JPH06157455A - 新規なビタミンｄ３類縁体 - Google Patents
新規なビタミンｄ３類縁体Info
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- JPH06157455A JPH06157455A JP5220927A JP22092793A JPH06157455A JP H06157455 A JPH06157455 A JP H06157455A JP 5220927 A JP5220927 A JP 5220927A JP 22092793 A JP22092793 A JP 22092793A JP H06157455 A JPH06157455 A JP H06157455A
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- compound
- ether
- hexafluoro
- trihydroxyvitamin
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は新規なビタミンＤ3類縁体、更に詳
しくは、優れた薬理作用、特に生体内のカルシウム調節
作用および腫瘍細胞の分化誘導作用を有する新規ビタミ
ンＤ3類縁体を提供することを目的とする。 【構成】 本発明化合物は、一般式： 【化１】 (ただし、式中Ｒ1は水素原子およびＲ2は水酸基、また
はＲ1は水酸基およびＲ2は水素原子、Ｘは水素原子、水
酸基または水酸基の保護基で保護された水酸基、Ｒ3は
水素原子または水酸基の保護基である)で表わされる新
規含フッ素ビタミンＤ3類縁化合物である。
しくは、優れた薬理作用、特に生体内のカルシウム調節
作用および腫瘍細胞の分化誘導作用を有する新規ビタミ
ンＤ3類縁体を提供することを目的とする。 【構成】 本発明化合物は、一般式： 【化１】 (ただし、式中Ｒ1は水素原子およびＲ2は水酸基、また
はＲ1は水酸基およびＲ2は水素原子、Ｘは水素原子、水
酸基または水酸基の保護基で保護された水酸基、Ｒ3は
水素原子または水酸基の保護基である)で表わされる新
規含フッ素ビタミンＤ3類縁化合物である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は生体内カルシウムの調節
作用および腫瘍細胞の分化誘導作用を有する新規なビタ
ミンＤ3類縁体に関する。
作用および腫瘍細胞の分化誘導作用を有する新規なビタ
ミンＤ3類縁体に関する。
【０００２】
【従来の技術】ビタミンＤ3の生体内代謝産物であり、
活性型ビタミンＤ3として知られている１α,２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3が、腸からのカルシウム吸収促進
作用を有し、骨病変等の治療薬として有効であることが
知られている。また、最近この活性型ビタミンＤ3およ
びその類縁体に、癌化した細胞を正常細胞に戻す分化誘
導作用(田中弘文ら:生化学５５巻,１３２３ページ,１９
８３年)が見出され、実際にこれらのうちの一部のもの
に癌の進行を阻止する作用(Ｋ.Ｗ.Ｃolton,et.al.,Ｌan
cet,Ｊan. ２８,１８８頁,１９８９年)が認められてい
る。しかし、活性型ビタミンＤ3類はカルシウム代謝に
対して強力な作用を有しており、この作用はビタミンＤ
3類を制癌剤として用いる場合好ましくない副作用であ
る。一般式：
活性型ビタミンＤ3として知られている１α,２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3が、腸からのカルシウム吸収促進
作用を有し、骨病変等の治療薬として有効であることが
知られている。また、最近この活性型ビタミンＤ3およ
びその類縁体に、癌化した細胞を正常細胞に戻す分化誘
導作用(田中弘文ら:生化学５５巻,１３２３ページ,１９
８３年)が見出され、実際にこれらのうちの一部のもの
に癌の進行を阻止する作用(Ｋ.Ｗ.Ｃolton,et.al.,Ｌan
cet,Ｊan. ２８,１８８頁,１９８９年)が認められてい
る。しかし、活性型ビタミンＤ3類はカルシウム代謝に
対して強力な作用を有しており、この作用はビタミンＤ
3類を制癌剤として用いる場合好ましくない副作用であ
る。一般式：
【化２】 (ただし、式中Ｒ、Ｒ1およびＲ2は独立して水素原子ま
たは炭素数１〜４のアシルを示す。)で表されるビタミ
ンＤ3様活性を示すヘキサフルオロビタミンＤ誘導体が
ＷＯ８３／００３３５(ＰＣＴ／ＵＳ８２／００９０９)
に記載されている。
たは炭素数１〜４のアシルを示す。)で表されるビタミ
ンＤ3様活性を示すヘキサフルオロビタミンＤ誘導体が
ＷＯ８３／００３３５(ＰＣＴ／ＵＳ８２／００９０９)
に記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】本発明者らは、副作用が低く、生体内のカル
シウム代謝に対する優れた作用、すなわち高カルシウム
血症を示すことがなく、癌化細胞の優れた細胞分化誘導
作用を示す新規ビタミンＤ3類縁化合物の創製を目的と
して研究を行い、所望の特性を有するビタミンＤ3を見
いだし、本発明を完成した。本発明の目的は、薬理作
用、特に細胞分化誘導作用に基づくカルシウム調節およ
び抗腫瘍作用を有する新規ビタミンＤ3類縁体を提供す
ることである。本発明の他の目的は、該ビタミンＤ3類
縁体の製造法を提供することである。これらの本発明の
目的および本発明によりもたらされる利点は、下記の記
載から当業者にとって明白である。
めの手段】本発明者らは、副作用が低く、生体内のカル
シウム代謝に対する優れた作用、すなわち高カルシウム
血症を示すことがなく、癌化細胞の優れた細胞分化誘導
作用を示す新規ビタミンＤ3類縁化合物の創製を目的と
