DE4445045A1 - 20-Fluor-substituierte Vitamin D-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und Zwischenprodukte zur Darstellung der Verbindungen - Google Patents
20-Fluor-substituierte Vitamin D-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und Zwischenprodukte zur Darstellung der VerbindungenInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 20-Fluor-substituierte Vitamin D-Derivate der
allgemeinen Formel I,
worin
R einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasser stoffrest mit bis zu 18 C-Atomen, der gegebenenfalls auch durch eine oder mehrere carbocyc lische Strukturen (C3-C10-Cycloalkyl- oder Cycloalkylenreste, letztere mit bis zu 2 Doppel bindungen) unterbrochen und/oder substituiert ist, der gegebenenfalls mit einer oder mehrerer Hydroxyl-, Oxo-, Aminogruppen und/oder einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sowie gegebenenfalls ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome als verbrückende Kettenglieder im Kohlenwasserstoffrest aufweist,
R einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasser stoffrest mit bis zu 18 C-Atomen, der gegebenenfalls auch durch eine oder mehrere carbocyc lische Strukturen (C3-C10-Cycloalkyl- oder Cycloalkylenreste, letztere mit bis zu 2 Doppel bindungen) unterbrochen und/oder substituiert ist, der gegebenenfalls mit einer oder mehrerer Hydroxyl-, Oxo-, Aminogruppen und/oder einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sowie gegebenenfalls ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome als verbrückende Kettenglieder im Kohlenwasserstoffrest aufweist,
Y₁ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 12 C-
Atomen oder eine Aroyloxygruppe,
Y₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen oder eine Aroylgruppe und
X je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine exocyclische Methylengruppe bedeuten.
Y₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen oder eine Aroylgruppe und
X je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine exocyclische Methylengruppe bedeuten.
Das Zentrum C-20 kann sowohl in der R- als auch in der S-Konfiguration vorliegen.
Die vorliegende Erfindung beschreibt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der oben
genannten Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und
Zwischenprodukte zur Darstellung der Verbindungen.
Die für die Reste Y₁ und Y₂ möglichen Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 12 C-Atomen leiten
sich insbesondere von gesättigten Carbonsäuren ab. Diese Reste können cyclisch, acyclisch,
carbocyclisch oder heterocyclisch sein. Die bevorzugten Reste leiten sich von C₁- bis C₉-,
insbesondere C₂- bis C₅- Alkancarbonsäuren, wie beispielsweise Acetyl(oxy)-, Propio
nyl(oxy)-, Butyryl(oxy)- ab.
Als Aroyloxygruppen sind die Benzoyloxy- und substituierte Benzoyloxygruppen bevorzugt.
Als Rest R kommen alle für Vitamin D-Wirksamkeit beschriebene, natürliche und artifizielle
Seitenketten in Betracht, die beispielsweise aus folgenden Patentanmeldungen und Publika
tionen bekannt sind:
DE 39 33 034, DE 40 03 854, DE 04 41 667, EP 0421561, US 5292728, WO 91/12238, WO 92/12963, WO 93/12081, WO 94/00428, WO 94/00429 (Schering AG);
US 4866048, US 5190935, US 5206229, WO 87/00834, WO 89/10351, WO 91/00855 (Leo Pharmaceutical Products, DK);
US 5200536, US 5206230, US 5278155, EP 0529528 (Daikin Industries Ltd., JP) Drugs of the Future 13, 133 (1988) (Teÿin Ltd., JP) US 4906785, US 4929609, US 5300705, EP 0599114 (Hoffmann-La Roche, CH/USA) und US 4851400, US 4851401, US 4857518 (Wisconsin Alumni Research Foundation, USA).
DE 39 33 034, DE 40 03 854, DE 04 41 667, EP 0421561, US 5292728, WO 91/12238, WO 92/12963, WO 93/12081, WO 94/00428, WO 94/00429 (Schering AG);
US 4866048, US 5190935, US 5206229, WO 87/00834, WO 89/10351, WO 91/00855 (Leo Pharmaceutical Products, DK);
US 5200536, US 5206230, US 5278155, EP 0529528 (Daikin Industries Ltd., JP) Drugs of the Future 13, 133 (1988) (Teÿin Ltd., JP) US 4906785, US 4929609, US 5300705, EP 0599114 (Hoffmann-La Roche, CH/USA) und US 4851400, US 4851401, US 4857518 (Wisconsin Alumni Research Foundation, USA).
Besonders bevorzugte Reste R sind durch die nachfolgenden Strukturformeln gekennzeichnet:
wobei R¹=C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl (besonders Cyclopropyl), Hydroxyalkyl oder O-
Alkyl (Alkoxy) bedeutet.
Insbesondere sind die folgenden Verbindungen zu nennen:
(1S,3R,20R,24R)-(5Z,7E)-20-Fluor-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,1-0(19)-trien-1,3-24- triol
(1S,3R,20R,24S)-(5Z,7E)-20-Fluor-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,1-0(19)-trien-1,3-24- triol
(1S,3R,20S,24R)-(5Z,7E)-20-Fluor-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-1,3-24- triol
(1S,3R,20S,24S)-(5Z,7E)-20-Fluor-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,1-0(19)-trien-1,3-24- triol
20-Fluor-substituierte Vitamin D-Derivate mit anderen hier nicht beanspruchten Seitenketten sind bereits in der Patentanmeldung WO 94/07853 (Schering AG) beschrieben worden.
(1S,3R,20R,24R)-(5Z,7E)-20-Fluor-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,1-0(19)-trien-1,3-24- triol
(1S,3R,20R,24S)-(5Z,7E)-20-Fluor-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,1-0(19)-trien-1,3-24- triol
(1S,3R,20S,24R)-(5Z,7E)-20-Fluor-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-1,3-24- triol
(1S,3R,20S,24S)-(5Z,7E)-20-Fluor-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,1-0(19)-trien-1,3-24- triol
20-Fluor-substituierte Vitamin D-Derivate mit anderen hier nicht beanspruchten Seitenketten sind bereits in der Patentanmeldung WO 94/07853 (Schering AG) beschrieben worden.
Als Zwischenprodukte zur Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden die 20-
Fluor-substituierten Aldehyde der allgemeinen Formeln Va und Vb sowie die entsprechenden
isomeren Verbindungen der allgemeinen Formeln VIa und VIb beansprucht,
worin
Y₁′ ein Wasserstoffatom oder eine geschützte OH-Gruppe und Y₂′ ein Wasserstoffatom oder eine OH-Schutzgruppe bedeuten.
Y₁′ ein Wasserstoffatom oder eine geschützte OH-Gruppe und Y₂′ ein Wasserstoffatom oder eine OH-Schutzgruppe bedeuten.
Bei den Schutzgruppen handelt es sich vorzugsweise um alkyl-, aryl- oder gemischt alkylaryl
substituierte Silylgruppen, z. B. die Trimethylsilyl-(TMS), Triethylsilyl-(TES), tert.-Butyldi
methylsilyl-(TBDMS), tert.-Butyldiphenylsilyl-(TBDPS), Triisopropylsilyl-(TIPS) Grup
pen. (siehe T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd
Edition, John Wiley & Sons, 1991).
Die natürlichen Vitamine D₂ und D₃ (vergl. allgemeine Formel Vit. D) sind an sich biologisch
inaktiv und werden erst nach Hydroxylierung in 25-Position in der Leber bzw. in 1-Position in
der Niere in deren biologisch aktive Metaboliten umgewandelt. Die Wirkung der Vitamine D₂
und D₃ besteht in der Stabilisierung des Plasma-Ca⁺⁺- und Plasma-Phosphat-Spiegels; sie
wirken einem Absinken des Plasma-Ca⁺⁺-Spiegels entgegen.
