropileno y almacena congelado
a -20ºC. El nivel de calcio se determina diluyendo el suero en
cloruro de lantano al 0,1% y midiendo la absorbancia en un
espectrofotómetro de absorción atómica (Perkin Elmer Modelo 3110,
Shelton, CT).
La
(20R,25R)-2-metilen-19,26-dinor-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D3 (RAK) se une al receptor de vitamina D recombinante, y su unión
es comparable con la de
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} a este
respecto (véase la Figura 1). Además, es igual de activa en la
estimulación de la transcripción de un gen informador introducido
por transfección estable en células Ros 17/2.8 (hueso), lo que
indica una mayor actividad biológica que
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} (véase la
Figura 5). También es igual de activa que
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} en la
inducción de la diferenciación de células HL-60
(véase la Figura 4). Tiene actividad calcémica limitada cuando se
mide por transporte de calcio intestinal o movilización de calcio
óseo a cantidades equimolares de la dosis de
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} (véanse las
Figuras 2 y 3). Tiene actividad calcémica limitada cuando se mide
por movilización de calcio óseo a incluso una cantidad molar de 27
veces la dosis de 1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} (véase la Figura 2). Por consiguiente, se espera que RAK
tenga actividad significativa en la supresión de los niveles de
hormona paratiroidea en ratas normales.
Asimismo, se espera que otros compuestos
similares de la presente invención mostrados en la fórmula IA, IB,
se unan al receptor de vitamina D receptor, estimulen la
transcripción de un gen informador introducido por transfección
estable en células Ros 17/2.8 (hueso), induzcan la diferenciación de
células HL-60, tengan actividad calcémica limitada
cuando se mide por transporte de calcio intestinal o movilización de
calcio óseo que la 1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} y tengan actividad significativa en la supresión de los
niveles de hormona paratiroidea en ratas normales.
Por consiguiente, este compuesto RAK y otros
compuestos descritos en la invención deben encontrar sus usos en el
tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como esclerosis
múltiple, diabetes tipo I, artritis reumatoide, lupus, y otras
enfermedades degenerativas similares. También deben tener actividad
significativa en el tratamiento del crecimiento maligno tal como
cánceres colorrectal, de mama y de próstata. Todas estas actividades
deben ser evidentes en ausencia de concentraciones crecientes de
calcio sérico (véanse las Figuras 2 y 3). Este compuesto también
debe ser útil en el tratamiento de hiperparatiroidismo secundario
hallado en pacientes que han perdido la función renal tal como
aquellos en hemodiálisis o diálisis peritoneal.
En una realización, el compuesto de fórmula IA o
IB se usa en una composición farmacéutica. Por ejemplo, cada ml de
la composición farmacéutica puede comprender 5 \mug del compuesto,
propilenglicol al 30% (v/v) y alcohol al 20% (v/v).
Los compuestos de la invención también son
útiles para prevenir o tratar la obesidad, inhibir la diferenciación
de adipocitos, inhibir la transcripción del gen
SCD-1, y/o reducir la grasa corporal en sujetos
animales. Por lo tanto, un método para prevenir o tratar la
obesidad, inhibir la diferenciación de adipocitos, inhibir la
transcripción del gen SCD-1, y/o reducir la grasa
corporal en sujetos animales incluye administrar al sujeto animal,
una cantidad eficaz del compuesto o una composición farmacéutica que
incluye el compuesto. La administración del compuesto o la
composición farmacéutica al sujeto inhibe la diferenciación de
adipocitos, inhibe la transcripción génica, y/o reduce la grasa
corporal en el sujeto animal.
\newpage
Para propósitos de tratamiento, los compuestos
definidos por la fórmula I, es decir, la fórmula IA, y la fórmula
IB, y la fórmula II, es decir, la fórmula IIA y IIB se formulan para
aplicaciones farmacéuticas en forma de una solución en disolventes
inocuos, o en forma de una emulsión, suspensión o dispersión en
disolventes o vehículos adecuados, o en forma de píldoras,
comprimidos o cápsulas, junto con vehículos sólidos, de acuerdo con
métodos convencionales conocidos en la técnica. Cualquiera de dichas
formulaciones también puede contener otros excipientes
farmacéuticamente aceptables y no tóxicos tales como
estabilizadores, antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes o
agentes emulsionantes o modificadores del sabor. Los excipientes y
vehículos farmacéuticamente aceptables son generalmente conocidos
para los especialistas en la técnica y por tanto se incluyen en la
presente invención. Dichos excipientes y vehículos se describen,
por ejemplo, en "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub.
