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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue Analoge des Hormons 1α,25-Dihydroxy-Vitamin
D3. Solche analogen Materialien zeigen eine
pharmakologisch erwünschte
Kombination einer hohen antiproliferativen und einer hohen transkriptionalen
Aktivität
in vitro, wobei es zu keiner oder nur zu einer geringen kalzämischen
Aktivität
in vivo kommt.
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Hintergrund der Erfindung
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Aufgrund
seiner außerordentlich
starken Wirksamkeit beim Regulieren diverser biochemischer Ereignisse,
die für
eine gute Gesundheit im Menschen unbedingt erforderlich sind, hat
1α,25-Diyhdroxy-Vitamin
D
3, auch bekannt als Calcitriol oder 1,25D
3, weltweit das Interesse von medizinischen
Forschern, Molekularbiologen, Pharmakologen, Chemikern auf dem Gebiet
der medizinischen und organischen Chemie und von Forschern auf dem
Gebiet von Produkten für
die persönliche
Pflege und Krebsprävention
und/oder -behandlung geweckt. Dieses Material entspricht der in
Formel I gezeigten Struktur.
Formel
I 1α,25-Dihydroxy-Vitamin
D
3 (1,25D
3, Calcitriol)
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Es
können
zahlreiche Literaturstellen zitiert werden, die frühere Arbeiten
in Bezug auf Vitamin D3-Analoge, Calcitriol
oder dergleichen zeigen. Siehe beispielsweise:
Vitamin D. Chemical,
Biochemical and Clinical Update, Proceedings of the Sixth Workshop
on Vitamin D, Meran, Italien, März
1985; Norman, A.W., Schaefer, K., Grigoleit, H.G., Herrath, D.V.,
Hsg., W. de Gruyter, New York, 1985; Brommage, R., DeLucca, H.F.,
Endocrine Rev. (1985) 6:491; Dickson, I., Nature (1987) 325:18; Cancela,
L., Theofon, G., Norman, A.W., in Hormones and Their Actions. Teil
I; Cooke, B.A., King, R.J.B., Van der Molen, J.H., Hsg., Elsevier,
Holland, 1988; Tsoukas, D.C., Provvedini, D.M., Manolagas, S.C.,
Science, (Washington, D.C.) (1984) 224:1438; Provvedini, D.M., Tsoukas,
C.D., Deftoe, L.J., Manolagas, S.C., Science, (Washington, D.C.)
(1983) 221:1181; Vitamin D. Chemical, Biochemical and Clinical Endocrinology
of Calcium Metabolism, Proceedings of the Fifth Workshop on Vitamin
D, Williamsburg, VA, Feb. 1982, Norman, A.W., Schaefer, K., Herrath,
D.V., Grigoleit, H.G., Hsg., W. de Gruyter, New York, 1982, S. 901-940;
Calverley, M.J. in Vitamin D: Molecular, Cellular and Clinical Endocrinology,
Norman, A.W., Hsg., de Gruyter, Berlin, 1988, S. 51; Calverley,
M.J., Tetrahedron (1987) 43:4609. Vitamin D. A Pluripotent Steroid
Hormone: Structural Studies, Molecular Endocrinology and Clinical
Applications, Hsg. Norman, Bouillion und Thomasset, 1994, Walter
de Gruyter, New York. Calverley und Binderup, Bioorganic & Medicinal Chemistry
Letters (1993) 3:1845. Die US-Patente Nr. 5,274,142, 5,389,622,
5,403,832 und 5,830,885 beschreiben und beanspruchen ebenfalls Vitamin
D3-Analoge.
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Eine
Hauptherausforderung auf dem Gebiet der Chemie bestand darin, Analoge
von 1α,25-Dihydroxy-Vitamin
D3 auszugestalten und zu synthetisieren,
die potente antiproliferative und die Differenzierung fördernde
Wirkungen beibehalten, denen es jedoch an hyperkalzämischer
Aktivität
fehlt. Es wurde gezeigt, daß einige
synthetische Analoge, die solche selektiven physiologischen Aktivitäten zeigen,
wie 1α,25-Dihydroxy-16-en-23-yn-26,27-hexafluorcholecalciferol,
entwickelt von Hoffman-La Roche, sehr wünschenswerte pharmakologische
Eigenschaften besitzen. Es wurden nur wenige 24-Fluor- und 24,24-Difluoranaloge
von 1,25D3 mit natürlichen A-Ring-Substituenten
und Stereochemie synthetisiert. Es wurde jedoch gezeigt, daß sie 1,25D3 im Hinblick auf die kalzämische Aktivität in enttäuschender
Weise ähnlich
sind. Obwohl ihre Bindungsaffinität für den Vitamin D-Rezeptor (VDR)
der von Calcitriol ähnlich
ist, haben solche Materialien längere
Halbwertszeiten im Plasma. Die Synthese und die im Vorfeld vorgenommene
biologische Beurteilung von Sulfonanalogen zu 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D3 werden in Posner et al., J. Med. Chem.
1999, 42, 3425-3435, offenbart.
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In
Anbetracht des Vorstehenden ist es klar, daß nach wie vor ein Bedarf danach
besteht, zusätzliche synthetische
Analoge des Hormons 1α,25-Dihydroxy-Vitamin
D3 zu identifizieren, wobei diese Analoge
selektiv wünschenswerte
pharmakologische Eigenschaften zeigen, jedoch keine hyperkalzämische Aktivität aufweisen.
Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue
1,25D3-Analoge bereitzustellen, die für eine große Vielzahl
vorteilhafter Produkte für
die medizinische und/oder persönliche
Pflege geeignet sind, die jedoch keine unerwünscht hohen Niveaus an kalzämischer
Aktivität
in vivo zeigen.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue Schwefel enthaltende und optional
fluorierte ungesättigte
Analoge von 1α,25-Dihydroxy-Vitamin
D
3. Spezieller betrifft die Erfindung ein
Schwefel enthaltendes Analoges von 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D
3, repräsentiert
durch die folgenden Formeln:
wobei:
R
a aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
R ein
verzweigtes oder geradkettiges C
1-6-Alkyl,
eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine mit einer C
1-6-Alkyl-
oder einer C
1-6-Alkoxygruppe substituierte
Phenylgruppe ist,
n 1 oder 2 ist,
eine
Doppel- oder Dreifachbindung repräsentiert,
eine
Doppelbindung repräsentiert,
wenn R
a aus der Gruppe ausgewählt ist,
bestehend aus Formel VII, Formel IX und Formel XIII, und
eine
Einfachbindung repräsentiert,
wenn R
a Formel XVIII ist,
mit der Maßgabe, daß, wenn
R
a Formel XIII ist, dann das Vitamin D
3-Analoge durch Formel 1 repräsentiert wird.
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Somit
betrifft eine Ausführungsform
der Erfindung Verbindungen der Formel VII.
Formel
VII
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Eine
weitere Ausführungsform
der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel IX.
Formel
IX
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In
Verbindungen der Erfindung können
die Hydroxylsubstituenten an Position 1 und an Position 3 des A-Rings
derart sein, daß die
Analogen entweder in der diastereomeren (-)-Konfiguration, d.h.
(1α,3β), oder in der
diastereomeren (+)-Konfiguration, d.h. (1β,3α), vorliegen können. Die
C-O-Bindungen an
diesen Positionen sind unten gelegentlich durch Wellenlinien in
Strukturformeln angezeigt, um zu zeigen, daß alternative Konfigurationen
beabsichtigt sind. Verbindungen mit Substituenten in der diastereomeren
Konfiguration (1α,3β) sind gemäß der Erfindung
bevorzugt.
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Eine
Ausführungsform
der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel XIII.
Formel
XIII wobei n 1 oder 2 ist und R ein verzweigtes oder
geradkettiges niederes Alkyl (1-6 Kohlenstoffatome), eine unsubstituierte
Phenylgruppe oder eine mit einer niederen Alkyl- oder Alkoxygruppe
substituierte Phenylgruppe ist. Verbindungen, in denen R Methyl,
t-Butyl, Phenyl und Methoxyphenyl ist, sind besonders bevorzugt.
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Eine
weitere Ausführungsform
betrifft Verbindungen der Formel XVIII.
Formel
XVIII wobei R ein verzweigtes oder geradkettiges niederes
Alkyl (1-6 Kohlenstoffatome), eine unsubstituierte Phenylgruppe
oder eine mit einer niederen Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte
Phenylgruppe ist. Verbindungen, in denen R Methyl, t-Butyl, Phenyl
und Methoxyphenyl ist, sind besonders bevorzugt.
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Eine
bevorzugte Ausführungsform
der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel XIX.
Formel
XIX
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Kurze Beschreibung der
Zeichnungen
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1:
Dosisantwortwirkungen von Vitamin D3-Analogen
auf die Proliferation von Keratinozyten. N0 repräsentiert
die Zahl der Zellen bei null Stunden und N1 repräsentiert
die Zahl der Zellen bei 96 Stunden. KRC 22E,24E-Dien-26-SO2-1 =
Verbindung 23A, KRC 22E,24E-Dien-26-SO2-2 = Verbindung 23b, KRC-20-Epi-22-oxa-26-PMP-1
= Verbindung 15a, KRC-20-Epi-22-oxa-26-PMP-2 = Verbindung 15b.
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2:
Wirkung des 22E,24E-Diensulfon-Vitamin D3-Analogen
auf Calciummengen in Rattenurin. Gezeigt sind Werte für Kontroll-,
Calcitriol- und Diensulfonanalogen-Gruppen, die jeweils drei Tiere
enthalten.
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3:
Wirkung des 22E,24E-Diensulfon-Vitamin D3-Analogen
auf die Gewichtszunahme. Die Gewichtszunahme von Ratten an den Tagen
0-7 der Behandlung ist für
Kontroll-, Calcitriol- und Diensulfonanalogen-Gruppen, die jeweils
drei Tiere enthalten, gezeigt.
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Ausführliche Beschreibung der Erfindung
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Bei
der Herstellung der Calcitriolanalogen der Erfindung werden verschiedene
Erwägungen
berücksichtigt,
um die gewünschte
Kombination von Substituenten zu erhalten, die die kalzämische Aktivität verringern,
jedoch auch in wirksamer Weise die Differenzierung fördernde
Seitenketten liefern. Position 24 an der Seitenkette ist typischerweise
der Ort der metabolischen Oxygenierung der Seitenkette. Daher wird
angenommen, daß das
Ersetzen von C-H- durch stärkere
C-F-Bindungen an dieser Position die Lebensdauer eines solchen Analogen
in vivo verbessert. Weiterhin stimmt die Atomgröße eines Fluorsubstituenten
fast mit der Größe eines
Wasserstoffatoms überein,
wodurch keine sterische Hinderung der Rezeptorbindung verursacht
wird. Weiterhin wird postuliert, daß das Vorliegen zweier Fluoratome
die Lipophilizität
des Analogen gegenüber
seinem nicht-fluorierten Gegenstück
steigert, wodurch die Absorptions- und Transportgeschwindigkeiten
in vivo erhöht
werden. Weiterhin wird erwartet, daß das Vorhandensein einer t-Butylsulfongruppe
an Position 24 oder 25 die polare Umgebung in diesem Bereich, die
für die
natürliche
polare 25-OH-Gruppe charakteristisch ist, simuliert. Schließlich verstärkt eine
16-en-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oft die antiproliferative
Aktivität.
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Unter
Berücksichtigung
dieser Erwägungen
können
die Schwefel enthaltenden und optional Fluor enthaltenden ungesättigten
und Oxa enthaltenden Analogen der vorliegenden Erfindung über mehrstufige
organische Synthesereaktionsverfahren hergestellt werden, wie sie
nachfolgend in den Schemata 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 und 9 dargelegt
sind. Die Stufen in dem Reaktionsprozeß, die in den Schemata gezeigt
sind, werden in den Beispielen, die jedem Schema folgen, beschrieben.
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Wenn
es nicht anders angegeben ist, werden die Reaktionen in allen Beispielen
in flammengetrockneten Rundkolben unter einer Atmosphäre von ultra-hochreinem
(UHP) Argon durchgeführt.
Diethylethyer (Ether) und Tetrahydrofuran (THF) werden vor der Verwendung
aus Natriumbenzophenonketyl destilliert. Methylenchlorid (CH2Cl2) wird vor der
Verwendung aus Calciumhydrid destilliert. Alle anderen Verbindungen
werden von Aldrich Chemical Company erworben und ohne weitere Reinigung
verwendet. Analytische Dünnschichtchromatographie
(TLC) wird mit Silicagel 60 F254-Platten
(250 μm
Dicke, Merck) durchgeführt.
Säulenchromatographie
wird unter Verwendung von Kurzpfad-Silicagel (Teilchengröße einer
Maschenzahl < 230), Flash-Silicagel
(Teilchengröße einer
Maschenzahl von 400-230) oder Florisil® (200
Maschen) durchgeführt. Die
Ausbeuten werden nicht optimiert. Die Reinheit der Produkte wird
als > 95% bestimmt,
basierend auf ihrer chromatographischen Homogenität. Hochleistungsflüssigchromatographie
(HPLC) wird mit einem Rainin HPLX-System, ausgestattet mit zwei
25 ml/Min. präparativen
Pumpköpfen,
unter Verwendung von Rainin Dynamax 10 mm × 250 mm (semipräparativen)
Säulen,
die mit 60 Å Silicagel
(8 μm Porengröße) entweder
als bloßes
Silica oder als C-18-gebundenes Silica beladen sind, durchgeführt. Die
Schmelzpunkte werden unter Verwendung einer Mel-Temp-Metallblockvorrichtung
gemessen und werden nicht korrigiert. Kernmagnetresonanz-(NMR-)
Spektren werden entweder mit einem Varian XL-400-Spektrometer, betrieben
bei 400 MHz für 1H und 100 MHz für 13C,
oder mit einem Varian XL-500-Spektrometer, betrieben bei 500 MHz
für 1H und 125 MHz für 13C,
erhalten. Chemische Verschiebungen werden in Teilen pro Million
(ppm, δ)
feldabwärts
von Tetramethylsilan angegeben.
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Infrarot-(IR-)
Spektren werden unter Verwendung eines Perkin-Elmer 1600 FT-IR-Spektrometers
erhalten. Die Resonanz wird in Wellenzahlen angegeben (cm–1).
Niedrig- und hochauflösende
Massenspektren (LRMS und HRMS) werden mit elektronischer oder chemischer
Ionisation (EI oder Cl) entweder (1) an der Johns Hopkins University
mit einem 70-S-Spektrometer von VG Instruments, betrieben bei 70
eV für
EI und betrieben mit Ammoniak (NH3) als
Trägergas
für Cl,
oder (2) an der University of Illinois at Champaign-Urbana mit einem
Finnigan-MAT CH5, einem Finnigan-MAT 731 oder einem 70-VSE-Spektrometer
von VG Instruments, betrieben bei 70 eV für EI und betrieben mit Methan
(CH4) für
Cl, erhalten.
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Die
Herstellung der Materialien der Formel II ist in Schema 1 wie folgt
ausgeführt. Schema
1 Synthese
von Calcitriol-Analogen der Formel II
Formel
II
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Die
Synthese des Iodidderivats 5 des C,D-Rings wird mit Calcitriol als
Ausgangsmaterial 1 durch die Zwischenprodukte 2, 3 und 4 in herkömmlicher
Weise durchgeführt.
Diese Stufen in der Synthese sind in unserer Veröffentlichung, Journal of Organic
Chemistry, 1997, Band 62, S. 3299-3314, ausführlicher beschrieben.
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Die
Herstellung der verschiedenen Zwischenprodukte 6, 7, 8, 9 und 10
der Verbindungen der Formel II sind nachstehend in den Beispielen
1 bis 5 beschrieben.
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Beispiel 1
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TES-geschütztes C,D-Ring-Sulfon
(+)-6
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Eine
Lösung
von Methyl-tert-butylsulfon (594 mg, 4,40 mmol) und 20 ml THF wurde
auf -78°C
gekühlt, und
dann wurden 3,1 ml (4,40 mmol, 1,4 M Lösung in Hexan) n-BuLi tropfenweise
zu der Lösung
zugegeben. Nach 15 Minuten wurden 1,3 ml HMPA zugegeben, und die
Lösung
wurde für
weitere 15 Minuten gerührt.
Eine vorgekühlte
(-78°C)
Lösung
von Iodid 5 (381 mg, 0,87 mmol) in 20 ml THF wurde über eine
Kanüle
langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur
erwärmt.
Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt, mit EtOAc extrahiert,
mit Salzlauge gewaschen, über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet, unter Vakuum
konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie
(25% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 336 mg (87%) des gewünschten
Sulfons (+)-6 als ein farbloses Öl:
[α]25 D +45,9° (c 3,3,
CHCl3); 1H-NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 4,02
(d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,01-2,90 (m, 1H), 2,85-2,73 (m, 1H), 2,07-1,75
(m, 4H), 1,71-1,50 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,40-1,18 (m, 5H), 1,16-1,00
(m, 2H), 0,96-0,89 (m, 15H), 0,54 (q, J = 8,0 Hz, 6H); 13C-NMR (100
MHz, CDCl3) δ 69,46, 59,15, 56,56, 53,20,
43,30, 42,44, 40,92, 34,99, 34,76, 27,41, 26,33, 23,76, 23,12, 18,56,
17,85, 13,74, 7,14, 5,12; IR (rein, cm–1)
2943, 2872, 1461, 1302, 1284, 1114, 1014; HRMS m/z (M+)
ber. 44.3093 für
C24H48O3SSi,
gefunden 480.3098.
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Beispiel 2
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Difluoriertes C,D-Ring-Sulfon
(+)-8
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Zu
einer Lösung
des TES-geschützten
C,D-Ring-Sulfons (+)-6 (265 mg, 0,60 mmol) in THF (6,0 ml) wurden
0,85 ml n-BuLi (1,4 M Lösung
in Hexan, 1,19 mmol) bei -78°C
zugegeben. Nach Rühren
für 30
Minuten wurde eine vorgekühlte
Lösung
von NFSI (N-Fluorbenzensulfonimid, direkt gekauft von Aldrich, 226
mg, 0,72 mmol) in 5,0 ml THF langsam zu dem Reaktionsgemisch zugegeben,
und dann wurde es auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde mit
Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Teile
wurden mit Salzlauge gewaschen, getrocknet, unter Vakuum konzentriert
und dann mittels Säulenchromatographie
(25% EtO-Ac/Hexane)
gereinigt unter Erhalt eines Gemischs aus mono- und difluorierten
Sulfonen.
