CZ284926B6 - Deriváty kyseliny 25-karboxylové v řadě vitaminu D, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, farmaceutické preparáty tyto sloučeniny obsahující, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv - Google Patents

Deriváty kyseliny 25-karboxylové v řadě vitaminu D, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, farmaceutické preparáty tyto sloučeniny obsahující, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ284926B6
CZ284926B6 CZ95873A CZ87395A CZ284926B6 CZ 284926 B6 CZ284926 B6 CZ 284926B6 CZ 95873 A CZ95873 A CZ 95873A CZ 87395 A CZ87395 A CZ 87395A CZ 284926 B6 CZ284926 B6 CZ 284926B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carboxylic acid
trihydroxy
tetraene
secocholesta
ester
Prior art date
Application number
CZ95873A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ87395A3 (en
Inventor
Andreas Steinmeyer
Gerald Kirsch
Günter Neef
Katica Schwarz
Ekerdt Ruth Thieroff
Herbert Wiesinger
Martin Haberey
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4234382A external-priority patent/DE4234382A1/de
Priority claimed from DE19934317415 external-priority patent/DE4317415A1/de
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ87395A3 publication Critical patent/CZ87395A3/cs
Publication of CZ284926B6 publication Critical patent/CZ284926B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká nových derivátů kyseliny 25-karboxylové v řadě vitaminu D obecného vzorce I, ve kterém R19.sup. .n. a R .sup.19a.n. značí vodíkový atom nebo společně tvoří exocyklickou methylenovou skupinu, R.sup.21.n. a R.sup.21a.n. značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru nebo chlorum alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, společně methylenovou skupinu nebo společně s kvarterním uhlíkovým atomem 20 karbocyklický kruh, Y značí výhodně derivatisovaný karboxylový zbytek a ostatní substituenty mají významy uvedené v popise. Dále se týká způsobu výroby těchto látek. Nové sloučeniny mají vitamin D-aktivitu, jakož i proliferaci inhibující a buňky diferencující účinek a jsou vhodné pro výrobu léčiv.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů kyseliny 25-karboxylové v řadě vitaminu D, způsobu jejich výroby, meziproduktů pro tento způsob, farmaceutických preparátů, tyto sloučeniny obsahujících, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Přírodní vitaminy D2 a D3 (viz obecný vzorec vitaminu D) jsou samy o sobě biologicky inaktivní a teprve po hydroxylaci v poloze 25 v játrech, popřípadě v poloze 1 v ledvinách, se přeměňují na biologicky aktivní metabolity. Účinek vitaminů D2 a D3 spočívá ve stabilisaci hladiny plasmaCa++ a plasma-fosfátu; působí proti poklesu hladiny plasma-Ca++.
Ergokalciferol: Ra = Rb = H, Rc = CH3 dvojná vazba C-22/23 vitamin D2
Cholekalciferol: Ra = Rb = Rc = H vitamin D3
25-hydroxycholekalciferol: Ra = Rc = H, Rb = OH Ια-hydroxycholekalciferol: Ra = OH, Rb = Rc = H Ια-dihydroxycholekalciferol: Ra = Rb = OH, Rc = OH -> kalcitriol.
Vedle význačného účinku na výměnu vápníku a fosfátů mají vitaminy D2 a D3 a jejich syntetické odvozeniny účinky inhibující proliferaci a diferencující buňky (H. F. De Luca, The Metabolism and Function of Vitamin D v Biochemistry of Steroid Hormones, Hrsg. H. L. J. Makin, 2. edice, Blackwell Scientific Publications 1984, str. 71-116).
Při použití vitaminu D může ale dojít k jevům předávkování (hyperkalcemie).
Ια-cholekalciferoly, hydroxylované v poloze 24, vyplývají již z DE-AS-25 26 981; mají nižší toxicitu než odpovídající nehydroxylovaný Ια-cholekalciferol. Hydroxylované sloučeniny vyka
-1 CZ 284926 B6 zují selektivní aktivaci intestinální absorpce vápníku a slabší absorpční účinek v kostech než 1 a-cholekalciferol.
Analogy 24-hydroxy-vitaminu D, popsané v mezinárodní přihlášce WO 87/00834, mohou u lidí a zvířat sloužit pro aplikaci při poruchách, vyvolaných abnormální proliferací buněk a/nebo diferenciací buněk.
Pro různé deriváty 1,25-dihydroxy-homo-vitaminu D je disociace, týkající se vlastností absorpčního účinku v kostech a HL-60 diferenciace buněk již krátce uvažována. De Lucou. Absorpční účinek v kostech in vitro je při tom přímo mírou mobilisace kalcia in vivo.
Konečně jsou v EP-A 0 421 561 popsané 24-cykloalkylmethyl-substituované deriváty vitaminu D, které mají lepší spektrum účinku než kalcitriol. Zatímco jejich efekty na látkovou výměnu vápníku a fosfátů jsou ve srovnání s kalcitriolem zřetelně zeslabené, zůstávají jejich účinky inhibující proliferaci a diferencující buňky přibližně zachovány.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou deriváty kyseliny 25-karboxylové vitaminu D obecného vzorce I
ve kterém
R1 aR3 značí nezávisle na sobě vždy vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou nasycenou alkanoylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy,
R19 a R19‘ 1 značí vždy vodíkový atom nebo společně exocyklickou methylenovou skupinu,
A a B značí společně kyslíkový atom ketoskupiny nebo A značí skupinu OR24 a B vodíkový atom, nebo A značí vodíkový atom a B skupinu OR24, přičemž
R24 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou nasycenou alkanoylovou skupinu s až 9 uhlíkovými atomy,
R21 a R2h ' značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom chloru nebo fluoru, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí společně methylenovou skupinu nebo společně s uhlíkovým atomem 20 3 až 7-členný, nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh,
-2CZ 284926 B6
R4 a R4a značí současně vždy vodíkový atom, atom chloru nebo fluoru, trifluormethylovou skupinu, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy, nebo R4 a R4a tvoří společně s uhlíkovým atomem 25 3 až Ίčlenný nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh a
Y značí zbytky -C(O)NR5R5', C(O)OR6, -C(O)SR6 nebo -CN, přičemž
R5 a R5 nezávisle na sobě a R6 značí vždy vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, přičemž R6 dodatečně značí nenasycený, lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek se 3 až 8 uhlíkovými atomy
-(CH2)m-CH~7cH2)n nebo skupinu , přičemž m je 0 nebo 1 a n je 2 až 6 a když m = 1, tak je dodatečně η = 1.
Výhodně značí zbytky R1, R3 a R24 vždy vodíkový atom. Jako zbytky R1, R2 a R24 možné alkanoylové skupiny jsou odvozené od nasycených karboxylových kyselin, obzvláště od kyseliny octové, kyseliny propionové, kyseliny máselné kyseliny isomáselné nebo kyseliny valerové.
Jako aroylovou skupinu je třeba v první řadě jmenovat benzoylovou skupinu.
Zbytky R4 a R4a jsou výhodně methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, nbutylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina a terc.-butylová skupina.
Také přicházejí v úvahu odpovídající nenasycené zbytky, které mohou obsahovat dvojné a/nebo trojné vazby.
Ze zbytků R21 a R21a má jeden výhodně rovněž jeden z těchto významů a druhý zbytek značí methylovou skupinu.
Zbytek R21 značí výhodně také vodíkový atom a zbytek R2la methylenovou skupinu; v tomto případě je to výhodné kromě 24-hydroxylové skupiny v β-poloze.
Zbytky R21 a R21a značí výhodně společně methylenovou skupinu nebo tvoří společně s uhlíkovým atomem 20 cyklopropylový kruh.
Dále platí následující výhodné substituční vzory:
R21 = F a R2la = methyl nebo R21 = methyl a R21a = F.
R4 a R4a značí výhodně také methylovou nebo ethylovou skupinu nebo tvoří společně s terciárním uhlíkovým atomem 25 cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh.
Ve zbytcích R5, R5 a R6 jsou jako alkylové skupiny obsažené například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, terc.-butylová skupina nebo také vyšší přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny.
Kromě uvedeného jsou výhodné následující kombinace substituentů:
Když R19 a R19a značí vodíkový atom, potom značí
R21 vodíkový atom a R21a methylovou skupinu,
R21 a R2la společně methylenovou skupinu,
R21 a R21a každá methylovou skupinu, nebo
R21 vodíkový atom a R2la atom fluoru nebo naopak.
Když R19 a R19a značí společně methylenovou skupinu, potom značí
R21 vodíkový atom a R21a methylovou skupinu,
R21 a R21a společně methylenovou skupinu, nebo
R21 a R2la každá methylovou skupinu.
Obzvláště výhodné jsou podle předloženého vynálezu následující sloučeniny:
Ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-26,27-dimethyl-l ,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové
1- methylethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-tri-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-octové nitril kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22tetraen-2 5-karboxy lové propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-2 5-karboxy lové kyselina (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylová methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové
2- methylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24—trihydroxy-26,27-cyklo-9,10sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové
-4CZ 284926 B6 pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-2 5-karboxylové hexylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové dimethylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové diethylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové diethylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-2 5-karboxylové n-butylamid (5Z,7E,22E)-(lS,3R,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-methyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-20-methyl-l ,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-methyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-methyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxyIové propylether kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-20-methyl-l ,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-20-methyl-l ,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové
1-methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-methyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové
1-methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-methyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-2 5-karboxylové butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-2Q-methyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-20-methyl-l ,3,24-trihydroxy-9,l 0-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboxylové methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-pentaen-25-karboxylové
-5CZ 284926 B6 ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-2 5-karboxylové ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboxylové propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboxylové propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboxylové
1-methylethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R}-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta5,7,10( 19),20,22-pentaen-25-karboxylové
1-methylethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta5,7,10( 19),20,22-pentaen-25-karboxylové butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,l 0(19),20,22-pentaen-25-karboxylové butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboxylové methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-20,21-methylen-l ,3,24-trihydroxy-9,10-sekochoIesta-5,7,10( 19),22-pentaen-25-karboxylové methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-20,21 -methylen-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-pentaen-25-karboxylové ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1S,3R,24R)-20,21-methylen-l ,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-pentaen-25-karboxylové ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24S)-20,21-methylen-l ,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-pentaen-2 5-karboxylové propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-{ 1S,3R,24R)-20,21-methylen-l ,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-pentaen-25-karboxylové propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20,21-methylen-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-pentaen-25-karboxylové
1-methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-20,21-methylen-l ,3,24-trihydroxy-9,10sekocholesta-5,7,10( 19),22-pentaen-25-karboxylové
1-methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-20,21-methylen-l ,3,24-trihydroxy-9,10sekocholesta-5,7,10( 19),22-pentaen-25-karboxylové butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20,21-methylen-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-pentaen-25-karboxylové butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1S,3R,24S)-20,21-methylen-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-pentaen-25-karboxylové
-6CZ 284926 B6 methylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-l 9-nor-9,10-sekocholesta-
5.7.22- trien-25-karboxylové methylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-l 9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové ethylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-l9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové ethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové propylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-l9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové propylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové
1-methylethylester kyseliny (7E,22E)-( 1R,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-l9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové
1-methylethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové butylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové butylester kyseliny (7E,22E)-( 1R,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-l9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové methylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,l0-sekocholesta-
5.7.20.22- tetraen-25-karboxylové methylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,-
20.22- tetraen-25-karboxylové ethylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-l9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,-
20,22-tetraen-25-karboxylové ethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekochoIesta-5,7,-
20.22- tetraen-25-karboxylové propylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,-
20.22- tetraen-2 5-karboxy love propylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-l 9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,-
20.22- tetraen-25-karboxylové
1-methylethylester kyseliny (7E,22E)-( IR,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-l 9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboxylové
1-methylethylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboxylové
-7CZ 284926 B6 butylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-l 9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,-
20.22- tetraen-2 5-karboxy lové butylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,-
20.22- tetraen-25-karboxylové methylester kyseliny (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-dihydroxy-24-oxo-l 9-nor-9,1O-sekocholesta-
5.7.22- trien-25-karboxylové ethylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-dihydroxy-24-oxo-l9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové propylester kyseliny (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-dihydroxy-24-oxo-l 9-nor-9,10-sekocholesta-
5.7.22- trien-25-karboxylové
1-methylethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R}-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,l(>-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové butylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové methylester kyseliny (7E,22E)-( 1R,3R)-1,3-dihydroxy-24-oxo-l 9-nor-9,10-sekocholesta-
5.7.20.22- tetraen-25-karboxylové ethylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-dihydroxy-24-oxo-l 9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,-
20.22- tetraen-25-karboxylové propylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-dihydroxy-24-oxo-l 9-nor-9,10-sekocholesta-
5.7.20.22- tetraen-25-karboxylové
1-methylethylester kyseliny (7E,22E}-( 1R,3R)-1,3-dihydroxy-24-oxo-l 9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboxylové butylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,-
20.22- tetraen-25-karboxylové ethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20S,24R)-20-fluor-l,3,24-trihydroxy-24-oxo-19-nor-
9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové ethylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R,20S,24S)-20-fluor-l ,3,24-trihydroxy-24-oxo-l9-nor-
9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové ethylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R,20R,24R)-20-fluor-l,3,24-trihydroxy-24-oxo-19-nor-
9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové ethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20R,24S)-20-fluor-l,3,24-trihydroxy-24-oxo-19-nor-
9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové
1-methylethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20S,24R)-20-fluor-l,3,24-trihydroxy-24-oxo19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové
1-methylethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20S,24S)-20-fluor-l,3,24-trihydroxy-24-oxo19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové
-8CZ 284926 B6
1-methylethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20R,24R)-20-fluor-l,3,24-trihydroxy-24-oxo19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové
1- methylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20R,24S)-20-fluor-l,3,24-trihydroxy-24-oxo-19nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové
2- methylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-
5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové
2-methylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekochoIesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové
1- methylethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové
2- methylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-20-methyl-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové
1-methylethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-dihydroxy-20-methyl-24—oxo-9,10sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26a,27-cyklo-26a-homo9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové
-9CZ 284926 B6 ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24S)-1,3-24—trihydroxy-26a,27-cyklo-26a-homo9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové
1-methylethylester kyseliny (5Z,7E,22E}-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26a,27-cyklo-26ahomo-9,10—sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové a
1-methylethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-26a,27-cyklo-26ahomo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové
Oproti ve stavu techniky uváděným strukturně obměněným sloučeninám se vyznačují deriváty kyseliny 25-karboxylové řady vitaminu D podle předloženého vynálezu tím, že se zřetelem na diferenciaci buněk vůči hypekkalcemickému působení jsou ještě silněji disociovány.
Vitamin D-aktivita sloučenin podle předloženého vynálezu se stanovuje pomocí kalcitriolreceptorového testu. Provádí se za použití specifického receptorproteinu ze střev mladých prasat.
Vazný protein, obsahující receptory, se inkubuje s 3H-kalcitriolem (5 x IO'10 mol/1) vreakčním objemu 0,270 ml za nepřítomnosti a přítomnosti zkoušené substance po dobu 2 hodin při teplotě 4 °C v testovacích kyvetách. Pro oddělení volného a na receptory vázaného kalcitriolu se provádí absorpce charconal-dextran. K tomu se do každé testovací kyvety přidá 250 μΐ suspenze charconal-dextran a inkubuje se po dobu 20 minut při teplotě 4 °C. Potom se vzorky odstřeďují po dobu 5 minut při teplotě 4 °C při 10 000 xg. Kapalina se oddekantuje a po jednohodinové ekvilibraci v Picofluoru 15 TM se měří na β-měřiči.
Kompetitivní křivky, získané s různými koncentracemi zkoušené substance, jakož i referenční substance (neznačený kalcitriol) při konstantní koncentraci značené substance (3H-kaIcitriol) se dosadí do vzájemného vztahu a zjistí se kompetitivní faktor (KF).
Je definován jako kvocient z koncentrací odpovídající zkoušené substance a referenční substance, která je potřebná pro 50% kompetitici:
koncentrace zkoušené substance při 50% kompetitici
Kf = ----------------------------—-koncentrace referenční substance při 50% kompetitici
Sloučeninám podle předloženého vynálezu je společné, že všechny disponují značnou afinitou ke kalcitriolovému receptoru.
Pro stanovení akutního hyperkalcemického účinku různých derivátů kalcitriolu se provádí dále popsaný test:
Účinek kontroly (rozpouštědlový základ), referenční substance (1,25(OH)2-D3 = kalcitriol) atestované substance se testuje vždy po jednorázové subkutánní aplikaci ve skupinách 10 nativních samčích krys (140 až 170 g). Krysy se během pokusné doby udržují ve speciálních klecích pro stanovení exkrece vody a minerálních látek. Moč se shromažďuje ve dvou frakcích (0 až 16 h a 16 až 22 h). Orální zatížení vápníkem (0,1 mM vápníku v 6,5% a-hydroxypropylcelulose, 5 ml/zvíře) nahrazuje kčasu 16 hodin přijímání vápníku, chybějící odebráním krmivá. Na konci pokusu se zvířata usmrtí a pro stanovení hodnoty vápníku v séru se jim odebere krev. Pro primární screenování in vivo se testují jednotlivé standardní dávky. Pro zvolené substance se výsledky vyhodnocují sestavením vztahu dávka-účinek.
-10CZ 284926 B6
Hyperkalcemický účinek se ukazuje ve srovnání s kontrolou zvýšenými hodnotami hladiny vápníku v séru.
Signifíkance nastávajících rozdílů mezi skupinou se substancí a kontrolní skupinou, jakož i mezi skupinou s testovanou substancí a referenční substancí se vyhodnocují vhodnými statistickými metodami. Výsledek se udává jako relace dávky DR (DR = faktor dávka testované substance/ dávka referenční substance pro srovnatelné účinky).
Diferenciaci stimulující účinek analogů kalcitriolu se rovněž vyhodnocuje kvantitativně.
Z literatury je známé (Mangelsdorf, D. J. a kol., J. Cell. Biol. 98 : 391 - 398 /1984/), že ošetřením humánních buněk leukemie (buněčná linie promyelocytů HL 60) in vitro kalciotriolem indukuje diferenciaci buněk na makrofágy.
Buňky HL-60 se kultivují v médiu pro tkáňové kultury (RPMI - 10% fetální telecí sérum) při teplotě 37 °C v atmosféře 5 % oxidu uhličitého ve vzduchu.
Pro testování substance se buňky odstředí a vyjme se 2,8 x 105 buněk/ml do média pro tkáňové kultury, prostého fenolové červeně. Testované substance se rozpustí v ethylalkoholu a zředí se médiem pro tkáňové kultury bez fenolové červeně na požadovanou koncentraci. Zřeďovací stupně se s buněčnou suspensí mísí v poměru 1 : 10 a vždy 100 μΐ této se substancí smísené buněčné suspense se pipetuje do prohlubně testovací destičky s 96 otvory. Pro kontrolu se buněčná suspense analogicky smísí s rozpouštědlem.
Po inkubaci po dobu 96 hodin při teplotě 37 °C v 5% oxidu uhličitém ve vzduchu se k buněčné suspensi pipetuje 100 μΐ roztoku NBT-TPA (nitromodřtetrazolium /NBT/, konečná koncentrace ve vsázce 1 mg/ml, tetradekanoylforbolmyristát-13-acetát /TPA/, konečná koncentrace ve vsázce 2 x 10'7 mol/1).
Inkubací po dobu 2 hodin při teplotě 37 °C a v 5% oxidu uhličitém ve vzduchu se v důsledku intracelulámího uvolnění kyslíkových radikálů (O2 2‘), stimulovaného TPA, v na makrofágy diferenciovaných buňkách redukuje NBT na nerozpustný formazan.
Pro ukončení reakce se obsah prohlubní v testovací destičce odsaje, přilnuté buňky se dixují přídavkem methylalkoholu a po fixaci se usuší. K roztoku vytvořených intracelulámích formazanových krystalů se do každého zředění pipetuje 100 μΐ hydroxidu draselného (2 val/1) a 100 μΐ dimethylsulfoxidu a po dobu jedné minuty se zpracovává ultrazvukem. Koncentrace formazanu se měří spektrofotometricky při 650 nm.
