JP5887672B2 - ビタミンd関連化合物の1−デオキシ類似体 - Google Patents
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Description
本発明は、部分的に、国立衛生研究所による助成金第CA93547号の支援によりなされたものである。米国政府は、本発明に関して一定の権利を有する。
2010年1月13日に出願された、米国特許仮出願第61/294,741号の優先権を35 U.S.C.§119(e)の下で、本明細書により主張する。
「ビタミンD」は、広くは、ビタミンD2、ビタミンD3、ビタミンD4等と呼ばれる有機物質を指し、カルシウムおよびリンの恒常性に影響を及ぼすそれらの代謝物およびホルモン型を指す用語である。
しかしながら、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の投与は、しばしば、所望の治療効果が得られる前に、しばしば、副作用として高カルシウム血症の発症をもたらし、ひいては、持続的全身投与を妨害する。
式中、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、
nは、0、1、または2であり、
R1は、OH、OC1-6アルキル、およびハロからなる群から選択され、
R2およびR3は、それぞれ独立して、Hもしくはハロであるか、または一緒になって=CH2を形成し、
R4は、C1-6アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1-4アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル環を形成するが、但し、炭素23と炭素24の間の−−−が二重結合であるとき、R5は不在であり、
R7は、O、NH、N(C1-6アルキル)、およびNC(O)R9からなる群から選択され、
R8は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、CF3、NO2、ハロ、OH、OCF3、SH、SC1-4アルキル、NH2、NHC1-4アルキル、N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、およびCNからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され、
R9は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール−C1-4アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、CF3、NO2、ハロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換される。
式中、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、
R1は、OH、OC1-6アルキル、およびハロからなる群から選択され、
R2およびR3は、それぞれ独立して、Hもしくはハロであるか、または一緒になって=CH2を形成し、
R4は、C1-6アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1-4アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル環を形成するが、但し、炭素23と炭素24の間の−−−が二重結合であるとき、R5は不在であり、
R7は、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキルおよびC2-6アルケニルは、非置換であるか、あるいは、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、OC1-4アルキル、OC2-4アルケニル、OH、ハロ、NH2、NHC1-4アルキル、NHC2-4アルケニル、N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、N(C2-4アルケニル)(C1-4アルキル)から独立して選択される1〜4個の基で置換され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、OC1-4アルキル、OC2-4アルケニル、OH、CF3、OCF3、ハロ、SH、SC1-4アルキル、SC2-4アルケニル、NH2、NHC1-4アルキル、NHC2-4アルケニル、N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、N(C2-4アルケニル)(C1-4アルキル)CN、C(O)OH、C(O)OC1-4アルキル、C(O)OC2-4アルケニル、C(O)NHC1-4アルキル、C(O)NHC2-4アルケニル、NHC(O)C1-4アルキル、NHC(O)C2-4アルケニル、OC(O)C1-4アルキル、OC(O)C2-4アルケニル、SOC1-4アルキル、SOC2-4アルケニル、SO2C1-4アルキル、SO2C2-4アルケニル、SO2NHC1-4アルキル、SO2NHC2-4アルケニル、およびSO2NH2から独立して選択される1〜5個の基で置換され、
R8は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、シクロ(C3−C6)アルキル、シクロ(C5−C6)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6アルキル、アリール−C2-6アルケニル、ヘテロアリール−C1-6アルキル、およびヘテロアリール−C2-6アルケニルからなる群から選択され、C1-6アルキルおよびC2-6アルケニルは、非置換であるか、あるいは、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、OC1-4アルキル、OC2-4アルケニル、OH、ハロ、NH2、NHC1-4アルキル、NHC2-4アルケニル、N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、およびN(C2-4アルケニル)(C1-4アルキル)から独立して選択される1〜4個の基で置換され、シクロ(C3−C6)アルキル、シクロ(C5−C6)アルケニル アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6アルキル、アリール−C2-6アルケニル、ヘテロアリール−C1-6アルキル、ヘテロアリール−C2-6アルケニルは、非置換であるか、あるいは、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、OC1-4アルキル、OC2-4アルケニル、OH、CF3、OCF3、ハロ、SH、SC1-4アルキル、SC2-4アルケニル、NH2、NHC1-4アルキル、NHC2-4アルケニル、N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、N(C2-4アルケニル)(C1-4アルキル)、CN、C(O)OH、C(O)OC1-4アルキル、C(O)OC2-4アルケニル、C(O)NHC1-4アルキル、C(O)NHC2-4アルケニル、NHC(O)C1-4アルキル、NHC(O)C2-4アルケニル、OC(O)C1-4アルキル、OC(O)C2-4アルケニル、SOC1-4アルキル、SOC2-4アルケニル SO2C1-4アルキル、SO2C2-4アルケニル、SO2NHC1-4アルキル、SO2NHC2-4アルケニル、およびSO2NH2から独立して選択される1〜5個の基で置換される。
式中、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、
R1は、OH、OC1-6アルキル、およびハロからなる群から選択され、
R2およびR3は、それぞれ独立して、Hもしくはハロであるか、または一緒になって=CH2を形成し、
R4は、C1-6アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1-4アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル環を形成し、
R7は、O、NH、N(C1-6アルキル)、およびNC(O)R9からなる群から選択され、
R8は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、CF3、NO2、ハロ、OH、OCF3、SH、SC1-4アルキル、NH2、NHC1-4アルキル、N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、およびCNからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され、
R9は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール−C1-4アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であり得るか、あるいはC1-4アルキル、OC1-4アルキル、CF3、NO2、ハロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換される。
式中、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、
nは、0、1、または2であり、
R1は、OH、OC1-6アルキル、およびハロからなる群から選択され、
R2およびR3は、それぞれ独立して、Hもしくはハロであるか、または一緒になって=CH2を形成し、
R4は、C1-6アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1-4アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル環を形成するが、但し、炭素23と炭素24の間の−−−が二重結合であるとき、R5は不在であり、
R7は、O、NH、N(C1-6アルキル)、およびNC(O)R9からなる群から選択され、
R8は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、CF3、NO2、ハロ、OH、OCF3、SH、SC1-4アルキル、NH2、NHC1-4アルキル、N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、およびCNからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され、
R9は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール−C1-4アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、CF3、NO2、ハロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換される。
が含まれる。
を含み、
式中、記号