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Das
Gemisch (280 mg) wurde in 6,0 ml THF gelöst, und die Lösung wurde
auf -78°C
gekühlt.
Zu der Lösung
wurden 1,1 ml n-BuLi (1,4 M Lösung
in Hexan, 1,54 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten
gerührt.
Eine vorgekühlte
Lösung
von NFSI (386 mg, 1,22 mmol) in 5,0 ml THF wurde dann über eine
Kanüle
langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur
erwärmt,
mit Wasser abgeschreckt, mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen
und konzentriert. Reinigung mittels Säulenchromatographie (25% EtO-Ac/Nexane) ergab
230 mg (80%) des gewünschten
difluorierten C,D-Ring-Sulfons (+)-8 als ein farbloses Öl: [α]25 D +40,7° (c 2,1,
CHCl3); 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 4,02 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 2,45
(ddd, J = 35,6, 13,6, 8,8 Hz, 1H), 2,05-1,75 (m, 5H), 1,70-1,54
(m, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,44-1,13 (m, 6H), 1,08 (d, J = 6,0 Hz, 3H),
0,95 (s, 3H), 0,94 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,55 (q, J = 8,0 Hz, 6H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 130,37 (t,
J = 289,3 Hz), 69,49, 63,29, 56,97, 53,32, 42,58, 40,89, 35,21 (t,
J = 18,3 Hz), 34,72, 30,76, 27,75, 24,48, 23,09, 20,55, 17,83, 13,56,
7,17, 5,14; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3, CFCl3 als innerer
Standard) δ -94,82
(dd, J = 218,1, 35,0 Hz), -97,41 (dd, J = 218,3, 30,6 Hz); IR (rein,
cm–1)
2950, 2876, 1459, 1322, 1165, 1134, 1083, 1018; HRMS m/z (M+) ber. 480.2905 für C24H46F2O3SiS,
gefunden 480.2900.
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Beispiel 3
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Entschützter difluorierter C,D-Ring-Alkohol
(+)-9
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Eine
Lösung
von Silylether (+)-8 (226 mg, 0,47 mmol) in THF (5,0 ml) und 1,2
ml 1,0 M Lösung
von Tetra-n-butylammoniumfluorid (TBAF) in THF wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert.
Die vereinigten organischen Teile wurden mit Salzlauge gewaschen,
getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie
(25% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 147 mg (85%) des gewünschten
Alkohols als ein weißer
Feststoff: Smp. 105-106°C;
[α]25 D +34,7° (c 1,7,
CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,07
(d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,45 (ddd, J = 35,4, 13,6, 9,2 Hz, 1H), 2,05-1,74
(m, 6H), 1,64-1,12 (m, 18H), 1,09 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,97 (s,
3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 130,27 (t,
J = 289,3 Hz), 69,42, 63,32, 56,77, 52,82, 42,29, 40,51, 35,16 (t,
J = 18,5 Hz), 33,68, 30,76, 27,63, 24,47, 22,61, 20,44 (d, J = 2,8
Hz), 17,57, 13,53; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3, CFCl3 als innerer
Standard) δ -94,82
(dd, J = 218,1, 35,0 Hz), -97,43 (dd, J = 218,1, 32,0 Hz); IR (rein,
cm -1) 3564, 2939, 2869, 1317, 1133; HRMS
m/z (M+) ber. 366.2040 für C18H32F2O3S,
gefunden 366.2047; Anal. ber. für
C18H32F2O3S: C, 58,98, H, 8,74. Gefunden: C, 58,45;
H, 8,76.
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Beispiel 4
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C,D-Ring-Keton (+)-10
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Zu
einer Lösung
des C,D-Ring-Alkohols (+)-9 (74 mg, 0,20 mmol) in CH2Cl2 (5,0 ml) wurden 150 mg ofengetrocknetes
Celite und Pyridiniumdichromat (PDC, 152 mg, 0,40 mmol) bei Raumtemperatur
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und
dann durch ein 2 cm-Kissen
aus Flash-Silicagel geleitet und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat
wurde konzentriert und mittels Säulenchromatographie
(25% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 67 mg (91%) des gewünschten
C,D-Ring-Ketons (+)-10 als ein farbloser Feststoff: Smp. 106-107°C; [α]25 D +15,7° (c 3,5,
CHCl3); 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 2,51-2,33 (m, 2H), 2,30-2,14
(m, 2H), 2,12-2,04 (m, 1H), 2,04-1,80 (m, 5H), 1,72 (m, 1H), 1,64-1,42
(m, 12H), 1,33 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 211,56,
129,93 (t, J = 289,4 Hz), 63,31, 61,99, 56,63, 49,90, 40,98, 38,95,
35,20 (t, J = 18,5 Hz), 30,79, 27,75, 24,35, 24,02, 20,54 (d, J
= 2,6 Hz), 19,14, 12,49; 19F-NMR (376 MHz,
CDCl3, CFCl3 als
innerer Standard) δ -94,87
(ddd, J = 219,0, 33,6, 5,6 Hz), -97,46 (ddd, J = 219,0, 30,5, 8,5
Hz); IR (rein, cm-1) 3013, 1708, 1314, 1208;
HRMS m/z (M+) ber. 364.1884 für C18H30F2O3S, gefunden 364.1884; Anal. ber. für C18H30F2O3S: C, 59,31; H, 8,24. Gefunden: C, 59,42;
H, 8,27.
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Beispiel 5
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Analoge der Formel II
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Eine
Lösung
von 102 mg (0,18 mmol) razemischem Phosphinoxid (A-Ring) in 2,0
ml wasserfreiem THF wurde auf -78°C
gekühlt
und mit 94 μl
(0,15 mmol, 1,6 M Lösung
in THF) Phenyllithium unter Argonatmosphäre behandelt. Das Gemisch färbte sich
rötlich-orange
und wurde für
30 Min. bei -78°C
gerührt.
Zu der Lösung
wurde tropfenweise eine Lösung
von 45 mg (0,12 mmol) des C,D-Ring-Ketons
(+)-10 (dreimal azeotrop mit Benzen getrocknet und für wenigstens
24 h vor Verwendung unter Vakuum gehalten) in 1,0 ml wasserfreiem
THF zugegeben. Die Reaktion setzte sich bei -78°C fort, bis der rötlich-orange
Farbton zu Gelb verblaßte (etwa
4 Stunden). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 3,0 ml eines 1:1-Gemischs
aus 2 N Natriumkaliumtartrat und 2 N K2CO3-Lösung
abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc extrahiert, mit
Salzlauge gewaschen, über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet, unter Vakuum
konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie
(97% Hexane/Ether) gereinigt unter Erhalt von 59 mg (66%) des gekoppelten
Produkts als ein farbloses Öl.
-
Das
gekoppelte Produkt (59 mg, 0,081 mmol) wurde in 3,0 ml wasserfreiem
THF gelöst,
und zu dieser Lösung
wurden TBAF (0,32 ml, 0,32 mmol, 1,0 M Lösung in THF) und 46 μl (0,32 mmol,
4 Äquiv.)
Et3N zugegeben. Man ließ die Reaktion über Nacht
im Dunkeln ablaufen, dann wurde sie mit Wasser abgeschreckt und mit
EtOAc extrahiert. Die organischen Teile wurden mit Salzlauge gewa schen, über wasserfreiem
MgSO4 getrocknet, unter Vakuum konzentriert
und dann mittels Silicagelchromatographie (90% EtOAc/Hexane) gereinigt unter
Erhalt von 32 mg (79%) eines Gemischs aus zwei Diastereomeren als
ein weißer
Feststoff. Ein Teil (16 mg) der Diastereomere wurde durch Umkehrphasen-HPLC
(semipräparative
C-18-Säule,
52% McCN/H2O, 3,0 ml/Min.) getrennt unter
Erhalt von 5,7 mg (19%) von Formel II-1 (1α, 3β, tR 100,8
Min.) als ein geschäumter Feststoff
und 4,1 mg (14%) von Formel II-2 (1β, 3α, tR 95,8
Min.) als ein farbloses Öl.
Formel II-1: [α]25 D +17,4° (c 0,6,
CHCl3); 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H),
6,01 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,44 (m,
1H), 4,23 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 12,4, 3,6 Hz, 1H), 2,66-2,38 (m,
2H), 2,31 (dd, J = 13,4, 6,6 Hz, 1H), 2,10-1,20 (m, 24H), 1,12 (d,
J = 6,0 Hz, 3H), 0,59 (s, 3H); 13C-NMR (100
MHz, CDCl3) δ 147,78, 142,73, 133,42, 130,24
(t, J = 288,0 Hz), 125,04, 117,56, 112,10, 71,03, 67,06, 63,36,
56,70, 56,55, 46,17, 45,46, 43,02, 40,57, 35,13, 31,43, 29,17, 27,96,
24,48, 23,67, 22,40, 20,76, 12,09; 19F-NMR
(376 MHz, CDCl3, CFCl3 als
innerer Standard) δ -94,87
(dd, J = 217,7, 37,2 Hz), -97,39 (dd, J = 219,0, 28,0 Hz); UV (EtOH) λmax 263
nm (ε 12,225);
IR (rein, cm-1) 3695, 3601, 2931, 2872,
1596, 1467, 1308, 1132, 1043; HRMS m/z (M+)
ber. 500.2772 für
C27H42F2O4S, gefunden 500.2774. Formel II-2: [α]25 D +8,5° (c 0,4,
CHCl3); 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 6,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H),
6,01 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,45 (m,
1H), 4,22 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 12,8, 4,4 Hz, 1H), 2,62 (dd, J
= 12,8, 4,7 Hz, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,29 (dd, J = 13,4, 7,4 Hz, 1H),
2,20-1,20 (m, 24H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,59 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 147,41,
142,76, 133,29, 130,24 (t, J = 289,3 Hz), 125,05, 117,55, 112,91,
71,58, 67,00, 63,36, 56,70, 56,52, 46,17, 45,69, 42,97, 40,55, 35,32
(t, J = 17,8 Hz), 31,43, 29,14, 27,94, 24,47, 23,65, 22,42, 20,74,
12,09; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3,
CFCl3 als innerer Standard) δ -94,81 (dd,
J = 220,7, 29,7 Hz), -97,38 (dd, J = 215,8, 26,7 Hz); UV (EtOH) λmax 263
nm (ε 12,200);
IR (rein, cm-1) 3695, 3613, 2919, 1596,
1308, 1126, 1043. HRMS m/z (M+) ber. 500.2772
für C27H42F2O4S, gefunden 500.2784.
-
Die
Herstellung der Materialien der Formel III ist in Schema 2 wie folgt
dargestellt: Schema
2 Synthese
von Calcitriol-Analogen der Formel III
Formel
III
-
Die
Synthese des Iodidderivats 14 des C,D-Rings wird mit Sulfonat als
Ausgangsmaterial 4 durchgeführt
und verläuft über die
Zwischenprodukte 11, 12 und 13, wie es in Schema 2 gezeigt ist.
Diese Stufen bei der Synthese werden in den nachfolgenden experimentellen
Abschnitten ausführlicher
beschrieben.
-
Die
Herstellung der verschiedenen Zwischenprodukte 15, 16 und 17 und
der Verbindungen der Formel III ist in den nachfolgenden Beispielen
6 bis 9 beschrieben.
-
Beispiel 6
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TES-geschütztes 25-Phenyl-C,D-Ring-Sulfon
(+)-15
-
Zu
einer Lösung
von Methylphenylsulfon (181 mg, 1,16 mmol) und THF (10 ml) wurden
0,83 ml (1,16 mmol) einer 1,4 M Lösung von n-BuLi in Hexan bei
-78°C zugegeben.
Nach 15 Minuten wurden 0,3 ml HMPA zugegeben, und die Lösung wurde
für weitere
15 Minuten bei -78°C
gerührt.
Eine vorgekühlte
(-78°C)
Lösung von
Iodid 14 (105 mg, 0,23 mmol) in 3,0 ml THF wurde über eine
Kanüle
langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur
erwärmt.
Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt, mit EtOAc extrahiert,
mit Salzlauge gewaschen, über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet und konzentriert
unter Erhalt eines Rohprodukts, welches mittels Säulenchromatographie
(25% EtOAc/Hexane) gereinigt wurde unter Erhalt von 105 mg (95%)
des gewünschten
Sulfons (+)-15 als ein farbloses Öl: [α]25 D +44,1° (c
1,3, CHCl3); 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7,94-7,86 (m, 2H), 7,70-7,52
(m, 3H), 4,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,03 (m, 2H), 1,93-1,46 (m, 7H), 1,44-1,22
(m, 5H), 1,22-0,96 (m, 5H), 0,92 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,85 (s, 3H),
0,83 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,53 (q, J = 7,9 Hz, 6H); 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 139,43, 133,74, 129,39, 128,15,
69,45, 56,88, 56,51, 53,14, 42,27, 40,85, 35,10, 34,72, 34,54, 27,43,
23,07, 19,45, 18,47, 17,79, 13,64, 7,10, 5,07; IR (rein, cm-1) 2949, 2875, 1447, 1307, 1149, 1087, 1025;
HRMS m/z (M+) ber. 478.2937 für C27H46O3SiS,
gefunden 478.2932.
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Beispiel 7
-
Entschütztes 25-Phenyl-C,D-Ring-Sulfon
(+)-16
-
Eine
flammengetrocknete 5 ml-Flasche wurde mit 105 mg (0,22 mmol) des
Silylethers (+)-15,
2,0 ml wasserfreiem THF und 0,55 ml (0,55 mmol) einer 1,0 M Lösung von
TBAF in THF befüllt.
Das resultierende Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt,
und dann wurde es mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert.
Die vereinigten organischen Teile wurden mit Salzlauge gewaschen,
getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Chromatographie
(20% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 79 mg (99%) des gewünschten
Alkohols (+)-16 als ein farbloses Öl: [α]25 D +31,8° (c
3,0, CDCl3); 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7,92-7,84 (m, 2H), 7,63 (t,
J = 7,4 Hz, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 4,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,02
(m, 2H), 1,92 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,85-1,67 (m, 4H), 1,62-0,94
(m, 12H), 0,86 (s, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 139,32, 133,75, 129,38, 128,10,
69,27, 56,78, 56,31, 52,62, 41,95, 40,42, 35,05, 34,42, 33,65, 27,25,
22,55, 19,39, 18,35, 17,51, 13,61; IR (rein, cm-1)
3539, 2937, 2872, 1446, 1305, 1147, 1086; HRMS m/z (M+)
ber. 364.2072 für
C21H32O3S,
gefunden 364.2069.
-
Beispiel 8
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C,D-Ring-Keton (+)-17
-
Zu
einer Lösung
des C,D-Ring-Alkohols (+)-16 (68 mg, 0,19 mmol) in CH2Cl2 (5,0 ml) wurden 140 mg ofengetrocknetes
Celite und Pyridiniumdichromat (PDC, 140 mg, 0,38 mmol) bei Raumtemperatur
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und
dann durch ein 2 cm-Kissen
aus Flash-Silicagel geleitet und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat
wurde konzentriert und mittels Silicagelchromatographie (50% EtOAc/Hexane)
gereinigt unter Erhalt von 62 mg (92%) des gewünschten C,D-Ring-Ketons (+)-17
als ein farbloses Öl:
[α]25 D +10,8° (c 3,4,
CHCl3); 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 7,94-7,82 (m, 2H), 7,63 (t,
J = 7,4 Hz, 1H), 7,58-7,48 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,39 (dd, J =
11,6, 7,2 Hz, 1H), 2,30-2,10 (m, 2H), 2,10-1,26 (m, 12H), 1,26-1,02
(m, 2H), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,57 (s, 3H); 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 211,97, 139,34, 133,80, 129,41,
128,07, 61,91, 56,67, 56,28, 49,93, 41,01, 38,96, 35,30, 34,41,
27,56, 24,10, 19,33, 19,11, 18,53, 12,56; IR (rein, cm-1)
2943, 2872, 1708, 1443, 1378, 1302, 1143, 1079; HRMS m/z (M+) ber. 362.1916 für C21N30O3S, gefunden 362.1910.
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Beispiel 9
-
Analoge der Formel III
-
Razemisches
Phosphinoxid (A-Ring, 102 mg, 0,18 mmol) wurde in 2,0 ml wasserfreiem
THF gelöst und
unter Argonatmosphäre
auf -78°C
gekühlt.
Zu dieser Lösung
wurden 94 μl
(0,15 mmol) Phenyllithium (1,8 M Lösung in THF) tropfenweise zugegeben.
Das Gemisch färbte
sich kräftig
rötlich-orange
und war beständig. Nach
Rühren
bei -78°C
für 30
Minuten wurde eine vorgekühlte
(-78°C)
Lösung
von C,D-Ring-Keton (+)-17 (44 mg, 0,12 mmol), gelöst in 1,0
ml wasserfreiem THF, über
eine Kanüle
tropfenweise zugegeben. Die Reaktion lief weiter ab, bis die rötlich-orange
Farbe zu Gelb verblaßte
(etwa 4 Stunden). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 3,0 ml eines
1:1-Gemischs aus
2 N Natriumkaliumtartrat und 2 N K2CO3-Lösung
abgeschreckt. Man ließ das
Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, es wurde mit EtOAc extrahiert,
mit Salzlauge gewaschen, über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet, unter Vakuum
konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie
(20% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 47 mg (54%) des gekoppelten
Produkts als ein farbloses Öl.
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Das
gekoppelte Produkt (47 mg, 0,065 mmol) wurde in 3,0 ml wasserfreiem
THF mit 38 μl
Et3N gelöst, und
zu dieser Lösung
wurden 0,26 ml (0,26 mmol) TBAF (1,0 M Lösung in THF) bei Raumtemperatur
zugegeben. Man ließ die
Reaktion im Dunkeln über
Nacht ablaufen, dann wurde sie mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge
gewaschen, über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet, unter Vakuum
konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie
(90% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 29 mg (90%) eines
Gemischs aus zwei Diastereomeren als ein farbloses Öl. Ein Teil
(20 mg) der Diastereomere wurde mittels Umkehrphasen-HPLC (semipräparative
C-18-Säule,
51% McCN/H2O, 3,0 ml/Min.) getrennt unter
Erhalt von 9,1 mg (22%) von Formel III-1 (1α, 3β, tR 66,4
Min.) und 2,6 mg (6%) von Formel III-2 (1β, 3α, tR 63,7
Min.) als farblose Öle.