Co., Nueva Jersey (1991).
Los compuestos se administran por vía oral,
tópica, parenteral o transdérmica. Los compuestos se administran
ventajosamente por inyección o por infusión intravenosa o soluciones
estériles adecuadas, o en forma de dosis líquidas o sólidas
mediante el tubo digestivo, o en forma de cremas, pomadas, parches,
o vehículos similares adecuados para aplicaciones transdérmicas. En
algunas realizaciones, dosis de 0,001 \mug a aproximadamente 1 mg
por día del compuesto son apropiadas para propósitos de tratamiento.
En algunas de dichas realizaciones, una dosis apropiada y eficaz
puede variar de 0,01 \mug a 1 mg por día del compuesto. En otras
de dichas realizaciones, una dosis apropiada y eficaz puede variar
de 0,1 \mug a 500 \mug por día del compuesto. Dichas dosis se
ajustarán de acuerdo con el tipo de enfermedad o afección a tratar,
la gravedad de la enfermedad o afección, y la respuesta del sujeto
como se comprende bien en la técnica. El compuesto se administra
adecuadamente solo, o junto con otros compuesto de vitamina D
activo.
activo.
En una realización, el compuesto de fórmula IIA
se usa en una composición farmacéutica. Por ejemplo, cada ml de la
composición farmacéutica puede comprender 5 \mug del compuesto,
propilenglicol al 30% (v/v) y alcohol al 20% (v/v).
Las composiciones para su uso en la invención
incluyen una cantidad eficaz de
(20R,25R)-2-metilen-19,26-dinor-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} o
(20S,25R)-2-metilen-19,26-dinor-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} como ingrediente activo, y un vehículo adecuado. Una
cantidad eficaz del compuesto para su uso de acuerdo con algunas
realizaciones de la invención será generalmente una cantidad de
dosificación tal como las descritas en este documento, y se
administra por vía tópica, transdérmica, oral, nasal, rectal, o
parenteral. En una realización, la dosificación se administra por
vía intraperitoneal.
Los compuestos de fórmula IA, IB, IIA o IIB se
administran ventajosamente en cantidades suficientes para realizar
la diferenciación de promielocitos en macrófagos normales. Las
dosificaciones que se han descrito anteriormente son adecuadas,
entendiéndose que las cantidades dadas tienen que ajustarse de
acuerdo con la gravedad de la enfermedad, y el estado y la
respuesta del sujeto como se comprende bien en la técnica.
El compuesto se formula en forma de cremas,
lociones, pomadas, aerosoles, supositorios, parches tópicos,
píldoras, cápsulas o comprimidos, o en forma líquida como
soluciones, emulsiones, dispersiones, o suspensiones en disolventes
o aceites farmacéuticamente inocuos y aceptables, y dichas
preparaciones pueden contener además otros componentes
farmacéuticamente inocuos o beneficiosos, tales como
estabilizadores, antioxidantes, emulsionantes, agentes colorantes,
aglutinantes o agentes modificadores del sabor.
Las formulaciones de la presente invención
comprenden un ingrediente activo, asociado con un vehículo
farmacéuticamente aceptable por tanto y opcionalmente otros
ingredientes terapéuticos. El vehículo debe ser "aceptable" en
el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de las
formulaciones y no dañino para el destinatario del mismo.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración oral pueden estar en forma de unidades
distintas como cápsulas, sobrecitos, comprimidos o grageas, que
contienen cada uno una cantidad predetermina del ingrediente
activo; en forma de un polvo o gránulos; en forma de una solución o
una suspensión en un líquido acuoso o líquido no acuoso; o en forma
de una emulsión de aceite-en-agua o
una emulsión de agua-en-aceite.
Las formulaciones para administración rectal
pueden estar en forma de un supositorio que incorpora el ingrediente
activo y vehículo tal como manteca de cacao, o en forma de un
enema.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral comprenden convenientemente una preparación oleosa o
acuosa estéril del ingrediente activo que es preferiblemente
isotónica con la sangre del destinatario.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica incluyen preparaciones líquidas o
semi-líquidas tales como linimentos, lociones,
aplicaciones tópicas, emulsiones de
aceite-en-agua o
agua-en-aceite tales como cremas,
pomadas o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas; o en
forma de pulverizaciones.
