DE60006379T2

DE60006379T2 - Vitamin d-analogen und ihre pharmazeutische verwendung

Info

Publication number: DE60006379T2
Application number: DE60006379T
Authority: DE
Inventors: Kai Hansen
Original assignee: Leo Pharma AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1999-04-23
Filing date: 2000-04-12
Publication date: 2004-08-26
Anticipated expiration: 2020-04-13
Also published as: ES2208300T3; EP1178960A1; NZ515138A; CN1351589A; US6537980B1; HK1045497A1; WO2000064869A1; CZ20013784A3; AU768037B2; RU2223953C2; JP2002543062A; DK1178960T3; PT1178960E; CN1152011C; ATE253555T1; KR20010109357A; HUP0200812A3; PL350450A1; DE60006379D1; HUP0200812A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bislang unbekannte Vitamin D-Verbindungen, die eine starke Aktivität bezüglich der Induktion der Differenzierung und der Hemmung unerwünschter Proliferation bestimmter Zellen, unter anderem von Hautzellen und Krebszellen, sowie entzündungshemmende und immunmodulierende Wirkungen zeigen, pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten, Dosierungsformen dieser Zubereitungen und ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die sich durch anormale Zelldifferenzierung und/oder Zellproliferation auszeichnen, wie Krebs, Leukämie, Myelofibrose und Psoriasis, einer Reihe krankhafter Zustände, unter anderem Hyperparathyroidismus, insbesondere sekundärem Hyperparathyroidismus in Verbindung mit Nierenversagen, Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Akne, Alopezie, Hautalterung, AIDS, neurodegenerativer Erkrankungen, wie Alzheimer-Erkrankung, host-versus-graft-Reaktionen, Transplantabstoßung, entzündlicher Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis und Asthma, zur Vorbeugung und/oder Behandlung von steroid-induzierter Hautatrophie, und zur Steigerung der Osteogenese und Behandlung der Osteoporose.
Es ist bekannt, dass 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D₃ (1,25(OH)₂D₃) die Wirkungen und/oder Produktion von Interleukinen beeinflußt (Muller, K. et al., Immunol, Lett., 17, 361–366 (1988)), was auf die potentielle Verwendung dieser Verbindung zur Behandlung von Erkrankungen hinweist, die sich durch eine Fehlfunktion des Immunsystems auszeichnen, z. B. Autoimmunerkrankungen, AIDS, host-versus-graft-Reaktionen und Transplantabstoßung, oder anderer Zustände, die sich durch eine anormale Interleukin-1-Produktion auszeichnen, z. B. entzündliche Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Asthma.
Es ist auch bekannt, dass 1,25(OH)₂D₃ in der Lage ist, die Differenzierung von Zellen zu stimulieren und eine übermäßige Zellproliferation zu hemmen (Abe, E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A., 78, 4990–4994 (1981)); es ist vorgeschlagen worden, dass sich diese Verbindung zur Behandlung von Erkrankungen eignen könnte, die sich durch anormale Zellproliferation und/oder Zelldifferenzierung auszeichnen, wie Leukämie, Myelofibrose und Psoriasis.
Man hat auch die Verwendung von 1,25(OH)₂D₃, oder seines Propharmakons 1α-OH-D₃ zur Behandlung von Bluthochdruck (Lind, L. et al., Acta Med. Scand., 222, 423–427 (1987)) und Diabetes mellitus (Inomata, S. et al., Bone Mineral, 1, 187–192 (1986)) vorgeschlagen. Eine weitere Indikation für 1,25(OH)₂D₃ wird durch die neuere Beobachtung eines Zusammenhangs zwischen vererbter Vitamin D-Resistenz und Alopezie nahegelegt: Die Behandlung mit 1,25(OH)₂D₃ könnte das Haarwachstum anregen (Editorial, Lancet, March 4, S. 478 (1989)). Die Tatsache, dass die topische Anwendung von 1,25(OH)₂D₃ die Größe der Talgdrüsen in den Ohren männlicher Goldhamster verringert, legt nahe, dass sich diese Verbindung zur Behandlung von Akne eignen könnte (Malloy V. L. et al., The Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, (1989)).
Die therapeutischen Möglichkeiten bei solchen Indikationen sind jedoch durch die wohl bekannte starke Wirkung von 1,25(OH)₂D₃ auf den Calciummetabolismus erheblich begrenzt; erhöhte Blutkonzentrationen führen rasch zu Hypercalcämie. Daher sind diese Verbindung und einige ihrer wirksamen synthetischen Analoga zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von z. B. Psoriasis, Leukämie oder Immunerkrankungen nicht zufriedenstellend, die die kontinuierliche Verabreichung des Arzneimittels in relativ hohen Dosen erfordern.
Kürzlich ist eine Reihe von Vitamin D-Analoga beschrieben worden, die in vitro einen bestimmten Selektivitätsgrad zugunsten der die Zelldifferenzierung induzierenden bzw. die Zellproliferation inhibierenden Wirkung im Vergleich zu den Wirkungen auf den Calciummetabolismus in vivo (bestimmt durch erhöhte Serumcalciumkonzentration und/oder erhöhte Calciumausscheidung im Harn), die die sicher zu verabreichende Dosis herabsetzen, zeigen. Eines der ersten davon, Calcipotriol (INN) bzw. Calcipotriene (USAN), ist auf der Basis dieser Selektivität entwickelt worden und gilt nun weltweit als wirksames und sicheres Arzneimittel zur topischen Behandlung von Psoriasis.