して研究を行い、所望の特性を有するビタミンＤ3を見
いだし、本発明を完成した。本発明の目的は、薬理作
用、特に細胞分化誘導作用に基づくカルシウム調節およ
び抗腫瘍作用を有する新規ビタミンＤ3類縁体を提供す
ることである。本発明の他の目的は、該ビタミンＤ3類
縁体の製造法を提供することである。これらの本発明の
目的および本発明によりもたらされる利点は、下記の記
載から当業者にとって明白である。
【０００４】本発明で提供される新規ビタミンＤ3類縁
体は、一般式：
体は、一般式：
【化３】 (ただし、式中Ｒ1は水素原子およびＲ2は水酸基、また
はＲ1は水酸基およびＲ2は水素原子、Ｘは水素原子、水
酸基または水酸基の保護基で保護された水酸基、Ｒ3は
水素原子または水酸基の保護基である)で表される。こ
こで、水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、
t−ブチルジメチルシリル基、t−ブチルジフェニルシリ
ル基等のシリルエーテル系の保護基が挙げられる。
はＲ1は水酸基およびＲ2は水素原子、Ｘは水素原子、水
酸基または水酸基の保護基で保護された水酸基、Ｒ3は
水素原子または水酸基の保護基である)で表される。こ
こで、水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、
t−ブチルジメチルシリル基、t−ブチルジフェニルシリ
ル基等のシリルエーテル系の保護基が挙げられる。
【０００５】前記一般式[Ｉ]で表される化合物の具体例
としては、 ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２
２Ｓ,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3[Ｒ1がＯＨ、Ｒ2
がＨ、Ｒ3がＨおよびＸがＨである化合物[Ｉ]](化合物
Ａ1) ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２
２Ｒ,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3[Ｒ1がＨ、Ｒ2が
ＯＨ、Ｒ3がＨおよびＸがＨである化合物[Ｉ]](化合物
Ａ2) ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１
α,２２Ｓ,２５−トリヒドロキシビタミンＤ3[Ｒ1がＯ
Ｈ、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＨおよびＸがＯＨである化合物
[Ｉ]](化合物Ｂ1) ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１
α,２２Ｒ,２５−トリヒドロキシビタミンＤ3[Ｒ1が
Ｈ、Ｒ2がＯＨ、Ｒ3がＨおよびＸがＯＨである化合物
[Ｉ]](化合物Ｂ2) 化合物Ａ1または化合物Ａ2の３−トリメチルシリルエー
テル 化合物Ａ1または化合物Ａ2の３−ｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル 化合物Ａ1または化合物Ａ2の３−ｔ−ブチルジフェニル
シリルエーテル 化合物Ｂ1または化合物Ｂ2の１α,３−ビス(トリメチル
シリルエーテル) 化合物Ｂ1または化合物Ｂ2の１α,３−ビス(ｔ−ブチル
ジメチルシリル)エーテル 化合物Ｂ1または化合物Ｂ2の１α,３−ビス(ｔ−ブチル
ジフェニルシリル)エーテル を挙げることができるが、これらに限定されるものでは
ない。
としては、 ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２
２Ｓ,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3[Ｒ1がＯＨ、Ｒ2
がＨ、Ｒ3がＨおよびＸがＨである化合物[Ｉ]](化合物
Ａ1) ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２
２Ｒ,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3[Ｒ1がＨ、Ｒ2が
ＯＨ、Ｒ3がＨおよびＸがＨである化合物[Ｉ]](化合物
Ａ2) ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１
α,２２Ｓ,２５−トリヒドロキシビタミンＤ3[Ｒ1がＯ
Ｈ、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＨおよびＸがＯＨである化合物
[Ｉ]](化合物Ｂ1) ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１
α,２２Ｒ,２５−トリヒドロキシビタミンＤ3[Ｒ1が
Ｈ、Ｒ2がＯＨ、Ｒ3がＨおよびＸがＯＨである化合物
[Ｉ]](化合物Ｂ2) 化合物Ａ1または化合物Ａ2の３−トリメチルシリルエー
テル 化合物Ａ1または化合物Ａ2の３−ｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル 化合物Ａ1または化合物Ａ2の３−ｔ−ブチルジフェニル
シリルエーテル 化合物Ｂ1または化合物Ｂ2の１α,３−ビス(トリメチル
シリルエーテル) 化合物Ｂ1または化合物Ｂ2の１α,３−ビス(ｔ−ブチル
ジメチルシリル)エーテル 化合物Ｂ1または化合物Ｂ2の１α,３−ビス(ｔ−ブチル
ジフェニルシリル)エーテル を挙げることができるが、これらに限定されるものでは
ない。
【０００６】本発明化合物[Ｉ]は種々の方法で製造しう
るが、その最良の方法の一例を以下に示す。即ち、一般
式[ＩＩ]：
るが、その最良の方法の一例を以下に示す。即ち、一般
式[ＩＩ]：
【化４】 (ただし、式中、Ｒ4はＯＲ6およびＲ5は水素原子、また