は、それが結合する炭素原子が、RあるいはSのいずれかの立体化学を有することができることを示す。
を含む。
式中、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、
R1は、OH、OC1-6アルキル、およびハロからなる群から選択され、
R2およびR3は、それぞれ独立して、Hもしくはハロであるか、または一緒になって=CH2を形成し、
R4は、C1-6アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1-4アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル環を形成するが、但し、炭素23と炭素24の間の−−−が二重結合であるとき、R5は不在であり、
R7は、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキルおよびC2-6アルケニルは、非置換であるか、あるいは、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、OC1-4アルキル、OC2-4アルケニル、OH、ハロ、NH2、NHC1-4アルキル、NHC2-4アルケニル、N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、N(C2-4アルケニル)(C1-4アルキル)から独立して選択される1〜4個の基で置換され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、OC1-4アルキル、OC2-4アルケニル、OH、CF3、OCF3、ハロ、SH、SC1-4アルキル、SC2-4アルケニル、NH2、NHC1-4アルキル、NHC2-4アルケニル、N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、N(C2-4アルケニル)(C1-4アルキル)CN、C(O)OH、C(O)OC1-4アルキル、C(O)OC2-4アルケニル、C(O)NHC1-4アルキル、C(O)NHC2-4アルケニル、NHC(O)C1-4アルキル、NHC(O)C2-4アルケニル、OC(O)C1-4アルキル、OC(O)C2-4アルケニル、SOC1-4アルキル、SOC2-4アルケニル、SO2C1-4アルキル、SO2C2-4アルケニル、SO2NHC1-4アルキル、SO2NHC2-4アルケニル、およびSO2NH2から独立して選択される1〜5個の基で置換され、
R8は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、シクロ(C3−C6)アルキル、シクロ(C5−C6)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6アルキル、アリール−C2-6アルケニル、ヘテロアリール−C1-6アルキル、およびヘテロアリール−C2-6アルケニルからなる群から選択され、C1-6アルキルおよびC2-6アルケニルは、非置換であるか、あるいは、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、OC1-4アルキル、OC2-4アルケニル、OH、ハロ、NH2、NHC1-4アルキル、NHC2-4アルケニル、N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、およびN(C2-4アルケニル)(C1-4アルキル)から独立して選択される1〜4個の基で置換され、シクロ(C3−C6)アルキル、シクロ(C5−C6)アルケニル アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6アルキル、アリール−C2-6アルケニル、ヘテロアリール−C1-6アルキル、ヘテロアリール−C2-6アルケニルは、非置換であるか、あるいは、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、OC1-4アルキル、OC2-4アルケニル、OH、CF3、OCF3、ハロ、SH、SC1-4アルキル、SC2-4アルケニル、NH2、NHC1-4アルキル、NHC2-4アルケニル、N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、N(C2-4アルケニル)(C1-4アルキル)、CN、C(O)OH、C(O)OC1-4アルキル、C(O)OC2-4アルケニル、C(O)NHC1-4アルキル、C(O)NHC2-4アルケニル、NHC(O)C1-4アルキル、NHC(O)C2-4アルケニル、OC(O)C1-4アルキル、OC(O)C2-4アルケニル、SOC1-4アルキル、SOC2-4アルケニル SO2C1-4アルキル、SO2C2-4アルケニル、SO2NHC1-4アルキル、SO2NHC2-4アルケニル、およびSO2NH2から独立して選択される1〜5個の基で置換される。
は、それが結合する炭素原子が、RあるいはSのいずれかの立体化学を有することができることを示す。
式中、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、
R1は、OH、OC1-6アルキル、およびハロからなる群から選択され、
R2およびR3は、それぞれ独立して、Hもしくはハロであるか、または一緒になって=CH2を形成し、
R4は、C1-6アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1-4アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル環を形成し、
R7は、O、NH、N(C1-6アルキル)、およびNC(O)R9からなる群から選択され、
R8は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、CF3、NO2、ハロ、OH、OCF3、SH、SC1-4アルキル、NH2、NHC1-4アルキル、N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、およびCNからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され、
R9は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール−C1-4アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、CF3、NO2、ハロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換される。
を含む。
を含み、
式中、波線記号は、それが結合する炭素原子が、RあるいはSのいずれかの立体化学を有することができることを示す。
を含む。
これらの化合物の例を以下に示す。
(i)副甲状腺においては、機能亢進症および副甲状腺機能低下症、偽副甲状腺機能低下症、二次性副甲状腺機能亢進症、
(ii)膵臓においては、糖尿病、
(iii)甲状腺においては、髄様癌、
(iv)皮膚においては、乾癬、創傷治癒、
(v)肺においては、サルコイドーシスおよび結核、
(vi)腎臓においては、慢性腎疾患、低リン酸血性ビタミンD抵抗性くる病(VDDR)、ビタミンD依存性くる病、
(vii)骨においては、抗けいれん治療、繊維形成骨不全症(fibrogenisis imperfecta ossium)、嚢腫性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗鬆症、骨減少症、骨硬化症、腎性骨形成異常症、くる病、
(viii)腸においては、グルココルチコイド拮抗作用、特発性高カルシウム血症、吸収不全症候群、脂肪便症、熱帯性スプルー、および自己免疫疾患等が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のプロドラッグは、当業者に周知のアッセイおよび技術を用いて、特定の細胞増殖疾患におけるそれらの効力について試験することができる。例えば、以下の参考文献は、様々な状態についてアッセイを提供する:リウマチ性関節炎:C.S.Kasyapa et al.による“Regulation of IL−15−Simulated TNF−alpha Production by Rolipram”,Journal of Immunology(1999)volume 163 page 8236、アレルギー:T.Adachi et al.による“A novel Lyn−Binding Peptide Inhibitor Blocks Eosinophil Differentiation,Survival,and Airway eosinophilic inflammation.” Journal of Immunology(1999)volume 163 page 939;乾癬:R.UchertによるJournal of Immunology(2000)volume 165 page 224 “Inhibition of Keratinocyte apoptosis by IL−15:a new parameter in the pathegenosis of psoriasis、”および乾癬:A.H.EnkによるInternational Archives of allergy and Immunology(2000) Volume 123 page 275.“T−cell receptor mimic peptides and their potential application in T−cell mediated disease。”
1−デオキシ−19−ノル−A環ホスフィンオキシド前駆体は、以下に示されるスキームに示されるように、Perlman et al.,Tetrahedron Letters 32(52):7663−7666(1991)(参照することによって本明細書に組み込まれる)に記載される手順に従って調製することができる。
実施例1:3−(2−{1−[4,4−ジフルオロ−1−メチル−4−(2−メチル−プロパン−2−スルホニル)−ブチル]−7αメチル−3,3α,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インデン−4−イリデン}−エチリデン)−4−メチレン−シクロヘキサノール(Iaii)の合成