Eine Untersuchung mit einem anderen auf dieser Basis ausgewählten Vitamin D-Analogon, Seocalcitol [1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5'-ethyl-5'-hydroxy-hepta-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien], stützt das Konzept, dass systemisch verabreichte Vitamin D-Analoga in vivo in sub-toxischen Dosen die Brustkrebszellproliferation hemmen können (Colston, K. W. et al., Biochem. Pharmacol. 44, 2273–2280 (1992) und Mathiasen, I. S. et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 46, 365–371 (1993)).
Es besteht ein anhaltender Bedarf an neuen Vitamin D-Analoga mit einer akzeptablen Kombination gewünschter therapeutischer Wirkung und minimalen toxischen Wirkungen. Verbindungen mit ähnlicher Struktur zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der EP 522 013 offenbart. Diese Verbindungen zeigen jedoch beträchtliche Hautreizung und sind daher weniger geeignet zur topischen Verabreichung oder lokalen Behandlung von Hauterkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bislang unbekannte Vitamin D-Analoga mit immunsuppressiver und zellproliferationshemmender Aktivität ohne die unerwünschten Nebenwirkungen eines erhöhten Serumcalciumspiegels und Hautreizung.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin R¹ und R² unabhängig voneinander für C₁-C₄-Alkyl stehen und R³ für Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-Alkyl oder O-C₁-C₄-Alkyl steht, und in-vivo hydrolysierbare Ester davon mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Die Konfiguration am variabel substituierten Kohlenstoffatom (in der nachstehenden Formel I und Ia mit einem Sternchen gekennzeichnet) kann R oder S sein. In bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen ist das mit einem Sternchen gekennzeichnete Kohlenstoffatom mit identischen Alkylgruppen (R¹ = R²) substituiert und ist daher achiral.
Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel Ia:
worin R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia, worin R¹ und R² unabhängig voneinander für Methyl oder Ethyl stehen und R³ für Wasserstoff, F, Cl, Methyl, Ethyl oder Methoxy steht. Außerdem sind Verbindungen der Formel Ia bevorzugt, worin sich die Gruppe R³ in der 4-Position oder in der 5-Position befindet. Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia sind solche, worin sowohl R¹ als auch R² für Methyl steht und R³ für Wasserstoff, F oder Methyl steht. Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia, worin R³ für Wasserstoff, 5-Methyl oder 4-Fluor steht und sowohl R¹ als auch R² für Methyl steht.
Die Erfindung umfasst auch Diastereoisomere der Verbindungen der Formel I in reiner Form oder als Gemisch dieser Diastereoisomere.
Spezifische bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind ausgewählt unter:
1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)-phenyl)-methoxy)-methyl]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)-5-methyl-phenyl)-methoxy)-methyl]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)-5-methoxy-phenyl)-methoxy)-methyl]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)-4-fluoro-phenyl)-methoxy)-methyl]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien; und in-vivo hydrolysierbaren Estern davon mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Der vorliegend verwendete Begriff "Alkyl" betrifft eine beliebige einwertige Gruppe, die sich durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem beliebigen Kohlenstoffatom von einem Alkan ableitet, und umfasst die Unterklassen normales Alkyl (n-Alkyl) bzw. primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen mit der angegeben Kohlenstoffatomzahl, wozu beispielsweise C₁-C₄-Alkyl, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, und Isobutyl zählen. Alkan betrifft einen acyclischen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoff mit der allgemeinen Formel C_nH_2n+2, der demzufolge ausschließlich aus Wasserstoffatomen und gesättigten Kohlenstoffatomen besteht.
Die Verbindungen der Formel Ia können zweckmäßigerweise aus dem in Tetrahedron 43 4609 (1987) beschriebenen Vitamin D-Derivat über den im Schema I dargestellten Reaktionsweg hergestellt werden. Die entsprechenden ortho- und para-substituierten Analoga der Formel I können in ähnlicher Weise hergestellt werden.
1 wird z. B. mit NaBH₄ zum Alkohol 2 reduziert, der auf zwei Weisen in die Verbindungen der Formel III umgewandelt werden kann. Entweder alkyliert man die Verbindung 2 mit einem Seitenkettenaufbaublock A-C(R¹)(R²)-C₆H₃(R³)-CH₂-Z (A ist eine geeignet geschützte Hydroxygruppe, z. B. Tetrahydropyranyloxy oder Trialkylsilyloxy; Z ist eine Abgangsgruppe, wie Cl, Br, I oder Tosyl; und C₆H₃(R³) ist o-Phenylen, m-Phenylen oder p-Phenylen), oder man wandelt die Hydroxygruppe in der Verbindung 2 in eine Abgangsgruppe um, z. B. durch Tosylierung, wobei man die Verbindung II erhält, und wandelt diese dann durch Behandlung mit einem Seitenkettenaufbaublock der Formel A-C(R¹)(R²)-C₆H₃(R³)-CH₂OH unter basischen Bedingungen in III um.
Die Umwandlung von III zu Ia umfasst, in analoger Weise zu den Schritten, die man bei der Synthese anderer Vitamin D-Analoga anwendet, einen Photoisomerisierungsschritt und einen Schutzgruppenentfernungsschritt, vgl. EP-Patent Nr. 0 227 826.
Die Seitenkettenaufbaublöcke der Formel A-C(R¹)(R²)-C₆H₃(R³)-CH₂-Z sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können nach der Beschreibung in der PCT/DK90/00323 hergestellt werden. Die Seitenkettenaufbaublöcke der Formel A-C(R¹)(R²)-C₆Hs(R³)-CH₂OH sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können aus A-C(R¹)(R²)-C₆H₃(R³)-CH₂-Z durch einfache wässrige Hydrolyse hergestellt werden.
