JP3630101B2 - １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の非カルシウム血性の増殖抑制および転写調節活性を示す硫黄含有類縁体 - Google Patents
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の非カルシウム血性の増殖抑制および転写調節活性を示す硫黄含有類縁体 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
本明細書に記載され、主張される発明は一部、米国立衛生研究所の助成の下に行った。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００２】
発明の分野
本発明はホルモン１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の新規類縁体に関する。そのような類縁物質は、インビボでのカルシウム血活性がないか、または低いことに加えて、インビトロでの高い増殖抑制および高い転写調節活性の薬理学的に望ましい組み合わせを示す。
【０００３】
発明の背景
ヒトの健康にとってきわめて重大な種々の生化学的事象の調節における、その非常に高い潜在能力のために、カルシトリオールまたは１，２５Ｄ３としても知られる１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、世界中の医学研究者、分子生物学者、薬理学者、医薬化学者および有機化学者、ならびに個人介護製品や癌の予防および／または治療の分野の研究者の興味を刺激している。この物質は式Ｉに示す構造に一致する。
【化１８】
式Ｉ
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
（１，２５Ｄ３、カルシトリオール）
【０００４】
ビタミンＤ３類縁体、カルシトリオールまたはこれらに類似のものに関するこれまでの研究を示す多くの文献を引用することができる。例えば下記を参照されたい：
Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ． Ｃｈｅｍｉｃａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｕｐｄａｔｅ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｉｘｔｈ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ、Ｍｅｒａｎｏ、Ｉｔａｌｙ、Ｍａｒｃｈ １９８５；ノーマン（Ｎｏｒａｎ）、Ａ．Ｗ．、スチャフィー（Ｓｃｈａｅｆｅｒ）、Ｋ．、グリゴレート（Ｇｒｉｇｏｌｅｉｔ）、Ｈ．Ｇ．、ハラス（Ｈｅｒｒａｔｈ）、Ｄ．Ｖ．編； Ｗ． ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ； Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８５； ブロモージュ（Ｂｒｏｍｍａｇｅ）、Ｒ．、デルッカ（ＤｅＬｕｃｃａ）、Ｈ．Ｆ．、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖ． （１９８５） ６：４９１；Ｄｉｃｋｓｏｎ）、Ｉ．、Ｎａｔｕｒｅ （１９８７） ３２５：１８； Ｈｏｒｍｏｎｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ａｃｔｉｏｎｓ．記載のカンシーラ（Ｃａｎｃｅｌａ）、Ｌ．、テオフォン（Ｔｈｅｏｆｏｎ）、Ｇ．、ノーマン（Ｎｏｒｍａｎ）、Ａ．Ｗ．、Ｐａｒｔ Ｉ；クック（Ｃｏｏｋｅ）、Ｂ．Ａ．、キング（Ｋｉｎｇ）、Ｒ．Ｊ．Ｂ．、ヴァン デル モーレン（Ｖａｎ ｄｅｒ Ｍｏｌｅｎ）、Ｈ．Ｊ．編； Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｈｏｌｌａｎｄ、１９８８； ツーカス（Ｔｓｏｕｋａｓ）、Ｄ．Ｃ． プロヴェディーニ（Ｐｒｏｖｖｅｄｉｎｉ）、Ｄ．Ｍ．、マノラガス（Ｍａｎｏｌａｇａｓ）、Ｓ．Ｃ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、（Ｗａｓｈｉｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．）（１９８４） ２２４：１４３８；プロヴェディーニ（Ｐｒｏｖｖｅｄｉｎｉ）、Ｄ．Ｍ．、ツーカス（Ｔｓｏｕｋａｓ）、Ｃ．Ｄ．、デフトー（Ｄｅｆｔｏｅ）、Ｌ．Ｊ．、マノラガス（Ｍａｎｏｌａｇａｓ）、Ｓ．Ｃ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．）（１９８３） ２２１：１１８１； Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ． Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ． ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｉｆｔｈ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ、Ｗｉｌｌｉａｍｂｕｒｇ、ＶＡ、Ｆｅｂ． １９８２、ノーマン（Ｎｏｒｍａｎ）、Ａ．Ｗ．、スチャフィー（Ｓｃｈａｅｆｅｒ）、Ｋ．、ハラス（Ｈｅｒｒａｔｈ）、Ｄ．Ｖ．、グリゴレート（Ｇｒｉｇｏｌｅｉｔ）、Ｈ．Ｇ．、編、Ｗ． ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ； Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８２、ｐｐ． ９０１−９４０； Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ： Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ 、 Ｃｅｌｌｕｌａｒ 、 ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ記載のカルバーリー（Ｃａｌｖｅｒｌｅｙ）、Ｍ．Ｊ． Ｎｏｒｍａｎ）、Ａ．Ｗ．、編、ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ； Ｂｅｒｌｉｎ、１９８８、ｐ． ５１； カルバーリー（Ｃａｌｖｅｒｌｅｙ）、Ｍ．Ｊ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ （１９８７） ４３：４６０９． Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ、Ａ Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｈｏｒｍｏｎｅ： Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、編 ノーマン（Ｎｏｒｍａｎ）、ボウリン（Ｂｏｕｌｌｉｏｎ）およびトーマセット（Ｔｈｏｍａｓｓｅｔ）、１９９４、Ｗａｌｔｅｒ ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ。カーバリー（Ｃａｌｖｅｒｌｅｙ）およびビンダーラップ（Ｂｉｎｄｅｒｕｐ）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ （１９９３） ３：１８４５． 米国特許第５，２７４，１４２号；第５，３８９，６２２号；第５，４０３，８３２号および第５，８３０，８８５号もビタミンＤ３類縁体を記載し、主張している。本出願の上記および別の部分で引用したそれぞれの文献および特許の全内容は、参照として本明細書に組み込まれている。
【０００５】
主な化学的挑戦は、強力な増殖抑制および分化誘導活性を保持するが、過剰カルシウム血性活性を持たない１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の誘導体を設計し、合成することであった。ホフマン・ラロシュ（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）社が開発した１α，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロールのような、そのような選択的生理活性を示す合成誘導体の中には、非常に望ましい薬理学的性質を有することが明らかにされているものもある。天然のＡ環置換基および立体化学を有する１，２５Ｄ３の２４−フルオロ類縁体および２４，２４−ジフルオロ類縁体は少数合成されているにすぎない。しかし、これらはカルシウム血性活性に関して、１，２５Ｄ３と期待はずれに類似していることが判明した。そのような物質のビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）への結合親和性はカルシトリオールとほぼ同等であるが、これらは血漿半減期がカルシトリオールよりも長い。
【０００６】
前述のことから、ホルモン１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の追加的な合成類縁体であって、選択的に望ましい薬理活性を示すが、血中カルシウム濃度上昇活性は示さない類縁体を特定することが継続的に必要であることは明らかである。したがって、本発明の目的は、種々の有益な医学および／または個人介護製品において使用するために有用であるが、インビボで望ましくない過剰カルシウム血性活性を示さない新規１，２５Ｄ３類縁体を提供することである。
【０００７】
発明の概要
本発明は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の新規な、硫黄を含有し、かつ選択的にフッ素化された、不飽和および／またはオキサ含有類縁体に関する。そのような類縁体は式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘで示されるジアステレオ異性体構造式を有する。
【化１９】
式 ＩＩ
【化２０】
式 ＩＩＩ
【化２１】
式 ＩＶ
【化２２】
式 Ｖ
【化２３】
式 ＶＩ
【化２４】
式 ＶＩＩ
【化２５】
式 ＶＩＩＩ
【化２６】
式 ＩＸ
【化２７】
式 Ｘ
【０００８】
本発明の式ＩＩ〜Ｘおよび他の化合物において、Ａ環の１位および３位のヒドロキシル置換基は、類縁体が（−）、すなわち（１α，３β）または（＋）、すなわち（１β，３α）ジアステレオマー配置のいずれかであるような置換基でありうる。これらの位置のＣ−Ｏ結合は、時に、以下の構造式において二者択一の配置が意図されることを示すために波線で示される。本発明に係り、（１α，３β）ジアステレオマー配置の置換基を持つ化合物が好ましい。
【０００９】
本発明は、式ＩＩ〜Ｘの化合物と類似であるが、２３−オキサ−２５−スルホン、２０−エピ−２２オキサスルホン；１６−エン−アルケニルスルホン；１６−エン−アルキニルスルホン；および２２Ｅ，２４Ｅジエンスルホン単位を有する物質も含む。下記の式ＸＩＶ〜ＸＶＩＩおよび式ＸＩＸで示される化合物は本発明の好ましい化合物に含まれる。
【化２８】
式 ＸＩＶ
【化２９】
式 ＸＶ
【化３０】
式 ＸＶＩ
【化３１】
式 ＸＶＩＩ
【化３２】
式 ＸＩＸ
【００１０】
本発明の化合物は一般式ＸＩ〜ＸＩＩＩおよび式ＸＶＩＩＩで表すことができる。
【化３３】
式 ＸＩ
式中、ＸはＨ２またはＦ２であり、Ｒは分枝鎖状もしくは直鎖状の低級アルキル（１〜６個の炭素）、無置換フェニル基、または低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基である。Ｒがメチル、ｔ−ブチル、フェニル、およびメトキシフェニルである化合物が特に好ましい。
【化３４】
式 ＸＩＩ
式中、ＸはＨ２またはＦ２であり、Ｒは分枝鎖状もしくは直鎖状の低級アルキル（１〜６個の炭素）、無置換フェニル基、または低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基である。Ｒがメチル、ｔ−ブチル、フェニル、およびメトキシフェニルである化合物が特に好ましい。
【化３５】
式 ＸＩＩＩ
式中、ｎは１または２であり、Ｒは分枝鎖状もしくは直鎖状の低級アルキル（１〜６個の炭素）、無置換フェニル基、または低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基である。Ｒがメチル、ｔ−ブチル、フェニル、およびメトキシフェニルである化合物が特に好ましい。
【化３６】
式 ＸＶＩＩＩ
式中、Ｒは分枝鎖状もしくは直鎖状の低級アルキル（１〜６個の炭素）、無置換フェニル基、または低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基である。Ｒがメチル、ｔ−ブチル、フェニル、およびメトキシフェニルである化合物が特に好ましい。
【００１１】
発明の詳細な説明
式ＩＩ〜ＶＩＩＩに対応するカルシトロール類縁体を調製する際に、カルシウム血性活性を減弱させるが、強い分化誘導作用を示す側鎖も提供する、望ましい置換基の組み合わせに到達するために、いくつかの考察を考慮に入れる。側鎖の２４位は典型的に側鎖が代謝により酸素化される部位である。したがって、この位置のＣ−Ｈをより強いＣ−Ｆ結合で置き換えることにより、そのような類縁体のインビボでの寿命が延長されると考えられる。さらに、フッ素置換基の原子サイズは水素原子のサイズに非常に近く、そのため受容体結合への立体障害を生じることはない。さらに、２個のフッ素原子が存在することで、類縁体の脂溶性がフッ素化されていない対応物に比べて増大し、それによりインビボでの吸収および輸送速度が高まると想定される。さらに、２４位または２５位にｔ−ブチルスルホン基があると、その領域で天然の極性２５−ＯＨ基に特徴的な極性環境を模擬することが予期される。最後に、１６−エン炭素−炭素二重結合は、増殖抑制作用を強化することが多い。
【００１２】
これらの考察を考慮に入れて、本発明の硫黄含有、ならびに任意にフッ素含有の、不飽和類縁体およびオキサ含有類縁体は、以下のスキーム１、２、３、４、５、６、７、８およびスキーム９に示す多段階有機合成反応法によって調製することができる。
【００１３】
別に記載のない限り、すべての実施例で、反応はフレーム乾燥した丸底フラスコ中、超高純度（ＵＨＰ）アルゴン雰囲気下で実施する。ジエチルエーテル（エーテル）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は使用前にナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留する。塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）は使用前に水素化カルシウムから蒸留する。他の化合物はすべてＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、それ以上精製せずに使用する。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲル６０ Ｆ２５４プレート（厚さ２５０μｍ、Ｍｅｒｃｋ）で実施する。カラムクロマトグラフィーはショートパスシリカゲル（粒径＜２３０メッシュ）、フラッシュシリカゲル（粒径４００〜２３０メッシュ）、またはフロリジル（登録商標）（２００メッシュ）を用いて行う。収率は最適化していない。生成物の純度はクロマトグラフィーの均質性により＞９５％と判断される。高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、２５ｍＬ／分の調製用ポンプヘッドを２つ備えたＲａｉｎｉｎ ＨＰＬＸシステムで、６０Åシリカゲル（細孔サイズ８μｍ）を裸のシリカまたはＣ−１８結合シリカのいずれかで充填したＲａｉｎｉｎ Ｄａｙｎａｍａｘ １０ｍｍｘ２５０ｍｍ（半調製用）カラムを用いて行う。融点はＭｅｌ−Ｔｅｍｐ金属ブロック装置を用いて測定し、補正はしていない。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＸＬ−４００分光器で１Ｈは４００ＭＨｚ、１３Ｃは１００ＭＨｚで操作して、またはＶａｒｉａｎ ＸＬ−５００分光器で１Ｈは５００ＭＨｚ、１３Ｃは１２５ＭＨｚで操作して測定する。化学シフトをテトラメチルシランから低磁場への百万分率（ｐｐｍ、δ）で報告する。赤外（ＩＲ）スペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ １６００ ＦＴ−ＩＲ分光器を用いて測定する。共鳴を波数（ｃｍ−１）で報告する。低分解能質量分析および高分解能質量分析（ＬＲＭＳおよびＨＲＭＳ）は電子衝突または化学イオン化（ＥＩまたはＣＩ）により、（１）Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ大学でＶＧ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ７０−Ｓ分光器により、ＥＩの場合は７０ｅＶで、ＣＩの場合はキャリアガスにアンモニア（ＮＨ３）を用いて測定するか、または（２）ａｔ Ｃｈａｍｐａｉｇｎ−ＵｒｂａｎａのＩｌｌｉｎｏｉｓ大学でＦｉｎｎｉｇａｎ−ＭＡＴ ＣＨ５、Ｆｉｎｎｉｇａｎ−ＭＡＴ ７３１、もしくはＶＧ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ７０−ＶＳＥ分光器により、ＥＩの場合は７０ｅＶで、ＣＩの場合はメタン（ＣＨ４）を用いて測定する。
【００１４】
式ＩＩの物質の調製を下記のスキーム１に示す。
スキーム１
式ＩＩのカルシトリオール類縁体の合成
【化３７】
式 ＩＩ
【００１５】
Ｃ，Ｄ環のヨウ化物誘導体５の合成は、カルシトリオール出発物質１から中間体２、中間体３、および中間体４を介して通常の様式で実施する。合成におけるこれらの段階は本発明者らの報告、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７、Ｖｏｌ． ６２、ｐｐ． ３２９９−３３１４に詳細に記載されている。
【００１６】
様々な中間体６、７、８、９、および中間体１０ならびに式ＩＩの化合物の調製は、下記の実施例１から実施例５に記載されている。
【００１７】
実施例１
ＴＥＳ保護Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−６
メチルｔｅｒｔ−ブチルスルホン（５９４ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却し、次いで３．１ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．４Ｍの溶液、４．４０ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下した。１５分後、ＨＭＰＡ（１．３ｍＬ）を加え、溶液をさらに１５分間撹拌した。あらかじめ冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヨウ化物５（３８１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレからゆっくり加えた。反応混合物を次いで室温まで加温した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して３３６ｍｇ（８７％）の所望のスルホン（＋）−６を無色オイルとして得た：
【００１８】
実施例２
二フッ化Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−８
ＴＥＳ保護Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−６（２６５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）溶液に０．８５ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサンの中の１．４Ｍの溶液、１．１９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。３０分間撹拌後、あらかじめ冷却したＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＮＦＳＩ（Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、Ａｌｄｒｉｃｈから直接購入、２２６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物にゆっくり加え、次いでこれを室温まで加温した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を鹹水で洗浄し、乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して一および二フッ化スルホンの混合物を得た。
【００１９】
混合物（２８０ｍｇ）をＴＨＦ（６．０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に１．１ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．４Ｍ溶液、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。あらかじめ冷却したＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＮＦＳＩ（３８６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレからゆっくり加えた。反応混合物を室温まで加温し、反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）精製により２３０ｍｇ（８０％）の所望の二フッ化Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−８を無色オイルとして得た：
【００２０】
実施例３
脱保護二フッ化Ｃ，Ｄ環アルコール（＋）−９
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のシリルエーテル（＋）−８（２２６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、１．２ｍＬ）の１．０Ｍの溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を鹹水で洗浄し、乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１４７ｍｇ（８５％）の所望のアルコールを白色固体で得た：融点１０５〜１０６℃；
【００２１】
実施例４
Ｃ，Ｄ環ケトン（＋）−１０
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＣ，Ｄ環アルコール（＋）−９（７４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に乾燥器で乾燥したセライト（１５０ｍｇ）および二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ、１５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで２ｃｍのフラッシュシリカゲルのパッドを通過させ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して６７ｍｇ（９１％）の所望のＣ，Ｄ環ケトン（＋）−１０を無色固体で得た：融点１０６〜１０７℃；
【００２２】
実施例５
式ＩＩの類縁体
無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のラセミ酸化ホスフィン（Ａ環、１０２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、９４μＬのフェニルリチウム（ＴＨＦ中の１．６Ｍ溶液、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は赤橙色に変わり、これを−７８℃で３０分間撹拌した。この溶液に無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＣ，Ｄ環ケトン（＋）−１０（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（ベンゼンで共沸乾燥を３回行い、使用前に少なくとも２４時間真空下においた）の溶液を滴下した。−７８℃で赤橙色が黄色に退色するまで反応を続けた（約４時間）。２Ｎ酒石酸ナトリウムカリウムおよび２Ｎ Ｋ２ＣＯ３の１：１混合溶液（３．０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（９７％ヘキサン／エーテル）により精製して５９ｍｇ（６６％）の結合生成物を無色オイルとして得た。
【００２３】
結合生成物（５９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＴＢＡＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。反応を暗所で終夜行い、次いで水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して３２ｍｇ（７９％）の二つのジアステレオマーの混合物を白色固体で得た。ジアステレオマーの一部（１６ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８半調製用カラム、５２％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３．０ｍＬ／分）により分離して式ＩＩ−１（１α，３β、ｔＲ １００．８分）を発泡固体で５．７ｍｇ（１９％）、および式ＩＩ−２（１β，３α、ｔＲ ９５．８分）を無色オイルとして４．１ｍｇ（１４％）得た。式ＩＩ−１：
式ＩＩ−２：
【００２４】
式ＩＩＩの物質の調製を下記のスキーム２に示す。
スキーム２
式ＩＩＩのカルシトリオール類縁体の合成
【化３８】
式 ＩＩＩ
【００２５】
Ｃ，Ｄ環のヨウ化物誘導体１４の合成は、スキーム２に示すとおりスルホン酸塩出発物質４から中間体１１、１２、および１３を介して実施する。合成におけるこれらの段階は下記の実験の部に詳細に記載されている。
【００２６】
様々な中間体１５、１６、および１７ならびに式ＩＩＩの化合物の調製は、下記の実施例６から実施例９に記載されている。
【００２７】
実施例６
