HU221588B - D-vitamin 25-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Abstract

A találmány tárgyát (I) általános képletű, ahol R1 és R3 jelentéseegymástól függetlenül hidrogénatom, R19 és R19a jelentése hidrogénatomvagy együttes jelentésük exo-metilén-csoport, A és B jelentése ketonosoxigénatom vagy A jelentése hidroxilcsoport és ugyanakkor B jelentésehidrogénatom vagy pedig A jelentése hidrogénatom, és ugyanakkor Bjelentése hidroxilcsoport, R21 és R21a jelentése egymástól függetlenülhidrogénatom, klóratom, fluoratom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoportvagy együttes jelentésük metiléncsoport, R4 és R4a jelentése azonosanhidrogénatom vagy egy egyenes vagy elágazó szénláncú 1–4 szénatomosalkilcsoport vagy R4 és R4a együttesen a C–25 szénatommal együtt egy3–7 tagú cikloalkilcsoportot képeznek és Y jelentése cianocsoport vagy–C(O)NR5R5', C(O)OR6 vagy –C(O)SR6 általános képletű csoport, ahol R5és R5' jelentése egymástól függetlenül, továbbá R6 jelentésehidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1–6 szén- atomosalkilcsoport, 25-karbonsavszármazékok, az ezeket tartalmazógyógyszerkészítmények képezik. A vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítmények az immunrendszer betegségeinek, köztük azautoimmun megbetegedések gyógyítására alkalmazhatók. ŕ

Description

A jelen találmány tárgyát az (I) általános képletű, ahol R¹⁹ és R^19a jelentése hidrogénatom, vagy együttes jelentésük exo-metilén-csoport,

A és B jelentése ketonos oxigénatom, vagy A jelentése hidroxilcsoport, és ugyanakkor B jelentése hidrogénatom, vagy pedig A jelentése hidrogénatom, és ugyanakkor B jelentése hidroxilcsoport, ahol R²¹ és R²¹»jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klóratom, fluoratom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy együttes jelentésük metiléncsoport,

R⁴ és R^4a jelentése azonosan hidrogénatom, vagy egy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

R⁴ és R^4a együttesen, a C-25 szénatommal együtt egy 3-7 tagú, cikloalkilcsoportot képeznek, és

Y jelentése cianocsoport vagy -C(O)NR⁵R⁵’, C(O)OR⁶ vagy -C(O)SR⁶ általános képletű csoport, ahol

R⁵ és R⁵'jelentése egymástól függetlenül, továbbá R⁶ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport,

D-vitamin 25-karbonsavszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, továbbá alkalmazásuk képezi.

R⁴ és R⁴® jelentése előnyösen metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, n-butil-csoport, izopropilcsoport, izobutilcsoport vagy tercier-butil-csoport.

R²¹ és R^21a közül az egyiknek a jelentése előnyösen szintén valamely, fent megadott csoport, és a másiknak a jelentése ugyanakkor metilcsoport.

R²¹ jelentése lehet előnyösen hidrogénatom is, és ugyanakkor R^21a jelentése metilcsoport lehet; ebben az esetben előnyös lehet egy β-térállású 24-hidroxilcsoportis.

R²¹ és R^21a együttes jelentése lehet továbbá előnyösen metiléncsoport, vagy együttesen, és a C-20 szénatommal együtt egy ciklopropilcsoportot képezhetnek.

Ezenkívül az egyes helyettesítők előnyös jelentései a következők:

R²¹ jelentése fluoratom, és R^21a jelentése metilcsoport, vagy pedig R²¹ jelentése metilcsoport, és R²·» jelentése fluoratom.

R⁴ és R^4a jelentése lehet előnyösen 1-1 metilcsoport vagy etilcsoport, vagy pedig együttesen, a C-25 tercier szénatommal együtt egy ciklopropilgyűrűt, ciklobutilgyűrűt, ciklopentilgyűrűt vagy ciklohexilgyűrűt képeznek.

Az R⁵, R⁵’ és R⁶ helyén szereplő alkilcsoport lehet például metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, nbutil-csoport, izopropilcsoport, izobutilcsoport, tercierbutil-csoport vagy valamely nagyobb szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.

Ezenkívül előnyösek a helyettesítő csoportok alábbi kombinációi:

abban az esetben, ha R¹⁹ és R^19a jelentése egyaránt hidrogénatom, akkor R²¹ jelentése hidrogénatom, és

R^21a jelentése metilcsoport, vagy

R²¹ és R^21a együttes jelentése metiléncsoport, vagy R²¹ és R^21a jelentése egyaránt metilcsoport, vagy pedig R²¹ jelentése hidrogénatom, és

R^21a jelentése fluoratom, vagy pedig jelentésük ez utóbbi fordítottja; továbbá abban az esetben, ha R¹⁹ és R^19a együttes jelentése metiléncsoport, akkor

R²¹ jelentése hidrogénatom, és

R^21a jelentése metilcsoport, vagy

R²¹ és R^21a együttes jelentése metiléncsoport, vagy pedig

R²¹ és R^21a jelentése egyaránt metilcsoport.

A jelen találmány szerinti különösen előnyös vegyületek az alábbiak:

(5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-26,27-dimetil-l,3,24-trihidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25karbonsav-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-l-metil-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-1,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-metil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-kola-5,7,10(19),22-tetraén-24-ecetsav-metilészter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-nitril, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-propil-észter, (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-1,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-26,27ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén25-karbonsav-metil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-26,27ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén25-karbonsav-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-26,27ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén25-karbonsav-propil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-26,27ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén25-karbonsav-butil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-26,27ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén25-karbonsav-2-metil-propil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-26,27ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén25-karbonsav-pentil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-26,27ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén25-karbonsav-hexil-észter,

HU 221 588 Bl (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-dimetil-amid, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-dietil-amid, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-26,27ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén25-karbonsav-dietil-amid, (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-26,27ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén25-karbonsav-n-butil-amid, (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-20-metil-1,3,24-trihidroxi9.10- szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-metil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metil-l,3,24-trihidroxi9.10- szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karbonsav-metil-észter, (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-20-metil-l ,3,24-trihidroxi9.10- szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén-2 5 -karbonsav-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metil-l,3,24-trihidroxi9.10- szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-metil-l,3,24-trihidroxi9.10- szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-propil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metil-l,3,24-trihidroxi9.10- szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén-2 5-karbonsav-propil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-metil-l,3,24-trihidroxi9.10- szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-l-metíl-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metil-l,3,24-trihidroxi9.10- szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-l-metil-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-metil-l,3,24-trihidroxi9.10- szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karbonsav-butil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metil-l,3,24-trihidroxi9.10- szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-butil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-metil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-metil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-etil-észter, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-propil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-propil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-l-metil-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-l-metil-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-butil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-butil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-metil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-metil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-etil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-etil-észter, (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-propilészter, (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-trihidroxi-l 9-nor-9,10- | szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-propil* f észter, í (7E,22E>(lR,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10-í | szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-l-metil- í etil-észter, r (7E,22E)-(1 R,3R,24S)-1,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-l-metiletil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-butil-ész- * tér, (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-butil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-metil-észter, (7E,22E)-(1 R,3R,24S)-1,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-metil-észter, (7E,22E)-( ÍR,3R,24R)-1,3,24-trihidroxi-l 9-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsavetil-észter, (7E,22E)-( 1R,3R,24S)-1,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsavetil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10- í szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-propil-észter, l§ (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-pro- ’ pil-észter,

HU 221 588 Bl (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-1 metil-etil-észter, (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-lmetil-etil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-butil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-butil-észter, (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-dihidroxi-24-oxo-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-metil-észter, (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-etil-észter, (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-dihidroxi-24-oxo-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-propilészter, (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-l-metiletil-észter, (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-butil-észter, (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-metil-észter, (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsavetil-észter, (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-propil-észter, (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-24-oxo-19-nor-9,l 0szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-lmetil-etil-észter, (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-butil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,20S,24R)-20-fluor-l,3,24-trihidroxi19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-etil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,20S,24S)-20-fluor-l,3,24-trihidroxi19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-etil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,20R,24R)-20-fluor-l,3,24-trihidroxi19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-etil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,20R,24S)-20-fluor-l,3,24-trihidroxi19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-etil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,20S,24R)-20-fluor-l,3,24-trihidroxi19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-l-metil-etil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,20S,24S)-20-fluor-l,3,24-trihidroxi19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-1 -metil-etil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,20R,24R)-20-fluor-l,3,24-trihidroxi19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-l-metil-etil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,20R,24S)-20-fluor-l,3,24-trihidroxi19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-l-metil-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-butil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-butil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karbonsav-2-metil-propil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-kárbonsav-2-metil-propil-észter, (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-1,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-pentil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-pentil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-metil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-9,10* szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-propil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-l-metil-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-9,10szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karbonsav-butil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-9,10szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karbonsav-2-metil-propil-észter, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-dihidroxi-24-oxo-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-pentil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihidroxi-20-metil-24-oxo9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihidroxi-20-metil-24-oxo9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-l-metil-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-1,3,24-trihidroxi-26a,27ciklo-26a-homo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22tetraén-25-karbonsav-etil-észter, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-1,3,24-trihidroxi-26a,27ciklo-26a-homo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22tetraén-25-karbonsav-etil-észter, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihidroxi-26a,27ciklo-26a-homo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10( 19),22tetraén-25-karbonsav-l-metil-etil-észter,

HU 221 588 Bl (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-26a,27ciklo-26a-homo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22tetraén-25-karbonsav-l-metil-etil-észter.

A D-vitaminokat az (A) általános képlettel jellemezhetjük, ezen belül megkülönböztetjük az alábbiakat: 5

D₂-vitamin: Ergokalciferol: (A) általános képletű vegyület, ahol

R» és R^b jelentése hidrogénatom, és

R^e jelentése metilcsoport, és a C-22 és C-23 szénatomok között kettős kötés van. 10

D₃-vitamin: Kolekalciferol: (A) általános képletű vegyület, ahol

R^a, R^b és R^c jelentése egyaránt hidrogénatom.

Ismeretes továbbá a 25-hidroxi-kolekalciferol, ahol 15

R® és R^c jelentése hidrogénatom, és R^b jelentése hidroxilcsoport;

továbbá az Ια-hidroxi-kolekalciferol, ahol

R^a jelentése hidroxilcsoport, és

R^b és R^c jelentése egyaránt hidrogénatom, vala- 20 minta

Kalcitriol la-dihidroxi-kolekalciferol: (A) általános képletű vegyület, ahol

R* és R^b jelentése egyaránt hidroxilcsoport, és R^c jelentése hidrogénatom. 25

A természetes D₂- és D₃-vitaminok önmagukban biológiailag hatástalanok, és csak azáltal válnak biológiailag aktív metabolitokká, hogy a májban a 25-ös helyzetben hidroxileződnek, illetve a vesében az 1-es helyzetben ugyancsak hidroxileződnek. A D₂- és D₃- 30 vitaminok hatása abban áll, hogy stabilizálják a vérplazma kalciumion- és foszfátszintjét, továbbá a vérplazma kalciumionszintjének csökkenése ellen hatnak.

A D₂- és D₃-vitamin, valamint ezek szintetikus származékai egyrészt kifejezetten hatást gyakorolnak a kai- 35 cium- és foszfátanyagcserére, másrészt gátolják a sejtproliferációt (sejtburjánzást), és befolyásolják a sejtek differenciálódását (különböző irányú fejlődését) is [H. F. De Luca, The Metabolism and Function of Vitamin D (A Dvitamin metabolizmusa és szerepe), a „Biochemistry of 40 Steroid Hormones” (A szteroid hormonok biokémiája) című műben, szerkesztette: H. L. J. Makin, 2. kiadás, Blackwell Scientific Publications 1984, 71-116.]. A Dvitamin alkalmazása során azonban túladagolást jelenségek (például hiperkalcémia) léphet fel. 45

A 24-es helyzetben hidroxilezett la-kolekalciferolszármazékok már a DE-A-25 26 981 számú német szabadalmi leírásban is megjelennek; e vegyületek toxicitása mérsékeltebb, mint a megfelelő, nem hidroxilezett Ια-kolekalciferolé. A hidroxilezett vegyületek sze- 50 lektiven aktiválják a kalciumnak a belekből való felszívódását, és az la-kolekalciferolhoz képest kisebb mértékben idéznek elő csontfelszívódást.

A D-vitaminnak a WO 87/00834 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt 24-hidroxianalógjait em- 55 beteken és állatokon olyan zavarok kezelésére lehet használni, amelyeket a nem normális sejtproliferáció és/vagy sejtdifferenciálódás okoz.

Már De Luca is említette röviden, hogy a D-vitamin különböző 1,25-dihidroxi-homoszármazékai eseté- 60 ben lehetséges, hogy e vegyületeknek a csontfelszívódásra kifejtett hatása és a HL-60 sejtek differenciálódására gyakorolt hatása eltérő mértékű lehet. Ebből a szempontból a csontfelszívódásra gyakorolt in vitro hatás az in vivő kalciummobilizáció közvetlen mérőszáma lehet.

Végül, az EP-A 0 421 561 számú európai szabadalmi bejelentésben olyan, 24-cikloalkil-metil-csoportokkal helyettesített D-vitamin-származékokat imák le, amelyeknek hatásspektruma előnyösebb, mint a kalcitriolé. Míg e vegyületeknek a kalcium- és foszfátanyagcserére gyakorolt hatásai lényegesen gyengébbek, mint a kalcitriolé, közel ugyanolyan mértékben hatnak a sejtburjánzásra és a sejtek differenciálódására.

Az említett, szerkezetileg rokon vegyületekkel szemben a jelen találmány szerinti vegyületek, vagyis a D-vitaminnal rokon szerkezetű 25-karbonsavszármazékok azzal tűnnek ki, hogy még nagyobb mértékben szétválik a sejtdifferenciálódásra gyakorolt hatásuk és hiperkalcémiás hatásuk.

A jelen találmány szerinti vegyületek D-vitaminszerű hatását a kalcitriolreceptoron mutatjuk ki. E vizsgálatot fiatal sertések beléből elkülönített, specifikus receptorfehéijén hajtjuk végre.

A receptort tartalmazó, kötődésre képes fehérjét kémcsövekben 5x10-¹⁰ mol/1 triciált kalcitriollal, 0,270 ml mintatérfogatban, a vizsgált vegyület jelenlétében vagy anélkül 2 órán át 4 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A szabad és receptorhoz kötött kalcitriolt egy csontszenes-dextrános abszorpció segítségével választjuk szét. E célból minden kémcsőhöz hozzáadunk 250 μΐ csontszén-dextrán-szuszpenziót, és a mintákat 20 percig 4 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Ezután a mintákat 4 °C hőmérsékleten 5 percen át 10 000 x g gyorsulással centrifugáljuk. A felülúszót leöntjük, Picofluor 15 TM szcintillációs folyadékkal 1 órán át hagyjuk a mintákat egyensúlyba jutni, majd a radioaktivitást egy β-számlálóval mérjük.

Az összehasonlító anyag (triciált kalcitriol) állandó koncentrációja mellett a vizsgált vegyület és az összehasonlító anyag (jelzetlen kalcitriol) különböző koncentrációi mellett kapott kiszorítási görbéket összehasonlítjuk, és ezekből egy kiszorítási tényezőt határozunk meg.

A kiszorítási tényező definíciószerűen az adott vizsgált vegyület és az összehasonlító anyag azon koncentrációinak hányadosa, amelyek 50%-os kiszorítást eredményeznek:

a vizsgált vegyületnek az 50%-os kiszorítást eredményező koncentrációja

KT= az összehasonlító anyagnak az 50%-os kiszorítást eredményező koncentrációja

A jelen találmány szerinti vegyületeknek közös tulajdonsága, hogy e vegyületek mind számottevő affinitást (kötődési hajlamot) mutatnak a kalcitriolreceptorhoz.

A különböző kalcitriolszármazékok heveny hiperkalcémiás hatását az alábbiakban leírt vizsgálattal határozzuk meg.

HU 221 588 Bl

A kontrollanyag (alapoldat), az összehasonlító anyag (l,25-dihidroxi-D₃-vitamin=kalcitriol) és a vizsgált vegyület hatását minden esetben úgy határozzuk meg, hogy a vizsgálati anyagot 10 fiatal, 140-170 g testtömegű hím patkánynak egyszeri szubkután (bőr alá adott) dózisban beadjuk. A kísérlet idején a patkányokat olyan, különleges ketrecekben tartjuk, amelyek segítségével meg lehet határozni a kiválasztott víz és ásványi anyagok mennyiségét. Az állatok vizeletét két részletben (0-16 óra és 16-22 óra között) gyűjtjük. A táplálék megvonása miatt hiányzó kalciumfelvételt egy egyszeri orális (szájon át beadott) kalciumterheléssel (0,1 mmol kalcium 6,5%-os alfa-hidroxi-propil-cellulózban, állatonként 5 ml) helyettesítjük. A kísérlet végén az állatokat fejük levágásával leöljük, és a szérum kalciumszintjének meghatározása céljából kivéreztetjük. Az első in vivő szűrővizsgálatokat egyetlen standard dózissal (200 pg/kg) végezzük. A kiválasztott vegyületek esetében az eredményt a dózis-hatás összefüggések meghatározásával erősítjük meg.

A hiperkalcémiás hatás a szérumban a kontrolihoz képest megnövekedett kalciumszintértékekben mutatkozik meg.

A vizsgált vegyületekkel kezelt állatcsoportok és a kontrollcsoportok, valamint a vizsgált vegyületek és az összehasonlító anyagok között kimért különbségek szigniíikanciáját alkalmas statisztikai módszerekkel értékeljük. Az eredményt dózisarány (az összehasonlító hatásokra nézve a vizsgált vegyület dózisának és az összehasonlítható anyag dózisának hányadosa) formájában adjuk meg.

A kalcitriolanalógoknak a sejtdifferenciálódást serkentő hatását szintén mennyiségileg határozzuk meg.

Ismeretes az irodalomból [Mangelsdorf D. J. és munkatársai, J. Cell. Bioi. 98, 391-398. (1984)], hogy ha humán (emberi) leukémiasejteket (HL 60 promielocita sejtsort) in vitro körülmények között kalcitriollal kezelünk, akkor ez kiváltja e sejteknek a makrofágokká való differenciálódását.

E vizsgálatot úgy végezzük, hogy HL 60 sejteket szövettenyésztésre alkalmas közegben (10% borjúmagzatszérumot tartalmazó RPMI közegben) 37 °C hőmérsékleten, 5% szén-dioxidot tartalmazó levegő jelenlétében tenyésztünk.

A vegyületek vizsgálata céljából a sejteket lecentrifugáljuk, és fenolvöröst nem tartalmazó szövettenyésztő közegben 2,0 χ 10⁵ sejt/ml koncentrációjú elegyet készítünk belőlük. A vizsgált vegyületeket etanolban oldjuk, és a fenolvöröst nem tartalmazó szövettenyésztő közeggel a kívánt koncentrációra hígítjuk. Az egyes hígításokat 1:10 arányban elegyítjük a sejtszuszpenzióval, és a vizsgált vegyülettel elegyített sejtszuszpenzió 100-100 μΐ térfogatú részleteit egy 96 lyukú mikrotitráló lemez mélyedéseibe pipettázzuk. Kontrollként a sejtszuszpenziót analóg módon az oldószerrel elegyítjük.

A lemezt 96 órán át 37 °C hőmérsékleten, 5% széndioxidot tartalmazó levegő jelenlétében inkubáljuk, majd a 96 lyukú lemez minden egyes mélyedésébe 100 μΐ, nitro-tetrazóliumot és tetradekanoil-forbolmirisztát-13-acetátot tartalmazó oldatot pipettázunk, a nitro-tetrazólium végső koncentrációja 1 mg/ml, a tetradekanoil-forbol-mirisztát-13-acetát végső koncentrációja pedig 2 x 10~⁷ mol/1.

A további 2 órás, 37 °C hőmérsékleten és 5% széndioxidot tartalmazó levegő jelenlétében végzett inkubáció során a tetradekanoil-forbol-mirisztát-13-acetát által a sejteken belül szabaddá tett oxigéntartalmú szabad gyökök jelenléte következtében a makrofágokká differenciálódott sejtekben a nitro-tetrazólium oldhatatlan formazánná redukálódik.

A reakció befejeződése után a 96 lyukú mikrotitráló lemez mélyedéseiben levő folyadékot leszivatjuk, a mélyedésekben megtapadt sejteket metanol hozzáadásával fixáljuk, majd a fixálás után megszárítjuk. A sejteken belül képződött kristályos formazán feloldása céljából a mélyedésekbe 100 μΐ kálium-hidroxid-oldatot (2 mol/1) és 100 ml dimetil-szulfoxidot pipettázunk, és a mintákat 1 percig ultrahanggal kezeljük. A formazán koncentrációját 650 nm hullámhossznál spektrofotometriásán határozzuk meg.

A HL 60 sejtek makrofágokká való differenciálódásának indukciójára nézve a keletkezett formazán koncentrációja mérvadó. Ezt az eredményt is dózisarány (az összehasonlítható hatásokra nézve a vizsgált vegyület dózisának és az összehasonlító anyag dózisának hányadosa) formájában adjuk meg.

Az alábbiakban összefoglaljuk a kalcitriolreceptorokkal végzett vizsgálatok eredményét, a HL 60 sejtek differenciálódásának kiváltására irányuló vizsgálatokban kapott dózisarányokat, és a hiperkalcémiás vizsgálatokban kapott dózisarányokat.

A vizsgált vegyületek:

(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karbonsav-etil-észter (10a jelzésű vegyület) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-tribidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-l-metil-etil-észter (13a jelzésű vegyület) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-propil-észter (19a jelzésű vegyület) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-dimetil-amid (31a jelzésű vegyület) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-metil-l,3,24-trihidroxi9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-etil-észter (46a jelzésű vegyület) (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-20-metil-l ,3,24-trihidroxi9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-propil-észter (48a jelzésű vegyület) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metil-l,3,24-trihidroxi9.10- szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-propil-észter (48b jelzésű vegyület) (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-20-metil-l ,3,24-trihidroxi9.10- szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén-2 5-karbonsav-l-metil-etil-észter (50a jelzésű vegyület) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10( 19),20,22-pentaén-25-karbonsav-l-metil-etil-észter (64a jelzésű vegyület)

HU 221 588 Bl (7E,22E)-(lR,3R,20R,24S)-20-fluor-l,3,24-trihidroxi19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-etil-észter (111 jelzésű vegyület) (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-metil-etil-észter (125 jelzésű vegyület) (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-1,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav (21a jelzésű vegyület) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-26,27ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén25-karbonsav-metil-észter (22a jelzésű vegyület) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-26,27ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén25-karbonsav-etil-észter (23a jelzésű vegyület) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroXi-26,27ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén25-karbonsav-propil-észter (24a jelzésű vegyület) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-26,27ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén25-karbonsav-butil-észter (25a jelzésű vegyület) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-26,27ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén25-karbonsav-2-metil-propil-észter (26a jelzésű vegyület).

Összehasonlító anyag: kalcitriol.

Vegyület jelzése	Kiszorítási tényezős receptorkötési vizsgálatban	Dózisarány HL 60 sejtekre nézve	Dózisaránya hiperkalcémiára nézve
6a	4,1	1,3	100
10a	2,4	0,6	100
13a	2,1	0,3	1500
19a	1,8	0,2	100
31a	2,6	0,8	100
46a	4,1	1,3	100
48a	2,8	0,2	>100
48b	16	1	100
50a	2,4	0,6	>100
64a	2,7	2	»100
111	11	4	>100
125	3,6	2	100
21a	32	>1000	1000
Kalcitriol	1	1	1

A felsorolt vegyületek, amellett, hogy a kalcitriolhoz hasonló affinitást mutatnak a kalcitriolreceptorhoz, in vitro körülmények között részben erősebb agonista hatást fejtenek ki (HL 60 funkciós vizsgálat). Ezzel szemben in vivő körülmények között csak a kalcitriolnál lényegesen magasabb dózisokban váltanak ki hiperkalcémiát.

Másrészt, a 21a jelzésű szabad karbonsav, amely a vizsgált vegyületek lehetséges metabolitja, a fentiekkel ellentétben kifejezetten rosszabbul kötődik a receptorhoz, és mind in vitro, mind in vivő körülmények között gyakorlatilag hatástalan.

Miután kisebb hiperkalcémia-kockázattai járnak, a jelen találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak olyan gyógyszerek előállítására, amelyekkel bizonyos, hiperproliferációval (túlzott sejtburjánzással) járó betegségeket, például a bőr hiperproliferációs betegségeit (például pikkelysömört), rosszindulatú daganatokat (például leukémiát, vastagbélrákot, emlőrákot) és aknét kezelhetünk [J. Invest. Dermatol, 92, No. 3, (1989)]. A jelen találmány szerinti vegyületeket olyan rendellenességek kezelésére és megelőzésére is használhatjuk, amelyekre az immunrendszer egyensúlyának zavara jellemző, ilyen rendellenességek például az autoimmun betegségek, beleértve a cukorbetegséget és az átültetett szervek vagy szövetek kilökődését (WO-A-91/00855 számon közzétett szabadalmi bejelentés). A jelen találmány szerinti ezen eljárás egyik különösen előnyös kivitelezési módja szerint a kezelés előtt a célszervben meghatározzuk a kalcitriolreceptorok számát

Meglepő módon azt találtuk továbbá, hogy ha a jelen találmány szerinti vegyületeket egerek, patkányok vagy tengerimalacok bórái helyileg alkalmazzuk, akkor ezzel fokozott bőrpirosodást és a felhám vastagságának növekedését válthatjuk ki. A bőrpirosodás növekedésének mértékét úgy határozzuk meg, hogy a bőr felszínén egy színérzékelő eszközzel mennyiségileg jellemezhető pirossági értéket mérünk. Ez a pirossági értéle a vizsgált vegyülettel való háromszori, egymást 24 órás időközökkel követő kezelés (dózis: 0,003%) után álta- ₅

Iában az eredeti érték másfélszeresével nő meg. A fel- + hám vastagságát mennyiségileg szövettani preparátumon határozzuk meg. Ez általában az eredeti érték 2,5szeresével nő meg. A felhám proliferáló (buijánzó) sejt- fi jeinek számát (a sejt életciklusának S-fázisában levő fi sejtek számát) átfolyó sejtszámláló módszerrel határoz- |_ zuk meg, ez az érték általában megnövekszik.

A D-vitamin-sorhoz tartozó, jelen találmány szerinti 25-kaibonsavszármazékok ezen tulajdonságai alapján úgy tűnik, hogy e vegyületek alkalmasak lehetnek a bőr sorvadásos betegségeinek kezelésére. A bőr ilyen sorvadása előfordul például a természetes öregedés során, a fokozott fényterhelés miatt fellépő korai öregedés során, vagy pedig gyógyszeres kezelés, például glükokortikoidokkal való kezelés hatására.

Feltételezhető továbbá, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek helyi alkalmazása segítségével a sebgyógyulás felgyorsítható.

A jelen találmány szerinti(I) általános képletű vegyületek hatékonyan gátolják humán limfociták (emberi nyiroksejtek) proliferációját és interleukin-2 (IL-2) szintézisét is.

Azáltal, hogy a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kis koncentrációban gátolják a limfociták proliferációját és interleukin-2 szintézisét, e ve- _£ gyületeket az immunrendszer betegségeinek gyógyítására is használhatjuk, mégpedig például az atópiás (veleszületett) allergiás túlérzékenységi betegségek, mint _ például az atópiás bőrgyulladás, asztma, továbbá az autoimmun betegségek, mint például a cukorbetegség,

HU 221 588 Bl az átültetett szervek vagy szövetek kilökődése és az AIDS kezelésére.

A kalcitriollal kapcsolatban azt találtuk, hogy e vegyület egy receptorok által közvetített mechanizmus alapján nemcsak az interleukin-2-kiválasztást, hanem 5 más, a gyulladást elősegítő citokin termelését is gátolja. Miután az (I) általános képletű vegyületek körülbelül ugyanolyan mértékben kötődnek a receptorhoz, mint a kalcitriol, e vegyületek alkalmasak gyulladásos betegségek, mint például az izületi gyulladás, a fekélyes vastag- 10 bélgyulladás és a Crohn-kór kezelésére is.

Ha az (I) általános képletű új vegyületeket autoimmun betegségek, az átültetett szervek vagy szövetek kilökődése és/vagy az AIDS kezelésére használjuk, akkor előnyösen más immunszuppresszív (az immunrend- 15 szer működését visszaszorító) hatóanyagokkal, például ciklosporin A-val vagy FK 506 jelzésű hatóanyaggal kombinálhatjuk azokat.

Meglepő módon azt találtuk továbbá, hogy bizonyos (I) általános képletű vegyületek HL 60 sejtekben antago- 20 rüzálják a kalcitriol hatását. A 26,27-ciklosorban (R⁴, R⁴» és a C-20 szénatom együttes jelentése ciklopropilcsoport) a karbonsav-észterek az Y csoport részeként jelen levő R⁶ szénlánc lánchosszának növekedésével in vitro és in vivő kifejezetten gyengülő D-vitamin-hatást mutatnak, 25 amellett, hogy receptoraffinitásuk (a receptorhoz való kötődési hajlamuk) változatlanul jó. Az agonista hatás a 24a jelzésű propil-észter és a 25a jelzésű butil-észter között csap át antagonista hatásba. így a 25a jelzésű vegyület ugyanolyan affinitással kötődik a kalcitriolreceptorhoz, 30 mint maga a kalcitriol, a HL 60 sejteken azonban nem serkenti a sejtek differenciálódását. Ez a HL 60 sejtekben a kalcitriolt antagonizáló hatás akkor is megmarad, ha az R⁶ csoportban szereplő szénlánc hosszát növeljük.