Schema 1
Anmerkungen zum Reaktionsschema:

a) Reduktion, z. B. mit NaBH₄.
b) Alkylierung mit dem Seitenkettenfragment A-C(R¹)(R²)-C₆H₃(R³)-CH₂-Z in Gegenwart einer Base, z. B. KOH, KOBuT oder KH, gegebenenfalls mit Katalysator, z. B. 18-Krone-6, in einem trockenen Lösungsmittel, z. B. THF.
c) Umwandlung von OH in eine Abgangsgruppe X, z. B. durch Tosylierung für X = O-Ts.
d) Umsetzung mit dem Seitenkettenaufbaublock A-C(R¹)(R²)-C₆H₃(R³)-CH₂OH in Gegenwart einer Base, z. B. NaH, in einem Lösungsmittel wie DMF.
e) Isomerisierung mit hν in Gegenwart eines Triplettsensibilisators, z. B. Anthracen.
f) Abspaltung der Schutzgruppe mit TBAF oder HF.

Die folgenden Standardabkürzungen werden in der gesamten vorliegenden Offenbarung verwendet:
BuT = tert-Butyl, DMF = N,N-Dimethylformamid, Et = Ethyl, Ether = Diethylether, Me = Methyl, PPTS = Pyridinium-p-toluolsulfonat, Py = Pyridin, TBAF = tetra-n-Butylammoniumfluorid, TBS = tert-Butyldimethylsilyl, THF = Tetrahydrofuran, THP = Tetrahydro-4H-pyran-2-yl, Ts = Tosyl, TES = Triethylsilyl.
Pharmakologische Verfahren
Um die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I zu zeigen, sind in der nachstehenden Tabelle A Vergleichsdaten angeben. Die Spaltenüberschriften: "HaCaT, rel.", "Calc., rel.", "Rezeptorbindung rel." und "Hautreizung" sind im Folgenden erläutert.
Ein Assay für die Bewertung der Testverbindungen auf antiproliferative Aktivität in Hautzellen, z. B. antipsoriatische Wirkung, ist der in vitro-Assay mit HaCaT, einer spontan immortalisierten, nicht-kanzerogenen humanen Hautkeratinocytenzellline (Mork Hansen, C. et al., J. Invest. Dermatol. 1, 44–48 (1996)), bei dem die ³H-Thymidin-Aufnahme gemessen wird. In der Tabelle A ist in der Spalte "HaCaT, rel." die antiproliferative Aktivität in Hautzellen der Verbindung 100 von Beispiel 1 (bezogen auf 1,25(OH)₂D₃, Calcitriol) angegeben; wie man sieht, zeigt die Verbindung 100 eine antiproliferative Aktivität in Hautzellen der gleichen Stärke wie die bekannte Verbindung Calcitriol.
Im Allgemeinen sind die klassischen Wirkungen von 1,25(OH)₂D₃ auf die Calciumbalance im Organismus, wozu die calcämische und calciuretische Aktivität zählen, bei den erfindungsgemäßen Vitamin D-Analoga unerwünscht, da hierbei eine Selektivität, z. B. bezüglich der Hemmung der Proliferation bestimmter Zellen, und die Abwesenheit calcämischer Wirkungen und Hautreizung gewünscht sind. Daher wurde die calcämische Aktivität der Verbindungen in vivo in Ratten bestimmt, wie bereits beschrieben (Binderup, L., Bramm, E., Biochem. Pharmacol. 37, 889 – 895 (1988)). In der Tabelle A, Spalte "Calc., rel." ist die calcämische Aktivität der Verbindung 100 von Beispiel 1 (bezogen auf 1,25(OH)₂D₃) angegeben; wie man sieht, zeigt die erfindungsgemäße Verbindung 100 eine sehr geringe calcämische Aktivität im Vergleich zu den bekannten Verbindungen Calcitriol und Verbindung Nr. 111 der EP 522 013 .
Darüber hinaus bestimmte man die Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an den Vitamin D-Rezeptor relativ zur Bindung von Calcitriol im Vergleich zu bekannten Verbindungen in vitro, wie bereits beschrieben (Binderup, L., Bramm, E., Biochem. Pharmacol. 37, 889–895 (1988)).
Die Hautreizung wurde an unbehaarten Meerschweinchen bestimmt. Man wendete einen randomisierten Test mit Okklusivpflastern über 48 Stunden an. Jedes Analogon wurde in drei Dosierungshöhen getestet (500 μg/ml, 50 μg/ml, und 5 μg/ml); eine Plazebolösung wurde ebenfalls einbezogen. Die Beurteilung der Hautreizung erfolgte unter Blindbedingungen und basierte auf einer klinischen Bewertung und objektiven Messung des kutanen Blutstroms (Laser-Doppler-Perfusionsbildgebung, LDPI) und der Erythembildung (Minolta ChromaMeter). Außerdem bestimmte man die Epidermisdicke als Maß der Epidermishyperplasie.
Die Punktwerte der Reizung waren wie nachstehend definiert:
0 Substanzen ohne Irritation
+ Substanzen mit zweifelhaftem oder sehr geringem Irritationsvermögen im Vergleich zu Calcitriol
++ Substanzen mit geringem Irritationsvermögen im Vergleich zu Calcitriol
+++ Substanzen mit Irritationen im gleichen Bereich wie Calcitriol
++++ Substanzen mit höherem Irritationsvermögen als Calcitriol
+++++ Stark irritierende Substanzen im Vergleich zu Calcitriol
Aus Tabelle A ist ersichtlich, dass die Verbindung 100 eine erheblich geringere Hautreizung zeigt als die bekannten Verbindungen, während die Wirksamkeit im HaCaT-Assay (Psoriasismodell} der von 1,25(OH)₂D₃ vergleichbar und die calcämische Aktivität vernachlässigbar und der der Verbindung Nr. 111 der EP 522 013 vergleichbar ist.