化合物2は、Grzywacz et al.Archives of Biochemistry and Biophysics,2007,460,274−284における手順に従って合成された。火力乾燥した1000mLの3口丸底フラスコを、第1の開口部でオゾン発生器に、そして1000mLの飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液中に浸漬したタイゴンチューブを用いて第3の開口部でガスアダプターに接続した。丸底フラスコの中央開口部を、ガラス製の栓で栓をした。フラスコを、アルゴンガス、化合物1(5.00g、12.61mmol)、NaHCO3(0.08g、0.88mmol、0.07当量)、CH2C12(210mL)、およびMeOH(60mL)で充填した。混合物を−78℃で10分間撹拌し、一方、オゾン発生器は、O2でこのシステムをパージした。O3の流入を開始し、溶液を−78℃で6時間継続して撹拌した。この時に、溶液の色は、黄色から紺青色に変化し、TLC分析により、出発原料が消費されたことを確認した。次いで、透明な反応溶液をO2で1時間パージし、この溶液は、薄青色に変化した。次いで、フラスコを0℃の氷水浴に移し、NaBH4(4.30g、113.45mmol、9.00当量)を、5回に分けて添加し、発熱効果を最小限に抑えた。次いで、反応混合物を0℃で5時間撹拌した。TLC分析により、中間材料が消費されたことを確認した。次いで、透明な反応溶液をメタノール中の30% 酢酸を用いて、pH6に酸性化した。粗材料を減圧下で濃縮し、CH2C12(300mL)中に取り込み、飽和NaHCO3(4×200mL)、ブライン(2×200mL)、および水(2×200mL)で洗浄した。粗材料をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で減量した。精製は、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)の溶媒系を用いてシリカゲルカラムを用いて行われ、純生成物2(収率45%、1.20g、5.68mmol)を得た。1H NMR(400MHz,CDC13)δ4.08(1H,d,J=2.0Hz),3.63(1H,dd,J=10.5,3.1Hz),3.38(1H,dd,J=10.5,6.8Hz),1.99(1H,br d,J=13.2Hz),1.03(3H,d,J=6.6Hz),0.96(3H,);13C NMR(100MHz)δ69.16,67.74,52.90,52.33,41.83,40.19,38.20,33.53,26.62,22.54,17.36,16.59,13.54。
火力乾燥した50mLの丸底フラスコを、アルゴンガス、化合物2(0.21g、0.96mmol、1.00当量)、および無水CH2C12(25mL)で充填した。混合物を、0℃で5分間撹拌した。次いで、2,6−ルチジン(0.44mL、3.72mmol、4.10当量)を撹拌溶液に滴加した。混合物を0℃で10分間撹拌した。無希釈のトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩(TESOTf、0.45mL、1.99mmol、2.20当量)をこの溶液に滴加した。溶液を室温まで加温し、1時間撹拌した。TLC分析により、出発原料が完全に消費されたことを確認した。透明な反応溶液を塩化アンモニウム(10mL)で反応停止させた。反応混合物をCH2C12(20mL)中に取り込み、氷冷ブライン(2×10mL)、水(2×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で減量した。精製は、酢酸エチル/石油エーテル(1:9)の溶媒系を用いてシリカゲルカラムを用いて行われ、純生成物3(収率99%、0.42g、0.95mmol)を得た。この純生成物は、分光分析せずに、次のステップに送られた。
化合物4は、米国特許出願第US/2007/238702号の手順に従って合成された。火力乾燥した50mLの1口丸底フラスコを、アルゴンガス、化合物3(0.367g、0.84mmol、1.00当量)、および無水THF(15mL)で充填した。混合物を−30℃で撹拌し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF、0.85mL、0.84mmol、1.00当量)を、撹拌溶液に注射器を介して滴加した。混合物を−30℃で1時間、次いで、−10℃で3時間撹拌した。TLC分析により、出発原料のほぼ完全な消費が起こったことを確認した。透明な反応溶液を塩化アンモニウム(10mL)で反応停止させた。反応混合物をCH2C12(20mL)中に取り込み、ブライン(2×10mL)、水(2×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で減量した。精製は、酢酸エチル/石油エーテル(3:7)の溶媒系を用いてシリカゲルカラムを用いて行われ、透明な油として純生成物4(収率90%、0.25g、0.76mmol)を得た。1H NMR(400MHz,CDC13)δ4.07(1H,d,J=2.3Hz),3.66(1H,dd,J=10.5,3.2,Hz),3.39(1H,dd,J=10.5,6.8Hz,22−H),1.98(1H,dm,J=12.7Hz),1.05(3H,d,J=6.6Hz),0.98(9H,t,J=7.9Hz),0.95(3H,s),0.58(6H,q,J=7.9Hz);13C NMR(125MHz)δ69.2,67.9,53.1,52.8,42.1,40.6,38.2,34.6,26.8,23.0,17.6,16.6,13.5,6.9,4.9。
クロロクロム酸ピリジニウム(6.00g、27.9mmol)およびオーブン乾燥したセライト(6.00g)を、ジクロロメタン(90mL)を加えて、250mLの丸底フラスコに入れて、5分間撹拌した。化合物4(4.55g、13.9mmol)をジクロロメタン(10mL)中に溶解し、反応フラスコにカニューレ挿入した。フラスコの内容物を4.5時間撹拌した。さらに0.50gのクロロクロム酸ピリジニウム(2.3mmol)およびセライト(0.5g)を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、ジエチルエーテル(50mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。得られた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィ(0〜5% 酢酸エチル/ヘキサン)による精製により、4.96gの粗化合物5を得て、これをさらに分析せずに次のステップに直接使用した。
250mLの丸底フラスコを、化合物5(4.96g)で充填し、無水ベンゼン(70mL)中に溶解した。フラスコの内容物を撹拌し、モルホリン(1.60g、18.3mmol)およびp−トルエンスルホン酸(0.145g、0.8mmol)を添加した。この器具は、ディーンスターク凝縮器を備え、12時間還流した。過剰のベンゼンを除去して、中間体エナミンを得て、これをジクロロメタン(150mL)中で希釈し、500mLの3口丸底フラスコに添加した。少量のメチレンブルーをフラスコに添加し、−78℃まで冷却した。6時間それに通してO2を発泡させながら、フラスコを高真空に曝露した。溶液を、シリカパッドを通して濾過し、メチレンブルーを除去し、ジクロロメタン(2×50mL)で洗浄し、酢酸エチル(1×50mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィ(0〜10% エーテル/ヘキサン)による精製により、無色油として1.91gの化合物6(6.16mmol、49%)を得た。
化合物6(1.91g、6.16mmol)をメタノール(150mL)中に溶解し、250mLの丸底フラスコに添加した。溶媒を−5℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.17g、30.8mmol)を、10分間にわたって2回に分けて添加した。反応物を1N HCl(100mL)で反応停止させ、ジエチルエーテル(3×50mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィ(0〜5% 酢酸エチル/ヘキサン)による精製により、無色油として化合物7(1.54g、4.93mmol、収率80%)を得た。
化合物7(0.99g、3.18mmol)を25mLの新たに蒸留したピリジン中に溶解し、50mLの丸底フラスコに添加した。得られた溶液を0℃まで冷却し、塩化ホスホリル(5.00mL、49.4mmol)を10分間にわたって滴加した。反応物を室温まで加温し、16時間撹拌した。反応物を0℃まで冷却し、氷水で反応停止させ、酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(100% ヘキサン)による精製により、無色油として化合物8(0.45g、1.53mmol、収率48%)を得た。
tert−ブチルヒドロペルオキシド(0.306mL、3.06mmol)、二酸化セレン(42.5mg、0.38mmol)、およびジクロロメタン(8mL)の混合物を、25mLの丸底フラスコに添加し、1時間撹拌した。反応物を0℃まで冷却し、化合物8(0.45g、1.53mmol)を、ジクロロメタン(12mL)を加えた反応フラスコにカニューレ挿入した。室温まで徐々に戻す前に、反応物を16時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮し、メタノール(5mL)中に溶解した。次いで、混合物を0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(58mg、1.53mmol)を徐々に添加した。反応物をさらに1時間撹拌し、水(5mL)で反応停止させ、ジクロロメタン(1×10mL)および酢酸エチル(2×10mL)で順次抽出し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィ(5% 酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。無色油として化合物9(0.39g、1.27mmol、収率82%)を得た。
化合物9(0.39g、1.27mmol)を、エチルビニルエーテル(8mL)中に溶解し、圧力管に添加した。酢酸水銀(0.32g、1.01mmol)をこの管に添加し、しっかり密閉した。反応物を120℃まで加熱し、一晩撹拌し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィ(10% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、無色油として化合物10(0.29g、0.86mmol、収率68%)を得た。
化合物10(0.29g、0.86mmol)を50mLの丸底フラスコに添加し、HPLCグレードのヘキサン(15mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。ジクロロメタン(2.58mL、2.58mmol)中の水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0M)を10分間にわたって滴加し、次いで、45分間撹拌した。反応物をジエチルエーテル(15mL)で希釈し、10% HCl(20mL)で反応停止させた。混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(15mL)およびブライン(15mL)で順次洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィ(10% 酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、無色油として化合物11(227mg、0.67mg、収率78%)を得た。