Ha a kalcitriolt a HL 60 sejtekben antagonizmusra 35 vizsgálandó vegyületek növekvő koncentrációival inkubáljuk, akkor a kalcitriollal kiváltott nitro-tetrazólium redukciónak mint a kalcitriol sejtdifferenciálódást serkentő hatására jellemző válaszreakciónak a gátlását figyelhetjük meg. Ez a gátlás például a 25a jelzésű vegyületnek a 40 kalcitriolra számított 100-szoros fölöslegével válik teljessé. Ugyanez érvényes a 26a jelzésű vegyületre és a nagyobb szénatomszámú karbonsav-észterekre is.

Az alábbi táblázatban bemutatunk néhány olyan kísérleti eredményt, amelyek az R⁶ helyén szereplő szén- 45 lánc hosszának növekedésével csökkenő agonista hatást jellemzik:

Vegyület jelzése	Kiszorítási tényezős receptorkötési vizsgálatban	Dózisarány HL 60 sejtekre nézve	Dózisaránya hípetkalcémiára nézve
Kalcitriol	1	1	1
22a	4,0	2,2	>100
23a	2,8	2,9	>>100
24a	4,6	22	»100
25a	L0	>1000	>1000
26a	2,5	>1000	1000

Az olyan vegyületeket, amelyek a kalcitriol hatását antagonizálják, hiperkalcémiás állapotok kezelésére használhatjuk, ilyen állapotok fordulnak elő például a D-hipervitaminózis esetében, a kalcitriollal vagy kalcitriolszerűen ható anyagokkal való mérgezés esetén, vagy pedig a granulomatózus (sarjdaganatos) betegségekben (például szarkoidózisban) a vesén kívüli, megnövekedett kalcitriolszintézis esetében. A daganatos betegségekkel együtt járó hiperkalcémiát (például a csontfelszívódással járó csontáttételek esetében), valamint a mellékpajzsmirigy fokozott működése során fellépő hiperkalcémiát is gátolhatjuk a kalcitriolantagonistákkal.

Ezenkívül a kalcitriolantagonistákat a termékenység szabályozására is használhatjuk. Nőstény és hím állatok reprodukciós rendszerében expresszálódik a D-vitaminreceptor. Ismeretes, hogy a D-vitamin-hiányos nőstények és hímek termékenysége csökkent mértékű. Ha rövid ideig kalcitriolt adagolunk, akkor ezzel megnövelhetjük a reprodukciós teljesítményt. Ezért a kalcitriolantagonisták alkalmazásával módunk nyílik arra, hogy nőstények és hímek termékenységét befolyásoljuk.

Miután a kalcitriol bizonyos körülmények között immunszuppresszív hatást mutat, a kalcitriolreceptor antagonistákat az immunrendszer serkentőiként alkalmazhatjuk, például abban az esetben, ha a fertőzések elleni védekezőrendszer gyengén működik.

A kalcitriolról ismeretes, hogy módosítani képes aa haj- és szőmövekedést. Ezért a kalcitriolantagonistákat a nemkívánatos szőmövekedés, például hirzutizmus: esetében ilyen gyógyászati célra használhatjuk. A jelen találmány tárgyát képezik továbbá olyan gyógyászati' készítmények is, amelyek legalább egy (I) általános» képletű vegyületet tartalmaznak, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében.

E vegyületekből különböző gyógyászati készítményeket állíthatunk elő, formájukat tekintve ezek lehetnek valamely gyógyászatilag elfogadható oldószerrel készült oldatok, alkalmas, a gyógyszerkészítésben szokásosan használt oldószerekkel vagy vivőanyagokkal készült emulziók, szuszpenziók vagy diszperziók, vagy önmagában ismert módon, szilárd vivőanyagokat tartalmazó pirulák, tabletták vagy kapszulák. Helyi alkalmazás céljára e vegyületekből előnyösen krémeket vagy kenőcsöket, vagy pedig más hasonló, helyileg alkalmazható gyógyszerformákat készítünk. Bármely ilyen készítmény tartalmazhat más, gyógyászatilag elfogadható és nemtoxikus segédanyagokat is, például stabilizálószereket, antioxidánsokat, kötőanyagokat, színezőanyagokat, emulgeálószereket vagy íz javítókat. Még előnyösebben e vegyületeket alkalmas steril oldatok injektálása vagy vénába adott infúziója formájában, a tápcsatornán keresztül a szájon át adagolva, helyileg krémek, kenőcsök, lotiók vagy pedig alkalmas, a bőrön át ható tapaszok formájában alkalmazzuk, amint ezt az EP-A 0 387 077 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti.

A napi dózis betegenként 0,1 pg és 1000 pg (1 mg) között, és előnyösen naponta és betegenként 1,0 pg és 500 pg között van.

HU 221 588 Bl

A jelen találmány szerinti vegyületeket általában a pikkelysömör kezelésére használatos Kalcipotriol nevű készítménnyel analóg módon adagoljuk.

A jelen találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeknek gyógyszerek előállításá- 5 hoz való felhasználására.

A találmány értelmében a jelen találmány szerinti (I) általános képletű 25-karbonsavszármazékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű, ahol R¹’ és R³’jelentése alkil-, aril- vagy vegyes alkil-aril- 10 szilil-csoport, és előnyösen tercier-butil-dimetil-szilil-csoport, tercier-butil-difenil-szilil-csoport vagy triizopropil-szilil-csoport,

A’ és B’ együttes jelentése ketocsoport, vagy pedig egyiküknek a jelentése adott esetben védett híd- 15 roxilcsoport, és ugyanakkor a másiknak a jelentése hidrogénatom (a hidroxil-védőcsoport lehet például valamely, a fentiekben meghatározott szililcsoport, tetrahidrofuranilcsoport, tetrahidropiranilcsoport, metoxi-metil-csoport, metoxi-etoxi-metil-csoport 20 vagy trimetil-szilil-etoxi-metil-csoport),

R¹⁹, R^I9a, R²¹, R^2la, R⁴ és R^4a jelentése az (I) általános képletre megadott, és

Y’ jelentése azonos az (I) általános képletben szereplő Y jelentésére megadottal, vagy pedig, ha az (I) álta- 25 lános képletben Y jelentése -C(O)OR⁶, ahol R⁶ jelentése hidrogénatom, akkor Y’ jelentése adott esetben 2-(trimetil-szilil)etil-karbonsav-észter-csoport is lehet, vegyületet a hidroxi-védőcsoportok és adott esetben a 30 karboxi-védöcsoportok egyidejű vagy egymás utáni léhasítása, továbbá adott esetben a szabad hidroxilcsoportok részleges, egymás utáni vagy teljes körű észteresítése és/vagy - abban az esetben, ha Y’ jelentése karboxilcsoport - kívánt esetben e karboxilcsoport ész- 35 teresitése vagy -C(0)NR⁵R^Sa általános képletű amidcsoporttá való átalakítása útján (I) általános képletű vegyületté alakítunk.

A szilil típusú védőcsoportok vagy a trimetil-szililetoxi-metil-csoport esetében a védőcsoport lehasításá- 40 hoz tetrabutil-ammónium-fluoridot, hidrogén-fluoridot vagy hidrogén-fluorid és piridin keverékét használjuk; az egyéb éter típusú védőcsoportok esetében e csoportok lehasitásához valamely sav, például p-toluolszulfonsav, piridinium-p-toluolszulfonát, ecetsav vagy sósav 45 katalitikus mennyiségét, vagy pedig egy savas jellegű ioncserélő gyantát használunk.

Ha az előállítani kívánt (I) általános képletű vegyületben R⁶ jelentése hidrogénatom, akkor a (II) általános képletű vegyületben Y’ jelentése előnyösen 2-(trimetil- 50 szilil)-etil-kaibonsav-észter-csoport, amelynek lehasítását valamely, a fentiekben említett, fluortartalmú reagenssel végezhetjük. Az így kapott szabad karbonsavat adott esetben valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel, például észteresítés, egy -C(O)NR⁵R⁵’ ál- 55 talános képletű amidcsoporttá való alakítás, vagy pedig egy -C(O)SR⁶ általános képletű tioésztercsoporttá való átalakítás útján továbbreagáltathatjuk.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítása céljából a 10-es és 20-as helyzetben végső soron 60 kialakítandó helyettesítők jelentésétől függően más és más vegyületekből indulunk ki.

Az olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása céljából, ahol

R¹⁹ és R^19a együttes jelentése exo-helyzetű metiléncsoport, az M. Calverley és munkatársai által a Tetrahedron 43, 4609. (1987) alatti közleményben, valamint a

WO 87/00834 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt (ΠΙ) általános képletű, ahol

R¹ ’ és R³’ jelentése a fenti, (20S)-formil-szeko-pregnatrién-származékokból indulunk ki.

A (III) általános képletű vegyületekbe az itt megadott irodalmi forrásokban leírtaktól eltérő védőcsoportokat analóg módszerekkel, megfelelően módosított szilil-kloridok (például a tercier-butil-dimetil-szilil-klorid helyett tercier-butil-difenil-szilil-klorid) alkalmazásával építhetünk be.

Ha a végső soron előállítani kívánt (I) általános képletű vegyületek elkészítéséhez szükséges (Π) általános képletű vegyületek a 20-as helyzetben, a kalcitrioltól eltérő helyettesítőket tartalmaznak, akkor a (III) általános képletű vegyületeket egy új eljárás segítségével a (IV) általános képletű, ahol

R¹ ’, R³’, R²¹ és R^21a jelentése a fenti, a 20-as helyzetben módosított analógokká alakítjuk.

Az (V) általános képletű vegyületeket, amelyeket { úgy tekinthetünk, mint az R²¹ és R^21a helyén egyaránt í metilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyű- I leteket, úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános } képletű vegyületet először egy bázissal, például nát- t rium-hidriddel, kálium-hidriddel, lítium-diizopropilamiddal vagy kálium-tercier-butiláttal deprotonálunk, majd ezután egy elektrofil, metilcsoportot szolgáltató, például egy CH₃X általános képletű (ahol X jelentése klóratom, brómatom, jódatom, toziloxicsoport vagy mezil-oxi-csoport) vegyülettel reagáltatjuk.

R²¹, illetve R^21a helyére a homológ alkilcsoportokat analóg módon, valamely, a homológ alkilcsoportot szolgáltató reagens segítségével végzett alkilezés útján építjük be.

A 20-as helyzetbe klóratomokat vagy fluoratomokat a szokásos, önmagában ismert α-helyzetű halogénezés segítségével vihetünk be.

Ha a végső soron előállítani kívánt vegyületben R²¹ jelentése hidrogénatom és R^2Ia jelentése metilcsoport, akkor az oldallánc kiépítése céljából vagy egy (111) általános képletű vegyületet, vagy egy (IV) [illetve (V)] általános képletű vegyületet magas hőmérsékleten N-metoxi-N-metil-2-(trifenil-foszfor-anilidén)-acetamiddal [D. A. Evans és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 112,

7001. (1990)], vagy valamely más, analóg módon reakcióba lépő foszfor-anilidén-vegyülettel végzett Wittigreakció útján (VI) általános képletű, ahol R¹’, R³’, R²¹ és R^21a jelentése a fenti, vegyületté alakítunk.

A reakciót előnyösen 90 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, valamely oldószerben, például dimetilszulfoxidban vagy toluolban hajtjuk végre.

........^: --¹ -<> *^?ΙΙ,Ι1^ΙΙΙι^ΙΙ^|ίρφ

HU 221 588 Bl

A következő reakciólépésben a (VI) általános képletű vegyületet valamely oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy egy másik, éterszerű oldószerben, alacsony hőmérsékleten (-60 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten) egy redukálószerrel, például düzobutil-alumíniumhidriddel vagy htium-alumínium-hidriddel kezeljük, ezáltal a molekulából kihasítjuk az -N(CH₃XOCH₃) képletű aminocsoportot, és igy a (VII) általános képletű homológ aldehidhez jutunk.

Ha e vegyületben R²¹ jelentése hidrogénatom és R^21a jelentése metilcsoport, akkor ez a WO-A-91/00855 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésből már ismert származék.

Ha ezután a (VII) általános képletű aldehid karbonilcsoportjára egy alkalmas nukleofil reagenst addicionáltatunk, akkor így építhetjük ki a végső soron előállítani kívánt (I) általános képletben szereplő 25-karbonsavszármazék oldalláncát. Ha viszont R⁴ és R⁴³ együttes jelentése a C-25 szénatommal együtt ciklopropilcsoport, akkor a 10. oldaltól kezdve leírt szintézisutat kell követnünk.

Először egy (Vili) általános képletű, ahol R⁴’ és R⁴»’ jelentése a (II) általános képletben R⁴ és R⁴® jelentésére megadott, és Y’ jelentése a (II) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy

R⁴’ és R^4a’ együttes jelentése, a központi szénatommal együtt ciklopropilcsoporttól csak eltérő lehet, vegyületet valamely oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy egy másik, éterszerű oldószerben -60 °C és -90 °C közötti hőmérsékleten egy erős bázissal, például lítium-diizopropil-amiddal, lítium-dietil-amiddal, lítium-, nátrium- vagy kálium-hexametil-diszilaziddal deprotonálunk, majd egy (VII) általános képletű vegyületre addicionáltatjuk, és így (IX) általános képletű, ahol R¹ ’, R³’, R⁴’, R^4a’, valamint Y’ jelentése a fenti, vegyületet állítunk elő.

E reakció során mind a 24α-, mind a 24p-hidroxiizomerek keletkeznek, amelyeket ebben a reakciólépésben vagy egy későbbi reakciólépésben kromatográfiás úton szétválaszthatunk. így a további reakciólépésekben tetszés szerint vagy a szétválasztott diasztereomerekből, vagy ezek keverékéből indulhatunk ki.

Abban az esetben, ha R²¹ jelentése hidrogénatom és R^21a jelentése metilcsoport, továbbá R¹⁹ és R^19a együttes jelentése metiléncsoport (az úgynevezett normál sorhoz tartozó vegyületek), az (1) általános képletű 24p-hidroxivegyületek általában azzal tűnnek ki, hogy nagyobb kötődési hajlamot mutatnak a kalcitriolreceptorokkal szemben (kisebb az ezen receptorra kimért kiszorítási tényezőjűk), mint a 24a-hidroxiszármazékok.

Ha a végső soron előállítani kívánt (I) általános képletű vegyületben A és B együttes jelentése egy ketonos oxigénatom, akkor a (IX) általános képletű 24-hidroxivegyületet ebben a reakciólépésben vagy a szintézis egy későbbi lépésében mangán-dioxiddal, piridiniumklór-kromáttal, piridinium-dikromáttal, bárium-manganáttal vagy oxalil-klorid és dimetil-szulfoxid elegyével a 24-ketovegyületté oxidáljuk.

Egy (IX) általános képletű vegyületet például úgy alakítunk át egy (II) általános képletű vegyületté, hogy valamely úgynevezett triplett szenzibilizátor jelenlétében ultraibolya fénnyel besugározzuk. A jelen találmány szerinti eljárásban e célra antracént használunk. E művelet során az 5,6 kettős kötés pi-kötésének hasítása, az A-gyűrűnek az 5,6-helyzetű egyszeres kötés körül 180°-kal való elfordítása és az 5,6 kettős kötés újbóli kialakítása révén az 5,6 kettős kötés sztereoizomériája az ellenkezőjére változik Ezt követően egy adott esetben jelen levő 24-hidroxilcsoportot adott esetben a szokásos, a szakemberek előtt ismert körülmények között egy védőcsoporttal (például tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, metoxi-metil-, metoxi-etoxi-metilvagy trimetil-szilil-etoxi-metil-csoporttal) megvédjük. E módszer révén lehetővé válik, hogy az R¹’ és R³’ helyén szereplő szilil típusú védőcsoportokat tisztán hasítsuk le, különösen abban az esetben, ha mind R¹’, mind R³’ jelentése tercier-butil-difenil-szilil-csoport. Végül a 24-hidroxilcsoporton adott esetben jelen levő védőcsoportot az utolsó reakciólépésben egy savas reagens (például piridinium-p-toluolszulfonát, p-toluolszulfonsav, ecetsav, sósav vagy egy savas jellegű ioncserélő gyanta) katalitikus mennyiségének segítségével ismét lehasítjuk, és a szabad hidroxilcsoportokat adott esetben a fent leírt módon továbbreagáltatjuk.

Abban az esetben, ha R¹’ és R³’ jelentése egyaránt tercier-butil-dimetil-szilil-csoport vagy triizopropil-szilil-csoport, akkor a védőcsoportok lehasitását közvetlenül, vagyis a 24-hidroxilcsoport átmeneti védelme nélkül is elvégezhetjük, mégpedig savas jellegű ioncserélő* gyantákkal (p-toluolszulfonsawal, ecetsavval, sósavval vagy piridinium-p-toluolszulfonáttal), továbbá tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrát, hidrogén-fluorid' vagy hidrogén-fluorid és piridin komplexének alkalmazásával, 30 °C alatti hőmérsékleten.

Ha a végső soron előállítani kívánt (I) általános képletű vegyietekben R⁴ és R^4a együttesen, és a C-25 szénatommal együtt egy 3 vagy 4 tagú cikloalkilcsoportot képez, akkor a ciklopropilcsoport esetében szükséges, a ciklobutilcsoport esetében pedig lehetséges, hogy másik reakcióutat válasszunk az ilyen vegyületek előállításához szükséges (II) általános képletű vegyületek elkészítésére.

Kiindulási vegyületként ebben az esetben is (III) általános képletű vegyületet használunk, amelynek karbonilcsoportjára az oldallánc meghosszabbítása céljából egy erős bázis, mint például lítium-diizopropil-amid segítségével egy (XXVIII) általános képletű, ahol p jelentése 1 vagy 2,

C-H-acid-vegyületet [D. F. Taber és munkatársai, J. Org. Chem., 57, 436. (1992)] addicionáltatunk. Ennek során az észtercsoport elhasadása révén (XXIX) általános képletű, ahol

R¹’, R³’, valamint p jelentése a fenti, szabad 25-karbonsav keletkezik.

Ha a végső soron előállítani kívánt vegyületben Y jelentése nem helyettesítetlen karboxilcsoport, akkor a következő reakciólépésben e csoportból származékot készítünk.

HU 221 588 BI

A karboxilcsoportot enyhe körülmények között, -20 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten [Synth. Commun., 12, 727-731. (1982)], egy (IX) általános képletű vegyületet metán-szulfonil-kloriddal és trietil-aminnal aktiválhatjuk, és a köztitermékként képződött vegyes anhidridet egy (XXX) általános képletű, ahol R⁶ jelentése azonos az (I) általános képletben szereplő

R⁶ jelentésével, alkohollal reagáltatva a megfelelő, (XXXI) általános képletű, ahol

R¹’, R³’ és p jelentése a fenti, és

Y* jelentése -C(O)OR⁶ általános képletű karbonsavészter-csoport, ahol R⁶ jelentése a fenti, észterré alakíthatjuk.

Egy (XXIX) általános képletű karbonsavat önmagában ismert módszerekkel is átalakíthatunk olyan analóg, (XXXI) általános képletű vegyületté, amelyben Y* jelentése -C(O)NR⁵R^5a általános képletű amidcsoport vagy cianocsoport.

Végül a 24-ketocsoportot nátrium-bór-hidriddel 24hidroxilcsoporttá redukáljuk. A (VI) általános képletű vegyületeknek a (IV) általános képletű aldehidekre való nukleofil addíciójához hasonlóan, e redukció során is mindkét lehetséges (XXXII) általános képletű 24-hidroxiizomer keletkezik, ahol a (XXXII) általános képletben a hidroxilcsoportot kötő vegyértéket cikcakkos vonallal jelöljük, amely arra utal, hogy a molekulában 24a- vagy 24f)-hidroxilcsoport van jelen, továbbá a többi helyettesítő csoport, valamint p jelentése a fenti.

Az izomerek szétválasztása és ezek továbbreagáltatása tekintetében a (IX) általános képletű vegyületekre leírtak érvényesek.

A (IX) általános képletű vegyületeknek a (II) általános képletű vegyületekké való átalakítása céljából végzett besugárzáshoz teljesen hasonló módon, ezután a (XXXII) általános képletű vegyületeket (vagy a megfelelő 24-hidroxiizomerek keverékét) a megfelelő (II) általános képletű vegyületekké alakítjuk.

A kívánt (I) általános képletű végtermékek előállítása céljából ezután a jelen levő hidroxi-védőcsoportokat lehasítjuk, továbbá a szabad hidroxilcsoportokat önmagában ismert módszerekkel részlegesen, egymás után vagy teljes körűen, a megfelelő karbonsav-halogeniddel (karbonsav-kloriddal vagy karbonsav-bromiddal), vagy pedig karbonsavanhidriddel észteresítjük. Ha egy (I) általános képletű vegyületben Y jelentése szabad karboxilcsoport, akkor ezt valamely, önmagában ismert módszerrel egy -OR⁶ csoport bevitelére alkalmas reagens segítségével észteresithetjük.

A szabad hidroxilcsoportok védőcsoportjait általában úgy hasíthatjuk le, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületeket egy poláris oldószerben, például tetrahidrofúránban, adott esetben kis mennyiségű ecetsav hozzáadásával tetrabutil-anunónium-fluorid-trihidráttal kezeljük. Ennek során egy adott esetben jelen levő, a 25-karbonsavcsoport védelmét szolgáló 2-(trimetil-szilil)-etil-csoport szintén lehasad.

Azt az esetet leszámítva, amikor R⁴, R^4a és a C-25 szénatom együttesen egy ciklopropilgyűrűt képez, a hidroxi-védőcsoportokat úgy is lehasithatjuk, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületet valamely oldószerben, például metanol és diklór-metán elegyében egy savas jellegű ioncserélő gyantával, például egy Dowex 50WX8 jelzésű gyantával kezeljük.

A szabad hidroxilcsoportok részleges, egymás utáni vagy teljes körű, de különböző helyettesítését úgy oldhatjuk meg, hogy figyelembe vesszük e csoportok különböző reakciókészségét, és az észteresítő reagen10 seket a megfelelő moláris mennyiségekben alkalmazzuk.

Egy további, a C-20 szénatomon módosított változat (ahol R²¹ és R^21a együttes jelentése metiléncsoport) kialakítása céljából először egy (X) általános képletű, ahol

R¹’ és R³’ jelentése a fenti, vegyületet állítunk elő, amelyet egy olyan (IV) általános képletű vegyületnek tekinthetünk, amelyben R²¹ és R^21a együttes jelentése metiléncsoport, és a triénrendszer izomerizálása már megtörtént

E célból egy (III) általános képletű vegyületet a WO-90/09991 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerrel analóg módon (a jelen esetben R¹’ és R³’ jelentése előnyösen egyaránt tercier-butil-difenil-szilil-csoport) (XI) általános képletű, ahol

R¹’ és R³’ jelentése a fenti, vegyületté alakítunk.

Ha egy ilyen (XI) általános képletű 17p-acetilve30 gyületet egy kén-iliddel reagáltatunk (a kén-ilideket Me₃S+I- vagy Me₃S⁺(O)I~ képlettel jellemezhető típushoz tartozó reagensekből bázissal, például kálium-tercier-butiláttal, nátrium-hidriddel vagy kálium-hidriddel végzett deprotonálás, útján állíthatunk elő), akkor a (XII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R¹’ és R³’ jelentése a fenti, és a C-20 szénatom sztereokémiája nem feltétlenül egységes.

A (XII) általános képletű epoxidokat bázisokkal, például lítium-düzopropil-amiddal, lítium-dietil-amiddal vagy aluminium-izopropiláttal átrendezve a (XIII) általános képletű, ahol

R¹’ és R³’ jelentése a fenti, allil-alkoholokhoz jutunk, amelyeket ezután a fent leírt módon, a triénrendszer fotokémiai izomerizálása révén a (XIV) általános képletű, ahol R¹ ’ és R³’ jelentése a fenti, vegyületekké alakítunk át.

Ez utóbbiakat azután valamely oxidálószerrel, mint például mangán-dioxiddal, piridinium-klór-kromáttal, piridinium-dikromáttal, bárium-manganáttal vagy oxalil-klorid és dimetil-szulfoxid elegyével önmagában ismert módon végzett oxidáció útján alakítjuk a (X) általános képletű vegyületekké.

Egy további, a C-20 szénatomon módosított változatot (ahol R²¹, R^21a és a C-20 szénatom együttes jelentése ciklopropilcsoport) úgy állítunk elő, hogy valamely (XIV) általános képletű vegyületet egy I-CH₂-Zn-I típusú, szerves fémvegyülettel reagáltatunk (egy ilyen fémvegyületet cink és réz ötvözetének, cink és ezüst öt11

HU 221 588 Bl vözetének vagy dietil-cinknek és dijód-metánnak a reakciójával, vagyis a Simmons-Smith-reakcióval állíthatunk elő), ennek során (XV) általános képletű, ahol R¹ ’ és R³’ jelentése a fenti, vegyületet kapunk.

A (XV) általános képletű vegyületben jelen levő primer alkoholos csoportot ezután valamely oxidálószerrel, például piridinium-klór-kromáttal, piridinium-dikromáttal vagy oxalil-klorid és dimetil-szulfoxid elegyével kezeljük, és így (XVI) általános képletű, ahol R¹ ’ és R³’ jelentése a fenti, vegyülethez jutunk, amely olyan (IV) általános képletű vegyületnek tekinthető, amelyben az R²¹, R^21a és a C-20 kvatemer szénatom együttesen egy ciklopropilgyűrűt képez, és a triénrendszer már izomerizált formában van.

Ezután egy (X) vagy (XVI) általános képletű vegyületbe az oldalláncot a (III) általános képletű vegyületekből kiinduló módszerrel teljesen analóg módon építjük be, a (XVII), (XVIII) és (XIX) általános képletű köztitermékeken keresztül, és végső soron olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol

R¹⁹ és R¹⁹⁸ jelentése mindkét esetben együttesen egy metiléncsoport,

R²¹ és R^21a jelentése ugyancsak metiléncsoport, vagy együttesen, továbbá a C-20 szénatommal együtt egy ciklopropilgyűrűt képeznek, és

R¹’ R³’, R⁴, R⁴* és Y’ jelentése a fenti.

A diasztereomerek szétválasztását, továbbá a hidroxilcsoportok védőcsoportjainak eltávolítását, illetve származékká való átalakítását a fent leirt módon végezzük. Kívánt esetben a védőcsoportok lehasítása előtt a 24-hidroxilcsoportot ebben az esetben is - a fent leírt módon - ketocsoporttá oxidálhatjuk.

Az R¹⁹ és R^19a helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületek (19-norsor) előállításához az irodalomból ismert (XX) általános képletű, ahol

P jelentése acil-, alkil- vagy aril-szilil-csoport, tetrahidropiranilcsoport, tetrahidrofúranilcsoport, metoxi-metil-csoport vagy valamely más, az alkoholos hidroxilcsoport védésére alkalmas védőcsoport, aldehidet használjuk [Η. H. Inhoffen és munkatársai, Chem. Bér., 91, 780. (1958); Chem. Bér., 92, 1772. (1959); W. G. Dauben és munkatársai, Tetrahedron Lett., 30, 677. (1989)].

A C-20 szénatomon foganatosított szerkezeti módosításokat a D-vitamin-szánnazékokra a fentiekben leírt eljárásokkal analóg módon alakíthatjuk ki, ennek során olyan (XXI) általános képletű vegyületek keletkeznek, ahol

P jelentése a fenti,

R²¹ és R^21a jelentése egyaránt metilcsoport, vagy együttes jelentésük metiléncsoport, vagy pedig együttesen, és a C-20 szénatommal együtt ciklopropilgyűrűt képeznek.

Továbbá,

R²¹ jelentése lehet fluoratom, és

R^21a jelentése metilcsoport, illetve

R²¹ jelentése lehet metilcsoport, és

R^21a jelentése fluoratom.

A helyettesítő csoportok ezen elrendezését az alábbi módon alakíthatjuk ki:

Először egy (XXI) általános képletű vegyületet egy bázis, például diizopropil-etil-amin, trietil-amin vagy 2,5-di-tercier-butil-piridin és egy szililező reagens, például trimetil-szilil-klorid vagy trimetil-szilil-trifluorszulfonát segítségével a (XXII) általános képletű szililenol-éter, E/Z-keverékévé alakítjuk. Ezt azután egy elektrofil fluorozó reagens (például N-fluor-difenil-szulfonimid vagy más, hasonlók) [E. Differding, H. Ofner, Synlett, 187. (1991)] segítségével a fentiekben meghatározott csoportokat tartalmazó (XXI) általános képletű α-fluor-aldehiddé alakítjuk. Az ennek során esetleg képződő diaszteromereket kromatográfiás módszerrel szétválaszthatjuk, és az izomereket külön-külön reagáltathatjuk tovább.

A 20-as helyzetben a fent leírt módon módosított vegyületeket, valamint az olyan (XXI) általános képletű vegyületeket is, amelyekre nézve

R²¹ jelentése hidrogénatom, és

R^2,a jelentése metilcsoport (normál konfiguráció), vagy pedig

R²¹ jelentése metilcsoport, és

R^2Ia jelentése hidrogénatom (20-episor), a D-vitamin-szánnazékokra a fentiekben leírt módon? [a (III) általános képletű vegyületeknek a (VI) általános képletű vegyületekké való átalakításával analóg módon] (XXIII) általános képletű vegyületekké alakítjuk.