Table A: Biologische Tests der Verbindung 100 und von Referenzverbindungen
Anmerkungen zur Tabelle A
berechnet als Verhältns zwischen dem IC₅₀-Wert von 1,25(OH)₂D₃ und dem IC₅₀-Wert der Verbindung, wobei IC₅₀ die Konzentration ist, die zu einer 50%-igen Hemmung des ³H-Thymidineinbaus im Vergleich zu Kontrollen führt.

Ref.: Referenzverbindung (Verbindung 111 der EP 522013 ).

Strukturell sind die vorliegenden Verbindungen der Formel I nahe verwandt mit den Verbindungen der in der EP 522 013 offenbarten Formel I. Die vorliegenden Verbindungen zeigen jedoch überraschenderweise eine geringere Hautreizung als die Verbindungen der EP 522 013 . Um diesen überraschenden Effekt zu zeigen, verglich man die Verbindung Nr. 100 von Beispiel 1 mit der Verbindung Nr. 111 der EP 522 013 . Der einzige Strukturunterschied zwischen den Verbindungen ist die Kettenlänge zwischen dem an den Kohlenstoff Nr. 22 gebundenen Sauerstoff und dem Phenylring, wobei der Sauerstoff in der Verbindung 111 der EP 522 013 direkt an den Phenylring gebunden ist, während der Sauerstoff in der vorliegenden Verbindung Nr. 100 über eine Methylengruppe an den Phenylring gebunden ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen bestimmt, die sich zur lokalen oder systemischen Behandlung humaner und tiermedizinischer Erkrankungen eignen, wie vorstehend beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen Arzneimitteln oder Behandlungsarten verwendet werden. Bei der Behandlung der Psoriasis können die erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. in Kombination mit Steroiden oder mit anderen Behandlungen, z. B. einer Licht- oder UV-Behandlung oder der kombinierten PUVA-Behandlung verwendet werden. Bei der Behandlung von Krebs können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit anderen antitumoralen Arzneimitteln oder antitumoralen Behandlungen, wie einer Bestrahlungsbehandlung, verwendet werden. Bei der Vorbeugung gegen Transplantatabstoßung und graft-versus-host-Reaktion oder der Behandlung von Autoimmunerkrankungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft in Kombination mit anderen immunsuppressiven oder immunregulierenden Arzneimitteln oder Behandlungen, z. B. mit Cyclosporin A, verwendet werden.
Die erforderliche Menge einer Verbindung der Formel I (im Folgenden als Wirkstoff bezeichnet) für eine therapeutische Wirkung variiert natürlich sowohl mit der jeweiligen Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem zu behandelnden Säuger. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können über den parenteralen, intraartikulären, enteralen oder topischen Weg verabreicht werden. Sie werden gut absorbiert wenn man sie enteral verabreicht; dies ist der bevorzugte Verabreichungsweg bei der Behandlung systemischer Erkrankungen. Bei der Behandlung dermatologischer Erkrankungen wie Psoriasis oder Augenerkrankungen sind topische oder enterale Formen bevorzugt.
Obgleich die Verabreichung lediglich des Wirkstoffs als Rohchemikalie möglich ist, ist es bevorzugt, diesen als pharmazeutische Formulierung darzureichen. Zweckmäßigerweise macht der Wirkstoff 0,1 ppm bis 0,1 Gew.-% der Formulierung aus.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen, sowohl für die tiermedizinische als auch humanmedizinische Verwendung, umfassen somit einen Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür und gegebenenfalls (einem) anderen therapeutischen Bestandteil(en). Der (die) Träger müssen "verträglich" in dem Sinn sein, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierungen kompatibel und für deren Rezipienten nicht schädlich sind.
Die Formulierungen umfassen z. B. solche in einer zur oralen, ophthalmischen, rektalen, parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und intravenösen), perkutanen, intraartikulären und topischen, nasalen oder bukkalen Verabreichung geeigneten Form.
Unter dem Begriff "Dosierungsform" wird eine standardisierte Dosis, d.h. eine Einzeldosis, verstanden, die einem Patienten verabreicht werden kann, leicht handhabbar ist und verpackt werden kann und dabei als physikalisch und chemisch stabile Einheitsdosis erhalten bleibt, die entweder den Wirkstoff als solchen oder ein Gemisch davon mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern umfasst.
Die Formulierungen können zweckmäßigerweise in Form von Dosierungseinheiten dargereicht werden und können nach beliebigen, auf dem Gebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Bei allen Verfahren wird der Wirkstoff in Verbindung mit dem Träger gebracht, der aus einem oder mehreren Hilfsstoffen besteht. Im Allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem man den Wirkstoff gleichmäßig und innig in Verbindung mit einem flüssigen Träger oder einem fein zerteilten festen Träger oder beiden bringt und dann erforderlichenfalls das Produkt zur gewünschten Formulierung formt.
Zur oralen Verabreichung geeignete erfindungsgemäße Formulierungen können in Form diskreter Einheiten wie Kapseln, Sachets, Tabletten oder Pastillen, die jeweils eine bestimmte Menge Wirkstoff enthalten; in Form eines Pulvers oder Granulats; in Form einer Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder nicht wässrigen Flüssigkeit; oder in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Emulsion vorliegen. Der Wirkstoff kann auch in Form eines Bolus, Elektuariums oder einer Paste verabreicht werden.