はＲ4は水素原子およびＲ5はＯＲ6、Ｒ6は水酸基の保護
基である)で表されるケトン体と、一般式[ＩＩＩ]：
はＲ4は水素原子およびＲ5はＯＲ6、Ｒ6は水酸基の保護
基である)で表されるケトン体と、一般式[ＩＩＩ]：
【化５】 (ただし、式中、Ｒ7は水酸基の保護基、Ｙは水素原子ま
たはＯＲ7を表し、Ｐｈはフェニルを意味する)で表され
るホスフィンオキシドから誘導されるアニオンとをカッ
プリング反応に供し、必要に応じて脱保護することによ
って得られる。ホスフィンオキシドのアニオンへの誘導
は塩基の存在で達せられ、用いられる塩基としてはn−
ブチルリチウム等のアルキルリチウムが好ましい。
たはＯＲ7を表し、Ｐｈはフェニルを意味する)で表され
るホスフィンオキシドから誘導されるアニオンとをカッ
プリング反応に供し、必要に応じて脱保護することによ
って得られる。ホスフィンオキシドのアニオンへの誘導
は塩基の存在で達せられ、用いられる塩基としてはn−
ブチルリチウム等のアルキルリチウムが好ましい。
【０００７】化合物[ＩＩ]と化合物[ＩＩＩ]の上記カッ
プリング反応は、低温、例えば−１００℃〜−５０℃、
好ましくは−８０℃〜−２０℃で、不活性雰囲気下(例
えばアルゴン雰囲気下)にて、エーテル系溶媒(例えばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)など)中
で１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜２時間行う。
得られる生成物[Ｉ]をシリカゲルクロマトグラフィーな
どの公知の方法によって精製することができる。化合物
[Ｉ]からの水酸基の脱保護は公知の方法で行うことがで
きる。
プリング反応は、低温、例えば−１００℃〜−５０℃、
好ましくは−８０℃〜−２０℃で、不活性雰囲気下(例
えばアルゴン雰囲気下)にて、エーテル系溶媒(例えばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)など)中
で１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜２時間行う。
得られる生成物[Ｉ]をシリカゲルクロマトグラフィーな
どの公知の方法によって精製することができる。化合物
[Ｉ]からの水酸基の脱保護は公知の方法で行うことがで
きる。
【０００８】一般式[ＩＩ]における水酸基の保護基Ｒ6
はt−ブチルジメチルシリル基等のシリル系保護基やア
セチル基等のアシル系保護基が好ましい。一般式[ＩＩ
Ｉ]における水酸基の保護基Ｒ7はt−ブチルジメチルシ
リル基等のシリル系保護基が好ましい。上記カップリン
グ反応に使用される出発化合物[ＩＩＩ]の製造法は、バ
ギオリニら(Ｅ.Ｇ.Ｂaggiolini et al.), Ｊ.Ａm.Ｃhe
m.Ｓoc., １０４巻、２９４５頁、１９８２年および特
開平２−２５０８４４号等に開示されている。一方、も
う一つの出発物質[ＩＩ]は下記の反応工程で製造するこ
とができる。ここでは、Ｒ4がｔ−ブチルジメチルシリ
ルである化合物［ＩＩ］(化合物ＩＩａ)およびＲ5がｔ
−ブチルジメチルシリルである化合物［ＩＩ］(化合物
ＩＩｂ)を製造する。
はt−ブチルジメチルシリル基等のシリル系保護基やア
セチル基等のアシル系保護基が好ましい。一般式[ＩＩ
Ｉ]における水酸基の保護基Ｒ7はt−ブチルジメチルシ
リル基等のシリル系保護基が好ましい。上記カップリン
グ反応に使用される出発化合物[ＩＩＩ]の製造法は、バ
ギオリニら(Ｅ.Ｇ.Ｂaggiolini et al.), Ｊ.Ａm.Ｃhe
m.Ｓoc., １０４巻、２９４５頁、１９８２年および特
開平２−２５０８４４号等に開示されている。一方、も
う一つの出発物質[ＩＩ]は下記の反応工程で製造するこ
とができる。ここでは、Ｒ4がｔ−ブチルジメチルシリ
ルである化合物［ＩＩ］(化合物ＩＩａ)およびＲ5がｔ
−ブチルジメチルシリルである化合物［ＩＩ］(化合物
ＩＩｂ)を製造する。
【化６】
【化７】 (ただし、式中Ｐｈはフェニル、Ｂｎはベンジル、ＭＯ
Ｍはメトキシメチル、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチル
シリル、ＴＢＤＭＳＴｆはｔ−ブチルジメチルシリルト
リフレートおよびＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウム
を意味する)
Ｍはメトキシメチル、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチル
シリル、ＴＢＤＭＳＴｆはｔ−ブチルジメチルシリルト
リフレートおよびＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウム
を意味する)
【０００９】上記反応工程に従って、出発物質[ＩＩａ]
および[ＩＩｂ]を製造することができる。まず、アルデ
ヒド化合物(１)を化合物(Ａ)と反応させて化合物(２)を
得、化合物(２)を酸化して化合物(３)を得る。該化合物
(３)をＳｍＩ2と反応させて化合物(４)を得、化合物
(４)を還元して化合物(５)を得る。該化合物(５)を異性
化して化合物(６)および(７)を得、次いで、それらの水
酸基を保護して化合物(８)および(１０)を得る。該化合
物(８)および(１０)から水酸基の保護基を除去し、最後
に、得られる化合物(９)および(１１)を酸化する。上記
反応工程の詳細な反応条件は後記参考例１〜８に記載す
る。以下、実施例、試験例により本発明を具体的に説明
するが、本発明はそれらに限定されるものではない。ま
た、実施例、試験例に挙げる各化合物には番号が付けら
れるが、この番号は前記反応工程において各化合物に付
した化合物番号がそのまま対応している。