Ezután a (XXIII) általános képletű vegyületekben. szereplő P-védőcsoportot a szokásos, önmagában ismert reakciókörülmények között hasítjuk le:

a szilil-éter típusú védőcsoportokat tetrabutil-ammónium-fluorid, hidrogén-fluorid vagy hidrogén-fluorid és piridin komplexének alkalmazásával hasítjuk le;

a tetrahidropiranilcsoport, metoxi-metil-csoport és a metoxi-etoxi-metil-éter-csoport hasítására savas reakciókörülményeket alkalmazunk (piridinium-p-toluolszulfonát, p-toluolszulfonsav, ecetsav, sósav vagy savas jellegű ioncserélő gyanták), e védőcsoportok lehasítása sorún (XXTV) általános képletű vegyületek keletkeznek.

Ezt követően a szabad hidroxilcsoportot egy oxidálószerrel (például piridinium-klór-kromáttal, piridiniumdikromáttal, bárium-manganáttal, oxalil-kloriddal vagy dimetil-szulfoxiddal) ketocsoporttá oxidáljuk, és így (XXV) általános képletű vegyületeket kapunk. Ezután a (XXV) általános képletű vegyületeket a (XXVI) általános képletű, ahol

R¹’ és R³’ jelentése a (II) általános képletre fent megadott, alkil-, aril- vagy alkil-aril-szilil-csoport, az irodalomból ismert [H. F. DeLuca és munkatársai, Tetrahedron Lett., 32, 7663. (1991)] foszfin-oxidokból bázissal, például n-butil-lítiummal vagy lítium-diizopropil-amiddal képzett anionokkal reagáltatjuk (Homer-Wittig-reakció), és így a megfelelő (XXVII) általános képletű vegyületeket kapjuk.

A „normál sorhoz” hasonló módon, egy (XVIIIa) általános képletű köztiterméken keresztül juthatunk az

HU 221 588 Bl olyan, megfelelő (II) általános képletű vegyületekhez, ahol

R*⁹ és R^19a jelentése egyaránt hidrogénatom, majd ezeket a fent leirt módon alakítjuk át (1) általános képletű vegyületekké. 5

A jelen találmány szerinti vegyületeket és az előállításukra szolgáló eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. Ezen belül a kiindulási vegyületek előállítását szemléltető példákat nem számokkal, hanem betűkkel 10 jelöljük.

A normál sorhoz tartozó kiindulási vegyületek előállítása

A. példa 15

1) (5E,7E,22E)-(1 S,3R)-1,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-N-metoxi-N-metil-9,10-szeko-kola5,7,10(19),22-tetraén-24-amid (2 jelzésű vegyület)

17,65 g 1 jelzésű aldehid [M. J. Calverley, Tetrahedron, 43, 4609. (1987)] és 26,97 g N-metoxi-N-metil-2- 20 (trifenil-foszfor-anilidén)-acetamid [D. A. Evans és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 112, 7001. (1990)]

101 ml dimetil-szulfoxiddal készült elegyét 6 órán át 105 °C hőmérsékleten keveijük. Utána lehűtjük, majd keverés közben nátrium-klorid-oldatba öntjük. A vizes 25 elegyet etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk.

A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon színtelen, kikristályosodó olaj formájában 14,9 g 2 jelzésű ve- 30 gyületet kapunk.

‘H-NMR-spektrum (300 MHz, CDClj, δ, ppm): 0,05 (s, 12H), 0,57 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,87 (s, 9H),

1,10 (d, J=7 Hz, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,72 (s, 3H),

4,23 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,94 (br s, 1H), 4,99 (br 35 s, 1H), 5,83 (d, J=ll Hz, 1H), 6,33 (d, J=15 Hz,

1H), 6,45 (d, J=ll Hz, 1H), 6,85 (dd, J=15 Hz,

J=9 Hz, 1H).

B. példa 40

2) (5E,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-9,10-szeko-kola-5,7,10(19),22-tetraén-24-al (3 jelzésű vegyület)

10,7 g, az A. példa szerinti 2 jelzésű vegyület ml tetrahidrofüránnal készült elegyéhez -78 °C hő- 45 mérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetünk 68,2 ml 1,2 mólos, toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot, és az elegyet további 70 percen át -78 °C hőmérsékleten keveijük. Utána ugyancsak -78 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 3,66 ml me- 50 tanolt, majd az elegyet hozzáadjuk kálium-nátrium-tartarát-oldat és jég 11 térfogatú, kevert elegyéhez. Utána 700 ml dietil-étert adunk hozzá, a kétfázisú elegyet másfél órán át keveijük, majd dietil-éterrel kirázzuk.

A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az 55 oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét használjuk. Ily módon világossárga színű anyag formájában 8,86 g 3 jelzésű vegyületet kapunk. 60

C. példa

3) (5E,7E,22E)-(1 S,3R,24R)- 1,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19), 22-tetraén-25-karbonsav-etilészter (4a jelzésű vegyület)

1,13 ml diizopropil-amin 51,6 ml tetrahidrofüránnal készült oldatához jeges hűtés mellett, nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetünk 4,6 ml 1,6 mólos, hexános butil-lítium-oldatot, és az elegyet további 15 percig keverjük. Utána -78 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 0,99 ml izovajsav-etil-észtert, és a reakcióelegyet 75 percig keverjük. Ezt követően ugyanezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,0 g, a B. példa szerinti 3 jelzésű vegyület 6,0 ml tetrahidrofüránnal készült oldatát, és az elegyet további 75 percen át -78 °C hőmérsékleten keverjük Ezután az elegyhez -78 °C hőmérsékleten telített ammónium-klorid-oldatot adunk, -10 °C hőmérsékleten jéghideg nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, majd dietiléterrel kirázzuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét használjuk. Az elúció során először kikristályosodó olaj formájában 730 mg (5E,7E,22E)(lS,3R,24S)-l,3-bisz[[dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]24- hidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén25- karbonsav-etil-észtert (4b jelzésű vegyületet), majd? ezután színtelen olaj formájában 520 mg cím szerinti 4a jelzésű vegyületet kapunk.

A további reakciók leírása során - egy kivétellel — csak a 4a jelzésű vegyület továbbalakitását ismertetjük.

D. példa

4) (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-1,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-etilészter (5a jelzésű vegyület)

520 mg, a C. példa szerinti 4a jelzésű vegyületet feloldunk 68 ml toluolban, hozzáadunk 80 mg antracént és 1 csepp trietil-amint, és az elegyet egy pyrex üvegedényben, nitrogénatmoszférában Heraeus TQ150 típusú nagynyomású higanygőzlámpával 13 percig besugározzuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a 600 mg tömegű maradékot (amely az 5a jelzésű vegyület és antracén keveréke) közvetlenül felhasználjuk a következő, szilil-éter hasítási reakciólépésben.

£. példa

5) (5E,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-etilészter (5b jelzésű vegyület)

730 mg, a C. példa szerinti 4b jelzésű vegyületet feloldunk 95 ml toluolban, hozzáadunk 80 mg antracént és 2 csepp trietil-amint, és az oldatot egy pyrex üvegedényben, nitrogénatmoszférában egy Heraeus TQ 150 típusú nagynyomású higanygőzlámpával 15 percig besugározzuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a 845 mg tömegű maradékot (amely az 5b jelzésű vegyület és antracén keveréke) közvetlenül felhasználjuk a következő, szilil-éter hasítási reakciólépésben.

HU 221 588 Bl

F. példa

6) (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-oxo-26,27-ciklo-9,1O-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav (6 jelzésű vegyület)

9,5 ml düzopropil-amin 607 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés mellett, nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetünk 38,8 ml 1,6 mólos, hexános butil-h'tium-oldatot, és az elegyet további 15 percig keverjük. Utána -78 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 8,83 g 1-acetil-ciklopropán-karbonsav-metil-észtert [D.

F. Taber és munkatársai, J. Org. Chem., 57, 436. (1992)], és a reakcióelegyet 1 órán át keveijük. Ezt követően -78 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 5,96 g 1 jelzésű aldehid [M. J. Calverley, Tetrahedron, 43, 4609. (1987)] 18,4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és az elegyet másfél órán át keveijük. Ezután hagyjuk másfél óra alatt 0 °C hőmérsékletre melegedni, és további 15 percig ezen a hőmérsékleten keveijük. Utána -20 °C hőmérsékleten telített ammónium-kíorid-oldatot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten telített nátrium-kloridoldattal hígítjuk, és 5% oxálsav hozzáadása után etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az igy kapott nyersterméket (amely 11,90 g sárga színű olaj) további tisztítás nélkül használjuk fel a következő, észteresítési reakcióban.

Az ·Η-NMR-vizsgálatokhoz szükséges mintát úgy állítjuk elő, hogy a nyerstermék egy részletét vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel (szilikagélen, futtató elegyként etil-acetát és hexán elegyét használva) tisztítjuk.

•H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ, ppm): 0,05 (s, 12H), 0,57 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,87 (s, 9H),

I, 10 (d, J=7 Hz, 3H), 1,73 (m, 2H), 2,03 (m, 2H),

4,23 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,94 (br s, 1H), 4,97 (br s, 1H), 5,82 (d, J=ll Hz, 1H), 5,85 (d, J=15 Hz, 1H), 6,43 (d, J=ll Hz, 1H), 7,13 (dd, J=15 Hz, J=9Hz, 1H).

G. példa

7) (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-oxo-26,27-ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-metilészter (7 jelzésű vegyület)

II, 90 g, az F. példa szerinti 6 jelzésű vegyület

119 ml diklór-metánnal készült elegyéhez -30 °C hőmérsékleten először 7,28 ml trietil-amint, majd 2,06 ml mezil-kloridot csepegtetünk, és az elegyet 1 órán át keveijük. Ezután ugyancsak -30 °C hőmérsékleten hozzáadunk először 3,53 ml metanolt, majd 0,43 g 4-dimetilamino-piridint. A reakcióelegyet 1,25 órán át -10 °C hőmérsékleten tartjuk, majd jég és nátrium-hidrogénkarbonát-oldat elegyére öntjük. A kapott elegyet nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét használjuk. Ily módon színtelen anyag formájában 4,10 g 7 jelzésű vegyületet kapunk.

•H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ, ppm): 0,05 (s, 12H), 0,57 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H),

1,10 (d, J=7 Hz, 3H), 1,45 (m, 4H), 3,73 (s, 3H),

4,21 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,93 (br s, 1H), 4,95 (br s, 1H), 5,82 (d, J=ll Hz, 1H), 6,40 (d, J=15 Hz, 1H), 6,44 (d, J=ll Hz, 1H), 6,75 (dd, J=15 Hz, J=9 Hz, 1H).

H. példa

8) (5E,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-26,27-ciklo-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-metil-észter (8a jelzésű vegyület)

2,0 g, a G. példa szerinti 7 jelzésű vegyület, 4,8 ml tetrahidrofürán és 5,8 ml metanol elegyéhez hozzáadunk 11,2 ml 0,4 mólos, metanolos cérium(III)-kloridheptahidrát-oldatot. Utána nitrogénatmoszférában, jeges hűtés mellett részletekben hozzáadunk 310 mg nátriumbór-hidridet, a reakcióelegyet 45 percig jeges hűtés mellett keverjük, majd jeges vizet adunk hozzá. Ezután etilacetáttal kirázzuk, a szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét használjuk. Az elúció során először 610 mg 8b jelzésű (5E,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bisz[[dimetil(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-26,27-ciklo-9,10 szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-metil-észtert, majd kikristályosodó olaj formájában 370 mg 8a jelzésű, cím szerinti vegyületet kapunk.

Az alábbi reakciók leírásában csak a 8a jelzésű ve-⁷ gyület továbbreagáltatását ismertetjük.

I. példa

9) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-26,27-ciklo-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-metil-észter (9a jelzésű vegyület)

370 mg, a H. példa szerinti 8a jelzésű vegyületet feloldunk 53 ml toluolban, hozzáadunk 61 mg antracént és 1 csepp trietil-amint, és az elegyet egy pyrex üvegedényben, nitrogénatmoszférában Heraeus TQ 150 típusú nagynyomású higanygőzlámpával 5 percig besugározzuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a 435 mg tömegű maradékot (amely a 9a jelzésű vegyület és antracén keveréke) közvetlenül felhasználjuk a következő, szilil-éter hasítási reakciólépésben.

1. példa

10) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-etil-észter (10a jelzésű vegyület)

600 mg, a D. példa szerinti, az 5a jelzésű vegyületet tartalmazó maradékot metanol és diklór-metán 9:1 arányú elegyében (22,5 ml) 9,23 g Dowex 50WX8 jelzésű ioncserélő gyantával 25 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét használjuk. Ily módon habos anyag formájában 201 mg 10a jelzésű vegyületet kapunk.

HU 221 588 BI •H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, 8, ppm): 0,58 (s, 3H), 1,05 (d, J=7 Hz, 3H), 1,17 (s, 6H), 1,28 (t,

J=7 Hz, 3H), 2,60 (m, 2H), 4,08 (br t, 1H), 4,15 (q,

J=7 Hz, 2H), 5,00 (br s, 1H), 5,32 (br s, 1H), 5,36 (dd, J=15 Hz, J=7,5 Hz, 1H), 5,55 (dd, J=15 Hz, 5

J=9 Hz, 1H), 6,02 (d, J=ll Hz, 1H), 6,48 (d,

J=11 Hz, 1H).

2. példa

11) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-Trihidroxi-9,10- 10 szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-etil-észter (10b jelzésű vegyület)

845 mg, az E. példa szerinti, az 5b jelzésű vegyületet tartalmazó maradékot metanol és diklór-metán 9:1 arányú elegyében (31,6 ml) 12,95 g Dowex 50WX8 jelzésű 15 ioncserélő gyantával 25 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét használjuk. Ily módon 251 mg cím szerinti vegyüle- 20 tét kapunk, olvadáspont: 133-134 °C.

3. példa

12) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-26,27-Dimetil-l,3,24trihidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tet- 25 raén-25-karbonsav-metil-észter (11a jelzésű vegyület)

A B. példa szerinti 3 jelzésű aldehidből és 2-etilvajsav-metil-észterből kiindulva, és a D. és 1. példában a 10a jelzésű vegyületnek a 4a jelzésű vegyületből kiin- 30 dúló előállítására leírt reakciósorhoz hasonló módon eljárva habos anyag formájában kapjuk a cím szerinti 11a jelzésű vegyületet.

•H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ, ppm): 0,57 (s, 3H), 0,82 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,88 (t, J=7,5 Hz, 35

3H), 1,05 (d, J=7 Hz, 3H), 1,72 (q, J=7,5 Hz), 2,95 (d, J=6,5 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,15 (br t, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,00 (br s, 1H), 5,37 (dd,

J=15 Hz, J=7,5 Hz, 1H), 5,55 (dd, J=15 Hz,

J=9 Hz, 1H), 6,02 (d, J=ll Hz, 1H), 6,39 (d, 40

J=llHz,lH).

4. példa

13) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbon- 45 sav-izopropil-észter (13a jelzésű vegyület)

1,82 g, a B. példa szerinti 3 jelzésű aldehidből és izovajsav-izopropil-észterből kiindulva, és a D), valamint az E. példában a 4a„ illetve 5a jelzésű vegyületek átalakítására leírthoz hasonló módon eljárva 580 mg - 50 antracénnel szennyezett - 12a jelzésű (5Z,7E,22E)(lS,3R,24R)-l,3-bisz[[dimetil-(tercier-butil)-szilil]oxi]-24-hidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-izopropil-észtert kapunk.

A szilil-éter-hasítás céljából a fenti anyaghoz hozzá- 55 adunk 20 ml tetrahidrofuránt és 1,06 g tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot, és az elegyet 50 percig 60 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után jég és nátriumhidrogén-karbonát-oldat elegyére öntjük, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-szulfáton meg- 60 szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét használjuk. Ily módon habos anyag formájában 68 mg 7 3a jelzésű vegyületet kapunk.

•H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ, ppm): 0,57 (s, 3H), 1,05 (d, J=7 Hz, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,17 (s,

3H), 1,27 (d, J=7 Hz, 6H), 2,70 (br d, 1H), 4,05 (m,

1H), 4,24 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 5,05 (m, 2H), 5,31 (br s, 1H), 5,36 (dd, J=15 Hz, J=7,5 Hz, 1H), 5,51 (dd, J= 15 Hz, J=9 Hz, 1H), 6,02 (d, J=11 Hz, 1H),

6,38 (d, J=ll Hz, 1H).

5. példa

14) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-metil-észter (15a jelzésű vegyület)

1,82 g, a B. példa szerinti 3 jelzésű aldehidből és

0,77 ml izovajsav-metil-észterből kiindulva, és a D., valamint az E. példában a 4a,, illetve 5a jelzésű vegyületek átalakítására leirthoz hasonló módon eljárva 540 mg

- antracénnel szennyezett - 14a jelzésű (5Z,7E,22E)(lS,3R,24R)-l,3-bisz[[dimetil-(tercier-butil)-szilil]oxi]-24-hidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-metil-észtert kapunk.

A szilil-éter hasítás céljából a fenti anyagot feloldjuk 5 ml tetrahidrofurán és 0,098 ml ecetsav elegyében:

Az oldathoz háromszor 865 mg tetrabutil-ammóniumfluorid-trihidrátot adunk, és az egyes beadagolások I után 2 órán át 40 °C hőmérsékleten; 1,5 órán át 40 °C t hőmérsékleten és ezt követően 12 órán át szobahőmér- j sékleten; és végül 5 órán át 60 °C hőmérsékleten tartjuk’ L az elegyet. Ezután a reakcióelegyet a szokásos módon f feldolgozva (lásd a 13a jelzésű vegyületre a 4. példá- f bán leírtakat) 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk,, | olvadáspont : 145 °C. |

6. példa

15) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihidroxi-9,10- * szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-24-ecetsavmetil-észter (16a jelzésű vegyület)

A B. példa szerinti 3 jelzésű aldehidből és ecetsavmetil-észterből kiindulva, és az 5. példában a 15a jelzésű vegyület előállítására leírt reakciósorhoz hasonló módon eljárva habos anyag formájában kapjuk a 16a jelzésű, cím szerinti vegyületet.

•H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ, ppm): 0,57 (s, 3H), 1,05 (d, J=7 Hz, 3H), 2,54 (d, J=5 Hz, 2H),

2,70 (br d, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,23 (m, 1H), 4,47 (m,

2H), 5,00 (br s, 1H), 5,32 (br s, 1H), 5,40 (dd,

J=15 Hz, J=7,5 Hz, 1H), 5,56 (dd, J=15 Hz,

J=9 Hz, 1H), 6,01 (d, J=ll Hz, 1H), 6,38 (d,

J=11 Hz, 1H).

7. példa

16) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-nitril (17a jelzésű vegyület) 6

A B. példa szerinti 3 jelzésű aldehidből és izovajsav-nitrilből kiindulva, és a C. és D. példában az 5a jelzésű vegyületnek a 4a jelzésű vegyületből kiinduló

HU 221 588 Bl előállítására leírt reakciósorhoz hasonló módon eljárva kikristályosodó olaj formájában kapjuk a 17a jelzésű, cím szerinti vegyületet, olvadáspont: 138 °C.

8. példa

17) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-propil-észter (19a jelzésű vegyület)

A B. példa szerinti 3 jelzésű aldehidből és izovajsav-propil-észterből kiindulva, és a C. és D. példában az 5a jelzésű vegyületnek a 4a jelzésű vegyületből kiinduló előállítására leirt reakciósorhoz hasonló módon eljárva, a 18a jelzésű (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bisz[[dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsavpropil-észteren mint köztiterméken át szilárd formában kapjuk a 19a jelzésű, cím szerinti vegyületet, olvadáspont: 123 °C.

9. példa

18) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav (21a jelzésű vegyület)

3,10 g, a B. példa szerinti 3 jelzésű aldehidből és

2,92 g izovajsav-2-(trimetil-szilil)-etil-észterből [amelyet izovajsavból és 2-(trimetil-szilil)-etanolból N,N’diciklohexil-karbodiimid és 4-dimetil-amino-piridin segítségével állítunk elő, vesd össze: Tetrahedron Lett. (1978) 4475.], kiindulva, és a C. és D. példákban a 4a és 5a jelzésű vegyületek előállítására leírt reakciósorhoz hasonló módon eljárva 1,04 g 20a jelzésű - antracénnel szennyezett - (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3bisz-[[dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-2-(trimetil-szilil)-etil-észtert kapunk. A szilil-éter és az észtercsoport hasítása céljából 100 mg 20a jelzésű vegyületet 3,7 ml tetrahidrofüránban 196 mg tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidráttal 5 napig szobahőmérsékleten állni hagyunk. Utána az elegyet jég és ammónium-klorid-oldat elegyére öntjük, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A színtelen, szilárd maradékot etil-acetáttal keveijük, majd a szilárd anyagot kiszűijük. Ily módon 23 mg 21a jelzésű, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 208 °C (bomlik).

10. példa

19) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihidroxi26,27-ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-metil-észter (22a jelzésű vegyület)

435 mg, az I. példa szerinti, a 9a jelzésű vegyületet tartalmazó maradékot 15,4 ml tetrahidrofüránban 815 mg tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidráttal éjszakán át állni hagyunk. Utána az elegyet jég és nátriumhidrogén-karbonát-oldat elegyére öntjük, majd nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét használjuk. Az így kapott, 130 mg tömegű, világosbarna színű anyagot etil-acetát és ciklohexán elegyéből átkristályosítva 45 mg 22a jelzésű, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 100-101°C.

11. példa

20) (5Z,7E,22E>(lS,3R,24R>l,3,24-Trihidroxi-26,27ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25karbonsav-etil-észter (23a jelzésű vegyület)

Az F. példa szerinti 6 jelzésű karbonsavból és etanolból kiindulva, és a Η., 1. és a 10. példákban a 22a jelzésű vegyületnek a 7 jelzésű vegyületből kiinduló előállítására leírt reakciósorhoz hasonló módon eljárva habos anyag formájában kapjuk a 23a jelzésű, cím szerinti vegyületet.

'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, 5, ppm): 0,57 (s, 3H), 0,86 (m, 1H), 0,95 (m, 1H), 1,05 (d,

J=7 Hz, 3H), 1,25 (t, J=7 Hz, 5H), 3,17 (d,

J=6,5 Hz, 1H), 3,97 (br ζ 1H), 4,15 (q, J=7 Hz,

2H), 4,22 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,99 (br s, 1H),

5,33 (br s, 1H), 5,41 (dd, J=15 Hz, J=7,5 Hz, 1H),

5,52 (dd, J=15 Hz, J=9 Hz, 1H), 6,01 (d, J=11 Hz,

1H), 6,38 (d, J=ll Hz, 1H).

72. példa

21) (5Z,7E,22 E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-Tnhidroxi26,27-ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-propil-észter (24a jelzésű vegyület)

Az F. példa szerinti 6 jelzésű karbonsavból és propanolból kiindulva, és a Η., I. és a 10. példákban a 22a jelzésű vegyületnek a 7 jelzésű vegyületből kiinduló előállítására leírt reakciósorhoz hasonló módon eljárva habos anyag formájában kapjuk a 24a jelzésű, cím szerinti vegyületet.

'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ, ppm): 0,57 (s, 3H), 0,86 (m, 1H), 0,95 (t, J=7 Hz, 4H), 1,05 (d,

J=7 Hz, 3H), 1,23 (m, 2H), 3,19 (d, J=6,5 Hz, 1H),

3.96 (br t, 1H), 4,04 (t, J=7 Hz, 2H), 4,22 (m, 1H),

4.42 (m, 1H), 4,99 (br s, 1H), 5,32 (br s, 1H), 5,41 (dd, J=15 Hz, J=7,5 Hz, 1H), 5,52 (dd, J=15 Hz,

J=9 Hz, 1H), 6,01 (d, J=ll Hz, 1H), 6,38 (d,

J=llHz, 1H).

13. példa

22) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihidroxi26,27-ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-butil-észter (25a jelzésű vegyület)

Az F. példa szerinti 6 jelzésű karbonsavból és butanolból kiindulva, és a Η., I. és a 10. példákban a 22a jelzésű vegyületnek a 7 jelzésű vegyületből kiinduló előállítására leírt reakciósorhoz hasonló módon eljárva habos anyag formájában kapjuk a 25a jelzésű, cím szerinti vegyületet.

'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ, ppm): 0,57 (s, 3H), 0,86 (m, 1H), 0,93 (t, J=7 Hz, 4H), 1,05 (d,

J=7 Hz, 3H), 1,25 (m, 2H), 3,19 (d, J=6,5 Hz, 1H),

3.97 (br t, 1H), 4,10 (t, J=7 Hz, 2H), 4,24 (m, 1H),

4.43 (m, 1H), 5,00 (br s, 1H), 5,32 (br s, 1H), 5,41

HU 221 588 Bl (dd, J=15 Hz, J=7,5 Hz, 1H), 5,52 (dd, J=15 Hz,

J=9 Hz, 1H), 6,01 (d, J=ll Hz, 1H), 6,38 (d,

J=ll Hz, 1H).

14. példa 5

23) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihidroxi26.27- ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-2-metil-propil-észter (26a jelzésű vegyület)

Az F. példa szerinti 6 jelzésű karbonsavból és 2-me- 10 til-l-propanolból kiindulva, és a Η., I. és a 10. példákban a 22a jelzésű vegyületnek a 7 jelzésű vegyületből kiinduló előállítására leírt reakciósorhoz hasonló módon eljárva habos anyag formájában kapjuk a 26a jelzésű, cim szerinti vegyületet. 15 •H-NMR-spektrum (300 MHz, CDClj, δ, ppm): 0,57 (s, 3H), 0,86 (m, 1H), 0,92 (d, J=7 Hz, 7H), 1,05 (d,

J=7 Hz, 3H), 1,25 (m, 2H), 3,20 (d, J=6,5 Hz, 1H),

3,87 (d, J=7 Hz, 2H), 3,98 (br t, 1H), 4,25 (m, 1H),

4,45 (m, 1H), 4,99 (br s, 1H), 5,32 (br s, 1H), 5,41 20 (dd, J= 15 Hz, J=7,5 Hz, 1H), 5,52 (dd, J= 15 Hz,

J=9 Hz, 1H), 6,01 (d, J=ll Hz, 1H), 6,38 (d,

J=ll Hz, 1H).

15. példa 25

24) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihidroxi26.27- ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-kaibonsav-n-pentil-észter (27a jelzésű vegyület)

Az F. példa szerinti 6 jelzésű karbonsavból és 30 pentanolból kiindulva, és a Η., I. és a 10. példákban a 22a jelzésű vegyületnek a 7 jelzésű vegyületből kiinduló előállitására leirt reakciósorhoz hasonló módon eljárva habos anyag formájában kapjuk a 27a jelzésű, cim szerinti vegyületet. 35 'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDClj, δ, ppm): 0,57 (s, 3H), 0,90 (m, 5H), 1,05 (d, J=7 Hz, 3H), 3,20 (br s, 1H), 3,98 (br d, 1H), 4,08 (t, J=7 Hz, 2H),

4,23 (m, 1H), 4,42 (tn, 1H), 5,00 (br s, 1H), 5,32 (br s, 1H), 5,41 (dd, J= 15 Hz, J=7,5 Hz, 1H), 5,52 (dd, 40 J=15 Hz, J=9 Hz, 1H), 6,00 (d, J= 11 Hz, 1H), 6, 38(d,J=llHz, 1H).

16. példa

25) (5Z,7E,22EKlS,3R,24R)-l,3,24-Trihidroxi-26,27- 45 ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25karbonsav-n-hexil-észter (28a jelzésű vegyület)

Az F. példa szerinti 6 jelzésű karbonsavból és hexanolból kiindulva, és a Η., I. és a 10. példákban a 22a jelzésű vegyületnek a 7 jelzésű vegyületből kiindu- 50 ló előállítására leírt reakciósorhoz hasonló módon eljárva habos anyag formájában kapjuk a 28a jelzésű, cím szerinti vegyületet.

H-NMR-spektrum (300 MHz, CDClj, δ, ppm): 0,57 (s, 3H), 0,90 (m, 5H), 1,05 (d, J=7 Hz, 3H), 3,2 (br 55 s, 1H), 3,98 (br d, 1H), 4,08 (t, J=7 Hz, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,00 (br s, 1H), 5,32 (br s,

1H), 5,41 (dd, J=15 Hz, J=7,5 Hz, 1H), 5,52 (dd, J=15 Hz, J=9 Hz, 1H), 6,00 (d, J= 11 Hz, 1H), 6, (d, J=ll Hz, 1H). 60

A 25-karbonsavamidok (normál sorozat) kiindulási vegyületeit és a végtermékeket leíró példák

J. példa

26) (5E,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-dimetil-amid (29a jelzésű vegyület)

3,0 g, a B. példa szerinti 3 jelzésű aldehid és 1,32 g aktivált cink [E. A. Hallinau és munkatársai, Tetrahedron Lett., 25,2301. (1984)] 40 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét nitrogénatmoszférában 5 percig forraljuk.

Utána hozzáadunk 3,92 g a-bróm-izovajsav-dimetilamidot [Lauceill és munkatársai, C. R. 248, 3311.

(1959)], és a reakcióelegyet további 1 órán át forraljuk.

Utána lehűtjük, keverés közben jég és kálium-hidrogén-szulfát-oldat elegyére öntjük, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét használjuk. Az elúció során először 1,01 g 29b jelzésű (5E,7E,22E)-(lS,3R,24S>l,3-bisz([dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-dimetil-amidot, majd ezután kristályos anyag formájában^

0,49 g 29a jelzésű, cím szerinti vegyületet kapunk.