Formulierungen zur rektalen Verabreichungkönnen in Form eines Suppositoriums, das den Wirkstoff und einen Träger enthält, oder in Form eines Klistiers vorliegen.
Zur parenteralen Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen eine sterile ölige oder wässrige Zubereitung des Wirkstoffs, die vorzugsweise mit dem Blut des Rezipienten isotonisch ist. Perkutane Formulierungen können in Form eines Pflasters oder Aufklebers vorliegen.
Zur intra-artikulären oder ophthalmischen Verabreichung geeignete Formulierungen können in Form einer sterilen wässrigen Zubereitung des Wirkstoffs vorliegen, der mikrokristallin sein kann, z. B. in Form einer wässrigen mikrokristallinen Suspension. Liposomale Formulierungen oder biologisch abbaubare Polymersysteme können ebenfalls verwendet werden, um den Wirkstoff sowohl zur intra-artikulären als auch ophthalmischen Verabreichung darzureichen.
Zur topischen oder ophthalmischen Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen flüssige oder halbfeste Zubereitungen wie Einreibemittel, Lotionen, Gele, Applikatoren, Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen wie Cremes, Salben oder Pasten; oder Lösungen oder Suspensionen wie Tropfen.
Zur Verabreichung in die Nase oder Mundhöhle geeignete Formulierungen umfassen Pulver, treibmittelhaltige und Sprühformulierungen, wie Aerosole und Zerstäuber.
Neben den vorgenannten Bestandteilen können die erfindunggemäßen Formulierungen einen oder mehrere weitere Bestandteile enthalten, wie Verdünnungsmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel usw.
Die Zusammensetzungen können außerdem weitere therapeutisch wirksame Wirkstoffe enthalten, die herkömmlicherweise zur Behandlung der vorstehend angesprochenen Krankheitszustände verwendet werden, wie weitere Immunsuppressiva zur Behandlung immunologischer Erkrankungen, oder Steroide zur Behandlung dermatologischer Erkrankungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Patienten, die unter einem der vorstehend angesprochenen Krankheitszustände leiden, wobei man einem behandlungsbedürftigen Patienten eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I, alleine oder in Verbindung mit einem oder mehreren Exzipienten oder anderen herkömmlicherweise zur Behandlung der vorstehend angesprochenen Krankheitszustände verwendeten therapeutisch wirksamen Verbindungen verabreicht. Die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder mit weiteren therapeutisch aktiven Verbindungen kann gleichzeitig oder mit Unterbrechungen erfolgen.
Bei der systemischen Behandlung werden Tagesdosen von 0,001–2 μg pro Kilogramm Körpergewicht, vorzugsweise 0,002–0,3 μg/kg Körpergewicht eines Säugers, zum Beispiel 0,003–0,3 μg/kg einer Verbindung der Formel I verabreicht, die üblicherweise einer Tagesdosis für einen Erwachsenen von 0,2 bis 25 μg entsprechen. Bei der topischen Behandlung dermatologischer Erkrankungen werden Salben, Cremes oder Lotionen verabreicht, die 0,1–1000 μg/g, vorzugsweise 1– 500 μg/g, und insbesondere 10–250 μg/g, einer Verbindung der Formel I enthalten. Zur topischen Anwendung in der Augenheilkunde werden Salben, Tropfen oder Gele verabreicht, die 0,1–1000 μg/g, vorzugsweise 1–500 μg/g, insbesondere 10–250 μg/g, einer Verbindung der Formel I enthalten. Die oralen Zusammensetzungen werden vorzugsweise als Tabletten, Kapseln oder Tropfen formuliert, die 0,05–100 μg, vorzugsweise 0,1–50 μg, einer Verbindung der Formel I pro Dosierungseinheit enthalten.
Die Erfindung wird nun in den folgenden Allgemeinen Verfahren, Herstellungen und Beispielen näher beschrieben:
Allgemeine Verfahren, Herstellungen und Beispiele
Allgemeines
Die Beispielverbindungen der Formel I sind in der Tabelle 2 aufgeführt, während die Zwischenprodukte der Herstellungen 1 bis 8 in der Tabelle 1 aufgeführt sind.
Bei den kernmagnetischen Resonanzspektren (300 MHz) sind die chemischen Verschiebungswerte (δ) für Deuterochloroformlösungen bezogen auf internes Tetramethylsilan (δ = 0) oder Chloroform (δ = 7,25) angegeben. Der Wert eines Multipletts, das entweder definiert (Dublett (d), Triplett (t), Quartett (q)) oder undefiniert (m) ist, ist am ungefähren Mittelpunkt angegeben, sofern kein Bereich angegeben ist (s = Singulett, b = breit). Die Kopplungskonstanten (J) sind in Hertz (Hz) angegeben, und bisweilen auf den nächsten ganzzahligen Wert gerundet.
Ether ist Diethylether; er wurde über Natrium getrocknet. THF wurde über Natrium-Benzophenon getrocknet. Petrolether bezieht sich auf die Pentanfraktion. Die Umsetzungen wurden üblicherweise unter einer Argonatmosphäre bei Zimmertemperatur durchgeführt, soweit nicht anders angegeben. Bei der angegebenen Aufarbeitung verdünnt man mit dem angegbenen Lösungsmittel (ansonsten dem organischen Reaktionslösungsmittel), extrahiert mit Wasser und dann Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem MgSO₄ und engt im Vakuum zu einem Rückstand ein. Die Chromatographie erfolgte an Kieselgel.