および[ＩＩｂ]を製造することができる。まず、アルデ
ヒド化合物(１)を化合物(Ａ)と反応させて化合物(２)を
得、化合物(２)を酸化して化合物(３)を得る。該化合物
(３)をＳｍＩ2と反応させて化合物(４)を得、化合物
(４)を還元して化合物(５)を得る。該化合物(５)を異性
化して化合物(６)および(７)を得、次いで、それらの水
酸基を保護して化合物(８)および(１０)を得る。該化合
物(８)および(１０)から水酸基の保護基を除去し、最後
に、得られる化合物(９)および(１１)を酸化する。上記
反応工程の詳細な反応条件は後記参考例１〜８に記載す
る。以下、実施例、試験例により本発明を具体的に説明
するが、本発明はそれらに限定されるものではない。ま
た、実施例、試験例に挙げる各化合物には番号が付けら
れるが、この番号は前記反応工程において各化合物に付
した化合物番号がそのまま対応している。
【００１０】
【実施例】実施例１ 化合物[ＩＩ]と化合物[ＩＩＩ]のヴィティッヒ反応によ
る２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−
１α,２２Ｓ,２５−トリヒドロキシビタミンＤ3(化合物
Ｂ1)の合成：Ｒ7がｔ−ブチルジメチルシリルであり、
Ｙがｔ−ブチルジメチルシリルオキシである化合物[Ｉ
ＩＩ](１０６０mg)の無水テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)
(１０ml)溶液にn−ブチルリチウム(２.５Ｍ,ヘキサン溶
液，６８ml)を−７８℃で滴下し、混合液を同温度で５
分間撹拌する。反応混合液にＲ4がｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ、Ｒ5が水素原子である化合物[ＩＩａ](８
６mg)の無水テトラヒドロフラン溶液(５ml)を一度に加
える。混合液を室温まで暖め、次いで１０分間撹拌す
る。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラム
クロマトグラフィーで精製し、２６,２６,２６,２７,２
７,２７−ヘキサフルオロ−１α,２２Ｓ,２５−トリヒ
ドロキシビタミンＤ3の１α,２２Ｓ,２５−トリス(t−
ブチルジメチルシリル)エーテルを得る。上記で得られ
たトリス(ｔ−ブチルジメチルシリル)エーテルを酸性イ
オン交換樹脂(５０Ｗ×４)のメタノール懸濁液中、室温
で８日間撹拌する。イオン交換樹脂を濾別する。溶媒を
減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｓi
Ｏ2、溶離液；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン)で精製し、標
記化合物(１９.８mg)を無色針状結晶で得る。 mp１８７.７°〜１８９.６℃(エーテル−ヘキサン)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ:０.５９(s,３Ｈ),０.９４
(d,Ｊ＝６.６Ｈz,３Ｈ),１.２０−３.７０(m,２５Ｈ),
４.１４(m,１Ｈ),４.３７(m,１Ｈ),４.８８(s,１Ｈ),
５.３０(s,１Ｈ),６.１０(d,Ｊ＝１０.４Ｈz,１Ｈ),６.
３３(d,Ｊ＝１０.４Ｈz,１Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr): ３４１８、２９４３、１２１４cm-1。
る２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−
１α,２２Ｓ,２５−トリヒドロキシビタミンＤ3(化合物
Ｂ1)の合成：Ｒ7がｔ−ブチルジメチルシリルであり、
Ｙがｔ−ブチルジメチルシリルオキシである化合物[Ｉ
ＩＩ](１０６０mg)の無水テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)
(１０ml)溶液にn−ブチルリチウム(２.５Ｍ,ヘキサン溶
液，６８ml)を−７８℃で滴下し、混合液を同温度で５
分間撹拌する。反応混合液にＲ4がｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ、Ｒ5が水素原子である化合物[ＩＩａ](８
６mg)の無水テトラヒドロフラン溶液(５ml)を一度に加
える。混合液を室温まで暖め、次いで１０分間撹拌す
る。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラム
クロマトグラフィーで精製し、２６,２６,２６,２７,２
７,２７−ヘキサフルオロ−１α,２２Ｓ,２５−トリヒ
ドロキシビタミンＤ3の１α,２２Ｓ,２５−トリス(t−
ブチルジメチルシリル)エーテルを得る。上記で得られ
たトリス(ｔ−ブチルジメチルシリル)エーテルを酸性イ
オン交換樹脂(５０Ｗ×４)のメタノール懸濁液中、室温
で８日間撹拌する。イオン交換樹脂を濾別する。溶媒を
減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｓi
Ｏ2、溶離液；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン)で精製し、標
記化合物(１９.８mg)を無色針状結晶で得る。 mp１８７.７°〜１８９.６℃(エーテル−ヘキサン)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ:０.５９(s,３Ｈ),０.９４
(d,Ｊ＝６.６Ｈz,３Ｈ),１.２０−３.７０(m,２５Ｈ),
４.１４(m,１Ｈ),４.３７(m,１Ｈ),４.８８(s,１Ｈ),
５.３０(s,１Ｈ),６.１０(d,Ｊ＝１０.４Ｈz,１Ｈ),６.
３３(d,Ｊ＝１０.４Ｈz,１Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr): ３４１８、２９４３、１２１４cm-1。
【００１１】参考例１ 化合物(１)と化合物(Ａ)の反応による化合物(２)の合
成：化合物(Ａ)(１.７g)の無水テトラヒドロフラン溶液
(５ml)にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(２.３９
Ｍ、１.８ml)を−７８℃にて加え、混合液を同温度で１
０分間撹拌する。次いで、該混合液に化合物(１)(１g)
の無水テトラヒドロフラン溶液(５ml)を加え、混合液を
−７８℃で１時間撹拌する。反応混合液を飽和塩化アン
モニウム水溶液中に加え、ジエチルエーテルで抽出し、
エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留
去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2)で精製
し、化合物(２)(１.９１g)を得る。化合物(２)の物性値
は次の通りである。 ＩＲ(ニート)：３５２９,２９３６,２８７６,１２１８c
m-1。
成：化合物(Ａ)(１.７g)の無水テトラヒドロフラン溶液
(５ml)にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(２.３９
Ｍ、１.８ml)を−７８℃にて加え、混合液を同温度で１
０分間撹拌する。次いで、該混合液に化合物(１)(１g)
の無水テトラヒドロフラン溶液(５ml)を加え、混合液を
−７８℃で１時間撹拌する。反応混合液を飽和塩化アン
モニウム水溶液中に加え、ジエチルエーテルで抽出し、
エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留
去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2)で精製
し、化合物(２)(１.９１g)を得る。化合物(２)の物性値
は次の通りである。 ＩＲ(ニート)：３５２９,２９３６,２８７６,１２１８c
m-1。
【００１２】参考例２ 化合物(２)の酸化による化合物(３)の合成：塩化オキサ
リル(３４０μl)の塩化メチレン溶液(２０ml)に、ＤＭ
ＳＯ(３６０μl)の塩化メチレン溶液(２ml)を−７８℃
で滴下し、混合液を１０分間撹拌する。次いで、該混合
液に化合物(２)(１.３２g)の塩化メチレン溶液(１０ml)
を滴下し、混合液を−７８℃で１５分間、４５℃で１時
間撹拌する。反応混合液にトリエチルアミン(２.１ml)
を加え、混合液を０℃で２０分間撹拌する。反応混合液
を飽和塩化アンモニウム水溶液中に加え、ジエチルエー
テルで抽出する。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。濾液濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィ
ー(ＳiＯ2)で精製し、化合物(３)(８３９mg)を得る。化
合物(３)の物性値は次の通りである。 ＩＲ(ニート)：２９３７,２８７９,１７２３,１２１０c
m-1。
リル(３４０μl)の塩化メチレン溶液(２０ml)に、ＤＭ
ＳＯ(３６０μl)の塩化メチレン溶液(２ml)を−７８℃
で滴下し、混合液を１０分間撹拌する。次いで、該混合
液に化合物(２)(１.３２g)の塩化メチレン溶液(１０ml)
を滴下し、混合液を−７８℃で１５分間、４５℃で１時
間撹拌する。反応混合液にトリエチルアミン(２.１ml)
を加え、混合液を０℃で２０分間撹拌する。反応混合液
を飽和塩化アンモニウム水溶液中に加え、ジエチルエー
テルで抽出する。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。濾液濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィ
ー(ＳiＯ2)で精製し、化合物(３)(８３９mg)を得る。化
合物(３)の物性値は次の通りである。 ＩＲ(ニート)：２９３７,２８７９,１７２３,１２１０c
m-1。
【００１３】参考例３ 化合物(３)とＳmＩ2の反応による化合物(４)の合成：参
考例２で得た化合物(３)(６１１mg)の無水テトラヒドロ
フラン(１４ml)およびメタノール(３.６ml)の混合液に
ジヨウ化サマリウム(ＳmＩ2)の０.１Ｍテトラヒドロフ
ラン溶液(２０ml)を−７８℃で加え、混合液を同温度で
３０分間、０℃で１０分間撹拌する。反応混合液を飽和
塩化アンモニウム水溶液中に加え、ジエチルエーテルで
抽出し、エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｓi
Ｏ2)で精製し、化合物(４)(２７９mg)を得る。化合物
(４)の物性値は次の通りである。 無色油状物。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ:０.９８(s,３Ｈ),１.０９
(d,Ｊ＝６.９Ｈz,３Ｈ),１.１５−２.９０(m,１７Ｈ),
３.４５(s,３Ｈ),３.７２(m,１Ｈ),４.３５(d,Ｊ＝１
２.５Ｈz,１Ｈ),４.６１(d,Ｊ＝１２.５Ｈz,１Ｈ)，４.