Az alábbi reakcióleírásokban csak a 29a jelzésű vegyület továbbalakitását ismertetjük. |

K. példa »

27) (5Z,7E,22E>(lS,3R,24R)-l,3-bisz[[Dimetil-(ter- l cier-butil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-9,10-szeko-ko- | leszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-dime-· j= til-amid (30a jelzésű vegyület) |

0,48 g, a J. példa szerinti 29a jelzésű vegyületet fel- ] oldunk 68 ml toluolban, hozzáadunk 74 mg antracént r és 1 csepp trietil-amint, és az elegyet egy pyrex üveg- !

edényben, nitrogénatmoszférában egy Heraeus TQ

150 típusú nagynyomású higanygőzlámpával 30 percig besugározzuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a

0,56 g tömegű maradékot, amely a 30a jelzésű vegyület és antracén keveréke, közvetlenül felhasználjuk a következő, szilil-éter hasítási reakciólépésben.

17. példa

28) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-dimetil-amid (31a jelzésű vegyület)

0,56 g, a K. példa szerinti, a 30a jelzésű vegyületet tartalmazó maradékot metanol és diklór-metán 9:1 arányú elegyében (20,8 ml) 8,5 g Dowex 50WX8 jelzésű ioncserélő gyantával 30 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Utána a szilárd részeket kiszűrjük, a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét használjuk. Ily módon kikristályosodó olaj formájában 242 mg 31a jelzésű vegyületet kapunk. ¢3 •H-NMR-spektrum (300 MHz, CDClj, δ, ppm): 0,57 (s, 3H), 1,06 (d, J=7 Hz, 3H), 1,28 (s, 6H), 3,05 (s, ^:

6H), 4,05 (br t, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,43 (br d, 2H),

HU 221 588 Bl

4,99 (br s, 1H), 5,30 (br s, 1H), 5,50 (br t, 1H), 6,00 (d, J=11 Hz, 1H), 6,38 (d, J= 11 Hz, 1H).

18. példa

29) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihidroxi-9,10- 5 szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-dietil-amid (32a jelzésű vegyület)

A B. példa szerinti 3 jelzésű aldehidből és a-brómizovajsav-dietil-amidból [Neemau, J. Chem. Soc., 2525. (1955)] kiindulva, és a J., K. és 17. példákban a 10 31a jelzésű vegyületnek a 29a jelzésű vegyületből kiinduló előállítására leirt reakciósorhoz hasonló módon eljárva habos anyag formájában kapjuk a 32a jelzésű, cím szerinti vegyületet.

‘H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ, ppm): 0,57 15 (s, 3H), 1,05 (d, J=7 Hz, 3H), 1,15 (br t, 6H), 1,22 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 4,00 (br t, 1H),

4,20 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,58 (br d, 1H), 4,98 (br s, 1H), 5,30 (br s, 1H), 5,48 (m, 2H), 6,00 (d, J=ll Hz, 1H), 6,38 (d, J=ll Hz, 1H). 20

30) (5E,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-oxo-26,27-ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-dietilamid (33 jelzésű vegyület)

8,31 g, az F. példa szerinti nyers 6 jelzésű karbon- 25 sav és 2,51 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 25,1 ml diklór-metánnal készült elegyéhez jeges hűtés mellett hozzáadunk 1,40 g N-hidroxi-szukcinimidet, majd 30 perc múlva 976 mg dietil-amint. A reakcióelegyet további 40 percig jeges hűtés mellett keverjük, majd éj- 30 szakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Másnap telített nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és 35 hexán elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában

2,94 g 33 jelzésű vegyületet kapunk.

31) (5E,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-hídroxi-26,27-ciklo-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbon- 40 sav-dietil-amid (34a jelzésű vegyület)

3,60 g, a jelen példa szerinti, fenti 33 jelzésű vegyület 8,2 ml tetrahidrofürán és 18,9 ml metanol elegyével készült oldatához hozzáadunk 18,9 ml 0,4 mólos, metanolos cérium(HI)-klorid-heptahidrát-oldatot. Utána nitro- 45 génatmoszférában, jeges hűtés mellett részletekben beadagolunk 520 mg nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet további másfél órán át jeges hűtés mellett keverjük, majd jeges vizet adunk hozzá. Ezt követően etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt nátrium-szulfáton megszá- 50 rítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét használjuk. Az elúció során először 760 mg 34b jelzésű (5E,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bisz[[dimetil(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-26,27-cikÍo-9,10- 55 szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-dietil-amidot, és kikristályosodó olaj formájában 300 mg 34a jelzésű, cím szerinti vegyületet kapunk.

Az alábbi reakcióleírásokban csak a 34a jelzésű vegyület továbbalakítását ismertetjük. 60

32) (52,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-26,27-ciklo-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-dietil-amid (35a jelzésű vegyület)

290 mg, a jelen példa szerinti, fenti 34a jelzésű vegyület és 42 mg antracén 50 ml toluollal készült elegyét 1 csepp trietil-amin jelenlétében nitrogénatmoszférában, egy nagynyomású higanygőzlámpával 5 percig besugározzuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a 330 mg tömegű maradékot, amely a 35a jelzésű vegyület és antracén keveréke, közvetlenül felhasználjuk a következő, szilil-éter hasítási reakciólépésben.

19. példa

33) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihidroxi26,27-ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-dietil-amid (36a jelzésű vegyület)

330 mg, a 18. példa szerinti, a 35a jelzésű vegyületet tartalmazó maradékot 11,4 ml tetrahidrofuránban 605 mg tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidráttal éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Utána az elegyet jég és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyére öntjük, nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, majd etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot * szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét használjuk. Ily módon habos anyag formájában 100 mg 36a jelzésű, cím szerinti vegyületet kapunk.

•H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ, ppm): 0,55 (s, 3H), 0,85 (m, 4H), 1, 02 (d, J=7 Hz, 3H), 1, 14 (br t, 6H), 2,76 (br d, 1H), 3,4 (m, 4H), 3,95 (br t,

1H), 4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 5,00 (br s, 1H)„

5,30 (dd, J=1 Hz, J=7,5 Hz, 1H), 5,32 (br s, 1H),

5,56 (dd, J=15 Hz, J=9 Hz, 1H), 6,02 (d, J= 11 Hz,

1H), 6,48 (d, J= 11 Hz, 1H).

34) (5Z,7E)-(lS,3R,20S)-l,3-bisz[[Dmietil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-fonnil-9,10-szeko-pregna-5,7,10(19)trién (37 jelzésű vegyület)

1,0 g 7 jelzésű aldehidet és 192 mg antracént csepp trietil-amin jelenlétében nitrogénatmoszférában, egy nagynyomású higanygőzlámpa segítségével 15 percig besugározzuk. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük. Az egyesített reakcióelegyekről az oldószert ledesztilláljuk, és a 3,6 g tömegű maradékot közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépésben.

35) (5Z,7E,22E)-(1S, 3R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-oxo-26,27-ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karbonsav (38 jelzésű vegyület)

4,79 ml diizopropil-amin 304 ml tetrahidrofüránnal készült oldatához jeges hűtés mellett, nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetünk 19,4 ml 1,6 mólos, hexános butil-lítium-oldatot, és az elegyet negyedórán át keverjük. Utána -78 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 4,42 g 1-acetil-ciklopropán-karbonsav-metil-észtert [D. F. Taber és munkatársai, J. Org. Chem., 57, 436. (1992)], majd a reakcióelegyet további 1 órán át keverjük. Végül, ugyancsak -78 °C hőmérsékleten hozzácse18

HU 221 588 Bl pegtetjük a jelen példa szerinti, fenti 37 jelzésű aldehid

9,2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és az elegyet másfél órán át -78 °C hőmérsékleten keveijük. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet 100 perc alatt -10 °C hőmérsékletre melegedni, majd telített ammónium-klorid-ol- 5 datot adunk hozzá, és nátrium-klorid-oldattal higitjuk.

Ezt követően 5%-os oxálsavoldat jelenlétében etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 7,7 g 10 nyers, cím szerinti vegyületet kapunk.

36) (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-oxo-26,27-ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-n-butil-amid (39 jelzésű vegyület) 15

7,70 g, a jelen példa szerinti, fenti 38 jelzésű vegyületet és 1,30 g N-hidroxi-szukcinimidet feloldunk ml diklór-metánban, és az oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,33 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. 40 perc múlva 1,12 ml n-butil-amint adunk hoz- 20 zá, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Másnap jég és nátrium-klorid-oldat elegyével hígítjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj fór- 25 májában 1,84 g nyers, cím szerinti 39 jelzésű vegyületet kapunk.

20. példa

37) (5Z,7E,22E>(lS,3R)-l,3-Dihidroxi-24-oxo-26,27- 30 ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén25-karbonsav-n-butil-amid (40 jelzésű vegyület)

970 mg, a 19. példa szerinti 39 jelzésű vegyületet feloldunk diklór-metán és metanol 1:9 arányú elegyében (38 ml), és az oldatot 16,28 g Dowex 50WX8 jelzé- 35 sű ioncserélő gyantával 26 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Utána a szilárd részeket kiszűijük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét használjuk. Ily módon habos anyag formájában 40 340 mg 40 jelzésű vegyületet kapunk.

'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ, ppm): 0,58 (s, 3H), 0,93 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,08 (d, J=7 Hz,

3H), 1,50 (m, 4H), 3,30 (J=5 Hz, 2H), 4,24 (m,

IH), 4,45 (m, IH), 4,98 (br s, IH), 5,22 (br s, IH), 45

5,85 (d, J=15 Hz, IH), 6,00 (d, J=ll Hz, IH), 6,38 (d, J=11 Hz, IH), 6,91 (dd, J= 15 Hz, J=9 Hz, IH),

8,95 (br t, IH).

Kiindulási vegyületek a 20-metilsorban (védőcsoportok: tercier-butil-difenil-szilil-csoportok) 50

L. példa

38) (5E,7E)-(lS,3R)-l,3-bisz[[Tercier-butil-(difenil)szilil]-oxi]-20-formil-20-metil-9,10-szeko-pregna5,7,10(19 j-trién (42 jelzésű vegyület) 55

Egy lombikba bemérünk 140 mg (4,5 mmol), 80%os nátrium-hidridet és 20 ml tetrahidrofuránt, és az oxigént úgy távolítjuk el, hogy az edényt többször csökkentett nyomáson gázmentesítjük, és argonnal átöblítjük. Ezután 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,5 g 60 (3,0 mmol) 41 jelzésű (5E,7E)-(1S,3R,2OS)-1,3bisz[[tercier-butil-(difenil)-szilil]-oxi]-20-formil-9,10szeko-pregna-5,7,10(19)-trién [M. Calverley, Tetrahedron, 43, 4609. (1987), WO 87/00834 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés, a védőcsoportok:

tercier-butil-dimetil-szilil-csoportok] 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd ezután 1,87 g (13,5 mmol) metil-jodidot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveqük, majd nátrium-klorid-oldatra öntjük.

A vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon színtelen, habos anyag formájában 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,52 (s, 3H,

H-18), 0,96 és 0,98 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil),

1,13 és 1,15 (2xs, 3-3H, H-21 és C-20-Me),

4,29 (m, IH, H-3), 4,64 (m, IH, H-l), 4,73 és 4,90 (2xs, 1-1H, H-19), 5,62 és 6,38 (2xd,

J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 7,22-7,68 (m,

20H, Si-fenil), 9,68 (s, IH, H-22).

(A jelen leírásban végig a szteroidváz számozását használjuk.)

M. példa

39) (5E,7E,22E)-(lS,3R)-bisz[[Tercier-butil-(difenil)- | szilil]-oxi]-20-N-dimetil-N-metoxi-9,10-szeko- * kola-5,7,10(19),22-tetraén-24-amid (43 jelzésű ve- J gyület) |

2,0 g (2,44 mmol), az L. példa szerinti 42 jelzésű ve- f gyület és 5,2 g (14,6 mmol) N-metoxi-N-metil-2-(trife- j= nil-foszfor-anilidén)-acetamid [D. A. Evans és munka- | társai, J. Am. Chem. Soc., 112, 7001. (1990)] 100 ml to- r luollal készült elegyét argonatmoszférában 48 órán át } °C hőmérsékleten keveqük. Lehűlés után az oldó- T szert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kroma- ' tografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. A kromatografálás során 905 mg változatlan kiindulási anyag mellett színtelen, habos anyag formájában 880 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,53 (s, 3H,

H-18), 0,99 (s, 18H, Si-tercier-butil), 1,16 és 1,18 (2xs, 3-3H, H-21 és C-20-Me), 3,27 (s, 3H,

N-Me), 3,70 (s, 3H, N-OMe), 4,29 (m, IH, H-3),

4,60 (m, IH, H-l), 4,68 és 4,88 (2xs, 1-1H,

H-19), 5,60 és 6,38 (d, J=11 Hz, 1-1H, H-6 és

H-7), 6,30 (d, J=16 Hz, IH, H-23), 7,19 (d, ’

J= 16 Hz, IH, H-22), 7,23-7,70 (m, 20H, Si-fenil).

N. példa

40) (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bisz[[Tercier-butil(difenil)-szilil]-oxi]-20-metil-9,10-szeko-kola5,7,10(19),22-tetraén-24-al (44 jelzésű vegyület)

880 mg (0,96 mmol), az M. példa szerinti 43 jelzésű vegyületet argonatmoszférában feloldunk 15 ml tetra- Is hidrofuránban, az oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzácsepegtetünk 4,2 ml (5 mmol) 1,2 mólos, ^: toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. Az ele19

HU 221 588 Β1 gyet 2 órán át -78 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadunk 0,3 ml metanolt, és a reakcióelegyet további 1 órán át szobahőmérsékleten keveqük. Ezt követően a csapadékot kiszűrjük, a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kromatografálva tisztítjuk. Ily 5 módon színtelen, habos anyag formájában 690 mg cím szerinti vegyületet kapunk •H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,51 (s, 3H,

H-18), 0,98 (s, 18H, Si-tercier-butil), 1,16 és 1,20 (2xs, 3-3H, H-21 és C-20-Me), 4,30 (m, 1H, 10

H-3), 4,61 (m, 1H, H-l), 4,70 és 4,88 (2xs,

1-1H, H-19), 5,61 és 6,37 (2xd, J= 11 Hz, 1-1H,

H-6 és H-7), 6,07 (dd, J=16,8 Hz, 1H, H-23),

7,04 (d, J= 16 Hz, 1H, H-22), 7,22-7,68 (m, 20H,

Si-fenil), 9,57 (d, J=8 Hz, 1H, H-24). 15

21. példa

41) (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bisz[[Tercier-butil-(difenil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-20-metil-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-etil- 20 észter (45 jelzésű vegyület)

180 mg (1,8 mmol) diizopropil-aminból és 1,1 ml (1,7 mmol) 1,6 mólos, hexános n-butil-litium-oldatból 30 ml tetrahidrofuránban, argonatmoszférában lítiumdiizopropil-amidot készítünk, és az oldatot -78 °C hő- 25 mérsékletre hűtjük. Utána hozzáadunk 200 mg (1,7 mmol) izovajsav-etil-észtert, az elegyet -78 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd hozzáadjuk 590 mg (0,68 mmol), az N. példa szerinti 44 jelzésű vegyület 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezt köve- 30 tőén a reakcióelegyet 2 órán át -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd nátrium-klorid-oldatra öntjük, és etilacetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiásan 35 tisztítjuk, ennek során színtelen, habos anyag formájában 480 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely a C-24 szénatom szerinti diasztereomerek 1:1 arányú keveréke.

•H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,53 (s, 3H, 40 H-18), 0,95 (s, 18H, Si-tercier-butil), 1,05/1,07, 1,10/1,12, 1,17, 1,18 (4x s, 3-3H, H-21, C-20-Me, H-26 és H-27), 1,28 (t, J=7 Hz, 3H, COOEt), 2,57 (d, J=5 Hz, 1H, OH), 4,15 (q,

J=7 Hz, 2H, COOEt), 4,18 (m, 1H, H-24), 4,28 45 (m, 1H, H-3), 4,63 (m, 1H, H-l), 4,72 és 4,90 (2xs, 1-1H, H-19), 5,32 (dd, J=15,5, 7,5 Hz, H-23), 5,89/5,90 (d, J=15,5 Hz, 1H, H-22),

5,60 és 6,38 (2xd, J= 11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 7,20-7,68 (m, 20H, Si-fenil). 50

42) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-Metil-l,3,24-trihidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25karbonsav-etil-észter (46a jelzésű vegyület), és (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metil-l,3,24-trihidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25- 55 karbonsav-etil-észter (46b jelzésű vegyület)

480 mg (0,5 mmol), a jelen példa szerinti, fenti 45 jelzésű vegyület, 65 mg (0,77 mmol) dihidropirán és egy spatulahegynyi piridinium-p-toluolszulfonát 5 ml diklór-metánnal készült elegyét 24 órán át szobahőmér- 60 sékleten, argonatmoszférában keveqük. Utána a szerves oldószeres oldatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. így színtelen, habos anyag formájában 480 mg diasztereomerkeveréket kapunk. Ezt feloldjuk 80 ml toluolban, és 100 mg (0,55 mmol) antracén és 0,1 ml trietil-amin jelenlétében egy pyrex üvegből készült merülő reaktorban egy Philips HPK 125 típusú nagynyomású higanygőzlámpával 15 percig besugározzuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a nyersterméket 708 mg (2,25 mmol) tetrabutil-ammónium-fluoriddal 10 ml tetrahidrofuránban 1 órán át argonatmoszférában 60 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet nátrium-klorid-oldatra öntjük, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk metanol és diklór-metán 9:1 arányú elegyében (5 ml), és az elegyet 500 ml (aktivált) Amberlite ioncserélő gyantával 24 órán át argonatmoszférában keveqük. Ezt követően az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A diasztereomereket fordított fázisú szilikagélen végzett nagy felbontású folyadékkromatográfiás módszerrel választ/ juk szét, eluensként acetonitril és víz elegyét használd juk. Ily módon színtelen, habos anyagok formájában’ 5 mg 46b jelzésű vegyületet, továbbá 6 mg 46a jelzés® vegyületet kapunk.

46a jelzésű vegyület:

•H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,58 (s, 3H,

H-18), 1,03, 1,07, 1,18 (3x s, 3H, 3H, 6H, H-21)

C-20-Me, H-26 és H-27), 1,27 (t, J=7 Hz, 3Η,

COOEt), 4,10 (m, 1H, H-24), 4,12 (q, J=7 Hz, 2H,

COOEt), 4,18 (m, 1H, H-3), 4,38 (m, 1H, H-3),

4,97 és 5,30 (2xs, 1-1H, H-19), 5,31 (dd, J=15,5,

Hz, 1H, H-23), 5,86 (d, J=15,5 Hz, 1H, H-22),

5,99 és 6,35 (2xd, J=11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7). 46b jelzésű vegyület:

•H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,58 (s, 3H,

H-18), 1,01, 1,09, 1,11 (3x s, 3H, 3H, 6H, H-21,

C-20-Me, H-26 és H-27), 1,27 (t, J=7 Hz, 3H,

COOEt), 4,10 (m, 1H, H-24), 4,11 (q, J=7 Hz, 2H,

COOEt), 4,18 (m, 1H, H-3), 4,38 (m, 1H, H-l),

4,96 és 5,30 (2xs, 1-1H, H-19), 5,30 (dd, J=15,5,

Hz, 1H, H-23), 5,88 (d, J=15,5 Hz, 1H, H-22),

5,99 és 6,35 (2xd, J=11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7).

22. példa

43) (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bisz[[Tercier-butil-(difenil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-20-metil-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-propilészter (47 jelzésű vegyület)

A 21. példában a kijelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva, 690 mg (0,8 mmol), az N. példa szerinti 44 jelzésű vegyületet 2 mmol lítiumdiizopropil-amiddal és 256 mg (2 mmol) izovajsav-pro20

HU 221 588 BI pil-észterrel reagáltatunk, ily módon színtelen, habos anyag formájában 550 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely a C-24 szénatom szerinti diasztereomerek 1:1 arányú keveréke.

•H-NMR-spektrum (CDC1₃, 8, ppm): 0,53 (s, 3H,

H-18), 0,95 (t, J=7 Hz, 3H, COOPr), 0,97 és 0,98 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil), 1,07/1,08, 1,10/1,12,

1,18 és 1,19 (4x s, 3-3H, H-21, C-20-Me,

H-26 és H-27), 1,68 (szextett, J=7 Hz, 2H,

COOPr), 2,53 (d, J=7 Hz, 1H, OH), 4,08 (q,

J=7 Hz, 2H, COOPr), 4,15 (m, 1H, H-24), 4,28 (m, 1H, H-3), 4,62 (m, 1H, H-l), 4,72 és 4,89 (2xs, 1-1H, H-19), 5,33 (dd, J=15,5, 7 Hz,

H-23), 5,90/5,91 (d, J=15,5 Hz, 1H, H-22),

5,60 és 6,39 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7),

7,22-7,65 (m, 20H, Si-fenil).

44) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-Mettl-l,3,24-trihidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25karbonsav-propil-észter (48a jelzésű vegyület), és (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metil-l,3,24-trihidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25karbonsav-propil-észter (48b jelzésű vegyület)

540 mg (0,55 mmol), a jelen példa szerinti, fenti 47 jelzésű vegyületből kiindulva, és a 21. példában a 46a és 46b jelzésű vegyületek előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyagok formájában 34 mg 48b jelzésű vegyületet, valamint 24 mg 48a jelzésű vegyületet kapunk.

48a jelzésű vegyület:

•H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,58 (s, 3H,

H-18), 0,95 (t, J=7 Hz, 3H, COOPr), 1,04, 1,08,

1,22 (3x s, 3H, 3H, 6H, H-21, C-20-Me,

H-26 és H-27), 1,67 (szextett, J=7 Hz, 3H,

COOPr), 4,02 (t, J=7 Hz, 2H, COOPr), 4,10 (m,

1H, H-24), 4,18 (m, 1H, H-3), 4,38 (m, 1H, H-l),

4,96 és 5,29 (2xs, 1-1H, H-19), 5,31 (dd, J=15,5,

Hz, 1H, H-23), 5,86 (d, J=15,5 Hz, 1H, H-22),

6,00 és 6,36 (2xd, J= 11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7). 48b jelzésű vegyület :

•H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,58 (s, 3H,

H-18), 0,95 (t, J=7 Hz, 3H, COOPr), 1,00, 1,09,

1,22 (3x s, 3H, 3H, 6H, H-21, C-20-Me,

H-26 és H-27), 1,68 (szextett, J=7 Hz, 3H,

COOPr), 4,02 (t, J=7 Hz, 2H, COOPr), 4,10 (m,

1H, H-24), 4,18 (m, 1H, H-3), 4,38 (m, 1H, H-l),

4,96 és 5,29 (2xs, 1-1H, H-19), 5,32 (dd, J=15,5,

Hz, 1H, H-23), 5,89 (d, J=15,5 Hz, 1H, H-22),

6,00 és 6,36 (2xd, J=11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7).

23. példa

45) (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bisz[[Tercier-butil-(difenil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-20-metil-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-izopropil-észter (49 jelzésű vegyület)

A 21. példában a 45 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva, 440 mg (0,51 mmol), az N. példa szerinti 44 jelzésű vegyületet 1,7 mmol lítiumdiizopropil-amiddal és 221 mg (1,7 mmol) izovajsavizopropil-észterrel reagáltatunk, ily módon színtelen, habos anyag formájában 390 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely a C-24 szénatom szerinti diasztereomerek 1:1 arányú keveréke.

•H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,53 (s, 3H,

H-18), 0,95 és 0,97 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil),

1,05/1,07, 1,09/1,11, 1,17 és 1,18 (4x s, 3-3H,

H-21, C-20-Me, H-26 és H-27), 1,28 (d,

J=7 Hz, 6H, COOiPr), 4,12 (m, 1H, H-24), 4,28 (m, 1H, H-3), 4,64 (m, 1H, H-l), 4,72 és 4,90 (2xs, 1-1H, H-19), 5,24 (heptett, J=7 Hz, 1H,

COOiPr), 5,33 (dd, J=15,5, 7,5 Hz, H-23),

5,90/5,91 (d, J=15,5 Hz, 1H, H-22), 5,61 és 6,38 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 7,22-7,65 (m, 20H, Si-fenil).

46) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-Metil-l,3,24-trihidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25karbonsav-izopropil-észter (50a jelzésű vegyület), és (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metil-l,3,24-trihidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25karbonsav-izopropil-észter (50b jelzésű vegyület) 385 mg (0,39 mmol), a jelen példa szerinti, fenti 49 jelzésű vegyületből kiindulva, és a 21. példában a 46a és 46b jelzésű vegyületek előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyagok formájában 12 mg 50b jelzésű vegyületet, valamint 11 mg 50a jelzésű vegyületet kapunk.

50a jelzésű vegyület:

•H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,58 (s, 3H, H-18), 1,03, 1,06, 1,18 (3x s, 3H, 3H, 6H, H-21* C-20-Me, H-26 és H-27), 1,28 (d, J=7 Hz, 6¾ COOiPr), 4,09 (m, 1H, H-24), 4,18 (m, 1H, H-3)Q

4,38 (m, 1H, H-l), 4,96 és 5,30 (2xs, 1-1¾ H-19), 4,98 (heptett, J=7 Hz, 1H, COOiPr), 5,31 (dd, J=15,5, 7 Hz, 1H, H-23), 5,85 (d, J=15,5 Hz; 1H, H-22), 5,99 és 6,36 (2xd, J=ll Hz, 1-1¾ H-6 és H-7).

50b jelzésű vegyület:

•H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,59 (s, 3H, H-18), 1,02, 1,11, 1,18 (3x s, 3H, 3H, 6H, H-21, C-20-Me, H-26 és H-27), 1,27 (d, J=7 Hz, 6H, COOiPr), 4,09 (m, 1H, H-24), 4,18 (m, 1H, H-3),

4,38 (m, 1H, H-l), 4,96 és 5,30 (2xs, 1-1H, H-19), 4,99 (heptett, J=7 Hz, 1H, COOiPr), 5,31 (dd, J=15,5, 7 Hz, 1H, H-23), 5,88 (d, J=15,5 Hz, 1H, H-22), 6,00 és 6,36 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7).

Kiindulási vegyületek a 20-metilsorban (védőcsoportok : tercier-butil-dimetil-szilil-csoportok)

O. példa

47) (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-20-fonnil-20-metil-9,10-szeko-pregna-5,7,10(19)-trién (51 jelzésű vegyület)

Az L. példában a 42 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva, 4,0 g (7 mmol) 1 jelzésű (5E,7Z)-(lS,3R,20S)-l,3-bisz[[dimetil-(tercier-butil)szilil]-oxi]-20-fonnil-9,10-szeko-pregna-5,7,10(19)triént [M. Calverley, Tetrahedron, 43, 4609. (1987), és WO 87/00384 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés] 314 mg (10,5 mmol) nátrium-hidriddel és 3,87 g (28 mmol) metil-jodiddal reagáltatunk. Ily mó21

HU 221 588 Bl dón színtelen, habos anyag formájában 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,00 (s, 12H,

SiMe), 0,50 (s, 3H, H-18), 0,80 és 0,85 (2xs, 9-9H,

Si-tercier-butil), 1,06 és 1,08 (2xs, 3-3H, H-21 és

C-20-Me), 4,18 (m, IH, H-3), 4,48 (m, IH, H-l),

4,89 és 4,92 (2xs, 1-1H, H-19), 5,76 és 6,38 (2xd,

J=11 Hz, H-6 és H-7), 9,59 (s, IH, H-22).

P. példa

48) (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-20,N-dimetil-N-metoxi-9,10-szekokola-5,7,10(19),22-tetraén-24-amid (52 jelzésű vegyület)

3,1 g (5,3 mmol), az O. példa szerinti 57 jelzésű vegyületet az M. példában a 43 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon 15,4 g (42,4 mmol) N-metoxi-N-metil-2-(trifenil-foszfor-anilidén)-acetamiddal reagáltatunk. Ily módon 1,1 g változatlan kiindulási anyag mellett színtelen, habos anyag formájában 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,01 (s, 12H,

SiMe), 0,50 (s, 3H, H-18), 0,81 és 0,84 (2xs,

9-9H, Si-tercier-butil), 1,07 és 1,10 (2xs, 3-3H,

H-21 és C-20-Me), 3,19 (s, 3H, N-Me), 3,64 (s,

3H, N-OMe), 4,17 (m, IH, H-3), 4,48 (m, IH,

H-l), 4,88 és 4,92 (2xs, 1-1H, H-19), 5,73 és

6,39 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,23 (d,

J=16 Hz, 1-H, H-23), 7,11 (d, J=16 Hz, IH,

H-22).

Q. példa

49) (5E,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-bisz[[Dimetil-(tercierbutil)-szilil]-oxi]-20-metil-9,10-szeko-kola5,7,10(19),22-tetraén-24-al (53 jelzésű vegyület)

1,3 g (1,9 mmol), a P. példa szerinti 52 jelzésű vegyületet az N. példa szerinti 44 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon 9,5 mmol toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldattal reagáltatunk. Ily módon színtelen, habos anyag formájában 840 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,02 (s, 12H, SiMe), 0,50 (s, 3H, H-18), 0,83 és 0,87 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil), 1,09 és 1,14 (2xs, 3-3H, H-21 és C-20-Me), 4,18 (m, IH, H-3), 4,48 (m, IH, H-l), 4,88 és 4,92 (2xs, 1-1H, H-19), 5,74 és 6,38 (2xd, J=ll Hz, H-6 és H-7), 5,99 (dd, J=15,8 Hz, 1-H, H-23), 6,98 (d, J=15 Hz, IH, H-22), 9,48 (d, J=8 Hz, H-24).