Jako míra pro indukci diferenciace buněk HL 60 na makrofágy platí koncentrace vytvořeného formazanu. Výsledek se rovněž uvádí jako relace dávky DR (DR = faktor dávka testované substance/dávka referenční substance pro srovnatelné účinky).
Výsledky kalcitriol-receptorového testu, jakož i stanovení relace dávky indukce diferenciace buněk HL-60 a relace dávky pro hyperkalcemii jsou shrnuty v následujícím:
Testované sloučeniny:
ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 10a
- 11 CZ 284926 B6
1-methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 13a propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 19a dimethylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekochoIesta-5,7,10(19),22-tetraen-2 5-karboxylové 31a ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-methyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 46a propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-20-methyl-l ,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 48a propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-methyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 48b
1-methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-20-methyl-l ,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 50a
1- methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekochoIesta-5,7,10(19),22-pentaen-2 5-karboxylové 64a ethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20R,24S)-20-fluor-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové 111 methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 125 kyselina (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylová 21a methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 22a ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 23a propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 24a butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-2 5-karboxylové 25a
2- methylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 26a.
Srovnávací sloučenina: kalcitriol.
Výsledky jsou uvedené v následující tabulce:
- 12CZ 284926 B6
Tabulka
Slouč. • kompetitiční faktor • KF pro vazbu receptorů i relace dávky pro : HL 60 buňky relace dávky pro ! hyperkalcémii
6a -------------------1 4,1 | 1,3 i 100
10a 2,4 : 0,6 : 100
13a - J_ 2,1 J...........<?3........ : 1500
19a 1,8 • 0,2 ; 100
31a 2,6 : 0,8 : 100
46a _ _ Λ. _ 4,1 _.í............13........ : 100
48a 2,8 0,2 : > 100
48b ____□_____ 16 : 1 : 100
50a 2,4 : 0,6 : > 100
64a 2,7 : 2 : »100
111 11 : 4 : > 100
125 ----y---- 1. _ 3,6 : 2 : 100
21a ----y---- 32 : > 100 : 1000
kalcitriol 1 : 1 : 1
Uvedené sloučeniny vykazují vedle afinity ke kalcitriolovému receptoru jako kalcitriol částečně silnější agonistickou aktivitu in vitro (test funkce HL 60). Indukce hyperkalkémie in vivo probíhá naproti tomu teprve při podstatně vyšších dávkách než u kalcitriolu.
Volná karboxylová kyselina 21a, která by mohla být potenciálním metabolitem testovaných sloučenin, se váže naproti tomu podstatně hůře na receptor a je in vitro a in vivo prakticky inaktivní.
Vzhledem ke sníženému riziku hyperkalcemie jsou látky podle předloženého vynálezu vhodné v obzvláštní míře pro výrobu léčiv pro ošetření nemocí, které se vyznačují hyperproliferací buněk, například hyperproliferativní onemocnění kůže (psoriasis), maligní tumory (leukemie, karcinom tlustého střeva, mammakarcinom) a akné (J. Invest. Dermatol., Vol. 92, č. 3 /1989/). Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou také použít pro léčení a profylaxi poruch, způsobených poruchami rovnováhy imunitního systému, například onemocnění autoimunitního systému, zahrnující diabetes mellitus a šokové reakce při transplantacích (WO-A-91/00855). Při obzvláště výhodné formě předloženého vynálezu se před zpracováním v cílovém orgánu prokáží kalcitriolové receptory.
Dále bylo překvapivě zjištěno, že topickou aplikací sloučenin podle předloženého vynálezu na kůži myší, krys a morčat se může indukovat zvýšené zčervenání kůže a zvýšení tloušťky epidermu. Zvýšení zčervenání kůže se zjišťuje na základě zvýšení červené hodnoty povrchu kůže, kvantifikovatelné měřicím přístrojem barvy. Červená hodnota je po trojnásobné aplikaci (dávka 0,003 %) v rozmezí 24 hodin typicky zvýšená 1,5 násobně. Zvýšení tloušťky epidermu se kvantifikuje na histologických preparátech. Je typicky zvýšená 2,5 násobně. Počet proliferujících buněk epidermu (buňky v S-fázi buněčného cyklu) se zjišťuje průtokovou cytometrií a typicky se zvýší.
Tyto vlastnosti derivátů 25-karboxyIové kyseliny řady vitaminu D podle předloženého vynálezu se dají považovat za vhodné pro terapeutické použití při atropii kůže, která nastává při přírodním stárnutí kůže, předčasném stárnutí kůže, v důsledku zvýšené exposice světlem, nebo léky indukované atropii kůže při aplikaci glukokortikoidů.
- 13 CZ 284926 B6
Kromě toho se může urychlit léčení zranění topickou aplikací nových sloučenin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce 1 jsou také výkonné inhibitory proliferace a syntesy in- terleukinu 2 (IL 2) humánních leukocytů.
V důsledku inhibice proliferace lymfocytů a syntesy IL 2 v nižších koncentracích jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I vhodné pro terapii onemocnění imunitního systému, například onemocnění atopického oběhu (atopická dermatitis, astma), autoimunní onemocnění, zahrnující diabetes melittus, šokové reakce po transplantacích a AIDS.
Pro kalcitriol bylo zjištěno, že na základě mechanismu zprostředkovaného receptory inhibuje nejen sekreci IL 2, ale také produkci jiných cytokoinů, způsobujících záněty. Vzhledem ktomu, že se sloučeniny obecného vzorce I vážou zrovna tak dobře na receptory jako kalcitrioly, jsou vhodné pro ošetření zánětlivých onemocnění, jako je arthritida, Colitis ulcerosa a Morbus Crohn.
Při ošetření autoimunních onemocnění, šokových reakcí po transplantacích a AIDS se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I kombinovat výhodně sjinými imunosupresivně účinnými látkami, jako je cyklosporin A a FK 506.
Kromě toho bylo zjištěno, že určité sloučeniny obecného vzorce I antagonisují v buňkách HL 60 překvapivě účinek kalcitriolu. V řadě 26,27-cyklo (R4 + R4a + C20 = cyklopropyl) vykazují estery karboxylové kyseliny s přibývající délkou řetězce R6 ve zbytku Y při zůstávající stejně dobré receptorové afinitě podstatně slabší vitamin-D-aktivitu in vitro a in vivo. Přechod agonismu na antagonismus je mezi propylesterem a butylesterem 24a a 25a. Tak se váže 25a se stejnou afinitou jako kalcitriol na tento receptor, nemá ale v HL 60-buňkách žádný diferenciaci stimulující účinek. Tato vlastnost, antagonisovat kalcitriol v HL 60-buňkách, pokračuje s přibývající délkou řetězce ve zbytku R6.
Při současné inkubaci kalcitriolu se stoupajícími koncentracemi sloučenin, testovaných na antagonismus v HL 60—buňkách, se zjistí inhibice NBT-redukce, inhibované kalcitriolem, jako míra diferenciaci stimulujícího účinku kalcitriolu, která je například úplná při stonásobném přebytku sloučeniny 25a vůči kalcitriolu. Totéž platí pro sloučeninu 26a, jakož i vyšší estery karboxylové kyseliny.
Některé výsledky testů, které ukazují snižující se agonický účinek s přibývající délkou řetězce R6, jsou uvedeny v následující tabulce:
Tabulka
Slouč. · kompetitiční faktor relace dávky pro relace dávky pro • KF pro vazbu · HL 60 buňky · hyperkalcémii
: receptorů : ·
kalcitriol ... L _ _ - -, ... 1 1 _____L ____ 1
22a 4,0 2,2 > 100
23a 2,8 i 2,9 » 100
24a 4,6 22 • » 100
25a -----y--- -------- 1,0 -------y»-- > 1000 > 1000
26a -----y----------- 2,5 > 1000 1000
Takové sloučeniny, které antagonisují účinek kalcitriolu se mohou použít při terapii hyperkalcémie, jako je například hypervitaminosa D nebo intoxikace kalcitriolem a substancemi
- 14CZ 284926 B6 účinnými jako kalcitriol, nebo při zvýšené extrarenální syntese kalcitriolu při granulomatosních onemocněních (například sarkoidosa). Také se mohou antagonisty kalcitriolu ošetřovat paraneoplastické hyperkalcémie (například při osteolytických kostních metastázách).
Dále jsou antagonisty kalcitriolu používány pro kontrolu fertility. V reprodukčním traktu samičích a samčích zvířat je exprimován vitamin D-receptor. Je známé, že samičí a samčí fertilita vitamin D-deficientních zvířat je snižován. Krátkodobou náhradou kalcitriolu se může reprodukční výkon zvýšit. Proto jsou antagonisty kalcitriolu schopné ovlivňovat samičí a samčí fertilitu.
Vzhledem k tomu, že kalcitriol za určitých podmínek vykazuje imunopresivní účinek, je možné antagonisty kalcitriolreceptoru použít také jako imunostimulanty, například při oslabení obrany proti infekci.
O kalcitriolu je známé, že může modulovat růst vlasů. Kalcitriolantagonisty mohou tedy nalézt použití při nežádoucím růstu vlasů, například při hirsutismu.
Vynález se týká také farmaceutických preparátů, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Sloučeniny se mohou formulovat jako roztoky ve farmaceuticky přijatelných rozpouštědlech, nebo jako emulse, suspense nebo disperse ve vhodných farmaceutických rozpouštědlech nebo nosičích, nebo jako pilulky, tablety nebo kapsle, které obsahují o sobě známé pevné nosiče. Pro topickou aplikaci se uvedené sloučeniny formulují výhodně jako krémy nebo masti nebo jako podobné, pro topické použití vhodné lékové formy. Každý takovýto preparát může obsahovat také jiné farmaceuticky přijatelné a netoxické pomocné látky, jako jsou stabilisátory, antioxidanty, pojivá, barviva, emulgátory nebo látky korigující chuť. Uvedené sloučeniny se výhodně aplikují pomocí injekcí nebo intravenosní infuse vhodných sterilních roztoků, nebo jako orální dávky přes zažívací trakt, nebo topicky ve formě krémů, mastí, toaletních vod nebo transdermálních náplastí, jak je popsáno například v EP-A-0 387 077.
Denní dávka je v rozmezí
0,1 pg/pacient/den až 1000 pg (1 mg) /pacient/den výhodně
1,0 pg/pacient/den až 500 pg/pacient/den.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se všeobecně aplikují analogicky jako se aplikuje známý prostředek Calcipotriol pro ošetření psoriasis.
Kromě uvedeného se předložený vynález týká také použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu léčiv.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby derivátů kyseliny 25-karboxylové obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
- 15 CZ 284926 B6
ve kterém
R1' a R3' značí alkylsubstituované, arylsubstituované nebo směsně alkyl a arylsubstituované silylové skupiny, výhodně terc.-butyldimethylsilylovou skupinu, terc.-butyldifenylsilylovou skupinu nebo triisopropylsilylovou skupinu,
A' a B' značí společně ketoskupinu nebo jeden z obou substituentů značí popřípadě chráněnou hydroxyskupinu a druhý vodíkový atom (silylová skupina výše uvedené definice, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, methoxymethylová skupina, methoxyethoxymethylová skupina nebo trimethylsilylethoxymethylová skupina) a
R19, R19a, R21, R21a, R4, R4a mají výše uvedený význam a
Y' má stejný význam jako Y ve sloučenině obecného vzorce I, nebo když Y ve sloučenině vzorce I má být -C(O)OR6 a R6 vodíkový atom, potom popřípadě značí skupinu esteru kyseliny 2-(trimethylsilyl)ethyl-karboxylové, současným nebo sukcesivním odštěpením ochranných skupin hydroxylových a popřípadě karboxylových skupin a popřípadě parcielní, sukcesivní nebo úplnou esterifikací volných hydroxylových a/nebo, když Y' značí karboxylový zbytek -COOH, podle potřeby jeho esterifikací nebo přeměněním na amidový zbytek -CfOjNR^R53, se převede na sloučeninu obecného vzorce I.
V případě silylových ochranných skupin nebo trimethylsilylethoxymethylové skupiny se k jejich odštěpení použije tetrabutylamoniumfluorid, kyselina fluorovodíková nebo kyselina fluorovodíková/pyridin; v případě ostatních etherových skupin se tyto odštěpí za katalytického působení kyselin, například kyseliny p-toluensulfonové, pyridinium-p-toluensulfonátu, kyseliny octové, kyseliny chlorovodíkové nebo kyselého iontoměniče.
Když má R6 v obecném vzorci I značit vodíkový atom, značí Y' ve sloučenině obecného vzorce II výhodně skupinu esteru kyseliny 2-(trimethylsilyl)ethylkarboxylové, jejíž odštěpení se provádí pomocí uvedených fluorových činidel. Vzniklé volné karboxylové kyseliny se mohou popřípadě pomocí běžných způsobů nechat dále reagovat esterifikací nebo přeměnou na amidový zbytek -C(O)NR5R5' nebo thioesterový zbytek -C(O)SR6.
Výroba výchozích sloučenin pro sloučeniny obecného vzorce II, vychází podle konečně požadovaného substitučního vzoru v poloze 10 a 20 z různých startovacích sloučenin.
-16CZ 284926 B6
Pro získání sloučenin obecného vzorce II, ve kterém R19 a R19a značí společně existující methylenovou skupinu, vychází se ze (20S)-formylsekopregnatrienů obecného vzorce III
(Hl),
CHO ve kterém mají R1' a R3' výše uvedený význam, popsaných vTetrahedron 43, 4609 (1987), popřípadě v mezinárodní patentové přihlášce WO 87/00834 M. Calverleyem a kol.
Ostatní ochranné skupiny ve vzorci III, než jsou popsané na odpovídajících místech, se dají 10 získat analogicky s výše uvedeným za použití odpovídajícím způsobem modifikovaných silylchloridů (například terc.-butyldifenylsilylchlorid namísto terc.-butyldimethylsilylchloridu).
Sloučeniny obecného vzorce III se dají, když mají mít sloučeniny obecného vzorce II, potřebné pro výrobu konečně požadovaných sloučenin obecného vzorce I, v poloze 20 substituční vzor 15 odvozený od kalcitriolu, převést pomocí nového způsobu na 20-modifikovaná analoga obecného vzorce IV R21a R21 ~ CHO
(IV).
ve kterém mají R1', R3', R21 a R21a.
Pro syntesu sloučenin obecného vzorce V
- 17CZ 284926 B6
které se odvozují ze sloučenin obecného vzorce IV tím, že R21 a R21a vždy představují methylovou skupinu, se sloučenina obecného vzorce III deprotonuje s bází, jako je hydrid sodný, lithiumdiisopropylamid nebo terc.-butanolát draselný a nechá se reagovat s elektrofilním, methylové skupiny poskytujícím činidlem, například vzorce CH3X (X = chlor, brom, jod, tosylát, mesylát).
Homologní alkylové skupiny R21, popřípadě R2la, se zavádějí analogicky alkylací pomocí činidla, poskytujícího homologní alkylové skupiny.
Zavedení atomu chloru nebo fluoru v poloze 20 se provádí α-halogenací podle standardních postupů.
Pro vystavění postranního řetězce se nyní v případě, že má nakonec znamenat R21 vodíkový atom a R2la methylovou skupinu, sloučenina obecného vzorce III nebo sloučenina obecného vzorce IV (popřípadě V), ve Wittigově reakci nechá reagovat s N-methoxy-N-methyl-2-(trifenylfosforanyliden)-acetamidem (D. A. Evans a kol., J. Am. Chem. Soc. 112. 7001 /1990/) nebo s jinými, analogicky reagujícími fosforanilidy při zvýšené teplotě na sloučeninu obecného vzorce VI
ve kterém mají R1', R3', R21 a R21a výše uvedený význam.
Reakce se provádí výhodně při teplotě v rozmezí 90 až 120 °C v rozpouštědle, jako je například dimethylsulfoxid (DMSO) nebo toluen.
-18CZ 284926 B6
V příštím reakčním kroku se zpracováním sloučeniny obecného vzorce VI redukčním činidlem, jako je diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) nebo lithiumaluminiumhydrid v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo v jiném etheru, při nízkých teplotách (-60 °C až -100 °C) z této oddělí aminový zbytek -N(CH3) (OCH3) a získá se homologní aldehyd obecného vzorce VII
Když v této sloučenině R21 značí vodíkový atom a R2la značí methylovou skupinu, potom se jedná o sloučeninu již známou z WO-A 91/00855.
Addicí vhodné nukleofilní komponenty na karbonylovou funkci aldehydu vzorce VII se dá nyní vystavět postranní řetězec tak, jak se má vyskytovat u konečně požadovaného derivátu 25-karboxylové kyseliny obecného vzorce I. Když ovšem R4 a R4a má tvořit společně s uhlíkovým atomem 25 cyklopropylový kruh, musí se postupovat postupem, popsaným dále.
Za působení silné báze, jako je například lithiumdiisopropylamid, lithiumdiethylamid nebo hexamethyldisilazid lithný, sodný nebo draselný, se nejprve deprotonuje sloučenina obecného vzorce VIII
ve kterém mají R4' a R4a' význam uvedený u obecného vzorce II pro R4 a R4a a Y' má význam již popsaný v obecném vzorci II, s výjimkou, kdy R4' a R4a' společně s centrálním uhlíkovým atomem nemůže značit cyklopropylový kruh, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo jiném etheru, při teplotě v rozmezí -60 °C až -90 °C a potom se adduje na sloučeninu obecného vzorce VII, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IX
- 19CZ 284926 B6
ve kterém mají R1', R3', R4' a R4a' a Y' výše uvedené významy.
Při tom vznikají jak 24a-hydroxyisomery, tak také 24p-hydroxyisomery, které se dají v tomto stupni nebo v některém pozdějším chromatograficky rozdělit. V následujících reakcích se mohou vždy podle přání používat oddělené diastereomery nebo jejich směs.
V případě, že R21 = vodík a R2Ia = methyl a R19 a Rl9a značí společně methylenovou skupinu (takzvaná normální řada), vyznačují se 243~hydroxysloučeniny obecného vzorce I vůči 24ahydroxysloučeninám zpravidla vyšší afinitou ke kalcitriolovému receptoru (nižší hodnota KF receptoru).
Když mají A a B v konečně požadované sloučenině obecného vzorce I značit společně kyslíkový atom ketoskupiny, oxiduje se 24-hydroxysloučenina obecného vzorce IX v tomto nebo v pozdějším stupni pomocí burelu, pyridiniumchlorochromátu, pyridiniumdichromátu, baryummanganátu nebo směsi oxalylchloridu a dimethylsulfoxidu na 24-ketosloučeninu.
Přeměna sloučeniny obecného vzorce IX na odpovídající sloučeninu obecného vzorce II se provádí například ozářením ultrafialovým světlem za přítomnosti takzvaného triplettsensibilisátoru. V rámci předloženého vynálezu je pro to uváděn anthracen. Štěpením π-vazby 5,6dvojné vazby, rotací A-kruhu o 180° okolo 5,6-jednoduché vazby a reetablací 5,6-dvojné vazby se stereoisomerie na 5,6-dvojné vazbě obrátí. Potom se, pokud je přítomná, 24-hydroxylová skupina popřípadě opatří ochrannou skupinou (tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, methoxymethylová skupina, methoxyetheoxymethylová skupina nebo trimethylsilylethoxymethylová skupina) za obvyklých podmínek, běžných pro odborníky. Tento postup umožňuje čisté odštěpení silylových ochranných skupin R1' a R3', specielně když R1' a R3' značí každá terc.-butyldifenylsilylovou ochrannou skupinu. Konečně se, pokud jsou přítomné, 24-hydroxylové skupiny v posledním stupni opět odstraní za katalytického působení kyselých činidel (pyridinium-p-toluensulfonát /PPTS/, kyselina p-toluensulfonová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselé iontoměniče) a volné hydroxylové skupiny se popřípadě nechají dále reagovat, jak již bylo uvedeno.
Když R1' a R3' značí terc.-butylsilylovou skupinu nebo triisopropylsilylovou skupinu, může se odštěpení ochranných skupin provádět přímo, tedy bez temporámí ochrany 24-hydroxyskupiny, pomocí kyselých iontoměničů (kyselina-p-toluensulfonová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková nebo pyridinium-p-toluensulfonát) nebo působením tetrabutylamoniumfluoridu (trihydrát), fluorovodíku nebo komplexu fluorovodík/pyridin, při teplotách pod 30 °C.