Neben ihrer ausgeprägten Wirkung auf den Calcium- und Phosphatstoffwechsel besitzen
Vitamin D₂ und D₃ und seine synthetischen Abkömmlinge auch proliferationshemmende und
zelldifferenzierende Wirkungen (H.F. De Luca, The Metabolism and Function of Vitamin D in
Biochemistry of Steroid Hormones, Hrsg. H.L.J. Makin, 2nd Edition, Blackwell Scientific
Publications 1984, S. 71-116).
Bei einer Vitamin D-Verabreichung kann es aber zu Überdosierungserscheinungen kommen (Hypercalcämie).
Bei einer Vitamin D-Verabreichung kann es aber zu Überdosierungserscheinungen kommen (Hypercalcämie).
In 24-Stellung hydroxylierte 1α-Cholecalciferole sind bereits in der DE-A-25 26 981
beschrieben; diese besitzen eine geringere Toxizität als das entsprechende nicht-hydroxylierte
1α-Cholecalciferol. Die hydroxylierten Verbindungen zeigen eine selektive Aktivierung der
intestinalen Calciumabsorption und eine schwächere Knochenabsorptionswirkung als 1α-
Cholecalciferol.
Die in der internationalen Patentanmeldung WO 87/00834 beschriebenen 24-Hydroxy-Vitamin
D-Analoga können zur Behandlung von durch abnormer Zellproliferation und/oder
Zelldifferentiation hervorgerufenen Störungen beim Menschen und Tier angewendet werden.
Für verschiedene 1,25-Dihydroxy-Homo-Vitamin D-Derivate ist eine Dissoziation bezüglich
der Eigenschaften Knochenabsorptionswirkung und HL-60 Zelldifferentiation schon kürzlich
von De Luca erwähnt worden. Die Knochenabsorptionswirkung in vitro ist dabei ein direktes
Maß für die Calciummobilisierung in vivo.
Schließlich werden in der EP-A 0 421 561 24 Cycloalkylmethyl-substituierte Vitamin D-
Derivate beschrieben, die ein günstigeres Wirkungsspektrum als Calcitriol aufweisen. Während
deren Effekte auf den Calcium- und Phosphatstoffwechsel im Vergleich zu Calcitriol deutlich
abgeschwächt sind, bleiben die proliferationshemmenden und zelldifferenzierenden Wirkungen
annähernd erhalten.
Die Vitamin D-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird mittels des Calcitriol-
Rezeptortests bestimmt. Er wird unter Verwendung eines spezifischen Rezeptorproteins aus
dem Darm von jungen Schweinen durchgeführt.
Rezeptorhaltiges Bindungsprotein wird mit ³H-Calcitriol (5×10-10mol/l) in einem Reakti
onsvolumen von 0,270 ml in Abwesenheit und in Anwesenheit der Prüfsubstanzen für zwei
Stunden bei 4°C in einem Teströhrchen inkubiert. Zur Trennung von freiem und
rezeptorgebundenem Calcitriol wird eine Charcoal-Dextran-Absorption durchgeführt. Dazu
werden 250 µl einer Charcoal-Dextran-Suspension jedem Teströhrchen zugeführt und bei 4°C
für 20 Minuten inkubiert. Anschließend werden die Proben bei 10 000×g 5 Minuten bei 4°C
zentrifugiert. Der Überstand wird dekantiert und nach 1stündiger Äquilibrierung in Picofluor
15 TM in einem β-Zähler gemessen.
Die mit verschiedenen Konzentrationen der Prüfsubstanz sowie der Referenzsubstanz (un
markiertes Calcitriol) bei konstanter Konzentration der Bezugssubstanz (³H-Calcitriol)
erhaltenen Kompetitionskurven werden in Beziehung zueinander gesetzt und ein
Kompetitionsfaktor (KF) ermittelt.
Er ist definiert als Quotient aus den Konzentrationen der jeweiligen Prüfsubstanz und der
Referenzsubstanz, die für 50%ige Kompetition erforderlich sind:
Den erfindungsgemäßen Verbindungen ist gemein, daß sie alle über eine beträchtliche Affinität
zum Calcitriol-Rezeptor verfügen.
Zur Bestimmung der akuten hypercalcämischen Wirkung verschiedener Calcitriolderivate wird
nachfolgend beschriebener Test durchgeführt:
Die Wirkung von Kontrolle (Lösungsgrundlage), Referenzsubstanz (1,25(OH)₂-D₃= Cal
citriol) und Testsubstanz wird jeweils nach einmaliger subcutaner Applikation in Gruppen von
10 nativen männlichen Ratten (140-170 g) getestet. Die Ratten werden während der
Versuchszeit in speziellen Käfigen zur Bestimmung der Exkretion von Wasser und
Mineralstoffen gehalten. Der Harn wird in 2 Fraktionen (0-16 h und 16-22h) gesammelt. Eine
orale Calciumlast (0.1 mM Calcium in 6.5% Alphahydroxypropylcellulose, 5 ml/Tier) ersetzt
zum Zeitpunkt 16 h die durch Futterentzug fehlende Calciumaufnahme. Zu Versuchsende
werden die Tiere durch Dekapitieren getötet und für die Bestimmung der Serum-Calciumwerte
entblutet. Für die primäre Screen-Untersuchung in vivo wird eine einzelne Standarddosis (200
µg/kg) getestet. Für ausgewählte Substanzen wird das Ergebnis durch Erstellung einer Dosis-
Wirkungs-Beziehung abgesichert.
Eine hypercalcämische Wirkung zeigt sich in im Vergleich zur Kontrolle erhöhten Serum-
Calciumspiegel-Werten.
Die Signifikanz auftretender Unterschiede zwischen Substanzgruppen und Kontrollen sowie
zwischen Testsubstanz und Referenzsubstanz werden mit geeigneten statistischen Verfahren
abgesichert. Das Ergebnis wird als Dosisrelation DR (DR = Faktor Testsub
stanzdosis/Referenzsubstanzdosis für vergleichbare Wirkungen) angegeben.
Die differenzierungsstimulierende Wirkung von Calcitriolanaloga wird ebenfalls quantitativ
erfaßt.
Es ist literaturbekannt (Mangelsdorf, D. J. et al., J. Cell. Biol. 98: 391-398 (1984), daß die
Behandlung humaner Leukämiezellen (Promyelozytenzellinie HL 60) in vitro mit Calcitriol die
Differenzierung der Zellen zu Makrophagen induziert.
HL 60-Zellen werden in Gewebekulturmedium (RPMI -10% fetales Kälberserum) bei 37°C in
einer Atmosphäre 5% CO₂ in Luft kultiviert.
Zur Substanztestung werden die Zellen abzentrifugiert und 2,0×10⁵ Zellen/ml in phenol
rotfreiem Gewebekulturmedium aufgenommen. Die Testsubstanzen werden in Ethanol gelöst
und mit Gewebekulturmedium ohne Phenolrot auf die gewünschte Konzentration verdünnt.
Die Verdünnungsstufen werden mit der Zellsuspension in einem Verhältnis von 1 : 10 gemischt
und je 100 µl dieser mit Substanz versetzten Zellsuspension in eine Vertiefung einer 96-Loch-
Platte pipettiert. Zur Kontrolle wird eine Zellsuspension analog mit dem Lösungsmittel
versetzt.