24. példa

50) (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-20-metil-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-etilészter (54 jelzésű vegyület)

A 21. példában a 45 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva, 210 mg (0,34 mmol), a Q. példa szerinti 53 jelzésű vegyületet 1,4 mmol lítiumdiizopropil-amiddal és 165 mg (1,4 mmol) izovajsavetil-észterrel reagáltatunk, ily módon színtelen, habos anyag formájában 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely a C-24 szénatom szerinti diasztereomerek

1:1 arányú keveréke.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,02 (s, 12H,

SiMe), 0,51 (s, 3H, H-18), 0,80 és 0,83 (2xs,

9-9H, Si-tercier-butil), 0,98/1,00, 1,02/1,06, 1,09,

1,10 (4xs, 3-3H, H-21, C-20-Me, H-26 és H-27), 1,23 (t, J=7 Hz, 3H, COOEt), 4,07 (m, IH,

H-24), 4,10 (q, J=7 Hz, 2H, COOEt), 4,15 (m, IH,

H-3), 4,48 (m, IH, H-l), 4,88 és 4,92 (2xs,

1-1H, H-19), 5,27 (dd, J=15, 7 Hz, IH, H-23),

5,82/5,83 (2xd, J=15 Hz, IH, H-22), 5,73 és 6,39 1 (2 χ d, J= 11 Hz, 1 - IH, H-6 és H-7).

51) (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-Dihidroxi-20-metil-24oxo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25karbonsav-etil-észter (55 jelzésű vegyület)

210 mg (0,29 mmol), a jelen példa szerinti, fenti 54 jelzésű vegyületet feloldunk 80 ml toluolban, hozzáadunk 80 mg (0,44 mmol) antracént és 3 csepp trietilamint, és az oldatot nitrogénatmoszférában egy pyrex üvegből készült merülő reaktorban egy Philips HPK 125 típusú nagynyomású higanygőzlámpával 15 percig besugározzuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. Ennek során színtelen, habos anyag formájában 200 mg, izomerizált terméket kapunk. Ezt az anyagot feloldjuk 1 ml diklór-metánban, és -50 °C hőmérsékleten hozzá- í csepegtetjük 0,1 ml (1 mmol) oxalil-klorid és 0,15 ml J (2 mmol) dimetil-szulfoxid 10 ml diklór-metánnal ké- j szült elegyéhez. Utána a reakcióelegyet 15 percig kever- í jük, majd hozzáadunk 0,65 ml (5 mmol) trietil-amint.

Ezt követően hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre? melegedni, majd nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-klo- ‘ rid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, így 103 mg oxidált terméket kapunk. Ez utóbbit diklór-metán és metanol 1:9 arányú elegyében (5 ml) 500 mg aktivált Dowex ioncserélő gyantával 3 napig szobahőmérsékleten keveijük. Utána az ioncserélő gyantát kiszűijük, a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon színtelen, habos anyag formájában 38 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,50 (s, 3H,

H-18), 1,04 és 1,10 (2xs, 3-3H, H-21 és

C-20-Me), 1,20 (t, J=7 Hz, 3H, COOEt), 1,33 (s,

ÓH, H-26 és H-27), 4,12 (q, J=7 Hz, 2H, COOEt),

4,15 (m, IH, H-3), 4,38 (m, IH, H-l), 4,93 és

5,29 (2xs, 1-1H, H-19), 5,98 és 6,32 (2xd,

J=11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,10 (d, J=15 Hz,

IH, H-23), 7,13 (d, J=15 Hz, IH, H-22).

Kiindulási anyagok a 20-metilénsorban

R. példa *

52) (5E,7E)-(lS,3R,20R)-l,3-bisz[[Tercier-butil-(dife- * nil)-szilil]-oxi]-20,21 -epoxi-20-metil-9,10-szeko- pregna-5,7,10(19)-trién (57 jelzésű vegyület)

HU 221 588 BI

3,1 g (384 mmol) 56 jelzésű (5E,7E)-(lS,3R)-bisz[[tercier-butil-(difenil)-szilil]-oxi]-9,10-szeko-pregna5,7,10(19)-trién-20-ont [a bisz-(tercier-butil)-dimetilszilil-éter analógját lásd a WO 90/09991 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, Leó Pharmaceutical Products] argonatmoszférában feloldunk 70 ml dimetil-formamidban, és hozzáadunk 1,06 g (5(2 mmol) trimetil-szulfónium-jodidot. Ezután az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és részletekben hozzáadunk 0,51 g (5,2 mmol) kálium-tercier-butilátot. A reakcióelegyet 15 percig 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd telített nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-kloridoldattal többször kimossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon színtelen, habos anyag formájában 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.

•H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,58 (s, 3H, H-18), 0,89 és 0,94 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil), 1,32 (s, 3H, H-21), 2,31 és 2,50 (2xd, J=5 Hz, 1-1H, H-22), 4, 19 (m, 1H, H-3), 4, 59 (t, J=5, 5 Hz, 1H, H-l), 4,70 és 4,82 (2xs, 1-1H, H-19), 5,57 és 6,31 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 7,12-7,68 (m, 20H, Si-fenil).

S. példa

53) (5E,7E)-(lS,3R)-l,3-bisz[[Tercier-butil-(difenil)szilil]-oxi]-20-metilén-9,10-szeko-pregna5,7,10(19)-trién-21-ol (58 jelzésű vegyület)

0,28 g (3,8 mmol) dietil-amint argonatmoszférában feloldunk 35 ml dietil-éterben, és az oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,4 ml (3,8 mmol) 1,6 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot. Az elegyet fél órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd hozzácsepegtetjük 0,72 g (0,88 mmol), az R. példa szerinti 57 jelzésű vegyület 5 ml dietil-éterrel készült oldatát, és az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd további 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Végül nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon 280 mg változatlan kiindulási anyag mellett színtelen, habos anyag formájában 360 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

•H-NMR-spektrum (CDCJ, δ, ppm): 0,45 (3, 3H,

H-18), 0,99 és 1,00 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil),

4,08 és 4,17 (2xd, J=14,5 Hz, 1-1H, H-22), 4,29 (m, 1H, H-3), 4,65 (m, 1H, H-l), 4,75 és 4,90 (2xs, 1-1H, H-19), 5,03 és 5,23 (2xs, 1-1H,

H-21), 5,67 és 6,39 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és

H-7), 7,20-7,62 (m, 20H, Si-fenil).

T. példa

54) (5Z,7E)-( 1 S,3R)-1,3-bisz[[Tercier-butil-(difenil)szilil]-oxi]-20-metilén-9,10-szeko-pregna5,7,10(19)-trién-21-ol (59 jelzésű vegyület)

500 mg (0,61 mmol), az S. példa szerinti 58 jelzésű vegyületet feloldunk 80 ml toluolban, hozzáadunk 80 mg (0,44 mmol) antracént és 15 pl trietil-amint, majd az oldatot a 21. példában ismertetett berendezésben 18 percig besugározzuk. A reakcióelegy feldolgozása és a tennék tisztítása során színtelen, habos anyag formájában 450 mg cím szerinti vegyületet kapunk. •H-NMR-spektrum (CDCJ, δ, ppm): 0,43 (s, 3H,

H-18), 0,95 és 1,00 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil),

4,05 és 4,15 (2xd, J=14,5 Hz, 1-1H, H-22), 4,25 (m, 1H, H-3), 4,55 (m, 1H, H-l), 4,83 és 5,08 (2xs, 1-1H, H-19), 5,00 és 5,21 (2xs, 1-1H,

H-21), 6,02 és 6,10 (2xd, J=11 Hz, 1-1H, H-6 és

H-7), 7,15-7,68 (m, 20H, Si-fenil).

U. példa

55) (5Z,7E)-(lS,3R)-l,3-bisz[[Tercier-butil-(difenil)szilil]-oxi]-20-formil-9,10-szeko-pregna5,7,10(19),20-tetraén (60 jelzésű vegyület)

2,8 g (3,36 mmol), a T. példa szerinti 59 jelzésű vegyületet feloldunk 100 ml diklór-metánban, hozzáadunk 11,6 g (133 mmol) mangán-dioxidot, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Utána celitrétegen átszűijük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon színtelen, habos anyag fonnájában 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.

•H-NMR-spektrum (CDCJ, δ, ppm): 0,35 (3, 3H,

H-18), 0,92 és 0,99 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil),»

4,23 (m, 1H, H-3), 4,55 (m, 1H, H-l), 4,83 és

5,10 (2xs, 1-1H, H-19), 6,02 és 6,09 (2xd,

J= 11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,11 és 6,32 (2xs,

1-1H, H-21), 7,23-7,69 (m, 20H, Si-fenil), 9,58 (s, 1H, H-22).

V. példa

56) (5Z,7E,22E)-(1 S,3R)-bisz[[Tercier-butil-(difenil> szilil]-oxi]-N-metoxi-N-metil-9,10-szeko-kola5,7,10(19),20,22-pentaén-24-amid (61 jelzésű vegyület)

1,2 g (1,4 mmol), az U. példa szerinti 60 jelzésű vegyületet az M. példában a 43 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon 3,75 g (9 mmol) N-metoxi-N-metil-2-(trifenil-foszfor-anilidén)-acetamiddal reagáltatunk. Ily módon színtelen, habos anyag formájában 1,07 g cím szerinti vegyületet kapunk. •H-NMR-spektrum (CDCJ, δ, ppm): 0,39 (3, 3H,

H-18), 0,93 és 0,99 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil),

3,28 (s, 3H, N-Me), 3,75 (s, 3H, N-OMe), 4,25 (m, 1H, H-3), 4,55 (m, 1H, H-l), 4,84 és 5,10 (2xs, 1-1H, H-19), 5,32 és 5,57 (2xs, 1-1H,

H-21), 6,04 és 6,10 (d, J=11 Hz, 1-1H, H-6 és

H-7), 6,65 (2xd, J=15,5 Hz, 1H, H-23),

7,23-7,70 (m, 21H, Si-fenil és H-22).

X. példa

57) (5Z,7E,22E)-(1 S,3R)-bisz[[Tercier-butil-(difenil)szilil]-oxi]-9,10-szeko-kola-5,7,10(19),20,22-pentaén-24-al (62 jelzésű vegyület)

750 mg (0,8 mmol), a V. példa szerinti 61 jelzésű vegyületet az N. példában a 44 jelzésű vegyület előállí23

HU 221 588 Bl tására leírthoz hasonló módon 4 mmol diizobutil-alumínium-hidrid-oldattal reagáltatunk. Ily módon színtelen, habos anyag formájában 500 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

‘H-NMR-spektrum, δ: 0,40 (s, 3H, H-18), 0,92 és 1,00 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil), 4,22 (m, 1H, H-3), 4,56 (m, 1H, H-l), 4,82 és 5,10 (2xs, 1-1H, H-19), 5,51 és 5,68 (2xs, 1-1H, H-21), 6,02 és 6,10 (2xd, J=11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,36 (dd, J=16, 8 Hz, 1H, H-23), 7,18 (d, J=16 Hz, 1H, H-22), 7,22-7,68 (m, 20H, Si-fenil), 9,60 (d, J=8 Hz, 1H, H-24).

25. példa

58) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bisz[[Tercier-butil(difenil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsavizopropil-észter (63a jelzésű vegyület) és (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-1,3-bisz[[tercier-butil(difenil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsavizopropil-észter (63b jelzésű vegyület)

385 mg (3,8 mmol) diizopropil-aminból és 2,2 ml (3,4 mmol) 1,6 mólos, hexános n-butil-litium-oldatból 30 ml tetrahidrofuránban argonatmoszférában lítiumdiizopropil-amidot készítünk, majd -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 442 mg (3,4 mmol) izovajsav-izopropil-észtert, az elegyet 30 percig -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 650 mg (0,76 mmol), az X. példa szerinti 62 jelzésű vegyület 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet 3 órán át -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd nátrium-klorid-oldatra öntjük, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék összetevőit kromatográfiásan választjuk szét, ennek során színtelen, habos anyagok formájában először 207 mg 63b jelzésű vegyületet, majd 160 mg 63a jelzésű vegyületet kapunk.

63a jelzésű vegyület:

‘H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,37 (s, 3H, H-18), 0,94 és 0,96 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil),

1,13 és 1,14 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27), 1,22 (d, J=7 Hz, 6H, COOiPr), 4,14 (m, 1H, H-24), 4,24 (m, 1H, H-3), 4,54 (m, 1H, H-l), 4,81 és 5,17 (2xs, 1-1H, H-19), 4,98 (heptett, J=7 Hz, 1H, CooiPr), 4,99 és 5,07 (2xs, 1-1H, H-21), 5,78 (dd, J=15,5, 6 Hz, H-23), 6,02 és 6,12 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,24 (dd, J=15,5 Hz, 1H, H-22), 7,22 - 7,65 (m, 20H, Si-fenil).

63b jelzésű vegyület:

‘H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,37 (s, 3H, H-18), 0,94 és 0,96 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil), 1,15 és 1,18 (2xs, J=3-3H, H-26 és H-27), 1,23 (d, J=7 Hz, 6H, COOiPr), 4,14 (m, 1H, H-24),

4,24 (m, 1H, H-3), 4,54 (m, 1H, H-l), 4,82 és

5,19 (2xs, 1-1H, H-19), 4,99 (heptett, J=7 Hz, 1H, COOiPr), 5,00 és 5,08 (2xs, 1-1H, H-21),

5,80 (dd, J= 15,5, 6 Hz, H-23), 6,02 és 6,12 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,28 (dd,

J=15,5 Hz, 1H, H-22), 7,22-7,65 (m, 20H, Sifenil).

59) (5Z,7E,22E>(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-izopropil-észter (64a jelzésű vegyület)

160 mg (0,16 mmol), a jelen példa szerinti, fenti

63a jelzésű vegyület, 162 mg (1,6 mmol) dihidropirán és egy spatulahegynyi piridinium-p-toluolszulfonát 5 ml diklór-metánnal készült elegyét argonatmoszférában 24 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Utána az oldatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk. Az így kapott diasztereomer keveréket feloldjuk 20 ml tetrahidrofuránban, és az oldatot 408 mg (1,3 mmol) tetrabutil-ammónium-fluoriddal argonatmoszférában 60 °C hőmérsékleten keveijük. Ezután nátrium-klorid-oldatra öntjük, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-kloridoldattal mossuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metanol és diklór-metán 9:1 arányú elegyében (5 ml) 420 mg aktivált Amberlite ioncserélő gyantával szobahőmérsékleten keveijük. Ezt követően a szilárd részeket kiszűijük, a szűrletet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon színtelen, habos anyag formájában 23 mg cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR-spektrum (CD₂C1₂₎ δ, ppm): 0,42 (s, 3H,

H-18), 1,11 és 1,12 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27),

1,22 (d, J=7 Hz, 6H, COOiPr), 4,15 (m, 2H, H-3 és H-24), 4,37 (m, 1H, H-l), 4,95 és 5,30 (2xs, 1-1H, H-19), 4,97 (heptett, J=7 Hz, 1H„ COOiPr), 5,00 és 5,17 (2xs, 1-1H, H-21), 5,78 (dd, J=15,5, 6 Hz, H-23), 6,03 és 6,34 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,22 (dd, J= 15,5 Hz, 1H, H-22).

60) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-Trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-izopropil-észter (64b jelzésű vegyület)

207 mg (0,21 mmol), a jelen példa szerinti, fenti

63b jelzésű vegyületből kiindulva, és a jelén példában a 64a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag fonnájában 28 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

‘H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,42 (s, 3H, H-18), 1,12 és 1,15 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27),

1,22 (d, J=7 Hz, 6H, COOiPr), 4,14 (m, 2H, H-3 és H-24), 4,36 (m, 1H, H-l), 4,95 és 5,30 (2xs, 1-1H, H-19), 4,96 (heptett, J=7 Hz, 1H, COOiPr),

4,98 és 5,16 (2xs, 1-1H, H-21), 5,80 (dd, J=15,5, 6 Hz, H-23), 6,03 és 6,34 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,25 (d, J=15,5 Hz, 1H, H-22).

26. példa

61) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bisz[[Tercier-butil(difenil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-metil-észter (65a jelzésű vegyület) és

HU 221 588 Bl (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bisz[(tercier-butil(difenil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-9,1O-szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-metil-észter (65b jelzésű vegyület)

400 mg (0,47 mmol), az X. példa szerinti 62 jelzésű vegyületet a 25. példában a 63a és 63b jelzésű vegyületek előállítására leírthoz hasonló módon 1,2 mmol lítiumdiizopropil-amiddal és 0,18 ml (1,18 mmol) izovajsavmetil-észterrel reagáltatunk. A diasztereomereket normál fázisú szilikagélen végzett, nagy felbontású folyadékkromatográfiás módszerrel választjuk szét, eluensként diklór-metán és metanol elegyét használjuk. Ily módon színtelen, habos anyagok formájában 134 mg 65a jelzésű vegyületet, továbbá 128 mg 65b jelzésű vegyületet kapunk. 65a jelzésű vegyület:

'H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,36 (s, 3H,

H-18), 0,92 és 0,95 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil),

1.14 (s, 6H, H-26 és H-27), 2,48 (d, J=5 Hz, 1H,

OH), 3,66 (s, 3H, COOMe), 4,16 (dd, J=6,5 Hz,

1H, H-24), 4,24 (m, 1H, H-3), 4,53 (m, 1H, H-l),

4.81 és 5,18 (2xs, 1-1H, H-19), 4,99 és 5,06 (2xs, 1-1H, H-21), 5,77 (dd, J=15,5, 6 Hz,

H-23), 6,02 és 6,12 (2 χ d, J=11 Hz, 1 - 1H, H-6 és

H-7), 6,24 (dd, J=15,5 Hz, 1H, H-22), 7,21-7,66 (m, 20H, Si-fenil),

65b jelzésű vegyület:

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,36 (s, 3H,

H-18), 0,93 és 0,96 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil),

1.15 (s, 6H, H-26 és H-27), 2,48 (d, J=5 Hz, 1H,

OH), 3,65 (s, 3H, COOMe), 4,17 (dd, J=6,5 Hz,

1H, H-24), 4,24 (m, 1H, H-3), 4,53 (m, 1H, H-l),

4.82 és 5,18 (2xs, 1-1H, H-19), 4,99 és 5,06 (2xs, 1-1H, H-21), 5,79 (dd, J=15,5, 6 Hz,

H-23), 6,02 és 6,12 (2 x d, J= 11 Hz, 1 - 1H, H-6 és

H-7), 6,27 (dd, J=15,5 Hz, 1H, H-22), 7,23 7,70 (m, 20H, Si-fenil).

62) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-metil-észter (66a jelzésű vegyület)

134 mg (0,14 mmol), a jelen példa szerinti, fenti

65a jelzésű vegyületből kiindulva, és a 25. példában a 64a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 14 mg cim szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,43 (s, 3H, H-18), 1,17 (s, 6H, H-26 és H-27), 2,52 (d, J=5 Hz, 1H, OH), 3,68 (s, 3H, COOMe), 4,17 (dd, J=7, 6 Hz, 1H, H-24), 4,17 (m, 1H, H-3), 4,38 (m, 1H, H-l), 4,97 és 5,30 (2xs, 1-1H, H-19), 5,01 és 5,20 (2xs, 1-1H, H-21), 5,77 (dd, J=15,5, 6 Hz, H-23), 6,03 és 6,36 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,25 (d, J=15,5 Hz, 1H, H-22).

63) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-Trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-metil-észter (66b jelzésű vegyület)

128 mg (0,13 mmol), a jelen példa szerinti, fenti

65b jelzésű vegyületből kiindulva, és a 25. példában a 64a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 19 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,44 (s, 3H, H-18), 1,15 és 1,16 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27), 2,48 (d, J=6 Hz, 1H, OH), 3,66 (s, 3H, COOMe),

4.17 (m, 1H, H-3), 4,18 (dd, J=7,6 Hz, 1H, H-24), 4,37 (m, 1H, H-l), 4,96 és 5,31 (2xs, 1-1H, H-19), 5,00 és 5,18 (2xs, 1-1H, H-21), 5,79 (dd, J=15,5, 6 Hz, H-23), 6,04 és 6,36 (2xd, 3=11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,28 (d, J=15,5 Hz, 1H, H-22).

27. példa

64) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bisz[[Tercier-butil(difenil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-etilészter (67a jelzésű vegyület) és (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bisz[[tercier-butil(difenil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-etilészter (67b jelzésű vegyület)

400 mg (0,47 mmol), az X. példa szerinti 62 jelzésű vegyületet a 25. példában a 63a és 63b jelzésű vegyületek előállítására leírthoz hasonló módon 1,2 mmol lítium-diizopropil-amiddal és 0,16 ml (1,18 mmol) izovajsav-etil-észterrel reagáltatunk. A diasztereomereket normál fázisú szilikagélen végzett, nagy felbontású folyadékkromatográfiás módszerrel választjuk szét Ily módon színtelen, habos anyagok formájában: 105 mg 67a jelzésű vegyületet, továbbá 90 mg 676 jelzésű vegyületet kapunk.

67a jelzésű vegyület:

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,38 (s, 3H,

H-18), 0,95 és 1,00 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil};;

1.20 (s, 6H, H-26 és H-27), 1,29 (t, J=7 Hz, 3H,

COOEt), 4,18 (q, J=7 Hz, 2H, COOEt), 4,20 (m,

2H, H-3 és H-24), 4,54 (m, 1H, H-l), 4,83 és*

5.20 (2xs, 1-1H, H-19), 5,01 és5,09(2xs, 1-1H,

H-21), 5,80 (dd, J=15,5, 6 Hz, H-23), 6,02 és

6,09 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,29 (d,

J=15,5 Hz, 1H, H-22), 7,20 - 7,65 (m, 20H, Sifenil).

67b jelzésű vegyület:

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,39 (s, 3H,

H-18), 0,94 és 1,00 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil),

1.18 és 1,22 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27), 1,28 (t,

J=7 Hz, 3H, COOEt), 4,18 (q, J=7 Hz, 2H,

COOEt), 4,21 (m, 2H, H-3 és H-24), 4,54 (m, 1H,

H-l), 4,83 és 5,20 (2xs, 1-1H, H-19), 5,00 és

5,08 (2xs, 1-1H, H-21), 5,82 (dd, J=15,5, 6 Hz,

H-23), 6,02 és 6,10 (2 xd, J=11 Hz, 1-1H, H-6 és

H-7), 6,30 (d, J=15,5 Hz, 1H, H-22), 7,20-7,65 (m, 20H, Si-fenil).

65) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-etil-észter (68a jelzésű vegyület)

100 mg (0,11 mmol), a jelen példa szerinti, fenti

67a jelzésű vegyületből kiindulva, és a 25. példában a 64a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 15 mg cim szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,43 (s, 3H, H-18), 1,15 (s, 6H, H-26 és H-27), 1,22 (t,

HU 221 588 Bl

J=7 Hz, 3H, COOEt), 4,10 (q, J=7 Hz, 2H,

COOEt), 4,18 (m, 2H, H-3 és H-24), 4,39 (m, 1H,

H-l), 4,98 és 5,30 (2xs, 1-1H, H-19), 5,01 és

5,20 (2xs, 1-1H, H-21), 5,78 (dd, J=15,5, 6 Hz,

H-23), 6,03 és 6,37 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és

H-7), 6,25 (d, J=15,5 Hz, 1H, H-22).

66) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S>1,3,24-Trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-etil-észter (68b jelzésű vegyület) mg (0,11 mmol), a jelen példa szerinti, fenti 67b jelzésű vegyületbŐl kiindulva, és a 25. példában a 64a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 13 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

•H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,43 (s, 3H,

H-18), 1,17 és 1,18 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27),

1,23 (t, J=7 Hz, 3H, COOEt), 4,11 (q, J=7 Hz, 2H,

COOEt), 4,18 (m, 2H, H-3 és H-24), 4,38 (m, 1H,

H-l), 4,97 és 5,30 (2xs, 1-1H, H-19), 4,99 és

5,20 (2xs, 1-1H, H-21), 5,80 (dd, J=15,5, 6 Hz,

1H, H-23), 6,04 és 6,35 (2xd, J=ll Hz, 1-1H,

H-6 és H-7), 6,28 (d, J=15,5 Hz, 1H, H-22).

Kiindulási vegyületek a 19-norsorhoz tartozó, a 20as helyzetben normál konfigurációjú vegyületek előállításához

Y. példa

67) [lR-[la[R*-(E)],3ap,4a,7aa]]-N-Metoxi-4-[4-(metoxi-metoxi)-7a-metil-oktahidro-1 H-indén-1 -il]-Nmetil-2-pentén-amid (70 jelzésű vegyület)

10, 0 g (39, 3 mmol) 69 jelzésű [1R[la(S*),3a3,4a,7aa]]-a,7a-dimetil-4-(metoxi-metoxi)-oktahidro-l H-indén-1-acetaldehidet [Η. H. Inhoffen és munkatársai, Chem. Bér., 91, 780. (1958); Chem. Bér., 92,1772. (1959); és W. G. Dauben és munkatársai, Tetrahedron Lett., 30, 677. (1989)] az M. példában a 43 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva 41,9 g (117,8 mmol) N-metoxi-Nmetil-(2-trifenil-foszfor-anilidén)-acetamiddal reagáltatunk. Ily módon színtelen olaj formájában 10,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.

•Η-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,89 (s, 3H, H-18), 1,03 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 3,19 (s, 3H, N-Me), 3,30 (s, 3H, OMe), 3,65 (s, 3H, N-OMe), 3,80 (m, 1H, H-8), 4,48 és 4,60 (2xd, J=6 Hz,

1- 1H, OCH₂O), 6,28 (d, J=15 Hz, 1H, H-23), 6,78 (d, J=15,9 Hz, 1H, H-22).

Z példa

68) [lR-[la[R*-(E)],3aP,4a,7aa]]-4-(4-Hidroxi-7ametil-oktahidro-lH-indén-l-il)-N-metoxi-N-metil2- pentén-amid (71 jelzésű vegyület)

5,3 g (15,6 mmol), az Y. példa szerinti 70 jelzésű vegyület 250 ml tetrahidrofuránnal készült elegyéhez hozzáadunk 4,45 g (23,5 mmol) p-toluolszulfonsavat, és a reakcióelegyet éjszakán át 70 °C hőmérsékleten keverjük. Másnap az elegyet lehűtjük, nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon színtelen olaj formájában 3,08 g cím szerinti vegyületet kapunk. •H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,99 (s, 3H,

H-18), 1,08 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 3,22 (s, 3H,

N-Me), 3,70 (s, 3H, N-OMe), 4,08 (m, 1H, H-8),

6,30 (d, J=15 Hz, 1H, H-23), 6,81 (dd, J=15,

Hz, 1H, H-22).

AA. példa

69) [lR-[la[R*-(E)],3ap,7aa]]-N-Metoxi-N-metil-4(7a-metil-4-oxo-oktahidro-4H-indén-l-il)-2pentén-amid (72 jelzésű vegyület)

3,08 g (10,5 mmol), a Z. példa szerinti 71 jelzésű vegyület 150 ml diklór-metánnal készült elegyét 3,16 g (14,7 mmol) piridinium-klór-kromáttal 2 órán át keverjük. Utána dietil-éterrel hígítjuk, az elegyet celiten átszűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon színtelen olaj formájában 2,07 g cím szerinti vegyületet kapunk. •H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,69 (s, 3H,

H-18), 1,13 (s, 3H, H-21), 2,48 (dd, J=10,5,

7.5 Hz, 1H, H-14), 3,23 (s, 3H, N-Me), 3,70 (s,

3H, N-OMe), 6,33 (d, J=15 Hz, 1H, H-23), 6,81 (d,J= 15,9 Hz, 1H, H-22).

BB. példa

70) (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)szilil]-oxi]-N-metoxi-N-metil-19-nor-9,10-szekokola-5,7,22-trién-24-amid (73 jelzésű vegyület)

1.5 g (2,63 mmol) (3R-transz)-[2-[3,5-bisz[[dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-ciklohexilidén]-etil]-dife-‘ nil-foszfin-oxidot [H. F. DeLuca és munkatársai, Tetrahedron Lett., 32, 7663. (1991)] feloldunk 15 ml tetrahidrofuránban, és az oldatot argonatmoszférában -70 °C hőmérsékletre hűtjük. Utána hozzácsepegtetünk 1,94 ml (3,16 mmol) 1,6 mólos, hexános n-butillítium-oldatot. 5 perc múlva hozzácsepegtetjük 696 mg (2,39 mmol), az AA. példa szerinti 72 jelzésű vegyület 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és az elegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet kálium-nátrium-tartarát és kálium-hidrogén-karbonát oldatával elhidrolizáljuk, majd etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon színtelen, habos anyag formájában 390 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

•H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,05 és 0,06 (2xs, 6-6H, SiMe), 0,58 (s, 3H, H-18), 0,86 és

0,87 (2xs, 3-3H, Si-tercier-butil), 1,13 (d, J=7 Hz,

3H, H-21), 3,23 (s, 3H, N-Me), 3,70 (s, 3H,

N-OMe), 4,08 (m, 2H, H-l és H-3), 5,81 és 6,17 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,32 (d,

J=15 Hz, 1H, H-23), 6,85 (dd, J=15,9 Hz, 1H,

H-22).

HU 221 588 Bl

CC. példa

71) (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)szilil]-oxi]-19-nor-9,10-szeko-kola-5,7,22-trién-24al (74 jelzésű vegyület)

380 mg (0,59 mmol), a BB. példa szerinti 73 jelzésű vegyületet az N. példában a 44 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon 1,48 mmol diizobutil-alumínium-hidrid-oldattal reagáltatva színtelen, habos anyag formájában 305 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,05 és 0,06 (2xs, 6-6H, SiMe), 0,60 (s, 3H, H-18), 0,87 és

0,88 (2xs, 3-3H, Si-tercier-butil), 1,17 (d,

J=7 Hz, 3H, H-21), 4,08 (m, 2H, H-l és

H-3), 5,82 és 6,17 (2 χ d, J= 11 Hz, 1 - IH, H-6 és

H-7), 6,07 (dd, J=15,7 Hz, IH, H-23), 6,72 (dd,

J=15, 9 Hz, IH, H-22), 9,49 (d, J=7 Hz, IH,

H-24).