Formel III-1: [α]25 D +23,0° (c 1,0,
CHCl3); 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 7,96-7,88 (m, 2H), 7,66 (t,
J = 7,4 Hz, 1H), 7,62-7,54 (m,
2H), 6,36 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,32
(s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,04 (m, 2H),
2,81 (dd, J = 12,0, 3,6 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 13,2, 3,2 Hz, 1H),
2,31 (dd, J = 13,4, 6,6 Hz, 1H), 2,08-1,04 (m, 18H), 0,88 (d, J
= 6,4 Hz, 3H), 0,51 (s, 3H); 13C-NMR (100
MHz, CDCl3) δ 147,80, 143,11, 139,48, 133,84,
133,20, 129,48, 128,23, 125,13, 117,32, 112,02, 71,03, 67,05, 56,92,
56,44, 56,33, 46,07, 45,45, 43,04, 40,60, 36,02, 34,70, 29,22, 27,81,
23,73, 22,41, 19,55, 18,74, 12,19; UV (EtOH) λmax 264
nm (ε 15,100);
IR (rein, cm-1) 3683, 3601, 2931, 2861,
1596, 1443, 1378, 1302, 1149, 1079, 1043; HRMS m/z (M+) ber.
498.2804 für
C30H42O4S,
gefunden 498.2818. Formel III-2: [α]25 D -2,7° (c
0,3, CHCl3); 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7,98-7,88 (m, 2H), 7,66 (t,
J = 7,6 Hz, 1H), 7,62-7,54 (m, 2H), 6,38 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,99
(d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,44 (m, 1H),
4,21 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,82 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,61 (dd,
J = 13,2, 3,6 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 13,0, 7,4 Hz, 1H), 2,20-1,06
(m, 18H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,51 (s, 3H); 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 147,48, 143,16, 139,49, 133,85,
133,09, 129,49, 128,24, 125,14, 117,33, 112,76, 71,55, 67,02, 56,92,
56,44, 56,33, 46,08, 45,67, 43,02, 40,59, 36,02, 34,71, 29,20, 27,81, 23,71,
22,44, 19,56, 18,75, 12,19; UV (EtOH) λmax 263
nm (ε 13,600);
IR (rein, cm-1) 3695, 3613, 2966, 1596, 1449,
1384, 1249, 1043; HRMS m/z (M+) ber. 498.2804
für C30H42O4S,
gefunden 498.2814.
-
Die
Herstellung der Materialien der Formel IV ist in Schema 3 wie folgt
dargestellt: Schema
3 Synthese
von Calcitriolanalogen der Formel IV
Formel
IV
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Die
Synthese des Iodidderivats 24 des C,D-Rings wird mit dem 17-en-Ausgangsmaterial
18 durchgeführt
und setzt sich über
die Zwischenprodukte 19, 20, 21, 22 und 23 fort, wie es in Schema
3 ausgeführt
ist. Diese Stufen in der Synthese sind ausführlicher beschrieben in J.
Med. Chem. 1999, Band 41, S. 3008-3014.
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Die
Herstellung der verschiedenen Zwischenprodukte 25, 26 und 27 und
der Verbindungen der Formel IV ist in den nachfolgenden Beispielen
10 bis 13 beschrieben.
-
Beispiel 10
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TES-geschütztes C,D-Ring-Sulfon
(+)-25
-
Eine
Lösung
von Methyl-t-butylsulfon (118 mg, 0,87 mmol) und THF (3,0 ml) wurde
auf -78°C
gekühlt und
unter Argon tropfenweise mit 0,61 ml (0,85 mmol) einer 1,4 M Lösung von
n-BuLi in Hexan behandelt. Die Lösung
wurde für
15 Minuten bei -78°C
gerührt.
Zu der Lösung
wurden 0,3 ml HMPA zugegeben, und dann wurde die Lösung für weitere
15 Minuten gerührt.
Eine vorgekühlte
(-78°C)
Lösung
von Iodid 24 (78 mg, 0,17 mmol) in 2,0 ml THF wurde über eine
Kanüle
langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur
erwärmt.
Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt, mit EtOAc extrahiert,
mit Salzlauge gewaschen, über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet, unter Vakuum
konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie
(20% EtO- Ac/Hexane)
gereinigt unter Erhalt von 73 mg (92%) des gewünschten Sulfons (+)-25 als
ein farbloses Öl:
[α]25 D +18,5° (c 7,3,
CHCl3); 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 5,26 (s, 1H), 4,10 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,24 (t, J = 13,2 Hz, 1H),
2,07 (m, 1H), 1,94-1,76 (m, 4H), 1,72-1,56 (m, 4H), 1,55-1,28 (m,
13H), 0,99 (s, J = 5,2 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,8 Hz, 9H), 0,54 (q,
J = 7,9 Hz, 6H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159,41,
120,15, 68,85, 58,73, 54,99, 46,61, 45,68, 35,71, 35,64, 34,83,
31,55, 30,68, 23,39, 22,16, 18,87, 18,77, 17,98, 6,88, 4,84; IR
(rein, cm-1) 2943, 2872, 1455, 1284, 1108,
1079, 1026; HRMS m/z (M+) ber. 456.3093
für C25H48O3SSi,
gefunden 456.3090.
-
Beispiel 11
-
Entschütztes C,D-Ring-Sulfon (+)-26
-
Zu
einer Lösung
von Silylether (+)-25 (83 mg, 0,18 mmol) in THF (3,0 ml) wurden
0,45 ml (0,45 mmol) einer 1,0 M Lösung von TBAF in THF zugegeben,
und dann wurde sie über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert.
Die vereinigten organischen Teile wurden mit Salzlauge gewaschen,
getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Chromatographie
(20% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 61 mg (99%) des gewünschten
Alkohols (+)-26 als ein farbloses Öl: [α]25 D +4,2° (c
1,5, CHCl3); 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 5,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,15
(s, 1H), 2,87 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,25 (t, J = 13,4 Hz, 1H), 2,07
(m, 1H), 2,00-1,45 (m, 12H), 1,38 (s, 9H), 0,99 (d, J = 6,8 Hz,
3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159,23,
120,26, 68,94, 58,75, 54,31, 46,28, 45,62, 35,56, 35,38, 33,75,
31,57, 30,15, 23,38, 22,06, 18,88, 18,37, 17,71; IR (rein, cm-1) 3519, 2919, 1461, 1367, 1284, 1108; HRMS
m/z (M+) ber. 342.2229 für C19N34O3S, gefunden 342.2235.
-
Beispiel 12
-
C,D-Ring-Keton (+)-27
-
Zu
einer Lösung
des C,D-Ring-Alkohols (+)-26 (60 mg, 0,18 mmol) in CH2Cl2 (5,0 ml) wurden 130 mg ofengetrocknetes
Celite und Pyridiniumdichromat (PDC, 132 mg, 0,35 mmol) bei Raumtemperatur
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und
dann durch ein 2 cm-Kissen
aus Flash-Silicagel geleitet und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat
wurde konzentriert und mittels Säulenchromatographie
(50% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 56 mg (94%) des gewünschten
C,D-Ring-Ketons (+)-27 als ein farbloses Öl: [α]25 D +14,7° (c
5,2, CHCl3); 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 5,27 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 2,86
(t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,40 (ddt, J = 15,8, 10,6, 1,4
Hz, 1H), 2,29-2,19 (m, 2H), 2,17-1,90 (m, 4H), 1,90-1,58 (m, 5H),
1,56-1,40 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,77
(s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 210,72, 157,10,
120,67, 62,92, 58,73, 53,64, 45,37, 40,35, 35,40, 34,24, 32,64,
26,95, 23,86, 23,31, 21,47, 18,79, 17,24; IR (rein, cm-1)
2954, 1713, 1455, 1367, 1284, 1108; HRMS m/z (M+)
ber. 340.2072 für
C19H32O3S,
gefunden 340.2073.
-
Beispiel 13
-
Analoge der Formel IV
-
Eine
Lösung
von 108 mg (0,19 mmol) razemischem Phosphinoxid (A-Ring) in 2,0
ml wasserfreiem THF wurde auf -78°C
gekühlt
und mit 107 μl
(0,16 mmol, 1,5 M Lösung
in THF) Phenyllithium unter Argonatmosphäre behandelt. Das Gemisch färbte sich
rötlich-orange
und wurde für
30 Min. bei -78°C
gerührt.
Zu der Lösung
wurde tropfenweise eine Lösung
von 40 mg (0,12 mmol) des C,D-Ring-Ketons
(+)-27 in 1,0 ml wasserfreiem THF zugegeben. Die Reaktion lief weiter
ab, bis die rötlich-orange
Farbe zu Gelb verblaßte
(etwa 5 Stunden). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 3,0 ml eines
1:1-Gemischs aus 2 N Natriumkaliumtartrat und 2 N K2CO3-Lösung
abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc extrahiert, mit
Salzlauge gewaschen, über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet, unter Vakuum
konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie
(20% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 37 mg (45%) des gekoppelten
Produkts als ein farbloses Öl.
-
Das
gekoppelte Produkt (37 mg, 0,053 mmol) wurde in 3,0 ml wasserfreiem
THF gelöst,
und zu dieser Lösung
wurden 0,21 ml (0,21 mmol) einer 1,0 M Lösung von TBAF in THF und 29 μl (0,21 mmol)
Triethylamin zugegeben. Man ließ die
Reaktion im Dunkeln über
Nacht ablaufen, dann wurde sie mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge
gewaschen, über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet, unter Vakuum
konzentriert und dann mittels Silicagelchromatographie (90% EtOAc/Hexane)
gereinigt unter Erhalt von 19 mg (76%) eines Gemischs zweier Diastereomere
als ein farbloses Öl.
Die Diastereomere wurden durch Umkehrphasen-HPLC (semipräparative C-18-Säule, 49%
MeCN/H2O, 3,0 ml/Min.) getrennt unter Erhalt
von 6,3 mg (11%) von Formel IV-1 (1α, 3β, tR 47,9
Min.) und 4,1 mg (7%) von Formel IV-2 (1β, 3α, tR 43,2
Min.) als farblose Öle.
Formel IV-1: [α]25 D +6,7° (c 0,6,
EtOH); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,37 (d,
J = 11,2 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,01 (s,
1H), 4,45 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,00-2,75 (m, 3H), 2,60 (d, J =
12,8 Hz, 1H), 2,40-1,50 (m, 16H), 1,40 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,8
Hz, 3H), 0,69 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz,
CDCl3) δ 158,85,
147,62, 142,31, 133,09, 124,83, 120,84, 116,91, 111,64, 70,63, 66,86,
58,81, 58,31, 50,04, 45,62, 45,14, 42,82, 35,53, 35,28, 32,65, 29,39,
28,74, 23,57, 23,46, 21,59, 18,73, 16,98; UV (EtOH) λmax 263
nm (ε 12,000);
IR (rein, cm-1) 3425, 2919, 1284, 1108,
1049; HRMS m/z (M+) ber. 476.2960 für C28H44O4S,
gefunden 476.2952. Formel IV-2: [α]25 D -8,9° (c 0,5,
EtOH); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,39 (d,
J = 11,2 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,01
(d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 2,94-2,76 (m, 3H),
2,62 (m, 1H), 2,42-1,46 (m, 16H), 1,41 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,8
Hz, 3H), 0,68 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz,
CDCl3) δ 158,84,
147,02, 142,40, 132,88, 124,89, 120,83, 116,91, 113,00, 71,55, 66,74,
58,82, 58,30, 50,06, 45,63, 45,53, 42,73, 35,54, 35,26, 32,65, 29,43,
28,73, 23,56, 23,47, 21,61, 18,72, 16,99; UV (EtOH) λmax 264
nm (ε 13,200);
IR (rein, cm-1) 3401, 2919, 1455, 1284,
1108, 1049; HRMS m/z (M+) ber. 476.2960
für C28H44O4S,
gefunden 476.2955.
-
Die
Herstellung der Materialien der Formel V ist in Schema 4 wie folgt
gezeigt: Schema
4 Synthese
von Calcitriol-Analogen der Formel V
Formel
V
-
Schema
4 beginnt mit demselben Iodidderivat 24 und dem nächsten Zwischenprodukt
25, wie es in Schema 3 gezeigt ist. Die Herstellung der verschiedenen
Zwischenprodukte 28, 29 und 30 und der Verbindungen der Formel V
ist in den nachfolgenden Beispielen 14 bis 17 beschrieben.
-
Beispiel 14
-
Difluoriertes C,D-Ring-Sulfon
(+)-28
-
Zu
einer Lösung
des TES-geschützten
C,D-Ring-Sulfons (+)-25 (56 mg, 0,12 mmol) in THF (3,0 ml) wurden
0,18 ml (0,29 mmol) einer 1,6 M Lösung von n-BuLi in Hexan bei
-78°C zugegeben.
Nach Rühren
für 30
Minuten wurde eine vorgekühlte
(-78°C)
Lösung
von NFSI (N-Fluorbenzensulfonimid, 77 mg, 0,24 mmol) in 1,0 ml THF
langsam zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und dann wurde es auf
Raumtemperatur erwärmt.
Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und mit EtO-Ac extrahiert. Die
vereinigten organischen Teile wurden mit Salzlauge gewaschen, getrocknet
und unter Vakuum konzentriert. Reinigung mittels Säulenchromatographie
(20% EtOAc/Hexane) ergab ein Gemisch aus mono- und difluorierten
Sulfonen.
-
Das
Gemisch (58 mg) wurde in THF (3,0 ml) gelöst, und die Lösung wurde
auf -78°C
gekühlt.
Zu der Lösung
wurden 0,18 ml n-BuLi (1,6 M Lösung
in Hexan, 0,29 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten
bei -78°C
gerührt.
Eine vorgekühlte
(-78°C)
Lösung
von NFSI (96 mg, 0,30 mmol) in 1,0 ml THF wurde dann über eine
Kanüle
langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur
erwärmt,
mit Wasser abgeschreckt, mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen
und konzentriert. Reinigung mittels Säulenchromatographie (20% EtOAc/Hexane)
ergab 35 mg (58%) des gewünschten
difluorierten C,D-Ring-Sulfons (+)-28 als ein farbloses Öl: [α]25 D +16,7° (c 3,5,
CHCl3); 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 5,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,11
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,45-2,02 (m, 4H), 1,94-1,58 (m, 9H), 1,56-1,20
(m, 10H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,95 (t, J = 8,0
Hz, 9H), 0,56 (q, J = 7,9 Hz, 6H); 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 158,80, 129,63 (t, J = 287,9
Hz), 120,94, 69,08, 63,30, 55,28, 46,81, 35,92, 35,10, 31,65, 30,99,
29,02 (t, J = 19,3 Hz), 27,00, 24,36, 22,49, 18,91, 18,25, 7,17,
5,11; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3,
CFCl3 als innerer Standard) δ -97,76 (t,
J = 16,9 Hz); IR (rein, cm-1), 2955, 2933,
2876, 1458, 1324, 1136, 1082, 1029; HRMS m/z (M+)
ber. 492.2905 für
C25H46F2O3SSi, gefunden 492.2907.
-
Beispiel 15
-
Entschützter difluorierter C,D-Ring-Alkohol
(+)-29
-
Eine
Lösung
von Silylether (+)-28 (89 mg, 0,18 mmol) in THF (2,0 ml) und 0,45
ml 1,0 M Lösung
von TBAF in THF wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert.
Die vereinigten organischen Teile wurden mit Salzlauge gewaschen,
getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie
(20% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 45 mg (66%) des gewünschten
Alkohols als ein farbloses Öl:
[α]25 D +3,4° (c 3,8,
CHCl3); 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 5,34 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 4,16
(s, 1H), 2,34-1,36 (m, 23H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,02 (s,
3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158,62,
129,52 (t, J = 287,7 Hz), 121,04, 69,19, 63,29, 54,57, 46,47, 35,57, 33,96,
31,63, 30,42, 28,96 (t, J = 19,8 Hz), 26,93, 24,32, 22,37, 18,50,
17,96; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3,
CFCl3 als innerer Standard) δ -97,83 (m);
IR (rein, cm-1) 3568, 2930, 2870, 1458,
1320, 1134; HRMS m/z (M+) ber. 378.2040
für C19H32F2O3S, gefunden 378.2047.
-
Beispiel 16
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C,D-Ring-Keton (+)-30
-
Eine
flammengetrocknete 5 ml-Flasche wurde mit 40 mg (0,11 mmol) des
C,D-Ring-Alkohols (+)-29, 3,0 ml wasserfreiem THF, 100 mg ofengetrocknetem
Celite und 100 mg (0,27 mmol) PDC befüllt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt
und dann durch ein 2 cm-Kissen aus Flash-Silicagel geleitet und
mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und mittels
Säulenchromatographie (20%
EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 31 mg (78%) des gewünschten
C,D-Ring-Ketons (+)-30 als ein farbloses Öl: [α]25 D +12,9° (c
3,4, CHCl3); 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 5,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 2,83
(dd, J = 10,4, 6,4 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 15,6, 10,8 Hz, 1H), 2,36-1,56
(m, 12H), 1,50 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 210,87,
156,51, 129,38 (t, J = 287,8 Hz), 121,68, 63,36, 63,23, 53,83, 40,63,
34,50, 32,64, 28,85 (t, J = 19,6 Hz), 27,31, 26,90, 24,31, 24,14,
21,70, 17,47; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3, CFCl3 als innerer
Standard) δ -97,79
(m); IR (rein, cm-1) 2939, 2873, 1718, 1458,
1377, 1320, 1130; HRMS m/z (M+) ber. 376.1884
für C19H30F2O3S, gefunden 376.1889.
-
Beispiel 17
-
Analoge der Formel V
-
Razemisches
Phosphinoxid (A-Ring, 89 mg, 0,15 mmol) wurde in 2,0 ml wasserfreiem
THF gelöst
und unter Argonatmosphäre
auf -78°C
gekühlt.
Zu dieser Lösung
wurden 100 μl
(0,16 mmol) Phenyllithium (1,6 M Lösung in THF) tropfenweise zugegeben.
Das Gemisch färbte
sich tief rötlichorange
und war beständig.
Nach Rühren
bei -78°C
für 30
Minuten wurde eine vorgekühlte
(-78°C)
Lösung
von C,D-Ring-Keton (+)-30 (30 mg, 0,080 mmol), gelöst in 1,0
ml wasserfreiem THF, über
eine Kanüle
tropfenweise zugegeben. Die Reaktion lief weiter ab, bis die rötlich-orange
Farbe zu Gelb verblaßte
(etwa 4 Stunden). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 3,0 ml eines
1:1-Gemischs aus 2 N Natriumkaliumtartrat und 2 N K2CO3-Lösung
abgeschreckt. Man ließ das
Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, es wurde mit EtOAc extrahiert,
mit Salzlauge gewaschen, über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet, unter Vakuum
konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie
(10% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 50 mg (84%) des gekoppelten
Produkts als ein farbloses Öl.