Nach Inkubation über 96 Stunden bei 37°C in 5% CO₂ in Luft wird in jede Vertiefung der
96-Loch-Platte zu der Zellsuspension 100 µl einer NBT-TPA-Lösung (Nitroblautetrazolium
(NBT), Endkonzentration im Ansatz 1 mg/ml, Tetradecanoylphorbolmyristat-13-acetat (TPA),
Endkonzentration im Ansatz 2×10-7 mol/l) pipettiert.
Durch Inkubation über 2 Stunden bei 37°C und 5% CO₂ in Luft wird infolge der intra
zellulären Sauerstoffradikalfreisetzung, stimuliert durch TPA, in den zu Makrophagen
differenzierten Zellen NBT zu unlöslichem Formazan reduziert.
Zur Beendigung der Reaktion werden die Vertiefungen der 96-Loch-Platte abgesaugt und die
anhaftenden Zellen durch Zugabe von Methanol fixiert und nach Fixation getrocknet.
Zur Lösung der gebildeten intrazellulären Formazankristalle werden in jede Vertiefung
100 µl Kaliumhydroxid (2 val/l) und 100 µl Dimethylsulfoxid pipettiert und 1 Minute
ultrabeschallt. Die Konzentration von Formazan wird spektralphotometrisch bei 650 nm
gemessen.
Als Maß für die Differenzierungsinduktion der HL 60-Zellen zu Makrophagen gilt die
Konzentration an gebildetem Formazan. Das Ergebnis wird ebenfalls als Dosisrelation
(DR = Faktor Testsubstanzdosis/Referenzsubstanzdosis für vergleichbare Wirkungen)
angegeben.
Die Ergebnisse des Calcitriol-Rezeptortests sowie der Bestimmung der Dosisrelation der
Differenzierungsinduktion von HL 60-Zellen und der Dosisrelation für Hypercalcämie sind
nachfolgend zusammengefaßt:
(1S,3R,20R,24R)-(5Z,7E)-20-Fluor-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,1-0(19)-trien-1,3-24-
triol 8aβ KF
=12,1,
(1S,3R,20R,24S)-(5Z,7E)-20-Fluor-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,1-0(19)-trien-1,3-24- triol 8aα KF
(1S,3R,20R,24S)-(5Z,7E)-20-Fluor-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,1-0(19)-trien-1,3-24- triol 8aα KF
=27,2
(1S,3R,20S,24R)-(5Z,7E)-20-Fluor-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,1-0(19)-trien-1,3-24- triol 8bβ KF
(1S,3R,20S,24R)-(5Z,7E)-20-Fluor-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,1-0(19)-trien-1,3-24- triol 8bβ KF
=6,0
(1S,3R,20S,24S)-(5Z,7E)-20-Fluor-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,1-0(19)-trien-1,3-24- triol 8bα KF
(1S,3R,20S,24S)-(5Z,7E)-20-Fluor-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,1-0(19)-trien-1,3-24- triol 8bα KF
=9,8
Vergleichsverbindung: Calcitriol
Vergleichsverbindung: Calcitriol
Dosisrelationen:
8aβ: DR = 3.4
8aα: DR = 15
8aβ: DR = 1.3
8bα: DR = 1.4
8aβ: DR = 3.4
8aα: DR = 15
8aβ: DR = 1.3
8bα: DR = 1.4
Es zeigt sich somit, daß die Derivate 8aα, 8bβ und 8bα Aktivitäten in der Größenordnung
von Calcitriol (Vergleichsverbindung, Dn = 1.0) haben, obwohl die Rezeptorwerte schlechter
sind.
Aufgrund der strukturellen Eigenschaften der Derivate sind erfahrungsgemäß deutlich
verminderte calcitrope Aktivitäten im Vergleich zu Calcitriol zu erwarten.
Die aufgeführten Verbindungen zeigen somit vergleichbare agonistische Aktivitäten in vitro
(HL 60-Funktionstest) wie Calcitriol. Die Induktion einer Hypercacämie in vivo erfolgt
dagegen erst bei deutlich höheren Dosen als bei Calcitriol.
Durch das verminderte Hypercalcämie-Risiko eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen
in besonderer Weise zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Erkrankungen,
die durch eine Hyperproliferation gekennzeichnet sind, z. B. hyperproliferative Erkrankungen
der Haut (Psoriasis) und maligne Tumoren (Leukämie, Coloncarcinom, Mammacarcinom) und
Akne (J. Invest. Dermatol., Vol. 92 No. 3,1989). Auch zur Behandlung und Prophylaxe von
Störungen, die durch eine Störung des Gleichgewichts des Immunsystems gekennzeichnet sind,
beispielsweise Autoimmunkrankheiten, einschließlich Diabetes mellitus und der
Abstoßungsreaktionen bei Transplantationen (WO-A-91/00855), können die
erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. In einer besonders bevorzugten
Ausführungsform der Erfindung werden vor der Behandlung im Zielorgan Calcitriolrezeptoren
nachgewiesen.
Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, daß durch topische Applikation der erfin
dungsgemäßen Verbindungen auf die Haut von Mäusen, Ratten und Meerschweinchen eine
vermehrte Hautrötung und Zunahme der Epidermisdicke induziert werden kann. Die Zunahme
der Hautrötung wird anhand der Erhöhung des mit einem Farbmeßgerät quantifizierbaren
Rotwertes der Hautoberfläche ermittelt. Der Rotwert ist nach dreimaliger Substanzapplikation
(Dosis 0,003%) im Abstand von 24 Stunden typischerweise um das 1,5-fache erhöht. Die
Zunahme der Epidermisdicke wird im histologischen Präparat quantifiziert. Sie ist
typischerweise um das 2,5-fache erhöht. Die Anzahl der proliferierenden Epidermiszellen
(Zellen in der S-Phase des Zellcyclus) wird durchflußcytometrisch ermittelt und ist
typischerweise um den Faktor 6 erhöht.
Diese Eigenschaften der erfindungsgemäßen 20-Fluor-Vitamin D-Derivate der allgemeinen
Formel I läßt sie zum therapeutischen Einsatz bei atrophischer Haut, wie sie bei natürlicher
Hautalterung, vorzeitiger Hautalterung infolge erhöhter Lichtexposition oder medikamentös
induzierter Hautatrophie durch Behandlung mit Glucocorticoiden auftritt, geeignet erscheinen.
Weiterhin ist anzunehmen, daß die Wundheilung durch topische Applikation mit den neuen
Verbindungen beschleunigt werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch potente Hemmstoffe
der Proliferation und Interleukin (IL 2)-Synthese von humanen Lymphocyten.
Infolge der Hemmung der Lymphocytenproliferation und IL 2-Synthese in niedriger
Konzentration sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur
Therapie von Erkrankungen des Immunsystems geeignet, z. B. Erkrankungen des atopischen
Formenkreises (atopische Dermatitis, Asthma), Autoimmunerkrankungen einschließlich
Diabetes mellitus, Transplantatabstoßungsreaktionen und AIDS.
Für Calcitriol wurde gefunden, daß es aufgrund eines rezeptorvermittelten Mechanismus nicht
nur die IL 2-Sekretion, sondern auch die Produktion anderer entzündungsfördernder Cytokoine
hemmt. Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I etwa ebenso gut an den Rezeptor
binden wie Calcitriol sind sie geeignet zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen wie
Arthritis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn.
Bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßungsreaktionen und
AIDS können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I vorteilhaft mit anderen
immunsuppressiv wirksamen Stoffen wie Cyclosporin A und FK 506 kombiniert werden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auch auf pharmazeutische Präparate, die
mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I zusammen mit einem phar
mazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Die Verbindungen können formuliert werden als Lösungen in pharmazeutisch verträglichen
Solventien oder als Emulsionen, Suspensionen oder Dispersionen in geeigneten
pharmazeutischen Solventien oder Trägern oder als Pillen, Tabletten oder Kapseln, die in an
sich bekannter Weise feste Trägerstoffe enthalten. Für eine topische Anwendung werden die
Verbindungen vorteilhafterweise als Cremes oder Salben oder in einer ähnlichen, zur topischen
Anwendung geeigneten Arzneimittelform formuliert. Jede derartige Formulierung kann auch
andere pharmazeutisch verträgliche und nichttoxische Hilfsstoffe enthalten, wie z. B.
Stabilisatoren, Antioxidantien, Bindemittel, Farbstoffe, Emulgatoren oder
Geschmackskorrigentien. Die Verbindungen werden vorteilhafterweise durch Injektion oder
intravenöse Infusion geeigneter steriler Lösungen oder als orale Dosierung über den
Ernährungstrakt oder topisch in der Form von Cremes, Salben, Lotions oder geeigneter
transdermaler Pflaster appliziert, wie in der EP-A 0 387077 beschrieben ist.
Die tägliche Dosis liegt bei
0,1 kg/Patient/Tag - 1000 µg (1 mg)/Patient/Tag,
vorzugsweise
1,0 µg/Patient/Tag - 500 kg/Patient/Tag.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen verabreicht analog zur
Verabreichung des bekannten Mittels "Calcipotriol" zur Behandlung der Psoriasis.
Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I zur
Herstellung von Arzneimitteln.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I für den Fall, daß beide mit X
bezeichneten Substituenten zusammen eine Methylengruppe bilden, erfolgt erfindungsgemäß
dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
worin
Y₁′ und Y₂′ die oben angegebenen Bedeutungen haben können und
R′ dieselbe Bedeutung wie R in der allgemeinen Formel I hat, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen wie die OH-Gruppe in geschützter Form vorliegen, durch gleichzeitige oder sukzessive Abspaltung der vorhandenen OH-Schutzgruppen und gegebenenfalls partielle oder vollständige Veresterung der freien OH-Gruppen in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt wird.
Y₁′ und Y₂′ die oben angegebenen Bedeutungen haben können und
R′ dieselbe Bedeutung wie R in der allgemeinen Formel I hat, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen wie die OH-Gruppe in geschützter Form vorliegen, durch gleichzeitige oder sukzessive Abspaltung der vorhandenen OH-Schutzgruppen und gegebenenfalls partielle oder vollständige Veresterung der freien OH-Gruppen in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt wird.
Die Schutzgruppen in der Seitenkette R′ können die schon für Y₁′ und Y₂′beschriebenen
Silylschutzgruppen oder säurelabile OH-Schutzgruppen wie z. B. die Methoxymethyl-
(MOM), Methoxyethoxymethyl-(MEM), Ethoxyethyl-(EE), Tetrahydropyranyl-(THP) oder
Tetrahydrofuranyl-(THF) sein.
Die Abspaltung der Silylschutzgruppen in Position 1 und 3 und gegebenenfalls auch in der
Seitenkette R′ erfolgt nach gängigen Verfahren mit Tetra-n-butylammoniumfluorid,
Fluorwasserstoff oder Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex. Die Spaltung der übrigen oben
genannten Schutzgruppen in der Seitenkette kann gleichfalls mit Fluorwasserstoff oder aber
mit p-Toluolsulfonsäure, Pyridinium-p-toluolsulfonat, Salzsäure, Essigsäure oder sauren
Ionenaustauschern erfolgen.
Nach der Schutzgruppenabspaltung können freie OH-Gruppen gegebenenfalls verestert werden.
Die Veresterung kann nach gängigen Verfahren partiell oder vollständig mit den entsprechen
den Carbonsäurechloriden, -bromiden oder -anhydriden erfolgen.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II geht von den
bekannten Aldehyden der allgemeinen Formel III aus,
worin Y₁′ und Y₂′ die bereits beschriebenen Bedeutungen haben [M. Calverley in
Tetrahedron 43, 4609 (1987), R.H. Hesse in EP 0078704].
Durch Behandlung der Aldehyde der allgemeinen Formel III mit einer Base wie Lithium
diisopropylamid (LDA), Lithium- oder Natriumhexamethyldisilazid (Li-/NaHMDS),
Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Triethylamin, Diisopropylethylamin, 2,5-Di-tert.-Butylpyridin
usw. und Abfangen des Enolates mit einem Silylierungsreagenz (z. B. Trimethylsilylchlorid,
-triflat, Triethylsilylchlorid, -triflat, tert.-Butyldimetylsilylchlorid, -triflat) erhält man Verbin
dungen der allgemeinen Formel IV als E/Z-Gemische bezüglich der Silylenolether-Doppel
bindung.
Y₁′ und Y₂′ haben die schon beschriebene Bedeutung. Die an das Silylatom gebundenen
Reste R₁, R₂ und R₃ können z. B. je eine Methyl- oder Ethylgruppe oder R₁ und R₂ z. B. je
eine Methyl- und R₃ gleichzeitig eine tert.-Butylgruppe bedeuten.
Reaktion von IV mit einem elektrophilen Fluorierungsreagenz [z. B. N-Fluordiphenyl
sulfonimid: E. Differding, H. Ofner Synlett 187 (1991), N-Fluorpyridiniumsalze: T.
Umemoto JACS 112, 8563 (1990), M. Van Der Puy JOC 56, 5962 (1991), US 5086190]
liefert die α-Fluoraldehyde der allgemeinen Formeln Va und Vb als Diastereomerengemisch
bezüglich C-20, welches chromatographisch aufgetrennt werden kann. Anschließend kann die
photochemische Isomerisierung des Triensystems zu den Verbindungen der allgemeinen
Formeln VIa und VIb erfolgen.
Durch Bestrahlung mit UV-Licht in Gegenwart eines Triplettsensibilisators (im Rahmen der
vorliegenden Erfindung wird dafür Anthracen verwendet) läßt sich das natürlich konfigurierte
Triensystem generieren. Durch Spaltung der Pi-Bindung der 5,6-Doppelbindung, Rotation
des A-Ringes um 180° um die 5,6-Einfachbindung und Reetablierung der 5,6-Doppelbindung
wird die Stereochemie der 5,6-Doppelbindung umgekehrt, wobei Verbindungen der
allgemeinen Formel VIa und VIb entstehen.
Die Trennung der C-20-Diastereomeren kann auch erst auf einer späteren Stufe erfolgen.
Schließlich muß noch der Rest R′ durch Kopplung eines der Aldehyde VIa oder VIb mit
einem zur Kopplung geeigneten Vorläufer von R′ eingeführt werden. Alternativ dazu kann
die Seitenketteneinführung auch durch Umsetzung der Aldehyde der allgemeinen Formel Va
oder Vb mit einem Vorläufer von R′ erfolgen. Die Isomerisierung des Triensystems wird
dann auf einer späteren Stufe vollzogen. Im Folgenden wird nur die Überführung der
Verbindung der allgemeinen Formel Va weiter beschrieben. Sämtliche Manipulationen gelten
aber sinngemäß auch für die Verbindungen der allgemeinen Formeln Vb, VIa und VIb bzw.
die Diastereomerengemische.