Tabelle 1: Herstellung von Verbindungen der Formel III und IV
Tabelle 2: Beispielverbindungen der Formel Ia
Allgemeine Verfahren
Allgemeines Verfahren 1: Herstellung einer Verbindung der Formel III durch Alkylierung der Verbindung 2
Zu einer Lösung der Verbindung 2 (862 mg, 1,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) gab man Kaliumhydrid (1,0 ml 20%ige Suspension in Öl) und einen Seitenkettenaufbaublock der Formel A-C(R¹)(R²)C₆H₃(R³)-CH₂-Z (6,75 mmol) und rührte das Reaktionsgemisch heftig. Man löste 18-Krone-6 (650 mg, 5,8 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) und fügte es tropfenweise innerhalb von 20 min hinzu. Nach weiteren 90 min Rühren gab man vorsichtig Wasser (40 ml) zum Reaktionsgemisch. Nach dem Nachfassen der Reaktion verdünnte man das Reaktionsgemisch mit Ether (100 ml) und extrahierte die organische Phase nacheinander mit Wasser (3 × 50 ml} und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (50 ml). Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das Produkt durch Chromatographie gereinigt (Kieselgel, 10% Ether in Petrolether als Eluierungsmittel), wobei man die gewünschte Verbindung als farbloses Öl erhielt.
Allgemeines Verfahren 2: Isomerisierung einer Verbindung der Formel III zum entsprechenden 5(Z)-Isomer IV
Man belichtete eine Lösung einer Verbindung der Formel III (1 mmol), Anthracen (800 mg, 4,5 mmol) und Triethylamin (1 Tropfen) in Dichlormethan (60 ml) unter Argon in einem Pyrex-Kolben 35 min bei Zimmertemperatur mit Licht einer Hochdruck-UV-Lampe des Typs TQ 718-Z2 (Hanau). Man filtrierte die Lösung und engte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, 10% Ether in Petrolether als Eluierungsmittel) gereinigt, wobei man die gewünschte Verbindung als farbloses Öl erhielt.
Allgemeines Verfahren 3: Schutzgruppenentfernung einer Verbindung der Formel IV zur entsprechenden Verbindung der Formel I
Man löste eine Verbindung der Formel IV (1 mmol) in Ethylacetat (1,0 ml). Unter starkem Rühren setzte man Acetonitril (25 ml) zu. Man fügte eine Lösung von 5 Flusssäure in Acetonitril/Wasser 8 : 1 (12 ml) hinzu und extrahierte das Reaktionsgemisch nacheinander mit gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat (60 ml), Wasser (3 × 60 ml) und gesättigtem wässrigen Natriumchlorid (50 ml), trocknete mit Magnesiumsulfat und engte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, 20% Pentan in Ethylacetat als Eluierungsmittel) gereinigt, wobei man die Titelverbindung erhielt.
Herstellungen:
Herstellung 1: 1(S),3(R)-Bis-tert-butyldimethyl-silyloxy-20(R)-hydroxymethyl-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien (Verbindung 2)
Man behandelte eine eiskalte Lösung des Aldehyds 1 (5 g) in TNF (20 ml) und Ethanol (70 ml) unter Rühren mit Natriumborhydrid (0,35 g). Nach 10 min teilte man das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und Wasser auf, wusch die organische Schicht mit Kochsalzlösung und trocknete sie. Einengen im Vakuum lieferte die Titelverbindung. 1H-NMR: δ = 0,05 (bs, 12H), 0,56 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,96 (d, 3H, J = 7), 1,1–2,1 (m, 15H), 2,31 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H, J = 14 und 5), 2,86 (bd, 1H), 3,48 (dd, 1H, J = 10 und 7), 3,71 (dd, 1H, J = 11 und 4), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (bs, 1H), 4,98 (bs, 1H), 5,82 (d, 1H, J = 11,5), und 6,44 (d, 1H, J = 11,5).
Herstellung 2: 1(S),3(R)-Bis-tert-butyldimethyl-silyloxy-20(R)-p-toluolsulfonyloxymethyl-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (Verbindung 3)
Man löste die Verbindung 2 (5 g) in Dichlormethan (25 ml) und Pyridin (3 ml) und rührte die Lösung unter Eiskühlung während man p-Toluolsulfonylchlorid (2,5 g) zusetzte. Man ließ das Reaktionsgemisch über Nacht bei 5°C stehen, bevor man es zwischen Ethylacetat und Wasser aufteilte. Man wusch die organische Schicht nacheinander mit gesättigter Kupfer(II)-sulfatlösung (zweimal), Wasser, 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung, trocknete und engte dann im Vakuum ein. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (200 g Kieselgel; 5% Ether in Petrolether als Eluierungsmittel) gereinigt, wobei man die Titelverbindung erhielt (Smp. 98–100°C aus MeOH), ¹H-NMR: δ = 0,035 (s, 3H), 0,044 (s, 3H), 0,051 (s, 3H), 0,056 (s, 3H), 0,45 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,89 (d, 3H, J = 6), 1,15–2,05 (m, 14H), 2,28 (bd, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,52 (dd, 1H, J = 14 und 5), 2,84 (bd, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,93 (bs, 1H), 4,97 (bs, 1H), 5,79 (d, 1H, J = 11), 6,42 (d, 1H, J = 11), 7,33 (bd, 2H), 7,78 (bd, 2H).
Herstellung 3: Verbindung 4
Verfahren: Allgemeines Verfahren 1
Ausgangsmaterial: 2-(2-(3-Brommethylphenyl}-2-propyloxy)-tetrahydro-4H-pyran
¹H-NMR δ = 7,42 (s, 1H), 7,3 (m, 3H), 6,44 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,51 (dd, 1 H), 4,46 (s, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,54 (dd, 1 H), 3,39 (m, 1H), 3,27 (t, 1H), 2,85 (d, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,30 (d, 1H), 2,01 (t, 1H), 1,95–1,30 (m, 19H), 1,66 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,53 (s, 3H), 0,06 (s, 12H).
Herstellung 4: Verbindung 5
Verfahren: Allgemeines Verfahren 2
Ausgangsmaterial: Verbindung 4
¹³C-NMR δ = 148,1, 147,0, 140,6, 138,4, 134,9, 127,8, 125,9, 125,9, 124,8, 124,8, 124,7, 122,9, 117,8, 111,0, 95,2, 77,7, 74,5, 72,8, 71,8, 67,3, 63,2, 56,0, 53,2, 45,8, 45,4, 44,6, 39,7, 36,0, 32,0, 31,9, 28,6, 26,7, 26,3, 25,7, 25,6, 25,2, 23,2, 21,8, 20,5, 18,0, 17,9, 17,1, 12,2, –4,9, –5,0, 5,3.
Herstellung 5: Verbindung 6
Verfahren: Allgemeines Verfahren 1
Ausgangsmaterial: 2-(2-(3-Brommethyl-5-methylphenyl)-2-propyloxy)-tetrahydro-4H-pyran
¹H-NMR δ = 7,21 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,54 (dd, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,25 (t, 1H), 2,86 (d, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (d, 1H), 2,0 (t, 1H), 1,95–1,20 (m, 19H), 1,65, (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,53 (s, 3H), 0,05 (s, 12H).
Herstellung 6: Verbindung 7
Verfahren: Allgemeines Verfahren 2
Ausgangsmaterial: Verbindung 6
¹H-NMR δ = 7,21 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,4–4,3 (m, 4H), 4,18 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,24 (t, 1H), 2,78 (d, 1H), 2,41 (d, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,21 (dd, 1H), 1,95 (t, 1H), 1,9–1,25 (m, 19H), 1,65 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,99 (d, 3H), 0,90 (s, 18H), 0,25 (s, 3H), 0,07 (s, 12H).
Herstellung 7: Verbindung 8
Verfahren: Allgemeines Verfahren 1
Ausgangsmaterial: 2-(2-(3-Brommethyl-5-methoxyphenyl)-2-propyloxy)-tetrahydro-4H-pyran
¹H-NMR δ = 6,98 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,5 (dd, 1H), 4,45 (m, 3H), 4,21 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,55 (dd, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,26 (t, 1H), 2,87 (d, 1H), 2,56 (dd, 1H), 2,32 (d, 1H), 2,01 (t, 1H), 1,95–1,40 (m, 19H), 1,64 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,00 (d, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,53 (s, 3H), 0,05 (s, 12H).
Herstellung 8: Verbindung 9
Verfahren: Allgemeines Verfahren 2
Ausgangsmaterial: Verbindung 8
¹H-NMR δ = 6,98 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,55 (dd, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,25 (t , 1H), 2,80 (d, 1H), 2,42 (dd, 1H), 2,2 (dd, 1H), 1,96 (t, 1H), 1,95–1,2 (m, 19H), 1,64 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,88 (s, 18H), 0,52 (s, 3H), 0,05 (s, 12H).
Herstellung 9: 2-(3-Brommethylphenyl)-2-triethylsilyloxy-propan
Man löste Imidazol (10,1 g, 148 mmol) in trockenem DMF (100 ml), fügte Triethylchlorsilan (15,6 ml, 148 mmol) hinzu und rührte das Reaktionsgemisch unter Argon bei Zimmertemperatur 30 min. Man versetzte innerhalb von 15 min tropfenweise mit einer Lösung von 2-(3-Brommethylphenyl)-2-propanol (17,0 g, 74 mmol), das in trockenem DMF (100 ml) gelöst war. Nach weiterem 15-minütigen Rühren gab man Ethylacetat (1100 ml) hinzu und extrahierte das Gemisch nacheinander mit 1H Salzsäure (2 × 50 ml), Wasser (3 × 200 ml) und gesättigtem wässrigen Natriumchlorid (200 ml), trocknete über Magnesiumsulfat und engte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, 1% Ether in Pentan als Eluierungsmittel) gereinigt, wobei man die Titelverbindung als farbloses Öl erhielt.
¹H-NMR δ = 7,50 (t, 1H), 7,41 (dt, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,23 (dt, 1H), 4,50 (s, 2H), 1,57 (s, 6H), 0,95 (t, 6H), 0,59 (q, 9H).
Herstellung 10: Verbindung 10
Verfahren: Allgemeines Verfahren 1
Ausgangsmaterial: 2-(3-Brommethylphenyl)-2-triethylsilyloxy-propan
¹H-NMR δ = 7,43 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,82 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,53 (dd, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,08–1,20 (m, 14H), 1,56 (s, 6H), 0,99 (d, 3H), 0,94 (t, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,58 (q, 6H), 0,53 (s, 3H), 0,06 (m, 12H).
Herstellung 11: Verbindung 11
Verfahren: Allgemeines Verfahren 2
Ausgangsmaterial: Verbindung 10
¹H-NMR δ = 7,45–7,10 (m, 4H), 6,22 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,86 (d, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 2,81 (d, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,21 (dd, 1H), 2,04–1,15 (m, 14H), 1,56 (s, 6H), 0,98 (d, 3H), 0,93 (t, 9H), 0,87 (s, 18H), 0,58 (q, 6H), 0,52 (s, 3H), 0,06 (s, 12H).