-20CZ 284926 B6
Když mají v konečně požadované aktivní sloučenině obecného vzorce I tvořit R4 a R4a společně s uhlíkovým atomem 25 tříčlenný nebo čtyřčlenný cykloalkylový zbytek, musí se (v případě cyklopropylu), nebo se může (v případě cyklobutylu), postupovat jinou cestou pro výrobu potřebných sloučenin obecného vzorce II:
Jako startovací sloučenina slouží opět sloučenina obecného vzorce III, na jejíž karbonylové skupině je za působení silné báze, jako je například lithiumdiisopropylamid, pro prodloužení postranního řetězce addována C-H-acidní sloučenina obecného vzorce XXVIII (D. F. Taber a kol., J. Org. Chem. /1992/ 57, 436)
(Vlil).
(XXVIII), přičemž p značí číslo 1 nebo 2.
Při tom se za štěpení esteru vytvoří volná 25-karboxylová kyselina obecného vzorce XXIX
ve kterém mají R1', R3' a p výše uvedený význam.
Pokud nemá být Y konečně nesubstituovaná karboxylová kyselina, platí následující reakční krok její derivatisace.
Karboxylová skupina se dá za mírných podmínek při teplotě v rozmezí -20 °C až -30 °C (Synth. Commun. 12, 727-731 /1982/) aktivovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IX smethansulfonylchloridem a triethylaminem a zpracováním intermediámě vytvořeného smíšeného anhydridu s alkoholem obecného vzorce XXX
R6OH (XXX ),
-21 CZ 284926 B6 ve kterém má R6 význam uvedený ve vzorci I, převést na odpovídající ester obecného vzorce XXXI
ve kterém mají R1', R3' a p výše uvedený význam a
Yx značí karbonesterovou skupinu -C(O)OR6, přičemž R6 má výše uvedený význam.
Karboxylové kyseliny obecného vzorce XXIX se mohou také pomocí známých způsobů převést 10 na sloučeninu analogickou sloučenině obecného vzorce XXXI, ve které potom Yx značí amidoskupinu -C(O)NR5R5a nebo kyanoskupinu.
Nakonec se 24-ketoskupina redukuje pomocí natriumborhydridu na 24-hydroxyskupinu. Při tom se stejně jako při nukleofilní addici sloučeniny obecného vzorce VI na aldehyd obecného vzorce 15 IV rovněž získají oba možné 24-hydroxyisomery obecného vzorce XXXII ve kterém značí výše uvedený význam.
n21a
24a- nebo 24|3-hydroxyskupinu a ostatní substituenty a p mají
Se zřetelem na dělení isomerů a jejich další reakci platí to, co bylo řečeno u sloučenin obecného vzorce IX.
-22CZ 284926 B6
Zcela analogickým ozářením, jaké je popsáno při přeměně sloučeniny obecného vzorce IX na sloučeninu obecného vzorce II, se nyní převede sloučenina obecného vzorce XXXII (nebo směs odpovídajících 24-hydroxyisomerů) na odpovídající sloučeninu obecného vzorce II.
Pro výrobu požadovaných konečných sloučenin obecného vzorce I se nakonec přítomné ochranné skupiny hydroxyskupin odštěpí, jakož i popřípadě se volné hydroxylové skupiny pomocí běžných způsobů parciálně, sukcesivně nebo úplně esterifikují pomocí odpovídajícího halogenidu kyseliny (chlorid, bromid) nebo anhydridu kyseliny.
Když představuje Y ve sloučeninu obecného vzorce I volnou karboxylovou skupinu, může se tato také v koncovém stupni pomocí běžných způsobů esterifíkovat za pomoci reagencií, poskytujících skupinu -OR6.
Odštěpení ochranných skupin volných hydroxylových skupin se provádí zásadně zpracováním odpovídající sloučeniny obecného vzorce II tetrabutylamoniumfluoridem (trihydrát) v polárním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, popřípadě za přídavku nepatrného množství ledové kyseliny octové. Eventuelně přítomný 2-(trimethylsilyl)ethylový zbytek pro ochranu 25-karboxylové skupiny se při tom spolu odštěpí.
Ochranné skupiny hydroxyskupin, kromě toho, když R4, R4a a uhlíkový atom 25 tvoří společně cyklopropylový kruh, se mohou odštěpit také zpracováním odpovídající sloučeniny obecného vzorce I kyselým iontoměničem, jako je například Dowex 50WX8 v rozpouštědle, jako je například směs methylalkoholu a methylenchloridu.
Parcielní, sukcesivní nebo úplné, ale různé substituce volných hydroxylových skupin se dá dosáhnout za zohlednění jejich různých reaktivit a použitím odpovídajících molámích množství esterifikačních činidel.
Pro etablování dalších C-20-modifikací (R21 a R21a = methylen) se vyrobí sloučenina obecného vzorce X
ve kterém mají R1' a R3' výše uvedený význam, která je odvozena ze sloučeniny obecného vzorce IV tím, že R21 a R2la tvoří společně methylenovou skupinu a proběhne isomerace trienového systému.
K tomu se sloučenina obecného vzorce III převede analogickým způsobem, jaký je popsán v mezinárodní patentové přihlášce WO-90/09991 (v odpovídajícím případě jsou skupiny R1' a R3' výhodně terc.-butyldifenylsilylové skupiny), na sloučeninu obecného vzorce XI
-23 CZ 284926 B6
ve kterém mají R1' a R3' výše uvedený význam.
Reakcí takovéto 17[3-acetylsloučeniny obecného vzorce XI se simatoylidenovou sloučeninou, která se vyrobí z reagencií typu Me3S+rnebo Me3S+(O)I“ deprotonací pomocí base, jako je tercbutanolát draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, se získá sloučenina obecného vzorce XII
ve kterém mají R1' a R3' výše uvedený význam, přičemž stereochemie na C-20 nemusí být jednotná.
Přesmykem epoxidů obecného vzorce XII s bázemi, jako je například lithiumdiisopropylamid, 15 lithiumdiethylamid nebo aluminiumisopropylát, se získají allylalkoholáty obecného vzorce XIII
-24CZ 284926 B6 ve kterém mají R1' a R3' výše uvedený význam, které se analogicky jak bylo popsáno výše převedou fotochemickou isomerisací trienového systému na sloučeniny obecného vzorce XIV
ve kterém mají R1' a R3' výše uvedený význam.
Jejich přeměna na sloučeninu obecného vzorce X se nyní provádí oxidací pomocí oxidačního činidla, jako je například oxid manganičitý, pyridiniumchlorchromát, pyridinyumchromát, baryummanganát nebo oxalylchlorid/DMSO pomocí známých metod.
Další C-20-modifikace (R21 + R21a + C-20 = cyklopropyl) se zavede reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV s organokovovou sloučeninou typu I-CH2-Zn-I, která se vytvoří ze Zn/Cu, Zn/Ag nebo Et2Zn s CH2I2 (Simmons-Smithova reakce), přičemž vznikne sloučenina obecného vzorce XV
ve kterém mají R1' a R3' výše uvedený význam.
Primární alkoholová funkce ve sloučenině obecného vzorce XV se nyní nechá zreagovat s oxidačním činidlem, jako je například pyridiniumchlorchromát, pyridiniumdichromát nebo oxalylchlorid/DMSO, za tvorby sloučeniny obecného vzorce XVI
-25 CZ 284926 B6
ve kterém mají R1' a R3' výše uvedený význam, která se odvozuje ze sloučeniny obecného vzorce IV tím, že R21 a R21a společně s kvartemím uhlíkovým atomem C-20 tvoří cyklopropylový kruh a trienový systém je již isomerisován.
Zavádění postranních řetězců se provádí na sloučenině obecného vzorce X nebo XVI zcela analogicky, jako když se vychází ze sloučeniny obecného vzorce III, přes mezistupně obecných 10 vzorců XVII, XVIII a XIX, přičemž nakonec se získá sloučenina obecného vzorce II, ve kterém
R19 a R19a v obou případech tvoří společně methylenovou skupinu a R21 a R21a tvoří společně rovněž methylenovou skupinu nebo společně s C-20 tvoří cyklopropylový kruh. R1’, R3', R4, R4a a Y' zde mají výše uvedený význam.
-26CZ 284926 B6
Dělení diastereomerů, popřípadě uvolňování a derivatisace hydroxylových skupin se provádí již výše popsanými způsoby. Pokud je to potřeba, oxiduje se před odštěpením ochranných skupin 5 24-hydroxyskupina, analogicky jako bylo popsáno, na ketofunkci.
Pro syntesu sloučenin obecného vzorce II, ve kterém R19 a R19a značí vodíkový atom (19-nor-řada), se používá z literatury známý aldehyd XX
(Η. H. Inhoffen a kol., Chem. Ber. 91, 780 /1958/, Chem. Ber. 92, 1772 /1959/; W. G. Dauben a kol., Tetrahedron Lett. 30, 677 /1989/), ve kterém značí P acylsubstituovanou, alkylsubstituovanou nebo ary 1 substituovanou silylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrofuranylovou 15 nebo methoxymethyllovou skupinu nebo jinou ochrannou skupinu pro alkoholy.
-27CZ 284926 B6
Strukturní modifikace na uhlíkovém atomu 20 se mohou provádět analogicky jako v již dříve popsaných způsobech pro deriváty řady vitaminu D, přičemž vznikají sloučeniny obecného vzorce XXI
ve kterém má P výše uvedenou význam a R značí každá methylovou skupinu, společně methylenovou skupinu nebo společně s uhlíkovým atomem 20 cyklopropylový kruh. Dále může R21 značit atom fluoru a R2la methylovou skupinu, popřípadě R21 methylovou skupinu a R2la atom fluoru.
Tento substituční vzor se může vystavět následujícím způsobem:
Sloučenina obecného vzorce XXI se nechá reagovat s bází, jako je diisopropylethylamin, triethylamin nebo 2,5-di-terc.-butylpyridin a silylačním činidlem, jako je trimethylsilylchlorid nebo trimethylsilyltrifluorsulfonát, na Ε,Ζ-směs silylenoletheru obecného vzorce XXII
Reakce s elektrofilním fluoračním činidlem (například N-fluordifenylsulfonimid a podobně) (E. Differding, H. Ofner, Synlett 187 /1991/) poskytuje α-fluoraldehydy obecného vzorce XXI výše uvedené definice. Eventuelně se vyskytující diastereomery se mohou dělit chromatograficky a dále se nechat reagovat separátně.
Sloučeniny, modifikované jak popsáno v poloze 20, ale také sloučeniny obecného vzorce XXI, pro které platí, že R21 = vodík a R21a = methyl (normální konfigurace), nebo R21 = methyl a R21a = vodík (20-epi-řada), se přemění, jak již bylo dříve popsáno pro deriváty vitaminu D (analogicky III —> VI), na sloučeniny obecného vzorce XXIII
-28CZ 284926 B6
Ochranná skupina P se ve sloučenině obecného vzorce XXIII nyní odštěpí za standardních podmínek:
Pro silyletherové ochranné skupiny se použije tetrabutylamoniumfluorid (TBAF), fluorovodík nebo komplex fluorovodíku a pyridinu; pro tetrahydropyranylether, methylmethoxymethylether nebo methoxyethoxymethylether se použijí kyselé reakční podmínky (pyridinium-p-toluensulfonát, kyselina p-toluensulfonová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková nebo kyselé iontoměniče), přičemž vznikne sloučenina obecného vzorce XXIV
Volná hydroxyskupina se oxiduje pomocí oxidačního činidla (pyridiniumchlorchromát, pyridiniumdichromát, baryummanganát, oxalylchlorid nebo dimethylsulfoxid) na keton (sloučenina obecného vzorce XXV)
Sloučeniny obecného vzorce XXV se nyní reakcí s aniontem z literatury známého fosfinoxidu obecného vzorce XXVI
O
II
ve kterém značí R1' a R3' jak je výše uvedeno, alkylsubstituovanou, arylsubstituovanou nebo alkylarylsubstituovanou silylovou skupinu (H. F. DeLuca a kol., Tetrahedron Lett. 32, 7663
-29CZ 284926 B6 /1991/), připraveným pomocí báze, jako je n-butyllithium nebo lithiumdiisopropylamin, převedou na sloučeniny obecného vzorce XXVII
(XXVII) (Homer-Wittigova reakce).
Analogicky k normální řadě se přes mezistupeň obecného vzorce XXIII r>21 «510
vyrobí sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R19 a Rl9a značí vždy vodíkový atom, a tato se potom převede, jak je výše popsáno, na sloučeninu obecného vzorce I.
Příklady provedení vynálezu
Výroba výchozích sloučenin v normální řadě
1. (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-N-methoxy-Nmethyl-9,10-sekochola-5,7,10( 19),22-tetraen-24-amid 2
17,65 g aldehydu 1 (Calverley, Tetrahedron 43, 4609 /1987/) a 26,97 g N-methoxy-N-methyl2-(trifenylfosforanyliden)acetamidu (D. A. Evans a kol., J. Am. Chem. Soc. 112, 7001 /1990/) se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 105 °C ve 101 ml dimethylsulfoxidu. Ochlazená reakční směs se vmíchá do roztoku chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, vysuší se a zahustí. Získaný zbytek se čistí na silikagelu za pomoci ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 14,9 g sloučeniny 2 ve formě bezbarvé krystalisující olejovité látky.
-30CZ 284926 B6 ‘H-NMR (300 MHz, CDClj): δ = 0,05 ppm (s, 12H); 0,57 (s, 3H); 0,84 (s, 9H); 0,87 (s, 9H); 1,10 (d, 7Hz, 3H); 3,24 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 4,23 (m, 1H); 4,53 (m, 1H); 4,94 (br.s, 1H); 4,99 (br.s, 1H); 5,83 (d, J = 11Hz, 1H); 6,33 (d, J = 15Hz, 1H); 6,45 (d, J = 11Hz, 1H); 6,85 (dd, J = 15Hz, J = 9Hz, 1H).
2. (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-9,10-sekochola-
5,7,10(19),22-tetraen-24-al 3
10,7 g sloučeniny 2 v 54 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C pod dusíkovou atmosférou smísí po kapkách se 68,2 ml diisobutylaluminiumhydridu (1,2 molámí v toluenu) a míchá se ještě po dobu 70 minut při teplotě -78 °C. Potom se při teplotě -78 °C přidá po kapkách 3,66 ml methylalkoholu a reakční směs se vmíchá do 1 litru roztoku led/tartrát sodnodraselný. Dále se přidá 700 ml diethyletheru, míchá se po dobu 1,5 hodiny, etherový extrakt se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Čištěním olejovitého zbytku na silikagelu za pomoci systému ethylacetát/hexan se získá 8,86 g sloučeniny 3 ve formě světle žluté hmoty.
3. Ethylester kyseliny (5E,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis-[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl) silyl]oxy]-24-hydroxy-9,l 0-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 4a
4,6 ml butyllithia (1,6 molámí v hexanu) se za chlazení ledem pod dusíkovou atmosférou přikape k 1,13 ml diisopropylaminu v 51,6 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá ještě po dobu 15 minut. Potom se při teplotě -78 °C přikape 0,99 ml ethylesteru kyseliny isomáselné a dále se míchá po dobu 75 minut. Potom se při stejné teplotě přikape 2,0 g sloučeniny 3 v 6,0 ml tetrahydrofuranu a míchá se dalších 75 minut při uvedené teplotě. Reakční směs se potom při teplotě -78 °C smísí s nasyceným roztokem chloridu amonného, při teplotě -10 °C se zředí ledem ochlazeným roztokem chloridu sodného, extrahuje se diethyletherem, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Chromatografií získaného olejovitého zbytku na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan se získá v řadě eluátů 730 mg ethylesteru kyseliny (5E,7E,22E)(1 S,3R,24S)-1,3-bis[[dimethyl-( 1, l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové (4b) ve formě krystalisující olejovité kapaliny a 520 mg v názvu uvedené sloučeniny 4a ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
V následujících příkladech se, až na jednu výjimku, popisují pouze další reakce sloučeniny 4a.
4. Ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 5a
520 mg sloučeniny 4a se rozpustí v 68 ml toluenu a po přídavku 80 mg anthracenu a jedné kapky triethylaminu se ozařuje po dobu 13 minut pod dusíkovou atmosférou rtuťovou vysokotlakou lampou (Heraeus TQ 150) přes pyrexové sklo. Reakční směs se potom zahustí a získaný zbytek (600 mg), směs sloučeniny 5a a anthracenu, se přímo podrobí následujícímu silyletherovému štěpení.
5. Ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 5b
730 mg sloučeniny 4b (viz předpis 3) se rozpustí v 95 ml toluenu a po přídavku 80 mg anthracenu a 2 kapek triethylaminu se ozařuje pod dusíkovou atmosférou vysokotlakou rtuťovou lampou (Heraeus TQ 150) přes pyrexové sklo. Reakční směs se potom zahustí a získaný zbytek (845 mg), směs sloučeniny 5b a anthracenu, se přímo podrobí následujícímu silyletherovému štěpení.
-31 CZ 284926 B6
6. Kyselina (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylová 6
38,8 ml butyllithia (1,6 molámí v hexanu) se za chlazení ledem pod dusíkovou atmosférou přikape k 9,5 ml diisopropylaminu v 607 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě po dobu 15 minut. Potom se při teplotě -78 °C přikape 8,83 g methylesteru kyseliny 1-acetylcyklopropankarboxylové (D. F. Taber a kol., J. Org. Chem. /1992/ 57, 436) a míchá se po dobu jedné hodiny. Potom se při teplotě -78 °C přikape 5,96 g aldehydu 1 (Calverley, Tetrahedron 43, 4609 /1987/) v 18,4 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodiny. Potom se nechá reakční směs v průběhu 1,5 hodiny zahřát na teplotu 0 °C a míchá se ještě po dobu 15 minut při této teplotě. Po přídavku nasyceného roztoku chloridu amonného při teplotě -20 °C se směs při teplotě místnosti zředí nasyceným roztokem chloridu sodného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové za přídavku 5% kyseliny oxalové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Takto získaný surový produkt (11,90 g žluté olejovité kapaliny) se bez dalšího čištění používá v následujících reakcích.
Pomocí chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, ethylacetát/hexan) se získá NMR-vzorek.
NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,05 ppm (s, 12H); 0,57 (s, 3H); 0,84 (s, 9H); 0,87 (s, 9H); 1,10 (d, J = 7Hz, 3H); 1,73 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,53 (m, 1H); 4,94 (br.s, 1H); 4,97 (br.s, 1H); 5,82 (d, J = 11Hz, 1H); 5,85 (d, J = 15Hz, 1H); 6,43 (d, J = 11Hz, 1H); 7,13 (dd, J= 15Hz, J = 9Hz, 1H).
7. Methylester kyseliny (5E,7E,22E)_(1 S,3R)-1,3-bis[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl] oxy]-2 4-oxo-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 7
11,90 g sloučeniny 6 ve 119 ml methylenchloridu se při teplotě -30 °C postupně po kapkách smísí se 7,28 ml triethylaminu a 2,06 ml mesylchloridu a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Potom se při teplotě -30 °C postupně přidá 3,53 ml methylalkoholu a 0,43 g 4-dimethylaminopyridinu. Po 1,25 hodinách při teplotě -10 °C se reakční směs vlije do roztoku směsi ledu a roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež se tato směs zředí roztokem chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, extrakt se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografii získaného olejovitého zbytku na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát, se získá 4,10 g sloučeniny 7 ve formě bezbarvé hmoty.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,05 ppm (s, 12H); 0,57 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 0,89 (s, 9H); 1,10 (d, J = 7Hz, 3H); 1,45 (m, 4H); 3,73 (s ,3H); 4,21 (m, 1H); 4,53 (m, 1H); 4,93 (br.s, 1H); 4,95 (br.s, 1H); 5,82 (d, J = 11Hz, 1H); 6,40 (d, J = 15Hz, 1H); 6,44 (d, J = 11Hz, 1H); 6,75 (dd, J = 15Hz, J = 9Hz, 1H).