ＴＥＳ保護２５−フェニルＣ，Ｄ環スルホン（＋）−１５
メチルフェニルスルホン（１８１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液にヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．４Ｍの溶液、０．８３ｍＬ（１．１６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。１５分後、ＨＭＰＡ（０．３ｍＬ）を加え、溶液を−７８℃でさらに１５分間撹拌した。あらかじめ冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のヨウ化物１４（１０５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレからゆっくり加えた。反応混合物を次いで室温まで加温した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１０５ｍｇ（９５％）の所望のスルホン（＋）−１５を無色オイルとして得た：
【００２８】
実施例７
脱保護２５−フェニルＣ，Ｄ環スルホン（＋）−１６
フレーム乾燥した５ｍＬフラスコをシリルエーテル（＋）−１５（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびＴＨＦ中のＴＢＡＦの１．０Ｍの溶液、０．５５ｍＬ（０．５５ｍｍｏｌ）で満たした。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を鹹水で洗浄し、乾燥して減圧濃縮し、次いでクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して７９ｍｇ（９９％）の所望のアルコール（＋）−１６を無色オイルとして得た：
【００２９】
実施例８
Ｃ，Ｄ環ケトン（＋）−１７
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＣ，Ｄ環アルコール（＋）−１６（６８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に乾燥器で乾燥したセライト（１４０ｍｇ）および二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ、１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで２ｃｍのフラッシュシリカゲルのパッドを通過させ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して６２ｍｇ（９２％）の所望のＣ，Ｄ環ケトン（＋）−１７を無色オイルとして得た：
【００３０】
実施例９
式ＩＩＩの類縁体
ラセミ酸化ホスフィン（Ａ環、１０２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。この溶液にフェニルリチウム（１．８Ｍ ＴＨＦ溶液、９４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物は濃赤橙色に変わり、色は持続した。−７８℃で３０分間撹拌後、あらかじめ冷却した（−７８℃）無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解したＣ，Ｄ環ケトン（＋）−１７（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレから滴下した。赤橙色が黄色に退色するまで反応を続けた（約４時間）。２Ｎ酒石酸ナトリウムカリウムおよび２Ｎ Ｋ２ＣＯ３の１：１混合溶液（３．０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。反応混合物を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製して４７ｍｇ（５４％）の結合生成物を無色オイルとして得た。
【００３１】
結合生成物（４７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（３８μＬ）と共に無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＴＢＡＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応を暗所で終夜行い、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２９ｍｇ（９０％）の二つのジアステレオマーの混合物を無色オイルとして得た。ジアステレオマーの一部（２０ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８半調製用カラム、５１％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３．０ｍＬ／分）により分離して式ＩＩＩ−１（１α，３β、ｔＲ ６６．４分）を９．１ｍｇ（２２％）、および式ＩＩＩ−２（１β，３α、ｔＲ ６３．７分）を２．６ｍｇ（６％）、いずれも無色オイルとして得た。式ＩＩＩ−１：
式ＩＩＩ−２：
【００３２】
式ＩＶの物質の調製を下記のスキーム３に示す。
スキーム３
式ＩＶのカルシトリオール類縁体の合成
【化３９】
式 ＩＶ
【００３３】
Ｃ，Ｄ環のヨウ化物誘導体２４の合成は、スキーム３に示すとおり１７−エン出発物質１８から中間体１９、２０、２１、２２、および２３を介して実施する。合成におけるこれらの段階はＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９９、Ｖｏｌ． ４１、ｐｐ． ３００８−３０１４により詳細に記載されている。
【００３４】
様々な中間体２５、２６、および２７ならびに式ＩＶの化合物の調製は、下記の実施例１０から１３に記載されている。
【００３５】
実施例１０
ＴＥＳ保護Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−２５
メチルｔ−ブチルスルホン（１１８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３．０ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．４Ｍの溶液、０．６１ｍＬ（０．８５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に滴下して処理した。溶液を−７８℃で１５分撹拌した。この溶液にＨＭＰＡ（０．３ｍＬ）を加え、溶液をさらに１５分間撹拌した。あらかじめ冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のヨウ化物２４（７８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレからゆっくり加えた。反応混合物を次いで室温まで加温した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して７３ｍｇ（９２％）の所望のスルホン（＋）−２５を無色オイルとして得た：
【００３６】
実施例１１
脱保護Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−２６
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のシリルエーテル（＋）−２５（８３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のＴＢＡＦの１．０Ｍの溶液、０．４５ｍＬ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を鹹水で洗浄し、乾燥して減圧濃縮し、次いでクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して６１ｍｇ（９９％）の所望のアルコール（＋）−２６を無色オイルとして得た：
【００３７】
実施例１２
Ｃ，Ｄ環ケトン（＋）−２７
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）のＣ，Ｄ環アルコール（＋）−２６（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に乾燥器で乾燥したセライト（１３０ｍｇ）および二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ、１３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで２ｃｍのフラッシュシリカゲルのパッドを通過させ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して５６ｍｇ（９４％）の所望のＣ，Ｄ環ケトン（＋）−２７を無色オイルとして得た：
【００３８】
実施例１３
式ＩＶの類縁体
ラセミ酸化ホスフィン（Ａ環、１０８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、フェニルリチウム（１．５Ｍ ＴＨＦ溶液、１０７μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は赤橙色に変わり、これを−７８℃で３０分間撹拌した。この溶液に無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＣ，Ｄ環ケトン（＋）−２７（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。赤橙色が黄色に退色するまで反応を続けた（約５時間）。２Ｎ酒石酸ナトリウムカリウムおよび２Ｎ Ｋ２ＣＯ３の１：１混合溶液（３．０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製して３７ｍｇ（４５％）の結合生成物を無色オイルとして得た。
【００３９】
結合生成物（３７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＴＨＦ中のＴＢＡＦの１．０Ｍの溶液、０．２１ｍＬ（０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を暗所で終夜行い、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１９ｍｇ（７６％）の二つのジアステレオマーの混合物を無色オイルとして得た。ジアステレオマーを逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８半調製用カラム、４９％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３．０ｍＬ／分）により分離して式ＩＶ−１（１α，３β、ｔＲ ４７．９分）を６．３ｍｇ（１１％）、および式ＩＶ−２（１β，３α、ｔＲ ４３．２分）を４．１ｍｇ（７％）、いずれも無色オイルとして得た。式ＩＶ−１：
式ＩＶ−２：
【００４０】
式Ｖの物質の調製を下記のスキーム４に示す。
スキーム４
式Ｖのカルシトリオール類縁体の合成
【化４０】
式 Ｖ
【００４１】
スキーム４はスキーム３に示すものと同じヨウ化物誘導体２４および次の中間体２５から始める。様々な中間体２８、中間体２９、および中間体３０ならびに式Ｖの化合物の調製は、下記の実施例１４から実施例１７に記載されている。
【００４２】
実施例１４
二フッ化Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−２８
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のＴＥＳ保護Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−２５（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍの溶液、０．１８ｍＬ（０．２９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。３０分間撹拌後、あらかじめ冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＮＦＳＩ（Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物にゆっくり加え、次いでこれを室温まで加温した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を鹹水で洗浄し、乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して一および二フッ化スルホンの混合物を得た。
【００４３】
混合物（５８ｍｇ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に０．１８ｍＬの（ヘキサン中の１．６Ｍの溶液、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。あらかじめ冷却したＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の（−７８℃）ＮＦＳＩ（９６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレからゆっくり加えた。反応混合物を室温まで加温し、反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）精製により３５ｍｇ（５８％）の所望の二フッ化Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−２８を無色オイルとして得た：
【００４４】
実施例１５
脱保護二フッ化Ｃ，Ｄ環アルコール（＋）−２９
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のシリルエーテル（＋）−２８（８９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液およびＴＨＦ中のＴＢＡＦの１．０Ｍの溶液、０．４５ｍＬを室温で終夜撹拌した。混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を鹹水で洗浄し、乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して４５ｍｇ（６６％）の所望のアルコールを無色オイルとして得た：
【００４５】
実施例１６
Ｃ，Ｄ環ケトン（＋）−３０
フレーム乾燥した５ｍＬフラスコをＣ，Ｄ環アルコール（＋）−２９（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、乾燥器で乾燥したセライト（１００ｍｇ）およびＰＤＣ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で満たした。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで２ｃｍのフラッシュシリカゲルのパッドを通過させ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して３１ｍｇ（７８％）の所望のＣ，Ｄ環ケトン（＋）−３０を無色オイルとして得た：
【００４６】
実施例１７
式Ｖの類縁体
ラセミ酸化ホスフィン（Ａ環、８９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。この溶液にフェニルリチウム（１．６Ｍ ＴＨＦ溶液、１００μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物は濃赤橙色に変わり、色は持続した。−７８℃で３０分間撹拌後、あらかじめ冷却した（−７８℃）無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解したＣ，Ｄ環ケトン（＋）−３０（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレから滴下した。赤橙色が黄色に退色するまで反応を続けた（約４時間）。２Ｎ酒石酸ナトリウムカリウムおよび２Ｎ Ｋ２ＣＯ３の１：１混合溶液（３．０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。反応混合物を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製して５０ｍｇ（８４％）の結合生成物を無色オイルとして得た。
【００４７】
結合生成物（５０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（３７μＬ）と共に無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、この溶液に０．２７ｍＬのＴＢＡＦ（ ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応を暗所で終夜行い、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して３３ｍｇ（９６％）の二つのジアステレオマーの混合物を無色オイルとして得た。ジアステレオマーを逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８半調製用カラム、５２％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３．０ｍＬ／分）により分離して式Ｖ−１（１α，３β、ｔＲ １４５．３分）を発泡固体で１６．６ｍｇ（４１％）、および式Ｖ−２（１β，３α、ｔＲ １２９．２分）を無色オイルで７．０ｍｇ（１７％）得た。式Ｖ−１：
式Ｖ−２：
【００４８】
式ＶＩの物質の調製を下記のスキーム５に示す。
スキーム５
式ＶＩのカルシトリオール類縁体の合成
【化４１】
式 ＶＩ
【００４９】
スキーム５はスキーム３および４に示すものと同じヨウ化物誘導体２４から始める。様々な中間体３１、３２、および３３ならびに式ＶＩの化合物の調製は、下記の実施例１８から２１に記載されている。
【００５０】
実施例１８
ＴＥＳ保護１６−エン−２５−フェニルＣ，Ｄ環スルホン（＋）−３１
メチルフェニルスルホン（１４７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３．０ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却し、次いでこの溶液に０．６０ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍの溶液、０．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、ＨＭＰＡ（０．２ｍＬ）を加え、溶液をさらに１５分間撹拌した。あらかじめ冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のヨウ化物２４（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレからゆっくり加えた。反応混合物を次いで室温まで加温した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して７９ｍｇ（８８％）の所望のスルホン（＋）−３１を無色オイルとして得た：
【００５１】
実施例１９
脱保護２５−フェニルＣ，Ｄ環スルホン（□）−３２
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のシリルエーテル（＋）−３１（７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のＴＢＡＦの１．０Ｍの溶液、０．４１ｍＬを室温で終夜撹拌した。混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を鹹水で洗浄し、乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して５５ｍｇ（９３％）の所望のアルコール（□）−３２を無色オイルとして得た：
【００５２】
実施例２０
Ｃ，Ｄ環ケトン（＋）−３３
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のＣ，Ｄ環アルコール（＋）−３２（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に乾燥器で乾燥したセライト（１１４ｍｇ）および二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ、１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで２ｃｍのフラッシュシリカゲルのパッドを通過させ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して５２ｍｇ（９５％）の所望のＣ，Ｄ環ケトン（＋）−３３を無色オイルとして得た：
【００５３】
実施例２１
式ＶＩの類縁体
無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の８９ｍｇラセミ酸化ホスフィン（Ａ環、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、１００μＬのフェニルリチウム（ＴＨＦ中の１．５Ｍ溶液、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は赤橙色に変わり、これを−７８℃で３０分間撹拌した。この溶液に無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＣ，Ｄ環ケトン（＋）−３３（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。赤橙色が黄色に退色するまで反応を続けた（約４時間）。２Ｎ酒石酸ナトリウムカリウムおよび２Ｎ Ｋ２ＣＯ３の１：１混合溶液（３．０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製して７６ｍｇ（７３％）の結合生成物を無色オイルとして得た。
【００５４】
結合生成物（７６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍの溶液、０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５９μＬ）を加えた。反応を暗所で終夜行い、次いで水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して５２ｍｇ（９６％）の二つのジアステレオマーの混合物を無色オイルとして得た。ジアステレオマーを逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８半調製用カラム、５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３．０ｍＬ／分）により分離して式ＶＩ−１（１α，３β、ｔＲ ５９．３分）を１９．１ｍｇ（２８％）、および式ＶＩ−２（１β，３α、ｔＲ ５３．６分）を１２．７ｍｇ（１８％）、いずれも無色オイルとして得た。式ＶＩ−１：
式ＶＩ−２：
【００５５】
式ＶＩＩの物質の調製を下記のスキーム６に示す。
スキーム６
式ＶＩＩのカルシトリオール類縁体の合成
【化４２】
式 ＶＩＩ
【００５６】
スキーム６は前述のスキーム３に示すものと同じ保護アルデヒド誘導体２２から始める。様々な中間体３４−Ｅ、３４−Ｚ、３５−Ｅ、および３６−Ｅ、ならびに式ＶＩＩの化合物の調製は、下記の実施例２２から２５に記載されている。
【００５７】
実施例２２
ＴＥＳ保護Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−３４−Ｅ
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）および０．５３ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中の１．５Ｍの溶液、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、次いでこの溶液にジイソプロピルアミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、一フッ化メチルｔ−ブチルスルホン（５８．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をカニューレから加え、得られた反応混合物をさらに１５分間撹拌した。ジエチルクロロホスフェート（５２μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。あらかじめ冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＴＥＳ保護アルデヒド２２（７５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレからゆっくり加えた。反応混合物を次いで室温まで加温した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いで混合物（７５ｍｇ、７１％）をカラムクロマトグラフィー（２％ Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）により分離して４５ｍｇの所望のＥ異性体および３０ｍｇのＺ異性体を無色オイルとして得た。（＋）−３４−Ｅ：
【００５８】
実施例２３
脱保護Ｃ，Ｄ環アルコール（＋）−３５−Ｅ
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のシリルエーテル（＋）−３４−Ｅ（７３．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍの溶液、０．３９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した。混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を鹹水で洗浄し、乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して３０ｍｇ（５４％）の所望のアルコールを無色オイルとして得た：
【００５９】
実施例２４
Ｃ，Ｄ環ケトン（＋）−３６−Ｅ