９１(s,２Ｈ),７.２０−７.４０(m,５Ｈ)。 ＩＲ(ニート)：２９３５,１７１７,１２１３cm-1。
考例２で得た化合物(３)(６１１mg)の無水テトラヒドロ
フラン(１４ml)およびメタノール(３.６ml)の混合液に
ジヨウ化サマリウム(ＳmＩ2)の０.１Ｍテトラヒドロフ
ラン溶液(２０ml)を−７８℃で加え、混合液を同温度で
３０分間、０℃で１０分間撹拌する。反応混合液を飽和
塩化アンモニウム水溶液中に加え、ジエチルエーテルで
抽出し、エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｓi
Ｏ2)で精製し、化合物(４)(２７９mg)を得る。化合物
(４)の物性値は次の通りである。 無色油状物。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ:０.９８(s,３Ｈ),１.０９
(d,Ｊ＝６.９Ｈz,３Ｈ),１.１５−２.９０(m,１７Ｈ),
３.４５(s,３Ｈ),３.７２(m,１Ｈ),４.３５(d,Ｊ＝１
２.５Ｈz,１Ｈ),４.６１(d,Ｊ＝１２.５Ｈz,１Ｈ)，４.
９１(s,２Ｈ),７.２０−７.４０(m,５Ｈ)。 ＩＲ(ニート)：２９３５,１７１７,１２１３cm-1。
【００１４】参考例４ 化合物(４)の還元による化合物(５)の合成：参考例３で
得た化合物(４)(２７９mg)のエタノール溶液(１ml)に水
素化ホウ素ナトリウム(３３mg)を加え、混合液を室温で
１８時間撹拌する。反応混合液を氷水中に加え、ジエチ
ルエーテルで抽出する。エーテル層を水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、化合物(５)
を得る。この化合物をそのまま次の工程に用いる。
得た化合物(４)(２７９mg)のエタノール溶液(１ml)に水
素化ホウ素ナトリウム(３３mg)を加え、混合液を室温で
１８時間撹拌する。反応混合液を氷水中に加え、ジエチ
ルエーテルで抽出する。エーテル層を水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、化合物(５)
を得る。この化合物をそのまま次の工程に用いる。
【００１５】参考例５ 化合物(５)の異性化による化合物(６)と(７)の合成：参
考例４で得た化合物(５)のジオキサン溶液(５ml)に濃塩
酸(５００μl)を加え、混合液を６５℃で６時間撹拌す
る。反応混合液をジエチルエーテルで希釈し、次いで、
エーテル層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留
去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2)で精製
し、化合物(６)(１６４mg)および化合物(７)(５４mg)を
得る。化合物(６)の物性値は次の通りである。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ:０.９４(d,Ｊ＝６.８Ｈz,３
Ｈ),０.９８(s,３Ｈ),１.１０−２.４５(m,１７Ｈ),３.
７３(m,２Ｈ),４.３６(d,Ｊ＝１１.９Ｈz,１Ｈ),４.６
３(d,Ｊ＝１１.９Ｈz,１Ｈ)，６.５８(s,１Ｈ),７.２５
−７.４０(m,５Ｈ)。 化合物(７)の物性値は次の通りである。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ:０.９５(d,Ｊ＝６.８Ｈz,３
Ｈ),０.９８(s,３Ｈ),１.１０−２.４５(m,１７Ｈ),３.
７３(m,２Ｈ),４.３４(d,Ｊ＝１１.９Ｈz,１Ｈ),４.６
３(d,Ｊ＝１１.９Ｈz,１Ｈ)，６.７４(s,１Ｈ),７.２５
−７.４０(m,５Ｈ)。
考例４で得た化合物(５)のジオキサン溶液(５ml)に濃塩
酸(５００μl)を加え、混合液を６５℃で６時間撹拌す
る。反応混合液をジエチルエーテルで希釈し、次いで、
エーテル層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留
去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2)で精製
し、化合物(６)(１６４mg)および化合物(７)(５４mg)を
得る。化合物(６)の物性値は次の通りである。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ:０.９４(d,Ｊ＝６.８Ｈz,３
Ｈ),０.９８(s,３Ｈ),１.１０−２.４５(m,１７Ｈ),３.
７３(m,２Ｈ),４.３６(d,Ｊ＝１１.９Ｈz,１Ｈ),４.６
３(d,Ｊ＝１１.９Ｈz,１Ｈ)，６.５８(s,１Ｈ),７.２５
−７.４０(m,５Ｈ)。 化合物(７)の物性値は次の通りである。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ:０.９５(d,Ｊ＝６.８Ｈz,３
Ｈ),０.９８(s,３Ｈ),１.１０−２.４５(m,１７Ｈ),３.