8. Methylester kyseliny (5E,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl) silyl]oxy]-24-hydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 8a
2,0 g sloučeniny 7 ve 4,8 ml tetrahydrofuranu a 5,8 ml methylalkoholu se smísí s 11,2 ml 0,4 molámího methanolického roztoku heptahydrátu chloridu čeřitého, načež se pod dusíkovou atmosférou za chlazení ledem po částech přidá 310 mg natriumborhydridu. Reakční směs se potom ještě míchá po dobu 45 minut za chlazení ledem a potom se smísí se směsí ledu a vody, načež se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Chromatografii získaného zbytku na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan se získá v postupných eluátech 610 mg methylesteru kyseliny (5E,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3bis[[dimethyl-( 1, l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,
-32CZ 284926 B6
10(19),22-tetraen-25-karboxylové 8b a 370 mg sloučeniny uvedené v názvu 8a ve formě krystalisující olejovité kapaliny.
V následujících reakcích jsou popsány pouze další reakce sloučeniny 8a.
9.) Methylesterkyseliny(5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl) silyl]oxy]-24-hydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 9a
370 mg sloučeniny 8a se rozpustí v 53 ml toluenu a po přídavku 61 mg anthracenu a jedné kapky triethylaminu se ozařuje po dobu 5 minut pod dusíkovou atmosférou vysokotlakou rtuťovou lampou (Heraus TQ 150) přes pyrexové sklo. Reakční směs se potom zahustí a získaný zbytek (435 g), směs sloučeniny 9a a anthracenu, se přímo podrobí následujícímu silyletherovému štěpení.
Příklad 1
10. Ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,
10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 10a
600 mg zbytku 5a se míchá po dobu 25 hodin při teplotě místnosti s 9,23 g Dowex 50WX8 ve 22,5 ml směsi methylalkoholu a methylenchloridu (9 : 1). Získaná suspenze se přefiltruje, filtrát se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan. Získá se takto 201 mg sloučeniny 10a ve formě pěnovité látky.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,58 ppm (s, 3H); 1,05 (d, J = 7Hz, 3H); 1,17 (s, 6H); 1,28 (t, J = 7Hz, 3H); 2,60 (m, 2H); 4,08 (br.t, 1H); 4,15 (q, J = 7Hz, 2H); 5,00 (br.s, 1H); 5,32 (br.s, 1H); 5,36 (dd, J = 15Hz, J = 7,5Hz, 1H); 5,55 (dd, J = 15Hz, J = 9Hz, 1H); 6,02 (d, J = 11Hz, 1H); 6,48 (d, J = 11Hz, 1H).
Příklad 2
11. Ethylesterkyseliny(5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S}-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,
10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 10b
845 mg zbytku 5b se míchá po dobu 25 hodin při teplotě místnosti s 12,95 g Dowex 50WX8 ve 31,6 ml směsi methylalkoholu a methylenchloridu (9 : 1). Získaná suspense se přefiltruje, filtrát se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan. Získá se takto 251 mg sloučeniny uvedené v názvu s teplotou tání 133 až 134 °C.
Příklad 3
12. Methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-26,27-dimethyl-l,3,24-trihydroxy-9,10sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 11a
Když se vychází z aldehydu 3 a methylesteru kyseliny 2-ethylmáselné a postupuje se jako při syntese 10a a 4a, získá se v názvu uvedená sloučenina 1 la ve formě pěnovité látky.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 0,82 (t, J = 7,5Hz, 3H); 0,88 (t, J = 7,5Hz, 3H); 1,05 (d, J = 7Hz, 3H); 1,72 (q, J = 7,5Hz); 2,95 (d, J = 6,5Hz, 1H); 3,72 (s, 3H); 4,15
-33 CZ 284926 B6 (br.t, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 5,00 (br.s, 1H); 5,32 (br.s, 1H); 5,37 (dd, J = 15Hz, J = 7,5Hz, 1H); 5,55 (dd, J = 15Hz, J = 9Hz, 1H); 6,02 (d, J = 11Hz, 1H); 6,39 (d, J = 11Hz, 1H).
Příklad 4
13. 1-methylethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 13a
Když se vychází z aldehydu 3 a isopropylesteru kyseliny isomáselné, tak se analogicky ke sloučeninám 4a a 5a získá 580 mg 1-methylethylesteru kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3bis[[dimethyl( 1, l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 12a, znečištěného anthracenem.
Pro silyletherové štěpení se přidá 20 ml tetrahydrofuranu a 1,06 g trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu. Reakční směs se míchá po dobu 50 minut při teplotě 60 °C a po ochlazení se vlije do směsi ledu a roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Potom se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografíí na silikagelu a za použití systému ethylacetát/hexan se získá 68 mg sloučeniny 13a ve formě pěnovité látky.
'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 1,05 (d, J = 7Hz, 3H); 1,16 (s, 3H); 1,17 (s, 3H); 1,27 (d, J = 7Hz, 6H); 2,70 (br.d, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,24 (m, 1H); 4,44 (m, 1H); 5,05 (m, 2H); 5,31 (br.s, 1H); 5,36 (dd, J = 15Hz, J = 7,5Hz, 1H); 5,51 (dd, J = 15Hz, J = 9Hz, 1H); 6,02 (d, J = 11Hz, 1H); 6,38 (d, J = 11Hz, 1H).
Příklad 5
14. Methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 15a
Když se vychází z 1,82 g aldehydu 3 a methylesteru kyseliny isomáselné, tak se analogicky ke sloučeninám 4a a 5a získá 540 mg 1-methylethylesteru kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3bis[[dimethyl( 1, l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24—hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22tetraen-25-karboxylové 14a, znečištěného anthracenem.
Pro silyletherové štěpení se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a 0,098 ml ledové kyseliny octové. Po trojnásobném přídavku trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu a odpovídajícím zpracování (2 hodiny při teplotě 40 °C; 1,5 hodiny při teplotě 40 °C a 12 hodin při teplotě místnosti; 5 hodin při teplotě 60 °C) se při obvyklém zpracování (viz 13a) získá 110 mg v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 145 °C.
Příklad 6
15. Methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,22E)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta5,7,10(19),22-tetraen-24-karboxylové 16a
Když se vychází z aldehydu 3 a methylesteru kyseliny octové, získá se analogicky jako při reakci 15a v názvu uvedená sloučenina 16a ve formě pěnovité látky.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 1,05 (d, J = 7Hz, 3H); 2,54 (d, J = 5Hz, 2H); 2,70 (br.d, 1H); 3,71 (s, 3H); 4,23 (m, 1H); 4,47 (m, 2H); 5,00 (br.s, 1H); 5,32 (br.s,
-34CZ 284926 B6
1H); 5,40 (dd, J = 15Hz, J = 7,5Hz, 1H); 5,56 (dd, J = 15Hz, J = 9Hz, 1H); 6,01 (d, J = 11Hz, 1H); 6,38 (d, J= 11Hz, 1H).
Příklad 7
16. Nitril kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10 (19),22-tetraen-25-karboxylové 17a
Když se vychází z aldehydu 3 a nitrilu kyseliny isomáselné, získá se analogicky jako při reakci pro 6a a 4a v názvu uvedená sloučenina 17a ve formě krystalisující olejovité kapaliny s teplotou tání 138 °C.
Příklad 8
17. Propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 19a
Když se vychází z aldehydu 3 a propylesteru kyseliny isomáselné, získá se analogicky jako při reakci pro 6a a 4a přes meziprodukt propylester kyseliny (5Z,7E,22)-( 1S,3R,24R)-1,3-bis[[dimethyl( 1,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen25-karboxylové 18a, v názvu uvedená sloučenina 18a ve formě pevné látky s teplotou tání 123 °C.
Příklad 9
18. Kyselina (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22tetraen-25-karboxylová 21a
Když se vychází ze 3,10 g aldehydu 3 a 2-(trimethylsilyl)ethylesteru kyseliny isomáselné, vyrobeného z kyseliny isomáselné a 2-(trimethylsilyl)-ethanolu za přítomnostiN,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a 4-dimethylaminopyridinu (viz Tetrahedron Lett. /1978/, 4475), získá se analogicky jako při reakci pro 5a a 4a 1,04 g 2-(trimethylsilyl)ethylesteru kyseliny (5Z,7E,22E)(1 S,3R,24R)-1,3-bis[[dimethyl-( 1, l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 20a, znečištěného anthracenem. Pro silyletherové a esterové štěpení se 100 mg sloučeniny 20a ve 3,7 ml tetrahydrofuranu nechá stát se 196 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu po dobu 5 dnů při teplotě místnosti. Reakční směs se potom vlije do směsi ledu a roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se extrakt zahustí a získaný pevný bezbarvý zbytek se rozmíchá v ethylesteru kyseliny octové. Filtrací suspenze se získá 23 mg v názvu uvedené sloučeniny 21a s teplotou tání 208 °C (rozklad).
Příklad 10
19. Methylesterkyseliny(5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 22a
435 mg zbytku 9a v 15,4 ml tetrahydrofuranu se nechá stát přes noc při teplotě místnosti s 815 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu. Reakční směs se potom vlije do směsi ledu a roztoku hydrogenuhličitanu sodného a přidá se roztok chloridu sodného. Potom se směs extrahuje ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.
-35 CZ 284926 B6
Po chromatografii získaného zbytku na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan se získá 130 mg světle hnědé hmoty. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a cyklohexanu se získá 45 mg sloučeniny 22a s teplotou tání 100 až 101 °C.
Příklad 11
20. Ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 23a
Když se vychází z karboxylové kyseliny 6 a ethylalkoholu, získá se při postupu syntesy jako u sloučeniny 22a ze sloučeniny 7 v názvu uvedená sloučenina 23a ve formě pěnovité látky.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 0,86 (m, 1H); 0,95 (m, 1H); 1,05 (d, J = 7Hz, 3H); 1,25 (t, J = 7Hz, 5H); 3,17 (d, J = 6,5Hz, 1H); 3,97 (br.t, 1H); 4,15 (q, J = 7Hz, 2H);
4,22 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 4,99 (br.s, 1H); 5,33 (br.s, 1H); 5,41 (dd, J = 15Hz, J = 7,5Hz, 1H); 5,52 (dd, J= 15Hz,J = 9Hz, 1H); 6,01 (d, J = 11Hz, 1H); 6,38 (d, J = 11Hz, 1H).
Příklad 12
21. Propylester kyseliny (5Z,7E,22E}~(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 24a
Když se vychází z karboxylové kyseliny 6 a propylalkoholu, získá se při postupu syntesy jako u sloučeniny 22a ze sloučeniny 7 v názvu uvedená sloučenina 24a ve formě pěnovité látky.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 0,86 (m, 1H); 0,95 (t, J = 7Hz, 4H); 1,05 (d, J = 7Hz, 3H); 1,23 (m, 2H); 3,19 (d, J = 6,5Hz, 1H); 3,96 (br.t, 1H); 4,04 (t, J = 7Hz, 2H);
4,22 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,99 (br.s, 1H); 5,32 (br.s, 1H); 5,41 (dd, J = 15Hz, J = 7,5Hz, 1H); 5,52 (dd, J = 15Hz, J = 9Hz, 1H); 6,01 (d, J = 11Hz, 1H); 6,38 (d, J = 11Hz, 1H).
Příklad 13
22. Butylesterkyseliny(5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 25a
Když se vychází z karboxylové kyseliny 6 a butylalkoholu, získá se při postupu syntesy jako u sloučeniny 22a ze sloučeniny 7 v názvu uvedená sloučenina 25a ve formě pěnovité látky.
‘H-NMR (300 MHz, CDClj): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 0,86 (m, 1H); 0,93 (t, J = 7Hz, 4H); 1,05 (d, J = 7Hz, 3H); 1,25 (m,2H); 3,19 (d, J = 6,5Hz, 1H); 3,97 (br.t, 1H); 4,10 (t, J = 7Hz, 2H); 4,24 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (br.s, 1H); 5,32 (br.s, 1H); 5,41 (dd, J = 15Hz, J = 7,5Hz, 1H); 5,52 (dd, J= 15Hz, J = 9Hz, 1H); 6,01 (d, J= 11Hz, 1H); 6,38 (d, J = 11Hz, 1H).
Příklad 14
23. 2-methylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24—trihydroxy-26,27-cyklo-
9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 26a
-36CZ 284926 B6
Když se vychází z karboxylové kyseliny 6 a 2-methyl-l-propylalkoholu, získá se při postupu syntesy jako u sloučeniny 22a ze sloučeniny 7 v názvu uvedená sloučenina 26a ve formě pěnovité látky.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 0,86 (m, 1H); 0,92 (d, J = 7Hz, 7H); 1,05 (d, J = 7Hz, 3H); 1,25 (m, 2H); 3,20 (d, J = 6,5Hz, 1H); 3,87 (d, J = 7Hz, 2H); 3,98 (br.t, 1H); 4,25 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,99 (br.s, 1H); 5,32 (br.s, 1H); 5,41 (dd, J = 15Hz, J = 7,5Hz, 1H); 5,52 (dd, J = 15Hz, J = 9Hz, 1H); 6,01 (d, J = 11Hz, 1H); 6,38 (d, J = 11Hz, 1H).
Příklad 15
24. n-pentylesterkyseliny(5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 27a
Když se vychází z karboxylové kyseliny 6 a pentylalkoholu, získá se při postupu syntesy jako u sloučeniny 22a ze sloučeniny 7 v názvu uvedená sloučenina 27a ve formě pěnovité látky.
‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (m, 5H); 1,05 (d, J = 7Hz, 3H); 3,20 (br, s, 1H); 3,98 (br, d, 1H); 4,08 (t, J = 7Hz, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 5,00 (br, s, 1H); 5,32 (br, s, 1H); 5,41 (dd, J = 15Hz, J = 7,5Hz, 1H); 5,52 (dd, J = 15Hz, J = 9Hz, 1H); 6,00 (d, J = 11Hz, 1H); 6,38 (d, J = 11Hz, 1H).
Příklad 16
25. n-hexylesterkyseliny(5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 28a
Když se vychází z karboxylové kyseliny 6 a hexylalkoholu, získá se při postupu syntesy jako u sloučeniny 22a ze sloučeniny 7 v názvu uvedená sloučenina 28a ve formě pěnovité látky.
*H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (m, 5H); 1,05 (d, J = 7Hz, 3H); 3,2 (br, s, 1H); 3,98 (br, d, 1H); 4,08 (t, J = 7Hz, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 5,00 (br, s, 1H); 5,32 (br, s, 1H); 5,41 (dd, J = 15Hz, J = 7,5Hz, 1H); 5,52 (dd, J = 15Hz, J = 9Hz, 1H); 6,00 (d, J = 11Hz, 1H); 6,38 (d, J = 11Hz, 1H).
Výchozí sloučeniny pro amidy 25-karboxylové kyseliny „normální řada“) a příklady
26. Dimethylamid kyseliny (5E,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl) silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 29a
3,0 g aldehydu 3 a 1,32 aktivovaného zinku [E. A. Hallinau a kol., Tetrahedron Lett. 25 2301 /1984/] se ve 40 ml tetrahydrofuranu udržuje po dobu 5 minut v dusíkové atmosféře za varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá 3,92 g dimethylamidu kyseliny a-brom-isomáselné [Lauceill a kol., C. R. 248, 3311 (1959)] a reakční směs se vaří ještě po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se vmíchá do směsi ledu a roztoku hydrogensíranu draselného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Pomocí chromatografie získaného olejovitého zbytku na silikagelu se získá v řadě eluátů 1,01 g dimethylamidu kyseliny (5E,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bis[[dimethyl-(l,ldimethylethyl)siIyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 29b a 0,49 g v názvu uvedené sloučeniny 29a ve formě krystalické hmoty.
-37CZ 284926 B6
V následujících reakcích jsou nyní popsány další reakce sloučeniny 29a.
27. Dimethylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl) silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 30a
0,48 g sloučeniny 29a se rozpustí v 68 ml toluenu a po přídavku 74 mg anthracenu a jedné kapky triethylaminu se ozařuje po dobu 30 minut pod dusíkovou atmosférou vysokotlakou rtuťovou lampou (Hraeus TQ 150) přes pyrexové sklo. Reakční směs se potom zahustí a získaný zbytek (0,56 g), totiž směs sloučeniny 30a a anthracenu, se přímo podrobí následujícímu silyletherovému štěpení.
Příklad 17
26. Dimethylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 31a
0,56 g zbytku sloučeniny 30a se míchá po dobu 30 hodin při teplotě místnosti s 8,5 g Dowex 50WX8 ve 20,8 ml směsi methylalkoholu a methylenchloridu (9 : 1). Suspense se potom přefiltruje, filtrát se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan. Získá se takto 242 mg sloučeniny 31a ve formě krystalisující olejovité kapaliny.
'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ = 0,57 ppm (S, 3H); 1,06 (d, J = 7Hz, 3H); 1,28 (S, 6H); 3,05 (S, 6H); 4,05 (br, t, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (br, d, 2H); 4,99 (br, s, 1H); 5,30 (br, S, 1H); 5,50 (br, t, 1H); 6,00 (d, J = 11Hz, 1H); 6,38 (d, J = 11Hz, 1H).
Příklad 18
29. Diethylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 32a
Když se vychází z aldehydu 3 a diethylamidu kyseliny α-bromisomáselné (Neemau, J. Chem. Soc. 2525 /1955/) se analogicky jako při výrobě sloučenin 29a - 31a získá v názvu uvedená sloučenina 32a ve formě pěnovité látky.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,57 ppm (S, 3H); 1,05 (d, J = 7Hz, 3H); 1,15 (br, t, 6H);
1,22 (S, 3H); 1,23 (S, 3H); 3,38 (m, 1H); 4,00 (br, t, 1H); 4,20 (m, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,58 (br, d, 1H); 4,98 (br, S, 1H); 5,30 (br, S, 1H); 5,48 (m, 2H); 6,00 (d, J = 11Hz, 1H); 6,38 (d, J = 11Hz, 1H).
30. Diethylamid kyseliny (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl] oxy]-24-oxo-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 33
8,31 g surového produktu karboxylové kyseliny 6 a 2,51 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu ve 25,1 ml methylenchloridu se smísí za chlazení ledem s 1,40 g N-hydroxysukcinimidu a po 30 minutách se přidá 976 mg diethylaminu. Reakční směs se míchá ještě po dobu 40 minut za chlazení ledem a potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Dále se extrahuje směsí nasyceného roztoku chloridu sodného a ethylesteru kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografií získaného zbytku na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan se získá 2,94 g v názvu uvedené sloučeniny 33 ve formě olejovité kapaliny.
-38CZ 284926 B6
31. Diethylamin kyseliny (5E,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis[[dimethyI-(l,l-dimethylethyl) sily l]oxy]-24-hydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 34a
3,60 g sloučeniny 33 v 8,2 ml tetrahydrofuranu a 18,9 ml methylalkoholu se smísí s 18,9 ml 0,4 molámího methanolického roztoku heptahydrátu chloridu čeřitého, načež se pod dusíkovou atmosférou za chlazení ledem přidá po částech 520 mg natriumborhydridu. Reakční směs se míchá ještě po dobu 90 minut za chlazení ledem a potom se smísí se směsí ledu a vody. Potom se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Chromatografií získaného zbytku na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan se získá v řadě eluátů 760 mg diethylamidu kyseliny (5E,7E,22E)-(1S,3R, 24 S)—1,3-bis[[dimethyl-( 1, l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 34b a 300 mg v názvu uvedené sloučeniny 34a ve formě krystalisující olejovité kapaliny.
V následujících reakcích je popsána pouze další reakce sloučeniny 34a.
32. Diethylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl) silyl]oxy]-24-hydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 35a
290 mg sloučeniny 34a se rozpustí v 50 ml toluenu a po přídavku 42 mg anthracenu a jedné kapky triethylaminu se ozařuje po dobu 5 minut pod dusíkovou atmosférou vysokotlakou rtuťovou lampou (Hraeus TQ 150) přes pyrexové sklo. Reakční směs se potom zahustí a získaný zbytek (0,56 g), totiž směs sloučeniny 35a a anthracenu, se podrobí následujícímu silyletherovému štěpení.
Příklad 19
33. Diethylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 36a
330 mg zbytku sloučeniny 35a se nechá stát přes noc při teplotě místnosti v 11,4 ml tetrahydrofuranu se 605 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu. Reakční směs se potom vlije do směsi ledu a roztoku hydrogenuhličitanu sodného a přidá se roztok chloridu sodného. Potom se tato směs extrahuje ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografíi získaného zbytku na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan se získá 100 mg v názvu uvedené sloučeniny 36a ve formě pěnovité látky.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,55 ppm (S, 3H); 0,85 (m, 4H); 1,02 (d, J = 7Hz, 3H); 1,14 (br, t, 6H); 2,76 (br, d, 1H); 3,4 (m, 4H); 3,95 (br, t, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (br, s, 1H); 5,30 (dd, J = lsHz, J = 7,5Hz, 1H); 5,32 (br, s, 1H); 5,56 (dd, J = 15Hz, J = 9Hz, 1H); 6,02 (d, J = 11Hz, 1H); 6,48 (d, J = 11Hz, 1H).
34. (5Z,7E)-( 1 S,3R,20S)-l ,3-bis[[dimethyl-( 1,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-formyl-9,10-seko- pregna-5,7,10(19)-trien 37
1,0 g aldehydu 1 a 192 mg anthracenu se za přítomnosti 3 kapek triethylaminu ozařuje po dobu 15 minut pod dusíkovou atmosférou vysokotlakou rtuťovou lampou. Tento postup se ještě dvakrát opakuje. Spojené reakční směsi se zahustí a získaný zbytek 3,6 g se přímo podrobí následující reakci.
-39CZ 284926 B6
35. Kyselina (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-oxo-
26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19)22-tetraen-25-karboxylové 38
19,4 ml butyllithia (1,6 molámí v hexanu) se za chlazení ledem pod dusíkovou atmosférou přikape ke 4,79 ml diisopropylaminu ve 304 ml tetrahydrofuranu a míchá se po dobu 15 minut. Potom se při teplotě -78 °C přikape 4,42 g methylesteru kyseliny 1-acetylcyklopropankarboxylové (D. F. Taber a kol., J. Org. Chem. 57 436 /1992/) a míchá se po dobu jedné hodiny. Potom se při teplotě -78 °C přikape aldehyd 37 v 9,2 ml tetrahydrofuranu a při této teplotě se míchá po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se potom v průběhu 100 minut nechá zahřát na teplotu -10 °C a přidá se kní nasycený roztok chloridu amonného. Reakční směs se zředí roztokem chloridu sodného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové za přítomnosti 5% kyseliny oxalové. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získá se takto 7,7 g surového produktu v názvu uvedené sloučeniny ve formě olejovité kapaliny.
36. n-butylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl] oxy]-24-oxo-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 39
7,70 g sloučeniny 38 a 1,30 g N-hydroxysukcinimidu se rozpustí v 15 ml methylenchloridu a při teplotě 0 °C se přidá 2,33 g Ν,Ν'-dicyklohexykarbodiimidu. Po 40 minutách se přidá 1,12 ml n-butylaminu a reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Po stání přes noc se tato směs zředí směsí ledu a roztoku chloridu sodného, načež se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získá se takto 1,84 g surového produktu v názvu uvedené sloučeniny 39 ve formě olejovité kapaliny.
Příklad 20
37. n-butylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-26,27-cyklo-9,10sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 40
970 mg sloučeniny 39 se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methylalkoholu (1 : 9) a míchá se 16,28 g Dowex 50WX8 po dobu 26 hodin při teplotě místnosti. Po filtraci a zahuštění filtrátu se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan. Získá se takto 340 mg sloučeniny 40 ve formě pěnovité látky.
'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ = 0,58 ppm (s, 3H); 0,93 (t, J = 7,5Hz, 3H); 1,08 (d, J = 7Hz, 3H); 1,50 (m, 4H); 3,30 (J = 5Hz, 2H); 4,24 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,98 (br, s, 1H); 5,22 (br, s, 1H); 5,85 (d, J = 15Hz, 1H); 6,00 (d, J = 11Hz, 1H); 6,38 (d, J = 11Hz, 1H); 6,91 (dd, J = 15Hz, J = 9Hz, 1H); 8,95 (br, t, 1H).
Výchozí materiály ve „20-methyl-řadě“ (terc.-butyldifenylsilylové ochranné skupiny)
8. (5E,7E)-( 1 S,3R)-1,3—bis[[ 1, l-dimethylethyl(difenyl)silyl]oxy]-20-formyl-20-methyl-
9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trien 42
Předloží se 140 mg (4,5 mmol) hydridu sodného (80%) ve 20 ml tetrahydrofuranu a odstraní se kyslík několikanásobným odplynění ve vakuu a propláchnutím argonem. Nyní se při teplotě 0 °C přikape 2,5 g (3,0 mmol) (5Z,7E)-(lS,3R,20S)-l,3-bis[[l,l-dimethylethyldifenyl)silyl]oxy]20-formyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trienu 41 (M. Calverley, Tetrahedron 43, 4609 /1987/, WO 87/00834, terc.-butyldimethylsilylové ochranné skupiny) ve 20 ml tetrahydrofuranu a potom 1,87 g (13,5 mmol) methyljodidu. Reakční směs se míchá přes noc a potom se vlije do
-40CZ 284926 B6 roztoku chloridu sodného. Dále se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, odstraní se rozpouštědlo a surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát jako pohyblivé fáze, přičemž se získá 2,0 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,52 ppm (s, 3H, H-18); 0,96 0,98 (2x s, 9H, Si-t-butyl); 1,13 1,15 (2x s, 3H, H-21 C-20-Me); 4,29 (m, 1H, H-3); 4,64 (m, 1H, H-l); 4,73 4,90 (2x, s, 1H, H-19); 5,62 6,38 (2x d, J = 11Hz, 1H, H-6, H-7); 7,22-7,68 (m, 20H, Si-phenyl); 9,68 (s, 1H, H-22).
(Průběžně je používáno pro přiřazení číslování steroidů)
39. (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[l,l-dimethylethyl(difenyl)silyl]oxy]-20-formyl-20,Ndimethyl-N-methoxy-9,10-sekochola-5,7,10( 19),22-tetraen-24-amÍd 43
Po dobu 48 hodin při teplotě 80 °C se pod argonovou atmosférou a ve 100 ml toluenu míchá 2,0 g (2,44 mmol) sloučeniny 42 a 5,2 g (14,6 mmol) N-methoxy-N-methyl-2-(trifenylfosforanyliden)acetamidu (D. A. Evans a kol., J. Am. Chem. Soc 112, 7001 /1990/). Po ochlazení se roztok zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát, přičemž se vedle 905 mg výchozího materiálu získá 880 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,53 ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (s, 18H, Si-t-butyl); 1,16, 1,18 (2x, s, 3H, H-21, C-20-Me); 3,27 (s, 3H, N-Me); 3,70 (s, 3H, N-OMe); 4,29 (m, 1H, H-3); 4,60 (m,lH, H-l); 4,68, 4,88 (2x s, 1H, H-19); 5,60, 6,38 (d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,30 (d, J = 16 Hz, 1H, H-23); 7,19 (d, J = 16Hz, 1H, H-22); 7,23-7,70 (m, 20H, Si-phenyl).
40. (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[l,l-dimethylethyl(difenyl)silyl]oxy]-20-formyl-20- methyl-9,10-sekochola-5,7,10( 19),22-tetraen-24-al 44
Rozpustí se 880 mg (0,96 mmol) sloučeniny 43 v 15 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na teplotu -78 °C a přikape se 4,2 ml (5 mmol) roztoku DIBAH (1,2 M v toluenu). Po 2 hodinách při teplotě -78 °C se přidá 0,3 ml methylalkoholu a míchá se dále po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se sraženina odfiltruje, filtrát se zahustí a získaný zbytek se čistí chromatograficky, přičemž se získá 690 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,51 ppm (s, 3H, H-18); 0,98 (s, 18H, Si-t-butyl); 1,16, 1,20 (2x s, 3H, H-21, C-20-Me); 4,30 (m, 1H, H-3); 4,61 (m, 1H, H-l); 4,70, 4,88 (2x s, 1H, H-19); 5,61, 6,37 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,07 (dd, J = 16,8 Hz, 1H, H-23); 7,04 (d, J = 16 Hz, 1H, H-22); 7,22-7,68 (m, 20H, Si-phenyl); 9,57 (d, J = 8 Hz, 1H, H-24).
Příklad 21
41. Ethylesterkyseliny(5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[l,l-dimethylethyl(difenyl)silyl]oxy]24-hydroxy-20-methyl-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 45
Ze 180 mg (1,8 mmol) diisopropylaminu a 1,1 ml (1,7 mmol) n—butyllithia (1,6 M v hexanu) ve 30 ml tetrahydrofuranu se připraví pod argonovou atmosférou roztok a ochladí se na teplotu -78 °C. K tomu se nyní přidá 200 mg (1,7 mmol) ethylesteru kyseliny isomáselné, míchá se po dobu 30 minut při teplotě -78 °C a aduje se potom 590 mg (0,68 mmol) sloučeniny 44 ve 3 ml tetrahydrofuranu. Míchá se potom ještě po dobu 2 hodin při teplotě -78 °C, načež se vlije do
-41 CZ 284926 B6 roztoku chloridu sodného. Po extrakci ethylesterem kyseliny octové, promytí organické fáze roztokem chloridu sodného, vysušení pomocí bezvodého síranu sodného a odstranění rozpouštědla se získaný zbytek chromatograficky čistí, přičemž se získá 480 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnové hmoty (1:1 diastereoisomery na C-24).
‘H-NMR (CDC13): δ = 0,53 ppm (s, 3H, H-18); 0,95 (s, 18H, Si-t-butyl); 1,05/1,07, 1,10/1,12, 1,17, 1,18 (4x s, 3H, H-21, C-20-Me, H-26, H-27); 1,28 (t, J = 7Hz, 3H, COOEt); 2,57 (d, J = 5 Hz, 1H, OH); 4,15 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 4,18 (m, 1H, H-24); 4,28 (m, 1H, H-3); 4,63 (m, 1H, H-l); 4,72, 4,90 (2x s, 1H, H-19); 5,32 (dd, J = 15,5, 7,5 Hz, H-23); 5,89/5,90 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-22); 5,60, 6,38 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 7,20-7,68 (m, 20H, Si-phenyl)
42. Ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-methyl-l,3,24-trihydroxy-9,10sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 46a a ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-20-methyl-l ,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 46b
Při teplotě místnosti se pod argonovou atmosférou míchá po dobu 24 hodin 480 mg (0,5 mmol) sloučeniny 45 se 65 mg (0,77 mmol) dihydropyranu a malým množstvím pyridinium-p-toluensulfonátu v 5 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, rozpouštědlo se odstraní a získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát, přičemž se získá 480 mg směsi diastereomerů ve formě bezbarvé pěnovité látky.
Tento produkt se rozpustí v 80 ml toluenu a za přítomnosti 100 mg (0,55 mmol) anthracenu a 0,1 ml triethylaminu se v pyrexovém reaktoru ozařuje vysokotlakou rtuťovou lampou (Philips HPK. 125) pod dusíkovou atmosférou po dobu 15 minut. Rozpouštědlo se potom odstraní a surový produkt se míchá se 708 mg (2,25 mmol) tetrabutylamoniumfluoridu v 10 ml tetrahydrofuranu pod argonovou atmosférou při teplotě 60 °C po dobu jedné hodiny. Potom se vlije reakční roztok do roztoku chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se rozpustí v 5 ml směsi methylalkoholu a methylenchloridu (9 : 1) a pod argonovou atmosférou se míchá s 500 mg amberlitu ( aktivovaného) po dobu 24 hodin. Nyní se směs přefiltruje, filtrát se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, rozpouštědlo se odstraní a získaný zbytek se čistí chromatograficky. Dělení diastereomerů se nyní provádí pomocí HPLC, přičemž se postupně získá 5 mg sloučeniny 46b a 6 mg sloučeniny 46a ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CD2C12): 46a: δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18); 1,03, 1,07, 1,18 (3x s, 3H, 3H, 6H, H-21, C-20-Me, H-26, H-27); 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H, COOEt); 4,10 (m, 1H, H-24); 4,12 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,97, 5,30 (2x s, 1H, H-19); 5,31 (dd, J = 15,5, 7 Hz, 1H, H-23); 5,86 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-22); 5,99, 6,35 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
46b: δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18); 1,01, 1,09, 1,12 (3x s, 3H, 3H, 6H, H-21, C-20-Me, H-26 H27); 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H, COOEt); 4,10 (m, 1H, H-24); 4,11 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,96, 5,30 (2x s, 1H, H-19); 5,30 (dd, J = 15,5, Ί Hz, IH, H23); 5,88 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-22); 5,99, 6,35 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
Příklad 22
43. Propylesterkyseliny (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[l,l-dimethylethyl(difenyl)silyl]oxy]-
24—hydroxy-20—methyl-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 47
-42CZ 284926 B6
Analogicky jako při výrobě sloučeniny 41 se nechá reagovat 690 mg (0,8 mmol) sloučeniny 44 se 2 mmol LDA a 256 mg (2 mmol) propylesteru kyseliny isomáselné, přičemž se získá 550 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnové látky (1 : 1 diastereomery na C-24).
’Η-NMR (CDCIj): δ = 0,53 ppm (s, 3H, H-18); 0,95 (t, J = 7 Hz, 3H, COOPr); 0,98 (2x s, 9H, Si-t-butyl); 1,07/1,08, 1,10/1,12, 1,18, 1,19 (4x s, 3H, H-21, C-20-Me, H-26 H-27); 1,68 (hex, J = 7 Hz, 2H, COOPr); 2,53 (d, J = 7 Hz, 1H, OH); 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, COOPr); 4,15 (m, 1H, H-24); 4,28 (m, 1H, H-3); 4,62 (m, 1H, H-l); 4,72, 4,89 (2x s, 1H, H-19); 5,33 (dd, J = 15,5, 7 Hz, H-23); 5,90/5,91 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-22); 5,60, 6,39 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H6, H-7); 7,22-7,65 (m, 20H, Si-phenyl)
44. Propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-methyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 48a a propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-methyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 4b
Nechá se reagovat 540 mg (0,55 mmol) sloučeniny 47 analogicky jako je popsáno v odstavci 42.) a získá se 34 mg sloučeniny 48b a 24 mg sloučeniny 48a ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): 48a: δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18); 0,95 (t, J = 7 Hz, 3H, COOPr); 1,04, 1,08, 1,22 (3x s, 3H, 3H, 6H, H-21, C-20-Me, H-26, H-27); 1,67 (hex, J - 7 Hz, 3H, COOPr); 4,02 (t, J = 7 Hz, 2H, COOPr); 4,10 (m, 1H, H-24); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,96, 5,29 (2x s, 1H, H-19); 5,31 (dd, J = 15,5, 7 Hz, 1H, H-23); 5,86 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H22); 6,00, 6,36 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
48b: δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18); 0,95 (t, J = 7 Hz, 3H, COOPr); 1,00, 1,09, 1,22 (3x s, 3H, 3H, 6H, H-21, C-20-Me, H-26, H-27); 1,68 (hex, J = 7 Hz, 3H, COOPr); 4,02 (t, J = 7 Hz, 2H, COOPr); 4,10 (m, 1H, H-24); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,96, 5,29 (2x s, 1H, H19); 5,32 (dd, J = 15,5 Hz, 1H, H-23); 5,89 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-22); 6,00, 6,36 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
Příklad 23
45. 1-methylethylester kyseliny (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[l,l-dimethylethyl(difenyl) silyl]oxy]-24-hydroxy-20-methyl-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 49
Analogicky jako při výrobě sloučeniny 41 se nechá reagovat 440 mg (0,51 mmol) sloučeniny 44 s 1,7 mmol LDA a 221 mg (1,7 mmol) isopropylesteru kyseliny isomáselné, přičemž se získá 390 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnové látky (1:1 diastereomery na C24).
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,53 ppm (s, 3H, H-18); 0,95, 0,97 (2x s, 9H, Si-t-butyl); 1,05/1,07, 1,09/1,11, 1,17, 1,18 (4x s, 3H, H-21, C-20-Me, H-26, H-27); 1,28 (d, J - 7 Hz, 6H, COOiPr); 4,12 (m, 1H, H-24); 4,28 (m, 1H, H-3); 4,64 (m, 1H, H-l); 4,72, 4,90 (2x s, 1H, H-19); 5,24 (hept, J = 7 Hz, 1H, COOiPr); 5,33 (dd, J = 15,5, 7 Hz, H-23); 5,90/5,91 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H22); 5,61, 6,38 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 7,22-7,65 (m, 20H, Si-phenyl)
46. 1-methylethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-20-methyl-l ,3,24-trihydroxy-
9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 50a a
1-methylethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-20-methyl-l ,3,24-trihydroxy-9,10sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 50b
-43 CZ 284926 B6
Nechá se reagovat 385 mg (0,39 mmol) sloučeniny 49 analogicky jako je popsáno v odstavci 42.) a získá se 12 mg sloučeniny 50b a 11 mg sloučeniny 50a ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): 50a: 8 = 0,58 ppm (s, 3H, H-18); 1,03, 1,06, 1,18 (3x s, 3H, 3H, 6H, H-21, C-20-Me, H-26, H-27); 1,28 (d, J = 7 Hz, 6H, COOiPr); 4,09 (m, 1H, H-24); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,96, 5,30 (2x s, 1H, H-19); 4,98 (hept, J = 7 Hz, 1H, COOiPr); 5,31 (dd, J = 15,5, 7 Hz, H-23); 5,85 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-22); 5,99, 6,36 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7) ‘H-NMR (CD2C12): 50b: δ = 0,59 ppm (s, 3H, H-18); 1,02, 1,11, 1,18 (3x s, 3H, 3H, 6H, H-21, C-20-Me, H-26, H-27); 1,27 (d, J = 7 Hz, 6H, COOiPr); 4,09 (m, 1H, H-24); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,96, 5,30 (2x s, 1H, H-19); 4,99 (hept, J = 7 Hz, 1H, COOiPr); 5,31 (dd, J = 15,5, 7 Hz, H-23); 5,88 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-22); 6,00, 6,36 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
Výchozí materiály ve „20-methyl-řadě“ (terc.-butyldimethylsilylové ochranné skupiny)
47. (5E,7E)-( 1 S,3R)— 1,3-bis[[dimethyl-( 1 ,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-20-formyl-20-methyl-
9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trien 51
Nechá se reagovat 4,0 g (7 mmol) (SEJZj-^lS^R^OSj-l^-bisftdimethyl-ílJ-dimethylethyl)silyl]oxy]-20-formyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trienu 1 (M. Calverley, Tetrahedron 43, 4609 /1987/, WO 87/00834) se 314 mg (10,5 mmol) hydridu sodného a 3,87 g (28 mmol) methyljodidu analogicky jako je popsáno v odstavci 38.), přičemž se získá 3,1 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CDClj): δ = 0,00 ppm (s, 12H, SiMe); 0,50 (s, 3H, H-18); 0,80, 0,85 (2x s, 9H, Sit-butyl); 1,06, 1,08 (2x s, 3H, H-21, C-20-Me); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,48 (m, 1H, H-l); 4,89, 4,92 (2x s, 1H, H-19); 5,76, 6,38 (2x d, J = 11 Hz, H-6, H-7); 9,59 (s, 1H, H-22)
48. (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-20,N-dimethyl-Nmethoxy-9,10-sekochola-5,7,10( 19),22-tetraen-24-amid 52
Nechá se reagovat 3,1 g (5,3 mmol) sloučeniny 51 s 15,4 g (42,4 mmol) N-methoxy-N-methyl-2-(trifenylfosforanyliden)acetamidu analogicky jako je popsáno v odstavci 39.), přičemž se získá 1,3 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky vedle 1,1 g výchozího materiálu.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,01 ppm (s, 12H, SiMe); 0,50 (s, 3H, H-18); 0,81, 0,84 (2x s, 9H, Sit-butyl); 1,07, 1,10 (2x s, 3H, H-21, C-20-Me); 3,19 (s, 3H, N-Me); 3,64 (s, 3H, N-OMe); 4,17 (m, 1H, H-3); 4,48 (m, 1H, H-l); 4,88, 4,92 (2x s, 1H, H-19); 5,73, 6,39 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,23 (d, J = 16 Hz, 1H, H-23); 7,11 (d, J = 16 Hz, 1H, H-22)
49. (5E,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-bis[[dimethyl-( 1, l-dimethylethyl)silyl]oxy]-20-methyl-9,10- sekochola-5,7,10( 19),22-tetraen-24-al 53
Nechá se reagovat 1,3 g (1,9 mmol) sloučeniny 52 s 9,5 mmol roztoku DIBAH v toluenu analogicky jako je popsáno v odstavci 40.) a získá se 840 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnové látky.
‘H-NMR (CDClj): δ = 0,02 ppm (s, 12H, SiMe); 0,50 (s, 3H, H-18); 0,83, 0,87 (2x s, 9H, Sit-butyl); 1,09, 1,14 (2x s, 3H, H-21, C-20-Me); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,48 (m, 1H, H-l); 4,88,
-44CZ 284926 B6
4,92 (2x s, 1H, H-l9); 5,74, 6,38 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 5,99 (dd, J = 15,8 Hz, 1H, H-23); 6,98 (d, J = 15 Hz, 1H, H-22); 9,48 (d, J = 8 Hz, H-24)
Příklad 24
50. Ethylesterkyseliny(5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis-[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl] oxy]-24-hydroxy-20-methyl-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 54
Analogicky jako je popsáno v odstavci 41.) se nechá reagovat 210 mg (0,34 mmol) sloučeniny 53 s 1,4 mmol LDA a 165 mg (1,4 mmol) ethylesteru kyseliny isomáselné, přičemž se získá 180 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky (1:1 diastereomery na C-24).
'H-NMR (CDCh): δ = 0,02 ppm (s, 12H, SiMe); 0,51 (s, 3H, H-l 8); 0,80, 0,83 (2x s, 9H, Si15 t-butyl); 0,98/1,00, 1,02/1,06, 1,09, 1,10 (4x s, 3H, H-21, C-20-Me, H-26, H-27); 1,23 (t, J =
Hz, 3H, COOEt); 4,07 (m, 1H, H-24); 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 4,15 (m, 1H, H-3); 4,48 (m, 1H, H-l); 4,88, 4,92 (2x s, 1H, H-l9); 5,27 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,82/5,83 (2x d, J = 15 Hz, 1H, H-22); 5,73, 6,39 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
51. Ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-20-methyl-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 55
Rozpustí se 210 mg (0,29 mmol) sloučeniny 54 v 84 ml toluenu, přidá se 80 mg (0,44 mmol) anthracenu a 3 kapky triethylaminu a ozařuje se v pyrexovém reaktoru vysokotlakou rtuťovou 25 lampou (Philips HPK 125) pod dusíkovou atmosférou po dobu 15 minut. Rozpouštědlo se potom odstraní a získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát, přičemž se získá 200 mg isomerisovaného produktu ve formě bezbarvé pěnovité látky. Tento materiál se rozpustí v 1 ml methylenchloridu a při teplotě -50 °C se přikape ke směsi 0,1 ml (1 mmol) oxalylchloridu a 0,15 ml (2 mmol) dimethylsulfoxidu v 10 ml methylenchloridu. 30 Reakční směs se dále míchá po dobu 15 minut, načež se aduje 0,65 ml (5 mmol) triethylaminu.
Po zahřátí na teplotu místnosti se přidá roztok chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu, přičemž zbyde 103 mg oxidačního produktu, který se potom míchá v 5 ml směsi methylen35 chloridu a methylalkoholu (1 :9) po dobu 3 dnů při teplotě místnosti s 500 mg Dowexu (aktivovaného). Potom se iontoměnič odfiltruje, získaný filtrát se zahustí a chromatograficky přečistí, přičemž se získá 38 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CD2CI2): δ = 0,50 ppm (s, 3H, H-l 8); 1,04, 1,10 (2x s, 3H, H-21, C-20-Me); 1,20 40 (t, J = 7 Hz, 3H, COOEt); 1,33 (s, 6H, H-26, H-27); 4,12 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 4,15 (m,
1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,93, 5,29 (2x s, 1H, H-l9); 5,98, 6,32 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H6, H-7); 6,10 (d, J = 15 Hz, 1H, H-23); 7,13 (d, J = 15 Hz, 1H, H-22)
Výchozí materiály ve „20-methylen-řadě“
52. (5E,7E)-(lS,3R,20R)-l,3-bis[[l,l-dimethylethyl(difenyl)silyl]oxy]-20,21-epoxy-20methyl-9,10-sekopregna-5,7,10( 19)-trien 57
3,1 g (3,84 mmol) (5E,7E)-(lS,3R)-l,3-bis[[l,l-dimethylethyl(difenyl)silyl]oxy]-9,10-seko50 pregna-5,7,10(19)-trienu 56 (Bis-TBDMS-ether, viz WO 90/09991, Leo Pharmaceutical Products) se pod argonovou atmosférou rozpustí v 70 ml dimethylformamidu a smísí se s 1,06 g (5,2 mmol) trimethylsulfoniumjodidu. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a po částech se kní přidá 0,51 g (5,2 mmol) terc.-butanolátu draselného. Po 15 minutách při teplotě 0 °C se
-45 CZ 284926 B6 přidá nasycený roztok chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové a organická fáze se několikrát promyje roztokem chloridu sodného. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se rozpouštědlo odstraní a získaný zbytek se čistí chromatograficky na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát. Získá se takto 2,2 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CDCI3): δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-l 8); 0,89, 0,94 (2x s, 9H, Si-t-butyl); 1,32 (s, 3H, H-21); 2,31, 2,50 (2x d, J = 5 Hz, 1H, H-22); 4,19 (m, 1H, H-3); 4,59 (t, J = 5,5 Hz, 1H, H1); 4,70, 4,82 (2x s, 1H, H-19); 5,57, 6,31 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 7,12-7,68 (m, 20H, Si-phenyl)
53. (5E,7E)-(lS,3R)-l,3-bis[[l,l-dimethylethyl(difenyl)silyl]oxy]-20-methylen-9,10-seko- pregna-5,7,10(19)-trien-21-ol 58
Rozpustí se 0,28 g (3,8 mmol) diethylaminu pod argonovou atmosférou ve 35 ml diethyletheru a při teplotě 0 °C se přidá 2,4 ml (3,8 mmol) roztoku n—butyllithia (1,6 M v hexanu). Po 30 minutách při této teplotě se přikape 0,72 g (0,88 mmol) sloučeniny 57 v 5 ml diethyletheru a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se smísí s roztokem chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se roztok zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát, přičemž se získá 360 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky vedle 280 mg výchozího produktu.
'H-NMR (CDCh): δ = 0,45 ppm (s, 3H, H-18); 0,99, 1,00 (2x s, 9H, Si-t-butyl); 4,08, 4,17 (2x d, J = 14,5 Hz, 1H, H-22); 4,29 (m, 1H, H-3); 4,65 (m, 1H, H-l); 4,75, 4,90 (2x s, 1H, H19); 5,03, 5,23 (2x s, 1H, H-21); 5,67, 6,39 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 7,20-7,62 (m, 20H, Si-phenyl)
54. (5Z,7E)-(lS,3R)-l,3-bis[[l,l-dimethylethyI(difenyl)silyl]oxy]-20-methylen-9,10-seko- pregna-5,7,10(19)-trien-21-ol 59
Rozpustí se 500 mg (0,61 mmol) sloučeniny 58 v 80 ml toluenu, smísí se s 80 mg (0,44 mmol) anthracenu a 15 μΐ triethylaminu a tato směs se ozařuje po dobu 18 minut v aparatuře, popsané v odstavci 42.). Po zpracování a čištění se získá 450 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě pěnovité bezbarvé látky.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,43 ppm (s, 3H, H-18); 0,95, 1,00 (2x s, 9H, Si-t-butyl); 4,05, 4,15 (2x d, J = 14,5 Hz, 1H, H-22); 4,25 (m, 1H, H-3); 4,55 (m, 1H, H-l); 4,83, 5,08 (2x s, 1H, H19); 5,00, 5,21 (2x s, 1H, H-21); 6,02, 6,10 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 7,15-7,68 (m, 20H, Si-phenyl)
55. (5Z,7E)-(1 S,3R)-1,3-bis[[l,l-dimethylethyl(difenyl)silyl]oxy]-20-formyl-9,10-sekopreg- na-5,7,10(19),22-tetraen 60
Rozpustí se 2,8 g (3,36 mmol) sloučeniny 59 ve 100 ml methylenchloridu a přidá se 11,6 g (133 mmol) oxidu manganičitého. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom se odsaje přes Celíte. Po odstranění rozpouštědla se získá 2,5 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CDCI3): δ = 0,35 ppm (s, 3H, H-18); 0,92, 0,99 (2x s, 9H, Si-t-butyl); 4,23 (m, 1H,
H-3); 4,55 (m, 1H, H-l); 4,83, 5,10 (2x s, 1H, H-19); 6,02, 6,09 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6,
H-7); 6,11, 6,32 (2x s, 1H, H-21); 7,23-7,69 (m, 20H, Si-phenyl); 9,58 (s, 1H, H-22)
-46CZ 284926 B6
56. (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[l,l-dimethylethyl(difenyl)silyl]oxy]-N-methoxy-N- methyl-9,10-sekochola-5,7,10( 19),20,22-pentaen-24-amid 61
Nechá se reagovat 1,2 g (1,4 mmol) sloučeniny 60 se 3,75 g (9 mmol) N-methoxy-N-methyl-2(trifenylfosforanyliden)acetamidu analogicky jako je popsáno v odstavci 39.), přičemž se získá 1,07 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CDCIj): 5 = 0,39 ppm (s, 3H, H-18); 0,93, 0,99 (2x s, 9H, Si-t-butyl); 3,28 (s, 3H, N-Me); 3,75 (s, 3H, N-OMe); 4,25 (m, 1H, H-3); 4,55 (m, 1H, H-l); 4,84, 5,10 (2x s, 1H, H19); 5,32, 5,57 (2x s, 1H, H-21); 6,04, 6,10 (d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,65 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-23); 7,23-7,70 (m, 21H, Si-phenyl H-22)
57. (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[l,l-dimethylethyl(difenyl)silyl]oxy]-9,10-sekochola-
5,7,10(19),20,22-pentaen-24-al 62
Nechá se reagovat 750 mg (0,8 mmol) sloučeniny 61 se 4 mmol roztoku DIBAH analogicky jako je popsáno v odstavci 40.), přičemž se získá 500 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
δ = 0,40 ppm (s, 3H, H-18); 0,92, 1,00 (2x s, 9H, Si-t-butyl); 4,22 (m, 1H, H-3); 4,56 (m, 1H, H-l); 4,82, 5,10 (2x s, 1H, H-19); 5,51, 5,68 (2x s, 1H, H-21); 6,02, 6,10 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,36 (dd, J = 16,8 Hz, 1H, H-23); 7,18 (d, J = 16 Hz, 1H, H-22); 7,22-7,68 (m, 20H, Si-phenyl); 9,60 (d, J = 8 Hz, 1H, H-24)
Příklad 25
58. 1-methylethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis[[l,l-dimethylethyl(difenyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaen-25-karboxylové 63 a a
1-methylethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bis[[l,l-dimethylethyl(difenyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaen-25-karboxylové 63
Ze 385 mg (3,8 mmol) diisopropylaminu a 2,2 ml (3,4 mmol) n-butyllithia (1,6 M v hexanu) ve 30 ml tetrahydrofuranu se připraví pod argonovou atmosférou LDA a ochladí se na teplotu -78 °C. Nyní se přidá 442 mg (3,4 mmol) isopropylesteru kyseliny isomáselné, reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -78 °C a potom se adduje 650 mg (0,76 mmol) sloučeniny 62 ve 5 ml tetrahydrofuranu. Dále se míchá po dobu 3 hodin při teplotě -78 °C a potom se směs vlije do roztoku chloridu sodného. Po extrakci ethylesterem kyseliny octové a promytí organické fáze roztokem chloridu sodného se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, rozpouštědlo se odstraní a získaný zbytek se chromatograficky rozdělí, přičemž se získá postupně 207 mg sloučeniny 63b a 160 mg sloučeniny 63a ve formě bezbarvé pěnovité látky.
H-NMR (CD2C12): 63a: δ = 0,37 ppm (s, 3H, H-18); 0,94, 0,96 (2x s, 9H, Si-t-butyl); 1,13, 1,14 (2x s, 3H, H-26, H-27); 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H, COOiPr); 4,14 (m, 1H, H-24); 4,24 (m, 1H, H-3); 4,54 (m, 1H, H-l); 4,81, 5,17 (2x s, 1H, H-19); 4,98 (hept, J = 7 Hz, 1H, COOiPr); 4,99, 5,07 (2x s, 1H, H-21); 5,78 (dd, J = 15,5, 6 Hz, H-23); 6,02, 6,12 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,24 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-22); 7,22-7,65 (m, 20H, Si-phenyl) ’Η-NMR (CD2C12): 63b: δ = 0,37 ppm (s, 3H, H-18); 0,94, 0,96 (2x s, 9H, Si-t-butyl); 1,15, 1,18 (2x s, 3H, H-26, H-27); 1,23 (d, J = 7 Hz, 6H, COOiPr); 4,14 (m, 1H, H-24); 4,24 (m, 1H, H-3); 4,54 (m, 1H, H-l); 4,82, 5,19 (2x s, 1H, H-19); 4,99 (hept, J = 7 Hz, 1H, COOiPr);
-47 CZ 284926 B6
5,00, 5,08 (2x s, 1H, H21); 5,80 (dd, J = 15,5, 6 Hz, H-23); 6,02 6,12 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,28 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-22); 7,22-7,65 (m, 20H, Si-phenyl)
59. 1-methylethylester kyseliny (5Z, 7E, 22E)-(1S, 3R, 24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-seko5 cholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboxylové 64a
Při teplotě místnosti se po dobu 24 hodin míchá pod argonovou atmosférou 160 mg (0,16 mmol) sloučeniny 63a se 162 mg (1,6 mmol) dihydropyranu a s malým množstvím pyridinium-ptoluensulfonátu v 5 ml methylenchloridu. Potom se reakční směs promyje roztokem chloridu ío sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, rozpouštědlo se odstraní a získaný zbytek se chromatograficky čistí. Takto získaná směs diastereomerů se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu a míchá se při teplotě 60 °C pod argonovou atmosférou se 408 mg (1,3 mmol) tetrabutylamoniumfluoridu. Potom se vlije do roztoku chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého 15 síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se nyní míchá se 420 mg amberlitu (aktivovaného) v 5 ml směsi methylalkoholu a methylenchloridu (9:1) při teplotě místnosti. Potom se směs přefiltruje, filtrát se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Surový produkt se čistí chromatograficky na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát, přičemž se získá 20 23 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pěnivé látky.
s 'H-NMR (CD2CI2): δ = 0,42 ppm (s, 3H, H-18); 1,11,1,12 (2x s, 3H, H-26, H-27); 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H, COOiPr); 4,15 (m, 2H, H-3, H-24); 4,37 (m, 1H,H-1); 4,95, 5,30 (2x s, 1H, H-19); 4,97 (hept, J = 7 Hz, 1H, COOiPr); 5,00, 5,17 (2x s, 1H, H-21); 5,78 (dd, J = 15,5, 6 25 Hz, H-23); 6,03, 6,34 (2x d, J=11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,22 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-22)
60. 1-methylethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaen-25-karboxylové 64b
Nechá se reagovat 207 mg (0,21 mmol) sloučeniny 63b analogicky jako je popsáno v odstavci 59.) a získá se 28 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnové látky.
'H-NMR (CD2C12): δ = 0,42 ppm (s, 3H, H-18); 1,12, 1,15 (2x s, 3H, H-26, H-27); 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H, COOiPr); 4,14 (m, 2H, H-3, H-24); 4,36 (m, 1H, H-l); 4,95, 5,30 (2x s, 1H, 35 H-19); 4,96 (hept, J = 7 Hz, 1H, COOiPr); 4,98, 5,16 (2x s, 1H, H-21); 5,80 (dd, J = 15,5,
Hz, H-23); 6,03, 6,34 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,25 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-22)
Příklad 26
61. Methylesterkyseliny(5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis[[l,l-dimethylethyl(difenyl)silyl] oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaen-25-karboxylové 65a a methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,22S)-l,3-bis[[l,l-dimethylethyl(difenyl)silyl]oxy]24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaen-25-karboxylové 65b
Nechá se reagovat 400 mg (0,47 mmol) sloučeniny 62 analogicky jako je popsáno v odstavci 58) s 1,2 mmol LDA a 0,18 ml (1,18 mmol) methylesteru kyseliny isomáselné a po rozdělení isomerů pomocí HPLC (normální fáze, methylenchlorid/methylalkohol) se získá 234 mg sloučeniny 65a a 128 mg sloučeniny 65b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDC13): 65a: δ = 0,36 ppm (s,3H, H-18); 0,92, 0,95 (2x s, 9H, Si-t-butyl); 1,14 (s, 6H, H-26), H-27); 2,48 (d, J = 5 Hz, 1H, OH); 3,66 (s, 3H, COOMe); 4,16 (dd, J = 6, 5 Hz, 1H, H-24); 4,24 (m, 1H, H-3); 4,53 (m, 1H, H-l); 4,81, 5,18 (2x s, 1H, H-19); 4,99, 5,06 (2x
-48CZ 284926 B6 s, 1H, H-21); 5,77 (dd, J = 15,5, 6 Hz, 1H, H-23); 6,02 6,12 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7);
6,24 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-22); 7,21-7,66 (m, 20H, Si-phenyl) ‘H-NMR (CDC13): 65b: δ = 0,36 ppm (s, 3H,H-18); 0,93, 0,96 (2x s, 9H, Si-t-butyl); 1,15 (s, 6H, H-26, H-27); 2,48 (s, J = 5 Hz, 1H, OH); 3,65 (s, 3h, COOMe); 4,17 (dd, J = 6,5 Hz, 1H, H-24); 4,24 (m, 1H, H-3); 4,53 (m, 1H, H-l); 4,82, 5,18 (2x s, 1H, H-19); 4,99, 5,06 (2x s, 1H, H-21); 5,79 (dd, J = 15,5 6 Hz, 1H, H-23); 6,02, 6,12 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7);
6,27 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-22); 7,23-7,70 (m, 20H, Si-phenyl)
62. Methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta5,7,10( 19),20,22-pentaen-25-karboxy lové 66a
Nechá se reagovat 134 mg (0,14 mmol) sloučeniny 65a analogicky jako je popsáno v odstavci 59.) a získá se 14 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CD2C12): δ = 0,43 ppm (s, 3H, H-l 8); 1,17 (s, 6H, H-26 H-27); 2,52 (d, J = 6 Hz, 1H, OH); 3,68 (s, 3H, COOMe); 4,17 (dd, J = 7, 6 Hz, 1H, H-24); 4,17 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,97, 5,30 (2x s, 1H, H-19); 5,01, 5,20 (2x s, 1H, H-21); 5,77 (dd, J = 15,5 6 Hz, 1H, H-23); 6,03, 6,36 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,25 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-22)
63. Methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaen-25-karboxylové 66b
Nechá se reagovat 128 mg (0,13 mmol) sloučeniny 65b analogicky jako je popsáno v odstavci 59.) a získá se 19 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnivé látky.