Die Seitenketteneinführung kann in Analogie zu bekannten Verfahren erfolgen. Die experi
mentelle Durchführung findet sich in den eingangs zitierten Patentanmeldungen sowie in
folgenden Publikationen:
M. Calverley Tetrahedron 43, 4609 (1987), G. Neef u. A. Steinmeyer Tetrahedron Lett 32, 5073 (1991), DeLuca et al. Bioorg. Chem 15, 152 (1987), JOC 53, 3450 (1988), Kutner et al. Steroids 56, 311 (1991), Ikekawa et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 63, 2223 (1990), Iseki et al. Chem. Pharm. Bull. 40, 1346 (1992).
M. Calverley Tetrahedron 43, 4609 (1987), G. Neef u. A. Steinmeyer Tetrahedron Lett 32, 5073 (1991), DeLuca et al. Bioorg. Chem 15, 152 (1987), JOC 53, 3450 (1988), Kutner et al. Steroids 56, 311 (1991), Ikekawa et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 63, 2223 (1990), Iseki et al. Chem. Pharm. Bull. 40, 1346 (1992).
Als Beispiele seien genannt: Umsetzung des Aldehydes der allgemeinen Formel Va mit
einem Wittig-Reagenz oder einem Sulfon oder Reduktion zum Alkohol und dessen Ketten
verlängerung mit einer entsprechenden ω-Halogenverbindung.
Darüberhinaus kann zum Aufbau von Seitenketten mit C22-C23-Einfachbindung ein neues
Verfahren zur Anwendung kommen.
Der Aldehyd der allgemeinen Formel Va kann mit einem Wittig-Reagenz der allgemeinen
Formel VII,
worin Z Alkyl- oder Arylgruppen (vorzugsweise Methyl, Butyl oder Phenyl) bedeuten und R′′
eine Bedeutung wie R′ hat, oder in Gegenwart einer Base (z. B. Butyllithium, Lithiumdiiso
propylamid, Natriumhydrid) mit einem Wittig-Horner-Reagenz oder einem Wadsworth-
Emmons-Reagenz der allgemeinen Formel VIII,
worin Z′ Alkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder Aryloxygruppen (vorzugsweise Phenyl, Methoxy,
Ethoxy, Phenoxy) bedeuten und R′′ die schon genannte Bedeutung hat, umgesetzt werden,
wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel IX entsteht,
worin R′′, Y₁′ und Y₂′ die schon beschriebenen Bedeutungen haben. Vorzugsweise kann R′′
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder Cycloalkylgruppe mit 1-6 C-Atomen
bedeuten (z. B. Isopropyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl).
Unter geeigneten Bedingungen kann die 22,23-Doppelbindung entfernt werden, wobei eine
Verbindung der allgemeinen Formel X gebildet wird,
worin R′′, Y₁′ und Y₂′ die beschriebenen Bedeutungen haben.
Für die konjugierte Reduktion kommen literaturbekannte Methoden wie die Verwendung von
Natriumborhydrid in Gegenwart von Kupferiodid; Tributylzinnhydrid, Kupferiodid, Lithium
chlorid; gebremste Lithiumaluminiumhydride und Kupferbromid; Lithiumborhydrid und
Nickelchlorid oder das Stryker-Reagenz [(Ph₃P)CuH]₆ in Frage. Besonders vorzuziehen ist
hier aber die Verwendung von Natriumborhydrid in Pyridin. Diese Methode ist sehr einfach
und mit hoher Ausbeute durchführbar.
Zur Etablierung einer für Vitamin D-Aktivität geeigneten Funktionalität wird die 24-
Carbonylgruppe mit einem Reduktionsmittel (z. B. Natriumborhydrid in Ethanol/THF,
Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid) behandelt, wobei ein Gemisch der
diastereomeren Alkohole der allgemeinen Formel XI anfällt. Eine Diastereomerentrennung
kann chromatographisch an dieser Stelle oder auf der Endstufe erfolgen (Flash-
Chromatograpie, HPLC).
R′′, Y₁′ und Y₂′ haben die genannten Bedeutungen. Die Verbindungen der allgemeinen
Formel XI sowie die korrespondierenden Derivate, die aus dem Aldehyd der allgemeinen
Formel Vb abgeleitet sind, und die durch literaturanaloge Anknüpfung der Seitenkette an die
Aldehyde der allgemeinen Formeln Va und Vb hervorgegangenen Derivate werden nun der
schon beschriebenen Photoisomerisierung des Triensystems unterzogen, wobei Verbindungen
der allgemeinen Formel II entstehen. Bei den durch Seitenkettenanknüpfung an die Aldehyde
der allgemeinen Formeln VIa und VIb erzeugten Derivate werden durch die Manipulation an
der Position 24 direkt Verbindungen der allgemeinen Formel II gebildet.
Verbindungen der allgemeinen Formel I für den Fall, daß X jeweils ein Wasserstoffatom
bedeutet (19-Nor-Reihe), werden auf einem etwas modifizierten Syntheseweg hergestellt. Die
letzte Stufe der Synthese ist hier aber gleichfalls die Abspaltung der Schutzgruppen an einer
Verbindung der allgemeinen Formel II′,
worin R′ und Y₂′ die schon angegebenen Bedeutungen haben können. Für die Schutzgruppen
und deren Spaltung sowie die gegebenenfalls durchzuführende Veresterung der freien OH-
Gruppen gilt das für die Verbindung der allgemeinen Formel II gesagte.
Die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II′ erfolgt auf einem konver
genten Syntheseweg, der bereits in der Patentanmeldung WO 94/07853 (Schering AG)
beschrieben ist. Der genannten Patentanmeldung zufolge, lassen sich α-Fluor-Aldehyde der
allgemeinen Formeln XIa und XIb herstellen,
worin P z. B. eine Acylgruppe, eine aryl- oder alkyl- oder gemischt arylalkyl-substituierte
Silylgruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe oder eine Methoxymethylgruppe bedeutet. Die
Seitenkettenanknüpfung erfolgt wie vorstehend für das intakte Vitamin D-Gerüst beschrieben
und die Kupplung mit einem geeigneten A-Fragment analog der Patentanmeldung WO
94/07853.
Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
Man legt 13,3 g (60 mmol) Trimethylsilyltrifluormetansulfonat in 100 ml Methylenchlorid
vor und gibt bei Raumtemperatur 7,7 g (60 mmol) Diisopropylethylamin hinzu. Anschließend
wird eine Lösung von 5,73 g (100 mmol) (5E,7E)-(1S,3R)-1,3-Bis[[dimethyl-(1,1-dime
thylethyl)silyl]oxy]-20-methyl-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trien-21-a-l 1 [M. Calverley
Tetrahedron 43, 4609 (1987), R.H. Hesse EP 0078704] in 220 ml Methylenchlorid zugetropft
und es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nun mit 200 ml
Hexan verdünnt, über Natriumsulfat filtriert und eingeengt. Diese Prozedur muß 4 mal
wiederholt werden. Das anfallende Rohprodukt löst man in 100 ml Methylenchlorid und
tropft bei Raumtemperatur 9,45 g (30 mmol) N-Fluordiphenylsulfonylimid in 150 ml
Methylenchlorid zu. Es wird 45 Minuten nachgerührt, das Gemisch wird auf ca. 50 ml
Volumen aufkonzentriert und chromatographisch an Kieselgel (Laufmittel: Hexan/Essigester)
gereinigt, wobei 1,96 g der Titelverbindung als farbloser Schaum anfallen (Diastereomere
bzgl. C-20).
¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,07 ppm (s, 12H, MeSi); 0,65 (d, J=2,5 Hz, 3H, H-18)/0,68 (d, J=4 Hz, 3H, H-18); 0,87 u. 0,89 (2x s, je 9H, tBuSi); 1,46 (d, J=20 Hz, 3H, H-21); 4,21 (m, 1H, H-3); 4,53 (m, 1H, H-1); 4,95 u. 4,99 (2x s, je 1H, H-19); 5,81 u. 6,45 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H-6 u. H-7); 9,75 (d, J=5,5 Hz, 1H, H-21)/9,87 (d, J=6 Hz, 1H, H-21).
¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,07 ppm (s, 12H, MeSi); 0,65 (d, J=2,5 Hz, 3H, H-18)/0,68 (d, J=4 Hz, 3H, H-18); 0,87 u. 0,89 (2x s, je 9H, tBuSi); 1,46 (d, J=20 Hz, 3H, H-21); 4,21 (m, 1H, H-3); 4,53 (m, 1H, H-1); 4,95 u. 4,99 (2x s, je 1H, H-19); 5,81 u. 6,45 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H-6 u. H-7); 9,75 (d, J=5,5 Hz, 1H, H-21)/9,87 (d, J=6 Hz, 1H, H-21).
Man löst 1,24 g (2,1 mmol) 3 in 30 ml Toluol, gibt 1,82 g (5 mmol)
Cyclopropylcarbonylmethylentriphenylphosphoran [M. Calverley Tetrahedron 43, 4609
(1987)] zu und erhitzt 4 Stunden auf 85°C. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel
entfernt und das Reaktionsprodukt chromatographisch an Kieselgel mit Hexan/Essigester
gereinigt, wobei nacheinander 45 mg 4a, 270 mg 4a: 4b (1 : 1-Gemisch) und 450 mg 4b als
farblose Schäume anfallen.
4a: ¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,07 ppm (s, 12H, MeSi); 0,60 (d, J=4 Hz, 3H, H-18); 0,87 u. 0,89 (2x s, je 9H, tBuSi); 1,42 (d, J=20 Hz, 3H, H-21); 4,21 (m, 1H, H-3); 4,53 (m, 1H, H-1); 4,95 u. 4,98 (2x s, je 1H, H-19); 5,82 u. 6,43 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H-6 u. H-7); 6,48 (d, J= 15 Hz, 1H, H-23); 6,89 (dd, J=24, 15 Hz, 1H, H-22)
4b: ¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,07 ppm (s, 12H, MeSi); 0,64 (d, J=2,5 Hz, 3H, H-18); 0,85 u. 0,89 (2x s, je 9H, tBuSi); 1,50 (d, J=21 Hz, 3H, H-21); 4,21 (m, 1H, H-3); 4,52 (m, 1H, H-1); 4,94 u. 4,98 (2x s, je 1H, H-19); 5,80 u. 6,42 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H-6 u. H-7); 6,39 (d, J= 15 Hz, 1H, H-23); 6,82 (dd, J=21, 15 Hz, 1H, H-22).
4a: ¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,07 ppm (s, 12H, MeSi); 0,60 (d, J=4 Hz, 3H, H-18); 0,87 u. 0,89 (2x s, je 9H, tBuSi); 1,42 (d, J=20 Hz, 3H, H-21); 4,21 (m, 1H, H-3); 4,53 (m, 1H, H-1); 4,95 u. 4,98 (2x s, je 1H, H-19); 5,82 u. 6,43 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H-6 u. H-7); 6,48 (d, J= 15 Hz, 1H, H-23); 6,89 (dd, J=24, 15 Hz, 1H, H-22)
4b: ¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,07 ppm (s, 12H, MeSi); 0,64 (d, J=2,5 Hz, 3H, H-18); 0,85 u. 0,89 (2x s, je 9H, tBuSi); 1,50 (d, J=21 Hz, 3H, H-21); 4,21 (m, 1H, H-3); 4,52 (m, 1H, H-1); 4,94 u. 4,98 (2x s, je 1H, H-19); 5,80 u. 6,42 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H-6 u. H-7); 6,39 (d, J= 15 Hz, 1H, H-23); 6,82 (dd, J=21, 15 Hz, 1H, H-22).
Man löst 200 mg (0,3 mmol) 4a in 8 ml Pyridin und fügt portionsweise 114 mg (3 mmol)
Natriumborhydrid zu. Es wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit etwas
Wasser verdünnt. Unter Eiskühlung neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit Salzsäure (1
n), extrahiert mit Essigester, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird an
Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert, wobei 150 mg 5a als farbloser Schaum
anfallen.
¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,07 ppm (s, 12H, MeSi); 0,70 (d, J=3 Hz, 3H, H-18); 0,87 u. 0,89 (2x s, je 9H, tBuSi); 1,29 (d, J=20 Hz, 3H, H-21); 4,22 (m, 1H, H-3); 4,55 (m, 1H, H-1); 4,95 u. 4,99 (2x s, je 1H, H-19); 5,82 u. 6,47 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H-6 u. H-7).
¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,07 ppm (s, 12H, MeSi); 0,70 (d, J=3 Hz, 3H, H-18); 0,87 u. 0,89 (2x s, je 9H, tBuSi); 1,29 (d, J=20 Hz, 3H, H-21); 4,22 (m, 1H, H-3); 4,55 (m, 1H, H-1); 4,95 u. 4,99 (2x s, je 1H, H-19); 5,82 u. 6,47 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H-6 u. H-7).
Man löst 235 mg (0,35 mmol) 5a in einem Gemisch aus 10 ml THF und 10 ml Methanol,
kühlt auf 5°C und fügt 130 mg (0,35 mmol) Certrichlorid Heptahydrat und 26 mg (0,7 mmol)
Natriumborhydrid zu. Es wird 30 Minuten bei 5°C nachgerührt und anschließend in Wasser
gegegossen. Man extrahiert mit Essigester, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Solvens
und chromatographiert das Rohprodukt an Kieselgel (Laufmittel: Hexan/Essigester), wobei
man 230 mg 6a als farblosen Schaum erhält (Diastereomerengemisch bzgl. C-24).
¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,07 ppm (s, 12H, MeSi); 0,70 (d, J=3 Hz, 3H, H-18); 0,87 u. 0,89 (2x s, je 9H, tBuSi); 1,32 (d, J=20 Hz, 3H, H-21); 2,90 (m, 1H, H-24); 4,22 (m, 1H, H-3); 4,55 (m, 1H, H-1); 4,94 u. 4,99 (2x s, je 1H, H-19); 5,82 u. 6,47 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H-6 u. H-7).
¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,07 ppm (s, 12H, MeSi); 0,70 (d, J=3 Hz, 3H, H-18); 0,87 u. 0,89 (2x s, je 9H, tBuSi); 1,32 (d, J=20 Hz, 3H, H-21); 2,90 (m, 1H, H-24); 4,22 (m, 1H, H-3); 4,55 (m, 1H, H-1); 4,94 u. 4,99 (2x s, je 1H, H-19); 5,82 u. 6,47 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H-6 u. H-7).
Man löst 220 mg (0,33 mmol) 6a in 140 ml Toluol, gibt 50 mg (0,3 mmol) Anthracen und 2
Tropfen Triethylamin zu und bestrahlt für 10 Minuten mit einer Quecksilberdampflampe in
einem Pyrex-Bestrahlungsreaktor. Anschließend engt man das Gemisch ein und reinigt den
Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester als Laufmittel, wobei
190 mg 7a als farbloser Schaum anfallen (Diastereomerengemisch bzgl. C-24).
¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,07 ppm (s, 12H, MeSi); 0,70 (d, J=3 Hz, 3H, H-18); 0,90 (s, 18H, tBuSi); 1,32 (d, J=20 Hz, 3H, H-21); 2,88 (m, 1H, H-24); 4,20 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H- 1); 4,88 u. 5,20 (2x s, je 1H, H-19); 6,02 u. 6,35 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H-6 u. H-7).
¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,07 ppm (s, 12H, MeSi); 0,70 (d, J=3 Hz, 3H, H-18); 0,90 (s, 18H, tBuSi); 1,32 (d, J=20 Hz, 3H, H-21); 2,88 (m, 1H, H-24); 4,20 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H- 1); 4,88 u. 5,20 (2x s, je 1H, H-19); 6,02 u. 6,35 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H-6 u. H-7).
Es werden 190 mg (0,28 mmol) 7a in 24 ml THF gelöst, 730 mg (2,8 mmol) Tetrabutylam
moniumfluorid (Hydrat) zugegeben und es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in Natriumchlorid-Lösung, extrahiert mit
Essigester, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird
an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert und anschließend einer Diastereo
merentrennung via HPLC unterzogen, wobei 17 mg 8aα und 24 mg 8aβ als farblose
Schäume anfallen.
8aα: ¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,70 ppm (d, J=3 Hz, 3H, H-18); 1,30 (d, J=20 Hz, 3H, H-21); 2,85 (m, 1H, H-24); 4,22 (m, 1H, H-3); 4,43 (m, 1H, H-1); 5,01 u. 5,34 (2x s, je 1H, H-19); 6,02 u. 6,39 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H-6 u. H-7).
8aβ: ¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,70 ppm (d, J=3 Hz, 3H, H-18); 1,30 (d, J=20 Hz, 3H, H-21); 2,88 (m, 1H, H-24); 4,22 (m, 1H, H-3); 4,43 (m, 1H, H-1); 5,00 u. 5,34 (2x s, je 1H, H-19); 6,02 u. 6,39 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H-6 u. H-7).
8aα: ¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,70 ppm (d, J=3 Hz, 3H, H-18); 1,30 (d, J=20 Hz, 3H, H-21); 2,85 (m, 1H, H-24); 4,22 (m, 1H, H-3); 4,43 (m, 1H, H-1); 5,01 u. 5,34 (2x s, je 1H, H-19); 6,02 u. 6,39 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H-6 u. H-7).
8aβ: ¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,70 ppm (d, J=3 Hz, 3H, H-18); 1,30 (d, J=20 Hz, 3H, H-21); 2,88 (m, 1H, H-24); 4,22 (m, 1H, H-3); 4,43 (m, 1H, H-1); 5,00 u. 5,34 (2x s, je 1H, H-19); 6,02 u. 6,39 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H-6 u. H-7).
Man setzt 100 mg (0,15 mmol) 4b und 12 mg Natriumborhydrid in 3 ml Pyridin analog den
unter 3. beschriebenen Bedingungen um und erhält 50 mg 5b neben 30 mg 6b als farblose
Schäume. Die 50 mg 5b werden analog 4. gleichfalls zu 6b umgesetzt
(Diastereomerengemisch bzgl. C-24).
5b: ¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,07 ppm (s, 12H, MeSi); 0,70 (d, J=4 Hz, 3H, H-18); 0,87 u. 0,90 (2x s, je 9H, tBuSi); 1,40 (d, J=21 Hz, 3H, H-21); 4,22 (m, 1H, H-3); 4,55 (m, 1H, H-1); 4,95 u. 4,99 (2x s, je 1H, H-19); 5,82 u. 6,48 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H-6 u. H-7).
6b: ¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,07 ppm (s, 12H, MeSi); 0,70 (d, J=4 Hz, 3H, H-18); 0,87 u. 0,90 (2x s, je 9H, tBuSi); 1,40 (d, J=21 Hz, 3H, H-21); 2,89 (m, 1H, H-24); 4,22 (m, 1H, H- 3); 4,53 (m, 1H, H-1); 4,95 u. 4,99 (2x s, je 1H, H-19); 5,82 u. 6,48 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H- 6 u.H-7).
5b: ¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,07 ppm (s, 12H, MeSi); 0,70 (d, J=4 Hz, 3H, H-18); 0,87 u. 0,90 (2x s, je 9H, tBuSi); 1,40 (d, J=21 Hz, 3H, H-21); 4,22 (m, 1H, H-3); 4,55 (m, 1H, H-1); 4,95 u. 4,99 (2x s, je 1H, H-19); 5,82 u. 6,48 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H-6 u. H-7).
6b: ¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,07 ppm (s, 12H, MeSi); 0,70 (d, J=4 Hz, 3H, H-18); 0,87 u. 0,90 (2x s, je 9H, tBuSi); 1,40 (d, J=21 Hz, 3H, H-21); 2,89 (m, 1H, H-24); 4,22 (m, 1H, H- 3); 4,53 (m, 1H, H-1); 4,95 u. 4,99 (2x s, je 1H, H-19); 5,82 u. 6,48 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H- 6 u.H-7).
Man setzt 250 mg (0,37 mmol) 6b mit 53 mg (0,3 mmol) Anthracen und 2 Tropfen
Triethylamin analog den unter 5. beschriebenen Bedingungen um und erhält 227 mg 7b als
farblosen Schaum Diastereomerengemisch bzgl. C-24).
¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,07 ppm (s, 12H, MeSi); 0,70 (d, J=4 Hz, 3H, H-18); 0,90 (s, 18H, tBuSi); 1,42 (d, J=21 Hz, 3H, H-21); 2,87 (m, 1H, H-24); 4,20 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H- 1); 4,88 u. 5,19 (2x s, je 1H, H-19); 6,02 u. 6,23 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H-6 u. H-7).
¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,07 ppm (s, 12H, MeSi); 0,70 (d, J=4 Hz, 3H, H-18); 0,90 (s, 18H, tBuSi); 1,42 (d, J=21 Hz, 3H, H-21); 2,87 (m, 1H, H-24); 4,20 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H- 1); 4,88 u. 5,19 (2x s, je 1H, H-19); 6,02 u. 6,23 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H-6 u. H-7).
Man behandelt 200 mg 7b mit 783 mg Tetrabutylammoniumfluorid analog den unter 6.e
beschriebenen Bedingungen und erhält nach Diastereomerentrennung via HPLC 32 mg 8bα
und 29 mg 8bβ als farblose Schäume.
8bα: ¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,70 ppm (d, J=4 Hz, 3H, H-18); 1,42 (d, J=21 Hz, 3H, H-21); 2,86 (m, 1H, H-24); 4,32 (m, 1H, H-3); 4,45 (m, 1H, H-1); 5,01 u. 5,34 (2x s, je 1H, H-19); 6,02 u. 6,39 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H-6 u. H-7).
8bβ: ¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,70 ppm (d, J=4 Hz, 3H, H-18); 1,41 (d, J=21 Hz, 3H, H-21); 2,85 (m, 1H, H-24); 4,22 (m, 1H, H-3); 4,43 (m, 1H, H- 1); 5,00 u. 5,33 (2x s, je 1H, H-19); 6,02 u. 6,39 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H-6 u. H-7).