イミダゾール(74mg、1.09mmol)およびトリフェニルホスフィン(PPh3、125mg、0.48mmol)を、25mLの丸底フラスコに添加し、ジクロロメタン(8mL)中に溶解した。得られた溶液を0℃まで冷却し、ジクロロメタン(6mL)中のI2(135mg、0.53mmol)の溶液をフラスコに添加した。溶液を20分間撹拌し、化合物11を反応フラスコにカニューレ挿入し、フラスコを室温まで加温した。撹拌は一晩継続した。次いで、反応物をジクロロメタン(1×10mL)、酢酸エチル(2×15mL)で抽出し、H2O(10mL)およびブライン(10mL)で順次洗浄した。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィ(100% ヘキサン)によって精製して、無色油として化合物12(47mg、0.10mmol、収率79%)を得た。
無水THF(3.0mL)中のメチルt−ブチルスルホン(0.12g、0.87mmol)の溶液を−78℃まで冷却した。上記の溶液に、ヘキサン(1.4M、0.61mL)中のn−ブチルリチウム(n−BuLi)を滴加し、30分間撹拌した。1.0mLの無水THF中の化合物12(78mg、0.17mmol)を分離フラスコに添加した。化合物12を含有する溶液を、2分間にわたって、n−ブチルリチウムを含有する溶液にカニューレを介して添加した。反応混合物を−78℃でさらに30分間撹拌し、次いで、室温まで加温した。4時間後、TLC分析により、出発原料が消費されたことを示した。反応物を緩衝液(pH7)で反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(20% 酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、無色油として化合物13(0.06g、0.14mmol、収率85%)を得た。
化合物13(0.06g、0.12mmol)をTHF(2.0mL)中に溶解した。ヘキサン(0.18mL、0.29mmol)中のn−ブチルリチウムの溶液を、−78℃で、この溶液に添加した。この溶液を−78℃で45分間撹拌した。THF(1.5mL)中のN−フルオロベンゼンスルホンアミド(NFSI、0.08g、0.24mmol)を、乾燥した分離フラスコに添加した。NFSI溶液を、2分間にわたって、n−ブチルリチウム溶液反応物にカニューレを介して添加した。室温まで一晩加温し、反応混合物を撹拌した。TLC分析により、全ての出発原料が消費されたことを示した。反応物を緩衝液(pH7)で反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(20% 酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、白色固体としてモノ−およびジフルオロスルホンの混合物(0.05g)を得た。
火力乾燥した50mLの1口丸底フラスコを、アルゴンガス、化合物14(0.04g、0.07mmol)および無水THE(3.0mL)で充填した。混合物を室温で撹拌した。TBAF(0.22mL、0.22mmol)を、撹拌溶液に注射器を介して滴加した。混合物を室温で1時間継続して撹拌した。TLC分析により、出発原料の完全な消費が起こったことを示した。透明な反応溶液を塩化アンモニウム(5.0mL)で反応停止させた。次いで、反応混合物を、CH2C12(20mL)中に取り込み、ブライン(2×10mL)および水(2×10mL)で洗浄した。粗材料をMgSO4で乾燥させ、真空下で減量した。シリカゲル(20% 酢酸エチル/石油エーテル)を用いた精製を行い、透明油として化合物15(0.03g、0.10mmol、収率68%)を得た。
火力乾燥した25mLのフラスコを、化合物15(0.03g、0.10mmol)、無水CH2C12(5.0mL)、オーブン乾燥したセライト、および重クロム酸ピリジニウム(0.05g、0.12mmol)で充填した。反応物を室温で13時間撹拌した。TLC分析により、出発原料の完全な消費が起こったことを示した。得られた赤色反応溶液を水(5.0mL)で反応停止させ、反応混合物をCH2C12(20mL)中に取り込み、ブライン(2×10mL)および水(2×10mL)で洗浄した。粗材料をMgSO4で乾燥させ、真空下で減量した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(20% 酢酸エチル/石油エーテル)を用いた精製を行い、透明油として純化合物16(0.03g、0.10mmol、収率69%)を得た。
鏡像異性的に純粋な1−ノルA−環ホスフィンオキシド(化合物17)の合成が、Wilson,S.R.et.al.in Bioorganic Chemistry,1995,23,22−32による手順を用いて行われた。
小規模の合成
大規模な合成
化合物2の合成
火力乾燥した50mLの1口丸底フラスコを、アルゴンガス、化合物2(0.21g、0.96mmol、1.00当量)、および無水塩化メチレン(25mL)で充填した。混合物を0℃で5分間撹拌した。次いで、2,6−ルチジン(0.44mL、3.72mmol、4.10当量)を撹拌溶液に滴加した。混合物を0℃で10分間撹拌した。無希釈のトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩(TESOTf、0.45mL、1.99mmol、2.20当量)をこの溶液に滴加した。溶液を室温まで加温し、1時間撹拌した。TLC分析により、出発材料が完全に消費されたことを確認した。透明な反応溶液を塩化アンモニウム(10mL)で反応停止させた。反応混合物をCH2C12(20mL)中に溶解し、氷冷ブライン(2×10mL)、水(2×10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で減量した。精製は、酢酸エチル/石油エーテル(1:9)の溶媒系を用いてシリカゲルカラムを用いて行われ、純生成物3(収率99%、0.42g、0.95mmol)を得た。この純生成物は、分光分析せずに、次のステップに送られた。
化合物4は、米国特許出願第US/2007/238702号の手順に従って合成された。火力乾燥した50mLの1口丸底フラスコを、アルゴンガス、化合物3(0.367g、0.84mmol、1.00当量)、および無水THF(15mL)で充填した。混合物を−30℃で撹拌し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF、0.85mL、0.84mmol、1.00当量)を、撹拌溶液に注射器を介して滴加した。混合物を−30℃で1時間、次いで、−10℃で3時間撹拌した。TLC分析により、出発原料のほぼ完全な消費が起こったことを確認した。透明な反応溶液を塩化アンモニウム(10mL)で反応停止させた。反応混合物をCH2C12(20mL)中に取り込み、ブライン(2×10mL)、水(2×10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で減量した。精製は、酢酸エチル/石油エーテル(3:7)の溶媒系を用いてシリカゲルカラムを用いて行われ、透明な油として純生成物4(収率90%、0.25g、0.76mmol)を得た。1H NMR(400MHz,CDC13)δ4.07(1H,d,J=2.3Hz),3.66(1H,dd,J=10.5,3.2,Hz),3.39(1H,dd,J=10.5,6.8Hz,22−H),1.98(1H,dm,J=12.7Hz),1.05(3H,d,J=6.6Hz),0.98(9H,t,J=7.9Hz),0.95(3H,s),0.58(6H,q,J=7.9Hz);13C NMR(125MHz)δ69.2,67.9,53.1,52.8,42.1,40.6,38.2,34.6,26.8,23.0,17.6,16.6,13.5,6.9,4.9。
化合物5は、米国特許出願第US/2007/238702号の手順に従って合成された。火力乾燥した50mLの1口丸底フラスコを、アルゴンガス、トリフェニルホスフィン(0.77g、2.95mmol、3.60当量)、および無水CH2C12(20mL)で充填した。混合物を0℃で撹拌し、I2(0.83g、3.28mmol、4.00当量)、およびイミダゾール(0.46g、6.72mmol、8.20当量)を、撹拌溶液に一度に添加した。深紅色の混合物を0℃で10分間撹拌した。無水CH2C12(5mL)中の化合物4(0.26g、0.82mmol、1.00当量)の溶液を、上記の反応物にカニューレ挿入した。反応混合物を17時間にわたって室温まで加温し、撹拌した。TLC分析により、出発原料のほぼ完全な消費を示した。赤色反応溶液を水(10mL)で反応停止させた。反応混合物を、CH2C12(20mL)中に取り込み、ブライン(2×20mL)および水(2×20mL)で洗浄した。粗材料をMgSO4で乾燥させ、真空下で減量した。精製は、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)の溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィを用いて行われ、淡黄色油として化合物5(0.36g、0.82mmol、収率99%)を得た。1H NMR(400MHz,CDC13)δ4.04(1H,d,J=2.1Hz),3.33(1H,dd,J=9.5,2.3Hz),3.17(1H,dd,J=9.5,5.3Hz),1.90(1H,dm,J=12.5Hz),0.99(3H,d,J=5.9Hz),0.95(9H,t,J=7.9Hz),0.95(3H,s),0.55(6H,q,J=7.9Hz);13C NMR(100MHz)δ69.2,56.0,52.8,42.1,40.4,36.4,34.5,26.6,22.8,21.6,20.7,17.1,14.3,6.9,4.9。
乾燥ジメチルスルホキシド(DMSO、2mL)中の化合物5(0.13g、0.36mmol、1.00当量)の溶液に、KCN(0.05mg、0.71mmol、1.97当量)を添加した。混合物を70℃で1.5時間撹拌した。反応を0℃で、H2Oで停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)の溶離液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、無色油として化合物6(0.08g,、収率81%)を得た。1H NMR(CDC13,400MHz)δ0.96(3H,s,H−18),1.15(3H,d,J=6.6Hz,H−21),2.25(1H,dd,J=16.7,6.9Hz,H−22),2.35(1H,dd,J=16.7,3.8Hz,H−22),4.09(1H,m,H−8)。13C NMR δ13.8,17.5,19.3,22.6,24.8,27.2,33.2,33.7,40.2,42.1,52.5,55.3,69.1,119.1。
化合物6(0.08g、0.24mmol、1.00当量)をCH2C12(3mL)中に溶解した。トルエン(1.00M、0.9mL、0.90mmol)中のジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL−H)の溶液を、0℃で化合物6の溶液に添加した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次いで、10% 酒石酸カリウムナトリウム(水溶液)で反応停止させた。水層をエーテルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(3% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、化合物7(0.07g、0.21mmol、2ステップで収率86%)を得た。1H NMR(CDC13,400MHz)δ9.75(d,J=2.4Hz,1H),4.08(s,1H),2.45(dm,J=15.7Hz,1H),2.15(m,1H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),0.98(s,3H)。13C NMR(CDC13,100MHz)δ203.46,69.17,56.34,52.54,50.68,41.99,40.22,33.54,31.22,27.40,22.44,19.85,17.34,13.50。
化合物7(0.07g、0.21mmol、1.00当量)をCH2C12(3mL)中に溶解した。トルエン(1M、0.9mL、0.90mmol、4.30当量)中のDIBAL−Hの溶液を、0℃で化合物7の溶液に添加した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次いで、10%酒石酸カリウムナトリウム(水溶液)で反応停止させた。水層をエーテルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(3% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、化合物8(0.06g、0.17mmol、収率82%)を得た。1H NMR(400MHz,CDC13)δ4.08(s,1H),3.68(m,1H),3.59(m,1H),1.99(m,1H),0.97(t,J=7.9Hz,9H),0.96(d,3H),0.95(s,3H),0.60(q,J=7.9Hz,6H)。
火力乾燥した50mLの1口丸底フラスコを、アルゴンガス、トリフェニルホスフィン(0.16g、0.06mmol、3.60当量)、および無水CH2C12(4mL)で充填した。混合物を0℃で撹拌し、I2(0.17g、0.68mmol、4.00当量)およびイミダゾール(0.10g、1.39mmol、8.20当量)を、撹拌溶液に一度に添加した。深紅色の混合物が発生し、0℃で10分間撹拌した。無水CH2C12(2mL)中の化合物8(0.06g、0.17mmol、1当量)の溶液を、反応混合物にカニューレ挿入した。17時間にわたって室温まで加温しながら、反応混合物を撹拌した。TLC分析により、出発原料のほぼ完全な消費が起こったことを示した。透明な反応溶液を水(10mL)で反応停止させ、反応混合物をCH2C12(20mL)中に取り込み、ブライン(2×20mL)および水(2×20mL)で洗浄した。粗物質をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で還元した。精製は、酢酸エチル/石油エーテル(1:9)の溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィを用いて行われ、淡黄色油として化合物9(0.07g、0.16mmol、収率97%)を得た。1H NMR(400MHz,CDC13)δ4.04(1H,d,J=2.1Hz),3.33(1H,dd,J=9.5,2.3Hz),3.17(1H,dd,J=9.5,5.3Hz),2.10−1.87(2H,m),1.85−1.40(7H,3),1.40−1.00,(9H,m),1.00−0.80,(16H,m),0.55(6H,q,J=7.9Hz)。
市販の(S)−メチル−(S)−フェニルスルホキシイミン(0.25g,1.61mmol,1.00当量)およびCH2C12(5mL)を火力乾燥しアルゴン充填した1口丸底フラスコに添加し、0℃まで冷却した。次いで、化合物、2,6−ルチジン(0.35g、3.30mmol、0.38mL、2.05当量)を添加し、得られた混合物を5分間撹拌した。tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩(TBSOTf、0.47g、1.77mmol、0.40mL、1.10当量)を滴加し、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。TLC分析により、反応が完了したことを示した時、反応を塩化アンモニウム(20mL)で停止させ、ブライン(1×30mL)、次いで、水(1×30mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、20% 酢酸エチル/石油エーテルの溶離液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、透明な油として純化合物10(1.46mmol、0.40g、収率91%)を得た。1H NMR(CDC13,400MHz)δ7.95−7.92(m,2H),7.52−7.48(m,3H),2.97(s,3H),0.91(s,9H),0.04(s,3H),0.03(s,3H)。
磁気撹拌棒およびアルゴンバルーンを伴ったセプタムを備えた火力乾燥した25mLの回収フラスコを、(S)−N−tertブチルジメチルシリル−(S)−スルホキシイミン(化合物10、0.56g、2.10mmol、6.00当量)で充填し、3.0mLの新たに蒸留したテトラヒドロフラン(THF)および0.30mLのヘキサメチルリン酸アミド(HMPA)中に溶解した。次いで、フラスコを、2−プロパノール/ドライアイス浴中で−78℃まで冷却した。この溶液に、n−BuLi(2.10mmol、1.31mL、ヘキサン中1.6M溶液、6.00当量)を数分間にわたって滴加し、淡黄色が発生した。この混合物を−78℃でさらに30分間撹拌した。
磁気撹拌棒、セプタム、およびアルゴンバルーンを備えた火力乾燥した10mLの回収フラスコを、化合物11(0.045g、0.12mmol、1.00当量)で充填し、これを5.0mLの新たに蒸留したCH2C12中に溶解して、0.04M溶液を得た。この溶液に、重クロム酸ピリジニウム(PDC、0.10g、0.25mmol、2.10当量)および0.10gのオーブン乾燥したセライトを室温で一度に添加した。得られた混合物を室温で約12時間撹拌した。TLCにより、出発原料の完全な消費が起こったことを示した。得られた混合物を、溶離液として100% 酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィによって直接精製して、化合物12(0.031g、0.086mmol、収率72%)を得た。1H NMR(CDC13,400MHz)δ7.98−7.95(m,2H),7.65−7.54(m,3H),3.21(ddd,1H,J=4.4,12.0,および13.6Hz),3.04(ddd,1H,J=4.4,12.0,および13.6Hz),2.67(s,1H),2.42(dd,1H,J=8.0および11.6Hz),2.30−2.16(m,2H),2.05−1.95(m,2H),1.93−1.65(m,5H),1.60−1.35(m,4H),1.27−1.19(m,1H),0.91(d,3H,J=6.4Hz),0.58(s,3H)。
化合物12および13は、別々に、ロータリーエバポレーター上の無水ベンゼン(5×10mL)で共沸乾燥させて、使用前の96時間、真空下(約0.1mmHg)で維持した。磁気撹拌棒、セプタム、およびアルゴンバルーンを備えた火力乾燥した10mLの回収フラスコを、ホスフィンオキシド(0.094g、0.21mmol、3.00当量)で充填し、これを1.0mLの新たに蒸留したTHF中に溶解して、約0.1M溶液を得た。フラスコを2−プロパノール/ドライアイス浴中で−78℃まで冷却し、n−BuLi(130μL、0.21mmol、ヘキサン中1.6M溶液)を数分間にわたって滴加した。深紅色が発生し、持続した。この混合物を−78°Cでさらに10分間撹拌した。
Tris−HCl結合緩衝液(5mg/mL ゼラチンおよび10mM ジチオスレイトール(DTT)を含有)中に調製されたヒト組み換えVDR(1ピコモル/反応)を、Ibiiまたはカルシトリオール(10-7〜10-10M)の様々な濃度で、室温で1時間穏やかに混合した。次いで、[26,27−メチル−3H]−1α,25(OH)2D3(0.25nM;約20,000cpm)をそれぞれの管に添加し、混合し、室温で1時間インキュベートした。非結合放射性リガンドを、氷上にデキストラン炭末で30分間インキュベートすることによって除去し、4℃、2000rpmで10分間遠心することによってペレットにした。100mLの懸濁液中の放射能は、シンチレーションカウンターを用いて測定した。対照反応物は、VDRタンパク質(バックグラウンド)も競合リガンド(最大結合)も含有しなかった。平均バックグラウンド結合を差し引き、このデータを平均最大結合で割って、B/B最大値を得た。VDRから50%の[26,27−メチル−3H]−1α,25(OH)2D3を移動させるのに必要な濃度は、B50として計算された。
HPK1a−ras細胞を、10% ウシ胎仔血清を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中に維持し、24ウェルプレート中に、1×105細胞/ウェルで播種した。この培地を、24時間後、1% ウシ血清アルブミンを含有するDMEMと取り換えた。細胞を、様々な濃度(10-6〜10-9M)で、6または7時間、Ibiiおよび対照化合物で二重で処理した。細胞RNAの抽出は、Trizol(登録商標)(Invitrogen)を用いて行った。RNAのアリコートを、製造業者の指示書(Invitrogen)に従って、ランダムヘキサマーおよびThermoscript逆転写酵素を用いて、cDNAに逆転写した。Taqman Universal PCR Master Mixを用いたABI StepOnePlusシステムを用いて定量的リアルタイムPCRを行った。20μLのPCR反応容積は、50サイクルの増幅を用いて使用した。それぞれのcDNAサンプルは、ID番号:ヒトGAPDH(Hs99999905_m1)、ヒトCYP24(Hs00167999_m1)を有するTaqMan(登録商標)遺伝子発現アッセイを用いて二重で試験した。リアルタイムPCRの結果は、StepOneシステムソフトウェアV2.1を用いて分析された。遺伝子発現レベルは、比較CT方法を用いて計算され、GAPDH発現レベルに正規化された。