‘H-NMR (CD2C12): δ = 0,44 ppm (s, 3H,H-18); 1,15, 1,16 (2x s, 3H, H-26, H-27); 2,48 d, J = 6 Hz, 1H, OH); 3,66 (s, 3H, COOMe); 4,18 (dd, J = 7, 6 Hz, 1H, H-24); 4,17 (m, 1H, H-3);
4,37 (m, 1H, H-l); 4,96, 5,31 (2x s, 1H, H-19); 5,00, 5,18 (2x s, 1H, H-21); 5,79 (dd, J = 15,5 6 Hz, 1H, H-23); 6,04, 6,36 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,28 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-22)
Příklad 27
64. Ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,245)-1,3—bis[[ 1,1—dimethylethyl(difenyl)silyl) oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaen-25-karboxylové 67a a methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bis[[l,l-dimethylethyl(difenyl)silyl]oxy]24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboxylové 67b
Nechá se reagovat 400 mg (0,47 mmol) sloučeniny 62 analogicky jako je popsáno v odstavci 58.) s 1,2 mmol LDA a 0,16 ml (1,18 mmol) ethylesteru kyseliny isomáselné a po rozdělení isomerů pomocí HPLC (normální fáze, methylenchlorid/methylalkohol) se získá 105 m sloučeniny 67a a 90 mg sloučeniny 67b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CDC13): 67a: δ = 0,38 ppm (s, 3H, H-18); 0,95, 1,00 (2x s, 9H, Si-t-butyl); 1,20 (s, 6H, H-26, H-27); 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H, COOEt); 4,18 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 4,20 (m, 2H, H-3, H-24); 4,54 (m, 1H, H-l); 4,83, 5,20 (2x s, 1H, H-19); 5,01, 5,09 (2x s, 1H, H-21); 5,80 (dd, J = 15,5,6 Hz, 1H, H-23); 6,02, 6,09 (2xd, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,29 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-22); 7,20-7,65 (m, 20H, Si-phenyl) ‘H-NMR (CDCI3): 67b: δ = 0,39 ppm (s, 3H, H-18); 0,94, 1,00 (2x s, 9H, Si-t-butyl); 1,18, 1,22 (2x s, 3h, H-26, H-27); 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H, COOEt); 4,18 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 4,21 (m, 2H, H-3, H-24); 4,54 (m, 1H, H-l); 4,83, 5,20 (2x s, 1H, H-19); 5,00, 5,08 (2x s, 1H, H-21), 5,82 (dd, J = 15,5, 6 Hz, 1H, H-23); 6,02, 6,10 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,30 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-22); 7,20-7,65 (m, 20H, Si-phenyl)
-49CZ 284926 B6
65. Ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,-
10( 19),20,22-pentaen-26-karboxylové 68a
Nechá se reagovat 100 mg (0,11 mmol) sloučeniny 67a analogicky jako je popsáno v odstavci 59.) a získá se 15 mg v názvu uvedené sloučeniny e formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): δ = 0,43 ppm (s, 3H, H-18); 1,15 (s, 6H, H-26, H-27); 1,22 (t, J = 7 Hz, 3H, COOEt); 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 4,18 (m, 2H, H-3, H-24); 4,39 (m, 1H, H-l); 4,98, 5,30 (2x s, 1H, H-19); 5,01, 5,20 (2x s, 1H, H-21); 5,78 (dd, J = 15,5, 6 Hz, 1H, H-23); 6,03, 6,37 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,25 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-22);
66. Ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,-
10( 19),20,22-pentaen-25-karboxylové 68b
Nechá se reagovat 89 mg (0,11 mmol) sloučeniny 67b analogicky jako je popsáno v odstavci 59.) a získá se 13 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CD2C12): δ = 0,43 ppm (s, 3H, H-18); 1,17, 1,18 (2x s, 3H, H-26, H-27); 1,23 (t, J = 7 Hz, 3h, COOEt); 4,11 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 4,18 (m, 2H, H-3, H-24); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,97, 5,30 (2x s, 1H, H-19); 4,99, 5,20 (2x s, 1H, H-21); 5,80 (dd, J = 15,5, 6 Hz, 1H, H-23); 6,04, 6,35 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,28 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-22)
Výchozí materiály v „19-nor-řadě“ s normální konfigurací v poloze 20
67. [lR-[la[R*-(E)],3aP,4a, 7aa]]-N-methoxy-4-[4-(methoxymethoxy)-7a-methylokta hydro- lH-inden-l-yl]-N-methyl-2-pentenamid 70
Nechá se reagovat 10,0 g (39,3 mmol) [lR-[la(S*),3a3,4a, 7aa]]-a, 7a-dimethyl-4-(methoxymethoxy)-oktahydro-lH-inden-l-acetaldehyd 69 [Η. H. Inhoffen a kol. Chem Ber. 91, 780 (1958), Chem. Ber. 92, 1772 (1959), W. G. Dauben a kol., Tetrahedron Lett., 30, 677 (1989)] se 41,9 g (117,8 mmol) N-methoxy-N-methyl-(2-trifenylfosforanyliden)acetamidu analogicky jako je popsán v odstavci 39.), přičemž se získá 10,6 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,03 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 3,19 (s, 3H, NMe); 3,30 (s, 3H, OMe); 3,65 (s, 3H, N-OMe); 3,80 (m, 1H, H-8); 4,48, 4,60 (2x d, J = 6 Hz, 1H, OCH2O); 6,28 (d, J = 15 Hz, 1H, H-23); 6,78 (d, J = 15,9 Hz, 1H, H-22)
68. [1 R-[ 1 a[R*-(E)],3ap,4a,7aa]]-4-(4-hydroxy-7a-methyl-oktahydro-lH-inden-l-yl)-Nmethoxy-N-methyl-2-pentenamid 71
Smísí se 5,5 g (15,6 mmol) sloučeniny 70 ve 250 ml tetrahydrofuranu se 4,45 g (23,5 mmol) kyseliny p-toluensulfonové a reakční směs se míchá přes noc při teplotě 70 °C. Po ochlazení se přidá roztok chloridu sodného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu pomocí systému hexan/ethylacetát, přičemž se získá 3,08 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,99 (s, 3H, H-18); 1,08 (d, 1 = 7 Hz, 3h, H-21); 3,22 (s, 3H, N-Me); 3,70 (s, 3H, N-OMe); 4,08 (m, 1H, H-8); 6,30 (d, J = 15 Hz, 1H, H-23); 6,81 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H, H-22)
-50CZ 284926 B6
69. [1 R-[ 1 a[R*-(E)],3a3, 7aa]]-N-methoxy-N-methyl-4-(7a-methy l-4-oxooktahydro-l Hinden-l-yl)-2-pentenamid 72
Po dobu 2 hodin se míchá 3,08 g (10,5 mmol) sloučeniny 71 ve 150 ml methylenchloridu se 3,16 g (14,7 mmol) pyridiniumchlorchromátu. Potom se směs zředí diethyletherem, přefiltruje se přes Celite, rozpouštědlo se z filtrátu odstraní a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát, přičemž se získá 2,07 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,69 ppm (s, 3H, H-18); 1,13 (s, 3H, H-21); 2,48 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14); 3,23 (s, 3H, N-Me); 3,70 (s, 3H, N-OMe); 6,33 (d, J = 15 Hz, 1H, H-23); 6,81 (dd, J= 15, 9 Hz, 1H, H-22)
70. (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-bis[[dimethyl-( 1, l-dimethyl-ethyl)silyl]oxy]-N-methoxy-Nmethyl-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-24-amid 73
V 15 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 1,5 g (2,63 mmol) (3R-trans)-[2-[3,5-bis[[dimethyl-(l,ldimethylethyl)-silyl]oxy]cyklohexyliden]ethyl]-difenylfosfinoxidu [H.F: DeLuca a kol., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991)] a roztok se ochladí pod organovanou atmosférou na teplotu -78 °C. Nyní se přikape 1,94 ml (3,16 mmol) roztoku n-butyllithia (1,6 M v hexanu). Po 5 minutách se přikape 696 mg (2,39 mmol) sloučeniny 72 v 15 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se při této teplotě míchá po dobu 30 minut. Potom se hydrolysuje roztokem směsi vínanu sodno-draselného a hydrogenuhličitanu draselného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát, přičemž se získá 390 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CDCI3): δ = 0,05, 0,06 ppm (2x s, 6H, SiMe); 0,58 (s, 3H, H-18); 0,86, 0,87 (2x s, 3H, Si-t-butyl); 1,13 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 3,23 (s, 3H, N-Me); 3,70 (s, 3H, N-OMe); 4,08 (m, 2H, H-l, H-3); 5,81, 6,17 (2x d, J = 11Hz, 1H, H-6, H-7); 6,32 (d, J = 15 Hz, 1H, H-23); 6,85 (dd, J = 15,9 Hz, 1H, H-22)
71. (7E,22E)-( 1 R,3H)-1,3-bis[[dimethyl-( 1, l-dimethylethyl)silyl]oxy]-l 9-nor-9,10-sekochola-5,7,22-trien-24-al 74
Nechá se reagovat 380 mg (0,59 mmol) sloučeniny 73 s 1,48 mmol roztoku DIBAH analogicky jako je popsáno v odstavci 40.), přičemž se získá 305 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,05, 0,06 ppm (2x s, 6H, SiMe); 0,60 (s, 3H, H-18); 0,87, 0,88 (2x s, 3H, Si-t-butyl); 1,17 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 4,08 (m, 2H, H-l, H-3); 5,82, 6,17 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,07 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 6,72 (dd, J= 15, 9 Hz, 1H, H-22); 9,49 (d, J = 7 Hz, 1H, H-24)
-51 CZ 284926 B6
Příklad 28
72. 1-methylethylester kyseliny (7E, 22E)-( IR, 3R,24R)-1,3-bis[[dimethy 1-(1,1 -dimethyl- ethyl)ethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-l 9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové 75a a
1-methylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)-1,3-bis[[dimethyl-( 1, l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-l 9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové 75b
Analogicky jako je popsáno v odstavci 41.) se nechá reagovat 305 mg (0,52 mmol) sloučeniny 74 se 2,1 mmol LDA a 0,28 ml (2,07 mmol) isopropylesteru kyseliny isomáselné, přičemž se po vyčištění pomocí HPLC (normální fáze, pohyblivá fáze: methylenchlorid/methylalkohol) získá 62 mg sloučeniny 75a a 115 mg sloučeniny 75b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): 75a: δ = 0,02 ppm (s, 12H, SiMe); 0,51 (s, 3H, H-l 8); 0,82, 0,83 (2x s, je 9H, Si-t-butyl); 1,01 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,08, 1,09 (2x s, 3H, H-26, H-27); 1,20 (d, J = 7 Hz, 6H, COOiPr); 2,45 (d, J = 6 Hz, 1H, OH); 4,02 (m, 3H, H-l, H-3, H-24); 4,96 (hept, J = 7 Hz, 1H, COOiPr); 5,31 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,48 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H, H-22); 5,78, 6,12 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7) 'H-NMR (CD2CI2): 75b: δ = 0,02 ppm (s, 12H, SiMe); 0,50 (s, 3H, H-l8); 0,82, 0,83 (2x s, je 9H, Si-t-butyl); 1,00 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,07, 1,08 (2x s, 3H, H-26, H-27); 1,19 (d, J = 7 Hz, 6H, COOiPr); 4,02 (m, 3H, H-l, H-3, H-24); 4,93 (hept, J = 7 Hz, 1H, COOiPr); 5,33 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,52 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H, H-22); 5,78, 6,13 (2x d, J = 11 HZ, 1H, H-6, H-7)
73. 1-methylethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-seko- c ho lesta-5,7,22-tri en-2 5-karboxy lové 76a
Po dobu 3 dno se míchá 59 mg (0,082 mmol) sloučeniny 75a se 600 mg Dowexu v 6 ml směsi methylalkoholu a methylenchloridu (9 : 1). Po filtraci se rozpouštědlo odstraní a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát, přičemž se získá 22 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CD2C12): δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-l 8); 1,03 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,11, 1,12 (2xs, 3H, H-26, H-27); 1,22 (d, J - 7 Hz, 6h, COOiPr); 2,51 (d, J = 6 Hz, 1H, OH); 4,02 (m, 3H,H1, H-3, H-24); 4,98 (hept, J = 7 Hz, 1H, COOiPr); 5,35 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,51 (dd, J = 15 Hz, 1H, H-22); 5,84, 6,28 (2 x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
74. 1-methylethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S}-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové 76b
Analogicky jako je popsáno v odstavci 73.) se nechá reagovat 112 mg (0,156 mmol) sloučeniny 75b, přičemž se získá 81 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CD2C12): δ = 0,57 ppm (s, 3H, H-18); 1,03 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,12, 1,13 (2x s, 3H, H-26, H-27); 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H, COOiPr); 2,50 (d, J = 6 Hz, 1H, OH); 4,02 (m, 3H, H-l, H-3, H-24); 4,98 (hept, J = 7 Hz, 1H, COOiPr); 5,38 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,57 (dd, J = 15 Hz, 1H, H-22); 5,84, 6,28 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
Příklad 29
75. Ethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl] oxy]-24-hydroxy-l 9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové 77a a
-52CZ 284926 B6 ethylester kyseliny (7E,22)-( lR,3R,24S)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]24-hydroxy-l 9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové 77b
Analogicky jako je popsáno v odstavci 41.) se nechá reagovat 280 mg (0,48 mmol) sloučeniny 74 se 2 mmol LDA a 0,26 mg (1,9 mmol) ethylesteru kyseliny isomáselné a čistí se analogicky jako v odstavci 72.), přičemž se získá 58 mg sloučeniny 77a a 86 mg sloučeniny 77b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CD2C12): 77a: δ = 0,02 ppm (s, 12H, SiMe); 0,51 (s,3H, H-18); 0,82, 0,84 (2x s, je 9H, Si-t-butyl); 1,02 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,08, 1,09 (2x s, 3H, H-26, H-27); 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H, COOEt); 2,46 (d, J = 6 Hz, 1H, OH); 4,02 (m, 3H, H-l, H-3 H-24); 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 5,32 (dd, J = 15,7 Hz, 1H, H-23); 5,49 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H, H-22); 5,78, 6,12 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6 H-7) 'H-NMR (CD2C12): 77b: δ = 0,02 ppm (s, 12H, SiMe); 0,51 (s, 3H, H-18); 0,82, 0,83 (2x s, je 9H, Si-t-butyl); 1,01 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,07, 1,08 (2x s, 3H, H-26, H-27); 1,28 (t, J = 7 Hz, 3h, COOEt); 4,02 (m, 3H, H-l, H-3, H-24); 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 5,34 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,54 (dd, J = 15,9 Hz, 1H, H-22); 5,78, 6,13 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
76. Ethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-
5,7,22-trien-25-karboxylové 78a
Analogicky jako je popsáno v odstavci 73.) se nechá reagovat 58 mg (0,82 mmol) sloučeniny 77a, přičemž se získá 20 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): δ = 0,57 ppm (s, 3H, H-18); 1,04 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,11, 1,12 (2xs, 3H, H-26, H-27); 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H, COOEt); 2,53 (d, J = 6 Hz,; 1H, OH); 4,03 (m, 3H, H-l, H-3, H-24); 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 5,36 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,52 (dd, H = 15 Hz, 1H, H-22); 5,85, 6,28 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
ΊΊ. Ethylesterkyseliny(7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-
5,7,22-trien-25-karboxylové 78b
Analogicky jako je popsáno v odstavci 73.) se nechá reagovat 72 mg (0,102 mmol) sloučeniny 77b, přičemž se získá 51 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18); 1,04 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,12, 1,13 (2x s, 3H, H-26, H-27); 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H, COOEt); 2,52 (d, J = 6 Hz, 1H, OH); 4,03 (m, 3H, H-l, H-3, H-24); 4,06 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 5,39 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,58 (dd, J = 15 Hz, 1H, H-22); 5,85, 6,28 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
Příklad 30
78. Ethylester kyseliny (7E, 22E)-(lR,3R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]24-oxo-l 9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové 79
Při teplotě -50 °C se předloží 0,04 ml (0,4 mmol) oxalylchloridu v 5 ml methylenchloridu, přikape se 0,06 ml (0,8 mmol) dimethylsulfoxidu v 1 ml methylenchloridu a reakční směs se míchá po dobu 2 minut. Potom se přikape 80 mg (0,11 mmol) směsi sloučeniny 75a a 75b v 1 ml methylenchloridu. Po 15 minutách při teplotě -50 °C se přidá 0,26 ml triethylaminu a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Potom se hydrolysuje pomocí roztoku chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, extrakt se promyje roztokem chloridu
-53 CZ 284926 B6 sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát, přičemž se získá 51 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): δ = 0,01, 0,05 ppm (2x s, 6H, SiMe); 0,51 (s, 3H, H-18); 0,83 (s, 18H, Sit-butyl); 1,05 (d, J = 7 Hz, 3h, H-21); 1,18 (d, J = 7 Hz, 6H, COOiPr); 1,29 (s, 6H, H-26, H27); 4,05 (m, 2H, H-l und H-3); 4,98 (hept, 7 = 7 HZ, 1H, COOiPr); 5,78, 6,11 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,10 (J = 15 Hz, 1H, H-23); 6,77 (dd, J = 15, 9,5 Hz, 1H, H-22);
79. 1-methylethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-diihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové 80
Nechá se reagovat 48 mg (0,067 mmol) sloučeniny 79 analogicky jako je popsáno v odstavci 73.), přičemž se získá 19 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CD2CI2): δ = 0,51 ppm (s,3H, H-18); 1,08 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,20 (d, J = 7 Hz, 6H, COOiPr); 1,31 (s, 6H,H-26, H-27); 3,98, 4,08 (2x m, 1H, H-l a H-3); 5,00 (hept, J = 7 Hz, 1H, COOiPr); 5,83, 6,28 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,15 (J = 15 Hz, 1H, H-23); 6,80 (dd, J = 15, 9,5 Hz, 1H, H-22)
Výchozí materiály v „ 19-nor-řadě“ s 20-modifikacemi
80. [lS-(la,3aP,4a,7aa]-l-[4-(methoxymethoxy)-7a-methyloktahydro-lH-inden-l-yI]-lethanon 81
Míchá se 12,2 g (47,9 mmol) [lR-[la(S*),3a3,4a7aa]]-a,7a-dimethyl-4-(methoxymethoxy)oktahydro-lH-inden-1-acetaldehydu 69 [H.H. Inhoffen a kol. Chem Ber. 91, 780 (1958), Chem. Ber. 92 1772 (1959), W. G. Dauben a kol., Tetrahedron Lett,. 30, 67 (1989)] v 600 ml dimethylformamidu se 4,88 g (41, 9 mmol) DABCO, 720 mg (3,6 mmol) octanu měďnatého a 574 mg (3,6 mmol) bipyridylu za přívodu vzduchu při teplotě 70 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení směsi se tato smísí s roztokem chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové a organická fáze se důkladně promyje roztokem chloridu sodného. Vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, rozpouštědlo se odstraní a získaný zbytek se čistí chromatografícky na silikagelu za pomoci systému hexan/ethylacetát, přičemž se získá 7,1 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité látky.
‘H-NMR (CDC13): δ = 0,82 ppm (s, 3H, H-18); 2,10 (s, 3H, H-21); 2,49 (t, J = 9 Hz, 1H, H17); 3,34 (s, 3H, OMe); 4,52, 4,63 (2x d, J = 6 Hz, 1H, OCH2O)
81. [lS-(la(R*),3aP,4a,7aa]-l-[4-(methoxymethoxy)-7a-methylaktahydro-lH-inden-lyl]-l-methyloxiran 82
Nechá se reagovat 6,1 g (25,38 mmol) sloučeniny 81 analogicky jako je popsáno v odstavci 52.), přičemž se získá 6,4 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité látky.
'H-NMR (CDClj): δ = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (s, 3H, H-21); 2,31, 2,50 (2x d, J = 5 Hz, 1H, H-22); 3,35 (s, 3H, OMe); 3,85 (m, 1H, H-8); 4,54, 4,64 (2x d, J = 6 Hz, 1H, OCH2O)
82. [1S—(la,3aP,4a,7aa)]—4-(methoxymethoxy)-7a-methyl-|3-methylenoktahydro-lH-inden1-ethanol 83
Rozpustí se 12,1 g (47 mmol) sloučeniny 82 a 19,03 g (94 mmol) isopropylátu hlinitého ve 400 ml toluenu a zahřívá se po dobu 3 hodin k varu. Po ochlazení se smíchá se směsí
-54CZ 284926 B6 isopropylalkoholu a vody, načež se filtrací oddělí vysrážené hlinité soli. Rozpouštědlo se potom odstraní a získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát, přičemž se získá 11,5 v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité látky.
lH-NMR (CDCI3): δ = 0,80 ppm (s, 3H, H-18); 3,37 (s, 3H, OMe); 3,89 (m, 1H, H-8); 4,00, 4,10 (dbr, J = 14 Hz, 1H, H-22); 4,56, 4,65 (2x d, J = 6 Hz, 1H, OCH2O); 4,94, 5,21 (2x s, 1H, H-21)
83. [lS-(la,3aP,4a,7aa)]-2-[4-(methoxymethoxy)-7a-methylenoktahydro-lH-inden-l-yl]2-propenal 84
Analogicky jako je popsáno v odstavci 55.) se nechá reagovat 12,0 g (47 mmol) sloučeniny 83, přičemž se získá 7,87 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité látky.