28. példa

72) (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercierbutil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-izopropil-észter (75a jelzésű vegyület) és (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3-bisz[[dimetil-(tercier-butil)szilil]-oxi]-24-hidroxi-19-nor-9,10-szeko-koleszta5,7,22-trién-25-karbonsav-izopropil-észter (75b jelzésű vegyület)

A 21. {tóidéban a 45 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon járunk el, és 305 mg (0,52 mmol), a CC. példa szerinti 74 jelzésű vegyületet 2,1 mmol lítium-diizopropil-amiddal és 0,28 ml (2,07 mmol) izovajsav-izopropil-észterrel reagáltatunk. A terméket normál fázisú szilikagélen végzett, nagy felbontású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol elegyét használjuk. Ily módon színtelen, habos anyagok formájában 62 mg 75a jelzésű vegyületet, továbbá 115 mg 75b jelzésű vegyületet kapunk.

75a jelzésű vegyület:

H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,02 (s, 12H,

SiMe), 0,51 (s, 3H, H-18), 0,82 és 0,83 (2xs,

9-9H, Si-tercier-butil), 1,01 (d, J=7 Hz, 3H,

H-21), 1,08 és 1,09 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27),

1,20 (d, J=7 Hz, 6H, COOiPr), 2,45 (d, J=6 Hz,

IH, OH), 4,02 (m, 3H, H-l, H-3 és H-24), 4,96 (heptett, J=7 Hz, IH, COOiPr), 5,31 (dd, J=15,

Hz, IH, H-23), 5,48 (dd, J=15, 9 Hz, IH,

H-22), 5,78 és 6,12 (2xd, J=11 Hz, 1-1H, H-6 és

H-7).

75b jelzésű vegyület:

H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,02 (s, 12H,

SiMe), 0,50 (s, 3H, H-18), 0,82 és 0,83 (2xs,

9-9H, Si-tercier-butil), 1,00 (d, J=7 Hz, 3H,

H-21), 1,07 és 1,08 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27),

1,19 (d, J=7 Hz, 6H, COOiPr), 4,02 (m, 3H, H-l,

H-3 és H-24), 4,93 (heptett, J=7 Hz, IH,

COOiPr), 5,33 (dd, J=15, 7 Hz, IH, H-23), 5,52 (dd, J=15, 9 Hz, IH, H-22), 5,78 és 6,13 (2xd,

J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7).

73) (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-Trihidroxi-19-nor9.10- szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-izopropil-észter (76a jelzésű vegyület) mg (0,082 mmol), a jelen példa szerinti, fenti 75a jelzésű vegyületet metanol és diklór-metán 9:1 arányú elegyében (6 ml) 600 mg Dowex ioncserélő gyantával 3 napig keveijük. Utána a szilárd részeket kiszűijük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon színtelen, habos anyag formájában 22 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,58 (s, 3H,

H-18), 1,03 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,11 és 1,12 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27), 1,22 (d, J=7 Hz, 6H,

COOiPr), 2,51 (d, J=6 Hz, IH, OH), 4,02 (m, 3H,

H-l, H-3 és H-24), 4,98 (heptett, J=7 Hz, IH,

COOiPr), 5,35 (dd, J=15, 7 Hz, IH, H-23), 5,51 (dd, J=15 Hz, IH, H-22), 5,84 és 6,28 (2xd,

J=11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7).

74) (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-Trihidroxi-19-nor9.10- szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsavizopropil-észter (76b jelzésű vegyület)

112 mg (0,156 mmol), a jelen példa szerinti, fenti 75b jelzésű vegyületből indulunk ki, és a jelen példában a 76a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon járunk el. Ily módon színtelen, habos anyag formájában 81 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Ή-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,57 (s, 3H,

H-18), 1,03 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,12 és 1,13 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27), 1,22 (d, J=7 Hz, 6H,

COOiPr), 2,50 (d, J=6 Hz, IH, OH), 4,02 (m, 3H,

H-l, H-3 és H-24), 4,98 (heptett, J=7 Hz, IH,

COOiPr), 5,38 (dd, J=15, 7 Hz, IH, H-23), 5,57 (dd, J=15 Hz, IH, H-22), 5,84 és 6,28 (2xd,

J=ll Hz, 1-1H, H-6ésH-7).

29. példa

75) (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercierbutil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-etil-észter (77a jelzésű vegyület) és (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3-bisz[[dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-etil-észter (77b jelzésű vegyület)

280 mg (0,48 mmol), a CC. példa szerinti 74 jelzésű vegyületet a 21. példában a 45 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon 2 mmol litium-diizopropil-amiddal és 260 mg (1,9 mmol) izovajsav-etil-észterrel reagáltatunk, és a terméket a 28. példában a 75a és 75b jelzésű vegyületekre leírthoz hasonló módon tisztítjuk meg. Ily módon színtelen, habos anyagok formájában 58 mg 77a jelzésű vegyületet, továbbá 86 mg 77b jelzésű vegyületet kapunk.

77a jelzésű vegyület:

H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,02 (s, 12H,

SiMe), 0,51 (s, 3H, H-18), 0,82 és 0,84 (2xs,

9-9H, Si-tercier-butil), 1,02 (d, J=7 Hz, 3H,

H-21), 1,08 és 1,09 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27),

HU 221 588 Bl

1.27 (t, J=7 Hz, 3H, COOEt), 2,46 (d, J=6 Hz, IH,

OH), 4,02 (m, 3H, H-l, H-3 és H-24), 4,05 (q,

J=7 Hz, 2H, COOEt), 5,32 (dd, J=15, 7 Hz, IH,

H-23), 5,49 (dd, J=15, 9 Hz, IH, H-22), 5,78 és

6,12 (2xd, J=11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7).

77b jelzésű vegyület :

•H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,02 (s, 12H,

SiMe), 0,51 (s, 3H, H-l8), 0,82 és 0,83 (2xs,

9-9H, Si-tercier-butil), 1,01 (d, J=7 Hz, 3H,

H-21), 1,07 és 1,08 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27),

1.28 (t, J=7 Hz, 3H, COOEt), 4,02 (m, 3H, H-l,

H-3 és H-24), 4,05 (q, J=7 Hz, 2H, COOEt), 5,34 (dd, J=15, 7 Hz, IH, H-23), 5,54 (dd, J= 15, 9 Hz,

IH, H-22), 5,78 és 6,13 (2xd, J=ll Hz, 1-1H,

H-6 és H-7).

76) (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-Trihidroxi-19-nor9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-etilészter (78a jelzésű vegyület) mg (0,082 mmol), a jelen példa szerinti, fenti 77a jelzésű vegyületből kiindulva, és a 28. példában a 76a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

•H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,57 (s, 3H,

H-18), 1,04 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,11 és 1,12 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27), 1,29 (t, J=7 Hz, 3H,

COOEt), 2,53 (d, J=6 Hz, IH, OH), 4,03 (m, 3H,

H-l, H-3 és H-24), 4,07 (q, J=7 Hz, 2H,

COOEt), 5,36 (dd, J=15, 7 Hz, IH, H-23), 5,52 (dd, J=15 Hz, IH, H-22), 5,85 és 6,28 (2xd,

J=11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7).

77) (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-Trihidroxi-19-nor9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-etilészter (78b jelzésű vegyület) mg (0,102 mmol), a jelen példa szerinti, fenti 77b jelzésű vegyületből kiindulva, és a 28. példában a 76a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 51 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

•H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,58 (s, 3H,

H-18), 1,04 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,12 és 1,13 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27), 1,28 (t, J=7 Hz, 3H,

COOEt), 2,52 (d, J=6 Hz, IH, OH), 4,03 (m, 3H,

H-l, H-3 és H-24), 4,06 (q, J=7 Hz, 2H,

COOEt), 5,39 (dd, J=15, 7 Hz, IH, H-23), 5,58 (dd, J=15 Hz, IH, H-22), 5,85 és 6,28 (2xd,

J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7).

30. példa

78) (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)szilil]-oxi]-24-oxo-19-nor-9,10-szeko-koleszta5,7,22-trién-25-karbonsav-izopropil-észter (79 jelzésű vegyület)

Egy lombikba bemérünk 0,04 ml (0,4 mmol) oxalilkloridot és 5 ml diklór-metánt, -50 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,06 ml (0,8 mmol) dimetil-szulfoxid 1 ml diklór-metánnal készült oldatát, és az elegyet 2 percig keverjük. Ezután hozzácsepegtetjük 80 mg (0,11 mmol), a 28. példa szerinti 75a és 75b jelzésű vegyületek keverékének 1 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 15 percig -50 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 0,26 ml trietil-amint adunk hozzá, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután nátrium-klorid-oldattal hidrolizáljuk, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét használjuk Ily módon színtelen, habos anyag formájában 51 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

•H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,05 (2xs, 6-6H, SiMe), 0,51 (s, 3H, H-18), 0,83 (s, 18H, Sitercier-butil), 1,05 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,18 (d, J=7 Hz, 6H, COOiPr), 1,29 (s, 6H, H-26 és H-27), 4,05 (m, 2H, H-l és H-3), 4,98 (heptett, J=7 Hz, IH, COOiPr), 5,78 és 6,11 (2xd, J= 11 Hz,

1-1H, H-6 és H-7), 6,10 (J=15 Hz, IH, H-23), 6,77 (dd, J=15,9,5 Hz, IH, H-22).

79) (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-Dihidroxi-24-oxo-19-nor9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsavizopropil-észter (80 jelzésű vegyület) mg (0,067 mmol), a jelen példa szerinti, fenti 79 jelzésű vegyületből kiindulva, és a 28. példában a 76a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 19 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

•H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,51 (s, 3H,

H-18), 1,08 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,20 (d,

J=7 Hz, 6H, COOiPr), 1,31 (s, 6H, H-26 és

H-27), 3,98 és 4,08 (2xm, 1-1H, H-l és H-3),

5,00 (heptett, J=7 Hz, IH, COOiPr), 5,83 és 6,28 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,15 (J= 15 Hz, IH, H-23), 6,80 (dd, J=15, 9,5 Hz, IH,

H-22).

Kiindulási vegyületek a 19-norsorhoz tartozó, a 20as helyzetben módosított vegyületek előállításához DD. példa

80) [ 1 S-(l a,3a3,4a,7aa)]-1 -[4-(Metoxi-metoxi)-7ametil-oktahidro-lH-indén-l-il]-l-etanon (81 jelzésű vegyület)

12,2 g (47,9 mmol) 69 jelzésű [1R[la(S*),3ap,4a,7aa]]-a,7a-dimetil-4-(metoxi-metoxi)oktahidro-lH-indén-l-acetaldehid [Η. H. Inhoffen és munkatársai, Chem. Bér., 91, 780. (1958); Chem. Bér., 92, 1772. (1959); és W. G. Dauben és munkatársai, Tetrahedron Lett., 30, 677. (1989)], 4,78 g (41,9 mmol) l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán, 720 mg (3,6 mmol) réz(II)-acetát és 574 mg (3,6 mmol) bipiridil 600 ml dimetil-formamiddal készült elegyét levegő bevezetése mellett 24 órán át 70 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-klorid-oldattal alaposan kimossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon színtelen olaj formájában 7,1 g cím szerinti vegyületet kapunk •H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,82 (s, 3H,

H-18), 2,10 (s, 3H, H-21), 2,49 (t, J=9 Hz, IH,

HU 221 588 Bl

H-17), 3,34 (s, 3H, OMe), 4,52 és 4,63 (2xd,

J=6Hz, 1-1H, OCH₂O).

EE. példa

81) [lS-[la(R)*,3ap,4a,7aa]]-l-[4-(Metoxi-metoxi)7a-metil-oktahidro- ΙΗ-indén-1 -il)-1 -metil-oxirán (82 jelzésű vegyület)

6.1 g (25,38 mmol), a DD. példa szerinti 81 jelzésű vegyületből kiindulva, és az R. példában az 57 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen olaj formájában 6,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 1,03 (s, 3H,

H-18), 1,38 (s, 3H, H-21), 2,31 és 2,50 (2xd,

J=5 Hz, 1-1H, H-22), 3,35 (s, 3H, OMe), 3,85 (m,

1H, H-8), 4,54 és 4,64 (2xd, J=6 Hz, 1-1H,

OCH₂O).

FF. példa

82) [lS-(la,3ap,4a,7aa)]-4-(Metoxi-metaxi)-7a-metil-P-metilén-oktahidro-lH-indén-l-etanol (83 jelzésű vegyület)

12.1 g (47 mmol), az EE. példa szerinti 82 jelzésű vegyületet és 19,03 g (94 mmol) alumínium-izopropilátot feloldunk 400 ml toluolban, és az elegyet 3 órán át forraljuk. Lehűtés után izopropanolt és vizet keverünk hozzá, majd a kivált alumíniumsókat kiszűrjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és etilacetát elegyét használjuk. Ily módon színtelen olaj formájában 11,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,80 (s, 3H,

H-18), 3,37 (s, 3H, OMe), 3,89 (m, 1H, H-8),

4,00 és 4,10 (d br, J=14 Hz, 1-1H, H-22), 4,56 és

4,65 (d, J=6 Hz, 1-1H, OCH₂O), 4,94 és 5,21 (2xs, 1-1H, H-21).

GG. példa

83) [lS-(la,3aP,4a,7aa)]-2-[4-(Metoxi-metoxi)-7ametil-oktahidro-lH-indén-l-il]-2-propenal (84 jelzésű vegyület)

12,0 g (47 mmol), az FF. példa szerinti 83 jelzésű vegyületből kiindulva, és az U. példa szerinti ód jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen olaj formájában 7,87 g cím szerinti vegyületet kapunk.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,76 (s, 3H,

H-18), 2,78 (t, J=9,5 Hz, H-17), 3,37 (s, 3H,

OMe), 3,90 (m, 1H, H-8), 4,55 és 4,66 (2xd,

J=6 Hz, 1-1H, OCH₂O), 6,12 és 6,28 (2xs, 1-1H,

H-21), 9,54 (s, 1H, H-22).

HH. példa

84) [lR-[la(E),3ap,4a,7aa]]-N-Metoxi-4-[4-(metoximetoxi)-7a-metil-oktahidro-lH-indén-l-il]-N-metil-2,4-pentadién-amid (85 jelzésű vegyület)

6,6 g (31,06 mmol), a GG. példa szerinti 84 jelzésű vegyületet az M. példában a 43 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon 25,5 g (71,6 mmol) Nmetoxi-N-metil-(2-trifenil-foszfor-anilidén)-acetamiddal reagáltatva színtelen olaj formájában 6,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,70 (s, 3H, H-18), 2,41 (t, J=10 Hz, 1H, H-17), 3,20 (s, 3H, N-Me), 3,30 (s, 3H, OMe), 3,64 (s, 3H, N-OMe), 3,84 (m, 1H, H-8), 4,49 és 4,60 (d, J=6 Hz, 1-1H, OCH₂O), 5,22 és 5,51 (2xs, 1-1H, H-21), 6,53 (d, J=15 Hz, 1H, H-23), 7,30 (d, J=15 Hz, 1H, H-22).

11. példa

85) [lR-[la(E),3ap,4a,7aa]]-4-(4-(Hidroxi-7a-metiloktahidro-1 H-indén-1 -il)-N-metoxi-N-metil-2,4pentadién-amid (86 jelzésű vegyület)

1,75 g (5,19 mmol), a HH. példa szerinti 85 jelzésű vegyületből kiindulva, és a Z. példában a 71 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen olaj formájában 806 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,75 (s, 3H,

H-18), 2,42 (t, J=10 Hz, 1H, H-17), 3,20 (s, 3H,

N-Me), 3,65 (s, 3H, N-OMe), 4,05 (m, 1H, H-8),

5,20 és 5,52 (s, 1-1H, H-21), 6,53 (d, J=15 Hz,

1H, H-23), 7,30 (d, J= 15 Hz, 1H, H-22).

JJ. példa

86) [lR-[la(E),3ap,7aa]]-N-Metoxi-N-metil-4-(7a-metil-4-oxo-oktahidro-4H-indén-1 -il)-2,4-pentadiénamid (87 jelzésű vegyület)

800 mg, az H. példa szerinti 86 jelzésű vegyületből kiindulva, és az AA. példában a 72 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen olaj formájában 640 mg cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,52 (s, 3H,

H-18), 2,67 (dd, J=10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 2,80 (t, J= 10 Hz, 1H, H-17), 3,29 (s, 3H, N-Me), 3,74 (s, 3H, N-OMe), 5,32 és 5,60 (2xs, 1-1H, H-21),

6,65 (d, J=15 Hz, 1H, H-23), 7,38 (d, J=15 Hz,

1H, H-22).

KK. példa

87) (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)szilil]-oxi]-N-metil-N-metoxi-19-nor-9,10-szekokola-5,7,20,22-tetraén-24-amid (88 jelzésű vegyület) 640 mg (2,2 mmol), a JJ. példa szerinti 87 jelzésű vegyületből kiindulva, és a BB. példában a 73 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 275 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,05 (s, 12H, SiMe), 0,43 (s, 3H, H-18), 0,88 és 0,89 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil), 3,28 (s, 3H, N-Me), 3,73 (s, 3H, N-OMe), 4,08 (m, 2H, H-l és H-3), 5,33 és 5,55 (2xs, 1-1H, H-21), 5,85 és 6,18 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,63 (d, J=15 Hz, 1H, H-23), 7,39 (d, J=15 Hz, 1H, H-22).

LL. példa

88) (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)szilil]-oxi]-19-nor-9,10-szeko-kola-5,7,20,22-tetraén-24-al (89 jelzésű vegyület)

HU 221 588 Bl

265 mg (0,41 mmol), a KK. példa szerinti kijelzésű vegyületet az N. példában a 44 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon 1,03 mmol diizobutil-alumínium-hidrid-oldattal reagáltatunk, ily módon színtelen, habos anyag formájában 220 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃, Ő, ppm): 0,04 (s, 12H,

SiMe), 0,43 (s, 3H, H-18), 0,88 és 0,89 (2xs,

9-9H, Si-tercier-butil), 4,09 (m, 2H, H-l és H-3),

5,51 és 5,68 (2xs, 1-1H, H-21), 5,85 és 6,15 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,34 (dd,

J=15, 7,5 Hz, 1H, H-23), 7,18 (d, J=15 Hz, 1H,

H-22), 9,58 (d, J=7,5 Hz, 1H, H-24).

31. példa

89) (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercierbutil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-izopropil-észter (90a jelzésű vegyület) és (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3-bisz[[dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-2 5 -karbonsav-izopropil-észter (90b jelzésű vegyület)

A 21. példában a 45 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon járunk el, 305 mg (0,52 mmol), az LL. példa szerinti 89 jelzésű vegyületet 2,1 mmol litiumdiizopropil-amiddal és 0,28 ml (2,07 mmol) izovajsavizopropil-észterrel reagáltatunk, és a terméket normál fázisú szilikagélen végzett, nagy felbontású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol elegyét használjuk. Ily módon színtelen, habos anyagok formájában 64 mg 00a jelzésű vegyületet, továbbá 67 mg 90b jelzésű vegyületet kapunk.

90a jelzésű vegyület:

Ή-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,05 (s, 12H,

SiMe), 0,41 (s, 3H, H-18), 0,87 (s, 18H, Si-tercierbutil), 1,14 és 1,15 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27), 1,22 (d, J=7 Hz, 6H, COOiPr), 2,61 (d, J=6 Hz, 1H, OH), 4,07 (m, 2H, H-l, H-l és H-3), 4,13 (dd, J=7,6 Hz, 1H, H-24), 4,98 (heptett, J=7 Hz, 1H, COOiPr), 5,01 és 5,20 (2xs, 1-1H, H-21), 5,84 és 6,16 (2xd, J= 11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 5,76 (dd, J=15, 7 Hz, 1H, H-23), 6,21 (d, J=15Hz, 1H, H-22).

90b jelzésű vegyület:

Ή-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,05 (s, 12H,

SiMe), 0,41 (s, 3H, H-18), 0,86 (s, 18H, Si-tercierbutil), 1,14 és 1,16 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27),

1,20 (d, J=7 Hz, 6H, COOiPr), 2,62 (d, J=7 Hz, 1H, OH), 4,08 (m, 2H, H-l, és H-3), 4,18 (t, J=7 Hz, 1H, H-24), 4,98 (heptett, J=7 Hz, 1H, COOiPr), 4,99 és 5,19 (2xs, 1-1H, H-21), 5,84 és 6,17 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 5,80 (dd, J=15, 7 Hz, 1H, H-23), 6,26 (d, J= 15 Hz, 1H, H-22).

90) (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-Trihidroxi-19-nor9,10-szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-izopropil-észter (91a jelzésű vegyület) mg (0,09 mmol), a jelen példa szerinti, fenti 90a jelzésű vegyületből kiindulva, és a 28. példában a 76a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 22 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,42 (s, 3H,

H-18), 1,14 és 1,15 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27),

1,22 (d, J=7 Hz, 6H, COOiPr), 3,98 és 4,08 (2xm,

1-1H, H-l és H-3), 4,15 (d, 5=1 Hz, 1H, H-24),

4.98 (heptett, 3=1 Hz, 1H, COOiPr), 5,00 és 5,20 (2xs, 1-1H, H-21), 5,88 és 6,28 (2xd, J=ll Hz,

1-1H, H-6 és H-7), 5,79 (dd, J=15, 7 Hz, 1H,

H-23), 6,26 (d, J=15 Hz, 1H, H-22).

91) (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-Trihidroxi-19-nor9,10-szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-izopropil-észter (91b jelzésű vegyület) mg (0,09 mmol), a jelen példa szerinti, fenti 90b jelzésű vegyületből kiindulva, és a 28. példában a 76a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 27 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,42 (s, 3H,

H-18), 1,14 és 1,17 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27),

1,22 (d, J=7 Hz, 6H, COOiPr), 3,98 és 4,07 (2xm,

1-1H, H-l és H-3), 4,18 (t, J=7 Hz, 1H, H-24),

4.99 (heptett, J=7 Hz, 1H, COOiPr), 5,00 és 5,20 (2xs, 1-1H, H-21), 5,88 és 6,28 (2xd, J= 11 Hz,

1-1H, H-6 és H-7), 5,80 (dd, J*=15, 7 Hz, 1H,

H-23), 6,28 (d, J=15 Hz, 1H, H-22).

32. példa

92) (7E,22E>(lR,3R,24R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercierbutil)-szilil)-oxi]-24-hidroxi-19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-etil-észter (92a jelzésű vegyület) és (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3-bisz[[dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-etil-észter (92b jelzésű vegyület)

A 21. példában a 45 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva, 300 mg (0,51 mmol), az LL. példa szerinti 89 jelzésű vegyületet 2 mmol lítiumdiizopropil-amiddal és 0,26 ml (1,9 mmol) izovajsavetil-észterrel reagáltatunk, és a terméket normál fázisú szilikagélen végzett, nagy felbontású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol elegyét használjuk. Ily módon színtelen, habos anyagok formájában 68 mg 92a jelzésű vegyületet, továbbá 85 mg 92b jelzésű vegyületet kapunk.

92a jelzésű vegyület :

Ή-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,04 (s, 12H,

SiMe), 0,40 (s, 3H, H-18), 0,84 és 0,86 (2xs,

9-9H, Si-tercier-butil), 1,13 és 1,14 (2xs, 3-3H,

H-26 és H-27), 1,27 (t, J=7 Hz, 3H, COOEt),

2,59 (d, J=6 Hz, 1H, OH), 4,05 (m, 2H, H-l és

H-3), 4,11 (dd, J=7, 6 Hz, 1H, H-24), 4,12 (q,

J=7 Hz, 2H, COOEt), 5,01 és 5,19 (2xs, 1-1H,

H-21), 5,84 és 6,16 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és

H-7), 5,75 (dd, J=15, 7 Hz, 1H, H-23), 6,20 (d,

J=15Hz, 1H, H-22).

92b jelzésű vegyület:

Ή-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,04 (s, 12H,

SiMe), 0,40 (s, 3H, H-18), 0,85 (s, 18H, Si-tercier30

HU 221 588 Bl butil), 1,13 és 1,15 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27),

1,28 (t, J=7 Hz, 3H, COOEt), 2,60 (d, J=7 Hz, 1H,

OH), 4,06 (m, 2H, H-l és H-3), 4,12 (t, J=7, Hz,

2H, COOEt), 4,14 (q, J=7 Hz, 2H, COOEt), 4,91 és

5,18 (2xs, 1-1H, H-21), 5,84 és 6,16 (2xd,

J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 5,80 (dd, J=15,

Hz, 1H, H-23), 6,25 (d, J=15 Hz, 1H, H-22).

93) (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-Trihidroxi-19-nor9,10-szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-etil-észter (93a jelzésű vegyület) mg (0,093 mmol), a jelen példa szerinti, fenti 92a jelzésű vegyületből kiindulva, és a 28. példában a 76a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 23 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

•H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,41 (s, 3H,

H-18), 1,13 és 1,15 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27),

1,26 (t, J=7 Hz, 3H, COOEt), 3,98 és 4,07 (2xm,

1-1H, H-l és H-3), 4,14 (q, J=7 Hz, 2H,

COOEt), 4,15 (d, J=7 Hz, 1H, H-24), 5,00 és 5,20 (2xs, 1-1H, H-21), 5,87 és 6,28 (2xd, J=ll Hz,

1-1H, H-6 és H-7), 5,78 (dd, J=15, 7 Hz, 1H,

H-23), 6,25 (d, J= 15 Hz, 1H, H-22).

94) (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-Trihidroxi-19-nor9,10-szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-etil-észter (93b jelzésű vegyület) mg (0,14 mmol), a jelen példa szerinti, fenti 92b jelzésű vegyületből kiindulva, és a 28. példában a 76a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 31 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

•H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,41 (s, 3H,

H-18), 1,14 és 1,16 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27),

1,28 (t, J=7 Hz, 3H, COOEt), 3,98 és 4,06 (2xm,

1-1H, H-l és H-3), 4,15 (q, J=7 Hz, 2H,

COOEt), 4,17 (t, J=7 Hz, 1H, H-24), 5,00 és 5,19 (2xs, 1-1H, H-21), 5,87 és 6,28 (2xd, J=ll Hz,

1-1H, H-6 és H-7), 5,80 (dd, J=15, 7 Hz, 1H,

H-23), 6,28 (d, J=15 Hz, 1H, H-22).

Kiindulási vegyületek a 20-fluor-19-nor-sorhoz tartozó vegyületek előállításához

MM. példa

95) [1 S-(la,3ap,4a,7aa)]-4-[[4-Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-7a-metil-1 -[ 1 -metil-2-[(trimetil-szilil)-oxi]-l-etenil]-oktahidro-lH-indén (95 jelzésű vegyület)

37,7 g (170 mmol) trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonát 270 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 21,9 g (170 mmol) diizopropil-etil-amint, majd 5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 9 g (27 mmol) 94 jelzésű [1R[la(S*),3ap,4a,7aa]]-a,7a-dimetil-4-[[dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-oktahidro-lH-indén-l-acetaldehid [Η. H. Inhoffen és munkatársai, Chem. Bér., 91, 780. (1958); Chem. Bér., 92, 1772. (1959); és W. G. Dauben és munkatársai, Tetrahedron Lett., 30, 677. (1989)] 600 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk hexánban, az oldatot nátrium-szulfáton átszűijük, és az oldószert ismét ledesztilláljuk. Ily módon színtelen olaj formájában 13 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely az E- és Z-izomer körülbelül 3:1 arányú keveréke.

•H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0, 00 (s, 6H,

SiMe), 0,13 (s, 9H SiMe₃) 0,78 (s, 3H, H-18), 0,88 (s, 9H, Si-tercier-butil), 1,50/1,57 (s br, 3H, H-21),

4,02 (m, 1H, H-8), 6,02/6,18 (m, 1H, H-22).

NN. példa

96) [lS-[la(S)*,3aP,4a,7aa]]-a,7a-Dimetil-4-[[dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-a-fluor-oktahidro-lHindén-l-acetaldehid (96 jelzésű vegyület) és [1S[la(R)*,3aP,4a,7aa]]-a,7a-dimetil-4-[[dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-a-fluor-oktahidro-lH-indén1-acetaldehid (97 jelzésű vegyület) g (37,81 mmol), az MM. példa szerinti 95 jelzésű vegyületet feloldunk 300 ml diklór-metánban, és az oldathoz 5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 26 g (82 mmol) N-fluor-difenil-szulfonamid 250 ml dildórmetánnal készült oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük. A szerves részt elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon színtelen, olajos anyagok formájában 3,85 g 96 jelzésű vegyületet, továbbá 2,08 g 97 jelzésű vegyületet kapunk.

jelzésű vegyület:

•H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,00 és 0,01 (2xs, 3-3H, SiMe), 0,88 (s, 9H, Si-tercier-butil),

1,02 (d, J=2 Hz, 3H, H-18), 1,42 (d, J=21 Hz, 3H,

H-21), 4,01 (m, 1H, H-8), 9,75 (d, J=7 Hz, 1H,

H-22).

jelzésű vegyület:

•H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,01 (s, 6H,

SiMe), 0,88 (s, 9H, Si-tercier-butil), 1,08 (d,

J=4,5 Hz, 3H, H-18), 1,46 (d, J=21 Hz, 3H,

H-21), 4,01 (m, 1H, H-8), 9, 87 (d, J=6 Hz, 1H,

H-22).