-
Das
gekoppelte Produkt (50 mg, 0,067 mmol) wurde in 3,0 ml wasserfreiem
THF mit 37 μl
Et3N gelöst, und
zu dieser Lösung
wurden 0,27 ml (0,27 mmol) TBAF (1,0 M Lösung in THF) bei Raumtemperatur
zugegeben. Man ließ die
Reaktion im Dunkeln über
Nacht ablaufen, dann wurde sie mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge
gewaschen, über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet, unter Vakuum
konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie
(90% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 33 mg (96%) eines
Gemischs zweier Diastereomere als ein farbloses Öl. Die Diastereomere wurden
durch Umkehrphasen-HPLC (semipräparative C-18-Säule, 52%
MeCN/H2O, 3,0 ml/Min.) getrennt unter Erhalt
von 16,6 mg (41%) von Formel V-1 (1α, 3β tR 145,3
Min.) als ein geschäumter
Feststoff und 7,0 mg (17%) von Formel V-2 (1β, 3α, tR 129,2
Min.) als ein farbloses Öl.
Formel V-1: [α]25 D +0,1° (c 1,7,
CHCl3); 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 6,36 (d, J = 11,2 Hz, 1H),
6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,40-5,30 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,43
(dd, J = 8,0, 4,4 Hz, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,81 (dd, J = 12,0, 4,0
Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 13,2, 2,8 Hz, 1H), 2,43-2,13 (m, 5H), 2,09-1,96
(m, 2H), 1,95-1,63 (m, 9H), 1,51 (s, 9H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
0,68 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158,19,
147,85, 142,36, 133,43, 129,60 (t, J = 287,7 Hz), 124,99, 121,67,
117,21, 111,88, 70,82, 67,07, 63,34, 58,52, 50,18, 45,35, 43,02, 35,42,
32,58, 29,65, 28,94, 28,70 (t, J = 19,6 Hz), 26,81, 24,36, 23,77,
21,79, 17,05; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3, CFCl3 als innerer
Standard) δ -97,86
(m); UV (EtOH) λmax 263 nm (ε 16,100); IR (rein, cm-1) 3601, 2931, 2837, 1455, 1314, 1126, 1043;
HRMS m/z (M+) ber. 512.2772 für C28H42F2O4S, gefunden 512.2781. Formel V-2: [α]25 D -24,1° (c 0,7,
CHCl3); 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 6,39 (d, J = 11,2 Hz, 1H),
6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,35 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H),
5,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 6,0, 4,0 Hz, 1H), 4,22 (m,
1H), 2,82 (dd, J = 11,8, 4,2 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,2, 4,0 Hz,
1H), 2,42-2,12 (m, 5H), 2,10-1,96 (m, 2H), 1,95-1,55 (m, 9H), 1,52
(s, 9H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H); 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 158,20, 147,22, 142,49, 133,18,
129,62 (t, J = 288,0 Hz), 125,09, 121,55, 117,20, 113,29, 71,80,
66,96, 63,35, 58,53, 50,20, 45,78, 42,94, 35,40, 32,58, 29,70, 28,94,
28,69 (t, J = 19,1 Hz), 26,82, 24,38, 23,77, 21,81, 17,07; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3,
CFCl3 als innerer Standard) δ -97,88 (m);
UV (EtOH) λmax 263 nm (ε 15,000); IR (rein, cm-1) 3683, 3601, 2931, 1314, 1132, 1043; HRMS
m/z (M+) ber. 512.2772 für C28H42F2O4S,
gefunden 512.2776.
-
Die
Herstellung der Materialien der Formel VI ist in Schema 5 wie folgt
gezeigt: Schema
5 Synthese
von Calcitriol-Analogen der Formel VI
Formel
VI
-
Schema
5 beginnt mit demselben Iodidderivat 24, wie es in den Schemata
3 und 4 ausgeführt
ist. Die Herstellung der verschiedenen Zwischenprodukte 31, 32 und
33 und der Verbindung der Formel VI ist in den nachfolgenden Beispielen
18 bis 21 beschrieben.
-
Beispiel 18
-
TES-geschütztes 16-En-25-phenyl-C,D-Ring-Sulfon
(+)-31
-
Eine
Lösung
von Methylphenylsulfon (147 mg, 0,95 mmol) und THF (3,0 ml) wurde
auf -78°C
gekühlt, und
dann wurden 0,60 ml (0,96 mmol, 1,6 M Lösung in Hexan) n-BuLi tropfenweise
zu der Lösung
zugegeben. Nach 15 Minuten wurden 0,2 ml HMPA zugegeben, und die
Lösung
wurde für
weitere 15 Minuten gerührt.
Eine vorgekühlte
(-78°C)
Lösung
von Iodid 24 (85 mg, 0,19 mmol) in 1,0 ml THF wurde über eine
Kanüle
langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur
erwärmt.
Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt, mit EtOAc extrahiert,
mit Salzlauge gewaschen, über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet, unter Vakuum
konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie
(20% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 79 mg (88%) des gewünschten
Sulfons (+)-31 als ein farbloses Öl: [α]25 D +14,7° (c
7,8, CHCl3); 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7,92-7,84 (m, 2H), 7,63 (t,
J = 7,4 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,15 (t, J = 1,2 Hz,
1H), 4,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,15 (t, J = 13,0 Hz,
1H), 2,01-1,76 (m, 3H), 1,73-1,22 (m, 10H), 0,95 (t, J = 8,0 Hz,
9H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,87 (s, 3H), 0,55 (q, J = 8,0 Hz,
6H); 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 159,31, 139,19, 133,71, 129,32,
128,25, 120,35, 69,03, 56,58, 55,15, 46,72, 35,82, 35,06, 35,02,
31,52, 30,82, 22,50, 21,25, 18,86, 18,16, 7,14, 5,07; IR (rein,
cm-1) 2953, 2874, 1447, 1319, 1306, 1148,
1082, 1028; HRMS m/z (M+) ber. 476.2780
für C27H44O3SSi,
gefunden 476.2787.
-
Beispiel 19
-
Entschütztes 25-Phenyl-C,D-Ring-Sulfon
(+)-32
-
Eine
Lösung
von Silylether (+)-31 (78 mg, 0,016 mmol) in THF (2,0 ml) und 0,41
ml 1,0 M Lösung
von TBAF in THF wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert.
Die vereinigten organischen Teile wurden mit Salzlauge gewaschen,
getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie
(20% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 55 mg (93%) des gewünschten
Alkohols (+)-32 als ein farbloses Öl: [α]25 D -0,8° (c
5,8, CHCl3); 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 7,92-7,84 (m, 2H), 7,63 (t,
J = 7,4 Hz, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 5,20 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 4,13 (d,
J = 2,4 Hz, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,18 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 2,02-1,18
(m, 13H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,92 (s, 3H); 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 159,20, 139,21, 133,78, 129,37,
128,20, 120,51, 69,12, 56,54, 54,49, 46,43, 35,52, 35,04, 33,98,
31,60, 30,32, 22,34, 21,20, 18,49, 17,89; IR (rein, cm-1)
3535, 2926, 2864, 1447, 1305, 1147, 1086; HRMS m/z (M+)
ber. 362.1916 für
C21H30O3S,
gefunden 362.1913.
-
Beispiel 20
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C,D-Ring-Keton (+)-33
-
Zu
einer Lösung
des C,D-Ring-Alkohols (+)-32 (55 mg, 0,15 mmol) in CH2Cl2 (3,0 ml) wurden 114 mg ofengetrocknetes
Celite und Pyridiniumdichromat (PDC, 114 mg, 0,30 mmol) bei Raumtemperatur
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und
dann durch ein 2 cm-Kissen
aus Flash-Silicagel geleitet und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat
wurde konzentriert und mittels Säulenchromatographie
(50% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 52 mg (95%) des gewünschten
C,D-Ring-Ketons (+)-33 als ein farbloses Öl: [α]25 D +11,2° (c
5,1, CHCl3); 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7,88-7,82 (m, 2H), 7,63 (t,
J = 7,4 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,18 (t, J = 1,4 Hz,
1H), 3,03 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,77 (dd, J = 10,8, 6,4 Hz, 1H),
2,38-2,20 (m, 3H), 2,12-1,36 (m, 10H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
0,67 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 210,93, 157,03,
139,13, 133,83, 129,38, 128,13, 120,91, 63,10, 56,37, 53,80, 40,58,
34,87, 34,40, 32,58, 27,14, 24,07, 21,80, 21,05, 17,32; IR (rein,
cm-1) 2943, 2861, 1708, 1443, 1302, 1143,
1085; HRMS m/z (M+) ber. 360.1759 für C21H28O3S,
gefunden 360.1758.
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Beispiel 21
-
Analoge der Formel VI
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Eine
Lösung
von 89 mg (0,15 mmol) razemischem Phosphinoxid (A-Ring) in 2,0 ml
wasserfreiem THF wurde auf -78°C
gekühlt
und mit 100 μl
(0,15 mmol, 1,5 M Lösung
in THF) Phenyllithium unter Argonatmosphäre gelöst. Das Gemisch färbte sich
rötlich-orange
und wurde für
30 Min. bei -78°C
gerührt.
Zu der Lösung wurde
tropfenweise eine Lösung
von 52 mg (0,14 mmol) des C,D-Ring-Ketons
(+)-33 in 1,0 ml wasserfreiem THF zugegeben. Die Reaktion lief weiter
ab, bis die rötlich-orange
Farbe zu Gelb verblaßte
(etwa 4 Stunden). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 3,0 ml eines
1:1-Gemischs aus 2 N Natriumkaliumtartrat und 2 N K2CO3-Lösung
abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc extrahiert, mit
Salzlauge gewaschen, über
wasserfreiem MgSO4 ge trocknet, unter Vakuum
konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (20%
EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 76 mg (73%) des gekoppelten
Produkts als ein farbloses Öl.
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Das
gekoppelte Produkt (76 mg, 0,10 mmol) wurde in 3,0 ml wasserfreiem
THF gelöst,
und zu dieser Lösung
wurden TBAF (0,41 ml, 0,41 mmol, 1,0 M Lösung in THF) und 59 μl Et3N zugegeben. Man ließ die Reaktion im Dunkeln über Nacht
ablaufen, dann wurde sie mit Wasser abgeschreckt, mit EtOAc extrahiert,
mit Salzlauge gewaschen, über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet, unter Vakuum
konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie
(90% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 52 mg (96%) eines
Gemischs aus zwei Diastereomeren als ein farbloses Öl. Die Diastereomere
wurden durch Umkehrphasen-HPLC (semipräparative C-18-Säule, 50%
MeCN/H2O, 3,0 ml/Min.) getrennt unter Erhalt
von 19,1 mg (28%) an Formel VI-1 (1α, 3β, tR 59,3
Min.) und 12,7 mg (18%) an Formel VI-2 (1β, 3α, tR 53,6
Min.) als farblose Öle.
[α]25 D -1,6° (c 1,9,
CHCl3); 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 7,94-7,86 (m, 2H), 7,65 (t,
J = 7,4 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 6,35 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,08
(d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,44
(dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,05 (t, J = 8,0 Hz, 2H),
2,79 (dd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 13,2, 2,8 Hz, 1H), 2,40-2,26
(m, 2H), 2,20-2,00 (m, 3H), 2,00-1,84 (m, 2H), 1,84-1,20 (m, 9H),
0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,58 (s, 3H); 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 158,80, 147,93, 142,36, 139,30,
133,81, 133,43, 129,41, 128,26, 124,98, 121,14, 117,16, 111,71,
70,76, 67,07, 58,47, 56,57, 50,16, 45,31, 43,08, 35,41, 34,98, 32,66,
29,55, 28,92, 23,74, 21,79, 21,02, 17,08; UV (EtOH) λmax 264
nm (ε 12,400);
IR (rein, cm-1) 3613, 2919, 2837, 1443,
1302, 1143, 1043; HRMS m/z (M+) ber. 496.2647
für C30H40O4S,
gefunden 496.2635. Formel VI-2: [α]25 D -22,8° (c 1,3, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7,94-7,86
(m, 2H), 7,65 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 6,38 (d, J =
11,2 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,23 (d,
J = 1,2 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 5,6, 4,0
Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,05 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,80 (dd, J = 11,6,
4,0 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,0, 3,8 Hz, 1H), 2,36-2,24 (m, 2H),
2,20-1,86 (m, 5H), 1,84-1,20 (m, 9H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
0,58 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158,83,
147,30, 142,48, 139,34, 133,81, 133,19, 129,42, 128,26, 125,07, 121,13,
117,15, 113,11, 71,75, 66,92, 58,48, 56,59, 50,18, 45,72, 42,99,
35,40, 35,00, 32,67, 29,59, 28,91, 23,72, 21,79, 21,01, 17,11; UV
(EtOH) λmax 264 nm (ε 16,400); IR (rein, cm-1) 3601, 2919, 2849, 1443, 1302, 1143, 1085,
1043; HRMS m/z (M+) ber. 496.2647 für C30H40O4S,
gefunden 496.2650.
-
Die
Herstellung der Materialien der Formel VII ist in Schema 6 wie folgt
gezeigt: Schema
6 Synthese
von Calcitriol-Analogen der Formel VII
Formel
VII
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Schema
6 beginnt mit demselben geschützten
Aldehydderivat 22, wie es in Schema 3 oben ausgeführt ist.
Die Herstellung der verschiedenen Zwischenprodukte 34-E, 34-Z, 35-E
und 36-E und der Verbindungen der Formel VII ist in den nachfolgenden
Beispielen 22 bis 25 beschrieben.
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Beispiel 22
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TES-geschütztes C,D-Ring-Sulfon
(+)-34-E
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Eine
Lösung
von 5,0 ml THF und 0,53 ml n-BuLi (1,5 M Lösung in THF, 0,80 mmol) wurde
auf -78°C gekühlt, und
dann wurden 0,11 ml (0,80 mmol) Diisopropylamin tropfenweise zu
der Lösung
zugegeben. Nach 15 Minuten wurde monofluoriertes Methyl-tert-butylsulfon
(58,4 mg, 0,38 mmol) über
eine Kanüle
zugegeben, und das resultierende Reaktionsgemisch wurde für weitere
15 Minuten gerührt.
Diethylchlorphosphat (52 μl, 0,36
mmol) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde bei -78°C für eine Stunde
gerührt.
Eine vorgekühlte (-78°C) Lösung von
TES-geschütztem
Aldehyd 22 (75,0 mg, 0,22 mmol) in 1,0 ml THF wurde über eine
Kanüle langsam
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die
Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt, mit EtOAc extrahiert, mit
Salzlauge gewaschen, über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet, unter Vakuum
konzentriert, und dann wurde das Gemisch (75 mg, 71%) mittels Säulenchromatographie (2%
Et2O/Hexane) getrennt unter Erhalt von 45
mg des gewünschten
E-Isomers und 30 mg des Z-Isomers als farblose Öle. (+)-34-E: [α]25 D +28,2° (c 2,8,
CHCl3); 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 6,05 (dt, J = 32,8, 7,6 Hz,
1H), 5,31 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,54-2,18
(m, 4H), 1,98-1,20 (m, 17H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 (s,
3H), 0,94 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,56 (q, J = 8,0 Hz, 6H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158,62,
151,81 (d, J = 294,8 Hz), 122,33 (d, J = 6,4 Hz), 121,38, 69,02,
59,73, 55,19, 46,95, 35,98, 35,01, 31,41, 31,33, 30,96, 23,47, 22,16,
19,05, 18,22, 7,15, 5,10; 19F-NMR (376 MHz,
CDCl3, CFCl3 als
innerer Standard) δ -119,77
(d, J = 33,5 Hz); IR (rein, cm-1) 2954,
2931, 2860, 1666, 1455, 1320, 1132, 1026; HRMS m/z (M+)
ausstehend.
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Beispiel 23
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Entschützter C,D-Ring-Alkohol (+)-35-E
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Eine
Lösung
von Silylether (+)-34-E (73,5 mg, 0,16 mmol) und TBAF (0,39 ml,
1,0 M Lösung
in THF, 0,39 mmol) in 2,0 ml THF wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Gemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert.
Die vereinigten organischen Teile wurden mit Salzlauge gewaschen, getrocknet,
unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (50% EtOAc/Hexane)
gereinigt unter Erhalt von 30 mg (54%) des gewünschten Alkohols als ein farbloses Öl: [α]25 D +6,8° (c 1,9,
CHCl3); 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 6,05 (dt, J = 33,2, 7,8 Hz,
1H), 5,36 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,55-2,20
(m, 4H), 2,06-1,30 (m, 17H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,03 (s,
3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158,45,
151,92 (d, J = 295,2 Hz), 122,07 (d, J = 6,3 Hz), 121,51, 69,14,
59,72, 54,52, 46,63, 35,64, 34,03, 31,34, 31,32, 30,45, 23,48, 22,14,
18,64, 17,93; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3, CFCl3 als innerer
Standard) δ -119,62
(d, J = 33,5 Hz); IR (rein, cm-1) 3542,
2919, 2872, 1666, 1455, 1137, 1114; HRMS m/z (M+)
ausstehend.
-
Beispiel 24
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C,D-Ring-Keton (+)-36-E
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Eine
flammengetrocknete 5 ml-Flasche wurde mit 30,0 mg (0,084 mmol) des
C,D-Ring-Alkohols (+)-35-E,
3,0 ml wasserfreiem CH2Cl2,
70 mg ofengetrocknetem Celite und 63,0 mg (0,17 mmol) PDC befüllt. Das
Reaktionsgemisch wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt
und dann durch ein 2 cm-Kissen aus Flash-Silicagel geleitet und
mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und mittels
Säulenchromatographie
(50% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 24,0 mg (78%) des
gewünschten
C,D-Ring-Ketons (+)-36-E als ein farbloses Öl: [α]25 D +26,0° (c
2,4, CHCl3); 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 6,03 (dt, J = 32,8, 7,6 Hz,
1H), 5,35 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 10,8, 6,6 Hz, 1H),
2,60-2,20 (m, 6H), 2,18-1,60 (m, 5H), 1,38 (s, 9H), 1,13 (d, J =
6,4 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H); 13C-NMR (100
MHz, CDCl3) δ 210,70, 156,35, 152,31, (d,
J = 295,7 Hz), 121,95, 121,38 (d, J = 6,4 Hz), 63,15, 59,74, 53,90,
40,60, 34,56, 32,24, 31,25, 27,34, 24,12, 23,47, 21,62, 17,54; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3,
CFCl3 als innerer Standard) δ -119,06
(d, J = 33,1 Hz); IR (rein, cm-1) 2943, 1713,
1666, 1455, 1314, 1120, 1038; HRMS m/z (M+)
ausstehend.