７３(m,２Ｈ),４.３４(d,Ｊ＝１１.９Ｈz,１Ｈ),４.６
３(d,Ｊ＝１１.９Ｈz,１Ｈ)，６.７４(s,１Ｈ),７.２５
−７.４０(m,５Ｈ)。
【００１６】参考例６ 化合物(６)の水酸基の保護による化合物(８)の合成：参
考例５で得た化合物(６)(１３０mg)の無水塩化メチレン
溶液に２，６−ルチジン(１００μl)およびｔ−ブチル
ジメチルシリルトリフレート(１２０μl)を０℃で加
え、混合液を室温で１３時間撹拌する。反応混合液を氷
水中に加え、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層
を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2)で精
製し、化合物(８)(１６４mg)を得る。この化合物をその
まま次の工程に用いる。
考例５で得た化合物(６)(１３０mg)の無水塩化メチレン
溶液に２，６−ルチジン(１００μl)およびｔ−ブチル
ジメチルシリルトリフレート(１２０μl)を０℃で加
え、混合液を室温で１３時間撹拌する。反応混合液を氷
水中に加え、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層
を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2)で精
製し、化合物(８)(１６４mg)を得る。この化合物をその
まま次の工程に用いる。
【００１７】参考例７ 化合物(８)の水酸基の脱保護による化合物(９)の合成：
参考例６で得た化合物(８)(１６４mg)を水素ガス中、５
％Ｐｄ−Ｃ触媒(１０mg)／メタノール(１０ml)の存在
下、室温および大気圧にて１２時間撹拌する。触媒を濾
過除去し、濾液を濃縮した後、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー(ＳiＯ2)で精製し、化合物(９)(１２０mg)を得
る。化合物(９)の物性値は次の通りである。 無色油状物。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ:０.０７(s,３Ｈ),０.０９
(ｓ,３Ｈ)，０.９２(d,Ｊ＝６.９Ｈz,３Ｈ),１.１０−
２.０５(m,１８Ｈ)，３.５９(m,１Ｈ),３.７５(s,１
Ｈ),４.０９(m,１Ｈ)。 ＩＲ(ニート)：３６２５,３２９６,２９５３，１２１
０，８３６，７７４cm-1。
参考例６で得た化合物(８)(１６４mg)を水素ガス中、５
％Ｐｄ−Ｃ触媒(１０mg)／メタノール(１０ml)の存在
下、室温および大気圧にて１２時間撹拌する。触媒を濾
過除去し、濾液を濃縮した後、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー(ＳiＯ2)で精製し、化合物(９)(１２０mg)を得
る。化合物(９)の物性値は次の通りである。 無色油状物。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ:０.０７(s,３Ｈ),０.０９
(ｓ,３Ｈ)，０.９２(d,Ｊ＝６.９Ｈz,３Ｈ),１.１０−
２.０５(m,１８Ｈ)，３.５９(m,１Ｈ),３.７５(s,１
Ｈ),４.０９(m,１Ｈ)。 ＩＲ(ニート)：３６２５,３２９６,２９５３，１２１
０，８３６，７７４cm-1。
【００１８】参考例８ 化合物(９)の酸化による化合物[ＩＩa]の合成：参考例
８で得た化合物(９)(１７０mg)の無水塩化メチレン溶液
(５ml)をクロロクロム酸ピリジニウム(４００mg)の無水
塩化メチレン懸濁液(５ml)に滴下し、混合物を室温で２
時間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテルで抽出
し、エーテル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー
(ＳiＯ2)で精製し、化合物[ＩＩa](１５２mg)を得る。
化合物[ＩＩa]の物性値は次の通りである。 無色油状物。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ:０.０７(s,３Ｈ),０.０８
(ｓ,３Ｈ)，０.６５(ｓ，３Ｈ)，０.９０(ｓ，９Ｈ)，
０.９４(d,Ｊ＝６.９Ｈz,３Ｈ),１.５５−２.５０(m,１
７Ｈ)，３.５９(m,１Ｈ)。 ＩＲ(ニート)：３４００,２９５０,１６９４，８３９，
７７４cm-1。
８で得た化合物(９)(１７０mg)の無水塩化メチレン溶液
(５ml)をクロロクロム酸ピリジニウム(４００mg)の無水
塩化メチレン懸濁液(５ml)に滴下し、混合物を室温で２
時間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテルで抽出
し、エーテル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー
(ＳiＯ2)で精製し、化合物[ＩＩa](１５２mg)を得る。
化合物[ＩＩa]の物性値は次の通りである。 無色油状物。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ:０.０７(s,３Ｈ),０.０８
(ｓ,３Ｈ)，０.６５(ｓ，３Ｈ)，０.９０(ｓ，９Ｈ)，
０.９４(d,Ｊ＝６.９Ｈz,３Ｈ),１.５５−２.５０(m,１
７Ｈ)，３.５９(m,１Ｈ)。 ＩＲ(ニート)：３４００,２９５０,１６９４，８３９，
７７４cm-1。
【００１９】試験例１ 細胞分化誘導作用 試験方法 ヒト結腸癌由来の継代細胞(ＨＴ−２９)を組織培養用２
４穴プレートに接種し、コウシ血清を１０％添加したＲ
ＰＭＩ／１６４０で培養した。約２４時間後培養上清を
取り去り、２×１０-3Ｍの酪酸ナトリウムおよび１α,
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3あるいは本発明化合物
であるビタミンＤ3類縁体を含む培養液を添加し(培養液
交換)、炭酸ガス培養器内(３７℃、５％炭酸ガス−９５
％空気)にて静置培養した。２日毎に同じ組成の培養液
交換を行い、７日目に粘液産生細胞の数および細胞の形
態をＡugeronらの方法(Ｃancer Ｒes., ４４、３９６
１(１９８４))によって観察した。粘液産生は正常の大
腸(結腸)細胞で見られるが、癌化したこのＨＴ−２９細
胞では殆ど認められない。従って、癌細胞ＨＴ−２９が