Beispiel 1: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)-phenyl)-methoxy)-methyl]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 100)
Verfahren: Allgemeines Verfahren 3
Ausgangsmaterial: Verbindung 5
¹³C-NMR δ = 149,2, 147,6, 142,9, 138,8, 133,0, 128,2, 126,0, 124,9, 123,6, 123,5, 117,1, 111,8, 74,7, 73,0, 72,5, 70,8, 66,8, 56,2, 53,5, 45,7, 45,3, 42,8, 39,8, 36,1, 31,8, 29,0, 26,8, 23,5, 22,1, 17,3, 12,4.
Beispiel 2: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)-5-methyl-phenyl)-methoxy)-methyl[-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 101)
Verfahren: Allgemeines Verfahren 3
Ausgangsmaterial: Verbindung 7
¹H-NMR δ = 7,24 (s, 1H), 7,21 (s, 1 H), 7,04 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,24 (dd, 1H), 2,62 (d, 1H), 2,58 (d, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,30–1,20 (m, 14H), 1,56 (s, 6H), 0,98 (d, 3H), 0,54 (s, 3H).
Beispiel 3: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)-5-methoxy-phenyl)-methoxy)-methyl]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 102)
Verfahren: Allgemeines Verfahren 3
Ausgangsmaterial: Verbindung 9
¹H-NMR δ = 7,01 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,58 (dd, 1H), 3,25 (t, 1H), 2,81 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,3 (dd, 1H), 2,0–1,3 (m, 14H), 1,56 (s, 6H), 0,99 (d, 3H), 0,54 (s, 3H).
Beispiel 4: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)-phenyl)-methoxy)-methyl]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 100)
Verfahren: Allgemeines Verfahren 3
Ausgangsmaterial: Verbindung 11
¹³C-NMR δ = 149,2, 147,6, 142,9, 138,8, 133,0, 128,2, 126,0, 124,9, 123,6, 123,5, 117,1, 111,8, 74,7, 73,0, 72,5, 70,8, 66,8, 56,2, 53,5, 45,7, 45,3, 42,8, 39,8, 36,1, 31,8, 29,0, 26,8, 23,5, 22,1, 17,3, 12,4.
Beispiel 5: Kapseln mit einem Gehalt an Verbindung 100
Man löste die Verbindung 100 in Erdnussöl in einer Endkonzentration von 1 μg Verbindung 100/ml Öl. Man vermischte 10 Gew.-Teile Gelatine, 5 Gew.-Teile Glycerin, 0,08 Gew.-Teile Kaliumsorbat und 14 Gew.-Teile destilliertes Wasser unter Erwärmen und formte Weichgelatinekapseln. Man füllte diese mit jeweils 100 μl der Verbindung 100 in öliger Lösung, so dass jede Kapsel 0,1 μg Verbindung 100 enthielt.
Beispiel 6: Dermatologische Creme mit einem Gehalt an Verbindung 100
In 1 g Mandelöl löste man 0,05 mg Verbindung 100. Zu dieser Lösung gab man 40 g Mineralöl und 20 g selbst-emulgierendes Bienenwachs. Man erwärmte das Gemisch zur Verflüssigung. Nach Zugabe von 40 ml heißem Wasser mischte man das Gemisch gründlich. Die erhaltene Creme enthält etwa 0,5 μg Verbindung 100 pro Gramm Creme.
Beispiel 7: Injizierbare Lösung mit einem Gehalt an Verbindung 100

Zur Infektion geeignete Lösung enthaltend

10 μg	erfindungsgemäße Verbindung Nr. 100
15,4 mg	Dinatriumphosphat-dihydrat
2 mg	Natriumdihydrogenphosphat-dihydrat
0,8 mg	Natriumchlorid
5 mg	Natriumascorbat
5 mg	Solutol^® HS 15
auf 1 ml	Wasser zur Injektion

Claims

Verbindung der Formel I
worin R¹ und R² unabhängig voneinander für C₁-C₄-Alkyl stehen und R³ für Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-Alkyl oder O-C₁-C₄-Alkyl steht, und in vivo hydrolysierbare Ester davon mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ia
worin R¹ und R² unabhängig voneinander für C₁-C₄-Alkyl stehen und R³ für Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-Alkyl oder O-C₁-C₄-Alkyl steht, und in vivo hydrolysierbare Ester davon mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R¹ für Methyl oder Ethyl steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R² für Methyl oder Ethyl steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R³ für Wasserstoff, F, Cl, Methyl, Ethyl oder Methoxy steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin sich der Rest R³ in der 5-Position befindet.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin sowohl R¹ als auch R² für Methyl stehen und R³ für Wasserstoff, F oder Methyl steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R³ für 5-Methyl oder 4-Fluor steht.
Diastereomer einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in reiner Form oder Diastereomerengemisch einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ausgewählt unter: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)-phenyl)-methoxy)-methyl]-9,10-seco-pregna-5(Z)7(E),10(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)-5-methylphenyl)-methoxy)-methyl]-9,10-seco-pregna-5(Z)7(E),10(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)-5-methoxyphenylmethoxy)-methyl]-9,10-seco-pregna-5(Z)7(E),10(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)-4-fluorphenyl)-methoxy)-methylj-9,10-seco-pregna-5(Z)7(E),10(19)-trien; und in vivo hydrolisierbare Ester davon mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Hilfsmitteln.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11 in Form von Dosierungseinheiten.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin die Dosierungseinheit 0,05 bis 100 mg, vorzugsweise 0,1 bis 50 mg, einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung, die durch anormale Zelldifferenzierung und/oder Zellproliferation oder ein Ungleichgewicht des Immunsystems gekennzeichnet ist.
Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, wobei die Erkrankung unter Krebs, Psoriasis, Hautalterung und Hyperparathyroidismus ausgewählt ist.