JP4882050B2 - インデン誘導体の製造方法およびその製造中間体 - Google Patents

Description

本発明は、医薬として有用なビタミンＤ₂誘導体パリカルシトールの合成用中間体として利用可能なインデン誘導体の製造方法およびその製造中間体に関する。
関連出願の相互参照
本出願は、２００６年３月１５日出願の日本特許出願２００６−７０２４８号の優先権を主張し、その全記載は、ここに特に開示として援用される。

パリカルシトールは、式（Ａ）で表わされるビタミンＤ₂誘導体であり、悪性細胞の分化誘導活性を示す化合物として見出され（特許文献１参照）、慢性腎不全患者の甲状腺機能亢進症治療薬として広く用いられている。パリカルシトールを含む１９−ノル−タイプのビタミンＤ誘導体の製造方法としては、２５−ヒドロキシビタミンＤ類を出発原料とする方法（日本特表平３−５０５３３０号公報またはその英語ファミリーであるＷＯ９０／１０６２０参照、それらの全記載は、ここに特に開示として援用される）が知られているが、より効率的な方法としてインデン誘導体とホスフィンオキシド誘導体を反応させて得る方法（日本特開平５−２２１９６０号公報またはその英語ファミリーである米国特許５，２８１，７３１号公報、米国特許５，３９１，７５５号公報参照、それらの全記載は、ここに特に開示として援用される）が知られている。

しかしながら前記方法に使用されるインデン誘導体は、多くの製造方法が知られている（米国特許４，８０４，５０２号公報、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６４（１９８６）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，８３４（１９７８）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，１４１４（１９８３）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６９（１９８６）参照、それらの全記載は、ここに特に開示として援用される）が、その何れもビタミンＤ₂の７，８位及び２２，２３位の二重結合をオゾン分解などの化学的手法により切断した後、側鎖が切断されたインデン誘導体に対し、別途多段階で合成した２５位が水酸化されたビタミンＤ₂側鎖（２３位以降）を導入する方法であるか、あるいは、側鎖が切断されたインデン誘導体に対し改めて非常に多くの工程を経て２５位を水酸化する方法であり、いずれも満足できるものではない。

本発明は、特にパリカルシトールの合成用中間体として利用可能な式(III) （式（III）中、Ｒ₁は、水素原子または水酸基の保護基である）およびその1実施態様である(III)'で示されるインデン誘導体の新規な製造方法およびその製造中間体を提供するものである。

上記目的を達成するために、本発明者は鋭意研究を進めていたところ、２５−ヒドロキシビタミンＤ₂を適当な溶媒中で２段階の酸化反応に付すことにより、上記式(III)で表わされるインデン誘導体を効率よく製造することができることを見出した。本発明はこのような知見に基づくものである。

従って、本発明によれば、以下の発明［１］〜［２２］が提供される。
［１］ 式(III)

で表されるインデン誘導体（式（III）中、Ｒ₁は、水素原子または水酸基の保護基である）の製造方法であって、
式(Ｖ)

で表されるビタミンＤ₂誘導体（式（Ｖ）中、Ｘ₁およびＸ₂は、いずれも水酸基であるか、または共同してエポキシ基を形成し、Ｒ₁およびＲ₂は、独立に、水素原子または水酸基の保護基である）を酸化することを含むことを特徴とする製造方法。
［２］式（Ｖ）で表されるビタミンＤ₂誘導体の酸化が、溶媒中で酸化剤を用いて行われる［１］に記載の製造方法。
［３］Ｒ₁およびＲ₂で表される水酸基の保護基が、シリル基、アルコキシメチル基、アラルキルオキシメチル基、またはアシル基である［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］Ｒ₁およびＲ₂で表される水酸基の保護基が、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、またはアセチル基である［１］または［２］に記載の製造方法。
［５］式（Ｖ）で表されるビタミンＤ₂誘導体が、式(II)、

で表される７，８，２５−トリヒドロキシビタミンＤ₂である［１］または［２］に記載の製造方法。
［６］ 式(Ｖ)で表されるビタミンＤ₂誘導体が、式(IＶ)、

で表されるビタミンＤ₂誘導体（式（ＩＶ）中、Ｒ₁およびＲ₂は式（Ｖ）中の定義と同義である）を酸化して製造されたものである［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法。
［７］ 式（ＩＶ）で表されるビタミンＤ₂誘導体の酸化が、溶媒中で酸化剤を用いて行われる［６］に記載の製造方法。
［８］ 式(II)で表される７，８，２５−トリヒドロキシビタミンＤ₂が、式(I)、

で表される２５−ヒドロキシビタミンＤ₂を酸化して製造されたものである［５］記載の製造方法。
［９］ 式(Ｖ)

で表されるビタミンＤ₂誘導体（式（Ｖ）中、Ｘ₁およびＸ₂は、いずれも水酸基であるか、または共同してエポキシ基を形成し、Ｒ₁およびＲ₂は、独立に、水素原子または水酸基の保護基である）の製造方法であって、
式(IＶ)、

で表されるビタミンＤ₂誘導体（式（ＩＶ）中、Ｒ₁およびＲ₂は式（Ｖ）中の定義と同義である）を酸化することを含むことを特徴とする製造方法。
［１０］ 式（ＩＶ）で表されるビタミンＤ₂誘導体の酸化が、溶媒中で酸化剤を用いて行われる［９］に記載の製造方法。
［１１］Ｒ₁およびＲ₂で表される水酸基の保護基が、シリル基、アルコキシメチル基、アラルキルオキシメチル基、またはアシル基である［９］または［１０］に記載の製造方法。
［１２］Ｒ₁およびＲ₂で表される水酸基の保護基が、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、またはアセチル基である［９］または［１０］に記載の製造方法。
［１３］ 式(Ｖ)で表されるビタミンＤ₂誘導体が式(II)

で表される７，８，２５−トリヒドロキシビタミンＤ₂であり、 式(ＩＶ)で表されるビタミンＤ₂誘導体が式(I)、

で表される２５−ヒドロキシビタミンＤ₂である［９］〜［１２］のいずれかに記載の製造方法。
［１４］ 式(Ｖ) で表されるビタミンＤ₂誘導体。

（式（Ｖ）中、Ｘ₁およびＸ₂は、いずれも水酸基であるか、または共同してエポキシ基を形成し、Ｒ₁およびＲ₂は、独立に、水素原子または水酸基の保護基である）。
［１５］Ｒ₁およびＲ₂で表される水酸基の保護基が、シリル基、アルコキシメチル基、アラルキルオキシメチル基、またはアシル基である［１４］に記載の誘導体。
［１６］Ｒ₁およびＲ₂で表される水酸基の保護基が、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、またはアセチル基である［１４］に記載の誘導体。
［１７］Ｒ₁およびＲ₂が水素原子である［１４］に記載の誘導体。
［１８］Ｘ₁およびＸ₂が、いずれも水酸基であり、Ｒ₁およびＲ₂がいずれも水素原子である［１４］に記載の誘導体。
［１９］
式(III)

で表されるインデン誘導体（式（III）中、Ｒ₁は、水素原子または水酸基の保護基である）の製造方法であって、
式(ＩＶ)

で表されるビタミンＤ₂誘導体（式（ＩＶ）中、Ｒ₁およびＲ₂は、独立に、水素原子または水酸基の保護基である）を酸化することを含むことを特徴とする製造方法。
［２０］式（ＩＶ）で表されるビタミンＤ₂誘導体の酸化が、溶媒中で酸化剤を用いて行われる［１９］に記載の製造方法。
［２１］Ｒ₁およびＲ₂で表される水酸基の保護基が、シリル基、アルコキシメチル基、アラルキルオキシメチル基、またはアシル基である［１９］または［２０］に記載の製造方法。
［２２］Ｒ₁およびＲ₂で表される水酸基の保護基が、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、またはアセチル基である［１９］または［２０］に記載の製造方法。

製造中間体として７，８，２５−トリヒドロキシビタミンＤ₂またはその誘導体を経由する本発明の製造方法によれば、原料化合物である２５−ヒドロキシビタミンＤ₂またはその誘導体から式(III)で表わされるインデン誘導体を短い製造工程で効率よく製造することができる。

本発明は、式(Ｖ) で表されるビタミンＤ₂誘導体を包含する。

式（Ｖ）中、Ｘ₁およびＸ₂は、いずれも水酸基であるか、または共同してエポキシ基を形成する。さらに、Ｒ₁およびＲ₂は、独立に、水素原子または水酸基の保護基である。水酸基の保護基は、例えば、シリル基、アルコキシメチル基、アラルキルオキシメチル基、またはアシル基であることができる。より具体的には、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、またはアセチル基である。

（Ａ）式（Ｖ）で表されるビタミンＤ₂誘導体の製造法
上記式(Ｖ)で表されるビタミンＤ₂誘導体は、式(IＶ)、

で表されるビタミンＤ₂誘導体を酸化して製造することができる。式（ＩＶ）中、Ｒ₁およびＲ₂は式（Ｖ）中の定義と同義である。即ち、Ｒ₁およびＲ₂は、独立に、水素原子または水酸基の保護基である。水酸基の保護基は、例えば、シリル基、アルコキシメチル基、アラルキルオキシメチル基、またはアシル基であることができる。より具体的には、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、またはアセチル基である。式(IＶ) で表されるビタミンＤ₂誘導体は、以下の方法でまたは以下の経路で、または、以下に示す文献に記載の方法により得ることができる。

日本国特許第３２０１４１１号（名称：ビタミンD類の生物学的製造法）の実施例４記載の製法によりビタミンＤ₂より25-ヒドロキシ-ビタミンＤ₂を取得することができる。日本国特許第３２０１４１１号およびその英語ファミリーである米国特許５，４７４，９２３号公報の全記載は、ここに特に開示として援用される。

またこの水酸基保護体は、プロテクティブグループス イン オルガニック シンセシス第３版（Ｔ．Ｗ．グリーン著、ウイリーインターサイエンス社）に記載（その全記載は、ここに特に開示として援用される）の方法で作成することができる。

式（Ｖ）で表されるビタミンＤ₂誘導体は、原料化合物である式（ＩＶ）で表されるビタミンＤ₂誘導体を酸化することにより得ることができる。式（Ｖ）で表されるビタミンＤ₂誘導体の実施態様である式（ＩＩ）で表される７，８，２５−トリヒドロキシビタミンＤ₂は、同様に、原料化合物である式（Ｉ）で表される２５−ヒドロキシビタミンＤ₂を酸化することで得られる。この酸化は、例えば、適当な溶媒中で酸化剤を用いることで実施できる。酸化剤として、例えば、過マンガン酸塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等)、過マンガン酸セチルトリメチルアンモニウム、四酸化オスミウム、ｍ−クロロ過安息香酸等を用いることができ、原料化合物に対してモル比として約１〜１０倍量を徐々に加え、撹拌すればよい。式（ＩＶ）から、式（Ｖ）への酸化および式（Ｉ）から式（ＩＩ）への酸化は、過マンガン酸塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等)、過マンガン酸セチルトリメチルアンモニウム、四酸化オスミウムを用いることが好ましい。式（Ｉ）から式（Ｖ）への酸化には、m-クロロ過安息香酸を用いることが好ましい。溶媒は、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、例えばエタノール、アセトニトリル、アセトン等の親水性有機溶媒またはそれらの水との混合物、あるいはジクロロメタン、クロロホルム等のハロメタン系溶媒等を用いることができる。反応時間は５分〜３０時間、反応温度は−７５℃〜８０℃が好ましい。

（Ｂ）インデン誘導体の製造法（１）
原料化合物である式（Ｖ）で表されるビタミンＤ₂誘導体を酸化することにより、式(III)で表わされるインデン誘導体を得ることができる。同様に、式(III)で表わされるインデン誘導体は、式（ＩＶ）で表されるビタミンＤ₂誘導体の実施態様である、原料化合物である。

この酸化は、例えば、適当な溶媒中で酸化剤を用いることで実施することができる。酸化剤として、例えば、過ヨウ素酸ナトリウム、酢酸ヨードソベンゼン、[ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード]ベンゼン、四酢酸鉛等を用いることができ、原料化合物に対してモル比として約１〜１０倍量を徐々に加え、撹拌すればよい。

式（Ｖ）から式(III)への酸化および、式（ＩＩ）から式(III)'への酸化は、過ヨウ素酸塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等)、オルト過ヨウ素酸、四酢酸鉛、過ヨウ素酸塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等)／担体、酢酸ヨードソベンゼン、[ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード]ベンゼンを用いることができる。好ましくは、過ヨウ素酸塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等)、過ヨウ素酸塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等)／担体、酢酸ヨードソベンゼンを用いることである。

溶媒は、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、ジメチルエーテル、ハロメタン系溶媒、ベンゼン、トルエン等の溶媒、あるいはそれらの水との混合物を用いることができる。反応時間は５分〜３０時間、反応温度は−７５℃〜８０℃が好ましい。

上記酸化は、酸化剤の例示において記載したとおり、固体の担体に担持した酸化剤を用いることでも実施することができる。固体の担体としては、例えば、シリカゲル、アルミナ、セライト、モンモリオナイト等を挙げることができる。固体の担体の使用については、以下の（Ｃ）も参照することができる。固定化した酸化剤を併用することで原料、生成物の反応系中での析出を防ぎ反応を速やかに進行させる。また併用しない場合に比べ反応残渣がきれいで後処理、精製が容易になる。

（Ｃ）インデン誘導体の製造法（２）
原料化合物である式（ＩＶ）で表されるビタミンＤ₂誘導体を酸化することにより、式(III)で表わされるインデン誘導体得ることもできる。同様に、式(III)で表わされるインデン誘導体は、式（Ｖ）で表されるビタミンＤ₂誘導体の実施態様である、原料化合物である式（II）で表される７，８，２５−トリヒドロキシビタミンＤ₂を酸化することで得られる。

この酸化は、固体の担体に担持した酸化剤を用いることで実施することができる。酸化剤として、例えば、過ヨウ素酸塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等)、四酢酸鉛等を用いることができ、過マンガン酸塩が好ましい。固体の担体としては、用いる酸化剤、原料、溶媒、生成物、反応に対して悪影響を与えないものであれば特に限定されない。反応に用いる担体は、例えば、シルカゲル（酸性、中性）、アルミナ（酸性、中性、塩基性）、モンモリオナイト、セライト等が使用できる。好ましくは、シリカゲル、アルミナ、セライト、モンモリオナイト等を挙げることができる。原料化合物に対してモル比として約１〜１０倍量を徐々に加え、撹拌すればよい。より具体的には、酸化剤として過マンガン酸カリウムを用いる場合、過マンガン酸カリウム：担体（重量比）は１：１〜１：１０、好ましくは、１：２〜１：５、より好ましくは、１：２〜１：４の範囲である。試薬の使用量について（モル比）は、試薬は原料に対して1〜30当量加えることができる。好ましくは5〜15当量である。溶媒は、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、含水の溶媒が好ましい。例えば水で飽和したエステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等）やハロゲン化炭化水素系溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム等）を挙げることができる。反応温度と時間について、反応温度は−７５℃から溶媒の沸点までの間で行うことができるが、好ましくは室温（１０〜２５℃）で行うことである。反応時間は0.5時間から終夜で行うことができる。好ましくは1.5時間から終夜（12時間〜20時間）で行うことである。

反応終了後、各反応の目的物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して溶媒を減圧留去することによって、または反応混合物を酢酸エチルのような有機溶媒で希釈しこれを水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウムなどで乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば常法、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーまたは結晶化等でさらに精製することができる。

以下、本発明を実施例により説明する。但し、本発明は、以下の態様に限定されるものではない。

実施例１ ７，８，２５−トリヒドロキシビタミンＤ₂の合成
２５−ヒドロキシビタミンＤ₂（１０１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、塩氷冷下で過マンガン酸カリウム（７７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の水溶液（２．５ｍＬ）を滴下し、−１５〜−１２℃で１．５時間、４０℃で５分撹拌した。反応液を遠心分離（３０００ｒｐｍ，５分）した後、上清を取り、これを濃縮したところ白色アモルファスとして以下に表わす粗７，８，２５−トリヒドロキシビタミンＤ₂（１１６ｍｇ）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）：５．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ ａｎｄ １０Ｈｚ，Ｈ６），５．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ａｎｄ １５Ｈｚ，Ｈ２３），５．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ａｎｄ １５Ｈｚ，Ｈ２２），５．００（ｓ，１Ｈ，Ｈ１９ａ），４．９９（ｓ，１Ｈ，Ｈ１９ｂ），４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｈ７），３．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），２．５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ４ａ），２．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ１ａ），２．１３〜２．１１（ｏｖｅｒｌａｐ，１Ｈ，Ｈ４ｂ），２．１２〜２．００（ｏｖｅｒｌａｐ，4Ｈ，Ｈ１ｂ, Ｈ２ａ, Ｈ２０ andＨ２４），１．９６（ｍ，１Ｈ，Ｈ１５ａ），１．８３（ｏｖｅｒｌａｐ，２Ｈ，Ｈ９a and Ｈ１２ａ），１．７５（ｍ，１Ｈ，Ｈ１５ｂ），１．６２（ｍ，１Ｈ，Ｈ１６ａ），１．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７ ａｎｄ １３Ｈｚ，Ｈ１４），１．４７〜１．４４（ｏｖｅｒｌａｐ，2Ｈ，Ｈ２ｂ andＨ１１ａ），１．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１ｂ），１．２１〜１．１３（ｏｖｅｒｌａｐ，３Ｈ，Ｈ１２ｂ，Ｈ１６ｂ andＨ１７），１．１３（ｏｖｅｒｌａｐ，1Ｈ，Ｈ９ｂ），１．１３（ｓ，３Ｈ，Ｈ２６），１．０９（ｓ，３Ｈ，Ｈ２７），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ２１），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ２８），０．８５（ｓ，３Ｈ，Ｈ１８）

¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１４７．４２（Ｃ１０），１４０．９５（Ｃ５），１３８．３７（Ｃ２２），１３１．３９（Ｃ２３），１２６．７１（Ｃ６），１１１．７１（Ｃ１９），７６．２９（Ｃ８），７３．３３（Ｃ２５），７１．４６（Ｃ３ ｏｒ Ｃ７），７１．４４（Ｃ３ ｏｒ Ｃ７），６１．０６（Ｃ１４），５８．８５（Ｃ１７），５１．１２（Ｃ１３），４９．１０（Ｃ２４），４７．６６（Ｃ４），４５．２２（Ｃ１３），４１．５７（Ｃ１２），４１．５３（Ｃ２０），３９．１２（Ｃ９），３７．２７（Ｃ２），３４．５２（Ｃ１），２９．００（Ｃ１６），２８．２８（Ｃ２６），２６．０７（Ｃ２７），２２．８９（Ｃ１５），２１．７５（Ｃ１１），２１．０４（Ｃ２１），１５．６５（Ｃ２８），１３．６６（Ｃ１８）
ＥＳＩ−ＭＳ：４６９［Ｍ＋Ｎａ］⁺、４８１［Ｍ＋Ｃｌ］^-

実施例２ インデン誘導体（III）'の合成
実施例１で得た粗７，８，２５−トリヒドロキシビタミンＤ₂（１１６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下で過ヨウ素酸ナトリウム（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の水溶液（２．０ｍＬ）を滴下し、０℃で１時間撹拌したところ反応が終了した。反応液を濃縮し、水（１０ｍＬ）にて希釈し酢酸エチル（１０ｍＬｘ３回）で抽出後、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水（２ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水（２ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０Ｎ（球状，中性，６３−２１０μｍ，関東化学社）１．７ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で分離精製すると、白色粉体として以下に表わすインデン誘導体（III）'（３２ｍｇ、収率４５％、２段階）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）：５．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ａｎｄ １５Ｈｚ，Ｈ３'），５．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ａｎｄ １５Ｈｚ，Ｈ２'），２．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７ ａｎｄ １１Ｈｚ，３ａ-Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ，Ｈ５ａ），２．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ５ｂ），２．１２〜２．０５（ｏｖｅｒｌａｐ，３Ｈ，Ｈ７ａ，Ｈ１' and Ｈ４'），２．０５〜２．０１（ｏｖｅｒｌａｐ，１Ｈ，Ｈ６ａ），１．９２（ｍ，１Ｈ，Ｈ６ｂ），１．７５（ｍ，１Ｈ，Ｈ２ａ），１．６８（ｍ，１Ｈ，Ｈ３ａ），１．６４（ｍ，１Ｈ，Ｈ７ｂ），１．５５（ｍ，１Ｈ，Ｈ１），１．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ３ｂ），１．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ２ｂ），１．１２（ｓ，３Ｈ，Ｈ６'），１．１１（ｓ，３Ｈ，５'−Ｍｅ），１．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ1'−Ｍｅ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ４'−Ｍｅ），０．６５（ｓ，３Ｈ，７ａ−Ｍｅ）

¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２１４．９５（Ｃ4），１３７．８４（Ｃ２'），１３１．９４（Ｃ３'），７３．３２（Ｃ５'），６２．９１（Ｃ３ａ），５７．７６（Ｃ１），５１．１２（Ｃ７a），４９．１０（Ｃ４'），４１．７８（Ｃ５），４１．２８（Ｃ1'），３９．９０（Ｃ７），２８．８５（Ｃ２），２８．２７（Ｃ６'），２６．１８（５'−Ｍｅ），２５．２３（Ｃ６），２１．３５（1'−Ｍｅ），２０．０７（Ｃ３），１５．６６（４'−Ｍｅ），１３．０９（７ａ−Ｍｅ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３１５［Ｍ＋Ｎａ］⁺、３２７［Ｍ＋Ｃｌ］^-

実施例３
7,8-エポキシ-25-ヒドロキシビタミンＤ₂の合成
25-ヒドロキシビタミンＤ₂（100mg, 0.24mmol）を塩化メチレン（2mL）に溶解し、氷冷下でm-クロロ過安息香酸（62.7ｍg, 0.36mmol）を添加し、氷冷下で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル30mLにて希釈し、5%重曹水15mLで2回、飽和食塩水15mLで2回、順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を除去後、残渣をプレパラティブTLC（Merck、５７４４、 Hex./EtOAc＝1/2）にて分離精製し7,8-エポキシ-25-ヒドロキシビタミンＤ₂（706ｍg、収率68％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ） ： ５．３７〜５．２１(ｍ, ２Ｈ, Ｈ２２,Ｈ２３), ５．２２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝９．３, Ｈ６), ５．０２(ｓ, １Ｈ, Ｈ１９ａ), ４．９４(ｓ, １Ｈ, Ｈ１９ｂ), ４．００(ｍ, １Ｈ, Ｈ３), ３．８６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝９．３Ｈｚ, Ｈ７), ２．６０(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝１３．１ ａｎｄ ３．７Ｈｚ, Ｈ４ａ), ２．４８(ｍ, １Ｈ, Ｈ１ａ), ２．３１(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝１３．１ ａｎｄ ７．１Ｈｚ, Ｈ４ｂ), ２．１７(ｍ, １Ｈ, Ｈ１ｂ), ２．１２〜２．０５(ｏｖｅｒｌａｐ, ２Ｈ, Ｈ２０, Ｈ２４), １．９４(ｏｖｅｒｌａｐ, １Ｈ, Ｈ２ａ), １．７３(ｏｖｅｒｌａｐ, １Ｈ, Ｈ２ｂ), １．９６〜１．０５ (ｏｖｅｒｌａｐ, １２Ｈ, Ｈ９, Ｈ１１, Ｈ１２, Ｈ１４, Ｈ１５, Ｈ１６, Ｈ１７), １．１６(ｓ, ３Ｈ, Ｈ２６), １．１３(ｓ, ３Ｈ, Ｈ２７), １．００(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６．６Ｈｚ, Ｈ２１), ０．９９(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６．９ Ｈｚ, Ｈ２８), ０．７０(ｓ, ３Ｈ, Ｈ１８)
ＥＳＩ−ＭＳ : ４５１[Ｍ＋Ｎａ]^＋、４２７[Ｍ]⁻

実施例４
インデン誘導体（III）'の合成
実施例３で得た7,8-エポキシ-25-ヒドロキシビタミンＤ₂（700mg, ）をTHF（２mL）に溶解し、氷冷下でオルト過ヨウ素酸（55ｍg, 0.24mmol）を添加した後、水を0.5mL滴下した。氷冷下で1時間攪拌後、オルト過ヨウ素酸（55ｍg, 0.24mmol）を添加した。更に氷冷下で２時間攪拌後、オルト過ヨウ素酸（55ｍg, 0.24mmol）を添加し、１時間撹拌し反応を終了した。反応液を酢酸エチル30mLにて希釈し、5%重曹水15mLで2回、飽和食塩水15mLで2回、順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を除去後、残渣をプレパラティブTLC（Merck、５７４４、 Hex./EtOAc＝2/1）にて分離精製しインデン誘導体（III）'（5.3ｍg、収率7.5％、2段階）を得た。

実施例５
７，８−ジヒドロキシ−３−トリエチルシリル−２５−トリエチルシロキシビタミンＤ₂ の合成
３−トリエチルシリル−２５−トリエチルシロキシビタミンＤ₂（５０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下で過マンガン酸カリウム（３４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の水溶液（０．８５ｍＬ）を滴下した。室温で2．５時間反応させた後、反応液をセライトでろ過した。これを濃縮しプレパラティブTLC（Merck 5744, Hex./EtOAc=20/1, 4/1）で分離精製し目的物を（３．８ｍｇ、３．８％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ（ｐｐｍ）：５．５１（near ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｈ６），５．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ａｎｄ １５Ｈｚ，Ｈ２３），５．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ａｎｄ １５Ｈｚ，Ｈ２２），４．９８（ｓ，１Ｈ，Ｈ１９ａ），４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｈ７），４．８８（ｓ，１Ｈ，Ｈ１９ｂ），３．６９（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），２．３５−１．００（ｍ、２０H），１．１５（ｓ，３Ｈ，Ｈ２６），１．１０（ｓ，３Ｈ，Ｈ２７），０．９７（ｍ，２４Ｈ，Me and TES―Me），０．８８（ｓ，３Ｈ，Ｈ１８），０．６２（ｓ，１２Ｈ，TES−CH2）
ＥＳＩ−ＭＳ：７１１[Ｍ＋Ｃｌ］^-

実施例６
７，８−ジヒドロキシ−３−メトキシメチル−２５−メトキシメチルオキシビタミンＤ₂ の合成
３−メトキシメチル−２５−メトキシメチルオキシビタミンＤ₂（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下で過マンガン酸カリウム（４４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の水溶液（１．１ｍＬ）を滴下した。室温で２．５時間反応させた後、反応液をセライトでろ過した。これを濃縮しプレパラティブTLC（Merck 5744, Hex./EtOAc=５/１）で分離精製し下図の目的物を（９．１ｍｇ、１７．０％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ（ｐｐｍ）：５．５６（near ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｈ６），５．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ａｎｄ １５Ｈｚ，Ｈ２３），５．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ａｎｄ １５Ｈｚ，Ｈ２２），５．００（ｓ，１Ｈ，Ｈ１９ａ），４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｈ７），４．９１（ｓ，１Ｈ，Ｈ１９ｂ），４．７１ and ４．６８（each s，４H，MOM−CH2），３．６３（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．３９ and ３．３７（each s、６H、MOM−Me），２．４２−１．００（ｍ、２０H），１．１３（ｓ，３Ｈ，Me），１．１０（ｓ，３Ｈ，Me），０．９８（comp m，６Ｈ，Me），０．８９（ｓ，３Ｈ，Ｈ１８）
ＥＳＩ−ＭＳ：５５７［Ｍ＋Ｎａ］⁺、 ５６９［Ｍ＋Ｃｌ］^-

実施例７
３−ベンジルオキシメチル−２５−ベンジルオキシメチルオキシ-７，８−ジヒドロキシビタミンＤ₂ の合成
３−ベンジルオキシメチル−２５−ベンジルオキシメチルオキシ-ビタミンＤ₂（５０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下で過マンガン酸カリウム（３４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の水溶液（０．８５ｍＬ）を滴下した。室温で2．５時間反応させた後、反応液をセライトでろ過した。これを濃縮しプレパラティブTLC（Merck 5744, Hex./EtOAc=５/１ x ２）で分離精製し下図の目的物を（５．６ｍｇ、１０．７％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ（ｐｐｍ）：７．３０（ｍ、１０H、BOM−Ph）、５．５６（near ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｈ６），５．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ａｎｄ １６Ｈｚ，Ｈ２３），５．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ａｎｄ １６Ｈｚ，Ｈ２２），５．０１（ｓ，１Ｈ，Ｈ１９ａ），４．９１（near Ｄ₂Ｈ，Ｈ１９ｂ and Ｈ７），４．８５，４．８２ and ４．６３（each s，８，BOM−CH2），３．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），２．４２−１．０（ｍ、２０H），１．２５ and １．１８（each ｓ，３Ｈ ｘ ２，Me），０．９８（comp ｍ，６Ｈ，Me），０．８０（ｓ，３Ｈ，Ｈ１８）
ＥＳＩ−ＭＳ：７０９［Ｍ＋Ｎａ］⁺、 ６８６［Ｍ］^-

実施例８
３−アセチル-２５−アセトキシ-７，８−ジヒドロキシビタミンＤ₂ の合成
３−アセチルー２５−アセトキシービタミンＤ₂（３６ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）をエタノール（３．６ｍＬ）に溶解し、氷冷下で過マンガン酸カリウム（３２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の水溶液（０．８ｍＬ）を滴下した。室温で１時間反応させた後、反応液をセライトでろ過した。これを濃縮しプレパラティブTLC（Merck 5744, Hex./EtOAc=３/２）で分離精製し下図の目的物を（５．６ｍｇ、１４．７％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ（ｐｐｍ）：５．５８（near ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Hz，Ｈ６），５．２５（ｍ，２Ｈ，H２２ and Ｈ２３），５．０３（ｓ，１Ｈ，Ｈ１９ａ），４．９６（ｓ，１Ｈ，Ｈ１９ｂ），４．９０（ｄｄ、Ｊ＝５ and １０Hz，１H，H7）、４．８７１（ｍ、１H、H3），２．６０−１．０（ｍ、２０H），２．０４（ｓ，３Ｈ，Ac），１．９６（ｓ，３Ｈ，Ac），１．３９（ｓ，３Ｈ，Me），１．３７（ｓ，３Ｈ，Me），０．９６（comp m，６Ｈ，Me），０．８１（ｓ，３Ｈ，Ｈ１８）
ＥＳＩ−ＭＳ：５５３［Ｍ＋Ｎａ］⁺、 ５６５［Ｍ＋Ｃｌ］^-

実施例９
5'-トリエチルシロキシインデン誘導体の合成
３−トリエチルシリル-２５−トリエチルシロキシビタミンＤ₂（５０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下で過マンガン酸カリウム（３４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の水溶液（０．８５ｍＬ）を滴下した。室温で６．５時間反応させた後、反応液をセライトでろ過した後、ろ過に使用したセライトはエタノール（１０ｍL）で洗浄した。ろ液を合わせ、次いで濃縮し７，８−ジオール体を得た。メタノール（１．５ｍL）を加えた。シリカゲル担体固定化過ヨウ素酸ナトリウム（１１６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を精製水（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を氷冷下で加えた。反応を室温にもどし、４時間反応させた。反応液をセライトでろ過した後、ろ過に使用したセライトは酢酸エチル（１０ｍL）で洗浄した。ろ液を合わせ濃縮した。プレパラティブTLC（Merck 5744, Hex./EtOAc＝４／１）で分離精製し痕跡量の目的物を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCｌ₃）δ（ｐｐｍ）：５．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ａｎｄ １５Ｈｚ，Ｈ３'），５．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ａｎｄ １５Ｈｚ，Ｈ２'），２．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７ ａｎｄ １１Ｈｚ，３ａ-Ｈ），２．３０〜２．１８（ｏｖｅｒｌａｐ，２Ｈ，Ｈ５ａ ａｎｄ Ｈ５ｂ），２．１１〜２．０９（ｍ，１Ｈ，Ｈ７ａ），２．０８〜１．９９（ｏｖｅｒｌａｐ，３Ｈ，Ｈ１'， Ｈ４' ａｎｄ Ｈ６ａ），１．９１（ｍ，１Ｈ，Ｈ６ｂ），１．７５〜１．６６（ｏｖｅｒｌａｐ，２Ｈ，Ｈ２ａ ａｎｄ Ｈ３ａ），１．５９（ｍ，１Ｈ，Ｈ７ｂ），１．５１〜１．４４（ｏｖｅｒｌａｐ，２Ｈ，Ｈ１ ａｎｄ Ｈ３ｂ），１．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ２ｂ），１．１５（ｓ，３Ｈ，Ｈ６'），１．１０（ｓ，３Ｈ，Ｈ５'−Ｍｅ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ１'−Ｍｅ），０．９５（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ５'−ＴＥＳ−ＣＨ３），０．９５（ｏｖｅｒｌａｐ，３Ｈ，Ｈ４'−Ｍｅ），０．６５（ｓ，３Ｈ，７ａ−Ｍｅ），０．５７（ｑ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ５'−ＴＥＳ−ＣＨ２）
ＥＳＩ−ＭＳ：４２９［Ｍ＋Ｎａ］⁺

実施例１０
5'-メトキシメチルオキシインデン誘導体の合成
３−メトキシメチル-２５−メトキシメチルオキシビタミンＤ₂（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下で過マンガン酸カリウム（４４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の水溶液（１．１ｍＬ）を滴下した。室温で７．５時間反応させた後、反応液をセライトでろ過した後、ろ過に使用したセライトはエタノール（１０ｍL）で洗浄した。ろ液を合わせ、次いで濃縮し７，８−ジオール体を得た。メタノール（１．５ｍL）を加えた。シリカゲル担体固定化過ヨウ素酸ナトリウム（１４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を精製水（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を氷冷下で加えた。反応を室温にもどし、３．５時間反応させた。反応液をセライトでろ過した後、ろ過に使用したセライトは酢酸エチル（１０ｍL）で洗浄した。ろ液を合わせ濃縮した。プレパラティブTLC（Merck 5744, Hex./EtOAc＝４／１）で分離精製し目的物を０．４ｍｇ（１．２％）得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCｌ₃）δ（ｐｐｍ）：５．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ａｎｄ １５Ｈｚ，Ｈ３'），５．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ａｎｄ １５Ｈｚ，Ｈ２'），４．７１（ｓ，２Ｈ，−MOM−ＣＨ２），３．３６（ｓ，３Ｈ，−MOM−ＣＨ３），２．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７ ａｎｄ １１Ｈｚ，３ａ-Ｈ），２．３０〜２．１８（ｏｖｅｒｌａｐ，３Ｈ，Ｈ４'，Ｈ５ａ and Ｈ５ｂ），２．１０〜１．９８（ｏｖｅｒｌａｐ，３Ｈ，Ｈ１'，Ｈ６ａ and Ｈ７ａ），１．８９（ｍ，１Ｈ，Ｈ６ｂ），１．７７〜１．６６（ｏｖｅｒｌａｐ，２Ｈ，Ｈ２ａ ａｎｄ Ｈ３ａ），１．５９（ｍ，１Ｈ，Ｈ７ｂ），１．５２〜１．４５（ｏｖｅｒｌａｐ，２Ｈ，Ｈ１ and Ｈ３ｂ），１．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ２ｂ），１．１６（ｓ，３Ｈ，Ｈ６'），１．１３（ｓ，３Ｈ，Ｈ５'−Ｍｅ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ１'−Ｍｅ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ４'−Ｍｅ），０．６５（ｓ，３Ｈ，７ａ−Ｍｅ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３５９［Ｍ＋Ｎａ］⁺

実施例１１
5'-ベンジルオキシメチルオキシインデン誘導体の合成
３-ベンジルオキシメチル-２５−ベンジルオキシメトキシ−ビタミンＤ₂（５０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下で過マンガン酸カリウム（３４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の水溶液（０．８５ｍＬ）を滴下した。室温で７．５時間反応させた後、反応液をセライトでろ過した後、ろ過に使用したセライトはエタノール（１０ｍL）で洗浄した。ろ液を合わせ、次いで濃縮し７，８−ジオール体を得た。メタノール（１．５ｍL）を加えた。シリカゲル担体固定化過ヨウ素酸ナトリウム（１１３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（４９ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を精製水（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を氷冷下で加えた。反応を室温にもどし、４時間反応させた。反応液をセライトでろ過した後、ろ過に使用したセライトは酢酸エチル（１０ｍL）で洗浄した。ろ液を合わせ濃縮した。プレパラティブTLC（Merck 5744, Hex./EtOAc＝４／１）で分離精製し目的物を４．４ｍｇ（１４．０％）得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７．３４〜７．２６（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），５．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ａｎｄ １５Ｈｚ，Ｈ３'），５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ａｎｄ １５Ｈｚ，Ｈ２'），４．７２（ｓ，２Ｈ，−ＢOM−ＣＨ２），４．６３（ｓ，２Ｈ，−ＢOM−ＣＨ２），２．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ａｎｄ １１Ｈｚ，３ａ-Ｈ），２．３１〜２．１８（ｏｖｅｒｌａｐ，３Ｈ，Ｈ４'，Ｈ５ａ and Ｈ５ｂ），２．１１〜１．９８（ｏｖｅｒｌａｐ，３Ｈ，Ｈ１'，Ｈ６ａ and Ｈ７ａ），１．９１（ｍ，１Ｈ，Ｈ６ｂ），１．７６〜１．６６（ｏｖｅｒｌａｐ，２Ｈ，Ｈ２ａ ａｎｄ Ｈ３ａ），１．５９（ｍ，１Ｈ，Ｈ７ｂ），１．５１〜１．４５（ｏｖｅｒｌａｐ，２Ｈ，Ｈ１ and Ｈ３ｂ），１．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ２ｂ），１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｈ６'），１．１７（ｓ，３Ｈ，Ｈ５'−Ｍｅ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ１'−Ｍｅ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ４'−Ｍｅ），０．６５（ｓ，３Ｈ，７ａ−Ｍｅ）
ＥＳＩ−ＭＳ：４３５［Ｍ＋Ｎａ］⁺

実施例１２
5'-アセチルオキシインデン誘導体の合成
３−アセチル-２５−アセトキシ-ビタミンＤ₂（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下で過マンガン酸カリウム（４４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の水溶液（１．１ｍＬ）を滴下した。室温で７．５時間反応させた後、反応液をセライトでろ過した後、ろ過に使用したセライトはエタノール（１０ｍL）で洗浄した。ろ液を合わせ、次いで濃縮し７，８−ジオール体を得た。メタノール（１．５ｍL）を加えた。シリカゲル担体固定化過ヨウ素酸ナトリウム（１４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を精製水（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を氷冷下で加えた。反応を室温にもどし、４時間反応させた。反応液をセライトでろ過した後、ろ過に使用したセライトは酢酸エチル（１０ｍL）で洗浄した。ろ液を合わせ濃縮した。プレパラティブTLC（Merck 5744, Hex./EtOAc＝４／１）で分離精製し目的物を４．４ｍｇ（１０．２％）得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCｌ₃）δ（ｐｐｍ）：５．２５（near ｄＤ₂Ｈ，Ｈ２' and H3'），２．７８−１．２０（comp m、１４H）１．９６（ｓ，３Ｈ，Ac），１．３９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．３７（ｓ、３H、Me）、１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ， Ｍｅ）、０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｍｅ）、０．６５（ｓ，３Ｈ，７ａ−Ｍｅ）、
ＥＳＩ−ＭＳ：３５７［Ｍ＋Ｎａ］⁺

実施例１３
固定化過マンガン酸塩を用いた、インデン誘導体（III）'の合成
塩酸で洗浄したセライト（５ｇ）に過マンガン酸カリウム（1.58g, 0.01mol）を精製水（100mL）に溶かした溶液を室温下で加えた。３０分間良くかき混ぜた後、減圧下で水を除き、暗紫色固体（6.60g, 約1.5mmol/g）として固定化過マンガン酸塩を得た。これを340mg（0.51mmol）秤取り水で飽和した酢酸エチル（0.2mL）に加えた。水で飽和した酢酸エチル（0.2mL）に25-ヒドロキシ-ビタミンＤ₂（20mg, 0.048mmol）を溶かした溶液を室温下で滴下した。室温で４時間反応させた後、固体をろ過して取り除いた。ろ液を濃縮した後、プレパラティブＴＬＣ（Merck 5744.Hex./EtOAc=2/1）で分離精製し目的物を白色結晶（4.6mg, 32.8%）で得た。

上記と同様の方法で、塩酸で洗浄したセライトの代りにシリカゲル（酸性）、アルミナ（酸性）、アルミナ（塩基性）、またはモンモリオナイトＫ１０を用いて下記反応を実施した。結果を、上記塩酸で洗浄したセライト（洗浄セライト）を用いた反応と共に以下に示す。

実施例１４
固定化過ヨウ素酸塩を用いた、インデン誘導体（III）'の合成

シリカゲル(Merck, 1.07734,5009)（31ｇ）に過ヨウ素酸ナトリウム（8g, 37.4mol）を精製水（15.6mL）に溶かした溶液を室温下で加えた。80℃で5０分間良くかき混ぜた後、減圧下で水を除き、白色固体（55.7g, 約0.67mmol/g）として固定化過ヨウ素酸ナトリウムを得た。

実施例１で得た粗７，８，２５−トリヒドロキシビタミンＤ₂（２０．５ｍｇ）をメタノール（０．６ｍＬ）に溶解し、氷冷下で固定化過ヨウ素酸ナトリウム（73.5ｍｇ，0.049ｍｍｏｌ）と過ヨウ素酸ナトリウム（26.7ｍｇ，0.124ｍｍｏｌ）の水溶液(200μL)を加え、室温で16時間撹拌したところ反応が終了した。反応液をセライト上でろ過、濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（Merck 5744、ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝8/1）で分離精製すると、白色粉体として以下に表わすインデン誘導体（III）'（5.4ｍｇ、収率37％）を得た。

実施例１５
インデン誘導体（ＩＩＩ）'の合成
２５−ヒドロキシビタミンＤ₂（１ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、−４０℃下で過マンガン酸カリウム（９５６ｍｇ，６．０５ｍｍｏｌ）の水溶液（２５ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、冷却機を停止させ、−４０℃から−２５℃まで４０分間かけて昇温させた。室温で２０分撹拌した。反応液をセライトでろ過し、セライトはエタノール（２０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し合わせた。ろ紙（アドバンテック、No.2ろ紙）でろ過した後、濃縮して粗７，８，２５−トリヒドロキシビタミンＤ₂を得た。これをメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。氷冷下で過ヨウ素酸ナトリウム（３．６４ｇ、１７ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍＬ）を滴下した。滴下後、室温で２時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、次いで有機溶媒を減圧下で除去した。残った水層に酢酸エチル（２０ｍＬ x ２）を加え抽出した。得られた有機層を精製水、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０Ｎ（球状，中性，６３−２１０μｍ，関東化学）１００ｍＬ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜７／１〜５／１）で分離精製すると、白色粉体として以下に表わすインデン誘導体（ＩＩＩ）'（３６５．５ｍｇ、収率５２％）を得た。構造は実施例１で得たデーターと比較することにより確認した。

実施例１６
インデン誘導体（ＩＩＩ）'の合成
２５−ヒドロキシビタミンＤ₂（４１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．６ｍＬ）に溶解し、氷冷下で過マンガン酸セチルトリメチルアンモニウム（１２０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．８ｍＬ）を滴下した。その後室温で一夜撹拌した。反応液にジクロロメタン（０．５ｍＬ）を加え、次いで酢酸ヨードソベンゼン（６４ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を室温下で加えた。２時間攪拌後濃縮した。残渣にアセトニトリル（４ｍＬ）を加え、激しく攪拌した。反応をセライトでろ過し、セライトはアセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄し合わせた。残渣をプレパラティブＴＬＣ（MERCK silica gel60 F254 1.05744、ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１/1）で分離精製すると、白色粉体として以下に表わすインデン誘導体（ＩＩＩ）'（８ｍｇ、収率２７％）を得た。構造は実施例１で得たデーターと比較することにより確認した。

参考例：過マンガン酸セチルトリメチルアンモニウムの調製
Synthesis 1984, 431（その全記載は、ここに特に開示として援用される）を参考に調製した。
過マンガン酸カリウム（１．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を精製水（５０ｍＬ）に溶解した。セチルトリメチルアンモニウムブロマイド（４．０１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を精製水（５０ｍＬ）に溶かした物を加える。４０分攪拌した後、生じた紫色沈殿を桐山ロート（４０Φ、Ｎｏ．４ろ紙）でろ取した。得られた沈殿をろ液が透明になるまで精製水で洗浄した。これを減圧下、３５℃で乾燥させ目的の過マンガン酸セチルトリメチルアンモニウム（３．２１ｇ、７９．５％）を得た。

以下に各実施例の反応経路を示す。

Claims (22)

1. 式(III)
   

   

   で表されるインデン誘導体（式（III）中、Ｒ₁は、水素原子または水酸基の保護基である）の製造方法であって、
   式(Ｖ)
   

   

   で表されるビタミンＤ₂誘導体（式（Ｖ）中、Ｘ₁およびＸ₂は、いずれも水酸基であるか、または共同してエポキシ基を形成し、Ｒ₁およびＲ₂は、独立に、水素原子または水酸基の保護基である）を酸化することを含むことを特徴とする製造方法。
2. 式（Ｖ）で表されるビタミンＤ₂誘導体の酸化が、溶媒中で酸化剤を用いて行われる請求項１に記載の製造方法。
3. Ｒ₁およびＲ₂で表される水酸基の保護基が、シリル基、アルコキシメチル基、アラルキルオキシメチル基、またはアシル基である請求項１または２に記載の製造方法。
4. Ｒ₁およびＲ₂で表される水酸基の保護基が、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、またはアセチル基である請求項１または２に記載の製造方法。
5. 式（Ｖ）で表されるビタミンＤ₂誘導体が、式(II)、
   

   

   で表される７，８，２５−トリヒドロキシビタミンＤ₂である請求項１または２に記載の製造方法。
6. 式(Ｖ)で表されるビタミンＤ₂誘導体が、式(IＶ)、
   

   

   で表されるビタミンＤ₂誘導体（式（ＩＶ）中、Ｒ₁およびＲ₂は式（Ｖ）中の定義と同義である）を酸化して製造されたものである請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
7. 式（ＩＶ）で表されるビタミンＤ₂誘導体の酸化が、溶媒中で酸化剤を用いて行われる請求項６に記載の製造方法。
8. 式(II)で表される７，８，２５−トリヒドロキシビタミンＤ₂が、式(I)、
   

   

   で表される２５−ヒドロキシビタミンＤ₂を酸化して製造されたものである請求項５記載の製造方法。
9. 式(Ｖ)
   

   

   で表されるビタミンＤ₂誘導体（式（Ｖ）中、Ｘ₁およびＸ₂は、いずれも水酸基であるか、または共同してエポキシ基を形成し、Ｒ₁およびＲ₂は、独立に、水素原子または水酸基の保護基である）の製造方法であって、
   式(IＶ)、
   

   

   で表されるビタミンＤ₂誘導体（式（ＩＶ）中、Ｒ₁およびＲ₂は式（Ｖ）中の定義と同義である）を酸化することを含むことを特徴とする製造方法。
10. 式（ＩＶ）で表されるビタミンＤ₂誘導体の酸化が、溶媒中で酸化剤を用いて行われる請求項９に記載の製造方法。
11. Ｒ₁およびＲ₂で表される水酸基の保護基が、シリル基、アルコキシメチル基、アラルキルオキシメチル基、またはアシル基である請求項９または１０に記載の製造方法。
12. Ｒ₁およびＲ₂で表される水酸基の保護基が、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、またはアセチル基である請求項９または１０に記載の製造方法。
13. 式(Ｖ)で表されるビタミンＤ₂誘導体が式(II)
    

    

    で表される７，８，２５−トリヒドロキシビタミンＤ₂であり、 式(ＩＶ)で表されるビタミンＤ₂誘導体が式(I)、
    

    

    で表される２５−ヒドロキシビタミンＤ₂である請求項９〜１２のいずれか１項に記載の製造方法。
14. 式(Ｖ) で表されるビタミンＤ₂誘導体。
    

    

    （式（Ｖ）中、Ｘ₁およびＸ₂が、いずれも水酸基であるか、または共同してエポキシ基を形成し、Ｒ₁およびＲ₂は、独立に、水素原子または水酸基の保護基である）。
15. Ｒ₁およびＲ₂で表される水酸基の保護基が、シリル基、アルコキシメチル基、アラルキルオキシメチル基、またはアシル基である請求項１４に記載の誘導体。
16. Ｒ₁およびＲ₂で表される水酸基の保護基が、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、またはアセチル基である請求項１４に記載の誘導体。
17. Ｒ₁およびＲ₂が水素原子である請求項１４に記載の誘導体。
18. Ｘ₁およびＸ₂が、いずれも水酸基であり、Ｒ₁およびＲ₂がいずれも水素原子である請求項１４に記載の誘導体。
19. 式(III)
    

    

    で表されるインデン誘導体（式（III）中、Ｒ₁は、水素原子または水酸基の保護基である）の製造方法であって、
    式(ＩＶ)
    

    

    で表されるビタミンＤ₂誘導体（式（ＩＶ）中、Ｒ₁およびＲ₂は、独立に、水素原子または水酸基の保護基である）を酸化することを含むことを特徴とする製造方法。
20. 式（ＩＶ）で表されるビタミンＤ₂誘導体の酸化が、溶媒中で酸化剤を用いて行われる請求項１９に記載の製造方法。
21. Ｒ₁およびＲ₂で表される水酸基の保護基が、シリル基、アルコキシメチル基、アラルキルオキシメチル基、またはアシル基である請求項１９または２０に記載の製造方法。
22. Ｒ₁およびＲ₂で表される水酸基の保護基が、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、またはアセチル基である請求項１９または２０に記載の製造方法。