HPK1a−ras細胞を、10% ウシ胎仔血清を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中に維持し、24ウェルプレート中に、1×105細胞/ウェルで播種した。この培地を、24時間後、1% ウシ血清アルブミンを含有するDMEMと取り換えた。細胞を、様々な濃度(10-6〜10-9M)で、6または7時間、Ibiiおよび対照化合物で二重で処理した。細胞RNAの抽出は、Trizol(登録商標)(Invitrogen)を用いて行った。RNAのアリコートを、製造業者の指示書(Invitrogen)に従って、ランダムヘキサマーおよびThermoscript逆転写酵素を用いて、cDNAに逆転写した。Taqman Universal PCR Master Mixを用いたABI StepOnePlusシステムを用いて定量的リアルタイムPCRを行った。20μLのPCR反応容積は、50サイクルの増幅を用いて使用した。それぞれのcDNAサンプルを二重で試験した。リアルタイムPCRの結果は、StepOneシステムソフトウェアV2.1を用いて分析された。遺伝子発現レベルは、比較CT方法を用いて計算され、GAPDH発現レベルに正規化された。
80匹の雄Sprague−DawleyラットにおけるPTHおよびカルシウム濃度についてのその1−ヒドロキシ類似体と比較したプロドラッグIbiiの効果を以下の通りに決定する。約6週齢の約175〜250gのラット(平均重量の±15%を超えない重量偏差を有する)に、2週間毎日、100mgのアデニンを含有する溶液を強制経口投与し、それぞれ、10匹毎に8つの群に分割した。これらの群は、下表に従って、1週間に3回、2週間、ビヒクル、プロドラッグIbii、またはプロドラッグIbiiの1−ヒドロキシ類似体のいずれかを投与した。
ビタミンD欠損Sprague Dawleyラットは、下表に従って、静脈注射および経口経路によってIbiiで3回/週で5日間処置した。
PMAで刺激したU937細胞を、最適細胞密度(1×105細胞/mLから2×106細胞/mLの間)で、10mM HEPES、1mM ピルビン酸ナトリウム、0.1mM 不必須アミノ酸、および10% ウシ胎仔血清で補充したRPMI培地中に維持した。処理前、細胞を遠心分離によってペレット化し、5×105細胞/mLの濃度に再懸濁した。次いで、細胞を、20ng/mLの最終濃度で、ホルボールミリスチン酸アセテート(PMA)で処理した。24ウェルプレートのそれぞれのウェルに、1mLの細胞懸濁液を添加し、これを37℃で5% CO2を添加して、一晩インキュベートした。翌日、RPMI培地を新たな培地と取り換え、細胞を、様々な濃度(10−7〜10−9M)で、37℃で6時間、ビヒクルまたは化合物で、三重で処理した。培地を、除去し、細胞RNAの抽出は、Trizol(登録商標)(Invitrogen)を用いて行った。RNAのアリコートを、製造業者の指示書(Invitrogen)に従って、オリゴdTプライマーおよびThermoscript逆転写酵素を用いて、cDNAに逆転写した。Taqman Universal PCR Master Mixを用いたABI StepOnePlusシステムを用いて定量的リアルタイムPCRを行った。20μLのPCR容積は、50サイクルの増幅を用いて使用した。それぞれのcDNAサンプルは、ID番号:ヒトGAPDH(Hs99999905_m1)、ヒトCYP24(Hs00167999_m1)を有するTaqMan(登録商標)遺伝子発現アッセイを用いて二重で試験した。リアルタイムPCRの結果は、StepOneシステムソフトウェアV2.1を用いて分析された。遺伝子発現レベルは、比較CT法を用いて計算され、GAPDH発現レベルに正規化された。U937細胞は、例えば、HPK1a−ras細胞と比較して、低レベルのCYP27B1 mRNAの発現を有する。図9を参照のこと。CYP24発現の測定の結果を図10〜12に示す。
上記のように、HPK1a−ras細胞は、U937細胞と比較して、著しく高いCYP27B1 mRNAの発現を示す。図9を参照のこと。HPK1a−ras細胞中のCYP24a1の転写活性は、プロドラッグIaiiおよびIIaiiについて判定された。実施例7に記載のプロトコルと同様に、HPK1a−ras細胞を、10% ウシ胎仔血清を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中に維持し、24ウェルプレート中に、1×105細胞/ウェルで播種した。化合物による処理前に、細胞をPBSで洗浄し、1% ウシ血清アルブミンを含有するDMEMと取り換えた。細胞を、様々な濃度(10−6〜10−9M)で、37℃で6時間、ビヒクルまたは化合物で二重で処理した。培地を、除去し、細胞RNAの抽出は、Trizol(登録商標)(Invitrogen)を用いて行った。RNAのアリコートを、製造業者の指示書(Invitrogen)に従って、オリゴdTプライマーおよびThermoscript逆転写酵素を用いて、cDNAに逆転写した。Taqman Universal PCR Master Mixを用いたABI StepOnePlusシステムを用いて定量的リアルタイムPCRを行った。20μLのPCR容積は、50サイクルの増幅を用いて使用した。それぞれのcDNAサンプルは、ID番号:ヒトGAPDH(Hs99999905_m1)、ヒトCYP24(Hs00167999_m1)を有するTaqMan(登録商標)遺伝子発現アッセイを用いて二重で試験した。リアルタイムPCRの結果は、StepOneシステムソフトウェアV2.1を用いて分析された。遺伝子発現レベルは、比較CT法を用いて計算され、GAPDH発現レベルに正規化された。
カルシトリオールおよびプロドラッグの転写活性は、カルシトリオール、プロドラッグIcii、Idii、およびIeiiとカルシトリオールの組み合わせ、ならびにCYP24阻害剤として知られている1−ヒドロキシル化活性型のプロドラッグIcii、Idii、およびIeiiとカルシトリオールの組み合わせによって、6時間処理したHPK1a−ras細胞中のCYP24a1の相対転写によって判定された。結果を図14および15に示す。
図14および15は、1μM濃度の類似体および0.1nM カルシトリオール(図14)および1nM カルシトリオール(図15)での、カルシトリオール単独で、ならびにプロドラッグIcii、プロドラッグIeii、プロドラッグIdii、およびその1−ヒドロキシ活性型のそれぞれと一緒にしたカルシトリオールについてのHPK1a−ras細胞中のCYP24の転写活性を示す。これらの結果は、これらのCYP27B1を発現する細胞における全ての試験化合物の投与によるCYP24の阻害作用を示す。試験化合物をカルシトリオールと一緒に投与した時の増加したCYP24a1の転写活性は、試験化合物によるCYP24の阻害によって達成されたカルシトリオールの増加した半減期への応答である。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
1. 式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物であって、
式中、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、
nは、0、1、または2であり、
R 1 は、OH、OC 1-6 アルキル、およびハロからなる群から選択され、
R 2 およびR 3 は、それぞれ独立して、Hもしくはハロであるか、または一緒になって、=CH 2 を形成し、
R 4 は、C 1-6 アルキルであり、
R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、H、ハロ、C 1-4 アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、C 3-6 シクロアルキル環を形成するが、但し、炭素23と炭素24の間の−−−が二重結合であるとき、R 5 は不在であり、
R 7 は、O、NH、N(C 1-6 アルキル)、およびNC(O)R 9 からなる群から選択され、
R 8 は、C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C 1-4 アルキル、OC 1-4 アルキル、CF 3 、NO 2 、ハロ、OH、OCF 3 、SH、SC 1-4 アルキル、NH 2 、NHC 1-4 アルキル、N(C 1-4 アルキル)(C 1-4 アルキル)、およびCNからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され、
R 9 は、C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、アリール−C 1-4 アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C 1-4 アルキル、OC 1-4 アルキル、CF 3 、NO 2 、ハロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換される、式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
2.nは、0または1であり、
R 1 は、OHまたはハロであり、
R 2 およびR 3 は、両方ともHであるか、あるいは一緒になって=CH 2 を形成し、
R 4 は、C 1-4 アルキルであり、
R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、H、ハロ、またはC 1-2 アルキルであるが、但し、炭素23と炭素24の間の−−−が二重結合であるとき、R 5 は不在であり、
R 7 は、O、NH、およびN(C 1-6 アルキル)からなる群から選択され、
R 8 は、C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C 1-4 アルキル、OC 1-4 アルキル、CF 3 、NO 2 、およびハロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換される、上記1に記載の化合物。
3.R 1 は、OHまたはFであり、
R 2 およびR 3 は、一緒になって=CH 2 を形成し、
R 4 は、CH 3 であり、
R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、H、ハロ、またはCH 3 であるが、但し、炭素23と炭素24の間の−−−が二重結合であるとき、R 5 は不在であり、
R 7 は、OまたはNHであり、
R 8 は、C 1-4 アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C 1-4 アルキル、OC 1-4 アルキル、CF 3 、NO 2 、およびハロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換される、上記2に記載の化合物。
4.R 1 は、OHであり、
R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、H、CH 3 、Cl、またはFであるが、但し、炭素23と炭素24の間の−−−が二重結合であるとき、R 5 は不在であり、
R 8 は、C 1-4 アルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリールは、非置換であるか、あるいは、C 1-4 アルキル、OC 1-4 アルキル、CF 3 、NO 2 、およびハロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換される、上記3に記載の化合物。
5.