Kiindulási vegyületek a 20fl-fluorsorhoz tartozó vegyületek előállításához OO. példa

97) [1 S-[ 1 a[R*-(E)],3ap,4a,7aa]]-4-[4-[[Dimetil-(-tercier-butil)-szilil]-oxi]-7a-metil-oktahidro-lH-indén-l-il]-4-fluor-N-metoxi-N-metil-2-pentén-amid (98 jelzésű vegyület)

342 mg (1 mmol), az NN. példa szerinti 96 jelzésű vegyületből kiindulva, és az M. példában a 43 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen olaj formájában 380 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

•H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,00 és 0,01 (2xs, 3-3H, SiMe), 0,88 (s, 9H, Si-tercier-butil),

1,05 (d, J=2 Hz, 3H, H-18), 1,50 (d, J=21 Hz, 3H,

H-21), 3,27 (s, 3H, N-Me), 3,70 (s, 3H, N-OMe),

4,01 (m, 1H, H-8), 6,55 (d, J=15,5 Hz, 1H, H-23),

6,93 (dd, J=21,15,5 Hz, 1H, H-22).

HU 221 588 Β1

PP. példa

98) [lS-[la[R*-(E)J,3ap,4a,7aa]]-4-Fluor-4-(4-hidroxi-7a-metil-oktahidro- ΙΗ-indén-1 -il)-N-metoxiN-metil-2-pentén-amid (99 jelzésű vegyület)

100 mg (0,23 mmol), az OO. példa szerinti 98 jelzé- 5 sű vegyületet 1,9 ml acetonitril és 1,5 ml tetrahidrofurán elegyében 90 percig 1,4 ml 40%-os hidrogén-fluoriddal keverünk. Ezután a reakcióelegyet nátrium-klorid-oldatra öntjük, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium- 10 klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon színtelen olaj formájában 53 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 15 •H-NMR-spektrum (CDC1₃, Ö, ppm): 1,08 (d,

J=2 Hz, 3H, H-18), 1,50 (d, J=21 Hz, 3H, H-21),

3,25 (s, 3H, N-Me), 3,68 (s, 3H, N-OMe), 4,07 (m, 1H, H-8), 6,54 (d, J=15,5 Hz, 1H, H-23),

6,89 (dd, J=21,15,5 Hz, 1H, H-22). 20

QQ. példa

99) [lS-[la[R*-(E)],3aP,7aa]]-4-Fluor-N-metoxi-Nmetil-4-(7a-metil-4-oxo-oktahidro-4H-indén-l-il)2-pentén-amid (100 jelzésű vegyület) 25

427 mg (1,36 mmol), a PP. példa szerinti 99 jelzésű vegyületet feloldunk 12 ml diklór-metánban, hozzáadunk 63 mg (0,76 mmol) nátrium-acetátot, és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután hozzáadunk 414 mg (1,92 mmol) piridinium-klór-kromátot, és az 30 elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután dietil-éterrel hígítjuk, celiten átszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon 357 mg cím szerinti vegyületet 35 kapunk.

•H-NMR-spektrum (CDC1₃, 8, ppm): 0,77 (d,

J=2 Hz, 3H, H-18), 1,53 (d, J=21 Hz, 3H, H-21),

2,46 (dd, J=10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,26 (s, 3H, N-Me), 3,72 (s, 3H, N-OMe), 6,56 (d, J= 15,5 Hz, 40 1H, H-23), 6,93 (dd, J=21,15,5 Hz, 1H, H-22).

RR. példa

100) (7E,22E)-(lR,3R,20S)-l ,3-bisz[[Dimetil-(tercierbutil)-szilil]-oxi]-20-fluor-N-metoxi-N-metil-19- 45 nor-9,10-szeko-kola-5,7,22-trién-24-amid (101 jelzésű vegyület)

350 mg (1,15 mmol), a QQ. példa szerinti 100 jelzésű vegyületből kiindulva, és a BB. példában a 73 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljár- 50 va színtelen, habos anyag formájában 460 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

•H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,03 (s, 12H,

SiMe), 0,62 (d, J=2 Hz, 3H, H-18), 0,81 és 0,82 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil), 1,50 (d, J=21 Hz, 55

3H, H-21), 3,22 (s, 3H, N-Me), 3,68 (s, 3H,

N-OMe), 4,03 (m, 2H, H-l és H-3), 5,77 és 6,11 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,53 (d,

J=15,5 Hz, 1H, H-23), 6,90 (dd, J=21, 15,5 Hz,

1H, H-22). 60

SS. példa

101) (7E,22E)-(lR,3R,20S)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercierbutil)-szilil]-oxi]-20-fluor-19-nor-9,10-szeko-kola5,7,22-trién-24-al (102 jelzésű vegyület)

440 mg (0,66 mmol), az RR. példa szerinti 101 jelzésű vegyületet az N. példában a 44 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon 3,3 mmol diizobutíl-alumlnium-hidrid-oldattal reagáltatunk. Ily módon színtelen, habos anyag formájában 340 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

•H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,02 (s, 12H,

SiMe), 0,62 (d, J=2 Hz, 3H, H-18), 0,83 és 0,84 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil), 1,52 (d, J=21 Hz,

3H, H-21), 4,03 (m, 2H, H-l és H-3), 5,78 és

6,11 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,22 (dd, J=15,5 8 Hz, 1H, H-23), 6,78 (dd, J=21,

15,5 Hz, 1H, H-22), 9,54 (d, br, J=8 Hz, 1H,

H-24).

33. példa

102) (7E,22E)-(1R,3R,2OS>1,3-bisz[[Dimetil-(tercierbutil)-szilil]-oxi]-20-fluor-24-hidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-etil-észter (103 jelzésű vegyület)

700 mg (1,15 mmol), az SS. példa szerinti 102 jelzésű vegyületet a 21. példában a 45 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon 7,8 mmol lítiumdiizopropil-amiddal és 1,2 ml (7,8 mmol) izovajsavetil-észterrel reagáltatunk. Ily módon színtelen, habos anyag formájában 200 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely a C-24 szénatom szerinti diasztereomerek 1:1 arányú keveréke.

•H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,02 (s, 12H,

SiMe), 0,62 (d, J=2 Hz, 3H, H-18), 0,83 és 0,84 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil), 1,12/1,16 és 1,22 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27), 1,22 (t, J=7 Hz, 3H,

COOEt), 1,47 (d, J=21 Hz, 3H, H-21), 4,04 (m,

2H, H-l és H-3), 4,13 (q, J=7 Hz, 2H, COOEt),

4,13 (m, 1H, H-24), 5,61 (dd, J=15,5 Hz, 7 Hz,

1H, H-23), 5,75/5,78 (dd, J=21, 15,5 Hz, 7 Hz,

1H, H-22), 5,78 és 6,12 (2xd, J=ll Hz, 1-1H,

H-6 és H-7).

103) (7E,22E)-(lR,3R,20S)-20-Fluor-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25karbonsav-etil-észter (104 jelzésű vegyület)

150 mg (0,2 mmol), a jelen példa szerinti, fenti 103 jelzésű vegyületet 20 ml tetrahidrofuránban 630 mg (2 mmol) tetrabutil-ammónium-fluoriddal éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk, majd az elegyet 30 percig 40 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűtés után nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen többször kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon színtelen, habos anyag formájában 17,3 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely a C-24 szénatom szerinti diasztereomerek 1:1 arányú keveréke. •H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,60 (d,

J=2 Hz, 3H, H-18), 1,07 és 1,09/1,12 (2xs, 3-3H,

HU 221 588 Bl

H-26 és H-27), 1,18 (t, J=7 Hz, 3H, COOEt),

1,40 (d, J=21 Hz, 3H, H-21), 3,99 (m, 2H, H-l és

H-3), 4,05 (q, J=7 Hz, 2H, COOEt), 4,08 (m, IH,

H-24), 5,55/5,56 (dd, J=15,5, 7 Hz, IH, H-23),

5,71/5,72 (dd, J=21, 15,5 Hz, IH, H-22), 5,78 és

6,20 (2 χ d, J=11 Hz, 1 - IH, H-6 és H-7).

Kiindulási vegyületek a 20a-fluorsorhoz tartozó végtermékek előállításához TT. példa

104) [lS-(la[S*-(E)],3ap,4a,7aa]]-4-[4-[[Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-7a-metil-oktahidro-1 H-indén-l-il]-4-fluor-N-metoxi-N-metil-2-pentén-amid (105 jelzésű vegyület)

2,03 g (5,9 mmol), az NN. példa szerinti 97 jelzésű vegyületből kiindulva, és az M. példában a 43 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen olaj formájában 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,02 (s, 6H,

SiMe), 0,88 (s, 9H, Si-tercier-butil), 1,00 (d,

J=4,5 Hz, 3H, H-18), 1,40 (d, J=21 Hz, 3H,

H-21), 3,29 (s, 3H, N-Me), 3,72 (s, 3H, N-OMe),

4,01 (m, IH, H-8), 6,62 (d, J=15,5 Hz, IH,

H-23), 6,99 (dd, J=25,15,5 Hz, IH, H-22).

UU. példa

105) [lS-(la[S*-(E)],3aP,4a,7aa]]-4-Fluor-4-(4-hidroxi-7a-metil-oktahidro-lH-indén-l-il]-N-metoxiN-metil-2-pentén-amid (106 jelzésű vegyület)

2,4 g (5,6 mmol), a TT. példa szerinti 105 jelzésű vegyületből kiindulva, és a PP. példában a 99 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen olaj formájában 1 g cím szerinti vegyületet kapunk.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,97 (d,

J=4,5 Hz, 3H, H-18), 1,40 (d, J=21 Hz, 3H,

H-21), 3,25 (s, 3H, N-Me), 3,72 (s, 3H, N-OMe),

4,02 (m, IH, H-8), 6,57 (d, J=15,5 Hz, IH,

H-23), 6,92 (dd, J=25,15,5 Hz, IH, H-22).

W. példa

106) [lS-(la[S*-(E)],3aP,7aa]]-4-Fluor-N-metoxi-Nmetil-4-(7a-metil-4-oxo-oktahidro-4H-indén-l-il)2-pentén-amid (107 jelzésű vegyület) g (3,19 mmol), az UU. példa szerinti 106 jelzésű vegyületből kiindulva, és a QQ. példában a 100 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen olaj formájában 800 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,70 (d,

J=4,5 Hz, 3H, H-18), 1,41 (d, J=21 Hz, 3H,

H-21), 2,44 (dd, J=10,5, 7,5 Hz, IH, H-14), 3,26 (s, 3H, N-Me), 3,73 (s, 3H, N-OMe), 6,62 (d,

J=15,5 Hz, IH, H-23), 6,98 (dd, J=25, 15,5 Hz,

IH, H-22).

XX. példa

107) (7E,22E)-(lR,3R,20R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercierbutil)-szilil]-oxi]-20-fluor-N-metoxi-N-metil-19nor-9,10-szeko-kola-5,7,22-trién-24-amid (108 jelzésű vegyület)

600 mg (2,5 mmol), a W. példa szerinti 107 jelzésű vegyületből kiindulva, és a BB. példában a 73 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 470 mg cim szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,03 (s, 6H,

SiMe), 0,60 (d, J=4,5 Hz, 3H, H-18), 0,81 és 0,82 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil), 1,45 (d, J=21 Hz,

3H, H-21), 3,24 (s, 3H, N-Me), 3,72 (s, 3H,

N-OMe), 4,03 (m, 2H, H-l és H-3), 5,77 és 6,12 (2xd, J=U Hz, IH, H-6 és H-7), 6,57 (d,

J=15,5 Hz, IH, H-23), 6,98 (dd, J=25, 15,5 Hz,

IH, H-22).

YY.példa

108) (7E,22E)-(lR,3R,20R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercierbutil)-szilil]-oxi]-20-fluor-19-nor-9,l 0-szeko-kola5,7,22-trién-24-al (109 jelzésű vegyület)

440 mg (0,66 mmol), az XX. példa szerinti 108 jelzésű vegyületet az N. példában a 44 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon 3,3 mmol diizobutil-alumínium-hidrid-oldattal reagáltatunk. Ily módon színtelen, habos anyag formájában 294 mg cim szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,02 (s, 12H,

SiMe), 0,58 (d, J=4,5 Hz, 3H, H-18), 0,82 és 0,83 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil), 1,45 (d, J=21 Hz, 3H,

H-21), 4,03 (m, 2H, H-l és H-3), 5,78 és 6,11 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,29 (dd,

J=15,5, 8 Hz, IH, H-23), 6,84 (dd, J=25,15,5 Hz,

IH, H-22), 9,62 (d br, J=8 Hz, IH, H-24).

34. példa

109) (7E,22E)-(lR,3R,20R,24S)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-20-fluor-24-hidroxi-19-nor9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-etilészter (110 jelzésű vegyület)

240 mg (0,39 mmol), az YY. példa szerinti 109 jelzésű vegyületet a 21. példában a 45 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva 3,9 mmol lítium-diizopropil-amiddal és 0,52 ml (3,9 mmol) izovajsav-etil-észterrel reagáltatunk. Ily módon színtelen, habos anyag formájában 160 mg cim szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,01 (s, 12H,

SiMe), 0,55 (d, J=4,5 Hz, 3H, H-18), 0,82 és 0,83 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil), 1,11 és 1,13 (2xs,

3-3H, H-26 és H-27), 1,22 (t, J=7 Hz, 3H,

COOEt), 1,46 (d, J=21 Hz, 3H, H-21), 4,02 (m,

2H, H-l és H-3), 4,08 (q, J=7 Hz, 2H, COOEt),

4,13 (m, IH, H-24), 5,63 (dd, J=15,5, 7 Hz, IH,

H-23), 5,83 (dd, J=25, 15,5 Hz, IH, H-22),

5,79 és 6,13 (2xd, J=11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7).

110) (7E,22E)-(1R,3R,20R,24S)-20-Fluor-1,3,24trihidroxi-19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién25-karbonsav-etil-észter (111 jelzésű vegyület)

150 mg (0,2 mmol), a jelen példa szerinti, fenti 110 jelzésű vegyületből kiindulva, és a 33. példában a 104

HU 221 588 Bl jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 25 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

•H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,60 (d, J=4,5 Hz, 3H, H-18), 1,15 és 1,18 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27), 1,23 (t, J=7 Hz, 3H, COOEt), 1,35 (d, J=21 Hz, 3H, H-21), 3,99 és 4,08 (2xm, 1-1H, H-l és H-3), 4,12 (q, J=7 Hz, 2H, COOEt), 4,18 (d, J=7 Hz, 1H, H-24), 5,68 (dd, J=15,5, 7 Hz, 1H, H-23), 5,88 (dd, J=25,15,5 Hz, 1H, H-22), 5,83 és 6,28 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7).

A normál sorhoz tartozó vegyületek (kiegészítés az

EM 50741, vagyis a 18a jelzésű vegyülethez)

35. példa

111) (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercierbutil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-9,10-szeko-koleszta5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-butil-észter (112 jelzésű vegyület)

500 mg (0,91 mmol), a B. példa szerinti 3 jelzésű (5E,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-bisz[[dimetil-(tercier-butil)szilil]-oxi]-9,10-szeko-kola-5,7,10(19),22-trién-24-alt a 21. példában a 45 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva 4,5 mmol lítium-diizopropil-amiddal és 0,76 ml (4,5 mmol) izovajsav-butil-észterrel reagáltatunk. Ily módon színtelen, habos anyag formájában 677 mg cim szerinti vegyületet kapunk, amely a C-24 szénatom szerinti diasztereomerek 1:1 arányú keveréke.

•H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,04 (s, 12H, SiMe), 0,53 (s, 3H, H-18), 0,88 és 0,90 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil), 0,99 (t, J=7 Hz, 3H, COOBu), 1,02 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,13/1,14 és 1,15/1,16 (2xs, 3-3H, C-26 és C-27), 4,07 (t, J=7 Hz, 2H, COOBu), 4,09 (m, 1H, H-24), 4,19 (m, 1H, H-3), 4,51 (m, 1H, H-l), 4,92 és 4,97 (2xs, 1-1H, H-19), 5,36/5,38 (dd, J=15, 7 Hz, 1H, H-23), 5,52/5,57 (dd, J=15, 9 Hz, 1H, H-22), 5,80 és 6,43 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7).

112) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-butilészter (113a jelzésű vegyület) és (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-1,3-bisz[[dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karbonsav-butilészter (113b jelzésű vegyület)

670 mg (0,90 mmol), a jelen példa szerinti, fenti

112 jelzésű vegyületet feloldunk 80 ml toluolban, és az oldatot 180 mg (0,96 mmol) antracén és 0,1 ml trietilamin jelenlétében egy pyrex üvegből készült merülő reaktorban egy Philips HPK 125 típusú nagynyomású higanygőzlámpával nitrogénatmoszférában 10 percig besugározzuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Ily módon színtelen, habos anyagok formájában 102 mg 113a jelzésű vegyületet, továbbá 158 mg 113b jelzésű vegyületet kapunk.

113a jelzésű vegyület:

•H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,06 (s, 12H, SiMe), 0,54 (s, 3H, H-18), 0,88 (s, 18H, Si-tercierbutil), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H, COOBu)» 1,05 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,16 és 1,17 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27), 2,60 (d, J=6 Hz, 1H, OH), 4, 06 (dd, J=7, 6 Hz, 1H, H-24), 4,10 (t, J=7 Hz, 2H, COOBu), 4,20 (m, 1H, H-3), 4,38 (m, 1H, H-l),

4,87 és 5,18 (2xs, 1-1H, H-19), 536 (dd, J=15, 7 Hz, 1H, H-23), 5,52 (dd, J=15, 9 Hz, 1H, H-22), 6,01 és 6,23 (2 χ d, J=11 Hz, 1 - 1H, H-6 és H-7).

113b jelzésű vegyület:

•H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,53 (s, 3H, H-18), 0,88 (s, 18H, Si-tercier-butil), 0,94 (t, J=7 Hz, 3H, COOBu), 1,03 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,17 és 1,18 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27),

2.58 (d, J=6 Hz, 1H, OH), 4,10 (dd, J=7; 6 Hz, 1H, H-24), 4,10 (t, J=7 Hz, 2H, COOBu), 4,18 (m, 1H, H-3), 4,37 (m, 1H, H-l), 4,87 és 5,18 (2xs, 1-1H, H-19), 5,38 (dd, J=15, 7 Hz, 1H, H-23),

5.59 (dd, J=15, 9 Hz, 1H, H-22), 6,01 és 6,23 (2xd, J=11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7).

113) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihidroxi9,10-szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karbonsav-butil-észter (114a jelzésű vegyület)

100 mg (0,13 mmol), a jelen példa szerinti, fenti.

113a jelzésű vegyületből kiindulva, és a 28. példában a 76a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 39 mg cim szerinti vegyületet kapunk.

•H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,57 (s, 3H,; H-18), 0,93 (t, J=7 Hz, 3H, COOBu), 1,04 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,12 (s, 3-3H, H-26 és H-27),

2.45 (d, J=6 Hz, 1H, OH), 4,02 (dd, J=7,6 Hz, 1H, H-24), 4,06 (t, 1=7 Hz, 2H, COOBu), 4,17 (m, 1H, H-3), 4,38 (m, 1H, H-l), 4,95 és 5,28 (2xs, 1-1H, H-19), 5,35 (dd, J=15, 7 Hz, 1H, H-23), 5,51 (dd, J= 15,9 Hz, 1H, H-22), 6,01 és 6,36 (2 x d, J=11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7).

114) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-Trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karbonsav-butil-észter (114b jelzésű vegyület)

155 mg (0,21 mmol), a jelen példa szerinti, fenti

113b jelzésű vegyületből kiindulva, és a 28. példában a 76a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 69 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

•H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,56 (s, 3H, H-18), 0,94 (t, J=7 Hz, 3H, COOBu), 1, 03 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,12 (s, 3H, H-26 és H-27),

2.46 (d, J=6 Hz, 1H, OH), 4,08 (m, 1H, H-24), 4,08 (t, J=7 Hz, 2H, COOBu), 4,17 (m, 1H, H-3), 4,39 (m, 1H, H-l), 4,96 és 5,29 (2xs, 1-1H, H-19), 5,37 (dd, J=15, 7 Hz, 1H, H-23), 5,57 (dd, J=15, 9 Hz, 1H, H-22), 6,01 és 6,36 (2xd, J=llHz, 1-1H, H-6 és H-7).

36. példa

115) (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercierbutil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-9,10-szeko-koleszta34

HU 221 588 BI

5,7,10( 19),22-tetraén-25-karbonsav-izobutil-észter (115 jelzésű vegyület)

500 mg (0,91 mmol), a B. példa szerinti 3 jelzésű (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bisz[[dimetil-(tercier-butil)szilil]-oxi]-9,10-szeko-kola-5,7,10(19),22-trién-24-alt a 21. példában a 45 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva 4,5 mmol lítium-diizopropil-amiddal és 0,76 ml (4,5 mmol) izovajsav-izobutilészterrel reagáltatunk. Ily módon színtelen, habos anyag formájában 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely a C-24 szénatom szerinti diasztereomerek 1:1 arányú keveréke.

H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,03 (s, 12H, SiMe), 0,57 (s, 3H, H-18), 0,89 (s, 18H, Si-tercierbutil), 0,90 és 0,92 (2xd, J=7 Hz, 6-6H, COOiBu), 1,04/1,05 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,17 és 1,18 (2xs,

3-3H, H-26 és H-27), 3,88 (m, 2H, COOiBu), 4,10 (m, 1H, H-24), 4,23 (m, 1H, H-3), 4,53 (m, 1H, H-l), 4,94 és 4,99 (2xs, 1-1H, H-19), 5,37/539 (dd, J=15, 7 Hz, 1H, H-23), 5,53/5,59 (dd, J=15, 7 Hz, 1H, H-22), 5,81 és 6,46 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6ésH-7).

116) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-izobutil-észter (116a jelzésű vegyület) és (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bisz[[dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-izobutil-észter (116b jelzésű vegyület)

400 mg (0,54 mmol), a jelen példa szerinti, fenti

115 jelzésű vegyületből kiindulva, és a 35. példában a 113a és 113b jelzésű vegyületek előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyagok formájában 102 mg 116a jelzésű vegyületet, továbbá 200 mg 116b jelzésű vegyületet kapunk.

116a jelzésű vegyület:

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,05 (s, 12H, SiMe), 0,55 (s, 3H, H-18), 0,89 (s, 18H, Si-tercierbutil), 0,95 (d, J=7 Hz, 6H, COOiBu), 1,05 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,19 és 1,20 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27), 2,60 (d, J=6 Hz, 1H, OH), 3,89 (d, J=7 Hz, 2H, COOiBu), 4,08 (dd, J=7, 6 Hz, 1H, H-24), 4,19 (m, 1H, H-3), 4,38 (m, 1H, H-l),

4,87 és 5,18 (2xs, 1-1H, H-19), 5,37 (dd, J=15, 7 Hz, 1H, H-23), 5,52 (dd, J=15, 9 Hz, 1H, H-22), 6,02 és 6,23 (2 χ d, J=11 Hz, 1 - 1H, H-6 és H-7).

116b jelzésű vegyület:

•H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,05 (s, 12H, SiMe), 0,54 (s, 3H, H-18), 0,89 (s, 18H, Si-tercierbutil), 0,96 (d, J=7 Hz, 6H, COOiBu), 1,04 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,18 és 1,19 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27), 2,59 (d, J=7 Hz, 1H, OH), 3,89 (d, J=7 Hz, 2H, COOiBu), 4,10 (t, J=7 Hz, 1H, H-24), 4,19 (m, 1H, H-3), 4,38 (m, 1H, H-l),

4,87 és 5,18 (2xs, 1-1H, H-19), 5,39 (dd, J=15, 7 Hz, 1H, H-23), 5,59 (dd, J=15, 9 Hz, 1H, H-22), 6,02 és 6,23 (2xd, J=11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7).

117) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-Trihidroxi9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-izobutil-észter (117a jelzésű vegyület) mg (0,13 mmol), a jelen példa szerinti, fenti

116a jelzésű vegyületből kiindulva, és a 28. példában a 76a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 48 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

•H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,57 (s, 3H, H-18), 0,95 (d, J=7 Hz, 6H, COOiBu), 1,04 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,12 és 1,13 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27), 2,44 (d, J=6 Hz, 1H, OH), 3,85 (d, J=7 Hz, 2H, COOiBu), 4,04 (dd, J=7 Hz, 1H, H-24), 4,17 (m, 1H, H-3), 4,38 (m, 1H, H-l),

4,95 és 5,28 (2xs, 1-1H, H-19), 5,36 (dd, J=15, 7 Hz, 1H, H-23), 5,52 (dd, J=15, 9 Hz, 1H, H-22), 6,01 és 6,37 (2xd, J=11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7).

118) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S>1,3,24-Trihidtoxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-izobutil-észter (117b jelzésű vegyület)

193 mg (0,26 mmol), a jelen példa szerinti, fenti

116b jelzésű vegyületből kiindulva, és a 28. példában a 76a jelzésű vegyület előállítására leirthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 105 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

•H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,56 (s, 3H,, H-18), 0,95 (d, J=7 Hz, 6H, COOiBu), 1, 03 (d,. J=7 Hz, 3H, H-21), 1,14 (s, 6H, H-26 és H-27), ·

2,46 (d, J=6 Hz, 1H, OH), 3,84 (d, J=7 Hz, 2H, COOiBu), 4,08 (dd, J=7 Hz, 1H, H-24), 4,17 (m, 1H, H-3), 4,38 (m, 1H, H-l), 4,96 és 5,29 (2xs, 1-1H, H-19), 5,38 (dd, J=15, 7 Hz, 1H, H-23), 5,58 (dd, J=15, 9 Hz, IH, H-22), 6,00 és 6,37 (2 χ d, J= 11 Hz, 1 - 1H, H-6 és H-7).

37. példa

119) (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercierbutil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-9,10-szeko-koleszta5,7,10( 19),22-tetraén-25-karbonsav-pentil-észter (118 jelzésű vegyület)

500 mg (0,91 mmol), a B. példa szerinti 3 jelzésű (5E,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-bisz[[dimetil-(tercier-butil)szilil]-oxi]-9,10-szeko-kola-5,7,10( 19),22-trién-24-alt a 21. példában a 45 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva 4,5 mmol lítium-diizopropil-amiddal és 0,76 ml (4,5 mmol) izovajsav-pentil-észterrel reagáltatunk. Ily módon színtelen, habos anyag formájában 550 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely a C-24 szénatom szerinti diasztereomerek 1:1 arányú keveréke.

•H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,03 (s, 12H, SiMe), 0,52 (s, 3H, H-18), 0,88 (t, J=7 Hz, 3H, COOPentil), 0,90 (s, 18H, Si-tercier-butil), 1,01/1,02 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,14 és 1,15 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27), 2,51 (kvintett, J=7 Hz, 2H, COOPentil), 4,02 (t, J=7 Hz, 2H, COOPentil), 4,08 (m, IH, H-24), 4,20 (m, IH, H-3), 4,52 (m, IH, H-l), 4,93 és 4,98 (2xs, 1-1H, H-19), 5,35/5,39 (dd, J=15, 7 Hz, IH,

HU 221 588 Bl

H-23), 5,52/5,57 (dd, J=15, 7 Hz, 1H), 5,80 és 6,43 (2xd, J=11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7).

120) (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-1,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-pentilészter (119a jelzésű vegyület) és (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bisz[[dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-pentilészter (119b jelzésű vegyület)

550 mg (0,71 mmol), a jelen példa szerinti, fenti

118 jelzésű vegyületből kiindulva, és a 35. példában a 113a és 113b jelzésű vegyületek előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyagok formájában 150 mg 119a jelzésű vegyületet, továbbá 174 mg 119b jelzésű vegyületet kapunk.

119a jelzésű vegyület:

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, ő, ppm): 0,03 (s, 12H, SiMe), 0,53 (s, 3H, H-18), 0,87 (s, 18H, Si-tercierbutil), 0,89 (t, J=7 Hz, 3H, COOPentil), 1,02 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,17 és 1,18 (2xs, 3-3H, H-26 és H-27), 2,60 (d, J=6 Hz, 1H, OH), 4,08 (m, 1H, H-24), 4,09 (t, J=7 Hz, 2H, COOPentil), 4,18 (m, 1H, H-3), 4,35 (m, 1H, H-l), 4,85 és

5.16 (2xs, 1-1H, H-19), 5,36 (dd, J=15, 7 Hz, 1H, H-23), 5,53 (dd, J=15, 9 Hz, 1H, H-22), 6,00 és 6,23 (2 χ d, J=11 Hz, 1 - 1H, H-6 és H-7).

119b jelzésű vegyület:

•H-NMR-spektrum (CDC1₃, 8, ppm): 0,58 (s, 3H, H-18), 0,90 (t, J=7 Hz, 3H, COOPentil), 1,04 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 2,43 (d, J=6 Hz, 1H, OH), 4,05 (t, J=7 Hz, 2H, COOPentil), 4,08 (m, 1H, H-24),

4.17 (m, 1H, H-3), 4,38 (m, 1H, H-3), 4,95 és 5,28 (2xs, 1-1H, H-19), 5,35 (dd, J=15, 7 Hz, 1H, H-23), 5,52 (dd, J=15, 9 Hz, 1H, H-22), 6,01 és

6,37 (2xd, J=11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7).

121) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-Trihidroxi9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-pentil-észter (120a jelzésű vegyület)

150 mg (0,2 mmol), a jelen példa szerinti, fenti

119a jelzésű vegyületből kiindulva, és a 28. példában a 76a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 75 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

•H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, 8, ppm): 0,58 (s, 3H, H-18), 0,90 (t, J=7 Hz, 3H, COOPentil), 1,04 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 2,43 (d, J=6 Hz, 1H, OH), 4,05 (t, J=7 Hz, 2H, COOPentil), 4,08 (m, 1H, H-24), 4,38 (m, 1H, H-l), 4,95 és 5,28 (2xs, 1-1H, H-19), 5,35 (dd, J=15, 7 Hz, 1H, H-23), 5,52 (dd, J=15, 9 Hz, 1H, H-22), 6,01 és 6,37 (2 χ d, J=11 Hz, 1 - 1H, H-6 és H-7).