分化誘導された正常細胞の形質を発現するようになった
ことの定量的マーカーとして粘液産生細胞数を計測し、
細胞数２００に対する百分率を求めた。
４穴プレートに接種し、コウシ血清を１０％添加したＲ
ＰＭＩ／１６４０で培養した。約２４時間後培養上清を
取り去り、２×１０-3Ｍの酪酸ナトリウムおよび１α,
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3あるいは本発明化合物
であるビタミンＤ3類縁体を含む培養液を添加し(培養液
交換)、炭酸ガス培養器内(３７℃、５％炭酸ガス−９５
％空気)にて静置培養した。２日毎に同じ組成の培養液
交換を行い、７日目に粘液産生細胞の数および細胞の形
態をＡugeronらの方法(Ｃancer Ｒes., ４４、３９６
１(１９８４))によって観察した。粘液産生は正常の大
腸(結腸)細胞で見られるが、癌化したこのＨＴ−２９細
胞では殆ど認められない。従って、癌細胞ＨＴ−２９が
分化誘導された正常細胞の形質を発現するようになった
ことの定量的マーカーとして粘液産生細胞数を計測し、
細胞数２００に対する百分率を求めた。
【００２０】試験結果
【表１】 活性試験測定値 試験化合物 濃度(Ｍ) 粘液産生細胞(％)＊ なし(溶媒エタノールのみ) ０ ３４±７ １α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 １０-7 ９４±５ １α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 １０-8 ４０±１０ １α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 １０-9 ２９±１ 化合物Ｂ1 １０-7 ９３±６ 化合物Ｂ1 １０-8 ９２±２ 化合物Ｂ1 １０-9 ７７±６ 化合物Ｂ2 １０-7 ７８±２ 化合物Ｂ2 １０-8 ４２±９化合物Ｂ2 １０-9 ２８±１０ ＊)ｎ＝５ 上記表１の結果から、本発明化合物Ｂ1により、公知の
１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3と比較して、より
多くのＨＴ−２９細胞が粘液産生細胞へ分化誘導されて
いることがわかる。
１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3と比較して、より
多くのＨＴ−２９細胞が粘液産生細胞へ分化誘導されて
いることがわかる。
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式[Ｉ]： 【化１】 (ただし、式中Ｒ1は水素原子およびＲ2は水酸基、また
はＲ1は水酸基およびＲ2は水素原子、Ｘは水素原子、水
酸基または水酸基の保護基で保護された水酸基、Ｒ3は
水素原子または水酸基の保護基である)で表されるビタ
ミンＤ3類縁体。 - 【請求項２】 水酸基の保護基がトリメチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシ
リルからなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキ
サフルオロ−１α,２２Ｓ,２５−トリヒドロキシビタミ
ンＤ3； ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１
α,２２Ｒ,２５−トリヒドロキシビタミンＤ3； ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１
α,２２Ｓ,２５−トリヒドロキシビタミンＤ3の１α,３
−ビス(トリメチルシリル)エーテル； ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１
α,２２Ｒ,２５−トリヒドロキシビタミンＤ3の１α,３
−ビス(トリメチルシリル)エーテル； ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１
α,２２Ｓ,２５−トリヒドロキシビタミンＤ3の１α,３
−ビス(ｔ−ブチルジメチルシリル)エーテル； ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１
α,２２Ｒ,２５−トリヒドロキシビタミンＤ3の１α,３
−ビス(ｔ−ブチルジメチルシリル)エーテル； ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１
α,２２Ｓ,２５−トリヒドロキシビタミンＤ3の１α,３
−ビス(ｔ−ブチルジフェニルシリル)エーテル；および ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１
α,２２Ｒ,２５−トリヒドロキシビタミンＤ3の１α,３
−ビス(ｔ−ブチルジフェニルシリル)エーテルから選ば
れる請求項１記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US94245592A | 1992-09-09 | 1992-09-09 | |
| US942455 | 1992-09-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06157455A true JPH06157455A (ja) | 1994-06-03 |
| JP2850716B2 JP2850716B2 (ja) | 1999-01-27 |
Family
ID=25478092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5220927A Expired - Fee Related JP2850716B2 (ja) | 1992-09-09 | 1993-09-06 | 新規なビタミンｄ３類縁体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2850716B2 (ja) |
-
1993
- 1993-09-06 JP JP5220927A patent/JP2850716B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2850716B2 (ja) | 1999-01-27 |
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