-
Beispiel 25
-
Analoge der Formel VII
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Razemisches
Phosphinoxid (A-Ring, 48,9 mg, 0,084 mmol) wurde in 2,0 ml wasserfreiem
THF gelöst und
unter Argonatmosphäre
auf -78°C
gekühlt.
Zu dieser Lösung
wurden 65 μl
(0,08 mmol) Phenyllithium (1,2 M Lösung in THF) tropfenweise zugegeben.
Das Gemisch färbte
sich tief rötlich-orange
und war beständig. Nach
Rühren
bei -78°C
für 30
Minuten wurde eine vorgekühlte
(-78°C)
Lösung
von C,D-Ring-Keton (+)-36-E (24,2 mg, 0,068 mmol), gelöst in 1,0
ml wasserfreiem THF, über
eine Kanüle
tropfenweise zugegeben. Die Reaktion lief weiter ab, bis die rötlich-orange
Farbe zu Gelb verblaßte
(etwa 4 Stunden). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 3,0 ml eines
1:1-Gemischs aus
2 N Natriumkaliumtartrat und 2 N K2CO3-Lösung
abgeschreckt. Man ließ das
Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, es wurde mit EtOAc extrahiert,
mit Salzlauge gewaschen, über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert,
unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (8% EtOAc/Hexane)
gereinigt unter Erhalt von 33 mg (67%) des gekoppelten Produkts
als ein farbloses Öl.
-
Das
gekoppelte Produkt (31 mg, 0,043 mmol) wurde in 2,0 ml wasserfreiem
Ethanol gelöst,
und dann wurden 0,34 ml HF (49%-ige Lösung in Wasser) zugegeben,
und das resultierende Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt.
Die Reaktion wurde mit verdünnter
NaHCO3-Lösung
abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem
MgSO4 getrocknet, unter Vakuum konzentriert
und dann mittels Säulenchromatographie
(80% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 17,0 mg (80%) eines
Gemischs aus zwei Diastereomeren als ein farbloses Öl. Die Diastereomere
wurden durch Umkehrphasen-HPLC (semipräparative C-18-Säule, 52%
MeCN/H2O, 3,0 ml/Min.) getrennt unter Erhalt
von 5,7 mg (17%) von Formel VII-1 (1α, 3β, tR 77,3
Min.) als ein geschäumter
Feststoff und 4,2 mg (12%) von Formel VII-2 (1β, 3α, tR 70,4
Min.) als ein farbloses Öl.
Formel VII-1: [α]25 D +3,2° (c 0,57,
CHCl3); 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 6,36 (d, J = 11,2 Hz, 1H),
6,10 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,05 (dt, J = 33,2, 7,6 Hz, 1H), 5,37
(s, 1H), 5,34 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,44 (dd, J = 7,8,
4,2 Hz, 1H), 4,24 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 12,2, 4,6 Hz, 1H), 2,60
(d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,54-1,18 (m, 23H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3H),
0,69 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158,03,
152,01 (d, J = 295,3 Hz), 147,86, 142,11, 133,56, 124,97, 122,12,
121,88 (d, J = 6,3 Hz), 117,36, 111,90, 70,89, 67,07, 59,73, 58,51,
50,20, 45,37, 43,08, 35,46, 32,20, 31,26, 29,66, 28,90, 23,72, 23,50,
21,52, 17,21; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3, CFCl3 als innerer
Standard) δ -119,50
(d, J = 33,1 Hz); UV (EtOH) λmax 263 nm (ε 14,700); IR (CHCl3,
cm-1) 3707, 3601, 2919, 1654, 1455, 1314,
1220, 1038; HRMS m/z (M+) ausstehend. Formel
VII-2: [α]25 D -16,7° (c 0,42,
CHCl3); 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 6,38 (d, J = 11,6 Hz, 1H),
6,09 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,05 (dt, J = 33,6, 7,6 Hz, 1H), 5,37
(s, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,22
(m, 1H), 2,82 (dd, J = 12,0, 4,4 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,2, 3,6
Hz, 1H), 2,56-1,20 (m, 23H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,69 (s,
3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158,03,
152,01 (d, J = 295,7 Hz), 147,34, 142,20, 133,38, 125,02, 122,12,
121,89 (d, J = 5,9 Hz), 117,36, 113,03, 71,65, 67,00, 59,73, 58,51,
50,22, 45,71, 43,01, 35,45, 32,32, 31,27, 29,70, 28,89, 23,71, 23,51,
21,54, 17,23; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3, CFCl3 als innerer Standard) δ -119,51
(d, J = 32,0 Hz); UV (EtOH) λmax 263 nm (ε 14,900); IR (CHCl3,
cm-1) 3601, 2919, 2849, 1655, 1455, 1314,
1214, 1038; HRMS m/z (M+) ausstehend.
-
Die
Herstellung der Materialien der Formel VIII ist in Schema 7 wie
folgt beschrieben: Schema
7 Synthese
von Calcitriol-Analogen der Formel VIII
Formel
VIII
-
Schema
7 beginnt mit demselben Iodidderivat 24, wie es in den Schemata
3, 4 und 5 ausgeführt
ist. Die Herstellung der verschiedenen Zwischenprodukte 37, 38,
39, 40 und 41 und der Verbindungen der Formel VIII ist in den nachfolgenden
Beispielen 26 bis 29 beschrieben.
-
Beispiel 26
-
Difluoriertes C,D-Ring-Sulfon
(+)-39
-
Zu
einer Lösung
des TES-geschützten
C,D-Ring-Sulfons (+)-38 (64 mg, 0,15 mmol) in THF (3,0 ml) wurden
0,29 ml (0,58 mmol) einer 2,0 M Lösung n-BuLi in Pentan bei -78°C zugegeben.
Nach Rühren
für 30 Minuten
wurde eine vorgekühlte
(-78°C)
Lösung
von NFSI (N-Fluorbenzensulfonimid, 127 mg, 0,41 mmol) in 1,0 ml
THF langsam zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und dann wurde es
auf Raumtemperatur erwärmt. Die
Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert.
Die vereinigten organischen Teile wurden mit Salzlauge gewaschen,
getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Reinigung mittels Säulenchromatographie
(20% EtOAc/Hexane) ergab ein Gemisch aus mono- und difluorierten
Sulfonen.
-
Das
Gemisch wurde in THF (3,0 ml) gelöst, und die Lösung wurde
auf -78°C
gekühlt.
Zu der Lösung wurden
0,29 ml n-BuLi (2,0 M Lösung
in Pentan, 0,58 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten
bei -78°C
gerührt.
Eine vorgekühlte
(-78°C)
Lösung
von NFSI (127 mg, 0,41 mmol) in 1,0 ml THF wurde dann über eine
Kanüle
langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit
Wasser abgeschreckt, mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen
und konzentriert. Reinigung mittels Säulenchromatographie (20% EtO-Ac/Hexane) lieferte
55 mg (80%) des gewünschten
difluorierten C,D-Ring-Sulfons (+)-39 als ein farbloses Öl: [α]25 D +21,9° (c 5,5,
CHCl3); 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 5,37 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 2,68-2,18
(m, 4H), 1,96-1,30 (m, 17H), 1,12 (d, J = 5,6 Hz, CDCl3),
1,04 (s, 3H), 0,94 (t, J = 7,8 Hz, 9H), 0,56 (q, J = 8,0 Hz, 6H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158,94,
129,52 (t, J = 289,2 Hz), 121,67, 69,04, 63,31, 55,13, 47,36, 35,94,
35,05, 31,00, 25,44, 24,44, 23,91, 22,89, 19,01, 18,22, 7,13, 5,11; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3,
CFCl3 als innerer Standard) δ -96,24 (ddd,
J = 219,2, 31,9, 6,6 Hz), -97,83 (ddd, J = 219,6, 29,9, 5,5 Hz);
IR (rein, cm-1) 2934, 2876, 1458, 1320,
1134, 1029; HRMS m/z (M+) ausstehend.
-
Beispiel 27
-
Entschützter difluorierter C,D-Ring-Alkohol
(+)-40
-
Eine
Lösung
von Silylether (+)-39 (55 mg, 0,11 mmol) in THF (2,0 ml) und 0,29
ml (0,29 mmol) von 1,0 M Lösung
von TBAF in THF wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert.
Die vereinigten organischen Teile wurden mit Salzlauge gewaschen, getrocknet,
unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (20% EtOAc/Hexane)
gereinigt unter Erhalt von 27 mg (66%) des gewünschten Alkohols als ein farbloses Öl: [α]25 D +9,3° (c 2,7,
CHCl3); 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 5,41 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,17
(d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,72-2,20 (m, 4H), 2,06-1,32 (m, 17H), 1,13
(d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,06 (s, 3H); 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 158,70, 129,45 (t, J = 289,7
Hz), 121,75, 69,17, 63,38, 54,45, 47,01, 35,96 (t, J = 18,6 Hz),
35,60, 34,00, 30,46, 25,44, 24,42, 22,89, 18,57, 17,94; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3,
CFCl3 als innerer Standard) δ -96,22 (ddd,
J = 219,6, 32,4, 8,0 Hz), δ -97,76 (ddd,
J = 219,6, 29,7, 6,8 Hz); IR (rein, cm-1)
3566, 3448, 2931, 2860, 1455, 1314, 1126; HRMS m/z (M+)
ausstehend.
-
Beispiel 28
-
C,D-Ring-Keton (+)-41
-
Eine
flammengetrocknete 5 ml-Flasche wurde mit 27 mg (0,074 mmol) des
C,D-Ring-Alkohols
(+)-40, 3,0 ml wasserfreiem THF, 100 mg ofengetrocknetem Celite
und 69 mg (0,19 mmol) PDC befüllt.
Das Reaktionsgemisch wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt
und dann durch ein 2 cm-Kissen aus Flash-Silicagel geleitet und
mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und mittels
Säulenchromatographie (20%
EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 24 mg (89%) des gewünschten
C,D-Ring-Ketons (+)-41 als ein farbloses Öl: [α]25 D +17,5° (c
2,5, CHCl3); 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 5,41 (s, 1H), 2,84 (dd, J =
10,4, 6,4 Hz, 1H), 2,74-2,22 (m, 6H), 2,16-1,74 (m, 5H), 1,51 (s, 9H), 1,19 (d,
J = 6,4 Hz, 3H), 0,84 (s, 3H); 13C-NMR (100
MHz, CDCl3) δ 210,76, 156,38, 129,20 (t,
J = 289,9 Hz), 122,29, 63,47, 63,12, 54,14, 40,62, 36,03 (t, J = 18,5
Hz), 34,54, 27,36, 26,48 (t, J = 2,7 Hz), 24,41 (t, J = 2,6 Hz),
24,11, 22,56, 17,50; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3, CFCl3 als innerer
Standard) δ -96,20
(ddd, J = 219,8, 28,9, 9,2 Hz), δ -97,49
(ddd, J = 219,8, 28,9, 10,3 Hz); IR (rein, cm–1)
2943, 1713, 1314, 1132; HRMS m/z (M+) ausstehend.
-
Beispiel 29
-
Analoge der
Formel VIII
-
Razemisches
Phosphinoxid (A-Ring, 43,4 mg, 0,075 mmol) wurde in 1,0 ml wasserfreiem
THF gelöst und
unter Argonatmosphäre
auf -78°C
gekühlt.
Zu dieser Lösung
wurden 58 μl
(0,070 mmol) Phenyllithium (1,2 M Lösung in THF) tropfenweise zugegeben.
Das Gemisch färbte
sich tief rötlich-orange
und war beständig. Nach
Rühren
bei -78°C
für 30
Minuten wurde eine vorgekühlte
(-78°C)
Lösung
von C,D-Ring-Keton (+)-41 (24,8 mg, 0,068 mmol), gelöst in 1,0
ml wasserfreiem THF, über
eine Kanüle
tropfenweise zugegeben. Die Reaktion lief weiter ab, bis die rötlich-orange
Farbe zu Gelb verblaßte
(etwa 4 Stunden). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 3,0 ml eines
1:1-Gemischs aus
2 N Natriumkaliumtartrat und 2 N K2CO3-Lösung
abgeschreckt. Man ließ das
Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, es wurde mit EtOAc extrahiert,
mit Salzlauge gewaschen, über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert,
unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (10% EtOAc/Hexane)
gereinigt unter Erhalt von 37,2 mg (75%) des gekoppelten Produkts
als ein farbloses Öl.
-
Das
gekoppelte Produkt (37,2 mg, 0,051 mmol) wurde in 3,0 ml wasserfreiem
THF mit 29 μl
Et3N gelöst,
und zu dieser Lösung
wurden 0,20 ml (0,20 mmol) TBAF (1,0 M Lösung in THF) bei Raumtemperatur
zugegeben. Man ließ die
Reaktion im Dunkeln über
Nacht ablaufen, dann wurde sie mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge
gewaschen, über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet, unter Vakuum
konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie
(90% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 18,6 mg (73%) eines
Gemischs aus zwei Diastereomeren als ein farbloses Öl. Die Diastereomere
wurden durch Umkehrphasen-HPLC (semipräparative C-18-Säule, 52%
MeCN/H2O, 3,0 ml/Min.) getrennt unter Erhalt
von 7,4 mg (22%) von Formel VIII-1 (1α, 3β, tR 90,7
Min.) als ein geschäumter
Feststoff und 4,3 mg (13%) von Formel VIII-2 (1β, 3α, tR 84,3
Min.) als ein farbloses Öl.
Formel VIII-1: [α]25 D +2,1° (c 0,7,
CHCl3); 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 6,37 (d, J = 11,6 Hz, 1H),
6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,00 (s,
1H), 4,44 (dd, J = 7,2, 4,0 Hz, 1H), 4,24 (m, 1H), 2,82 (dd, J =
11,8, 4,2 Hz, 1H), 2,74-2,50 (m, 3H), 2,44-2,16 (m, 5H), 2,10-1,48
(m, 16H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,72 (s, 3H); 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 158,32, 147,83, 142,25, 133,45,
129,44 (t, J = 290,0 Hz), 125,03, 122,26, 117,30, 111,92, 70,91,
67,08, 63,40, 58,42, 50,50, 45,39, 43,05, 35,98 (t, J = 18,6 Hz), 35,44,
29,67, 28,90, 26,49, 24,45, 23,71, 22,42, 17,14; 19F-NMR
(376 MHz, CDCl3, CFCl3 als
innerer Standard) δ -96,17
(ddd, J = 218,6, 32,0, 8,1 Hz), δ -97,64
(ddd, J = 219,8, 29,7, 8,5 Hz); UV (EtOH) λmax 263
nm (ε 16,900);
IR (CHCl3, cm-1)
3601, 2931, 2849, 1649, 1602, 1455, 1314, 1132, 1043; HRMS m/z (M+) ausstehend. Formel VIII-2: [α]25 D -19,3° (c 0,4,
CHCl3); 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 6,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H),
6,09 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,01 (d,
J = 1,2 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 12,0, 4,4
Hz, 1H), 2,74-2,50 (m, 3H), 2,44-2,16 (m, 5H), 2,10-1,48 (m, 16H),
1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,72 (s, 3H); 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 158,34, 147,32, 142,32, 133,26,
129,45 (t, J = 294,7 Hz), 125,07, 122,26, 117,29, 113,07, 71,70,
66,99, 63,40, 58,41, 50,51, 45,73, 42,98, 35,99 (t, J = 18,6 Hz),
35,43, 29,70, 28,89, 26,49, 24,46, 23,71, 22,42, 17,14; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3,
CFCl3 als innerer Standard) δ -96,17 (dd,
J = 222,0, 28,4 Hz), δ -97,69
(dd, J = 219,6, 28,9 Hz); UV (EtOH) λmax 262 nm
(ε 14,000);
IR (CHCl3, cm-1)
3601, 2931, 2849, 1455, 1314, 1132, 1038; HRMS m/z (M+)
ausstehend.
-
Die
Herstellung der Materialien der Formel IX ist in Schema 8 wie folgt
beschrieben: Schema
8 Synthese
von Calcitriol-Analogen der Formel IX
Formel
IX
-
Schema
8 beginnt mit demselben Aldehydderivat, wie es in den Schemata 3
und 6 ausgeführt
ist. Die Herstellung der verschiedenen Zwischenprodukte 42, 43E,
44E und 45E und der Verbindungen der Formel IX ist in den nachstehenden
Beispielen 30 bis 34 beschrieben.
-
Beispiel 30
-
16-En-23-hydroxy-25-sulfone
42
-
Zu
einer Lösung
von Methyl-t-butylsulfon (103 mg, 0,76 mmol) in 10 ml THF wurden
0,52 ml n-BuLi (16,0 M, 0,83 mmol) tropfenweise bei -78°C zugegeben.
Nach 1 h bei -78°C
wurde eine Lösung
von Aldehyd (+)-22 (45 mg, 0,13 mmol) in 10 ml THF bei -78°C tropfenweise
zugegeben. Nach 2 h bei -78°C
wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (20
ml) abgeschreckt und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Teile wurden mit Salzlauge (30 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt
wurde mittels Flash-Säulenchromatographie
(33% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 45 mg (76%) der diastereomeren
Alkohole 42 als farblose Öle: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,33 und
5,27 (zwei s, 1H), 4,48 und 4,38 (zwei s, 1H), 4,12, (s, 1H), 3,47
und 3,37 (zwei s, 1H), 3,09-2,94 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,26 (m,
1H), 1,91-1,41 (m, 13H), 1,42 und 1,41 (zwei s, 9H), 1,04 (m, 6H),
0,95 und 0,94 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,56 und 0,55 (q, J = 8,0 Hz,
6H); IR (rein, cm-1) 3523, 2932, 1290, 1114;
HRMS m/z (M+) ber. 472.3043 für C25H48O4SSi,
gefunden 472.3037.
-
Beispiel 31
-
16,23-Dien-25-sulfon (+)-43E
-
Zu
einer Lösung
der Alkohole 42 (42 mg, 0,089 mmol) in 10 ml trockenem CH2Cl2 wurden 0,20
ml Triethylamin und Methansulfonylchlorid (0,050 ml, 0,65 mmol)
bei 0°C
zugegeben. Das Gemisch wurde für
1 h bei 0°C
gerührt.