8bα: ¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,70 ppm (d, J=4 Hz, 3H, H-18); 1,42 (d, J=21 Hz, 3H, H-21); 2,86 (m, 1H, H-24); 4,32 (m, 1H, H-3); 4,45 (m, 1H, H-1); 5,01 u. 5,34 (2x s, je 1H, H-19); 6,02 u. 6,39 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H-6 u. H-7).
8bβ: ¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,70 ppm (d, J=4 Hz, 3H, H-18); 1,41 (d, J=21 Hz, 3H, H-21); 2,85 (m, 1H, H-24); 4,22 (m, 1H, H-3); 4,43 (m, 1H, H- 1); 5,00 u. 5,33 (2x s, je 1H, H-19); 6,02 u. 6,39 (2x d, J=11 Hz, je 1H, H-6 u. H-7).
Claims (7)
1. 20-Fluor-substituierte Vitamin D-Derivate der allgemeinen Formel I,
worin
R einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasser stoffrest mit bis zu 18 C-Atomen, der gegebenenfalls auch durch eine oder mehrere carbocyc lische Strukturen (C3-C10-Cycloalkyl- oder Cycloalkylenreste, letztere mit bis zu 2 Doppel bindungen) unterbrochen und/oder substituiert ist, der gegebenenfalls mit einer oder mehrerer Hydroxyl-, Oxo-, Aminogruppen und/oder einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sowie gegebenenfalls ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome als verbrückende Kettenglieder im Kohlenwasserstoffrest aufweist,
Y₁ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 12 C- Atomen oder eine Aroyloxygruppe,
Y₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen oder eine Aroylgruppe und
X je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine exocyclische Methylengruppe bedeuten.
R einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasser stoffrest mit bis zu 18 C-Atomen, der gegebenenfalls auch durch eine oder mehrere carbocyc lische Strukturen (C3-C10-Cycloalkyl- oder Cycloalkylenreste, letztere mit bis zu 2 Doppel bindungen) unterbrochen und/oder substituiert ist, der gegebenenfalls mit einer oder mehrerer Hydroxyl-, Oxo-, Aminogruppen und/oder einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sowie gegebenenfalls ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome als verbrückende Kettenglieder im Kohlenwasserstoffrest aufweist,
Y₁ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 12 C- Atomen oder eine Aroyloxygruppe,
Y₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen oder eine Aroylgruppe und
X je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine exocyclische Methylengruppe bedeuten.
2. 20-Fluor-substituierte Vitamin D-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
am Kohlenstoffatom C-20 das R- oder das S-Isomere vorliegt.
3. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2, wobei als Rest R die nachfolgenden
Strukturen vorliegen
worin für R¹=C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl (besonders Cyclopropyl), Hydroxyalkyl oder
O-Alkyl (Alkoxy) steht.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, nämlich
(1S,3R,20R,24R)-(5Z,7E)-20-Fluor-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,1-0(19)-trien-1,3-24- triol
(1S,3R,20R,24S)-(5Z,7E)-20-Fluor-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,1-0(19)-trien-1,3-24- triol
(1S,3R,20S,24R)-(5Z,7E)-20-Fluor-26,27-cycl o-9,10-secocholesta-5,7, 10(19)-trien-1,3-24- triol
(1S,3R,20S,24S)-(5Z,7E)-20-Fluor-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,1-0(19)-trien-1,3-24- triol.
(1S,3R,20R,24R)-(5Z,7E)-20-Fluor-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,1-0(19)-trien-1,3-24- triol
(1S,3R,20R,24S)-(5Z,7E)-20-Fluor-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,1-0(19)-trien-1,3-24- triol
(1S,3R,20S,24R)-(5Z,7E)-20-Fluor-26,27-cycl o-9,10-secocholesta-5,7, 10(19)-trien-1,3-24- triol
(1S,3R,20S,24S)-(5Z,7E)-20-Fluor-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,1-0(19)-trien-1,3-24- triol.
5. Zwischenprodukte zur Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß
der allgemeinen Formel Va und Vb sowie VIa und VIb
worin
Y₁′ ein Wasserstoffatom oder eine geschützte OH-Gruppe und Y₂′ ein Wasserstoffatom oder eine OH-Schutzgruppe bedeuten.
Y₁′ ein Wasserstoffatom oder eine geschützte OH-Gruppe und Y₂′ ein Wasserstoffatom oder eine OH-Schutzgruppe bedeuten.
6. Verfahren zur Herstellung der 20-Fluor-substituierten Vitamin D-Derivate der allgemei
nen Formel I durch Umsetzung von 20-Fluorverbindungen der allgemeinen Formeln Va,
Vb, VIa oder VIb mit Wittig-Reagenzien der allgemeinen Formeln VII oder VIII
worin
Z = Alkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder Aryloxygruppen,
R′=R′′ = gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest bis zu 18 C-Atome, der gegebenenfalls durch Hydroxyl-, Oxo-, Aminogruppen und/oder Halogenatomen substituiert sein kann oder gegebenenfalls ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome in der Kette enthält, bedeuten, die 22,23-Doppelbindung durch Reduktion entfernt, die 24-Carbonyl- in die 24-Hydro xylgruppe überführt, gegebenenfalls vorhandene Hydroxyl-Schutzgruppen spaltet und anschließend photoisomerisiert.
Z = Alkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder Aryloxygruppen,
R′=R′′ = gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest bis zu 18 C-Atome, der gegebenenfalls durch Hydroxyl-, Oxo-, Aminogruppen und/oder Halogenatomen substituiert sein kann oder gegebenenfalls ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome in der Kette enthält, bedeuten, die 22,23-Doppelbindung durch Reduktion entfernt, die 24-Carbonyl- in die 24-Hydro xylgruppe überführt, gegebenenfalls vorhandene Hydroxyl-Schutzgruppen spaltet und anschließend photoisomerisiert.
7. Verwendung der 20-Fluor-substituierten Vitamin D-Derivate der allgemeinen Formel I
gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4445045A DE4445045A1 (de) | 1994-12-08 | 1994-12-08 | 20-Fluor-substituierte Vitamin D-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und Zwischenprodukte zur Darstellung der Verbindungen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4445045A DE4445045A1 (de) | 1994-12-08 | 1994-12-08 | 20-Fluor-substituierte Vitamin D-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und Zwischenprodukte zur Darstellung der Verbindungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4445045A1 true DE4445045A1 (de) | 1996-06-13 |
Family
ID=6536103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4445045A Withdrawn DE4445045A1 (de) | 1994-12-08 | 1994-12-08 | 20-Fluor-substituierte Vitamin D-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und Zwischenprodukte zur Darstellung der Verbindungen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4445045A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19744127A1 (de) * | 1997-10-01 | 1999-04-15 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit Cyclopropylringen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| CN111662221A (zh) * | 2020-06-29 | 2020-09-15 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种卡泊三醇杂质的制备方法 |
-
1994
- 1994-12-08 DE DE4445045A patent/DE4445045A1/de not_active Withdrawn
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19744127A1 (de) * | 1997-10-01 | 1999-04-15 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit Cyclopropylringen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US7071344B1 (en) | 1997-10-01 | 2006-07-04 | Schering Ag | Vitamin D derivatives with cyclopropyl rings in the lateral chains, a method and intermediate products for the production thereof and the utilization thereof for producing medicaments |
| DE19744127B4 (de) * | 1997-10-01 | 2006-10-05 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit Cyclopropylringen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| CN111662221A (zh) * | 2020-06-29 | 2020-09-15 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种卡泊三醇杂质的制备方法 |
| CN111662221B (zh) * | 2020-06-29 | 2022-04-19 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种卡泊三醇杂质的制备方法 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |