JP2003518089A - ２４（ｓ）−ヒドロキシビタミンｄ２の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、立体特異的合成である、24(S)-ヒドロキシビタミンＤ_２の製造方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （関連出願に対するクロスレファレンス） 適用なし。 （米国連邦支援の研究又は開発に関する陳述） 適用なし。

【０００２】 （発明の背景） この発明は、事実上、被験者に投与した場合大きな治療指数で非常に有意な生
物学的効力を有することが明かにされているビタミンＤ₂の天然代謝物、1α,24(
S)-ジヒドロキシビタミンＤ₂のプロドラッグである24(S)-ヒドロキシビタミンＤ ₂ の立体特異的合成に関する。 ビタミンＤは、骨及び無機質代謝で重要な生物学的役割を有するとして長い間
立証されてきた。例えば、ビタミンＤはカルシウム吸収の刺激及びカルシウム代
謝の調節において重大な役割を演じる。さらに最近、ビタミンＤの他の役割が明
らかになってきた。ビタミンＤ₃の天然のホルモン型である1α,25-ジヒドロキシ
ビタミンＤ₃に特異的な核レセプターは、カルシウムホメオスタシスに関与しな
い多様な器官の細胞内で見出されている。例えば、Millerら,52 Cancer Res.(19
92)515-520は、生物学的に活性な、ヒト前立腺癌細胞系、LNCaP内の1α,25-ジヒ
ドロキシビタミンＤ₃に特異的なレセプターを実証している。

【０００３】 ビタミンＤが役割を演じることを示唆しているさらに別の代謝状態は、免疫応
答（例えば、Truittらに発行された米国特許第4,749,710号；Gatesらに発行され
た米国特許第5,559,107号；Daynesらに発行された米国特許第5,540,919号、第5,
518,725号及び第5,562,910号参照）及び炎症反応（例えば、Hansenらに発行され
た米国特許第5,589,471号参照）である。 1970年代におけるビタミンＤの活性型の発見は（M.F.Holickら,68 Proc.Natl.
Acad.Sci.USA 803-804(1971)；G.Jonesら,14 Biochemistry,1250-1256(1975)）
、及び活性ビタミンＤ類似体（M.F.Holickら,180 Science 190-191(1973)；H.Y.
Lamら,186 Science 1038-1040(1974)）、骨破壊障害の治療、かつ後には悪性の
細胞増殖の阻害（例えば、Sudaらに発行された米国特許第4,391,802号；Skowron
skiら,Endocrinoloy(1995)20-26参照）のような他の病気状態の治療におけるこ
れらビタミンＤの有用性についての大変な興奮及び考察を引き起こした。

【０００４】 しかし、活性ビタミンＤ化合物、特に1α-ヒドロキシル化ビタミンＤ₃化合物
は、その生来のカルセミック(calcemic)活性のため、血液のカルシウム濃度を危
険なほどに上昇させうることが分かっている。この毒性のため、１-ヒドロキシ
ル化ビタミンＤ₃化合物は、せいぜい、例えば骨又は骨無機質含量の損失を予防
又は治療するのに適度に有益な用量で投与されるだけである。 ビタミンＤの多様な生物学的作用及びその治療薬としての可能性を考慮すると
、活性のより大きい特異性及び作用の選択性を有するビタミンＤ化合物、例えば
、抗増殖性及び分化性効果があるが、ビタミンＤ₃の既知化合物又は類似体の治
療量より少ないカルセミック活性を有するビタミンＤ化合物が要望されている。

【０００５】 いわゆるプロドラッグ、つまり投与されると既知の活性ビタミンＤ化合物に代
謝される化合物の使用に関心が増してきている。この関心のため、ビタミンＤプ
ロドラッグ、特に24-ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物の率直で有効な合成に対
する要望が高まっている。ビタミンＤ化合物の24-ヒドロキシル化の方法は、ほ
とんど報告されていない。例えば、生物学的に生成される24-ヒドロキシビタミ
ンＤ₂を開示しているJonesら,202 Arch.Biochem.Biophys.(1980)450-457及びMaw
erら,83 J.Clin.Endo.Metab.(1998)2156-2166を参照せよ。このような生物学的
合成は化学合成と比べて非能率的であり、かつ少量の所望化合物を生成するのに
非常に多数の動物宿主を必要とする。従って、本技術は、まだ24-ヒドロキシビ
タミンＤ化合物、特に24-ヒドロキシビタミンＤ₂の率直な合成方法で応じなけれ
ばならない。

【０００６】 （発明の簡単な概要） 本発明は、従来技術で今までに満たされていない、特に24-ヒドロキシル化ビ
タミンＤ化合物、特に24位炭素のヒドロキシル基が(S)立体配置である24-ヒドロ
キシビタミンＤ₂の従来の合成法に固有の不十分さに対するニーズを提供する。
本発明の方法は、従来法のジアステレオマー特性の特定分離工程を排除している
点で、その簡略性によって区別される。 本発明の方法の生成化合物は、後記する式(１)で示され、かつ強力な生物活性
を有するが、ビタミンＤ₃の活性型と比較すると低いカルセミック活性の24(S)-
ヒドロキシビタミンＤ₂である。好ましくは、該化合物は、Ｃ-１位でインビボヒ
ドロキシル化されて、1,24(S)-ジヒドロキシル化活性ビタミンＤ₂を生成する24-
ヒドロキシル化プロドラッグである。

【０００７】 本発明の方法は、(S)-(+)-2,3-ジメチル-2-トリエチルシリルオキシブチルア
ルデヒドと、ビタミンＤホスフィンオキシド誘導体とをカップリングし、C-3及
びC-24二保護トランス-ビタミンＤ₂を生成し、それから脱保護かつ照射して24(S
)-ヒドロキシビタミンＤ₂を得る工程を含む。 この発明の特異的な特質の他の利点及び全体的な評価は、以下の図面、好まし
い実施形態の詳細な説明、及び特許請求の範囲の審査によって得られるだろう。
図面は例示及び説明だけの目的のためであり、かつ本発明の限界の定義とする意
図ではないことを明白に理解すべきである。

【０００８】 以下、添付図面を参照して本発明の好ましい例示的実施形態について説明する
が、図面全体を通じて同等名は同等要素を表す。 （発明の詳細な説明） 本発明は、24(S)-ヒドロキシビタミンＤ₂及びその立体特異的合成に関する。
従って、該試みに関して本発明を詳細に述べる：しかし、本発明のこのような説
明が単に例示を意味し、かつ本発明の全範囲に関する制限とみなすべきでないこ
とは、当業者には明かだろう。

【０００９】 本発明は、24(S)-ヒドロキシビタミンＤ₂を提供し、薬剤としての価値を見出
した。この化合物は、好適には1α,24(S)-ジヒドロキシル化ビタミンＤ₂のプロ
ドラッグである。24(S)-ヒドロキシビタミンＤ₂は、1α位でインビボヒドロキシ
ル化されて、ビタミンＤ₂の活性型になる。プロドラッグとして、この化合物は
、事実上、腸管カルシウム吸収を媒介する腸管ビタミンＤレセプター結合につい
ての第１に通過する懸念を迂回し、それによって1α,25-ジヒドロキシビタミン
Ｄ₃のような既知の活性ビタミンＤ化合物と同様の投薬に比し、高カルシウム血
症が低減又は無くなる。 本発明の以下の説明では、プロセス工程は、特に言及しない限り室温及び大気
圧で行われる。 本明細書で使用する場合、“実質的に純粋”又“実質的にフリー”は、少なく
とも９０％の純度を意味する。

【００１０】 本発明の方法は、下記式(１)で示される24(S)-ヒドロキシビタミンＤ₂を提供
する。

【化１】

【００１１】 式(１)の化合物は、一般的に図１〜３に示される立体特異的反応プロセスで調
製される。合成は、２つの主要な中間体、(S)-(+)-2,3-ジメチル-2-トリエチル
シリルオキシブチルアルデヒド(２)

【化２】 と、ビタミンＤホスフィンオキシド誘導体(３)

【化３】 とでカップリングするウィッティッヒ-ホルナー反応によって達成される。

【００１２】 図１は、ゼーバッハ法又は手順（Seebach,D.ら,40 Tetrahedron(1984)1313）
の変形を用いてＬ-(+)-バリン(４)から(S)-(+)-2,3-ジメチル-2-トリエチルシリ
ルオキシブチルアルデヒド(２)を調製する方法を示す。ゼーバッハアプローチは
、出発基材として(S)-(+)-ヒドロキシイソバレリアン酸(５)を利用する。(S)-(+
)-ヒドロキシイソバレリアン酸は、商業的に入手可能であるが、その価格は、医
薬品の市場性で最終的に考慮しなければならないスケールアップ合成の重大な障
害となっている。従って、出発基材として容易に入手可能な低価格のアミノ酸Ｌ
-(+)-バリン(４)を使用することにより、有意に費用効果を与える。

【００１３】 図２は、出発原料としてビタミンＤ₂（又はエルゴカルシフェロール）(18)を
用いたビタミンＤホスフィンオキシド(３)の調製方法を示す。図３は、(S)-(+)-
2,3-ジメチル-2-トリエチルシリルオキシブチルアルデヒド(２)とビタミンＤホ
スフィンオキシド誘導体(３)とをカップリングし、24(S)-ヒドロキシビタミンＤ ₂ を生成する本発明の方法を示す。本発明の方法は、24(S)及び24(R)-ヒドロキシ
化合物のジアステレオマーを得、それから24(S)-ヒドロキシビタミンＤ₂ジアス
テレオマーを得るためのジアステレオマーの分離に左右される従来の合成を超え
る有意な利点を有することが理解される。このような分離は、一見したところ概
念では簡単のようだが、現実の技術では非常に難しく、生産目的のためにスケー
ルアップされる合成方法を容易に与える大きさの収量ではない。対照的に、本発
明の方法は、立体特異的最終生成物24(S)-ヒドロキシビタミンＤ₂の形態で立体
化学的純度を直接提供する。以後24-ヒドロキシ化合物について言及する場合、
他に特定しない限り、その化合物は(S)立体配置であると仮定する。

【００１４】 さて、図１を参照すると、Ｌ-(+)-バリン(４)が７工程プロセスを経て(S)-(+)
-2,3-ジメチル-2-トリエチルシリルオキシブチルアルデヒド(２)に変換される。
詳細には、Ｌ-(+)-バリン(４)は、まず(S)-(+)-ヒドロキシイソバレリアン酸(５
)に変換される。この変換は、好適には亜硝酸による反応と、不安定なジアゾニ
ウム塩中間体の立体配置を保持したままの加水分解によって達成され；さらに好
ましくは、亜硝酸は亜硝酸ナトリウムと硫酸から現場生成され、不安定なジアゾ
ニウム塩を生じ；このジアゾニウム塩がその反応条件下で加水分解を受ける。(S
)-(+)-ヒドロキシイソバレリアン酸(５)は、ヘキサン中ピバルアルデヒドとの酸
触媒縮合に供され、比２０：１のシス／トランス異性体の混合物としてジオキソ
ラン(６)を生じる。そして、ジオキソラン(６)が、ヨウ化メチルによって５位で
脱水素され、選択的にアルキル化されて、5-メチルジオキソラン(７)を生じる。
脱水素は、好適にはカリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）を用いて達
成されるが、他の強塩基脱水素剤、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤ
Ａ）又はリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）でも可能である。

【００１５】 そして、5-メチルジオキソラン(７)が加水分解され、(S)-(+)-2,3-ジメチル-2
-ヒドロキシ酪酸(８)を生じる。この加水分解は、好適には水／メタノール（Ｍ
ｅＯＨ）中水酸化カリウム（ＫＯＨ）で達成される。そして(S)-(+)-2,3-ジメチ
ル-2-ヒドロキシ酪酸(８)がメチル化2-ヒドロキシブチルアミド(９)、2(S)-(+)-
N-メトキシ-N-メチル-2,3-ジメチル-2-ヒドロキシブチルアミド、いわゆる“Wei
nrebアミド”に変換される。この変換は、1,1-カルボニルジイミダゾール（ＣＤ
Ｉ）、次いでイミダゾール、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライ
ド及び4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の添加によって進行する。そして
、アミド(９)が、好適にはトリエチルシリルクロライド（ＴＥＳ-Ｃｌ）によっ
てシリル化されて、トリエチルシリル保護ブチルアミド(10)が生じる。そして、
この保護アミド(10)が還元され、(S)-(+)-2,3-ジメチル-2-トリエチルシリルオ
キシブチルアルデヒド(２)が生じる。還元は、好適には水素化ジイソブチルアル
ミニウム（ＤＩＢＡＬ-Ｈ）を用いて行われる。しかし、他の水素化物還元剤、
例えばred-Al（Vitride）又は水素化リチウムトリ-tertブトキシアルミニウム（
LiAl(OtBu)₃H）も可能である。

【００１６】 さて、図２を参照すると、ビタミンＤ₂がビタミンＤホスフィンオキシド(３)
に変換される。ビタミンＤ₂は、まずヨウ化物(14)に、そしてホスフィンオキシ
ド(３)に変換される。詳細には、ビタミンＤ₂(18)は、ＳＯ₂で処理され、Ｃ-６/
Ｃ-９エピマーＳＯ₂付加物の混合物が生じ、それがシリル化されてＣ-３保護付
加物(11)が生じる。そして、Ｃ-３保護付加物(11)がオゾン分解及び直接還元を
受けてＣ-22アルコール(12)が生じる。還元は、好適には水素化ホウ素ナトリウ
ム（ＮａＢＨ₄）によって達成される。そして、Ｃ-22アルコール(12)がヨウ素化
（Ｉ₂/ＰＰｈ₃/イミダゾール）され、かつ好適には95％エタノール中炭酸水素ナ
トリウムによるＳＯ₂押出しに供され、Ｃ-３保護ビタミンＤヨウ化物(14)が生じ
る。そして、Ｃ-３保護ビタミンＤヨウ化物(14)が、連続的にリチウムジフェニ
ルリン化物（ＬｉＰＰｈ₂）、次いで過酸化水素による酸化によって処理され、
ホスフィンオキシドに変換される。

【００１７】 ここで、図３を参照すると、(S)-(+)-2,3-ジメチル-2-トリエチルシリルオキ
シブチルアルデヒド(２)とビタミンＤホスフィンオキシド誘導体(３)がカップリ
ングされ、その後、24(S)-ヒドロキシビタミンＤ₂(１)が生じる。(S)-(+)-2,3-
ジメチル-2-トリエチルシリルオキシブチルアルデヒド(２)とビタミンＤホスフ
ィンオキシド誘導体(３)のカップリング後、脱離によって初めにトランス-Ｃ-22
-オレフィン(16)が生じる。カップリングは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中
ｎ-ブチルリチウム（ｎ-ＢｕＬｉ）、次いでカリウムtert-ブトキシド（ｔ-Ｂｕ
ＯＫ）で行われる。そして、トランス-Ｃ-22-オレフィン(16)が、シリル保護基
の除去によって脱保護されて、トランス-24(S)-ヒドロキシビタミンＤ₂(17)が生
じる。この工程は、好適にはＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオライド（
ＴＢＡＦ）によって行われる。最終工程は、トランス-24(S)-ヒドロキシビタミ
ンＤ₂(17)のシス-24(S)-ヒドロキシビタミンＤ₂(１)への光化学異性化を引き起
こす。この異性化は、増感剤として９-アセチルアントラセンを用いて行われ、3
66nmの光で照射される。引き続く再結晶によって白色結晶生成物を得る。

【００１８】 本発明の化合物は、ビタミンＤ₃の活性型の既知類似体と比較して副作用が低
減され、かつ毒性が低い薬剤組成物中の活性化合物としての可能性を有する。本
発明の化合物は、ビタミンＤ環構造のＡ環の1α位でヒドロキシル化を受け、こ
のようにして1α,24(S)-ジヒドロキシル化されたビタミンＤ₂化合物の活性型を
与えるプロドラッグとして特定の価値がある。24(S)-ヒドロキシビタミンＤ₂に
関しては、ほとんど又は全く腸管ビタミンＤレセプターとの第１通過相互作用が
予想されず、従って、ほとんど又は全く腸管カルシウム吸収の刺激を生じない。

【００１９】 以下の実施例で本発明をさらに説明するが、本発明の範囲を限定するためであ
ると解釈すべきではない。すべての非水系反応は乾燥窒素の雰囲気下で実施され
る。市販供給源から購入した試薬は、特に言及しない限り入手したままで使用し
た。無水テトラヒドロフランは、ナトリウム金属とベンゾフェノンケチルの存在
下でテトラヒドロフランの蒸留によって得た。プロトン磁気共鳴スペクトルは、
Bruker AC 300MHz ＮＭＲによって、内部基準としてテトラメチルシランを用い
て得た。赤外線スペクトルは、Perkin-Elmer Spectrum 1000分光光度計で記録し
た。質量スペクトル分析は、Shimadzu QP-5000 GC/MSで行った（ＣＩ質量分析）
。旋光度は、１cmのセル内でPerkin-Elmer 243B Polarimeterによって測定した
。光学純度は、Chiralpak ADカラム（4.6×250mm、Daicel Chemical Industries
,Ltd.）を備えたSpectra-Physics HPLCシステムで、1.0mL/分の流速の0.2％エチ
ルアミンを含有する60：40のヘキサン：エタノールの移動相により、かつ254nm
でのＵＶ検出によって分析した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、１''×
３'' ワットマン60A(0.025mm厚)シリカゲルプレートを用いて実施した。ＴＬＣ
プレートの可視化は、ＵＶランプ下の観察によって、50％硫酸水溶液中硫酸アン
モニウムセリウム飽和溶液若しくは市販の酸性エタノール中リンモリブデン酸内
に浸漬することによって実現した。融点は、電熱的キャピラリー融点装置によっ
て得た。

【００２０】 実施例１：(S)-(+)-2,3-ジメチル-2-トリエチルシリルオキシブチルアルデヒ
ド(２)の合成 (S)-(+)-ヒドロキシイソバレリアン酸(５)の調製 添加じょうご及び温度計を備えた12-Ｌの三つ口丸底フラスコをＬ-(+)-バリン
(４)（710ｇ、6.1mol）で充填した。水（３Ｌ）を添加して懸濁液を生成した。
濃硫酸（314ｇ、6.14mol）を撹拌しながらゆっくり添加し、透明溶液を得た。溶
液に氷（２kg）を添加して、該溶液を５℃未満に冷却した。冷却は、外部氷浴を
用いて補助した。亜硝酸ナトリウム（44ｇ、6.2mol）を、水中（２Ｌ）溶液とし
てゆっくり添加した。氷を加えて溶液を５℃未満に維持した。亜硝酸ナトリウム
の添加が完了したら、溶液をゆっくり一晩中室温に温めた。固体炭酸水素ナトリ
ウムをゆっくり加えて溶液のｐＨを３〜４に調整してから、酢酸エチル（３×２
Ｌ）で抽出した。混合有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、Celite^TMでろ過し
て濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（３：１）から再結晶し、212ｇ（3
0％）の(S)-(+)-ヒドロキシイソバレリアン酸(５)を白色結晶固体として得た。
母液を濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、さらに186ｇ（26
％）を得た。所望生成物の総収率は５６％だった。生成物(５)の¹Ｈ ＮＭＲスペ
クトルは、市販物質のスペクトルと一致した。

【００２１】 (2S,5S)-2-(tert-ブチル)-5-イソプロピル-1,3-ジオキソラン-4-オン(６)の調
製 ２-Ｌの一つ口丸底フラスコ内のヘキサン中（800mL）(５)（97ｇ、0.82mol）
の懸濁液に、トリメチルアセトアルデヒド（100ｇ、1.16mol、1.4当量）及びｐ-
トルエンスルホン酸（１ｇ）を添加した。フラスコは、磁気撹拌棒、Dean-Stark
トラップ、及び還流冷却器を備えている。反応混合物を還流下、約１５mLの水が
収集されるまで加熱した。加熱を中断し、その無色溶液を室温に冷却した。反応
溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（400mL）中に注いだ。層を分離し、水層
を酢酸エチル（400mL）で抽出した。混合有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、真空中で溶媒を除去して無色油（151ｇ）を得た。ヘキサンからの結晶化
により、白色結晶として126ｇ（82％収率）の(６)を得た。生成物の¹Ｈ ＮＭＲ
はその構造と一致した。

【００２２】 (2S,5R)-2-(tert-ブチル)-5-メチル-5-イソプロピル-1,3-ジオキソラン-4-オ
ン(７)の調製 機械的撹拌装置、窒素バブラー、均圧添加じょうご、及び温度計を備えた12-
Ｌの三つ口丸底フラスコを乾燥ＴＨＦ（3.5Ｌ）で充填した。これにカリウムヘ
キサメチルジシルアジド（トルエン中0.5Ｍ溶液、1.6Ｌ、1.2当量）を添加した
。生成した溶液を-78℃に冷却し、(６)の溶液（乾燥ＴＨＦ(400mL)中126ｇ、0.6
7mol）を添加した。生成した黄色溶液を４５分間撹拌し、ヨウ化メチル（139ｇ
、0.96mol、1.4当量）を添加した。反応混合物を3.5時間かけてゆっくり-30℃ま
で温めた。この時間後、反応を塩化アンモニウム飽和水溶液（２Ｌ）でクエンチ
し、エーテル（２×２Ｌ）で抽出した。混合有機物を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、Celite^TMパッドでろ過した。ろ液を真空中でエバポレートし、粗製有機
油を得た。これを酢酸エチル（200mL）に溶解し、シリカゲルのプラグでろ過し
た。溶媒を真空中で除去して透明有機油（141ｇ）を得た。ヘキサンから結晶化
し、淡黄色結晶として104ｇ（78％収率）の(７)を得た。生成物の¹Ｈ ＮＭＲス
ペクトルは、その構造と一致した。

【００２３】 (S)-(+)-2,3-ジメチル-2-ヒドロキシ酪酸(８)の調製 １-Ｌの一つ口丸底フラスコ内で磁気的に撹拌しているメタノール（450mL）及
び水（100mL）中(７)（94ｇ、0.47mol）の溶液に、水酸化カリウムペレット（48
ｇ、0.85mol、1.8当量）を添加した。その反応を加熱して30分間還流した。混合
物を室温まで冷却し、真空中で濃縮して乳状の懸濁液を得た。この混合物を水（
100mL）で希釈し、10℃に冷却し、濃塩酸（15mL）で酸性にしてｐＨ６にした。
さらに水（100mL）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×400mL）で抽出した。混
合有機物を水（１×600mL）、塩化物飽和水溶液（１×600mL）で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、淡黄色油を得、
真空中で乾燥して59ｇ（94％収率）の(８)を結晶固体として得た。生成物の¹Ｈ
ＮＭＲは、以前に調製された物質と一致した。

【００２４】 (2S)-(+)-N-メトキシ-N-メチル-2,3-ジメチル-2-ヒドロキシブチルアミド(９)
の調製 ３-Ｌの二つ口丸底フラスコ内、窒素雰囲気下０℃で磁気的に撹拌している塩
化メチレン（880mL）中(８)（59ｇ、0.44mol）の溶液に、1,1-カルボニルジイミ
ダゾール（87ｇ、0.54mol、1.2当量）を少しずつ添加した。その黄色溶液を徐々
に室温まで温め、一晩中窒素雰囲気下で撹拌した。その反応に、イミダゾール（
６０ｇ、0.88mol、２当量）、4-ジメチルアミノピリジン（1.6ｇ、0.01mol、0.0
3当量）、及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド（53ｇ、0.5
4mol、1.2当量）を添加した。その溶液を一晩中撹拌し、生成した混合物を２Ｎ
水性塩酸（２×600mL）、水（１×800mL）、及び塩化ナトリウム飽和水溶液（１
×800mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空
中で除去し、73ｇ（94％収率）の(９)を黄色油として得た。生成物の¹Ｈ ＮＭＲ
スペクトルは、以前に調製された物質と一致した。

【００２５】 (2S)-(+)-N-メトキシ-N-メチル-2,3-ジメチル-2-トリエチルシリルオキシブチ
ルアミド(10)の調製 １-Ｌの丸底フラスコ内、窒素雰囲気下で磁気的に撹拌しているN,N-メチルホ
ルムアミド（400mL）中(９)（25ｇ、0.14mol）の溶液に、イミダゾール（20ｇ、
0.29mol、1.2当量）、次いでトリエチルシリルクロライド（24.1ｇ、0.16mol、1
.1当量）を添加した。生成した溶液を窒素雰囲気下で一晩中撹拌した。その反応
液をエーテル（800mL）で希釈し、水（600mL）で洗浄した。水層をエーテル（２
×400mL）で抽出し、混合有機物を塩化ナトリウム飽和水溶液（２×600mL）で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中でエバポレー
トして黄色油（45ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（９：１のヘキサン：
酢酸エチル）によって淡黄色油として29ｇ（72％収率）の(10)を得た。生成物の ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトルは、その構造と一致した。

【００２６】 (2S)-(+)-2,3-ジメチル-2-トリエチルシリルオキシブチルアルデヒド(２)の調
製 機械的撹拌装置、熱電対、均圧添加じょうご、及び窒素バブラーを備えた５-
Ｌの三つ口丸底フラスコ内に、乾燥ＴＨＦ（２Ｌ）中(10)（66ｇ、0.23mol）の
溶液を添加した。反応を-60℃に冷却し、乾燥窒素雰囲気下で維持した。ジイソ
ブチルアルミニウムハイドライド（トルエン中1.0Ｍ溶液、460mL、0.46mol、2.0
当量）を添加じょうごに移し、20分かけてゆっくり反応溶液に加えた。生成した
溶液を、ＴＬＣ分析（シリカゲルプレートを４：１のヘキサン：酢酸エチルで溶
出）が出発原料の存在を示さなくなるまで３時間撹拌した。この時点で、酒石酸
カリウム（108ｇ）を添加し、その結果の白色スラリーを一晩中室温で撹拌した
。反応混合物を、元の体積の25％まで真空中でエバポレートした。その混合物を
酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、Celite^TMを加えた。生成した濃スラリーをシリカ
ゲルのプラグでろ過した。ろ液を真空中でエバポレートして黄色油（48ｇ）を得
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）により
、無色油として40ｇ（74％収率）の(２)を得た。その¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは、
所望生成物と一致した（図４参照）。

【００２７】 実施例２：ビタミンＤホスフィンオキシド(３)の合成 (3S)-tert-ブチルジメチルシロキシ-9,10-セコエルゴスタ-5,7(E),10(19),22(
E)-テトラエンのＳＯ₂付加物(11)の調製 乾燥氷冷却器、熱電対、均圧添加じょうご、及び機械的撹拌装置を備えた２-
Ｌの三つ口丸底フラスコ中に、-78℃で二酸化イオウ（約300mL）を液化した。こ
れに、塩化メチレン中（500mL）エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ₂）（198
ｇ、0.50mol）の溶液を添加して明黄色混合物を得、それは次第に赤色に変わっ
た。そして、フラスコを２つの連続的な気体洗浄装置システム（15Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液を用いて）に取り付け、３時間かけて反応を徐々に-10℃に温めた
。この時点で、溶媒を真空中で除去して粗製泡を得た。この泡を新鮮な塩化メチ
レン（700mL）に溶解し、５℃に冷却した。この溶液にイミダゾール（44ｇ、0.6
5mol、1.3当量）を添加すると有機溶液が生成し、これを15分間撹拌した。この
時、tert-ブチルジメチルシリルクロライド（98ｇ、0.65mol、1.3当量）を添加
すると、乳状の黄色懸濁液が生じた。懸濁液を徐々に室温に温め、17時間撹拌し
た。反応物をCelite^TMパッドでろ過し、残留物を塩化メチレン（２×400mL）で
洗浄した。ろ液と洗浄液を混ぜて塩化ナトリウム飽和水溶液（２×500mL）で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中でエバポレー
トし、淡黄色泡として288ｇの(11)を得た。この物質を精製せずに次の工程で用
いた。

【００２８】 (3S)-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-(20S)-ヒドロキシメチル-9,10-セコ
プレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエンのＳＯ₂付加物(12)の調製 気体バブラー、機械的撹拌装置、熱電対、及び還流冷却器を備えた12-Ｌの三
つ口丸底フラスコ内の塩化メチレン（2.9Ｌ）とメタノール（1.1Ｌ）中(11)（28
8ｇ、0.50mol）の溶液に、酢酸ナトリウム（41ｇ、0.5mol、１当量）、及び酢酸
（29mL）を添加した。この混合物を-25℃に冷却し、4.5時間又はＴＬＣ分析（シ
リカゲルプレートを４：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出）がそれ以上の変化を
示さなくなるまで、オゾン（Griffinオゾン発生装置を用いて空気から生成した
）をその溶液に通して泡立てた。その結果の混合物を15分間窒素でパージし、１
時間かけて水素化ホウ素ナトリウム（69ｇ、1.81mol、3.6当量）を少しずつ添加
した。生成した混合物を1.5時間室温で撹拌した。この時点で、0.5Ｎ塩酸水溶液
（2.9Ｌ）をゆっくり加え、その混合物をヘキサン（3.6Ｌ）で抽出した。混合有
機物を塩化ナトリウム飽和水溶液（２×４Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中でエバポレートし、黄色泡として274ｇの(
12)を得た。この物質は、精製せずに次工程で使用した。

【００２９】 (3S)-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-(20S)-ヨードメチル-9,10-セコプレ
グナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエンのＳＯ₂付加物(13)の調製 機械的撹拌装置、熱電対、窒素バブラー、及び添加じょうごを備えた12-Ｌの
三つ口丸底フラスコを、イミダゾール（204ｇ、2.99mol、6.0当量）、トリフェ
ニルホスフィン（300ｇ、1.14mol、2.3当量）、及び塩化メチレン（2.5Ｌ）で充
填した。その結果の溶液を-２℃に冷却し、これにヨウ素（290ｇ、1.14mol、2.3
当量）を添加した。生成した混合物を15分間撹拌してから、塩化メチレン（1.3
Ｌ）中(12)(274ｇ、0.50mol)の溶液を35分かけてゆっくり添加した。生成したオ
レンジ色の混合物を３時間撹拌して室温に温めた。反応混合物をろ過し、ろ液を
連続的に２％亜硫酸ナトリウム水溶液（１×２Ｌ）、0.1Ｎ塩酸水溶液（１×1.5
Ｌ）、及び塩化ナトリウム飽和水溶液（１×1.5Ｌ）で洗浄した。この有機物を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空中でエバポレートし、
黄色残渣を得、それをエーテル（４Ｌ）に溶解して白色沈殿を得た（トリフェニ
ルホスフィンオキシド）。溶液をろ過し、ろ液を真空中でエバポレートし、トリ
フェニルホスフィンオキシドが混入している黄色油として320ｇの(13)を得た。
この物質は、精製せずに次工程で使用した。

【００３０】 (3S)-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-(20S)-ヨードメチル-9,10-セコプレ
グナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン(14)の調製 還流冷却器、機械的撹拌装置及びストッパーを備えた12-Ｌの三つ口フラスコ
を、(13)（308ｇ）、炭酸水素ナトリウム（309ｇ、3.7mol、7.3当量）、及び95
％エタノール溶液（５Ｌ）で充填した。生成した懸濁液を、還流下２時間又はＴ
ＬＣ分析（シリカゲルプレートをヘキサン中２％酢酸エチルで溶出）が、それ以
上出発原料を示さなくなるまで加熱した。反応を室温に冷却し、溶媒を真空中で
除去した。粗製残留物をエーテル（３Ｌ）に溶解し、水（５Ｌ）で洗浄した。水
層をエーテル（３Ｌ）で抽出して戻した。混合エーテル抽出液を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、Celite^TMパッドでろ過した。ろ液を真空中でエバポレートし
、黄色泡（277ｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中
１％酢酸エチルで抽出）によって、白色固体（93.7ｇ）として(14)を得た。不純
フラクションを繰返しシリカゲルカラムクロマトグラフ精製に供して、追加のヨ
ウ化物(14)産物（46ｇ）を得た。この３工程の全体的な収率は51％だった。生成
物の¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは、その構造と一致した。

【００３１】 (3S)-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-(20S)-(ジフェニルホスホニウム)-9,
10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン(３)の調製 機械的撹拌装置、熱電対、及び窒素バブラー、及び２つの均圧添加じょうごを
備えた５-Ｌの三つ口丸底フラスコ内に、ジフェニルホスフィン（41ｇ、0.22mol
）を添加した。乾燥ＴＨＦ（570mL）を添加し、その撹拌溶液を-78℃に冷却した
。添加じょうごの１つに、カニューレによりｎ-ブチルリチウム（ヘキサン中2.5
Ｍ溶液、90mL、0.23mol、1.3当量）を添加した。これをゆっくり反応溶液に添加
し、45分間-78℃で撹拌して赤みを帯びたオレンジ色の混合物を得た。乾燥ＴＨ
Ｆ（570mL）中(14)（94ｇ、0.17mol）の溶液を２つ目の添加じょうごに移し、こ
の溶液を20分かけてゆっくり反応混合物に添加した。生成した淡黄色溶液を45分
間、-78℃で撹拌してから３時間撹拌して徐々に室温に温めた。反応混合物をエ
ーテル（４Ｌ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１×２Ｌ）で洗浄した
。有機層をまず10％過酸化水素（３×１Ｌ）で洗浄した。その有機層を塩化ナト
リウム飽和水溶液（２×1.5Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
ろ過した。この黄色ろ液を真空中でエバポレートし、粗製黄色残留物（140ｇ）
を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル／ヘキサン中30
％酢酸エチル）によって、ガラス状固体として88ｇ（83％収率）の(３)を得た。
生成物の¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは、その構造と一致した（図５参照）。

【００３２】 実施例３：24(S)-ヒドロキシビタミンＤ₂(１)の合成 シリル-保護トランス-24(S)-ヒドロキシビタミンＤ₂(16)の調製 機械的撹拌装置、熱電対、添加じょうご、及び窒素バブラーを備えた３-Ｌの
三つ口丸底フラスコ内に、乾燥ＴＨＦ(700mL)中(３)（47.1ｇ、74.9mmol）の溶
液を添加した。溶液を-75℃に冷却し、n-ブチルリチウム（ヘキサン中2.5Ｍ溶液
、60mL、150.0mmol、2.0当量）を添加し、45分間撹拌して赤色溶液を得た。この
時点で、ＴＨＦ中(２)（22.3ｇ、96.8mmol、1.3当量）の溶液をゆっくり添加し
た。この溶液を-75℃で１時間激しく撹拌し、黄色溶液を得た。溶液を1.5時間に
わたって０℃に温めた。この反応溶液を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム
飽和水溶液（１×800mL）、水（１×800mL）、及び塩化ナトリウム飽和水溶液（
１×800mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、
溶媒を真空中でエバポレートして黄色油(72ｇ)を得た。これを乾燥ＴＨＦ（1.3
Ｌ）に溶解し、機械的撹拌装置、熱電対、窒素バブラー、及びゴム隔壁を備えた
３-Ｌの三つ口丸底フラスコに移した。反応を-12℃に冷却し、カリウムtert-ブ
トキシド（70ｇ、62.4mmol、8.4当量）を添加し、オレンジ色の混合物を得た。
反応をこの温度で2.5時間撹拌し、この時点で酢酸エチル（1.4Ｌ）で希釈し、0.
01Ｎ塩酸水溶液（２×１Ｌ）、水（１×１Ｌ）、及び塩化ナトリウム飽和水溶液
（１×１Ｌ）で洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、
溶媒を真空中でエバポレートし、黄色油として58ｇの(16)を得た。この油は、精
製せずに直接次工程で使用した。

【００３３】 トランス-(24S)-ヒドロキシビタミンＤ₂(17)の調製 機械的撹拌装置、ゴム隔壁、及び添加じょうごを備えた３-Ｌの三つ口丸底フ
ラスコ内の０℃の乾燥ＴＨＦ(１Ｌ)中(16)（48ｇ、74.9mmol）の溶液に、ゆっく
りテトラ-ブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中1.0Ｍ溶液、500mL、500mm
ol、7.0当量）を添加した。その結果の暗色溶液を０℃で１時間撹拌し、48時間
撹拌してゆっくり室温に温めた。この時点で、反応混合物を水（1.5Ｌ）で希釈
し、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。混合抽出液を0.01Ｎ塩酸水溶液（１×
１Ｌ）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（２×1.5Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮してオレンジ色の油（58.5ｇ
）を得た。カラムクロマトグラフィー（４：１のヘキサン：酢酸エチル）によっ
て、白色泡として、(３)からの全体的な収率31％で9.5ｇの(17)を得た。¹Ｈ Ｎ
ＭＲスペクトルは、その構造と一致した。

【００３４】 (24S)-ヒドロキシビタミンＤ₂(１)の調製 ４-Ｌの光反応器を、メタノール（４Ｌ）中(17)（9.5ｇ、23mmol）と9-アセチ
ルアントラセン（1.2ｇ、６mmol）の溶液で充填した。その結果溶液を７℃に冷
却し、1.5時間窒素でパージした。そして、１時間ウラニウムフィルタを通して4
00ＷのHanovia Lampで照射した。一定分量（20mL）を取り、真空中でエバポレー
トした。その粗製残留物の¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは、反応の完了を示した。そこ
で、溶媒を真空中で除去して黄色油（12.1ｇ）を得た。同手順で、メタノール（
４Ｌ）中(17)（7.2ｇ、17.4mmol）と9-アセチルアントラセン（1.5ｇ、７mmol）
について別の光異性化を行い、黄色油（8.1ｇ）を得た。両ロットについてカラ
ムクロマトグラフィー（４：１のヘキサン：酢酸エチル）により、白色固体とし
て(１)（13.3ｇ、80％）を得た。ギ酸メチルからの再結晶によって、9.9ｇの(１
)が白色結晶として生じた。母液の濃縮によって得られた第２の結晶産物は、(１
)をさらに1.1ｇ与えた（全体の収率は83％；図６、７及び８参照）（融点129〜1
30℃（ギ酸メチル）；[α]Ｄ^24.5℃＝＋123.7°(ｃ＝1.0、EtOH)；ＴＬＣ分析Ｒ _f ＝0.10（４：１のヘキサン：酢酸エチル；シリカ、Whatman Number4500-101）
。Ｃ₂₈Ｈ₄₄Ｏ₂について計算した元素分析：Ｃ,81.50；Ｈ,10.75。実測：Ｃ,81.5
6；Ｈ,10.49。

【００３５】 要約すると、本発明は、カップリング反応による24(S)-ヒドロキシビタミンＤ ₂ の調製方法を提供し、最終生成物は、分離が必要なジアステレオマー混合物と
いう結果ではなく望ましい立体特異性を有する。 今、いくつかの特異性と共に本発明について述べ、かつ例証したが、本技術の
当業者は、述べたことに為されうる変更、付加及び省略を含む種々の修正が明か
だろう。従って、これら修正も本発明によって包含され、かつ本発明の範囲は、
特許の請求の範囲と合法的に一致しうる最も広い解釈によってのみ制限されるも
のである。

【図面の簡単な説明】

【図１】 (S)-(+)-2,3-ジメチル-2-トリエチルシリルオキシブチルアルデヒドを調製す
るための反応スキームを示す。

【図２】 ビタミンＤ₂からビタミンＤホスフィンオキシドを調製するための反応スキー
ムを示す。

【図３】 (S)-(+)-2,3-ジメチル-2-トリエチルシリルオキシブチルアルデヒドとビタミ
ンＤホスフィンオキシド誘導体とのカップリングによる24-ヒドロキシビタミン
Ｄ₂の調製を示す。

【図４】 図１の反応スキームの(S)-(+)-2,3-ジメチル-2-トリエチルシリルオキシブチ
ルアルデヒドのＮＭＲスペクトルである。

【図５】 図２の反応スキームから生成されたビタミンＤホスフィンオキシドのＮＭＲス
ペクトルである。

【図６】 本発明の方法によって調製された24(S)-ヒドロキシビタミンＤ₂のプロトンＮ
ＭＲスペクトルである。

【図７】 本発明の方法で調製された24(S)-ヒドロキシビタミンＤ₂のＮＭＲスペクトル
である。

【図８】 本発明の方法で調製された24(S)-ヒドロキシビタミンＤ₂のＩＲスペクトルで
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｇ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ゲイス ウィリアム ビー アメリカ合衆国 ニューヨーク州 12015 アセンス ボックス 1103 アールアー ル ２ (72)発明者 グレッグ ブライアン ティー アメリカ合衆国 ニューヨーク州 12186 ヴォーヒースヴィル スミス レーン 26 Ｆターム(参考） 4C086 AA02 AA03 AA04 DA16 NA06 NA15 ZA96 ZC21 4H006 AA02 AC14 AC25 AC80 AC81 BB31 BD70 BE02 BE10 BE12 BE15 BE23 BE31 BE53 UA12 UA42 UA52