フレーム乾燥した５ｍＬフラスコにＣ，Ｄ環アルコール（＋）−３５−Ｅ（３０．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）、乾燥器で乾燥したセライト（７０ｍｇ）およびＰＤＣ（６３．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を満たした。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで２ｃｍのフラッシュシリカゲルのパッドを通過させ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２４．０ｍｇ（７８％）の所望のＣ，Ｄ環ケトン（＋）−３６−Ｅを無色オイルとして得た：
【００６０】
実施例２５
式ＶＩＩの類縁体
ラセミ酸化ホスフィン（Ａ環、４８．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。この溶液にフェニルリチウム（１．２Ｍ ＴＨＦ溶液、６５μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物は濃赤橙色に変わり、色は持続した。−７８℃で３０分間撹拌後、あらかじめ冷却した（−７８℃）Ｃ，Ｄ環ケトン（＋）−３６−Ｅ（２４．２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液をカニューレから滴下した。赤橙色が黄色に退色するまで反応を続けた（約４時間）。２Ｎ酒石酸ナトリウムカリウムおよび２Ｎ Ｋ２ＣＯ３の１：１混合溶液（３．０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。反応混合物を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（８％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製して３３ｍｇ（６７％）の結合生成物を無色オイルとして得た。
【００６１】
結合生成物（３１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、次いでＨＦ（４９％水溶液、０．３４ｍＬ）を加えて、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応を希釈ＮａＨＣＯ３溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１７．０ｍｇ（８０％）の二つのジアステレオマーの混合物を無色オイルとして得た。ジアステレオマーを逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８半調製用カラム、５２％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３．０ｍＬ／分）により分離して式ＶＩＩ−１（１α，３β、ｔＲ ７７．３分）を発泡固体で５．７ｍｇ（１７％）、および式ＶＩＩ−２（１β，３α、ｔＲ ７０．４分）を無色オイルで４．２ｍｇ（１２％）得た。式ＶＩＩ−１：
式ＶＩＩ−２：
【００６２】
式ＶＩＩＩの物質の調製を下記のスキーム７に示す。
スキーム７
式ＶＩＩＩのカルシトリオール類縁体の合成
【化４３】
式 ＶＩＩＩ
【００６３】
スキーム７はスキーム３、４，およびスキーム５に示すものと同じヨウ化物誘導体２４から始める。様々な中間体３７、３８、３９、４０、および中間体４１、ならびに式ＶＩＩＩの化合物の調製は、下記の実施例２６から実施例２９に記載されている。
【００６４】
実施例２６
二フッ化Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−３９
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のＴＥＳ保護Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−３８（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にペンタン中の２．０Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液、０．２９ｍＬ（０．５８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。３０分間撹拌後、あらかじめ冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＮＦＳＩ（Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、１２７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物にゆっくり加え、次いでこれを室温まで加温した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を鹹水で洗浄し、乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して一フッ化スルホンおよび二フッ化スルホンの混合物を得た。
【００６５】
混合物をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に０．２９ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ペンタン中の２．０Ｍの溶液、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。あらかじめ冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＮＦＳＩ（１２７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレからゆっくり加えた。反応混合物を室温まで加温し、反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）精製により５５ｍｇ（８０％）の所望の二フッ化Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−３９を無色オイルとして得た：
【００６６】
実施例２７
脱保護二フッ化Ｃ，Ｄ環アルコール（＋）−４０
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のシリルエーテル（＋）−３９（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の１．０ＭのＴＢＡＦ溶液、０．２９ｍＬ（０．２９ｍｍｏｌ）を室温で終夜撹拌した。混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を鹹水で洗浄し、乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２７ｍｇ（６６％）の所望のアルコールを無色オイルとして得た：
【００６７】
実施例２８
Ｃ，Ｄ環ケトン（＋）−４１
フレーム乾燥した５ｍＬフラスコにＣ，Ｄ環アルコール（＋）−４０（２７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、乾燥器で乾燥したセライト（１００ｍｇ）およびＰＤＣ（６９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで２ｃｍのフラッシュシリカゲルのパッドを通過させ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２４ｍｇ（８９％）の所望のＣ，Ｄ環ケトン（＋）−４１を無色オイルとして得た：
【００６８】
実施例２９
式ＶＩＩＩの類縁体
ラセミ酸化ホスフィン（Ａ環、４３．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。この溶液にフェニルリチウム（ＴＨＦ中の１．２Ｍの溶液、５８μＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物は濃赤橙色に変わり、色は持続した。−７８℃で３０分間撹拌後、あらかじめ冷却した（−７８℃）無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解したＣ，Ｄ環ケトン（＋）−４１（２４．８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレから滴下した。赤橙色が黄色に退色するまで反応を続けた（約４時間）。２Ｎ酒石酸ナトリウムカリウムおよび２Ｎ Ｋ２ＣＯ３の１：１混合溶液（３．０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。反応混合物を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製して３７．２ｍｇ（７５％）の結合生成物を無色オイルとして得た。
【００６９】
結合生成物（３７．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（２９μＬ）と共に無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍの溶液）、０．２０ｍＬ（０．２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応を暗所で終夜行い、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１８．６ｍｇ（７３％）の二つのジアステレオマーの混合物を無色オイルとして得た。ジアステレオマーを逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８半調製用カラム、５２％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３．０ｍＬ／分）により分離して式ＶＩＩＩ−１（１α，３β、ｔＲ ９０．７分）を発泡固体で７．４ｍｇ（２２％）、および式ＶＩＩＩ−２（１β，３α、ｔＲ ８４．３分）を無色オイルとして４．３ｍｇ（１３％）得た。式ＶＩＩＩ−１：
式ＶＩＩＩ−２：
【００７０】
式ＩＸの物質の調製を下記のスキーム８に示す。
スキーム８
式ＩＸのカルシトリオール類縁体の合成
【化４４】
式 ＩＸ
【００７１】
スキーム８はスキーム３および６に示すものと同じアルデヒド誘導体から始める。様々な中間体４２、４３Ｅ、４４Ｅ、および４５Ｅ、ならびに式ＩＸの化合物の調製は、下記の実施例３０から実施例３４に記載されている。
【００７２】
実施例３０
１６−エン−２３−ヒドロキシ−２５−スルホン４２
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチルｔ−ブチルスルホン（１０３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に０．５２ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（１．６０Ｍ、０．８３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。−７８℃で１時間後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアルデヒド（＋）−２２（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下した。−７８℃で２時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して４５ｍｇ（７６％）のジアステレオマーアルコール４２を無色オイルとして得た：
【００７３】
実施例３１
１６，２３−ジエン−２５−スルホン（＋）−４３Ｅ
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアルコール４２（４２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）溶液にトリエチルアミン（０．２０ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（０．０５０ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。溶液を減圧濃縮した。残渣を鹹水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗メシレートをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【００７４】
無水ベンゼン（７ｍＬ）中のメシレートの溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０５０ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１５分間緩やかに還流させ、次いで室温まで冷却した。反応混合物を鹹水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して３８ｍｇ（９４％）の不飽和スルホン（＋）−４３Ｅを無色オイルとして得た：
【００７５】
実施例３２
１６，２３−ジエン−８−ヒドロキシ−２５−スルホン（＋）−４４Ｅ
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のスルホン（＋）−４３Ｅ（２４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液にフッ化水素酸（Ｈ２Ｏ中で２％、０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で２時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１７ｍｇ（９４％）のアルコール（＋）−４４Ｅを無色オイルとして得た：
【００７６】
実施例３３
１６，２３−ジエン−８−ケト−２５−スルホン（＋）−４５Ｅ
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアルコール（＋）−４４Ｅ（２８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥器で乾燥したセライト（５７ｍｇ）および二クロム酸ピリジニウム（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１６時間後、反応混合物をフラッシュシリカゲルパッドで濾過し、その後ＥｔＯＡｃで溶出した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２５ｍｇ（８９％）のケトン（＋）−４５Ｅを無色オイルとして得た：
【００７７】
実施例３４
１６，２３−ジエン−２５−スルホン類縁体 （−）−式ＩＸ−１および（−）−式ＩＸ−２
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のラセミ酸化ホスフィン（±）−Ａ（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルリチウム（シクロヘキサン・エーテル溶液中で１．２２Ｍ、０．０８２ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して処理した。得られた赤橙色溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のケトン（＋）−４５Ｅ（２４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を赤い色が淡黄色に変わるまで撹拌し、次いで２Ｎ酒石酸ナトリウムカリウム溶液および２Ｎ Ｋ２ＣＯ３溶液の１：１混合溶液（３．０ｍＬ）で反応を停止させた。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣を調製用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して４４ｍｇ（８８％）の結合生成物を無色オイルとして得た。
【００７８】
無水エタノール（２ｍＬ）中の結合生成物（４４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液にフッ化水素酸（Ｈ２Ｏ中で４９％、０．５０ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を暗所、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で反応停止させ、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣を調製用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して２７ｍｇ（９１％）の式ＩＸのジアステレオマージオールを無色オイルとして得た。ジアステレオマーを逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８半調製用カラム、５２％ ＭｅＣＮ／４８％ Ｈ２Ｏ、３．０ｍＬ／分）により分離して（−）−式ＩＸ−１（１α，３β、ｔＲ ３０．２分）を１２ｍｇ（３６％）、および（−）−式ＩＸ−２（１β，３α、ｔＲ ２７．１分）を９ｍｇ（２７％）、いずれも無色オイルとして得た。（−）−式ＩＸ−１：
（−）−式ＩＶ−２
【００７９】
式Ｘの物質の調製を下記のスキーム９に示す。
スキーム９
式Ｘのカルシトリオール類縁体の合成
【化４５】
式 Ｘ
【００８０】
スキーム９はケトン誘導体４６から初めるが、この物質の調製はポスナー（Ｐｏｓｎｅｒ）ら；Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ． ６２、１９９７、ｐｐ． ３２９９−３３１４に記載されており、ｔ−ブチル，３−ヒドロキシプロピルスルホン４９も試薬として用いる。様々な中間体４７、４８、５０、５１および中間体５２ならびに式Ｘの化合物の調製は、下記の実施例３５から実施例４０に記載されている。
【００８１】
実施例３５
ヒドロキシケトン４７
０℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中の（トリエチルシリルオキシ）ケトン（＋）−４６（７８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に３３８μＬのフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中で１．０Ｍの溶液、０．３３８ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下した。反応混合物を室温に戻して５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して４８ｍｇの所望のヒドロキシケトン４７を定量的収率で得た：
【００８２】
実施例３６
アセトキシケトン４８
０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（２．２ｍＬ）中のヒドロキシケトン４７（４８ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ピリジン（４４μＬ、０．５３９ｍｍｏｌ）、およびＡｃ２Ｏ（４６μＬ、０．４８９ｍｏｌ）を順に加え、得られた溶液を室温まで加温しながら８時間撹拌した。濃縮後、反応混合物をフラッシュシリカゲル（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通過させてアセトキシケトン４８を淡黄色オイルとして得た（５５ｍｇ、９４％）：
【００８３】
実施例３７
ｔ−ブチル３−（トリメチルシリルオキシ）−プロピルスルホン５０
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピルスルホン１４９（１．０１ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１．１７ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）と次にＴＭＳＣｌ（０．７８ｍＬ、６．１６ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１時間撹拌し、０℃に冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で反応を停止させた。加温後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して赤色オイルにした。急速カラムクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により所望の生成物５０を澄明な無色オイルとして得た（０．７５ｇ、２−メチル−２−プロパノール１から５３％）：
【００８４】
実施例３８
アセトキシスルホン５１
−７８℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のケトン４８（２４ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３５０ｍＬ）中の３５ｍｇの（トリメチルシリル）エーテル５０（０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にＴＭＳＯＴｆ（０．０１９ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）をシリンジから加え、得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。Ｅｔ３ＳｉＨ（０．０１７ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、反応混合物を室温に戻した。４時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ｍＬ）を加えることによって反応停止させた。この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してフラッシュシリカゲル（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通過させることによりアセトキシスルホン５１を澄明な無色オイルとして得た（２１．０ｍｇ、５２％）：
【００８５】
実施例３９
Ｃ，Ｄ環ケトン５２
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のアセトキシスルホン５１（１８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に１０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を滴下した。３時間撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、１０％ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗アルコールを得た（１６ｍｇ）。このアルコール（１６ｍｇ）を次いでＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、この溶液にセライト（２５ｍｇ）およびＰＤＣ（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌後、懸濁液をセライトの短いプラグを通過させ、ＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。次いでろ液を濃縮し、フラッシュシリカゲルの短いプラグ（３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通過させることにより所望のケトン５２（１６ｍｇ）を白色固体として、定量的収率で得た：
【００８６】
実施例４０
２０−エピ−２２−オキサ−２６−スルホン式Ｘ−１およびＸ−２
ラセミ酸化ホスフィン（±）−Ａ（５１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。この溶液に５１μＬのＰｈＬｉ（シクロヘキサン／Ｅｔ２Ｏ中の１．６９Ｍの溶液、０．０８６ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下した。濃橙色の溶液を３０分間撹拌し、この時点で冷却したＴＨＦ（０．７ｍＬ）中のＣ，Ｄ環ケトン５２（３１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレから滴下した。得られた溶液を暗所、−７８℃で約４時間撹拌し、次いで２Ｎ 酒石酸ナトリウムカリウムおよび２Ｎ炭酸カリウムの２：１（ｖ：ｖ）混合物（３ｍＬ）で反応を停止させた。反応混合物を室温まで加温した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／１％ ＮＥｔ３／ヘキサン）により精製して４３ｍｇ（５２を元にして７２％）の結合生成物を黄色オイルとして得た。このオイルをただちにＮＥｔ３（２０μＬ）と共にＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に１７８μＬのフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．１７８ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下した。反応混合物を暗所で１６時間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させ、粗混合物をカラムクロマトグラフィー（１％ ＮＥｔ３／ＥｔＯＡｃ）により精製して２１ｍｇ（７１％）の式Ｘ−１および式Ｘ−２の二つのジアステレオマーの混合物を得た。このジアステレオマー混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８半調製用カラム、４０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３ｍＬ／分）により精製して式Ｘ−１（１α，３β、ｔＲ ７０．７分）および式Ｘ−２（１β，３α、ｔＲ ６６．６分）を得た：
【００８７】
本明細書の実施例に示す合成法と類似の方法により、関連する２３−オキサ−２５−スルホンおよび２０−エピ−２２−オキサ−スルホンを調製することが可能である。そのような化合物は下記の式ＸＩおよびＸＩＩに示す一般構造を有する。
【化４６】
式 ＸＩ
２３−オキサ−２５−スルホン
【化４７】
式 ＸＩＩ
２０−エピ−２２−オキサ−スルホン
【００８８】
本明細書に記載の物質から出発する通常の有機合成法により、関連する１６−エン−アルケニルスルホンおよび１６−エン−アルキニルスルホンも調製することができる。そのような化合物は下記のＸＩＩＩに示す一般構造を有する。
【化４８】
式 ＸＩＩＩ
１６− エン − アルケニルスルホンおよび １６− エン − アルキニルスルホン
【００８９】
スキーム１０
２０−エピ−２２−オキシ−２６−ｐ−メトキシフェニルスルホン類縁体１５ａおよび１５ｂの合成：
【化４９】
式 ＸＩＶ
【００９０】
実施例４１
４−［（メトキシ）フェニル］−３−トシルオキシプロピルスルフィド１０
０℃に冷却したＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．５７２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に４−メトキシチオフェノール（１．７５ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）をシリンジから２分間かけて滴下した。得られた溶液を室温まで加温し、３０分間撹拌した。３−クロロ−１−プロパノール（１．１９ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）の滴下後、反応混合物を加熱して還流させ、終夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過してＮａＣｌを除去し、濾取したＮａＣｌをＣＨ２Ｃｌ２で十分にリンスした。ろ液を１Ｍ ＨＣｌ（１２ｍＬ）で中和し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して淡黄色オイルとし、このオイルを放置すると固化した。
【００９１】
この淡黄色固体の一部（６１３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液にＤＭＡＰ（３９０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（５５８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温まで徐々に加温しながら終夜撹拌した。反応混合物を１０％ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏ間で分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して所望のトシル酸塩（４４８ｍｇ、４４％）を澄明なオイルとして得た：
【００９２】
実施例４２
Ｒ−アルコール（＋）−１２
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ケトン（＋）−１１１（８０３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で撹拌しながら、これに水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノリチウム（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、７．７６ｍＬ）をシリンジから滴下した。反応混合物をゆっくり室温に戻し、終夜撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で停止させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、鹹水およびＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗混合物をショートパスシリカゲル（５〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して６５８ｍｇ（８１％）の所望のＲ−アルコール（＋）−１２および１１３ｍｇ（１４％）のＳ−アルコールを得、いずれも前に報告されているもの２と類似の分光学的特徴および物理的特徴を有していた。
【００９３】
実施例４３
８β−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２０−エピ−２２−オキサ−２６−ｐ−メトキシフェニルスルホン（＋）−１３
水素化カリウム（鉱油中で３５重量％分散液６３ｍｇ、つまり乾燥重量で約２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＢｒｏｗｎ３に記載の方法に従って洗浄し、リンスした。得られたＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の無水ＫＨの懸濁液に、ＴＨＦ（２．２ｍＬ）中のアルコール（＋）−１２（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジから滴下した。得られた黄色溶液を１時間撹拌した。次いでＴＨＦ（０．８８ｍＬ）中のトシル酸塩１０（１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をシリンジから加えた。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで注意深く希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、フラッシュシリカゲル（２〜５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５０ｍｇ（６３％）の所望のエーテル（＋）−１３を得、１１ｍｇ（２２％）のアルコール（＋）−１２を回収した：
【００９４】
実施例４４
Ｃ，Ｄ環ケトン（−）−１４
Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（２０％水溶液：６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ／Ｈ２Ｏ ２７５μＬ）を撹拌中のエーテル（＋）−１３のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）溶液に滴下した。得られた溶液を、出発物質を消費するためにｏｘｏｎｅ（登録商標）溶液を追加しながら２日間撹拌した。Ｈ２Ｏで希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出した後、合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮してスルホンの粗混合物（Ｃ８−ＯＴＢＳ：Ｃ８−ＯＨ）を得、これをただちにＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（４００μＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍの溶液）で処理した。得られた溶液を、出発物質を消費するためにＴＢＡＦ溶液を追加しながら２日間灌流撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ（各１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗ヒドロキシスルホンを得、これを次に用いた。
【００９５】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の粗ヒドロキシスルホンの溶液にセライト（登録商標）（５７ｍｇ）およびＰＤＣ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた褐色懸濁液を終夜撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通過させて濾過した後、濃縮し、フラッシュシリカゲルの短いパッド（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通過させることにより所望のＣ，Ｄ環ケトン（−）−１４を淡黄色オイルとして得た（３７ｍｇ、（＋）−１３から９０％）：
【００９６】
実施例４５
２０−エピ−２２−オキサ−２６−ｐ−メトキシフェニルスルホン類縁体１５ａおよび１５ｂ
ラセミ酸化ホスフィン（±）−８（７８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．３ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。この溶液に８８μＬのＰｈＬｉ（シクロヘキサン／Ｅｔ２Ｏ溶液中で１．５Ｍ、０．１３ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下した。濃橙色の溶液を３０分間撹拌し、この時点で冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液中のＣ，Ｄ環ケトン（−）−１４（３６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をカニューレから滴下した。得られた溶液を暗所、−７８℃で約３時間拡販し、さらに−６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ 酒石酸ナトリウムカリウムおよび２Ｎ炭酸カリウムの２：１（ｖ：ｖ）混合物（３ｍＬ）で反応を停止させた。反応混合物を室温まで加温した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜０．１％未満のＮＥｔ３）により精製して４０ｍｇ（（−）−１４から６４％）の結合生成物を黄色オイルとして得た。
【００９７】
このオイルをただちにＮＥｔ３（１０μＬ）と共にＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に１７０μＬのフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ溶液中で１．０Ｍ、０．１７ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下した。反応混合物を暗所で１６時間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させ、粗混合物をカラムクロマトグラフィー（１％ ＮＥｔ３／ＥｔＯＡｃ）により精製して２７ｍｇ（９０％）の二つのジアステレオマー１５ａおよび１５ｂの混合物を得た。このジアステレオマー混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８半調製用カラム、４３％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３ｍＬ／分）により精製して１５ａ（２７％、ｔＲ ９３．８分）および１５ｂ（１５％、ｔＲ ８８．９分）を得た：１５ａ（１α，３β）：
【００９８】
実施例４６
２０−エピ−２２−オキサ−２５−ジフルオロ−２６−ｔｅｒｔ−ブチルスルホン類縁体２５ａおよび２５ｂ：
【化５０】
【００９９】
２０−エピ−２２−オキサ−２５−ジフルオロ−２６−ｔｅｒｔ−ブチルスルホン類縁体２５ａおよび２５ｂ ラセミ酸化ホスフィン（±）−８（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。この溶液に８０μＬのＰｈＬｉ（ヘキサン中で１．５３Ｍの溶液、０．１２ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下した。濃赤色の溶液を１時間撹拌し、この時点で冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＣ，Ｄ環ケトン（−）−２４（２４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレから滴下した。得られた溶液を暗所、−７８℃で約３時間撹拌し、次いで−４０℃まで２時間かけてゆっくり加温した。反応混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で反応停止させ、室温まで加温し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して４３ｍｇの結合生成物を澄明なオイルとして得た。
【０１００】
このオイルをただちにＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＨＦ水溶液（４９重量％、１００μＬ）をシリンジから滴下した。反応混合物を暗所で４時間撹拌し、これを一般的な水相の後処理およびカラムクロマトグラフィー（７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、３０ｍｇ［（−）−２４から９３％］のジアステレオマー２５ａおよび２５ｂの混合物を得た。このジアステレオマー混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８半調製用カラム、４９％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３ｍＬ／分）により精製して１０ｍｇ（３１％）の２５ａ（１α，３β、ｔＲ １１１分）および３．０ｍｇ（９％）の２５ｂ（１β，３α、ｔＲ １０５分）を得た：２５ａ（１α，３β）：
【０１０１】
類似の方法を用いることによって、スキーム１１および１２に示すとおり２７−ｔ−ブチルスルホンおよび２６−メチルスルホン類縁体を合成することができる。
【０１０２】
スキーム１１
２７−ｔ−ブチルスルホン類縁体の合成
【化５１】
【０１０３】
スキーム１２
２６−メチルスルホン類縁体の合成
【化５２】
【０１０４】
実施例４７
２２Ｅ，２４Ｅ−ジエンスルホンはスキーム１３に示す方法によって合成することができる。ｔ−ブチル基が他の低級アルキル基または無置換フェニルで置き換えられたもしくは低級アルキルまたはアルコキシで置換されたフェニルによって置き換えられた類似の化合物は、当業者には明白であると思われる変更により製造することができる。
【０１０５】
スキーム１３
２２Ｅ，２４Ｅ−ジエン−２６−ｔｅｒｔ−ブチルスルホン類縁体２３ａおよび２３ｂの合成
【化５３】
式 ＸＩＸ
【０１０６】
Ｅ−３−ブロモ−１−プロペニルｔ−ブチルスルホン１６
５０℃に加温したエタノール（５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．４０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の溶液に２−メチル−２−プロパンチオール（６．７６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）をシリンジから２分かけて滴下した。得られた溶液を室温まで冷却しながら３０分間撹拌した。臭化アリル（５．１９ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の滴下後、反応混合物を加熱して還流させ、終夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過してＮａＢｒを除去し、濾取したＮａＢｒをＥｔ２Ｏで十分にリンスした。ろ液を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で中和し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ゆっくり蒸留してＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏを除去することにより淡黄色オイルとなるまで濃縮した。
【０１０７】
この淡黄色オイル（７．８１ｇ、理論的収率）をＭｅＯＨ（２１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に２６％ ｏｘｏｎｅ溶液（５５．３ｇ、Ｈ２Ｏ １５０ｍＬ中の９０．０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗から滴下した。得られた懸濁液を室温まで徐々に加温しながら終夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３ｘ７５ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏおよび鹹水（各１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して本質的に純粋なアリルｔ−ブチルスルホンを澄明なオイルとして得た。
【０１０８】
このスルホンの一部（１．００ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（４０ｍＬ）に溶解し、臭素（０．３１７ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）で３時間処理し、濃縮して、冷Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンから所望の二臭化物（１．４６ｇ、７４％）を淡橙色固体（融点７５〜８０℃）で得た。この物質は続く変換を行うのに十分な純度であった。
【０１０９】
この二臭化物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（０．９４５ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）で徐々に室温まで加温しながら終夜処理した。反応混合物を希ＨＣｌで中和し、Ｈ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（１０〜２０％ Ｅｔ２Ｏ／ペンタン）により精製して１６（３８５ｍｇ、２段階で２６％）を白色結晶として得た：融点６０〜６２℃；
【０１１０】
ホスホン酸ジ−ｎ−ブチル１７
亜リン酸トリ−ｎ−ブチル（５ｍＬ）およびスルホン１６（３７０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を１３０℃で１２時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲル（７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して５１９ｍｇ（９５％）の１６を澄明なオイルとして得た：
【０１１１】
８β−［（トリエチルシリル）オキシ］−２２Ｅ，２４Ｅ−ジエン２６−ｔｅｒｔ−ブチルスルホン（＋）−２１
リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、０．４９１ｍＬ、０．４９１ｍｍｏｌ）を冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のホスホン酸１７（１７５ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液にシリンジから加えた。混合物をわずかに加温して溶解し、次いで−７８℃に戻した。得られた黄色溶液を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のアルデヒド（＋）−２０（６４．０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で撹拌しながらカニューレで加えた。１０分後、溶媒を除去し、残渣の褐色オイルをフラッシュクロマトグラフィー（８％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて８６ｍｇの（＋）−２１（９３％）を湿潤固体として得た：
【０１１２】
Ｃ，Ｄ環ケトン（＋）−２２
ＨＦ水溶液（１０重量％、０．５００ｍＬ）を（＋）−２１のＨ２Ｏ：ＴＨＦ（１．００ｍＬ Ｈ２Ｏ：溶解するために数滴のＴＨＦ）溶液に撹拌しながら滴下し、得られた溶液を室温で２日間（この間に出発物質を消費するために１０％ ＨＦ水溶液を０．５００ｍＬずつ２回追加した）撹拌した。反応混合物を次いで注意深く中和し（飽和ＮａＨＣＯ３）、Ｈ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して所望のヒドロキシスルフィドを白色固体として得た。
【０１１３】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の粗ヒドロキシスルフィドに４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ、５８．０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）および粉末モレキュラーシーブ（４Å）を加え、続いて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ、４．３０ｍｇ、０．０１２３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌後、反応混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲル（２０％ ＥｔＡＯｃ／ヘキサン）の短いパッドを通過させて、所望のケトスルホン（＋）−２２を白色発泡体として得た（７９ｍｇ、（＋）−２１から定量的）：
【０１１４】
２２Ｅ，２４Ｅ−ジエン−２６−ｔｅｒｔ−ブチルスルホン類縁体２３ａおよび２３ｂ
ラセミ酸化ホスフィン（±）−８（７８．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．３４ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。この溶液に９７．０μｌのＰｈＬｉ（シクロヘキサン／Ｅｔ２Ｏ中の１．３８Ｍの溶液、０．１３４ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下した。濃橙色の溶液を３０分間撹拌し、この時点で冷却したＴＨＦ（１．００ｍＬ）中のＣ，Ｄ環ケトン（＋）−２２（３１．０ｍｇ、０．０８８０ｍｍｏｌ）をカニューレから滴下した。得られた溶液を暗所、−７８℃で約４時間撹拌し、次いで−４０℃まで２時間かけてゆっくり加温した。反応混合物を２Ｎ酒石酸ナトリウムカリウムおよび２Ｎ炭酸カリウムの２：１（ｖ：ｖ）混合物（３ｍＬ）で反応停止させた。室温まで加温後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜０．１％未満のＥｔ３Ｎ）により精製して３３ｍｇ（（＋）−２２から９０％）の結合生成物を黄色オイルとして得た。
【０１１５】
このオイルをただちにＥｔＯＨ（１．５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＨＦ（４９％水溶液、０．１００ｍＬ）で処理した。この溶液をゆっくり室温まで加温し、脱保護を完了するために追加のＨＦ（０．１００ｍＬ）で処理した。水相の後処理後、得られた白色の薄膜をフラッシュクロマトグラフィー（１％ ＮＥｔ３／ＥｔＯＡｃ）にかけて、１７．３ｍｇ（脱保護に関して７７％）のジアステレオマー２３ａおよび２３ｂの混合物を得た。このジアステレオマー混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８半調製用カラム、４６％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３ｍＬ／分）により精製して８．８ｍｇの２３ａ（２０％、ｔＲ １１５分）および２．１ｍｇの２３ｂ（５％、ｔＲ １１１分）を得た：
【０１１６】
実施例４８
薬理活性アッセイ
本発明の化合物の生物活性をカルシトリオールと比較した。
【０１１７】
化合物を、米国特許第５，８３０，８８５号に記載のとおり、ネズミ角化細胞（細胞株ＰＥ）の増殖阻害およびＴＰＡ誘導性オルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）活性の阻害について試験した。
【０１１８】
細胞系ＰＥは雌ＳＥＮＣＡＲマウスで標準の皮膚イニシエーション／プロモーションプロトコル（Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、７：９４９−９５８ （１９８６）、この報告の全内容が参照として本明細書に組み込まれる）によって誘導された乳頭腫由来であり、これは詳細に特徴付けられた腫瘍プロモーターＴＰＡによるオルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）活性の誘導に対し特に感受性が高いことから選択された。試験で用いたＰＥ細胞系培養培地は、８％のキーレックス（ｃｈｅｌｅｘ）処理したウシ胎仔血清および１％抗生物質−抗真菌物質を補足した、塩化カルシウムを含まないイーグル最小必須培地、および０．０５ｍＭ Ｃａ＋＋となるように加えたＣａＣｌ２で構成された。
【０１１９】
結果を図１に示しており、本発明の化合物が細胞増殖を阻害し、化合物２３ａおよび１５ａはカルシトリオールとほぼ同等に有効であることが明らかである。
【０１２０】
化合物を、ポスナー（Ｐｏｓｎｅｒ）ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４１：３００８−３０１４ （１９９８）に記載の方法に係り、ラットのカルシウム排出および体重増加に対する効果についても試験した。結果を図２および３に示しており、本発明の化合物はカルシトリオールとは対照的に、体重増加を阻害することも、カルシウム排出を刺激することもないことが明らかである。
【０１２１】
したがって、本発明の化合物はビタミンＤ３の増殖抑制効果は示すが、ビタミンＤ３の持つカルシウム排出および体重増加への随伴効果はない。したがって、本発明の化合物は乾癬および癌を含む過剰の細胞増殖および／または細胞の分化不全が起こりうる疾患の治療薬として有用であることが明らかにされているが、乾癬および癌に限定されることはない。本発明の化合物は、治療する状態に応じて、医学および獣医分野の当業者には公知の方法を用いて、通常の実験により決定される適当な用量で、外用または体内投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ビタミンＤ３類縁体の角化細胞増殖に対する用量反応効果を示す図である。Ｎ０はゼロ時間における細胞数を表し、Ｎ１は９６時間の時点での細胞数を表している。ＫＲＣ ２２Ｅ，２４Ｅジエン２６ＳＯ２−１＝化合物２３ａ；ＫＲＣ ２２Ｅ，２４Ｅジエン２６ＳＯ２−２＝化合物２３ｂ；ＫＲＣ−２０エピ２２オキサ２６ＰＭＰ−１＝化合物１５ａ；ＫＲＣ−２０エピ２２オキサ２６ＰＭＰ−２＝化合物１５ｂ。
【図２】２２Ｅ，２４ＥジエンスルホンビタミンＤ３類縁体のラット尿中のカルシウムレベルに対する効果を示す図である。示した値は対照、カルシトリオール、およびジエンスルホン類縁体群のもので、各群は３匹の動物を含む。
【図３】２２Ｅ，２４ＥジエンスルホンビタミンＤ３類縁体の体重増加に対する効果を示す図である。治療第０〜７日のラットの体重増加を、対照、カルシトリオール、およびジエンスルホン類縁体群について示し、各群は３匹の動物を含む。
本明細書に記載され、主張される発明は一部、米国立衛生研究所の助成の下に行った。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００２】
発明の分野
本発明はホルモン１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の新規類縁体に関する。そのような類縁物質は、インビボでのカルシウム血活性がないか、または低いことに加えて、インビトロでの高い増殖抑制および高い転写調節活性の薬理学的に望ましい組み合わせを示す。
【０００３】
発明の背景
ヒトの健康にとってきわめて重大な種々の生化学的事象の調節における、その非常に高い潜在能力のために、カルシトリオールまたは１，２５Ｄ３としても知られる１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、世界中の医学研究者、分子生物学者、薬理学者、医薬化学者および有機化学者、ならびに個人介護製品や癌の予防および／または治療の分野の研究者の興味を刺激している。この物質は式Ｉに示す構造に一致する。
【化１８】
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
（１，２５Ｄ３、カルシトリオール）
【０００４】
ビタミンＤ３類縁体、カルシトリオールまたはこれらに類似のものに関するこれまでの研究を示す多くの文献を引用することができる。例えば下記を参照されたい：
Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ． Ｃｈｅｍｉｃａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｕｐｄａｔｅ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｉｘｔｈ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ、Ｍｅｒａｎｏ、Ｉｔａｌｙ、Ｍａｒｃｈ １９８５；ノーマン（Ｎｏｒａｎ）、Ａ．Ｗ．、スチャフィー（Ｓｃｈａｅｆｅｒ）、Ｋ．、グリゴレート（Ｇｒｉｇｏｌｅｉｔ）、Ｈ．Ｇ．、ハラス（Ｈｅｒｒａｔｈ）、Ｄ．Ｖ．編； Ｗ． ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ； Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８５； ブロモージュ（Ｂｒｏｍｍａｇｅ）、Ｒ．、デルッカ（ＤｅＬｕｃｃａ）、Ｈ．Ｆ．、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖ． （１９８５） ６：４９１；Ｄｉｃｋｓｏｎ）、Ｉ．、Ｎａｔｕｒｅ （１９８７） ３２５：１８； Ｈｏｒｍｏｎｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ａｃｔｉｏｎｓ．記載のカンシーラ（Ｃａｎｃｅｌａ）、Ｌ．、テオフォン（Ｔｈｅｏｆｏｎ）、Ｇ．、ノーマン（Ｎｏｒｍａｎ）、Ａ．Ｗ．、Ｐａｒｔ Ｉ；クック（Ｃｏｏｋｅ）、Ｂ．Ａ．、キング（Ｋｉｎｇ）、Ｒ．Ｊ．Ｂ．、ヴァン デル モーレン（Ｖａｎ ｄｅｒ Ｍｏｌｅｎ）、Ｈ．Ｊ．編； Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｈｏｌｌａｎｄ、１９８８； ツーカス（Ｔｓｏｕｋａｓ）、Ｄ．Ｃ． プロヴェディーニ（Ｐｒｏｖｖｅｄｉｎｉ）、Ｄ．Ｍ．、マノラガス（Ｍａｎｏｌａｇａｓ）、Ｓ．Ｃ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、（Ｗａｓｈｉｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．）（１９８４） ２２４：１４３８；プロヴェディーニ（Ｐｒｏｖｖｅｄｉｎｉ）、Ｄ．Ｍ．、ツーカス（Ｔｓｏｕｋａｓ）、Ｃ．Ｄ．、デフトー（Ｄｅｆｔｏｅ）、Ｌ．Ｊ．、マノラガス（Ｍａｎｏｌａｇａｓ）、Ｓ．Ｃ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．）（１９８３） ２２１：１１８１； Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ． Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ． ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｉｆｔｈ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ、Ｗｉｌｌｉａｍｂｕｒｇ、ＶＡ、Ｆｅｂ． １９８２、ノーマン（Ｎｏｒｍａｎ）、Ａ．Ｗ．、スチャフィー（Ｓｃｈａｅｆｅｒ）、Ｋ．、ハラス（Ｈｅｒｒａｔｈ）、Ｄ．Ｖ．、グリゴレート（Ｇｒｉｇｏｌｅｉｔ）、Ｈ．Ｇ．、編、Ｗ． ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ； Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８２、ｐｐ． ９０１−９４０； Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ： Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ 、 Ｃｅｌｌｕｌａｒ 、 ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ記載のカルバーリー（Ｃａｌｖｅｒｌｅｙ）、Ｍ．Ｊ． Ｎｏｒｍａｎ）、Ａ．Ｗ．、編、ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ； Ｂｅｒｌｉｎ、１９８８、ｐ． ５１； カルバーリー（Ｃａｌｖｅｒｌｅｙ）、Ｍ．Ｊ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ （１９８７） ４３：４６０９． Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ、Ａ Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｈｏｒｍｏｎｅ： Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、編 ノーマン（Ｎｏｒｍａｎ）、ボウリン（Ｂｏｕｌｌｉｏｎ）およびトーマセット（Ｔｈｏｍａｓｓｅｔ）、１９９４、Ｗａｌｔｅｒ ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ。カーバリー（Ｃａｌｖｅｒｌｅｙ）およびビンダーラップ（Ｂｉｎｄｅｒｕｐ）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ （１９９３） ３：１８４５． 米国特許第５，２７４，１４２号；第５，３８９，６２２号；第５，４０３，８３２号および第５，８３０，８８５号もビタミンＤ３類縁体を記載し、主張している。本出願の上記および別の部分で引用したそれぞれの文献および特許の全内容は、参照として本明細書に組み込まれている。
【０００５】
主な化学的挑戦は、強力な増殖抑制および分化誘導活性を保持するが、過剰カルシウム血性活性を持たない１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の誘導体を設計し、合成することであった。ホフマン・ラロシュ（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）社が開発した１α，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロールのような、そのような選択的生理活性を示す合成誘導体の中には、非常に望ましい薬理学的性質を有することが明らかにされているものもある。天然のＡ環置換基および立体化学を有する１，２５Ｄ３の２４−フルオロ類縁体および２４，２４−ジフルオロ類縁体は少数合成されているにすぎない。しかし、これらはカルシウム血性活性に関して、１，２５Ｄ３と期待はずれに類似していることが判明した。そのような物質のビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）への結合親和性はカルシトリオールとほぼ同等であるが、これらは血漿半減期がカルシトリオールよりも長い。
【０００６】
前述のことから、ホルモン１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の追加的な合成類縁体であって、選択的に望ましい薬理活性を示すが、血中カルシウム濃度上昇活性は示さない類縁体を特定することが継続的に必要であることは明らかである。したがって、本発明の目的は、種々の有益な医学および／または個人介護製品において使用するために有用であるが、インビボで望ましくない過剰カルシウム血性活性を示さない新規１，２５Ｄ３類縁体を提供することである。
【０００７】
発明の概要
本発明は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の新規な、硫黄を含有し、かつ選択的にフッ素化された、不飽和および／またはオキサ含有類縁体に関する。そのような類縁体は式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘで示されるジアステレオ異性体構造式を有する。
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【０００８】
本発明の式ＩＩ〜Ｘおよび他の化合物において、Ａ環の１位および３位のヒドロキシル置換基は、類縁体が（−）、すなわち（１α，３β）または（＋）、すなわち（１β，３α）ジアステレオマー配置のいずれかであるような置換基でありうる。これらの位置のＣ−Ｏ結合は、時に、以下の構造式において二者択一の配置が意図されることを示すために波線で示される。本発明に係り、（１α，３β）ジアステレオマー配置の置換基を持つ化合物が好ましい。
【０００９】
本発明は、式ＩＩ〜Ｘの化合物と類似であるが、２３−オキサ−２５−スルホン、２０−エピ−２２オキサスルホン；１６−エン−アルケニルスルホン；１６−エン−アルキニルスルホン；および２２Ｅ，２４Ｅジエンスルホン単位を有する物質も含む。下記の式ＸＩＶ〜ＸＶＩＩおよび式ＸＩＸで示される化合物は本発明の好ましい化合物に含まれる。
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【００１０】
本発明の化合物は一般式ＸＩ〜ＸＩＩＩおよび式ＸＶＩＩＩで表すことができる。
【化３３】
式中、ＸはＨ２またはＦ２であり、Ｒは分枝鎖状もしくは直鎖状の低級アルキル（１〜６個の炭素）、無置換フェニル基、または低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基である。Ｒがメチル、ｔ−ブチル、フェニル、およびメトキシフェニルである化合物が特に好ましい。
【化３４】
式中、ＸはＨ２またはＦ２であり、Ｒは分枝鎖状もしくは直鎖状の低級アルキル（１〜６個の炭素）、無置換フェニル基、または低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基である。Ｒがメチル、ｔ−ブチル、フェニル、およびメトキシフェニルである化合物が特に好ましい。
【化３５】
式中、ｎは１または２であり、Ｒは分枝鎖状もしくは直鎖状の低級アルキル（１〜６個の炭素）、無置換フェニル基、または低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基である。Ｒがメチル、ｔ−ブチル、フェニル、およびメトキシフェニルである化合物が特に好ましい。
【化３６】
式中、Ｒは分枝鎖状もしくは直鎖状の低級アルキル（１〜６個の炭素）、無置換フェニル基、または低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基である。Ｒがメチル、ｔ−ブチル、フェニル、およびメトキシフェニルである化合物が特に好ましい。
【００１１】
発明の詳細な説明
式ＩＩ〜ＶＩＩＩに対応するカルシトロール類縁体を調製する際に、カルシウム血性活性を減弱させるが、強い分化誘導作用を示す側鎖も提供する、望ましい置換基の組み合わせに到達するために、いくつかの考察を考慮に入れる。側鎖の２４位は典型的に側鎖が代謝により酸素化される部位である。したがって、この位置のＣ−Ｈをより強いＣ−Ｆ結合で置き換えることにより、そのような類縁体のインビボでの寿命が延長されると考えられる。さらに、フッ素置換基の原子サイズは水素原子のサイズに非常に近く、そのため受容体結合への立体障害を生じることはない。さらに、２個のフッ素原子が存在することで、類縁体の脂溶性がフッ素化されていない対応物に比べて増大し、それによりインビボでの吸収および輸送速度が高まると想定される。さらに、２４位または２５位にｔ−ブチルスルホン基があると、その領域で天然の極性２５−ＯＨ基に特徴的な極性環境を模擬することが予期される。最後に、１６−エン炭素−炭素二重結合は、増殖抑制作用を強化することが多い。
【００１２】
これらの考察を考慮に入れて、本発明の硫黄含有、ならびに任意にフッ素含有の、不飽和類縁体およびオキサ含有類縁体は、以下のスキーム１、２、３、４、５、６、７、８およびスキーム９に示す多段階有機合成反応法によって調製することができる。
【００１３】
別に記載のない限り、すべての実施例で、反応はフレーム乾燥した丸底フラスコ中、超高純度（ＵＨＰ）アルゴン雰囲気下で実施する。ジエチルエーテル（エーテル）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は使用前にナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留する。塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）は使用前に水素化カルシウムから蒸留する。他の化合物はすべてＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、それ以上精製せずに使用する。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲル６０ Ｆ２５４プレート（厚さ２５０μｍ、Ｍｅｒｃｋ）で実施する。カラムクロマトグラフィーはショートパスシリカゲル（粒径＜２３０メッシュ）、フラッシュシリカゲル（粒径４００〜２３０メッシュ）、またはフロリジル（登録商標）（２００メッシュ）を用いて行う。収率は最適化していない。生成物の純度はクロマトグラフィーの均質性により＞９５％と判断される。高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、２５ｍＬ／分の調製用ポンプヘッドを２つ備えたＲａｉｎｉｎ ＨＰＬＸシステムで、６０Åシリカゲル（細孔サイズ８μｍ）を裸のシリカまたはＣ−１８結合シリカのいずれかで充填したＲａｉｎｉｎ Ｄａｙｎａｍａｘ １０ｍｍｘ２５０ｍｍ（半調製用）カラムを用いて行う。融点はＭｅｌ−Ｔｅｍｐ金属ブロック装置を用いて測定し、補正はしていない。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＸＬ−４００分光器で１Ｈは４００ＭＨｚ、１３Ｃは１００ＭＨｚで操作して、またはＶａｒｉａｎ ＸＬ−５００分光器で１Ｈは５００ＭＨｚ、１３Ｃは１２５ＭＨｚで操作して測定する。化学シフトをテトラメチルシランから低磁場への百万分率（ｐｐｍ、δ）で報告する。赤外（ＩＲ）スペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ １６００ ＦＴ−ＩＲ分光器を用いて測定する。共鳴を波数（ｃｍ−１）で報告する。低分解能質量分析および高分解能質量分析（ＬＲＭＳおよびＨＲＭＳ）は電子衝突または化学イオン化（ＥＩまたはＣＩ）により、（１）Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ大学でＶＧ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ７０−Ｓ分光器により、ＥＩの場合は７０ｅＶで、ＣＩの場合はキャリアガスにアンモニア（ＮＨ３）を用いて測定するか、または（２）ａｔ Ｃｈａｍｐａｉｇｎ−ＵｒｂａｎａのＩｌｌｉｎｏｉｓ大学でＦｉｎｎｉｇａｎ−ＭＡＴ ＣＨ５、Ｆｉｎｎｉｇａｎ−ＭＡＴ ７３１、もしくはＶＧ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ７０−ＶＳＥ分光器により、ＥＩの場合は７０ｅＶで、ＣＩの場合はメタン（ＣＨ４）を用いて測定する。
【００１４】
式ＩＩの物質の調製を下記のスキーム１に示す。
スキーム１
式ＩＩのカルシトリオール類縁体の合成
【化３７】
【００１５】
Ｃ，Ｄ環のヨウ化物誘導体５の合成は、カルシトリオール出発物質１から中間体２、中間体３、および中間体４を介して通常の様式で実施する。合成におけるこれらの段階は本発明者らの報告、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７、Ｖｏｌ． ６２、ｐｐ． ３２９９−３３１４に詳細に記載されている。
【００１６】
様々な中間体６、７、８、９、および中間体１０ならびに式ＩＩの化合物の調製は、下記の実施例１から実施例５に記載されている。
【００１７】
実施例１
ＴＥＳ保護Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−６
メチルｔｅｒｔ−ブチルスルホン（５９４ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却し、次いで３．１ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．４Ｍの溶液、４．４０ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下した。１５分後、ＨＭＰＡ（１．３ｍＬ）を加え、溶液をさらに１５分間撹拌した。あらかじめ冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヨウ化物５（３８１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレからゆっくり加えた。反応混合物を次いで室温まで加温した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して３３６ｍｇ（８７％）の所望のスルホン（＋）−６を無色オイルとして得た：
実施例２
二フッ化Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−８
ＴＥＳ保護Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−６（２６５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）溶液に０．８５ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサンの中の１．４Ｍの溶液、１．１９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。３０分間撹拌後、あらかじめ冷却したＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＮＦＳＩ（Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、Ａｌｄｒｉｃｈから直接購入、２２６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物にゆっくり加え、次いでこれを室温まで加温した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を鹹水で洗浄し、乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して一および二フッ化スルホンの混合物を得た。
【００１９】
混合物（２８０ｍｇ）をＴＨＦ（６．０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に１．１ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．４Ｍ溶液、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。あらかじめ冷却したＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＮＦＳＩ（３８６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレからゆっくり加えた。反応混合物を室温まで加温し、反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）精製により２３０ｍｇ（８０％）の所望の二フッ化Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−８を無色オイルとして得た：
実施例３
脱保護二フッ化Ｃ，Ｄ環アルコール（＋）−９
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のシリルエーテル（＋）−８（２２６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、１．２ｍＬ）の１．０Ｍの溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を鹹水で洗浄し、乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１４７ｍｇ（８５％）の所望のアルコールを白色固体で得た：融点１０５〜１０６℃；
実施例４
Ｃ，Ｄ環ケトン（＋）−１０
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＣ，Ｄ環アルコール（＋）−９（７４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に乾燥器で乾燥したセライト（１５０ｍｇ）および二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ、１５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで２ｃｍのフラッシュシリカゲルのパッドを通過させ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して６７ｍｇ（９１％）の所望のＣ，Ｄ環ケトン（＋）−１０を無色固体で得た：融点１０６〜１０７℃；
実施例５
式ＩＩの類縁体
無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のラセミ酸化ホスフィン（Ａ環、１０２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、９４μＬのフェニルリチウム（ＴＨＦ中の１．６Ｍ溶液、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は赤橙色に変わり、これを−７８℃で３０分間撹拌した。この溶液に無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＣ，Ｄ環ケトン（＋）−１０（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（ベンゼンで共沸乾燥を３回行い、使用前に少なくとも２４時間真空下においた）の溶液を滴下した。−７８℃で赤橙色が黄色に退色するまで反応を続けた（約４時間）。２Ｎ酒石酸ナトリウムカリウムおよび２Ｎ Ｋ２ＣＯ３の１：１混合溶液（３．０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（９７％ヘキサン／エーテル）により精製して５９ｍｇ（６６％）の結合生成物を無色オイルとして得た。
【００２３】
結合生成物（５９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＴＢＡＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。反応を暗所で終夜行い、次いで水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して３２ｍｇ（７９％）の二つのジアステレオマーの混合物を白色固体で得た。ジアステレオマーの一部（１６ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８半調製用カラム、５２％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３．０ｍＬ／分）により分離して式ＩＩ−１（１α，３β、ｔＲ １００．８分）を発泡固体で５．７ｍｇ（１９％）、および式ＩＩ−２（１β，３α、ｔＲ ９５．８分）を無色オイルとして４．１ｍｇ（１４％）得た。式ＩＩ−１：
式ＩＩＩの物質の調製を下記のスキーム２に示す。
スキーム２
式ＩＩＩのカルシトリオール類縁体の合成
【化３８】
【００２５】
Ｃ，Ｄ環のヨウ化物誘導体１４の合成は、スキーム２に示すとおりスルホン酸塩出発物質４から中間体１１、１２、および１３を介して実施する。合成におけるこれらの段階は下記の実験の部に詳細に記載されている。
【００２６】
様々な中間体１５、１６、および１７ならびに式ＩＩＩの化合物の調製は、下記の実施例６から実施例９に記載されている。
【００２７】
実施例６
ＴＥＳ保護２５−フェニルＣ，Ｄ環スルホン（＋）−１５
メチルフェニルスルホン（１８１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液にヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．４Ｍの溶液、０．８３ｍＬ（１．１６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。１５分後、ＨＭＰＡ（０．３ｍＬ）を加え、溶液を−７８℃でさらに１５分間撹拌した。あらかじめ冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のヨウ化物１４（１０５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレからゆっくり加えた。反応混合物を次いで室温まで加温した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１０５ｍｇ（９５％）の所望のスルホン（＋）−１５を無色オイルとして得た：
実施例７
脱保護２５−フェニルＣ，Ｄ環スルホン（＋）−１６
フレーム乾燥した５ｍＬフラスコをシリルエーテル（＋）−１５（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびＴＨＦ中のＴＢＡＦの１．０Ｍの溶液、０．５５ｍＬ（０．５５ｍｍｏｌ）で満たした。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を鹹水で洗浄し、乾燥して減圧濃縮し、次いでクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して７９ｍｇ（９９％）の所望のアルコール（＋）−１６を無色オイルとして得た：
実施例８
Ｃ，Ｄ環ケトン（＋）−１７
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＣ，Ｄ環アルコール（＋）−１６（６８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に乾燥器で乾燥したセライト（１４０ｍｇ）および二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ、１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで２ｃｍのフラッシュシリカゲルのパッドを通過させ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して６２ｍｇ（９２％）の所望のＣ，Ｄ環ケトン（＋）−１７を無色オイルとして得た：
実施例９
式ＩＩＩの類縁体
ラセミ酸化ホスフィン（Ａ環、１０２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。この溶液にフェニルリチウム（１．８Ｍ ＴＨＦ溶液、９４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物は濃赤橙色に変わり、色は持続した。−７８℃で３０分間撹拌後、あらかじめ冷却した（−７８℃）無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解したＣ，Ｄ環ケトン（＋）−１７（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレから滴下した。赤橙色が黄色に退色するまで反応を続けた（約４時間）。２Ｎ酒石酸ナトリウムカリウムおよび２Ｎ Ｋ２ＣＯ３の１：１混合溶液（３．０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。反応混合物を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製して４７ｍｇ（５４％）の結合生成物を無色オイルとして得た。
【００３１】
結合生成物（４７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（３８μＬ）と共に無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＴＢＡＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応を暗所で終夜行い、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２９ｍｇ（９０％）の二つのジアステレオマーの混合物を無色オイルとして得た。ジアステレオマーの一部（２０ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８半調製用カラム、５１％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３．０ｍＬ／分）により分離して式ＩＩＩ−１（１α，３β、ｔＲ ６６．４分）を９．１ｍｇ（２２％）、および式ＩＩＩ−２（１β，３α、ｔＲ ６３．７分）を２．６ｍｇ（６％）、いずれも無色オイルとして得た。式ＩＩＩ−１：
式ＩＶの物質の調製を下記のスキーム３に示す。
スキーム３
式ＩＶのカルシトリオール類縁体の合成
【化３９】
【００３３】
Ｃ，Ｄ環のヨウ化物誘導体２４の合成は、スキーム３に示すとおり１７−エン出発物質１８から中間体１９、２０、２１、２２、および２３を介して実施する。合成におけるこれらの段階はＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９９、Ｖｏｌ． ４１、ｐｐ． ３００８−３０１４により詳細に記載されている。
【００３４】
様々な中間体２５、２６、および２７ならびに式ＩＶの化合物の調製は、下記の実施例１０から１３に記載されている。
【００３５】
実施例１０
ＴＥＳ保護Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−２５
メチルｔ−ブチルスルホン（１１８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３．０ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．４Ｍの溶液、０．６１ｍＬ（０．８５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に滴下して処理した。溶液を−７８℃で１５分撹拌した。この溶液にＨＭＰＡ（０．３ｍＬ）を加え、溶液をさらに１５分間撹拌した。あらかじめ冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のヨウ化物２４（７８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレからゆっくり加えた。反応混合物を次いで室温まで加温した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して７３ｍｇ（９２％）の所望のスルホン（＋）−２５を無色オイルとして得た：
実施例１１
脱保護Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−２６
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のシリルエーテル（＋）−２５（８３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のＴＢＡＦの１．０Ｍの溶液、０．４５ｍＬ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を鹹水で洗浄し、乾燥して減圧濃縮し、次いでクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して６１ｍｇ（９９％）の所望のアルコール（＋）−２６を無色オイルとして得た：
実施例１２
Ｃ，Ｄ環ケトン（＋）−２７
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）のＣ，Ｄ環アルコール（＋）−２６（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に乾燥器で乾燥したセライト（１３０ｍｇ）および二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ、１３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで２ｃｍのフラッシュシリカゲルのパッドを通過させ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して５６ｍｇ（９４％）の所望のＣ，Ｄ環ケトン（＋）−２７を無色オイルとして得た：
実施例１３
式ＩＶの類縁体
ラセミ酸化ホスフィン（Ａ環、１０８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、フェニルリチウム（１．５Ｍ ＴＨＦ溶液、１０７μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は赤橙色に変わり、これを−７８℃で３０分間撹拌した。この溶液に無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＣ，Ｄ環ケトン（＋）−２７（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。赤橙色が黄色に退色するまで反応を続けた（約５時間）。２Ｎ酒石酸ナトリウムカリウムおよび２Ｎ Ｋ２ＣＯ３の１：１混合溶液（３．０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製して３７ｍｇ（４５％）の結合生成物を無色オイルとして得た。
【００３９】
結合生成物（３７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＴＨＦ中のＴＢＡＦの１．０Ｍの溶液、０．２１ｍＬ（０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を暗所で終夜行い、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１９ｍｇ（７６％）の二つのジアステレオマーの混合物を無色オイルとして得た。ジアステレオマーを逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８半調製用カラム、４９％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３．０ｍＬ／分）により分離して式ＩＶ−１（１α，３β、ｔＲ ４７．９分）を６．３ｍｇ（１１％）、および式ＩＶ−２（１β，３α、ｔＲ ４３．２分）を４．１ｍｇ（７％）、いずれも無色オイルとして得た。式ＩＶ−１：
式Ｖの物質の調製を下記のスキーム４に示す。
スキーム４
式Ｖのカルシトリオール類縁体の合成
【化４０】
【００４１】
スキーム４はスキーム３に示すものと同じヨウ化物誘導体２４および次の中間体２５から始める。様々な中間体２８、中間体２９、および中間体３０ならびに式Ｖの化合物の調製は、下記の実施例１４から実施例１７に記載されている。
【００４２】
実施例１４
二フッ化Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−２８
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のＴＥＳ保護Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−２５（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍの溶液、０．１８ｍＬ（０．２９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。３０分間撹拌後、あらかじめ冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＮＦＳＩ（Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物にゆっくり加え、次いでこれを室温まで加温した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を鹹水で洗浄し、乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して一および二フッ化スルホンの混合物を得た。
【００４３】
混合物（５８ｍｇ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に０．１８ｍＬの（ヘキサン中の１．６Ｍの溶液、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。あらかじめ冷却したＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の（−７８℃）ＮＦＳＩ（９６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレからゆっくり加えた。反応混合物を室温まで加温し、反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）精製により３５ｍｇ（５８％）の所望の二フッ化Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−２８を無色オイルとして得た：
実施例１５
脱保護二フッ化Ｃ，Ｄ環アルコール（＋）−２９
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のシリルエーテル（＋）−２８（８９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液およびＴＨＦ中のＴＢＡＦの１．０Ｍの溶液、０．４５ｍＬを室温で終夜撹拌した。混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を鹹水で洗浄し、乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して４５ｍｇ（６６％）の所望のアルコールを無色オイルとして得た：
実施例１６
Ｃ，Ｄ環ケトン（＋）−３０
フレーム乾燥した５ｍＬフラスコをＣ，Ｄ環アルコール（＋）−２９（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、乾燥器で乾燥したセライト（１００ｍｇ）およびＰＤＣ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で満たした。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで２ｃｍのフラッシュシリカゲルのパッドを通過させ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して３１ｍｇ（７８％）の所望のＣ，Ｄ環ケトン（＋）−３０を無色オイルとして得た：
実施例１７
式Ｖの類縁体
ラセミ酸化ホスフィン（Ａ環、８９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。この溶液にフェニルリチウム（１．６Ｍ ＴＨＦ溶液、１００μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物は濃赤橙色に変わり、色は持続した。−７８℃で３０分間撹拌後、あらかじめ冷却した（−７８℃）無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解したＣ，Ｄ環ケトン（＋）−３０（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレから滴下した。赤橙色が黄色に退色するまで反応を続けた（約４時間）。２Ｎ酒石酸ナトリウムカリウムおよび２Ｎ Ｋ２ＣＯ３の１：１混合溶液（３．０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。反応混合物を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製して５０ｍｇ（８４％）の結合生成物を無色オイルとして得た。
【００４７】
結合生成物（５０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（３７μＬ）と共に無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、この溶液に０．２７ｍＬのＴＢＡＦ（ ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応を暗所で終夜行い、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して３３ｍｇ（９６％）の二つのジアステレオマーの混合物を無色オイルとして得た。ジアステレオマーを逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８半調製用カラム、５２％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３．０ｍＬ／分）により分離して式Ｖ−１（１α，３β、ｔＲ １４５．３分）を発泡固体で１６．６ｍｇ（４１％）、および式Ｖ−２（１β，３α、ｔＲ １２９．２分）を無色オイルで７．０ｍｇ（１７％）得た。式Ｖ−１：
式ＶＩの物質の調製を下記のスキーム５に示す。
スキーム５
式ＶＩのカルシトリオール類縁体の合成
【化４１】
【００４９】
スキーム５はスキーム３および４に示すものと同じヨウ化物誘導体２４から始める。様々な中間体３１、３２、および３３ならびに式ＶＩの化合物の調製は、下記の実施例１８から２１に記載されている。
【００５０】
実施例１８
ＴＥＳ保護１６−エン−２５−フェニルＣ，Ｄ環スルホン（＋）−３１
メチルフェニルスルホン（１４７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３．０ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却し、次いでこの溶液に０．６０ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍの溶液、０．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、ＨＭＰＡ（０．２ｍＬ）を加え、溶液をさらに１５分間撹拌した。あらかじめ冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のヨウ化物２４（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレからゆっくり加えた。反応混合物を次いで室温まで加温した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して７９ｍｇ（８８％）の所望のスルホン（＋）−３１を無色オイルとして得た：
実施例１９
脱保護２５−フェニルＣ，Ｄ環スルホン（□）−３２
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のシリルエーテル（＋）−３１（７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のＴＢＡＦの１．０Ｍの溶液、０．４１ｍＬを室温で終夜撹拌した。混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を鹹水で洗浄し、乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して５５ｍｇ（９３％）の所望のアルコール（□）−３２を無色オイルとして得た：
実施例２０
Ｃ，Ｄ環ケトン（＋）−３３
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のＣ，Ｄ環アルコール（＋）−３２（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に乾燥器で乾燥したセライト（１１４ｍｇ）および二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ、１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで２ｃｍのフラッシュシリカゲルのパッドを通過させ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して５２ｍｇ（９５％）の所望のＣ，Ｄ環ケトン（＋）−３３を無色オイルとして得た：
実施例２１
式ＶＩの類縁体
無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の８９ｍｇラセミ酸化ホスフィン（Ａ環、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、１００μＬのフェニルリチウム（ＴＨＦ中の１．５Ｍ溶液、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は赤橙色に変わり、これを−７８℃で３０分間撹拌した。この溶液に無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＣ，Ｄ環ケトン（＋）−３３（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。赤橙色が黄色に退色するまで反応を続けた（約４時間）。２Ｎ酒石酸ナトリウムカリウムおよび２Ｎ Ｋ２ＣＯ３の１：１混合溶液（３．０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製して７６ｍｇ（７３％）の結合生成物を無色オイルとして得た。
【００５４】
結合生成物（７６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍの溶液、０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５９μＬ）を加えた。反応を暗所で終夜行い、次いで水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して５２ｍｇ（９６％）の二つのジアステレオマーの混合物を無色オイルとして得た。ジアステレオマーを逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８半調製用カラム、５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３．０ｍＬ／分）により分離して式ＶＩ−１（１α，３β、ｔＲ ５９．３分）を１９．１ｍｇ（２８％）、および式ＶＩ−２（１β，３α、ｔＲ ５３．６分）を１２．７ｍｇ（１８％）、いずれも無色オイルとして得た。式ＶＩ−１：
式ＶＩＩの物質の調製を下記のスキーム６に示す。
スキーム６
式ＶＩＩのカルシトリオール類縁体の合成
【化４２】
【００５６】
スキーム６は前述のスキーム３に示すものと同じ保護アルデヒド誘導体２２から始める。様々な中間体３４−Ｅ、３４−Ｚ、３５−Ｅ、および３６−Ｅ、ならびに式ＶＩＩの化合物の調製は、下記の実施例２２から２５に記載されている。
【００５７】
実施例２２
ＴＥＳ保護Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−３４−Ｅ
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）および０．５３ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中の１．５Ｍの溶液、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、次いでこの溶液にジイソプロピルアミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、一フッ化メチルｔ−ブチルスルホン（５８．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をカニューレから加え、得られた反応混合物をさらに１５分間撹拌した。ジエチルクロロホスフェート（５２μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。あらかじめ冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＴＥＳ保護アルデヒド２２（７５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレからゆっくり加えた。反応混合物を次いで室温まで加温した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いで混合物（７５ｍｇ、７１％）をカラムクロマトグラフィー（２％ Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）により分離して４５ｍｇの所望のＥ異性体および３０ｍｇのＺ異性体を無色オイルとして得た。（＋）−３４−Ｅ：
実施例２３
脱保護Ｃ，Ｄ環アルコール（＋）−３５−Ｅ
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のシリルエーテル（＋）−３４−Ｅ（７３．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍの溶液、０．３９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した。混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を鹹水で洗浄し、乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して３０ｍｇ（５４％）の所望のアルコールを無色オイルとして得た：
実施例２４
Ｃ，Ｄ環ケトン（＋）−３６−Ｅ
フレーム乾燥した５ｍＬフラスコにＣ，Ｄ環アルコール（＋）−３５−Ｅ（３０．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）、乾燥器で乾燥したセライト（７０ｍｇ）およびＰＤＣ（６３．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を満たした。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで２ｃｍのフラッシュシリカゲルのパッドを通過させ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２４．０ｍｇ（７８％）の所望のＣ，Ｄ環ケトン（＋）−３６−Ｅを無色オイルとして得た：
実施例２５
式ＶＩＩの類縁体
ラセミ酸化ホスフィン（Ａ環、４８．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。この溶液にフェニルリチウム（１．２Ｍ ＴＨＦ溶液、６５μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物は濃赤橙色に変わり、色は持続した。−７８℃で３０分間撹拌後、あらかじめ冷却した（−７８℃）Ｃ，Ｄ環ケトン（＋）−３６−Ｅ（２４．２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液をカニューレから滴下した。赤橙色が黄色に退色するまで反応を続けた（約４時間）。２Ｎ酒石酸ナトリウムカリウムおよび２Ｎ Ｋ２ＣＯ３の１：１混合溶液（３．０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。反応混合物を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（８％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製して３３ｍｇ（６７％）の結合生成物を無色オイルとして得た。
【００６１】
結合生成物（３１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、次いでＨＦ（４９％水溶液、０．３４ｍＬ）を加えて、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応を希釈ＮａＨＣＯ３溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１７．０ｍｇ（８０％）の二つのジアステレオマーの混合物を無色オイルとして得た。ジアステレオマーを逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８半調製用カラム、５２％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３．０ｍＬ／分）により分離して式ＶＩＩ−１（１α，３β、ｔＲ ７７．３分）を発泡固体で５．７ｍｇ（１７％）、および式ＶＩＩ−２（１β，３α、ｔＲ ７０．４分）を無色オイルで４．２ｍｇ（１２％）得た。式ＶＩＩ−１：
式ＶＩＩＩの物質の調製を下記のスキーム７に示す。
スキーム７
式ＶＩＩＩのカルシトリオール類縁体の合成
【化４３】
【００６３】
スキーム７はスキーム３、４，およびスキーム５に示すものと同じヨウ化物誘導体２４から始める。様々な中間体３７、３８、３９、４０、および中間体４１、ならびに式ＶＩＩＩの化合物の調製は、下記の実施例２６から実施例２９に記載されている。
【００６４】
実施例２６
二フッ化Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−３９
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のＴＥＳ保護Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−３８（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にペンタン中の２．０Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液、０．２９ｍＬ（０．５８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。３０分間撹拌後、あらかじめ冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＮＦＳＩ（Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、１２７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物にゆっくり加え、次いでこれを室温まで加温した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を鹹水で洗浄し、乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して一フッ化スルホンおよび二フッ化スルホンの混合物を得た。
【００６５】
混合物をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に０．２９ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ペンタン中の２．０Ｍの溶液、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。あらかじめ冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＮＦＳＩ（１２７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレからゆっくり加えた。反応混合物を室温まで加温し、反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）精製により５５ｍｇ（８０％）の所望の二フッ化Ｃ，Ｄ環スルホン（＋）−３９を無色オイルとして得た：
実施例２７
脱保護二フッ化Ｃ，Ｄ環アルコール（＋）−４０
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のシリルエーテル（＋）−３９（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の１．０ＭのＴＢＡＦ溶液、０．２９ｍＬ（０．２９ｍｍｏｌ）を室温で終夜撹拌した。混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を鹹水で洗浄し、乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２７ｍｇ（６６％）の所望のアルコールを無色オイルとして得た：
実施例２８
Ｃ，Ｄ環ケトン（＋）−４１
フレーム乾燥した５ｍＬフラスコにＣ，Ｄ環アルコール（＋）−４０（２７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、乾燥器で乾燥したセライト（１００ｍｇ）およびＰＤＣ（６９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで２ｃｍのフラッシュシリカゲルのパッドを通過させ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２４ｍｇ（８９％）の所望のＣ，Ｄ環ケトン（＋）−４１を無色オイルとして得た：
実施例２９
式ＶＩＩＩの類縁体
ラセミ酸化ホスフィン（Ａ環、４３．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。この溶液にフェニルリチウム（ＴＨＦ中の１．２Ｍの溶液、５８μＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物は濃赤橙色に変わり、色は持続した。−７８℃で３０分間撹拌後、あらかじめ冷却した（−７８℃）無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解したＣ，Ｄ環ケトン（＋）−４１（２４．８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレから滴下した。赤橙色が黄色に退色するまで反応を続けた（約４時間）。２Ｎ酒石酸ナトリウムカリウムおよび２Ｎ Ｋ２ＣＯ３の１：１混合溶液（３．０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。反応混合物を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製して３７．２ｍｇ（７５％）の結合生成物を無色オイルとして得た。
【００６９】
結合生成物（３７．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（２９μＬ）と共に無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍの溶液）、０．２０ｍＬ（０．２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応を暗所で終夜行い、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１８．６ｍｇ（７３％）の二つのジアステレオマーの混合物を無色オイルとして得た。ジアステレオマーを逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８半調製用カラム、５２％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３．０ｍＬ／分）により分離して式ＶＩＩＩ−１（１α，３β、ｔＲ ９０．７分）を発泡固体で７．４ｍｇ（２２％）、および式ＶＩＩＩ−２（１β，３α、ｔＲ ８４．３分）を無色オイルとして４．３ｍｇ（１３％）得た。式ＶＩＩＩ−１：
式ＩＸの物質の調製を下記のスキーム８に示す。
スキーム８
式ＩＸのカルシトリオール類縁体の合成
【化４４】
【００７１】
スキーム８はスキーム３および６に示すものと同じアルデヒド誘導体から始める。様々な中間体４２、４３Ｅ、４４Ｅ、および４５Ｅ、ならびに式ＩＸの化合物の調製は、下記の実施例３０から実施例３４に記載されている。
【００７２】
実施例３０
１６−エン−２３−ヒドロキシ−２５−スルホン４２
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチルｔ−ブチルスルホン（１０３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に０．５２ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（１．６０Ｍ、０．８３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。−７８℃で１時間後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアルデヒド（＋）−２２（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下した。−７８℃で２時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して４５ｍｇ（７６％）のジアステレオマーアルコール４２を無色オイルとして得た：
実施例３１
１６，２３−ジエン−２５−スルホン（＋）−４３Ｅ
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアルコール４２（４２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）溶液にトリエチルアミン（０．２０ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（０．０５０ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。溶液を減圧濃縮した。残渣を鹹水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗メシレートをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【００７４】
無水ベンゼン（７ｍＬ）中のメシレートの溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０５０ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１５分間緩やかに還流させ、次いで室温まで冷却した。反応混合物を鹹水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して３８ｍｇ（９４％）の不飽和スルホン（＋）−４３Ｅを無色オイルとして得た：
実施例３２
１６，２３−ジエン−８−ヒドロキシ−２５−スルホン（＋）−４４Ｅ
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のスルホン（＋）−４３Ｅ（２４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液にフッ化水素酸（Ｈ２Ｏ中で２％、０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で２時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１７ｍｇ（９４％）のアルコール（＋）−４４Ｅを無色オイルとして得た：
実施例３３
１６，２３−ジエン−８−ケト−２５−スルホン（＋）−４５Ｅ
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアルコール（＋）−４４Ｅ（２８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥器で乾燥したセライト（５７ｍｇ）および二クロム酸ピリジニウム（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１６時間後、反応混合物をフラッシュシリカゲルパッドで濾過し、その後ＥｔＯＡｃで溶出した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２５ｍｇ（８９％）のケトン（＋）−４５Ｅを無色オイルとして得た：
実施例３４
１６，２３−ジエン−２５−スルホン類縁体 （−）−式ＩＸ−１および（−）−式ＩＸ−２
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のラセミ酸化ホスフィン（±）−Ａ（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルリチウム（シクロヘキサン・エーテル溶液中で１．２２Ｍ、０．０８２ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して処理した。得られた赤橙色溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のケトン（＋）−４５Ｅ（２４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を赤い色が淡黄色に変わるまで撹拌し、次いで２Ｎ酒石酸ナトリウムカリウム溶液および２Ｎ Ｋ２ＣＯ３溶液の１：１混合溶液（３．０ｍＬ）で反応を停止させた。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣を調製用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して４４ｍｇ（８８％）の結合生成物を無色オイルとして得た。
【００７８】
無水エタノール（２ｍＬ）中の結合生成物（４４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液にフッ化水素酸（Ｈ２Ｏ中で４９％、０．５０ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を暗所、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で反応停止させ、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣を調製用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して２７ｍｇ（９１％）の式ＩＸのジアステレオマージオールを無色オイルとして得た。ジアステレオマーを逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８半調製用カラム、５２％ ＭｅＣＮ／４８％ Ｈ２Ｏ、３．０ｍＬ／分）により分離して（−）−式ＩＸ−１（１α，３β、ｔＲ ３０．２分）を１２ｍｇ（３６％）、および（−）−式ＩＸ−２（１β，３α、ｔＲ ２７．１分）を９ｍｇ（２７％）、いずれも無色オイルとして得た。（−）−式ＩＸ−１：
式Ｘの物質の調製を下記のスキーム９に示す。
スキーム９
式Ｘのカルシトリオール類縁体の合成
【化４５】
【００８０】
スキーム９はケトン誘導体４６から初めるが、この物質の調製はポスナー（Ｐｏｓｎｅｒ）ら；Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ． ６２、１９９７、ｐｐ． ３２９９−３３１４に記載されており、ｔ−ブチル，３−ヒドロキシプロピルスルホン４９も試薬として用いる。様々な中間体４７、４８、５０、５１および中間体５２ならびに式Ｘの化合物の調製は、下記の実施例３５から実施例４０に記載されている。
【００８１】
実施例３５
ヒドロキシケトン４７
０℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中の（トリエチルシリルオキシ）ケトン（＋）−４６（７８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に３３８μＬのフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中で１．０Ｍの溶液、０．３３８ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下した。反応混合物を室温に戻して５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して４８ｍｇの所望のヒドロキシケトン４７を定量的収率で得た：
実施例３６
アセトキシケトン４８
０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（２．２ｍＬ）中のヒドロキシケトン４７（４８ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ピリジン（４４μＬ、０．５３９ｍｍｏｌ）、およびＡｃ２Ｏ（４６μＬ、０．４８９ｍｏｌ）を順に加え、得られた溶液を室温まで加温しながら８時間撹拌した。濃縮後、反応混合物をフラッシュシリカゲル（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通過させてアセトキシケトン４８を淡黄色オイルとして得た（５５ｍｇ、９４％）：
実施例３７
ｔ−ブチル３−（トリメチルシリルオキシ）−プロピルスルホン５０
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピルスルホン１４９（１．０１ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１．１７ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）と次にＴＭＳＣｌ（０．７８ｍＬ、６．１６ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１時間撹拌し、０℃に冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で反応を停止させた。加温後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して赤色オイルにした。急速カラムクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により所望の生成物５０を澄明な無色オイルとして得た（０．７５ｇ、２−メチル−２−プロパノール１から５３％）：
実施例３８
アセトキシスルホン５１
−７８℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のケトン４８（２４ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３５０ｍＬ）中の３５ｍｇの（トリメチルシリル）エーテル５０（０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にＴＭＳＯＴｆ（０．０１９ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）をシリンジから加え、得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。Ｅｔ３ＳｉＨ（０．０１７ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、反応混合物を室温に戻した。４時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ｍＬ）を加えることによって反応停止させた。この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してフラッシュシリカゲル（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通過させることによりアセトキシスルホン５１を澄明な無色オイルとして得た（２１．０ｍｇ、５２％）：
実施例３９
Ｃ，Ｄ環ケトン５２
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のアセトキシスルホン５１（１８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に１０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を滴下した。３時間撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、１０％ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗アルコールを得た（１６ｍｇ）。このアルコール（１６ｍｇ）を次いでＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、この溶液にセライト（２５ｍｇ）およびＰＤＣ（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌後、懸濁液をセライトの短いプラグを通過させ、ＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。次いでろ液を濃縮し、フラッシュシリカゲルの短いプラグ（３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通過させることにより所望のケトン５２（１６ｍｇ）を白色固体として、定量的収率で得た：
実施例４０
２０−エピ−２２−オキサ−２６−スルホン式Ｘ−１およびＸ−２
ラセミ酸化ホスフィン（±）−Ａ（５１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。この溶液に５１μＬのＰｈＬｉ（シクロヘキサン／Ｅｔ２Ｏ中の１．６９Ｍの溶液、０．０８６ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下した。濃橙色の溶液を３０分間撹拌し、この時点で冷却したＴＨＦ（０．７ｍＬ）中のＣ，Ｄ環ケトン５２（３１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレから滴下した。得られた溶液を暗所、−７８℃で約４時間撹拌し、次いで２Ｎ 酒石酸ナトリウムカリウムおよび２Ｎ炭酸カリウムの２：１（ｖ：ｖ）混合物（３ｍＬ）で反応を停止させた。反応混合物を室温まで加温した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／１％ ＮＥｔ３／ヘキサン）により精製して４３ｍｇ（５２を元にして７２％）の結合生成物を黄色オイルとして得た。このオイルをただちにＮＥｔ３（２０μＬ）と共にＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に１７８μＬのフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．１７８ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下した。反応混合物を暗所で１６時間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させ、粗混合物をカラムクロマトグラフィー（１％ ＮＥｔ３／ＥｔＯＡｃ）により精製して２１ｍｇ（７１％）の式Ｘ−１および式Ｘ−２の二つのジアステレオマーの混合物を得た。このジアステレオマー混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８半調製用カラム、４０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３ｍＬ／分）により精製して式Ｘ−１（１α，３β、ｔＲ ７０．７分）および式Ｘ−２（１β，３α、ｔＲ ６６．６分）を得た：
本明細書の実施例に示す合成法と類似の方法により、関連する２３−オキサ−２５−スルホンおよび２０−エピ−２２−オキサ−スルホンを調製することが可能である。そのような化合物は下記の式ＸＩおよびＸＩＩに示す一般構造を有する。
【化４６】
２３−オキサ−２５−スルホン
【化４７】
２０−エピ−２２−オキサ−スルホン
【００８８】
本明細書に記載の物質から出発する通常の有機合成法により、関連する１６−エン−アルケニルスルホンおよび１６−エン−アルキニルスルホンも調製することができる。そのような化合物は下記のＸＩＩＩに示す一般構造を有する。
【化４８】
１６− エン − アルケニルスルホンおよび １６− エン − アルキニルスルホン
【００８９】
スキーム１０
２０−エピ−２２−オキシ−２６−ｐ−メトキシフェニルスルホン類縁体１５ａおよび１５ｂの合成：
【化４９】
【００９０】
実施例４１
４−［（メトキシ）フェニル］−３−トシルオキシプロピルスルフィド１０
０℃に冷却したＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．５７２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に４−メトキシチオフェノール（１．７５ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）をシリンジから２分間かけて滴下した。得られた溶液を室温まで加温し、３０分間撹拌した。３−クロロ−１−プロパノール（１．１９ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）の滴下後、反応混合物を加熱して還流させ、終夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過してＮａＣｌを除去し、濾取したＮａＣｌをＣＨ２Ｃｌ２で十分にリンスした。ろ液を１Ｍ ＨＣｌ（１２ｍＬ）で中和し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して淡黄色オイルとし、このオイルを放置すると固化した。
【００９１】
この淡黄色固体の一部（６１３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液にＤＭＡＰ（３９０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（５５８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温まで徐々に加温しながら終夜撹拌した。反応混合物を１０％ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏ間で分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して所望のトシル酸塩（４４８ｍｇ、４４％）を澄明なオイルとして得た：
実施例４２
Ｒ−アルコール（＋）−１２
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ケトン（＋）−１１１（８０３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で撹拌しながら、これに水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノリチウム（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、７．７６ｍＬ）をシリンジから滴下した。反応混合物をゆっくり室温に戻し、終夜撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で停止させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、鹹水およびＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗混合物をショートパスシリカゲル（５〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して６５８ｍｇ（８１％）の所望のＲ−アルコール（＋）−１２および１１３ｍｇ（１４％）のＳ−アルコールを得、いずれも前に報告されているもの２と類似の分光学的特徴および物理的特徴を有していた。
【００９３】
実施例４３
８β−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２０−エピ−２２−オキサ−２６−ｐ−メトキシフェニルスルホン（＋）−１３
水素化カリウム（鉱油中で３５重量％分散液６３ｍｇ、つまり乾燥重量で約２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＢｒｏｗｎ３に記載の方法に従って洗浄し、リンスした。得られたＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の無水ＫＨの懸濁液に、ＴＨＦ（２．２ｍＬ）中のアルコール（＋）−１２（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジから滴下した。得られた黄色溶液を１時間撹拌した。次いでＴＨＦ（０．８８ｍＬ）中のトシル酸塩１０（１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をシリンジから加えた。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで注意深く希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、フラッシュシリカゲル（２〜５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５０ｍｇ（６３％）の所望のエーテル（＋）−１３を得、１１ｍｇ（２２％）のアルコール（＋）−１２を回収した：
実施例４４
Ｃ，Ｄ環ケトン（−）−１４
Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（２０％水溶液：６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ／Ｈ２Ｏ ２７５μＬ）を撹拌中のエーテル（＋）−１３のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）溶液に滴下した。得られた溶液を、出発物質を消費するためにｏｘｏｎｅ（登録商標）溶液を追加しながら２日間撹拌した。Ｈ２Ｏで希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出した後、合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮してスルホンの粗混合物（Ｃ８−ＯＴＢＳ：Ｃ８−ＯＨ）を得、これをただちにＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（４００μＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍの溶液）で処理した。得られた溶液を、出発物質を消費するためにＴＢＡＦ溶液を追加しながら２日間灌流撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ（各１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗ヒドロキシスルホンを得、これを次に用いた。
【００９５】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の粗ヒドロキシスルホンの溶液にセライト（登録商標）（５７ｍｇ）およびＰＤＣ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた褐色懸濁液を終夜撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通過させて濾過した後、濃縮し、フラッシュシリカゲルの短いパッド（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通過させることにより所望のＣ，Ｄ環ケトン（−）−１４を淡黄色オイルとして得た（３７ｍｇ、（＋）−１３から９０％）：
実施例４５
２０−エピ−２２−オキサ−２６−ｐ−メトキシフェニルスルホン類縁体１５ａおよび１５ｂ
ラセミ酸化ホスフィン（±）−８（７８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．３ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。この溶液に８８μＬのＰｈＬｉ（シクロヘキサン／Ｅｔ２Ｏ溶液中で１．５Ｍ、０．１３ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下した。濃橙色の溶液を３０分間撹拌し、この時点で冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液中のＣ，Ｄ環ケトン（−）−１４（３６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をカニューレから滴下した。得られた溶液を暗所、−７８℃で約３時間拡販し、さらに−６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ 酒石酸ナトリウムカリウムおよび２Ｎ炭酸カリウムの２：１（ｖ：ｖ）混合物（３ｍＬ）で反応を停止させた。反応混合物を室温まで加温した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜０．１％未満のＮＥｔ３）により精製して４０ｍｇ（（−）−１４から６４％）の結合生成物を黄色オイルとして得た。
【００９７】
このオイルをただちにＮＥｔ３（１０μＬ）と共にＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に１７０μＬのフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ溶液中で１．０Ｍ、０．１７ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下した。反応混合物を暗所で１６時間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させ、粗混合物をカラムクロマトグラフィー（１％ ＮＥｔ３／ＥｔＯＡｃ）により精製して２７ｍｇ（９０％）の二つのジアステレオマー１５ａおよび１５ｂの混合物を得た。このジアステレオマー混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８半調製用カラム、４３％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３ｍＬ／分）により精製して１５ａ（２７％、ｔＲ ９３．８分）および１５ｂ（１５％、ｔＲ ８８．９分）を得た：１５ａ（１α，３β）：
実施例４６
２０−エピ−２２−オキサ−２５−ジフルオロ−２６−ｔｅｒｔ−ブチルスルホン類縁体２５ａおよび２５ｂ：
【化５０】
２０−エピ−２２−オキサ−２５−ジフルオロ−２６−ｔｅｒｔ−ブチルスルホン類縁体２５ａおよび２５ｂ ラセミ酸化ホスフィン（±）−８（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。この溶液に８０μＬのＰｈＬｉ（ヘキサン中で１．５３Ｍの溶液、０．１２ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下した。濃赤色の溶液を１時間撹拌し、この時点で冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＣ，Ｄ環ケトン（−）−２４（２４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレから滴下した。得られた溶液を暗所、−７８℃で約３時間撹拌し、次いで−４０℃まで２時間かけてゆっくり加温した。反応混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で反応停止させ、室温まで加温し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して４３ｍｇの結合生成物を澄明なオイルとして得た。
【０１００】
このオイルをただちにＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＨＦ水溶液（４９重量％、１００μＬ）をシリンジから滴下した。反応混合物を暗所で４時間撹拌し、これを一般的な水相の後処理およびカラムクロマトグラフィー（７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、３０ｍｇ［（−）−２４から９３％］のジアステレオマー２５ａおよび２５ｂの混合物を得た。このジアステレオマー混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８半調製用カラム、４９％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３ｍＬ／分）により精製して１０ｍｇ（３１％）の２５ａ（１α，３β、ｔＲ １１１分）および３．０ｍｇ（９％）の２５ｂ（１β，３α、ｔＲ １０５分）を得た：２５ａ（１α，３β）：
類似の方法を用いることによって、スキーム１１および１２に示すとおり２７−ｔ−ブチルスルホンおよび２６−メチルスルホン類縁体を合成することができる。
スキーム１１
２７−ｔ−ブチルスルホン類縁体の合成
【化５１】
スキーム１２
２６−メチルスルホン類縁体の合成
【化５２】
実施例４７
２２Ｅ，２４Ｅ−ジエンスルホンはスキーム１３に示す方法によって合成することができる。ｔ−ブチル基が他の低級アルキル基または無置換フェニルで置き換えられたもしくは低級アルキルまたはアルコキシで置換されたフェニルによって置き換えられた類似の化合物は、当業者には明白であると思われる変更により製造することができる。
【０１０５】
スキーム１３
２２Ｅ，２４Ｅ−ジエン−２６−ｔｅｒｔ−ブチルスルホン類縁体２３ａおよび２３ｂの合成
【化５３】
【０１０６】
Ｅ−３−ブロモ−１−プロペニルｔ−ブチルスルホン１６
５０℃に加温したエタノール（５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．４０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の溶液に２−メチル−２−プロパンチオール（６．７６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）をシリンジから２分かけて滴下した。得られた溶液を室温まで冷却しながら３０分間撹拌した。臭化アリル（５．１９ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の滴下後、反応混合物を加熱して還流させ、終夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過してＮａＢｒを除去し、濾取したＮａＢｒをＥｔ２Ｏで十分にリンスした。ろ液を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で中和し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ゆっくり蒸留してＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏを除去することにより淡黄色オイルとなるまで濃縮した。
【０１０７】
この淡黄色オイル（７．８１ｇ、理論的収率）をＭｅＯＨ（２１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に２６％ ｏｘｏｎｅ溶液（５５．３ｇ、Ｈ２Ｏ １５０ｍＬ中の９０．０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗から滴下した。得られた懸濁液を室温まで徐々に加温しながら終夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３ｘ７５ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏおよび鹹水（各１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して本質的に純粋なアリルｔ−ブチルスルホンを澄明なオイルとして得た。
【０１０８】
このスルホンの一部（１．００ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（４０ｍＬ）に溶解し、臭素（０．３１７ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）で３時間処理し、濃縮して、冷Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンから所望の二臭化物（１．４６ｇ、７４％）を淡橙色固体（融点７５〜８０℃）で得た。この物質は続く変換を行うのに十分な純度であった。
【０１０９】
この二臭化物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（０．９４５ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）で徐々に室温まで加温しながら終夜処理した。反応混合物を希ＨＣｌで中和し、Ｈ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（１０〜２０％ Ｅｔ２Ｏ／ペンタン）により精製して１６（３８５ｍｇ、２段階で２６％）を白色結晶として得た：融点６０〜６２℃；
ホスホン酸ジ−ｎ−ブチル１７
亜リン酸トリ−ｎ−ブチル（５ｍＬ）およびスルホン１６（３７０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を１３０℃で１２時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲル（７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して５１９ｍｇ（９５％）の１６を澄明なオイルとして得た：
８β−［（トリエチルシリル）オキシ］−２２Ｅ，２４Ｅ−ジエン２６−ｔｅｒｔ−ブチルスルホン（＋）−２１
リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、０．４９１ｍＬ、０．４９１ｍｍｏｌ）を冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のホスホン酸１７（１７５ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液にシリンジから加えた。混合物をわずかに加温して溶解し、次いで−７８℃に戻した。得られた黄色溶液を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のアルデヒド（＋）−２０（６４．０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で撹拌しながらカニューレで加えた。１０分後、溶媒を除去し、残渣の褐色オイルをフラッシュクロマトグラフィー（８％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて８６ｍｇの（＋）−２１（９３％）を湿潤固体として得た：
Ｃ，Ｄ環ケトン（＋）−２２
ＨＦ水溶液（１０重量％、０．５００ｍＬ）を（＋）−２１のＨ２Ｏ：ＴＨＦ（１．００ｍＬ Ｈ２Ｏ：溶解するために数滴のＴＨＦ）溶液に撹拌しながら滴下し、得られた溶液を室温で２日間（この間に出発物質を消費するために１０％ ＨＦ水溶液を０．５００ｍＬずつ２回追加した）撹拌した。反応混合物を次いで注意深く中和し（飽和ＮａＨＣＯ３）、Ｈ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して所望のヒドロキシスルフィドを白色固体として得た。
【０１１３】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の粗ヒドロキシスルフィドに４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ、５８．０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）および粉末モレキュラーシーブ（４Å）を加え、続いて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ、４．３０ｍｇ、０．０１２３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌後、反応混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲル（２０％ ＥｔＡＯｃ／ヘキサン）の短いパッドを通過させて、所望のケトスルホン（＋）−２２を白色発泡体として得た（７９ｍｇ、（＋）−２１から定量的）：
２２Ｅ，２４Ｅ−ジエン−２６−ｔｅｒｔ−ブチルスルホン類縁体２３ａおよび２３ｂ
ラセミ酸化ホスフィン（±）−８（７８．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．３４ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。この溶液に９７．０μｌのＰｈＬｉ（シクロヘキサン／Ｅｔ２Ｏ中の１．３８Ｍの溶液、０．１３４ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下した。濃橙色の溶液を３０分間撹拌し、この時点で冷却したＴＨＦ（１．００ｍＬ）中のＣ，Ｄ環ケトン（＋）−２２（３１．０ｍｇ、０．０８８０ｍｍｏｌ）をカニューレから滴下した。得られた溶液を暗所、−７８℃で約４時間撹拌し、次いで−４０℃まで２時間かけてゆっくり加温した。反応混合物を２Ｎ酒石酸ナトリウムカリウムおよび２Ｎ炭酸カリウムの２：１（ｖ：ｖ）混合物（３ｍＬ）で反応停止させた。室温まで加温後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜０．１％未満のＥｔ３Ｎ）により精製して３３ｍｇ（（＋）−２２から９０％）の結合生成物を黄色オイルとして得た。
【０１１５】
このオイルをただちにＥｔＯＨ（１．５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＨＦ（４９％水溶液、０．１００ｍＬ）で処理した。この溶液をゆっくり室温まで加温し、脱保護を完了するために追加のＨＦ（０．１００ｍＬ）で処理した。水相の後処理後、得られた白色の薄膜をフラッシュクロマトグラフィー（１％ ＮＥｔ３／ＥｔＯＡｃ）にかけて、１７．３ｍｇ（脱保護に関して７７％）のジアステレオマー２３ａおよび２３ｂの混合物を得た。このジアステレオマー混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８半調製用カラム、４６％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３ｍＬ／分）により精製して８．８ｍｇの２３ａ（２０％、ｔＲ １１５分）および２．１ｍｇの２３ｂ（５％、ｔＲ １１１分）を得た：
実施例４８
薬理活性アッセイ
本発明の化合物の生物活性をカルシトリオールと比較した。
【０１１７】
化合物を、米国特許第５，８３０，８８５号に記載のとおり、ネズミ角化細胞（細胞株ＰＥ）の増殖阻害およびＴＰＡ誘導性オルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）活性の阻害について試験した。
【０１１８】
細胞系ＰＥは雌ＳＥＮＣＡＲマウスで標準の皮膚イニシエーション／プロモーションプロトコル（Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、７：９４９−９５８ （１９８６）、この報告の全内容が参照として本明細書に組み込まれる）によって誘導された乳頭腫由来であり、これは詳細に特徴付けられた腫瘍プロモーターＴＰＡによるオルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）活性の誘導に対し特に感受性が高いことから選択された。試験で用いたＰＥ細胞系培養培地は、８％のキーレックス（ｃｈｅｌｅｘ）処理したウシ胎仔血清および１％抗生物質−抗真菌物質を補足した、塩化カルシウムを含まないイーグル最小必須培地、および０．０５ｍＭ Ｃａ＋＋となるように加えたＣａＣｌ２で構成された。
【０１１９】
結果を図１に示しており、本発明の化合物が細胞増殖を阻害し、化合物２３ａおよび１５ａはカルシトリオールとほぼ同等に有効であることが明らかである。
【０１２０】
化合物を、ポスナー（Ｐｏｓｎｅｒ）ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４１：３００８−３０１４ （１９９８）に記載の方法に係り、ラットのカルシウム排出および体重増加に対する効果についても試験した。結果を図２および３に示しており、本発明の化合物はカルシトリオールとは対照的に、体重増加を阻害することも、カルシウム排出を刺激することもないことが明らかである。
【０１２１】
したがって、本発明の化合物はビタミンＤ３の増殖抑制効果は示すが、ビタミンＤ３の持つカルシウム排出および体重増加への随伴効果はない。したがって、本発明の化合物は乾癬および癌を含む過剰の細胞増殖および／または細胞の分化不全が起こりうる疾患の治療薬として有用であることが明らかにされているが、乾癬および癌に限定されることはない。本発明の化合物は、治療する状態に応じて、医学および獣医分野の当業者には公知の方法を用いて、通常の実験により決定される適当な用量で、外用または体内投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ビタミンＤ３類縁体の角化細胞増殖に対する用量反応効果を示す図である。Ｎ０はゼロ時間における細胞数を表し、Ｎ１は９６時間の時点での細胞数を表している。ＫＲＣ ２２Ｅ，２４Ｅジエン２６ＳＯ２−１＝化合物２３ａ；ＫＲＣ ２２Ｅ，２４Ｅジエン２６ＳＯ２−２＝化合物２３ｂ；ＫＲＣ−２０エピ２２オキサ２６ＰＭＰ−１＝化合物１５ａ；ＫＲＣ−２０エピ２２オキサ２６ＰＭＰ−２＝化合物１５ｂ。
【図２】２２Ｅ，２４ＥジエンスルホンビタミンＤ３類縁体のラット尿中のカルシウムレベルに対する効果を示す図である。示した値は対照、カルシトリオール、およびジエンスルホン類縁体群のもので、各群は３匹の動物を含む。
【図３】２２Ｅ，２４ＥジエンスルホンビタミンＤ３類縁体の体重増加に対する効果を示す図である。治療第０〜７日のラットの体重増加を、対照、カルシトリオール、およびジエンスルホン類縁体群について示し、各群は３匹の動物を含む。
Claims (5)
1α,25ジヒドロキシビタミンD3の硫黄含有類縁体であって、下記の式III〜VIIおよび式IXで示される化合物からなる群より選択される類縁体：
式 III
式 IV
式 V
式 VI
式 VII
式 IX
(+)(1β,3α)ジアステレオマー配置である請求項１記載のビタミンD3類縁体。
(-)(1α,3β)ジアステレオマー配置である請求項１記載のビタミンD3類縁体。
請求項１〜３のいずれかに記載のビタミンD3類縁体を含有する、過度の細胞増殖および／または細胞分化不全が生じる疾患の治療剤。
請求項１〜３のいずれかに記載のビタミンD3類縁体を含有する、癌または乾癬の治療剤。
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