122) (5Z,7E,22EX1 S,3R,24S>1,3,24-Trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-pentil-észter (120b jelzésű vegyület)

169 mg (0,22 mmol), a jelen példa szerinti, fenti

119b jelzésű vegyületből kiindulva, és a 28. példában a 76a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 86 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

•H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, 8, ppm): 0,57 (s, 3H, H-18), 0,91 (t, J=7 Hz, 3H, COOPentil), 1,02 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 2,44 (d, J=6 Hz, 1H, OH), 4,03 (t, J=7 Hz, 2H, COOPentil), 4,06 (m, 1H, H-24), 4,18 (m, 1H, H-3), 4,38 (m, 1H, H-l),

4,95 és 5,29 (2xs, 1-1H, H-19), 5,38 (dd, J=15, 7 Hz, 1H, H-23), 5,56 (dd, J=15, 9 Hz, 1H, H-22), 6,01 és 6,37 (2 xd, J=11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7).

Ciklobutilsorhoz tartozó vegyületek

38. példa

123) (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercierbutil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-26a,27-ciklo-26ahomo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén25-karbonsav-etil-észter (121 jelzésű vegyület)

400 mg (0,71 mmol), a B. példa szerinti 3 jelzésű (5E,7E,22E)-( 1 S,3R)-l,3-bisz[[dimetil-(tercier-butil)szilil]-oxi]-9,10-szeko-kola-5,7,10(19),22-trién-24-alt a 21. példában a 45 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva 2,2 mmol lítium-diizopropil-amiddal és 281 mg (2,2 mmol) ciklobután-karbonsav-etil-észterrel reagáltatunk. Ily módon színtelen, habos anyag formájában 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely a C-24 szénatom szerinti diasztereomerek 1:1 arányú keveréke.

•H-NMR-spektrum (CDC1₃, 8, ppm): 0,02 (s, 12H, SiMe), 0,50 (s, 3H, H-18), 0,83 és 0,86 (2xs, 9-9H, Si-tercier-butil), 0,98/0,99 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,25 (t, J=7 Hz, 3H, COOEt), 4,17 (q, J=7 Hz, 2H, COOEt), 4,18 (m, 2H, H-3 és H-24), 4,49 (m, 1H, H-l), 4,89 és 4,92 (2xs, 1-1H, H-19), 5,35/5,38 (dd, J=15, 6 Hz, 1H, H-23), 5,52 és 5,57 (dd, J=15, 7 Hz, 1H, H-22), 5,76 és 6,40 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7).

124) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-26a,27-ciklo-26ahomo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19)J2-tetraén-25karbonsav-etil-észter (122a jelzésű vegyület) és (5Z,7E,22EXlS,3R,24S)-l,3-bisz{[dimetil-(tercierbutil)-szilil]-oxi]-24-hidroxi-26,a,27-ciklo-26ahomo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25karbonsav-etil-észter (122b jelzésű vegyület)

300 mg (0,41 mmol), a jelen példa szerinti, fenti

121 jelzésű vegyületből kiindulva, és a 35. példában a 113a és 113b jelzésű vegyületek előállítására leírthoz hasonló módon eljárva habos anyagok formájában 43 mg 122a jelzésű vegyületet, továbbá 67 mg 122b jelzésű vegyületet kapunk.

122a jelzésű vegyület:

•H-NMR-spektrum (CDC1₃, 8, ppm): 0,06 (s, 12H, SiMe), 0,53 (s, 3H, H-18), 0,89 (s, 18H, Si-tercierbutil), 1,02 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,30 (t, J=7 Hz, 3H, COOEt), 2,67 (d, J=6 Hz, 1H, OH), 4,19 (q, J=7 Hz, 2H, COOEt), 4,20 (m, 2H, H-3 és H-24),

4,37 (m, 1H, H-l), 4,85 és 5,18 (2xs, 1-1H, H-19), 5,38 (dd, J=15, 7 Hz, 1H, H-23), 5,58 (dd, J=15, 7 Hz, 1H, H-22), 6,00 és 6,23 (2xd, J=11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7).

HU 221 588 Bl

122b jelzésű vegyület:

'H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,06 (s, 12H,

SiMe), 0,53 (s, 3H, H-18), 0,89 (s, 18H, Si-tercierbutil), 1,02 (d, 1=1 Hz, 3H, H-21), 1,30 (t, J=7 Hz, 3H, COOEt), 2,64 (d, J=6 Hz, 1H, OH), 4,18 (q, J=7 Hz, 2H, COOEt), 4,20 (m, 1H, H-3), 4,22 (m, 1H, H-24), 4,37 (m, 1H, H-l), 4,85 és 5,18 (2xs, 1-1H, H-19), 5,40 (dd, J=15, 7 Hz, 1H, H-23), 5,61 (dd, J=15, 7 Hz, 1H, H-22), 6,00 és 6,23 (2 x d, J=11 Hz, 1 - 1H, H-6 és H-7).

125) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihidroxi26a,27-ciklo-26a-homo-9,10-szeko-koleszta5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-etil-észter (123a jelzésű vegyület) mg (0,059 mmol), a jelen példa szerinti, fenti 122a jelzésű vegyületből kiindulva, és a 28. példában a 76a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 15 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,52 (s, 3H,

H-18), 1,01 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,23 (t,

J=7 Hz, 3H, COOEt), 4,13 (q, J=7 Hz, 2H,

COOEt), 4,13 (m, 2H, H-3 és H-24), 4,33 (m, 1H,

H-l), 4,91 & 5(25 (2xs, 1-1H, H-19), 5,34 (dd,

J=15, 7 Hz, 1H, H-23), 5,53 (dd, J=15, 7 Hz, 1H,

H-22), 5,96 & 6,32 (2xd, J= 11 Hz, 1-1H, H-6 és

H-7).

126) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-Trihidroxi26a,27-ciklo-26a-homo-9,10-szeko-koleszta5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-etil-észter (123b jelzésű vegyület) mg (0,059 mmol), a jelen példa szerinti, 122b jelzésű vegyületből kiindulva, és a 28. példában a 76a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 26 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,52 (s, 3H,

H-18), 1,00 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,24 (t,

J=7 Hz, 3H, COOEt), 4,12 (q, J=7 Hz, 2H,

COOEt), 4,13 (m, 2H, H-3 és H-24), 4,34 (m, 1H,

H-l), 4,92 és 5,26 (2xs, 1-1H, H-19), 5,38 (dd,

J=15, 7 Hz, 1H, H-23), 5,57 (dd, J=15, 7 Hz, 1H,

H-23), 5, 57 (dd, J=15, 7 Hz, 1H, H-22), 5,97 és

6,33 (2xd, J= 11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7).

C-24-ketonok (normál sorhoz tartozó vegyületek)

39. példa

127) (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercierbutil)-szilil]-oxi]-24-oxo-9,10-szeko-koleszta5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-metil-észter (124 jelzésű vegyület)

200 mg (0,3 mmol), az 5. példa szerinti 14a jelzésű köztitermékből kiindulva, és a 30. példában a 79 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 135 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,01 (s, 12H,

SiMe), 0,50 (s, 3H, H-18), 0,82 (s, 18H, Si-tercierbutil), 1,02 (d, 1=1 Hz, 3H, H-21), 1,33 (s, 6H,

C-26 és C-27), 3,64 (s, 3H, COOMe), 4,12 (m,

1H, H-3), 4,31 (m, 1H, H-l), 4,89 és 5,12 (2xs,

1-1H, H-19), 5,95 és 6,18 (2xd, J=ll Hz, 1H,

H-6 és H-7), 6,08 (d, J=15 Hz, 1H, H-23), 6,78 (dd,J=15,9,5 Hz, 1H, H-22).

128) (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-Dihidroxi-24-oxo-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-metil-észter (125 jelzésű vegyület)

130 mg (0,19 mmol), a jelen példa szerinti, fenti

124 jelzésű vegyületből kiindulva, és a 28. példában a 76a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 31 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,55 (s, 3H, H-18), 1,06 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,33 (s, 6H, C-26 és C-27), 3,65 (s, 3H, COOMe), 4,14 (m, 1H, H-3), 4,35 (m, 1H, H-l), 4,93 és 5,25 (2xs, 1-1H, H-19), 5,98 és 6,34 (2xd, J=11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,13 (d, J=15 Hz, 1H, H-23), 6,76 (dd, J=15,9 Hz, 1H, H-22).

40. példa

129) (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bisz[(Dimetil-(tercierbutil)-szilil]-oxi]-24-oxo-9,10-sZeko-koleszta5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-etil-észter (126 jelzésű vegyület)

420 mg (0,59 mmol), a D. példa szerinti 5a jelzésű vegyületből kiindulva, és a 30. példában a 79 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtélén, habos anyag formájában 350 mg cím szerinti ve-¹ gyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,01 (s, 12H,

SiMe), 0,50 (s, 3H, H-18), 0,82 (s, 18H, Si-tercierbutil), 1,02 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,18 (ζ J=7 Hz, 3H, COOEt), 1,20 és 1,30 (2xs, 3-3H, C-26 és C-27), 4,10 (q, J=7 Hz, 2H, COOEt), 4,12 (m, 1H, H-3), 4,30 (m, 1H, H-l), 4,89 és 5,10 (2xs, 1-1H, H-19), 5,95 és 6,18 (2xd, J=11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,08 (d, J=15 Hz, 1H, H-23), 6,78 (dd, J=15,9,5 Hz, 1H, H-22).

130) (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-Dihidroxi-24-oxo-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-etil-észter (127 jelzésű vegyület) mg (0,07 mmol), a jelen példa szerinti fenti 126 jelzésű vegyületből kiindulva, és a 28. példában a 76a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 23 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,55 (s, 3H,

H-18), 1, 06 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1, 30 (t,

J=7 Hz, 3H, COOEt), 1,32 (s, 6H, C-26 és C-27),

4,13 (q, J=7 Hz, 3H, COOEt), 4,14 (m, 1H, H-3),

4,35 (m, 1H, H-l), 4,93 és 5,27 (2xs, 1-1H,

H-19), 5,98 és 6,34 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és

H-7), 6,13 (d, J=15 Hz, 1H, H-23), 6,78 (dd,

J=15,9Hz, 1H, H-22).

41. példa

131) (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercierbutil)-szilil]-oxi]-24-oxo-9,10-szeko-koleszta37

HU 221 588 Bl

5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-propil-észter (128 jelzésű vegyület)

204 mg (0,3 mmol), a 8. példa szerinti 18a (EM

50741) jelzésű vegyületből kiindulva, és a 30. példában a 79 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló mó- 5 dón eljárva színtelen, habos anyag formájában 155 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CDClj, δ, ppm): 0,01 (s, 12H, SiMe), 0,50 (s, 3H, H-18), 0,83 (s, 18H, Si-tercier-butil), 0,84 (t, J=7 Hz, 3H, COOPr), 1,02 10 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,19 és 1,30 (2xs, 3-3H, C-26 és C-27), 4,02 (m, Hz, 2H, COOPr),

4,13 (m, IH, H-3), 4,30 (m, IH, H-l), 4,90 és 5,11 (2xs, 1-1H, H-19), 5,95 és 6,19 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,08 (d, 15 J=15 Hz, IH, H-23), 6,77 (dd, J=15,9,5 Hz, IH, H-22).

132) (5Z,7E,22E>(lS,3R>l,3-Dihidroxi-24-oxo-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-propil-észter (129 jelzésű vegyület) 20

145 mg (0,2 mmol), a jelen példa szerinti, fenti 128 jelzésű vegyületből kiindulva, és a 28. példában a 76a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag tonnájában 56 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 25

Ή-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,55 (s, 3H,

H-18), 0,80 (t, J=7 Hz, 3H, COOPr), 1,08 (d,

J=7 Hz, 3H, H-21), 1,32 (s, 6H, C-26 és C-27),

4,03 (t, J=7 Hz, 2H, COOPr), 4,17 (m, IH, H-3),

4,38 (m, IH, H-l), 4,95 és 5,29 (2xs, 1-1H, 30 H-19), 6,00 és 6,35 (2 x d, J=11 Hz, 1 - IH, H-6 és H-7), 6,15 (d, J=15 Hz, IH, H-23), 6,79 (dd, J=15,9 Hz, IH, H-22).

42. példa 35

133) (52,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercierbutil)-szilil]-oxi]-24-oxo-9,10-szeko-koleszta5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-izopropil-észter (130 jelzésű vegyület)

800 mg (1,14 mmol), a 4. példa szerinti 12a jelzésű 40 köztitermékből kiindulva, és a 30. példában a 79 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 630 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,01 (s, 12H, 45

SiMe), 0,50 (s, 3H, H-18), 0,83 (s, 18H, Si-tercier-butil), 1,03 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,18 (d,

J=7 Hz, 6H, COOiPr), 1,31 (s, 6H, C-26 és C-27), 4,13 (m, IH, H-3), 4,32 (m, IH, H-l), 4,95 (heptett, J=7 Hz, IH, COOiPr), 50 4,89 és 5,12 (2xs, 1-1H, H-19), 5,95 és 6,17 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,08 (d,

J=15 Hz, IH, H-23), 6,79 (dd, J=15,9,5 Hz, IH, H-22).

134) (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-Dihidroxi-24-oxo-9,10- 55 szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-izopropil-észter (131 jelzésű vegyület)

130 mg (0,18 mmol), a jelen példa szerinti, fenti

130 jelzésű vegyületből kiindulva, és a 28. példában a 76a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló mó- 60 dón eljárva színtelen, habos anyag formájában 64 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CD₂C1₂₎ δ, ppm): 0,55 (s, 3H,

H-18), 1,06 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,22 (d, J=7 Hz, 6H, COOiPr), 1,31 (s, 6H, C-26 és C-27), 4,14 (m, IH, H-3), 4,36 (m, IH, H-l), 4,99 (heptett, J=7 Hz, 1-1H, COOiPr), 4,94 és 5,28 (2xs, 1-1H, H-19), 5,99 és 6,35 (2xd, J= 11 Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,13 (d, J=15 Hz, IH, H-23), 6,78 (dd, J=15,9 Hz, IH, H-22).

43. példa

135) (5Z,7E,22E)-(1 S,3R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercierbutil)-szilil]-oxi]-24-oxo-9,10-szeko-koleszta5,7,10(19), 22-tetraén-25-karbonsav-butil-észter (132 jelzésű vegyület)

180 mg (0,23 mmol), a 35. példa szerinti 113a és

113b jelzésű vegyületek keverékéből kiindulva, és a 30. példában a 79 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 100 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,04 (s, 12H,

SiMe), 0,53 (s, 3H, H-18), 0,89 (s, 18H, Si-tercierbutil), 0,90 (t, J=7 Hz, 3H, COOBu), 1,06 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,36 (s, 6H, C-26 és C-27), 4,08 (t, J=7 Hz, 3H, COOBu), 4,18 (m, IH, H-3),

4,38 (m, IH, H-l), 4,85 és 5,18 (2xs, 1-1H, H-19), 6,00 és 6,22 (2 χ d, J=11 Hz, 1 - IH, H-6 és H-7), 6,14 (d, J=15 Hz, IH, H-23), 6,82 (dd, J=15,9,5 Hz, IH, H-22).

136) (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-Dihidroxi-24-oxo-9,10szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karbonsav-butil-észter (133 jelzésű vegyület) mg (0,13 mmol), a jelen példa szerinti, fenti 132 jelzésű vegyületből kiindulva, és a 28. példában a 76a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 35 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,56 (s, 3H,

H-18), 0,89 (t, J=7 Hz, 3H, COOBu), 1,08 (d,

J=7 Hz, 3H, H-21), 1,32 (s, 6H, C-26 és C-27),

4,08 (t br, J=7 Hz, 2H, COOBu), 4,17 (m, IH,

H-3), 4,38 (m, IH, H-l), 4,95 és 5,29 (2xs,

1-1H, H-19), 6,00 és 6,36 (2xd, J=11 Hz, 1-1H,

H-6 és H-7), 6,15 (d, J=15 Hz, IH, H-23), 6,80 (dd, J=15,9 Hz, IH, H-22).

44. példa

137) (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercierbutil)-szilil]-oxi]-24-oxo-9,10-szeko-koleszta5,7,10( 19),22-tetraén-25-karbonsav-izobutil-észter (134 jelzésű vegyület)

205 mg (0,28 mmol), a 36. példa szerinti 116a és

116b jelzésű vegyületek keverékéből kiindulva, és a 30. példában a 79 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag formájában 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,01 (s, 12H,

SiMe), 0,50 (s, 3H, H-18), 0,82 (s, 18H, Si-tercier-butil), 0, 86 (d, J=7 Hz, 6H, COOiBu), 1, 04

HU 221 588 BI (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,32 (s, 6H, C-26 és C-27), 3,87 és 3,90 (2xdd, J=10, 7 Hz, 1-1H, COOiBu), 4,14 (m, 1H, H-3), 4,33 (m, 1H, H-l),

4,89 és 5,11 (2xs, 1-1H, H-19), 5,95 és 6,17 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,09 (d, 5 J=15 Hz, 1H, H-23), 6,78 (dd, J=15, 9,5 Hz, 1H, H-22).

138) (5Z,7E,22E>(lS,3R>l,3-Dihidroxi-24-oxo-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-izobutil-észter (135 jelzésű vegyület) 10

115 mg (0,15 mmol), a jelen példa szerinti, fenti

134 jelzésű vegyületből kiindulva, és a 28. példában a 76a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag fonnájában 54 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 15

H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,56 (s, 3H,

H-18), 0,89 (d, J=7 Hz, 6H, COOiBu), 1, 08 (d, J=7 Hz, 3H, H-21), 1,34 (s, 6H, C-26 és C-27), 3,84 és 3,89 (2xdd, J=10, 6 Hz, 1-1H, COOiBu), 4,17 (m, 1H, H-3), 4,38 (m, ΙΗ, Η-1), 20

4,95 és 5,29 (2xs, 1-1H, H-19), 6,00 és 6,35 (2xd, J=ll Hz, 1-1H, H-6 és H-7), 6,16 (d,

J=15 Hz, 1H, H-23), 6,80 (dd, J=15, 9,5 Hz, 1H, H-22).

45. példa

139) (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bisz[[Dimetil-(tercierbutil)-szilil]-oxi]-24-oxo-9,10-szeko-koleszta5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-pentil-észter (136 jelzésű vegyület) 30

190 mg (0,25 mmol), a 37. példa szerinti 119a és

119b jelzésű vegyületek keverékéből kiindulva, és a 30. példában a 79 jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló módon eljárva színtelen, habos anyag fonnájában 108 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 35

H-NMR-spektrum (CDCJ, δ, ppm): 0,04 (s, 12H,

SiMe), 0,55 (s, 3H, H-18), 0,89 (s, 18H, Si-tercierbutil), 0,89 (t, J=7 Hz, 3H, COOPentil), 1,08 (d,

J=7 Hz, 3H, H-21), 1,36 (s, 6H, C-26 és C-27),

4,09 (t, J=7 Hz, 3H, COOPentil), 4,19 (m, 1H, 40 H-3), 4,38 (m, 1H, H-l), 4,85 és 5,18 (2xs, 1-1H, H-19), 6,01 és 6,22 (2xd, J=11 Hz, 1-1H,

H-6 és H-7), 6,14 (d, J=15 Hz, 1H, H-23), 6,83 (dd, J= 15,9,5 Hz, 1H, H-22).

140) (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-J3-Dihidroxi-24-oxo-9,10- 45 szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karbonsav-pentil-észter (137 jelzésű vegyület)

103 mg (0,14 mmol), a jelen példa szerinti, fenti

136 jelzésű vegyületből kiindulva, és a 28. példában a 76a jelzésű vegyület előállítására leírthoz hasonló mó- 50 dón eljárva színtelen, habos anyag formájában 42 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

H-NMR-spektrum (CD₂C1₂, δ, ppm): 0,56 (s, 3H, H-18), 0,88 (t, J=7 Hz, 3H, COOPentil), 1,08 (d,

J=7 Hz, 3H, H-21), 1,32 (3, 6H, C-26 és C-27), 55 4,08 (t, J=7 Hz, 2H, COOPentil), 4,17 (m, 1H, H-3), 4,38 (m, 1H, H-l), 4,95 és 5,30 (2xs, 1-1H, H-19), 6,00 és 6,35 (2 χ d, J=ll Hz, 1-1H,

H-6 és H-7), 6,15 (d, J=15 Hz, 1H, H-23), 6,80 (dd, J=15,9 Hz, 1H, H-22). 60

Claims (20)

1. (I) általános képletű, ahol

R¹⁹ és R^19a jelentése hidrogénatom vagy együttes jelentésük exo-metilén-csoport,

A és B jelentése ketonos oxigénatom vagy

A jelentése hidroxilcsoport és ugyanakkor

B jelentése hidrogénatom vagy pedig

A jelentése hidrogénatom, és ugyanakkor

B jelentése hidroxilcsoport,

R²¹ és R^21a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klóratom, fluoratom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy együttes jelentésük metiléncsoport,

R⁴ és R⁴* jelentése azonosan hidrogénatom vagy egy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy

R⁴ és R^4a együttesen a C-25 szénatommal együtt egy 3-7 tagú cikloalkilcsoportot képeznek és

Y jelentése cianocsoport vagy -QOjNRSR⁵’, C(O)OR⁶ vagy -C(O)SR⁶ általános képletű csoport, ahol

R⁵ és R⁵’ jelentése egymástól függetlenül, továbbá R⁶ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport,

25-karbonsavszármazékok.

2. Az 1. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol

R⁴ és R^4a jelentése egyaránt metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, n-butil-csoport, izopropilcsoport, j izobutilcsoport vagy tercier-butil-csoport. j

3. Az 1. igénypont szerinti, olyan (1) általános képle- í tű vegyületek, ahol |

R²· jelentése hidrogénatom, és |

R^21a jelentése metilcsoport. í

4. Az 1. igénypont szerinti, olyan (I) általános képle- » tű vegyületek, ahol I

R²· és R^21a közül az egyiknek a jelentése metilcsoport, i etilcsoport, n-propil-csoport, n-butil-csoport, izopro- r pilcsoport, izobutilcsoport vagy tercier-butil-csoport, í és ugyanakkor a másiknak a jelentése metilcsoport.

5. Az 1. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol

R²* és R^21a együttes jelentése metiléncsoport.

6. Az 1. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol

R²¹ jelentése fluoratom, és ugyanakkor

R^21a jelentése metilcsoport, vagy pedig

R²¹ jelentése metilcsoport, és ugyanakkor

R²·» jelentése fluoratom.

7. Az 1. igénypont szerinti, olyan (I) általános képle- i tű vegyületek, ahol

R⁴ és R^4a jelentése egyaránt metilcsoport vagy etilcsoport, vagy pedig együttesen, továbbá a C-25 szénatommal együtt egy ciklopropilgyürüt, ciklobutilgyűrűt, ciklopentilgyűrűt vagy ciklohexilgyürűt képeznek.

8. Az 1. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol »«

R⁵, R⁵’ és/vagy R⁶ jelentése metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, n-butil-csoport, izopropilcsoport, izobutilcsoport vagy tercier-butil-csoport.

HU 221 588 Bl

9. Az 1. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol

R¹⁹ és R¹⁹* jelentése egyaránt hidrogénatom.

10. A 9. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol

R²¹ jelentése hidrogénatom, és

R^21a jelentése metilcsoport.

11. A 9. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol

R²¹ és R^2,a együttes jelentése metiléncsoport.

12. A 9. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol

R²¹ és R^21a jelentése egyaránt metilcsoport.

13. A 9. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol

R²¹ jelentése hidrogénatom, és ugyanakkor

R^21a jelentése fluoratom, vagy pedig e két csoport jelentése fordított.

14. Az 1. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol

R¹⁹ és R^19a együttes jelentése metiléncsoport.

15. A14. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol

R²¹ jelentése hidrogénatom, és

R^21a jelentése metilcsoport.

16. A 14. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol

R²¹ és R^21a együttes jelentése metiléncsoport.

17. A 14. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol

R²¹ és R^21a jelentése egyaránt metilcsoport.

18. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek. mégpedig a (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-metil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-26,27-dimetil-l,3,24-trihidroxi-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25karbonsav-etil-észter, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-l-metil-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-metil-észter, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-kola-5,7,10( 19),22-tetraén-24-ecetsav-metil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-nitril, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-propil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-26,27ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén25-karbonsav-metil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-26,27ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén25-karbonsav-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-26,27ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén25-karbonsav-propil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-26,27ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén25-karbonsav-butil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-26,27ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén25-karbonsav-2-metil-propil-észter, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihidroxi-26,27ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén25-karbonsav-pentil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-26,27ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén25-karbonsav-hexil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-dimetil-amid, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-dietil-amid, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-26,27ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén25-karbonsav-dietil-amid, (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-26,27ciklo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén25-karbonsav-n-butil-amid, (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-20-metil-l ,3,24-trihidroxi9.10- szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-metil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metiM,3,24-trihidroxi9.10- szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karbonsav-metil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-metil-l,3,24-trihidroxi9.10- szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-etil-észter, (5Z,7E,22E>(lS,3R,24S)-20-metil-l,3,24-trihidroxi9.10- szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karbonsav-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-metil-l,3,24-trihidroxi9.10- szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-propil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metil-l,3,24-trihidroxi9.10- szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karbonsav-propil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-metil-l,3,24-trihidroxi9.10- szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-l-metil-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metil-l,3,24-trihidroxi9.10- szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karbonsav-l-metil-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-20-metil-l ,3,24-trihidroxi9,10-szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karbonsav-butil-észter, (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24S)-20-metil-l ,3,24-trihidroxi9,10-szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karbonsav-butil-észter,

HU 221 588 BI (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-metil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-metil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-etil-észter, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-1,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-propil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-propil-észter, (5Z,7E,22E)-(15,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-l-metil-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,248)-1,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-l-metil-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-1,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-butil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karbonsav-butil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-metilészter, (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-metil-észter, (7E,22E)-(1 R,3R,24R)-1,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-etil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-etil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-propilészter, (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-propilészter, (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-l-metiletil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-l-metiletil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-butilészter, (7E,22E)-(1 R,3R,24S)-1,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-butilészter, (7E,22E)-( 1 R,3R,24R)-1,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-metil-észter, (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)-1,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-kaibonsav-metil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsavetil-észter, (7E,22E)-(1 R,3R,24S)-1,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsavetil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-propil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-propil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-l9-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-lmetil-etil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-lmetil-etil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-butil-észter, (7E,22E)-(1 R,3R,24S)-1,3,24-trihidroxi-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-butil-észter, (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-metilészter, (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-19-nor-9,10^ szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-etil-észter, (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-dihidroxi-24-oxo-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-propilészter, (7E,22E)-( 1R,3R)-1,3-dihidroxi-24-oxo-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-l-metiletil-észter, (7E,22E)-( 1R,3R)-1,3-dihidroxi-24-oxo-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-butilészter, (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-24-oxo-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-metil-észter, (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsavetil-észter, (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-24-oxo-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-propil-észter, (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-dihidroxi-24-oxo-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-lmetil-etil-észter, (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-19-nor-9,10szeko-koleszta-5,7,20,22-tetraén-25-karbonsav-butil-észter,

HU 221 588 Bl (7E,22E)-(lR,3R,20S,24R)-20-fluor-l,3,24-trihidroxi19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-etil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,20S,24S)-20-fluor-l,3,24-trihidroxi19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-etil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,20R,24R)-20-fluor-l,3,24-trihidroxi19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-etil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,20R,24S)-20-fluor-l,3,24-trihidroxi19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-etil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,20S,24R)-20-fluor-l,3,24-trihidroxi19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-l-metil-etil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,20S,24S)-20-fluor-l,3,24-trihidroxi19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-l-metil-etil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,20R,24R)-20-ftuor-l,3,24-trihidroxi19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-1 -metil-etil-észter, (7E,22E)-(lR,3R,20R,24S)-20-fluor-l,3,24-tnhidroxi19-nor-9,10-szeko-koleszta-5,7,22-trién-25-karbonsav-l-metil-etil-észter, (5Z,7E,22E)-( 1 S.3R.24R)-1,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-butil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karbonsav-butil-észter, (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-1,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-2-metil-propil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-2-metil-propil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-pentil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-pentil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-metil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-propil-észter, (5Z,7E,22E)-(1 S,3R)-1,3-dihidroxi-24-oxo-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-l-metil-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-butil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-2-metil-propil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihidroxi-24-oxo-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-pentil-észter, (5Z,7E,22E)-(1 S,3R)-1,3-dihidroxi-20-metil-24-oxo·

9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihidroxi-20-metil-24-oxo·

9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karbonsav-1-metil-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihidroxi-26a,27 ciklo-26a-homo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22· tetraén-25-karbonsav-etil-észter, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihidroxi-26a,27 ciklo-26a-homo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22· tetraén-25-karbonsav-etil-észter, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)? 1,3,24-trihidroxi-26a,27 ciklo-26a-homo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22· tetraén-25-karbonsav-l-metil-etil-észter, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-1,3,24-trihidroxi-26a,27 ciklo-26a-homo-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19),22tetraén-25-karbonsav-l-metil-etil-észter.

19. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy, az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, egy gyógyászatilag elfogadható vívőanyag kíséretében.

20. Az 1 -18. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyszerek előállítására.