Die Lösung
wurde unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Salzlauge
(20 ml) verdünnt
und mit EtOAc (3 × 30
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Die rohen
Mesylate wurden ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
-
Zu
einer Lösung
der Mesylate in 7 ml trockenem Benzen wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,050
ml, 0,33 mmol) zugegeben. Die Lösung
wurde für
15 Min. leicht rückflußgekocht
und dann auf Raumtemperatur abkühlen
gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Salzlauge (20 ml) verdünnt und
mit EtOAc (3 × 30
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt
wurde mittels Flash-Chromatographie (33% EtOAc/Hexane) gereinigt
unter Erhalt von 38 mg (94%) des ungesättigten Sulfons (+)-43E als
ein farbloses Öl:
[α]25 D +20,0 (c 1,4,
CHCl3); 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 6,81 (dt, J = 14,8, 7,6 Hz,
1H), 6,23 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 2,51
(m, 1H), 2,41-2,02 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,73-1,37 (m, 10H), 1,04
(d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,94 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,56
(q, J = 8,0 Hz, 6H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158,38,
150,43, 124,31, 121,34, 68,75, 58,17, 54,95, 46,75, 38,76, 35,78,
34,74, 30,91, 30,70, 23,23, 21,83, 18,84, 17,96, 6,88, 4,83; IR
(rein, cm-1) 2932, 1294, 1115; HRMS m/z
ausstehend.
-
Beispiel 32
-
16,23-Dien-8-hydroxy-25-sulfon
(+)-44E
-
Zu
einer Lösung
des Sulfons (+)-43E (24 mg, 0,053 mmol) in 10 ml Acetonitril wurde
Fluorwasserstoffsäure
(2% in H2O, 0,10 ml, 0,10 mmol) bei 0°C zugegeben.
Nach 2 h bei 0°C
wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter NaHCO3-Lösung (20
ml) abgeschreckt und mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Schichten wurden mit Salzlauge (30 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt
wurde mittels Flash-Chromatographie (50% EtOAc/Hexane) gereinigt
unter Erhalt von 17 mg (94%) des Alkohols (+)-44E als ein farbloses Öl: [α]25 D +5,9 (c 2,9,
CHCl3); 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 6,82 (dt, J = 15,2, 7,6 Hz,
1H), 6,25 (dt, J = 15,2, 1,6 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,18 (s, 1H),
2,54-2,22 (m, 4H), 2,02-1,52 (m, 14H), 1,35 (s, 9H), 1,06 (d, J
= 8,0 Hz, 3H), 1,05 (s, 3H); 13C-NMR (100
MHz, CDCl3) δ 158,30, 150,22, 124,45, 121,45,
68,89, 58,19, 54,31, 46,46, 38,72, 35,47, 33,79, 30,99, 30,22, 23,28,
21,84, 18,46, 17,70; IR (rein, cm-1) 3526,
2927, 1290, 1120; HRMS m/z (M+NH4 +) ber. 358.2416 für C19H32O3S, gefunden 358.2408.
-
Beispiel 33
-
16,23-Dien-8-keto-25-sulfon
(+)-45E
-
Zu
einer Lösung
des Alkohols (+)-44E (28 mg, 0,083 mmol) in 10 ml trockenem CH2Cl2 wurden 57 mg ofengetrocknetes
Celite und Pyridiniumdichromat (57 mg, 0,15 mmol) bei Raumtemperatur
zugegeben. Nach 16 h wurde das Reaktionsgemisch durch ein Flash-Silicagelkissen
filtriert und dann mit EtOAc eluiert. Das Filtrat wurde konzentriert
und mittels Flash-Chromatographie (50% EtOAc/Hexane) gereinigt unter
Erhalt von 25 mg (89%) des Ketons (+)-45E als ein farbloses Öl: [α]25 D +22,2 (c 2,0,
CHCl3), 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 6,78 (dt, J = 15,2, 7,6 Hz,
1H), 6,25 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,55-2,27
(m, 6H), 2,15-1,74 (m, 7H), 1,33 (s, 9H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H),
0,81 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 210,43,
156,21, 149,49, 124,89, 121,80, 62,89, 58,19, 53,69, 40,34, 38,56,
34,35, 27,09, 23,86, 23,25, 21,35, 17,32; IR (rein, cm-1)
2935, 1715, 1289, 1113; HRMS m/z (M+NH4 +) ber. 356.2259 für C19H30O3S, gefunden 356.2266.
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Beispiel 34
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16,23-Dien-25-sulfon-Analoge(-)-Formel
IX-1 und (-)-Formel IX-2
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Eine
Lösung
von razemischem Phosphinoxid (±)-A
(60 mg, 0,10 mmol) in 1 ml wasserfreiem THF wurde bei -78°C tropfenweise
mit Phenyllithium (1,22 M in Cyclohexanether, 0,082 ml, 0,10 mmol)
behandelt. Die resultierende rötlich-orange
Lösung
wurde bei -78°C
für 30
Min. gerührt,
und dann wurde eine Lösung
des Ketons (+)-45E (24 mg, 0,071 mmol) in 1 ml wasserfreiem THF
tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis
sich die rötliche
Farbe in Blaßgelb
gewandelt hatte, und dann wurde es mit 3 ml eines 1:1-Gemischs aus
2 N Natriumkaliumtartratlösung
und 2 N K2CO3-Lösung abgeschreckt.
Die wäßrige Schicht wurde
mit EtOAc (3 × 50
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit Salzlauge
(50 ml) gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand
wurde mittels präparativer
TLC (EtOAc) gereinigt unter Erhalt von 44 mg (88%) des gekoppelten
Produkts als ein farbloses Öl.
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Zu
einer Lösung
des gekoppelten Produkts (44 mg, 0,062 mmol) in 2 ml wasserfreiem
Ethanol wurde Fluorwasserstoffsäure
(49% in H2O, 0,50 ml, 12,3 mmol) zugegeben.
Die Lösung
wurde bei Raumtemperatur für
2 h im Dunkeln gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit NaHCO3-Lösung (20
ml) abgeschreckt, und die wäßrige Schicht
wurde mit EtOAc (3 × 30
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit Salzlauge
(20 ml) gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand
wurde mittels präparativer TLC
(EtOAc) gereinigt unter Erhalt von 27 mg (91%) der diastereomeren
Diole der Formel IX als farblose Öle. Die Diastereomere wurden
mittels Umkehrphasen-HPLC (semipräparative C-18-Säule, 52%
MeCN/48% H2O, 3 ml/Min.) getrennt unter
Erhalt von 12 mg (36%) von (-)-Formel IX-1 (1α, 3β, tR 30,2
Min.) und 9 mg (27%) von (-)-Formel IX-2 (1β, 3α tR 27,1
Min.) als farblose Öle.
(-)-Formel IX-1: [α]25 D -2,5 (c 1,1,
CHCl3); 1H-NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 6,81
(dt, J = 15,2, 7,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,24 (d,
J = 15,2 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,34 (zwei s, 2H),
5,00 (s, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 2,88 (dd, J = 12,4, 4,2
Hz, 1H), 2,61-2,48 (m, 3H), 2,38-2,14 (m, 7H), 2,06-1,51 (m, 18H),
1,34 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,70 (s, 3H); 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 157,86, 150,15, 147,63, 141,81,
133,37, 124,70, 124,50, 122,98, 117,14, 111,64, 70,62, 66,83, 58,28,
58,21, 50,02, 45,12, 42,84, 38,64, 35,29, 32,00, 29,43, 28,67, 23,49,
23,29, 21,29, 17,03; IR (rein, cm-1) 3606,
2931, 1291, 1113; UV (EtOH) λmax 263 nm (ε 11,793); HRMS m/z ausstehend.
(-)-Formel IX-2: [α]25 D -10,9 (c 0,8,
CHCl3); 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 6,81 (dt, J = 15,2, 7,6 Hz,
1H), 6,38 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,09
(d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,35 und 5,33 (zwei s, 2H), 5,01 (s, 1H),
4,46 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 12,8, 4,0
Hz, 1H), 2,64-2,48 (m, 3H), 2,34-2,15 (m, 7H), 2,05-1,52 (m, 20H), 1,35
(s, 9H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,69 (s, 3H); 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 157,86, 150,15, 147,09, 141,91,
133,18, 124,76, 124,52, 121,98, 117,14, 112,82, 71,42, 66,74, 58,28,
58,22, 50,03, 45,47, 42,78, 38,64, 35,28, 32,01, 29,47, 28,66, 23,48,
23,30, 21,32, 17,05; IR (rein, cm-1) 3606,
2931, 1291, 1112; UV (EtOH) λmax 263 nm (ε 11,572); HRMS m/z ausstehend.
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Die
Herstellung der Materialien der Formel X ist in Schema 9 wie folgt
beschrieben: Schema
9 Synthese
von Calcitriol-Analogen der Formel X
Formel
X
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Schema
9 beginnt mit einem Ketonderivat 46, dessen Herstellung in Posner
et al., J. Org. Chem. Band 62, 1997, S. 3299-3314, beschrieben ist,
und verwendet auch t-Butyl-3-hydroxypropylsulfon
49 als Reagens. Die Herstellung der verschiedenen Zwischenprodukte
47, 48, 50, 51 und 52 und der Verbindungen der Formel X ist in den
nachfolgenden Beispielen 35 bis 40 beschrieben.
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Beispiel 35
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Hydroxyketon 47
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Zu
einer Lösung
von (Triethylsiloxy)-keton (+)-46 (78 mg, 0,225 mmol) in 5 ml THF
bei 0°C
wurden 338 μl
(0,338 mmol, 1,0 M in THF) Tetrabutylammoniumfluorid über eine
Spritze tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur
gebracht und für
5 h gerührt,
woraufhin das Lösungsmittel
verdampft wurde. Das rohe Gemisch wurde mittels Säulenchromatographie
(20% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 48 mg des gewünschten
Hydroxyketons 47 in quantitativer Ausbeute: 1H-NMR
(CDCl3) δ 4,07
(m, 1H), 2,45 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 0,82 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ 209,4, 68,5,
64,1, 52,6, 43,3, 39,4, 33,3, 31,4, 22,5, 21,6, 17,3, 15,1; [α]25 D, IR, HRMS ausstehend.
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Beispiel 36
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Acetoxyketon 48
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Zu
einer Lösung
von Hydroxyketon 47 (48 mg, 0,245 mmol) in 2,2 ml CH2Cl2 bei 0°C
wurden DMAP (1 mg, 0,03 mmol), Pyridin (44 μl, 0,539 mmol) und Ac2O (46 μl,
0,489 mmol) nacheinander zugegeben, und die resultierende Lösung wurde
für 8 h
gerührt,
während
sie sich auf Raumtemperatur erwärmte.
Nach der Konzentration wurde das Reaktionsgemisch durch Flash-Silicagel
(10% EtOAc/Hexane) geleitet unter Erhalt von Acetoxyketon 48 als
ein blaßgelbes Öl (55 mg,
94%): 1H-NMR
(CDCl3) δ 5,08
(m, 1H), 2,42 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 0,73
(s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ 208,7, 170,4,
70,3, 63,6, 51,2, 43,1, 38,8, 31,3, 30,1, 22,5, 21,4, 21,0, 17,6,
14,5; [α]25 D, IR, HRMS ausstehend.
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Beispiel 37
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t-Butyl-3-(trimethylsilyloxy)-propylsulfon
50
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Zu
einer Lösung
von t-Butyl-3-hydroxypropylsulfon1 49 (1,01
g, 5,60 mmol) in 25 ml CH2Cl2 wurde
Et3N (1,17 ml, 8,40 mmol) und dann TMSCl
(0,78 ml, 6,16 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde
für 1 h gerührt, auf
0°C gekühlt und
mit gesättigtem
NaHCO3 (5 ml) abgeschreckt. Nach dem Erwärmen wurde
das Reaktionsgemisch mit H2O (10 ml) verdünnt, mit
CH2Cl2 (3 × 15 ml)
extrahiert, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und zu einem roten Öl
konzentriert. Schnelle Säulenchromatographie
(25% EtOAc/Hexane) lieferte das gewünschte Produkt 50 als ein klares,
farbloses Öl
(0,75 g, 53% aus 2-Methyl-2-propanthiol1): 1H-NMR (CDCl3) δ 3,71 (t,
J = 5,8 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,40 (s,
9H), 0,09 (s, 9H); 13C-NMR (CDCl3) δ 60,7,
58,8, 42,5, 23,3, -0,63; IR (rein, cm-1)
2959, 2906, 2875, 1301-1249, 1113; HRMS vorgelegt.
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Beispiel 38
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Acetoxysulfon 51
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Zu
einer Lösung
von Keton 48 (24 mg, 0,101 mmol) in 1 ml CH2Cl2 bei -78°C
wurden 35 mg (0,138 mmol) (Trimethylsilyl)ether 50 in 0,350 ml CH2Cl2 zugegeben. Zu
dieser Lösung
wurde TMSOTf (0,019 ml, 0,105 mmol) über eine Spritze zugegeben,
und die resultierende Lösung
wurde bei -78°C
für 1 h
gerührt. Et3SiH (0,017 ml, 0,105 mmol) wurde über eine
Spritze zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur
gebracht. Nach 4 h wurde die Reaktion durch Zugabe einer gesättigten
NaHCO3-Lösung
(1 ml) gestoppt. Dieses Gemisch wurde mit H2O
(10 ml) verdünnt,
mit CH2Cl2 (3x)
extrahiert, über
MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert
und durch Flash-Silicagel
(25% EtOAc/Hexane) geleitet unter Erhalt des Acetoxysulfons 51 als
ein klares, farbloses Öl
(21,0 mg, 52%): 1H-NMR (CDCl3) δ 5,14 (m,
1H), 3,69 (dt, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 3,35 (dt, J = 9,2, 6,0 Hz,
1H), 3,30 (m, 1H), 3,04 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,03
(s, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,88
(s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ 170,8, 77,7,
71,1, 65,8, 58,8, 56,6, 50,9, 43,2, 41,8, 40,0, 30,6, 24,7, 23,4,
22,8, 21,7, 21,4, 18,1, 17,8, 13,7; [α]25 D, IR, HRMS ausstehend.
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Beispiel 39
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C,D-Ring-Keton 52
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Zu
einer Lösung
von Acetoxysulfon 51 (18 mg, 0,045 mmol) in 2 ml EtOH wurde 10 M
Na-OH(wäßr.) (1 ml)
tropfenweise zugegeben. Nach Rühren
für 3 h
wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C
gekühlt,
mit Et2O (1 ml) verdünnt, mit 10% HCl(wäßr.) (1
ml) verdünnt,
mit EtOAc (3 × 5
ml) extrahiert, die vereinigten organischen Stoffe wurden mit Salzlauge
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert
unter Erhalt des rohen Alkohols (16 mg). Dieser Alkohol (16 mg)
wurde dann in 4 ml CH2Cl2 gelöst, und
zu dieser Lösung
wurden Celite (25 mg) und PDC (25 mg, 0,067 mmol) zugegeben. Nach
Rühren
für 12
h wurde die Suspension durch einen kurzen Pfropfen aus Celite geleitet
und mit CH2Cl2 ausgewaschen.
Das Filtrat wurde dann konzentriert und durch einen kurzen Pfropfen
aus Flash-Silicagel (35% EtOAc/Hexane) geleitet unter Erhalt des
gewünschten
Ketons 52 (16 mg) als ein weißer
Feststoff in quantitativer Ausbeute. 1H-NMR
(CDCl3) δ 3,69
(dt, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 3,36 (dt, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H); 3,29
(m, 1H), 3,01 (dt, J = 7,7, 3,0 Hz, 2H), 2,45 (dd, J = 11,2, 7,2 Hz,
1H), 1,41 (s, 9H), 1,08 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,64 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ 211,8, 77,5,
65,9, 61,4, 58,9, 56,7, 49,8, 42,9, 41,1, 39,0, 25,0, 24,1, 23,4,
21,7, 19,3, 18,2, 13,1; Smp., [a]25 D, IR, HRMS ausstehend.
-
Beispiel 40
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20-Epi-22-oxa-26-sulfon
Formeln X-1 und X-2
-
Razemisches
Phosphinoxid (±)-A
(51 mg, 0,087 mmol) wurde in 1 ml THF gelöst und unter Argon auf -78°C gekühlt. Zu
dieser Lösung
wurden 51 μl
(0,086 mmol, 1,69 M in Cyclohexan/Et2O)
PhLi über
eine Spritze tropfenweise zugegeben. Die tieforange Lösung wurde
für 30
Min. gerührt,
woraufhin eine kalte Lösung
von C,D-Ring-Keton 52 (31 mg, 0,082 mmol) in 0,7 ml THF über eine
Kanüle
tropfenweise zugegeben wurde. Die resultierende Lösung wurde
bei -78°C
im Dunkeln für
ungefähr
4 h gerührt
und dann mit 3 ml eines 2:1 (v:v) Gemischs aus 2 N Natriumkaliumtartrat
und 2 N Kaliumcarbonat abgeschreckt. Bei Erwärmen auf Raumtemperatur wurde
das Reaktionsgemisch mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und
mittels Silicagelsäulenchromatographie
(20% EtOAc/1% NEt3/Hexane) gereinigt unter
Erhalt von 43 mg (72%, basierend auf 52) des gekoppelten Produkts
als ein gelbes Öl.
Dieses Öl
wurde unmittelbar in 10 ml THF mit 20 μl NEt3 gelöst. Zu dieser
Lösung
wurden 178 μl
(0,178 mmol, 1,0 M in THF) Tetrabutylammoniumfluorid über eine
Spitze tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 h im
Dunkeln gerührt,
woraufhin das Lösungsmittel
verdampft wurde und das rohe Gemisch mittels Säulenchromatographie (1% NEt3/EtOAc) gereinigt wurde unter Erhalt von
21 mg (71%) eines Gemischs aus zwei Diastereomeren, Formel X-1 und
Formel X-2. Dieses Diastereomerengemisch wurde mittels Umkehrphasen-HPLC
(semipräparative
C-18-Säule,
40% McCN/H2O, 3 ml/Min.) gereinigt unter
Erhalt von Formel X-1 (1α,
3β, tR 70,7 Min.) und Formel X-2 (1β, 3α, tR 66,6 Min.): Formel X-1 (1α, 3β): 1H-NMR (CDCl3) δ 6,38 (d,
J = 11,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,99
(m, 1H), 4,46-4,40 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 3,70 (dt, J = 9,2,
6,0 Hz, 1H), 3,34 (dt, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,03
(m, 2H), 2,83 (dd, J = 13,2, 4,4 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 13,2, 3,6
Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 13,4, 6,4 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,08 (d,
J = 5,6 Hz, 3H), 0,55 (s, 3H); 13C-NMR,
UV, [α]25 D -50,8 (c 4,4,
CHCl3). Formel X-2 (1β, 3α): 1H-NMR
(CDCl3) δ 6,39
(d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,31 (m, 1H), 5,00
(m, 1H), 4,47-4,41 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 3,71 (dt, J = 9,2,
6,0 Hz, 1H), 3,35 (dt, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,04
(m, 2H), 2,83 (dd, J = 13,2, 4,0 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 13,2, 4,0
Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 13,0, 7,6 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,08 (d,
J = 5,6 Hz, 3H), 0,55 (s, 3H); 13C-NMR,
UV, [α]25 D -36,2 (c 3,0,
CHCl3).