からなる群から選択される、上記4に記載の化合物。
6.
7.
からなる群から選択される、上記6に記載の化合物。
8. 式IIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物であって、
式中、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、
R 1 は、OH、OC 1-6 アルキル、およびハロからなる群から選択され、
R 2 およびR 3 は、それぞれ独立して、Hもしくはハロであるか、または一緒になって=CH 2 を形成し、
R 4 は、C 1-6 アルキルであり、
R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、H、ハロ、C 1-4 アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、C 3-6 シクロアルキル環を形成するが、但し、炭素23と炭素24の間の−−−が二重結合であるとき、R 5 は不在であり、
R 7 は、H、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C 1-6 アルキルおよびC 2-6 アルケニルは、非置換であるか、あるいは、C 1-4 アルキル、C 2-4 アルケニル、OC 1-4 アルキル、OC 2-4 アルケニル、OH、ハロ、NH 2 、NHC 1-4 アルキル、NHC 2-4 アルケニル、N(C 1-4 アルキル)(C 1-4 アルキル)、N(C 2-4 アルケニル)(C 1-4 アルキル)から独立して選択される1〜4個の基で置換され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C 1-4 アルキル、C 2-4 アルケニル、OC 1-4 アルキル、OC 2-4 アルケニル、OH、CF 3 、OCF 3 、ハロ、SH、SC 1-4 アルキル、SC 2-4 アルケニル、NH 2 、NHC 1-4 アルキル、NHC 2-4 アルケニル、N(C 1-4 アルキル)(C 1-4 アルキル)、N(C 2-4 アルケニル)(C 1-4 アルキル)CN、C(O)OH、C(O)OC 1-4 アルキル、C(O)OC 2-4 アルケニル、C(O)NHC 1-4 アルキル、C(O)NHC 2-4 アルケニル、NHC(O)C 1-4 アルキル、NHC(O)C 2-4 アルケニル、OC(O)C 1-4 アルキル、OC(O)C 2-4 アルケニル、SOC 1-4 アルキル、SOC 2-4 アルケニル、SO 2 C 1-4 アルキル、SO 2 C 2-4 アルケニル、SO 2 NHC 1-4 アルキル、SO 2 NHC 2-4 アルケニル、およびSO 2 NH 2 から独立して選択される1〜5個の基で置換され、
R 8 は、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、シクロ(C 3 −C 6 )アルキル、シクロ(C 5 −C 6 )アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C 1-6 アルキル、アリール−C 2-6 アルケニル、ヘテロアリール−C 1-6 アルキル、およびヘテロアリール−C 2-6 アルケニルからなる群から選択され、C 1-6 アルキルおよびC 2-6 アルケニルは、非置換であるか、あるいは、C 1-4 アルキル、C 2-4 アルケニル、OC 1-4 アルキル、OC 2-4 アルケニル、OH、ハロ、NH 2 、NHC 1-4 アルキル、NHC 2-4 アルケニル、N(C 1-4 アルキル)(C 1-4 アルキル)、およびN(C 2-4 アルケニル)(C 1-4 アルキル)から独立して選択される1〜4個の基で置換され、シクロ(C 3 −C 6 )アルキル、シクロ(C 5 −C 6 )アルケニル アリール、ヘテロアリール、アリール−C 1-6 アルキル、アリール−C 2-6 アルケニル、ヘテロアリール−C 1-6 アルキル、ヘテロアリール−C 2-6 アルケニルは、非置換であるか、あるいは、C 1-4 アルキル、C 2-4 アルケニル、OC 1-4 アルキル、OC 2-4 アルケニル、OH、CF 3 、OCF 3 、ハロ、SH、SC 1-4 アルキル、SC 2-4 アルケニル、NH 2 、NHC 1-4 アルキル、NHC 2-4 アルケニル、N(C 1-4 アルキル)(C 1-4 アルキル)、N(C 2-4 アルケニル)(C 1-4 アルキル)、CN、C(O)OH、C(O)OC 1-4 アルキル、C(O)OC 2-4 アルケニル、C(O)NHC 1-4 アルキル、C(O)NHC 2-4 アルケニル、NHC(O)C 1-4 アルキル、NHC(O)C 2-4 アルケニル、OC(O)C 1-4 アルキル、OC(O)C 2-4 アルケニル、SOC 1-4 アルキル、SOC 2-4 アルケニル SO 2 C 1-4 アルキル、SO 2 C 2-4 アルケニル、SO 2 NHC 1-4 アルキル、SO 2 NHC 2-4 アルケニル、およびSO 2 NH 2 から独立して選択される1〜5個の基で置換される、式IIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
9.R 1 は、OHまたはハロであり、
R 2 およびR 3 は、両方ともHであるか、あるいは一緒になって=CH 2 を形成し、
R 4 は、C 1-4 アルキルであり、
R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、H、ハロ、またはC 1-2 アルキルであるが、但し、炭素23と炭素24の間の−−−が二重結合であるとき、R 5 は不在であり、
R 7 は、H、C 1-4 アルキル、C 2-5 アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C 1-4 アルキルおよびC 2-4 アルケニルは、非置換であるか、あるいは、C 1-4 アルキル、C 2-4 アルケニル、OC 1-4 アルキル、OC 2-4 アルケニル、OH、およびハロから独立して選択される1〜4個の基で置換され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C 1-4 アルキル、C 2-4 アルケニル、OC 1-4 アルキル、OC 2-4 アルケニル、OH、CF 3 、OCF 3 、およびハロから独立して選択される1〜5個の基で置換され、
R 8 は、C 1-4 アルキル、C 2-4 アルケニル、シクロ(C 3 −C 6 )アルキル、シクロ(C 5 −C 6 )アルケニル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、C 1-4 アルキルおよびC 2-4 アルケニルは、非置換であるか、あるいは、C 1-4 アルキル、C 2-4 アルケニル、OC 1-4 アルキル、OC 2-4 アルケニル、OH、およびハロから独立して選択される1〜4個の基で置換され、シクロ(C 3 −C 6 )アルキル、シクロ(C 5 −C 6 )アルケニル アリール、およびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C 1-4 アルキル、C 2-4 アルケニル、OC 1-4 アルキル、OC 2-4 アルケニル、OH、CF 3 、OCF 3 、およびハロから独立して選択される1〜5個の基で置換される、上記8に記載の化合物。
10.R 1 は、OHまたはFであり、
R 2 およびR 3 は、一緒になって=CH 2 を形成し、
R 4 は、CH 3 であり、
R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、H、ハロ、またはCH 3 であるが、但し、炭素23と炭素24の間の−−−が二重結合であるとき、R 5 は不在であり、
R 7 は、H、C 1-4 アルキル、C 2-5 アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C 1-4 アルキル、OC 1-4 アルキル、OH、CF 3 、OCF 3 、およびハロから独立して選択される1〜5個の基で置換され、
R 8 は、C 1-4 アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C 1-4 アルキル、OC 1-4 アルキル、OH、CF 3 、OCF 3 、およびハロから独立して選択される1〜5個の基で置換される、上記9に記載の化合物。
11.R 1 は、OHであり、
R 5 およびR 6 はそれぞれ、Hであるが、但し、炭素23と炭素24の間の−−−が二重結合であるとき、R 5 は不在であり、
R 7 は、H、C 1-4 アルキル、C 2-5 アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C 1-4 アルキル、OC 1-4 アルキル、OH、CF 3 、OCF 3 、およびハロから独立して選択される1〜5個の基で置換され、
R 8 は、C 1-4 アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C 1-4 アルキル、OC 1-4 アルキル、OH、CF 3 、OCF 3 、およびハロから独立して選択される1〜5個の基で置換される、上記10に記載の化合物。
12. R 7 は、H、C 1-4 アルキル、C 2-5 アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 8 は、C 1-4 アルキルまたはアリールである、上記11に記載の化合物。
13. 前記化合物は、
14.