Para administración nasal, puede usarse
formulaciones de inhalación de polvos, de autopropulsión o de
pulverización, dosificadas con un pulverizador, un nebulizador o un
atomizador. Las formulaciones, cuando se dosifican, preferiblemente
tienen un tamaño de partícula en el intervalo de 10 a 100
micrómetros.
Las formulaciones pueden presentarse
convenientemente en forma de dosificación unitaria y se preparan por
cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la
farmacia. Por la expresión "dosificación unitaria" se entiende
una unidad, es decir, una dosis única que se puede administrar a un
paciente como una dosis unitaria física y químicamente estable que
comprende el ingrediente activo como tal o una mezcla del mismo con
diluyentes o vehículos sólidos o líquidos farmacéuticos.
Claims (15)
1. Un compuesto que tiene la fórmula IA o IB
en la que X_{1}, X_{2} y
X_{3} se seleccionan independientemente entre H y grupos
protectores de hidroxi seleccionados entre grupos alcoxicarbonilo,
acilo, alquilsililo, alquilarilsililo y alcoxialquilo; y R_{1} se
selecciona entre grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que
tienen de 1 a 8 átomos de carbono; grupos alquenilo de cadena lineal
o ramificada que tienen de 2 a 8 átomos de carbono; grupos alquilo
hidroxi-sustituidos de cadena lineal o ramificada
que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; grupos alquenilo
hidroxi-sustituidos de cadena lineal y ramificada
que tienen de 2 a 8 átomos de
carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X_{1}, X_{2} y X_{3} son grupos protectores de hidroxi
seleccionados entre grupos alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo,
alquilarilsililo y alcoxialquilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que X_{1}, X_{2} y X_{3} son grupos
t-butildimetilsililo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X_{1}, X_{2} y X_{3} son H y R_{1} es CH_{3} y el
compuesto tiene la fórmula IIA o IIB
\vskip1.000000\baselineskip
5. Una composición farmacéutica, que comprende
una cantidad eficaz del compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
6. La composición farmacéutica de la
reivindicación 5, en la que la cantidad eficaz comprende de 0,01
\mug a 1 mg del compuesto por gramo de la composición.
7. La composición farmacéutica de la
reivindicación 5, en la que la cantidad eficaz comprende de 0,1
\mug a 500 \mug del compuesto por gramo de la composición.
8. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para su uso en terapia.
9. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de un sujeto
que padece una afección biológica seleccionada entre psoriasis;
leucemia; cáncer de colon; cáncer de mama; cáncer de próstata;
esclerosis múltiple; lupus; diabetes mellitus; reacción hospedador
contra injerto; rechazo de transplantes de órganos; artritis
reumatoide; asma; enfermedad inflamatoria del intestino; arrugas;
ausencia de firmeza cutánea adecuada; ausencia de hidratación
dérmica adecuada; secreción insuficiente de sebo; osteodistrofia
renal; osteoporosis; raquitismo resistente a vitamina D o artritis
psoriásica.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que la enfermedad inflamatoria del intestino se selecciona entre
enfermedad celíaca, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.
11. El compuesto de la reivindicación 9, donde
el compuesto se formula para administrarse por vía oral, parenteral,
intraperitoneal, transdérmica o tópica al sujeto.
12. El compuesto de la reivindicación 9, donde
el compuesto se formula para administrarse en una dosificación de
0,01 \mug por día a 1 mg por día.
13. Uso del compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una afección biológica seleccionada entre psoriasis;
leucemia; cáncer de colon; cáncer de mama; cáncer de próstata;
esclerosis múltiple; lupus; diabetes mellitus; reacción hospedador
contra injerto; rechazo de transplantes de órganos; una enfermedad
inflamatoria seleccionada entre artritis reumatoide, asma, o
enfermedades inflamatorias del intestino; una afección cutánea
seleccionada entre arrugas, ausencia de firmeza cutánea adecuada,
ausencia de hidratación dérmica adecuada, o secreción insuficiente
de sebo; osteodistrofia renal; u osteoporosis.
14. Un método cosmético para mantener un peso
dado, promover la pérdida cosmética de peso o promover condiciones
cutáneas beneficiosas incluyendo, la inhibición de arrugas, mejora
de la ausencia de firmeza cutánea adecuada, promoción de la
hidratación dérmica adecuada, o la secreción insuficiente de sebo,
en un sujeto animal, comprendiendo el método usar un compuesto de
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
15. El método de la reivindicación 14, en el que
el compuesto se proporciona en una cantidad equivalente a un
intervalo de dosificación de 0,01 \mug a 1 mg por día.
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