-
Über Syntheseverfahren ähnlich denjenigen,
die in den Beispielen hier ausgeführt werden, ist es möglich, verwandte
23-Oxa-25-sulfone und 20-Epi-22-oxa-sulfone herzustellen. Solche
Verbindungen haben die allgemeinen Strukturen, die in den nachstehenden
Formeln XI und XII gezeigt sind:
Formel
XII 20-Epi-22-oxa-sulfone
-
Über konventionelle
organische Syntheseverfahren, die von den hier beschriebenen Materialien
ausgehen, ist es auch möglich,
verwandte 16-En-alkenylsulfone und 16-En-alkinylsulfone herzustellen.
Solche Verbindungen haben die nachstehend in Formel XIII gezeigte
allgemeine Struktur:
Formel
XIII 16-En-alkenylsulfone
und 16-En-alkinylsulfone Schema
10 Synthese
der 20-Epi-22-oxi-26-p-methoxyphenylsulfon-Analogen 15a und 15b
Formel
XIV
-
Beispiel 41
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4-[(Methoxy)-phenyl]-3-tosyloxypropylsulfid
10
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Zu
einer Lösung
von NaOH (0,572 g, 14,3 mmol) in EtOH (12 ml) bei 0°C wurde 4-Methoxythiophenol (1,75
ml, 14,3 mmol) über
eine Spritze über
2 Min. tropfenweise zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf
Raumtemperatur erwärmt
und für
30 Min. gerührt.
Nach tropfenweiser Zugabe von 3-Chlor-1-propanol (1,19 ml, 14,3
mmol) wurde das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur erhitzt und über Nacht
gerührt.
Die resultierende Suspension wurde filtriert, um NaCl zu entfernen,
welches mit CH2Cl2 gründlich ausgewaschen wurde.
Das Filtrat wurde mit 1 M NCl (12 ml) neutralisiert, mit H2O (20 ml) verdünnt, mit CH2Cl2 (3 × 20
ml) extrahiert, mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und zu einem blaßgelben Öl konzentriert,
welches sich bei Stehenlassen verfestigte.
-
Ein
Teil dieses blaßgelben
Feststoffs (613 mg, 2,66 mmol) wurde in CH2Cl2 (17 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Zu
dieser Lösung
wurden DMAP (390 mg, 3,19 mmol) und TsCl (558 mg, 2,93 mmol) zugegeben,
und die resultierende Lösung
wurde unter allmählichem
Erwärmen
auf Raumtemperatur über
Nacht gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 10%-iger HCl(wäßr.) (5
ml) abgeschreckt, zwischen CH2Cl2 und H2O aufgeteilt,
mit CH2Cl2 (3 × 20 ml)
extrahiert, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert, konzentriert und mittels Säulenchromatographie (30-50%
EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt des gewünschten Tosylats (448 mg, 44%)
als ein klares Öl: 1H-NMR (CDCl3) δ 7,77 (dt,
J = 8,4, 1,6 Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,27 (dt, J = 9,0, 2,2 Hz, 2H),
6,82 (dt, J = 9,0, 2,2 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,78 (s,
3H), 2,80 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,86 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3) δ 159,10,
144,77, 133,58, 132,82, 129,81, 127,81, 125,15, 114,57, 68,61, 55,26,
31,62, 28,35, 21,59; IR (rein) 3063, 2957, 2834, 1594, 1571, 1494,
1462, 1441, 1359, 1284, 1244, 1187, 1174, 1096, 1030; HRMS: ber.
für C17H20O4S2 352.0803, gefunden 352.0804.
-
Beispiel 42
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R-Alkohol (+)-12
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Zu
einer gerührten
Lösung
von (t-Butyldimethylsilyloxy)-keton (+)-11' (803 mg, 2,59 mmol) in THF (50 ml)
bei -78°C
wurde Lithiumtri-tert-butoxyaluminohydrid (7,76 ml, 1,0 M in THF) über eine
Spritze tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht
langsam auf Raumtemperatur gebracht. Die Reaktion wurde mit einer
gesättigten
wäßrigen NH4Cl-Lösung
(15 ml) abgeschreckt, und das resultierende Gemisch wurde mit EtOAc
(3 × 25
ml) extrahiert, mit Salzlauge und MgSO4 getrocknet,
filtriert und konzentriert. Das rohe Gemisch wurde auf Kurzpfad-Silicagel
(5-10% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 658 mg (81%) des gewünschten
R-Alkohols (+)-12 und 113 mg (14%) des S-Alkohols, die beide spektroskopische
und physikalische Eigenschaften haben, die analog zu denen sind, über die
zuvor berichtet wurde.2
-
Beispiel 43
-
8β-[(t-Butyldimethylsilyl)-oxy]-20-epi-22-oxa-26-p-methoxyphenylsulfon
(+)-13
-
Kaliumhydrid
(63 mg einer 35 gew.-%-igen Dispersion in Mineralöl – ungefähr 22 mg,
0,54 mmol Trockengewicht) wurde gemäß von Brown3 beschriebenen
Verfahren gewaschen und getrocknet. Zu einer Suspension des resultierenden
trockenen KH in THF (1,0 ml) wurde eine Lösung von Alkohol (+)-12 (50
mg, 0,16 mmol) in THF (2,2 ml) über
eine Spritze tropfenweise zugegeben. Die resultierende gelbe Lösung wurde
für 1 h
gerührt.
Dann wurde Tosylat 10 (123 mg, 0,32 mmol) in THF (0,88 ml) über eine
Spritze zugegeben. Nach 3 h wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig
mit EtOAc und H2O verdünnt und mit EtOAc (3 × 15 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und
auf Flash-Silicagel (2-5% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von
50 mg (63%) des gewünschten
Ethers (+)-13 mit 11 mg (22%) gewonnenem Alkohol (+)-12: [α]25 D +1,63 (c 3,0,
CHCl3); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,34
(dt, J = 9,0, 2,2 Hz, 2H), 6,83 (dt, J = 9,0, 2,2 Hz, 2H), 4,00
(m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,62 (dt, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 3,31-3,22
(m, 2H), 2,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,02 (dt, J = 12,4, 2,8 Hz, 1H),
1,85-1,05 (m, 13H), 1,04 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,89
(s, 9H), 0,01 (s, 3H), -0,01 (s, 3H); 13C-NMR
(CDCl3) δ 158,75,
133,02, 126,52, 114,47, 77,71, 69,29, 66,24, 57,08, 55,29, 52,61,
42,00, 40,56, 34,59, 32,94, 29,92, 25,80, 24,95, 23,20, 18,22, 18,01,
17,63, 14,46, -4,79, -5,19; IR (rein) 3002, 2949, 2928, 2855, 1593,
1494, 1471, 1462, 1454, 1284, 1245, 1168, 1104, 1078, 1034, 1019;
HRMS: ber. für
C28H48O3SSi
492.3093, gefunden 492.3093.
-
Beispiel 44
-
C,D-Ring-Keton (-)-14
-
Oxon® (20%
wäßrige Lösung: 68
mg, 0,11 mmol in 275 μl
H2O) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von
Ether (+)-13 in McOH (1,0 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde
für 2 Tage
gerührt,
wobei zusätzliche
Oxon®-Lösung zugegeben
wurde, um das Ausgangsmaterial zu verbrauchen. Nach Verdünnung mit
H2O und Extraktion mit CHCl3 wurden
die vereinigten organischen Stoffe getrocknet, filtriert und konzentriert
unter Erhalt eines rohen Gemischs aus Sulfonen (C8-OTBS : C8-OH),
welches unmittelbar in THF (3,5 ml) gelöst und mit TBAF (400 μl, 1,0 M
in THF) behandelt wurde. Die resultierende Lösung wurde für 2 Tage
bei Rückflußtemperatur
gerührt,
wobei zusätzliche
TBAF-Lösung
zugegeben wurde, um das Ausgangsmaterial zu verbrauchen. Das Reaktionsgemisch
wurde auf Raumtemperatur gekühlt,
mit EtOAc und H2O (jeweils 10 ml) verdünnt, mit
EtOAc (3 × 10
ml) extrahiert, getrocknet, filtriert und konzentriert unter Erhalt
von rohem Hydroxysulfon, welches weiter verwendet wurde.
-
Zu
rohem Hydroxysulfon in CH2Cl2 (8
ml) wurden Celite® (57 mg) und PDC (57 mg,
0,15 mmol) zugegeben, und die resultierende braune Suspension wurde über Nacht
gerührt.
Nach Filtration durch Celite® wurde das Reaktionsgemisch
konzentriert und durch ein kurzes Kissen von Flash-Silicagel (40% EtOAc/Hexane) geleitet
unter Erhalt des gewünschten
C,D-Ring-Ketons (-)-14 als ein blaßgelbes Öl (37 mg, 90% aus (+)-13): [α]25 D -40,8 (c 3,0,
CHCl3); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,80
(dt, J = 9,2, 2,2 Hz, 2H), 7,00 (dt, J = 9,2, 2,2 Hz, 2H), 3,86 (s,
3H), 3,54 (dt, J = 9,2, 6,2 Hz, 1H), 3,28-3,06 (m, 5H), 2,45-2,38
(dd, J = 11,2, 7,6 Hz, 1H), 2,28-1,07 (m, 12H), 1,01 (d, J = 6,0,
3H), 0,57 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ 211,76,
163,64, 130,52, 130,09, 114,37, 77,41, 65,38, 61,31, 56,59, 55,63,
53,97, 49,68, 41,01, 38,85, 24,91, 24,03, 23,92, 19,25, 18,09, 12,98;
IR (rein) 2961, 2874, 1708, 1595, 1578, 1498, 1317, 1298, 1260,
1226, 1140, 1108, 1089, 1023; HRMS: ber. für C22H32O5S 408.1970, gefunden
408.1976.
-
Beispiel 45
-
20-Epi-22-oxa-26-p-methoxyphenylsulfon-Analoge
15a und 15b
-
Razemisches
Phosphinoxid (±)-8
(78 mg, 0,13 mmol) wurde in 1,3 ml THF gelöst und unter Argon auf -78°C gekühlt. Zu
dieser Lösung
wurden 88 μl
(0,13 mmol, 1,5 M in Cyclohexan/Et2O) PhLi über eine
Spritze tropfenweise zugegeben. Die tieforange Lösung wurde für 30 Min.
gerührt,
woraufhin eine kalte (-78°C)
Lösung
von C,D-Ring-Keton (-)-14 (36 mg, 0,087 mmol) in 1,2 ml THF über eine
Kanüle
tropfenweise zugegeben wurde. Die resultierende Lösung wurde
im Dunkeln bei -78°C
für ungefähr 3 h und
für eine
weitere Stunde bei -60°C
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 3 ml eines 2:1 (v:v) Gemischs aus
2 N Natriumkaliumtartrat und 2 N Kaliumcarbonat abgeschreckt. Nach
Erwärmen
auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit H2O
verdünnt,
mit EtOAc (4 × 20
ml) extrahiert, über
MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert
und mittels Silicagelsäulenchromatographie
(20% EtOAc/Hexane – < 0,1% NEt3) gereinigt unter Erhalt von 40 mg (64%, basierend
auf (-)-14) des gekoppelten Produkts als ein gelbes Öl.
-
Dieses Öl wurde
unmittelbar in THF (10 ml) mit 10 μl NEt3 gelöst. Zu dieser
Lösung
wurden 170 μl
(0,17 mmol, 1,0 M in THF) Tetrabutylammoniumfluorid über eine
Spritze tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 h im
Dunkeln gerührt,
woraufhin das Lösungsmittel
verdampft und das rohe Gemisch mittels Säulenchromatographie (1% NEt3/EtOAc) gereinigt wurde unter Erhalt zweier
Diastereomere 15a und 15b. Dieses Diastereomerengemisch wurde mittels
Umkehrphasen-HPLC (semipräparative
C-18-Säule,
43% MeCN/H2O, 3 ml/Min.) gereinigt unter
Erhalt von 15a (27%, tR 93,8 Min.) und 15b
(15%, tR 88,9 Min.): 15a (1α, 3β): [α]25 D -44,6 (c 2,5,
CHCl3); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,81
(dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,01 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 6,37
(d, J = 11 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,98
(m, 1H), 4,45-4,38 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 3,54 (dt, J = 9,2,
6,2 Hz, 1H), 3,28-3,06 (m, 5H), 2,85-2,76 (dd, J = 12,2, 3,0 Hz,
1h), 2,63-2,54 (dd, J = 12,2, 3,0 Hz, 1H), 2,34-2,26 (dd, J = 13,3,
6,8 Hz, 1H), 2,06-1,04 (m, 19H), 1,01 (d, J = 6,0, 3H), 0,49 (s,
3H); 13C-NMR (CDCl3) δ 163,65,
147,61, 142,86, 132,98, 130,63, 130,17, 124,88, 117,02, 114,40,
111,73, 78,19, 70,77, 66,80, 65,45, 56,66, 55,75, 55,67, 54,12,
45,71, 45,21, 42,84, 40,34, 29,06, 25,04, 24,01, 23,49, 22,40, 18,22,
12,63; IR (rein) 3706-3115 (br), 3019, 2945, 2872, 1644, 1595, 1578,
1497, 1443, 1413, 1372, 1317, 1296, 1261, 1219, 1165, 1139, 1109,
1088, 1057, 1027; UV (MeOH) λmax 240 (ε 20,102),
264 nm (ε 13,165); HRMS:
ber. für
C31H44O6S
544.2859, gefunden 544.2857. 15b (1β, 3α): [α]25 D -43,0 (c 4,1, CHCl3); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,81 (dt,
J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,01 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 6,38 (d, J
= 11,2 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,99 (m,
1H), 4,46-4,40 (m, 1H), 4,26-4,18 (m, 1H), 3,55 (dt, J = 9,2, 6,2
Hz, 1H), 3,28-3,06 (m, 5H), 2,85-2,76
(dd, J = 12,2, 3,0 Hz, 1H), 2,63-2,54 (dd, J = 12,2, 3,0 Hz, 1H),
2,34-2,26 (dd, J = 13,3, 6,8 Hz, 1H), 2,06-1,04 (m, 19H), 1,01 (d,
J = 6,0, 3H), 0,49 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ 163,65,
147,29, 142,93, 132,82, 130,65, 130,18, 124,91, 117,01, 114,41,
112,45, 78,19, 71,29, 66,78, 65,46, 56,66, 55,75, 55,67, 54,12,
45,72, 45,44, 42,82, 40,33, 29,03, 25,04, 24,01, 23,48, 22,43, 18,22,
12,65; IR (rein) 3686-3076 (br), 2947, 2926, 2871, 1595, 1578, 1498,
1458, 1438, 1372, 1317, 1296, 1260, 1220, 1139, 1109, 1089, 1053, 1025;
UV (MeOH) λmax 240 (ε 17,201),
261 nm (ε 10,346);
HRMS: ber. für
C31H44O6S
544.2859, gefunden 544.2857.
-
Beispiel 46
-
20-Epi-22-oxa-25-difluor-26-tert-butylsulfon-Analoge
25a und 25b
-
20-Epi-22-oxa-25-difluor-26-tert-butylsulfon-Analoge
25a und 25b
-
Razemisches
Phosphinoxid (±)-8
(70 mg, 0,12 mmol) wurde in 1,2 ml THF gelöst und unter Argon auf -78°C gekühlt. Zu
dieser Lösung
wurden 80 μl
n-BuLi (0,12 mmol, 1,53 M in Hexanen) über eine Spritze tropfenweise
zugegeben. Die tiefrote Lösung
wurde für
1 h gerührt,
woraufhin eine kalte (-78°C)
Lösung
von C,D-Ring-Keton (-)-24 (24 mg, 0,061 mmol) in 1,0 ml THF über eine
Kanüle
tropfenweise zugegeben wurde. Die resultierende Lösung wurde
bei -78°C
im Dunkeln für
ungefähr
3 h gerührt
und dann über
2 h langsam auf -40°C
erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit H2O (1 ml)
abgeschreckt, auf Raumtemperatur erwärmt, mit Et2O
(3 × 10
ml) extrahiert, mit Salzlauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet,
filtriert, konzentriert und mittels Silicagelsäulenchromatographie (5-40%
EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 43 mg des gekoppelten Produkts
als ein klares Öl.
-
Dieses Öl wurde
unmittelbar in 3,0 ml EtOH gelöst.
Zu dieser Lösung
wurden 100 μl
einer wäßrigen HF-Lösung (49
Gew.-%) über
eine Spritze tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
für 4 h
im Dunkeln gerührt
und lieferte nach allgemeiner wäßriger Aufarbeitung
und Säulenchromatographie
(75% EtOAc/Hexane) 30 mg [93% aus (-)-24] eines Gemischs der Diastereomere
25a und 25b. Dieses Diastereomerengemisch wurde mittels Umkehrphasen-HPLC
(semipräparative
C-18-Säule,
49% MeCN/H2O, 3 ml/Min.) gereinigt unter
Erhalt von 10 mg (31%) von 25a (1α,
3β, tR 111 Min.) und 3,0 mg (9%) von 25b (1β, 3α, tR 105 Min.): 25a (1α, 3β): 1H-NMR
(CDCl3) δ 6,38
(d, J = 11 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,99
(m, 1H), 4,45-4,39 (m, 1H), 4,26-4,17
(m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,82 (dd, J =
16, 4,3 Hz, 1H 1H), 2,60 (m, 3H), 2,31 (dd, J = 18, 8,8 Hz, 1H),
1,52 (s, 9H), 1,09 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 0,54 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ 147,62,
143,12, 132,82, 124,98, 116,94, 111,71, 78,56, 70,80, 66,83, 60,05,
56,58, 55,82, 45,76, 45,23, 42,84, 40,17, 31,47, 29,12, 25,09, 24,14,
23,52, 22,42, 18,12, 12,53; HRMS: ber. für C28H44F2O5S 530.2878,
gefunden 530.2877. 25b (1β,
3α): 1H-NMR (CDCl3) δ 6,40 (d,
J = 12 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,31 (m, 1H), 5,00 (m,
1H), 4,44 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,31
(m, 1H), 2,82 (dd, J = 16, 4,3 Hz, 1H 1H), 2,59 (m, 3H), 2,29 (dd,
J = 18, 8,8 Hz, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,54 (s,
3H); 13C-NMR (CDCl3) δ 147,28,
143,18, 132,68, 125,00, 116,94, 112,49, 78,57, 71,35, 66,80, 60,06,
56,28, 55,82, 45,78, 45,48, 42,82, 40,16, 31,48, 29,10, 25,09, 24,14,
23,52, 22,54, 18,13, 12,55; HRMS: ber. für C28H44F2O5S
530.2878, gefunden 530.2877; 19F-NMR, UV,
[α]25 D, IR ausstehend.
-
Unter
Verwendung ähnlicher
Verfahren können
27-t-Butylsulfon- und 26-Methylsulfonanaloge
synthetisiert werden, wie es in den Schemata 11 und 12 gezeigt ist.
- 1 Fernandez, B., Perez, J.A.M., Granja,
J.R., Castedo, L., Mourino, A. J. Org. Chem. 1992, 57, 3173-3178.
- 2 Posner G.H., White, Dolan, P., Kensler,
T.W., Yukihiro, S., Guggino, S.E. Biorg. Med. Chem. Lett. 1994,
4, 2919-2924.
- 3 Brown, C.A. J. Org. Chem. 1974, 39,
3913-3918.
-
Schema
11 Synthese
von 27-t-Butylsulfon-Analogen
-
Schema
12 Synthese
von 26-Methylsulfon-Analogen
-
Beispiel 47
-
22E,24E-Diensulfone
können
durch das in Schema 13 gezeigte Verfahren synthetisiert werden.
Analoge Verbindungen, in denen die t-Butylgruppe durch eine andere
niedere Alkylgruppe oder durch ein unsubstituiertes Phenyl oder
ein mit einem niederen Alkyl oder Alkoxy substituiertes Phe nyl ersetzt
ist, kann mit Modifikationen hergestellt werden, die für Fachleute
auf dem Gebiet offensichtlich sind. Schema
13 Synthese
der 22E,24E-Dien-26-tert-butylsulfon-Analogen 23a und 23b
Formel
XIX
-
E-3-Brom-1-propenyl-t-butylsulfon
16
-
Zu
einer Lösung
von NaOH (2,40 g, 60,0 mmol) in Ethanol (50 ml) bei 50°C wurde 2-Methyl-2-propanthiol (6,76
ml, 60 mmol) über
2 Min. über
eine Spritze tropfenweise zugegeben. Die resultierende Lösung wurde
für 30
Min. gerührt
und dabei auf Raumtemperatur gekühlt.
Nach tropfenweiser Zugabe von Allylbromid (5,19 ml, 60 mmol) wurde
das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur
erhitzt und über
Nacht gerührt.
Die resultierende Suspension wurde filtriert, um NaBr zu entfernen,
welches mit Et2O gründlich ausgewaschen wurde.
Das Filtrat wurde mit 1 M HCl (50 ml) neutralisiert, mit H2O (100 ml) verdünnt, mit Et2O
(3 × 25
ml) extrahiert, mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und zu einem blaßgelben Öl konzentriert,
indem EtOH und Et2O durch langsame Destillation
entfernt wurden.
-
Dieses
blaßgelbe Öl (7,81
g theor.) wurde in 215 ml McOH gelöst und auf 0°C gekühlt. Zu
dieser Lösung
wurde eine 26%-ige Oxonlösung
(55,3 g, 90,0 mmol in 150 ml H2O) über einen
Zugabetrichter tropfenweise zugegeben. Die resultierende Suspension
wurde unter allmählichem
Erwärmen
auf Raumtemperatur über
Nacht gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml H2O
verdünnt,
mit CHCl3 (3 × 75 ml) extrahiert, mit H2O und Salzlauge (jeweils 150 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und konzentriert unter Erhalt von im wesentlichen reinem
Allyl-t-butylsulfon
als ein klares Öl.
-
Ein
Teil dieses Sulfons (1,00 g, 6,16 mmol) wurde in CCl4 (40
ml) gelöst,
für 3 h
mit Brom (0,317 ml, 6,16 mmol) behandelt und konzentriert unter
Erhalt des gewünschten
Dibromids (1,46 g, 74%) als ein blaßoranger Feststoff (Smp. 75-80°C) aus kaltem
Et2O/Hexanen, der für die nachfolgende Umwandlung
ausreichend rein war.
-
Das
Dibromid wurde in THF (50 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und unter langsamem Erwärmen auf Raumtemperatur über Nacht
mit Et3N (0,945 ml, 6,78 mmol) behandelt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter HCl neutralisiert, mit
H2O verdünnt,
mit Et2O (3 × 25 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet,
filtriert, konzentriert und mittels Säulenchromatographie (10-20%
Et2O/Pentan) gereinigt unter Erhalt von
16 (385 mg, 26%, zwei Stufen) als weiße Kristalle: Smp. 60-62°C; 1H-NMR
(CDCl3) δ 7,00
(dt, J = 15, 6,8 Hz, 1H), 6,55 (dt, J = 15, 1,2 Hz, 1H), 4,07 (dd,
J = 6,8, 1,2 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H); 13C-NMR
(CDCl3) δ 143,82,
127,63, 58,94, 27,36, 23,23; IR (rein) 3068, 3053, 2976, 1636, 1305,
1275, 1109, 982; Anal. ber. für
C7H13BrO2S: C, 34,86, H, 5,43. Gefunden: C, 34,98,
H, 5,32.
-
Di-n-butylphosphonat 17
-
Eine
gerührte
Lösung
von Tri-n-butylphosphit (5 ml) und Sulfon 16 (370 mg, 1,53 mmol)
wurde für
12 h auf 130°C
erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt,
konzentriert und auf Silicagel (75% EtOAc/Hexane) gereinigt unter
Erhalt von 519 mg (95%) von 16 als ein klares Öl: 1H-NMR
(CDCl3) δ 7,00
(dt, J = 15, 8,0 Hz, 1H), 6,38, (ddt, J = 15, 4,6, 1,2 Hz, 1H),
4,03-3,92 (m, 4H), 2,76 (ddd, J = 25, 8,0, 1,2 Hz), 1,62-1,53 (m,
4H), 1,38-1,30 (m, 4H), 1,29 (6H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 6H); 13C-NMR (CDCl3) δ 140,23 (d,
J = 11 Hz), 128,24 (d, J = 14 Hz), 66,18 (d, J = 6,8 Hz), 58,69,
32,47 (d, J = 6,1 Hz), 29,97 (d, J = 140 Hz), 27,36, 23,18, 13,52;
IR (rein) 2961, 2935, 2874, 1633, 1477, 1464, 1289, 1246, 1114,
1024, 983; Anal. ber. für
C15H31O5PS:
C, 50,83, H, 8,82, S, 9,05. Gefunden: C, 50,64, H, 8,65, S, 8,91.
-
8β-[(Triethylsilyl)-oxy]-22E,24E-dien-26-tert-butylsulfon
(+)-21
-
Eine
Lösung
von Lithium-tert-butoxid (1,0 M in THF, 0,491 ml, 0,491 mmol) wurde über eine
Spritze zu einer kalten (-78°C)
Lösung
von Phosphonat 17 (175 mg, 0,493 mmol) in THF (1,0 ml) zugegeben.
Das Gemisch wurde leicht erwärmt,
um die Lösung
zu bewirken, und dann wieder auf -78°C gebracht. Die resultierende
gelbe Lösung
wurde bei Raumtemperatur über
eine Kanüle
zu einer gerührten
Lösung
von Aldehyd (+)-20 (64,0 mg, 0,197 mmol) in THF (1,5 ml) gegeben.
Nach 10 Min. wurde das Lösungsmittel
entfernt, und der Rückstand
in Form eines braunen Öls
wurde Flash-Chromatographie (8% EtOAc/Hexane) unterzogen unter Erhalt von
86 mg von (+)-21 (93%) als ein feuchter Feststoff: [α]25 D +77,9 (c 4,0,
CHCl3); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,11
(m, 1H), 6,14 (t, J = 15 Hz, 1H), 6,09 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 2,27-2,17
(m, 1H), 1,96-1,89 (m, 1H), 1,89-1,74 (qt, J = 13, 3,8 Hz, 1H),
1,35 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 8,0 Hz, 9H),
0,93 (s, 3H), 0,54 (q, J = 8,0 Hz, 6H); 13C-NMR
(CDCl3) δ 153,66,
147,16, 123,71, 120,43, 69,20, 58,55, 55,83, 52,87, 42,38, 40,61,
40,10, 34,52, 27,39, 23,32, 22,94, 19,35, 17,62, 13,75, 6,90, 4,88;
IR (rein) 2950, 2935, 2873, 1638, 1458, 1300, 1114, 1018, 1004;
HRMS: ber. für
C26H48O3SSi:
468.3093, gefunden 468.3094.
-
C,D-Ring-Keton (+)-22
-
Eine
wäßrige Lösung von
HF (0,500 ml, 10 Gew.-%) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von
(+)-21 in H2O:THF (1,00 ml H2O
: wenige Tropfen THF, um die Lösung
zu bewirken) zugegeben, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur
für 2 Tage
gerührt
(zwei zusätzliche
Teile von 0,500 ml 10%-igem HF(wäßr.) wurden über diesen
Zeitraum zugegeben, um das Ausgangsmaterial zu verbrauchen). Das Reaktionsgemisch
wurde dann sorgfältig
neutralisiert (ges. NaHCO3), mit H2O verdünnt
und mit CH2Cl2 (3 × 10 ml
extrahiert). Die vereinigten organischen Stoffe wurden getrocknet
(Na2SO4), filtriert
und konzentriert unter Erhalt des gewünschten Hydroxysulfids als
ein weißer
Feststoff.
-
Zu
rohem Hydroxysulfid in CH2Cl2 (3
ml) wurden 4-Methylmorpholin-N-oxid (NMO, 58,0 mg, 0,492 mmol) und
pulverförmige
Molekularsiebe (4Å),
gefolgt von Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP, 4,30 mg, 0,0123
mmol) zugegeben. Nach Rühren
für 15
Min. wurde das Reaktionsgemisch filtriert, konzentriert und durch
ein kurzes Kissen aus Flash-Silicagel (20% EtOAc/Hexane) geleitet
unter Erhalt des gewünschten
Ketosulfons (+)-22 als ein weißer
Schaum (79 mg, quantitativ aus (+)-21): 1H-NMR
(CDCl3) δ 7,08
(dd, J = 15, 10 Hz, 1H), 6,15 (t, J = 15 Hz, 1H), 6,08 (m, 2H),
2,43 (m, 1H), 2,29-2,15 (m, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz,
3H), 0,63 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ 211,39,
152,05, 146,59, 124,38, 121,21, 61,62, 58,57, 55,62, 49,85, 40,86,
40,12, 38,71, 27,46, 23,94, 23,30, 19,61, 19,06, 12,72; IR (rein)
2955, 2934, 2872, 1708, 1638, 1587, 1461, 1296, 1278, 1111, 1001,
824; HRMS: ber. für
C20H32O3S:
352.2072, gefunden 352.2066.
-
22E,24E-Dien-26-tert-butylsulfon-Analoge
23a und 23b
-
Razemisches
Phosphinoxid (±)-8
(78,0 mg, 0,134 mmol) wurde in 1,34 ml THF gelöst und unter Argon auf -78°C gekühlt. Zu
dieser Lösung
wurden 97,0 μl
PhLi (0,134 mmol, 1,38 M in Cyclohexan/Et2O) über eine Spritze
tropfenweise zugegeben. Die tieforange Lösung wurde für 30 Min.
gerührt,
woraufhin eine kalte Lösung von
C,D-Ring-Keton (+)-22 (31,0 mg, 0,0880 mmol) in 1,00 ml THF über eine
Kanüle
tropfenweise zugegeben wurde. Die resultierende Lösung wurde
im Dunkeln bei -78°C
für ungefähr 4 h gerührt und
dann über
2 h langsam auf -40°C
erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 3 ml eines 2:1 (v:v) Gemischs aus
2 N Natriumkaliumtartrat und 2 N Kaliumcarbonat abgeschreckt. Nach
Erwärmen
auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit H2O verdünnt, mit
EtOAc (4 × 20
ml) extrahiert, über
MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert
und mittels Silicagel-Säulenchromatographie
(10-50% EtOAc/Hexane – < 0,1% Et3N) gereinigt unter Erhalt von 33 mg (90%,
basierend auf (+)-22) des gekoppelten Produkts als ein gelbes Öl.
-
Dieses Öl wurde
unmittelbar in 1,50 ml EtOH gelöst,
auf 0°C
gekühlt
und mit HF (0,100 ml, 49% wäßrig) behandelt.
Diese Lösung
wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und mit zusätzlichem
HF (0,100 ml) behandelt, um die Entschützung abzuschließen. Nach
wäßriger Aufarbeitung
wurde der resultierende weiße
Film Flash-Chromatographie (1% NEt3/EtOAc)
unterzogen unter Erhalt von 17,3 mg (77% zur Entschützung) eines
Gemischs der Diastereomere 23a und 23b. Dieses Diastereomerengemisch
wurde mittels Umkehrphasen-HPLC (semipräparative C-18-Säule, 46%
MeCN/H2O, 3 ml/Min.) gereinigt unter Erhalt
von 8,8 mg von 23a (20%, tR 115 Min.) und
2,1 mg von 23b (5%, tR 111 Min.). 23a (1α, 3β): [α]25 D +97 (c 7,5, CHCl3); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,12
(m, 1H), 6,37 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,16 (t, J = 15 Hz, 1H), 6,11
(m, 2H), 6,01 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,46-4,40
(m, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 12, 3,7 Hz, 1H), 2,59 (dd,
J = 14, 3,2 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,57
(s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ 153,13,
147,58, 146,98, 142,43, 133,24, 124,78, 124,00, 120,74, 117,30,
111,83, 70,80, 66,81, 58,60, 56,09, 55,63, 46,06, 45,23, 42,83,
40,69, 40,26, 28,97, 27,45, 23,45, 23,35, 22,24, 19,69, 12,29; IR
(rein) 3598-3148 (br), 3013, 2935, 2870, 1637, 1588, 1457, 1295,
1108; HRMS: ber. für
C29H44O4S
488.2960, gefunden 488.2950. 23b (1β, 3α): [α]25 D +32 (c 1,0, CHCl3); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,12 (m,
1H), 6,38 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,16 (t, J = 15 Hz, 1H), 6,11 (m,
2H), 6,01 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,47-4,40
(m, 1H), 4,26-4,18 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 12, 3,8 Hz, 1H), 2,61
(dd, J = 14, 3,2 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
0,57 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ 153,13,
147,27, 147,01, 142,52, 133,10, 124,82, 124,01, 120,76, 117,30,
112,56, 71,32, 66,75, 58,61, 56,10, 55,64, 46,07, 45,45, 42,83,
40,70, 40,25, 29,00, 27,44, 23,45, 23,38, 22,28, 19,71, 12,32; IR
(rein) 3568-3087 (br), 3016, 2954, 2928, 2872, 1637, 1588, 1457,
1295, 1109; HRMS: ber. für
C29H44O4S 488.2960,
gefunden 488.2944. UV ausstehend.
-
Beispiel 48
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Test der pharmakologischen
Wirkungen
-
Die
Verbindungen der Erfindung wurden hinsichtlich ihrer biologischen
Aktivität
mit Calcitriol verglichen.
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Die
Verbindungen wurden hinsichtlich Inhibition des Wachstums von Keratinozytenzellen
der Maus (Zellinie PE) und hinsichtlich Inhibition von TPA-induzierter
Ornithindecarboxylase-(ODC-) Aktivität getestet, wie es in dem US-Patent
Nr. 5,830,885 beschrieben ist.
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Die
Zellinie PE wurde mit einem standardmäßigen Haut-Initiations-/Förderungs-Protokoll
(Carcinogenesis, 7:949-958 (1986), dessen gesamter Inhalt durch
Bezugnahme hierin aufgenommen ist) von einem in weiblichen SENCAR-Mäusen induzierten
Papillom abgeleitet und hinsichtlich seiner besonderen Empfindlichkeit
gegenüber
der Induktion von Ornithindecarboxylase-(ODC-) Aktivität durch
den umfassend charakterisierten Tumorpromotor TPA ausgewählt. Das
in den Tests verwendete Kulturmedium der PE-Zellinie bestand aus minimalem
essentiellem Eagle-Medium ohne Calciumchlorid, ergänzt mit
8% chelexiertem fötalem
Kälberserum
und 1% Antibiotikum-Antimykotikum und mit Zugabe von CaCl2 zu 0,05 mM Ca++.
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Die
Ergebnisse sind in 1 gezeigt und zeigen, daß die Verbindungen
der Erfindung die Zellproliferation hemmen, wobei die Verbindungen
23a und 15a fast ebenso wirksam sind wie Calcitriol.
-
Die
Verbindungen wurden gemäß den in
Posner et al., J. Med. Chem. 41:3008-3014 (1998) beschriebenen Verfahren
auch hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Calciumabsonderung und die
Gewichtszunahme in Ratten getestet. Die Ergebnisse sind in den 2 und 3 gezeigt
und zeigen, daß die
Verbindungen der Erfindung im Gegensatz zu Calcitriol nicht die
Gewichtszunahme hemmen und auch nicht die Calciumabsonderung stimulieren.
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Somit
zeigen die Verbindungen gemäß der Erfindung
die antiproliferativen Wirkungen von Vitamin D3 ohne
die damit verknüpften
Auswirkungen auf die Calciumabsonderung und die Gewichtzunahme,
die durch Vitamin D3 ausgelöst werden.
Dementsprechend sollten sie sich bei Erkrankungen, bei denen eine übermäßige Zellproliferation
und/oder Unfähigkeit
der Zellen zur Differenzierung auftreten kann, einschließlich Psoriasis und
Krebs, als therapeutische Mittel als wertvoll erweisen. Die äußerliche
oder innerliche Verabreichung der Verbindungen der Erfindung kann
entsprechend dem zu behandelnden Zustand unter Verwendung von Verfahren,
die Durchschnittsfachleuten auf dem Gebiet der Medizin und der Veterinärmedizin
bekannt sind, mit geeigneten, durch Routineexperimente bestimmten
Dosierungen durchgeführt
werden.