15. 前記化合物は、
16. 式IIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物であって、
式中、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、
R 1 は、OH、OC 1-6 アルキル、およびハロからなる群から選択され、
R 2 およびR 3 は、それぞれ独立して、Hもしくはハロであるか、または一緒になって=CH 2 を形成し、
R 4 は、C 1-6 アルキルであり、
R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、H、ハロ、C 1-4 アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、C 3-6 シクロアルキル環を形成し、
R 7 は、O、NH、N(C 1-6 アルキル)、およびNC(O)R 9 からなる群から選択され、
R 8 は、C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C 1-4 アルキル、OC 1-4 アルキル、CF 3 、NO 2 、ハロ、OH、OCF 3 、SH、SC 1-4 アルキル、NH 2 、NHC 1-4 アルキル、N(C 1-4 アルキル)(C 1-4 アルキル)、およびCNからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され、
R 9 は、C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、アリール−C 1-4 アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C 1-4 アルキル、OC 1-4 アルキル、CF 3 、NO 2 、ハロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換される、式IIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
17.R 1 は、OHまたはハロであり、
R 2 およびR 3 は、両方ともHであるか、あるいは一緒になって=CH 2 を形成し、
R 4 は、C 1-4 アルキルであり、
R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、H、ハロ、もしくはC 1-2 アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、C 3-4 シクロアルキル環を形成し、
R 7 は、O、NH、およびN(C 1-6 アルキル)からなる群から選択され、
R 8 は、C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C 1-4 アルキル、OC 1-4 アルキル、CF 3 、NO 2 、およびハロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換される、上記16に記載の化合物。
18.R 1 は、OHまたはFであり、
R 2 およびR 3 は、一緒になって=CH 2 を形成し、
R 4 は、CH 3 であり、
R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、H、ハロ、もしくはCH 3 であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、C 3-4 シクロアルキル環を形成し、
R 7 は、OまたはNHであり、
R 8 は、C 1-4 アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C 1-4 アルキル、OC 1-4 アルキル、CF 3 、NO 2 、およびハロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換される、上記17に記載の化合物。
19.
からなる群から選択される、上記18に記載の化合物。
20.
21.
からなる群から選択される、上記20に記載の化合物。
22. 薬学的に許容される賦形剤と混合して、上記1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
23. 50μgを超える上記1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む単位剤形を含む、上記16に記載の組成物。
24. 前記剤形は、固体、液体、分散物、またはエアロゾルである、上記23に記載の組成物。
25. 前記剤形は、経口、非経口、口腔、舌下、経鼻、直腸、パッチ、ポンプ、および経皮からなる群から選択される経路により投与される、上記24に記載の組成物。
26. 有効量の上記1〜21のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、1α,25−ジヒドロキシビタミンD 3 レベルの調節から利益を得る疾患を治療するための方法。
27. 有効量の上記1〜21のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、1α,25−ジヒドロキシビタミンD 3 の異化作用の阻害から利益を得る疾患を治療するための方法。
28. 前記疾患は、副甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、糖尿病、髄様癌、乾癬、創傷治癒、サルコイドーシス、結核、慢性腎疾患、低リン酸血症性VDRR、ビタミンD依存性くる病、痙攣、骨性線維形成不全症(fibrogenisis imperfecta ossium)、嚢胞性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗鬆症、骨減少症、骨硬化症、腎性骨ジストロフィー、くる病、乳癌、肺癌、および前立腺癌からなる群から選択される、上記26または27に記載の方法。
29. 前記疾患は、乳癌、肺癌、前立腺癌、乾癬、および骨粗鬆症からなる群から選択される、上記28に記載の方法。
30. 有効量の上記1〜21のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、細胞増殖を阻害するための方法。
31. 前記細胞は、癌細胞である、上記30に記載の方法。
32. 前記癌は、乳癌、肺癌、および前立腺癌からなる群から選択される、上記31に記載の方法。
33. 有効量の上記1〜21のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することにより、細胞中のCYP24活性を阻害するための方法。
34. 上記1〜21のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、動物における1α,25−ジヒドロキシビタミンD 3 レベルを調節する方法。
35. 上記1〜21のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、動物における1α,25−ジヒドロキシビタミンD 3 の異化作用を阻害する方法。
36. 上記1〜21のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、動物における細胞増殖を阻害する方法。
37. 上記1〜21のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、動物におけるCYP24活性を阻害する方法。
38. 上記1〜21のいずれか1項に記載の化合物と、有効量のビタミンD受容体アゴニストを併用することを含む、前記ビタミンD受容体アゴニストの有効性を向上させる方法。
39. 前記ビタミンD受容体アゴニストは、カルシトリオールである、上記38に記載の方法。
40. 上記1〜21のいずれか1項に記載の化合物は、薬学的組成物中で投与される、上記34〜39のいずれかに記載の方法。
Claims (8)
- 式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物であって、
式中、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、
nは、0、1、または2であり、
R1は、OH、OC1-6アルキル、およびハロからなる群から選択され、
R2およびR3は、それぞれ独立して、Hもしくはハロであるか、または一緒になって、=CH2を形成し、
R4は、C1-6アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1-4アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル環を形成するが、但し、炭素23と炭素24の間の−−−が二重結合であるとき、R5は不在であり、
R7は、O、NH、N(C1-6アルキル)、およびNC(O)R9からなる群から選択され、
R8は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、CF3、NO2、ハロ、OH、OCF3、SH、SC1-4アルキル、NH2、NHC1-4アルキル、N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、およびCNからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され、
R9は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール−C1-4アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、CF3、NO2、ハロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され、
ただし、nが0である場合、R7はOであり、
−−−がそれぞれ単結合であり、nが1であり、R1がOHであり、R2およびR3が一緒になって=CH2を形成し、R4がメチルであり、R5およびR6がそれぞれHであり、R8がメチルである場合、R7は、NH、N(C1-6アルキル)、およびNC(O)R9からなる群から選択される、式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。 - nは、0または1であり、
R1は、OHまたはハロであり、
R2およびR3は、両方ともHであるか、あるいは一緒になって=CH2を形成し、
R4は、C1-4アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、またはC1-2アルキルであるが、但し、炭素23と炭素24の間の−−−が二重結合であるとき、R5は不在であり、
R7は、O、NH、およびN(C1-6アルキル)からなる群から選択され、
R8は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、CF3、NO2、およびハロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換される、請求項1に記載の化合物。 -
からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。 -
-
からなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 有効量の請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を含む、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3レベルの調節から利益を得る疾患を治療するための薬学的組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を含む薬学的組成物であって、有効量のカルシトリオールを併用することによって前記カルシトリオールの有効性を向上させるための薬学的組成物。
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