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 24(S)-ヒドロキシビタミンＤ₂の製造方法であって、以下の
   工程を有する方法： （ａ）(S)-(+)-2,3-ジメチル-2-トリエチルシリルオキシブチルアルデヒドと、
   Ｃ-22ビタミンＤホスフィンオキシド誘導体とをカップリングして、3,24-二保護
   トランス-ビタミンＤ₂を生成する工程； （ｂ）前記トランス-ビタミンＤ₂を脱保護する工程；それから （ｃ）前記トランス-ビタミンＤ₂を24(S)-ヒドロキシ-ビタミンＤ₂に異性化する
   工程。
2. 【請求項２】 前記(S)-(+)-2,3-ジメチル-2-トリエチルシリルオキシブチ
   ルアルデヒドが、以下の工程によって調製される、請求項１に記載の方法： （ａ）Ｌ-(+)-バリンをジアゾ化及び加水分解して、(S)-(+)-ヒドロキシイソバ
   レリアン酸を生成する工程； （ｂ）(S)-(+)-ヒドロキシイソバレリアン酸をピバルアルデヒドと縮合させて、
   (2S,5S)-2-tert-ブチル-5-イソプロピル-1,3-ジオキソラン-4-オンを生成する工
   程； （ｃ）工程（ｂ）のジオキソランを脱水素化及びメチル化して、(2S,5S)-2-tert
   -ブチル-5-メチル-5-イソプロピル-1,3-ジオキソラン-4-オンを生成する工程； （ｄ）工程（ｃ）の5-メチルジオキソランを加水分解して、(S)-(+)-2,3-ジメチ
   ル-2-ヒドロキシ酪酸を生成する工程； （ｅ）工程（ｄ）の2-ヒドロキシ酪酸をアミド化して、(2S)-(+)-N-メトキシ-N-
   メチル-2,3-ジメチル-2-ヒドロキシブチルアミドを生成する工程； （ｆ）工程（ｅ）の2-ヒドロキシブチルアミドの2-ヒドロキシ基をトリエチルシ
   リルクロライドで保護して、(2S)-(+)-N-メトキシ-N-メチル-2,3-ジメチル-2-ト
   リエチルシリルオキシブチルアミドを生成する工程；及び （ｇ）工程（ｆ）の2-トリエチルシリルオキシブチルアミドを、(S)-(+)-2,3-ジ
   メチル-2-トリエチルシリルオキシブチルアルデヒドに還元する工程。
3. 【請求項３】 前記ビタミンＤホスフィンオキシド誘導体が、以下の工程に
   よって調製される、請求項１に記載の方法： （ａ）ビタミンＤ₂のＣ-６及びＣ-９でＣ-３-保護されたＳＯ₂付加物を生成する
   工程； （ｂ）その側鎖をオゾン化及び還元して、Ｃ-22アルコールを生成する工程； （ｃ）前記Ｃ-22アルコールをヨウ素化して、Ｃ-22ヨウ化物を生成する工程； （ｄ）前記Ｃ-22ヨウ化物をＳＯ₂押出しに供し、トランス-3-シリルオキシ保護
   Ｃ-22ヨウ化物を生成する工程；及び （ｅ）前記保護Ｃ-22ヨウ化物を、Ｃ-22ホスフィンオキシド誘導体に変換する工
   程。
4. 【請求項４】 前記ジアゾ化工程（ａ）が亜硝酸で達成される、請求項２に
   記載の方法。
5. 【請求項５】 前記亜硝酸が、亜硝酸ナトリウムと硫酸から生成される、請
   求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 前記脱水素工程（ｃ）が、カリウムヘキサメチルジシルアジ
   ド、リチウムジイソプロピルアミド及びリチウムヘキサメチルジシルアジドから
   成る群より選択される脱水素剤で達成される、請求項２に記載の方法。
7. 【請求項７】 前記脱水素工程（ｃ）が、カリウムヘキサメチルジシルアジ
   ドで達成される、請求項２に記載の方法。
8. 【請求項８】 前記加水分解工程（ｄ）が、水／メタノール中の水酸化カリ
   ウムで達成される、請求項２に記載の方法。
9. 【請求項９】 前記アミド化工程（ｅ）が、1,1-カルボニルジイミダゾール
   、次いでイミダゾール、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド及
   びN,N-ジメチルアミノピリジンで達成される、請求項２に記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記還元工程（ｆ）が、水素化物還元剤で達成される、請
    求項２に記載の方法。
11. 【請求項１１】 前記還元工程（ｆ）が、水素化ジイソブチルアルミニウム
    で達成される、請求項２に記載の方法。
12. 【請求項１２】 前記オゾン化及び還元工程（ｂ）が、オゾン、次いで水素
    化ホウ素ナトリウムで達成される、請求項３に記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記ヨウ素化工程（ｃ）が、ヨウ素、リン化トリフェニル
    及びイミダゾールで達成される、請求項３に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記ＳＯ₂押出し工程（ｄ）が、炭酸水素ナトリウムで達
    成される、請求項３に記載の方法。
15. 【請求項１５】 前記変換工程（ｅ）が、リン化ジフェニルリチウムによっ
    て、次いで過酸化水素による酸化的処理で達成される、請求項３に記載の方法。
16. 【請求項１６】 前記カップリング工程（ａ）が、ｎ-ブチルリチウム、次
    いでカリウムｔ-ブトキシドで達成される、請求項１に記載の方法。
17. 【請求項１７】 前記脱保護工程（ｂ）が、フッ化テトラブチルアンモニウ
    ムで達成される、請求項１に記載の方法。
18. 【請求項１８】 前記異性化工程（ｃ）が、366nmの照射で達成される、請
    求項１に記載の方法。
19. 【請求項１９】 (S)-(+)-2,3-ジメチル-2-トリエチルシリルオキシブチル
    アルデヒドと、Ｃ-22ビタミンＤホスフィンオキシド誘導体とをカップリングし
    て、3,24-二保護トランス-ビタミンＤ₂を生成し、該トランス-ビタミンＤ₂を脱
    保護し、それから該トランス-ビタミンＤ₂を24(S)-ヒドロキシビタミンＤ₂に異
    性化することによって生成される24(S)-ヒドロキシビタミンＤ₂。