’Η-NMR (CDCI3): δ = 0,76 ppm (s, 3H, H-18); 2,78 (t, J = 9,5 Hz, H-l7); 3,37 (s, 3H, OMe); 3,90 (m, lH,H-8); 4,55, 4,66 (2x d, J = 6 Hz, 1H, OCH2O); 6,12, 6,28 (2x s, 1H, H-21); 9,54 (s, 1H, H-22)
84. [lR-[la(E),3aP,4a,7aa]]-N-methoxy-4-[4-(methoxymethoxy)-7a-methylektahydro-lHinden-l-yl]-N-methyl-2,4-pentadienamid 85
Analogicky jako je popsáno v odstavci 39.) se nechá reagovat 6,6 g (31,06 mmol) sloučeniny 84 se 25,5 g (71,6 mmol) N-methoxy-N-methyl-(2-trifenylfosforanyliden)-acetamidu a získá se takto 6,8 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité látky.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,70 ppm (s, 3H, H-18); 2,41 (t, J = 10 Hz, 1H, H-l 7); 3,20 (s, 3H, NMe); 3,30 (s, 3H, OMe); 3,64 (s, 3H, N-OMe); 3,84 (m, 1H, H-8); 4,49, 4,60 (2x d, J = 6 Hz, 1H, OCH2O); 5,22, 5,51 (2x s, 1H, H-21); 6,53 (d, J = 15Hz, 1H, H-23); 7,30 (d, J = 15 Hz, 1H, H-22)
85. [lR-[la(E),2ap,4a,7aa]]-4-(4-hydroxy-7a-methylenoktahydro-lH-inden-l-yl)-Nmethoxy-N-methyl-2,4—pentadienamid 86
Analogicky jako je popsáno v odstavci 68.) se nechá reagovat 1,75 g (5,19 mmol) sloučeniny 85, přičemž se získá 806 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité látky.
‘H-NMR (CDCI3): δ = 0,75 ppm (s, 3H, H-18); 2,42 (t, J = 10 Hz, H-l 7); 3,20 (s, 3H, N-Me); 3,65 (s, 3H, N-OMe); 4,05 (m, 1H, H-8); 5,20, 5,52 (s, 1H, H-21); 6,53 (d, J = 15 Hz, 1H, H23); 7,30 (d, J = 15 Hz, 1H, H-22)
86. [1 R-[ 1 a(E),3aP,7aa]]-N-methoxy-N-methyl-4-(7a-methyl-4-oktahydro—4H-inden-lyl)-2,4-pentadienamid 87
Analogicky jako je popsáno v odstavci 69.) se nechá reagovat 800 mg sloučeniny 86 a získá se 640 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité látky.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,52 ppm (s, 3H, H-18); 2,67 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14); 2,80 (t, J = 10,5 Hz, 1H, H-17); 3,29 (s, 3H, N-Me); 3,74 (s, 3H, N-OMe); 5,32, 5,60 (2x s, 1H, H-
21); 6,65 (d, J= 15 Hz, lH,H-23); 7,38 (d, J = 15 Hz, 1H, H-22)
87. (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-bis[[dimethyl-l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-19-nor-9,10-sekocho- la-5,7,20,22-tetraen-24-al 89
-55 CZ 284926 B6
Analogicky jako je popsáno v odstavu 40.) se nechá reagovat 265 mg (0,41 mmol) sloučeniny 88 s 1,03 mmol roztoku DIBAH a získá se 220 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité látky.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,05 ppm (s, 12H, SiMe); 0,43 (s, 3H, H-18); 0,88, 0,89 (2x s, 9H, Sit-butyl); 3,28 (s, 3H, N-Me); 3,73 (s, 3H, N-OMe); 4,08 (m, 2H, H-l, H-3); 5,33, 5,55 (2x s, 1H, H-21); 5,85, 6,18 (2x d, J = 11 HZ, H-6, H-7); 6,63 (d, J = 15 Hz, 1H, H-23); 7,39 (d, J = 15 Hz, H-22)
Příklad 31
89. 1-methylethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethyl ethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-l 9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboxylové 90a a
1-methylethylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)-1,3-bis[[dimethyl-( 1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-l 9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboxylové 90b
Analogicky jako je uvedeno v odstavci 41) se nechá reagovat 305 mg (0,52 mmol) sloučeniny 89 se 2,1 mmol LDA a 0,28 ml (2,07 mmol) isopropylesteru kyseliny isomáselné, přičemž po čištění pomocí HPLC (normální fáze, pohyblivá fáze: methylenchlorid/methylalkohol) se získá 64 mg sloučeniny 90a a 67 mg sloučeniny 90b ve formě bezbarvé pěnovité hmoty.
'H-NMR (CD2C12): 90a: δ = 0,05 ppm (s, 12H, SiMe); 0,41 (s, 3H, H-18); 0,85, 0,86 (2x s, je 9H, Si-t-butyl); 1,14, 1,15 (2x s, 3H, H-26, H-27); 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H, COOiPr); 2,61 (d, J = 6 Hz, 1H, OH); 4,07 (m, 2H, H-l, H-3); 4,13 (dd, J = 7, 6 Hz, 1H, H-24); 4,98 (hept, J = 7 Hz, 1H, COOiPr); 5,01, 5,20 (2x s, 1H, H-21); 5,84, 6,16 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 5,76 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 6,21 (d, J = 15 Hz, 1H, H-22) 'H-NMR (CD2C12): 90b: δ = 0,05 ppm (s, 12H, SiMe); 0,41 (s, 3H, H-18); 0,86 (s, 18H, Si-tbutyl); 1,14, 1,16 (2x s, 3H, H-26, H-27); 1,20 (d, J = 7 Hz, 6h, COOiPr); 2,62 (d, J = 7 Hz, 1H, OH); 4,08 (m, 2H, H-l, H-3); 4,18 (t, J = 7 Hz, 1H, H-24); 4,98 (hept, J = 7 Hz, 1H, COOiPr); 4,99, 5,19 (2x s, 1H, H-21); 5,84, 6,17 (2 x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 5,80 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 6,26 (d, J = 15 Hz, 1H, H-22)
90. 1-methylethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-triohydroxy-19-nor-9,10sekocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboxylové 91a
Analogicky jako je popsáno v odstavci 73.) se nechá reagovat 64 mg (0,09 mmol) sloučeniny 90a, přičemž se získá 22 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CD2C12): δ = 0,42 ppm (s, 3H, H-18); 1,14, 1,15 (2x s, 3H, H-26, H-27); 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H, COOiPr); 3,98, 4,08 (2x m, 1H, H-l, H-3); 4,15 (d, J = 7 Hz, 1H, H-24); 4,98 (hept, J = 7 Hz, 1H, COOiPr); 5,00, 5,20 (2x s, 1H, H-21); 5,88, 6,28 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H6, H-7); 5,79 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 6,26 (d, J = 15 Hz, 1H, H-22)
91. 1-methylethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboxylové 91a
Analogicky jako je popsáno v odstavci 73.) se nechá reagovat 67 mg (0,09 mmol) sloučeniny
90b, přičemž se získá 27 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
-56CZ 284926 B6 ’Η-NMR (CD2C12): δ = 0,42 ppm (s, 3H, H-18); 1,14, 1,17 (2x s, 3H, H-26, H-27); 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H, COOiPr); 3,98, 4,07 (2x m, 1H, H-l, H-3); 4,18 (t, J = 7 Hz, 1H, H-24); 4,99 (hept, J = 7 Hz, 1H, COOiPr); 5,00, 5,20 (2x s, 1H H-21); 5,88, 6,28 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 5,80 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 6,28 (d, J = 15 Hz, 1H, H-22)
Příklad 32
92. Ethylesterkyseliny(7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)siIyl] oxy]-24-hydroxy-l 9-nor-9,10-sekochoIesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboxylové 92a a Ethylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R,24R)-1,3-bis[[dimethyl-( 1, l-dimethylethyl)silyl]oxy]24-hydroxy-l 9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboxylové 92b
Analogicky jako je uvedeno v odstavci 41) se nechá reagovat 300 mg (0,51 mmol) sloučeniny 89 se 2 mmol LDA a 0,26 ml (1,9 mmol) ethylesteru kyseliny isomáselné, přičemž po čištění pomocí HPLC (normální fáze pohyblivá fáze: methylenchlorid/methylalkohol) se získá 68 mg sloučeniny 92a a 85 mg sloučeniny 92b ve formě bezbarvé pěnovité hmoty.
’Η-NMR (CD2C12): 92a: δ = 0,04 ppm (s, 12H, SiMe); 0,40 (s, 3H, H-l 8); 0,84, 0,86 (2x s, 9H, Si-t-butyl); 1,13, 1,14 (2x s, 3H, H-26, H-27); 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H, COOEt,); 2,59 (d, J = 6 Hz, 1H, OH); 4,05 (m, 2H, H-l, H-3); 4,11 (dd, J = 7, 6 HZ, 1H, H-24); 4,12 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 5,01, 5,19 (2x s, 1H, H-21); 5,84, 6,16 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 5,75 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 6,20 (d, J = 15 Hz, 1H, H-22) 'H-NMR (CD2C12): 92b: δ = 0,04 ppm (s, 12H, SiMe); 0,40 (s, 3H, H-18); 0,85 (s, 18H, Si-tbutyl); 1,13, 1,15 (2x s, 3H, H-26, H-27); 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H, COOEt); 2,60 (d, J = 7 Hz, 1H, OH); 4,06 (m, 2H, H-l, H-3); 4,12 (t, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 4,14 (q, J = 7 HZ, 2H, COOEt); 4,99, 5,18 (2 x s, 1H, H-21); 5,84, 6,16 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 5,80 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 6,25 (d, J = 15 Hz, 1H, H-22)
93. Ethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-
5,7,20,22-tetraen-25-karboxylové 93a
Analogicky jako je popsáno v odstavci 73.) se nechá reagovat 65 mg (0,093 mmol) sloučeniny 92a, přičemž se získá 23 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CD2C12): δ = 0,41 ppm (s, 3H, H-18); 1,13, 1,15 (2x s, 3H, H-26, H-27); 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H, COOEt); 3,98, 4,07 (2x m, 1H, H-l, H-3); 4,14 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 4,15 (d, J = 7 Hz, 1H, H-24); 5,00, 5,20 (2x s, 1H, H-21); 5,87, 6,28 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 5,78 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 6,25 (d, J = 15 Hz, 1H, H-22)
94. Ethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-
5,7,20,22-tetraen-25-karboxylové 93 b
Analogicky jako je popsáno v odstavci 73.) se nechá reagovat 80 mg (0,14 mmol) sloučeniny 92b, přičemž se získá 31 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CD2C12): δ = 0,41 ppm (s, 3H, H-18); 1,14, 1,16 (2x s, 3H, H-26, H-27); 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H, COOEt); 3,98, 4,06 (2x m, 1H, H-l, H-3); 4,15 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 4,17 (t, J = 7 Hz, 1H, H-24); 5,00, 5,19 (2x s, 1H, H-21); 5,87, 6,28 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 5,80 (dd, J =15, 7 Hz, 1H, H-23); 6,28 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-22)
Výchozí materiály ve „20-fluor-19-nor-řadě“
-57CZ 284926 B6
95. [!S-(la,3ap,7aa)]—4-[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)-silyl]oxy]-7a-methyI-l-[l-methyl2-[(trimethylsilyl)-oxy]-l-ethenyl]oktahydro-lH-inden 95
Ke 37,7 g (170 mmol) trimethylsilylfluormethansulfonátu ve 270 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přikape 21,9 g (170 mmol diisopropylethylaminu a při teplotě 5 °C 9 g (27 mmol) [ 1 R-( 1 a(S*),3aP,4a,7aa)]-a,7a-dimethyl-4-[[dimethyl-( 1 , 1 —d imethy lethy 1)—si ly 1] oxy]oktahydro-lH-inden-l-acetaldehydu 94 [H.H. Inhoffen a kol. Chem Ber. 91, 780 (1958), Chem. Ber. 92, 1772 (1959), W. G. Dauben a kol., Tetrahedron Lett, 30, 677 (1989)] v 600 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se vyjme do hexanu, přefiltruje se přes síran sodný a znovu se rozpouštědlo odstraní. Získá se takto 13 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité látky (E/Z směs asi 3:1).
'H-NMR (CD2C12): δ = 0,00 ppm (s, 6H, SiMe); 0,13 (s, 9H,SiMe3); 0,78 (s, 3H, H-18); 0,88 (s, 9H, Si-t-butyl); 1,50/1,57 (sbr, 3H, H-21); 4,02 (m, 1H, H-8); 6,02/6,18 (m; lH,H-22)
96. [lS-(la(S*),3ap,4a,7aa)]-a,7a-dimethyl-4-[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)-silyl]oxy]a-fluoroktahydro-lH-inden-l-acetaldehyd 96 a [ 1 S—( 1 a(S*),3aP,4a,7aa)]-a,7a-dimethyl-4-[[dimethyI-( 1 ,l-dimethylethyl)-silyl]oxy]-afluoroktahydro-1 H-inden-1-acetaldehyd 97
Rozpustí se 15 g (37,81 mmol) sloučeniny 95 ve 300 ml methylenchloridu a při teplotě 5 °C se přikape 26 g (82 mmol) N-fluordifenylsulfonimidu ve 250 ml methylenchloridu. Reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti, načež se vlije do vody, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát, přičemž se získá 3,85 g sloučeniny 96 a 2,08 g sloučeniny 97 ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDClj): δ = 0,00, 0,01 ppm (2x s, 3H, SiMe); 0,88 (s, 9H, Si-t-butyl); 1,02 (d, J= 2 Hz, 3H, H-18); 1,42 (d, J = 21, 3H, H-21); 4,01 (m, 1H, H-8); 9,75 (d, J = 7 Hz, 1H, H-22) 97: δ = 0,01 ppm (s, 6H, SiMe); 0,88 (s, 9H, Si-t-butyl); 1,08 (d, J = 4,5 Hz, 3H, H-18); 1,46 (d, J = 21 Hz, 3H, H-21); 4,01 (m, 1H, H-8); 9,87 (d, J = 6 Hz, 1H, H-22)
Výchozí materiály v „20-[3-fluor-řadě“
97. [lS-(la(R*)-(E),3aP,4a,7aa)]-4-[4-[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-7amethyl-oktahydro-lH-inden-l-yl]-4-fluor-N-methoxy-N-methyl-2-pentenamid 98
Analogicky jako je popsáno v odstavci 39.) se nechá reagovat 342 mg (1 mmol) sloučeniny 96, přičemž se získá 38 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité látky.
'H-NMR (CDClj): δ = 0,00, 0,01 ppm (2x s, 3H, SiMe); 0,88 (s, 9H, Si-t-butyl); 1,05 (d, J = 2 Hz, 3H, H-18); 1,50 (d, J = 21 Hz, 3H, H-21); 3,27 (S, 3H, N-Me); 3,70 (s, 3H, N-OMe); 4,01 (m, 1H, H-8); 6,55 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-23); 6,93 (dd, J = 21, 15,5 Hz, 1H, H-22)
98. [lS-(la(R*)-(E),3aP,4a,7aa)]-4-fluor-4-(4-hydroxy-7a-methyloktahydro-lH-inden-lyl)-N-methoxy-N-methyl-2-pentenamid 9
Míchá se 100 mg (0,23 mmol) sloučeniny 98 v 1,9 ml acetonitrilu a 1,5 ml tetrahydrofuranu s 1,4 ml kyseliny fluorovodíkové (40%) po dobu 90 minut. Potom se reakční směs vlije do roztoku chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu
-58CZ 284926 B6 sodného a zahustí se. Získaný zbytek se čistí chromatograficky na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát, přičemž se získá 53 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité látky.
'H-NMR (CDC13): δ = 1,08 ppm (d, J = 2 Hz, 3H, H-18); 1,50 (d, J = 21 Hz, 3H, H-21); 3,25 (s, 3H, N-Me); 3,68 (s, 3H, N-OMe); 4,07 (m, 1H, H-8); 6,54 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-23); 6,89 (dd, J = 21, 15,5 Hz, 1H, H-22)
99. [lS-(la(R*)-(E),3aP,4a,7aa)]-4-fluor-N-methoxy-N-methyl-4-(7a-methyl—4-oxooktahydro-lH-inden-l-yl)-2-pentenamid 100
Rozpustí se 427 mg (1,36 mmol) sloučeniny 99 ve 12 ml methylenchloridu, přidá se 63 m (0,76 mmol) octanu sodného a ochladí se na teplotu 0 °C. Potom se smísí se 414 mg (1,92 mmol) pyridiniumchlorchlorchromu a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Po zředění diethyletherem se přefiltruje přes Celíte, zahustí se a chromatografuje se na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát. Získá se takto 357 mg v názvu uvedené sloučeniny.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,77 ppm (d, J = 2 Hz, 3H, H-18); 1,53 (d, J = 21 Hz, 3H, H-21); 2,46 (dd, J = 10,5 7,5 Hz, 1H, H-14); 3,26 (s, 3H, N-Me); 3,72 (s, 3H, N-OMe); 6,56 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-23); 6,93 (dd, J = 21, 15,5 Hz, 1H, H-22)
100. (7E,22E)-( 1 R,3R,20S)-l ,3-bis[[dimethyl-( 1, l-dimethylethyl)silyl]oxy]-20-fluor-Nmethoxy-N-methyl-19-nor-9,10-sekochola-5,7,22-trien-24-amid 101
Analogicky jako je popsáno v odstavci 70.) se nechá reagovat sloučenina 100 a získá se 460 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,03 ppm (s, 12H, SiMe); 0,62 (d, J = 2 Hz, 3H, H-18); 0,81, 0,82 (2x s, 9H, Si-t-butyl); 1,50 (d, J = 21 Hz, 3H, H-21); 3,22 (s, 3h, N-Me); 3,68 (s, 3H, N-OMe); 4,03 (m, 2H, H-l, H-3); 5,77, 6,1 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,53 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-23); 6,90 (dd, J = 21, 15,5 Hz, 1H, H-22)
101. (7E,22E)-(lR,3R,20S)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-20-fluor-19-nor9,10-sekochola-5,7,22-trien-24-al 102
Nechá se reagovat 404 mg (0,66 mmol) sloučeniny 101 se 3,3 mmol roztoku DIBAH jako v odstavci 3.) a získá se 340 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,02 ppm (s, 12H, SiMe); 0,62 (d, J =2Hz, 3H, H-18); 0,83, 0,84 (2x s, 9H, Si-t-butyl); 1,52 (d, J = 21 Hz, 3H, H-21); 4,03 (m, 2H, H-l, H-3); 5,78, 6,11 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,22 (dd, J = 15,5, 8 Hz, 1H, H-23); 6,78 (dd, J = 21, 15,5 Hz, 1H, H-
22); 9,54 (dbr, J = 8 Hz, 1H, H-24)
Příklad 33
102. Ethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20S)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-20-fluor-24-hydroxy-19-nor-9,10-sekochoIesta-5,7,22-trien-25-karboxylové 103
Analogicky jako je popsáno v odstavci 41.) se nechá reagovat 700 mg (1,15 mmol) sloučeniny 102 se 7,8 mmol LDA a 1,2 ml (7,8 mmol) ethylesteru kyseliny isomáselné a získá se 200 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky (1:1 diastereomery na C-24).
-59CZ 284926 B6 'H-NMR (CDCI3): δ = 0,02 ppm (s, 12H, SiMe); 0,62 (d, J = 2 Hz, 3H, H-18); 0,83, 0,84 (2x s,
9H, Si-t-butyl); 1,12/1,16, 1,22 (2x s, 3H, H-26, H-27); 1,22 (t, J = 7 Hz, 3H, COOEt); 1,47 (d, J = 21 Hz, 3H, H-21); 4,04 (m, 2H, H-l, H-3); 4,13 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 4,13 (m,
1H, H-24); 5,61 (dd, J = 15,5, 7 Hz, 1H, H-23); 5,75/5,78 (dd, J = 21, 15,5 Hz, 1H, H-22);
5,78, 6,12 (2x d, J = 11 HZ, 1H, H-6, H-7)
103. Ethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20S)-20-fluor-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové 104
150 mg (2 mmol) sloučeniny 103 ve 20 ml tetrahydrofuranu se míchá se 630 mg (2 mmol) tetrabutylamoniumfluoridu přes noc při teplotě místnosti a potom se po dobu 30 minut zahřívá na teplotě 40 °C. Po ochlazení se přidá roztok chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se několikrát chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát, přičemž se získá 17,3 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky (1:1 diastereomery na C-24).
‘H-NMR (CD2C12): δ = 0,60 ppm (d, J = 2 Hz, 3H, H-18); 1,07, 1,09/1,12 (2x s, 3H, H-26, H27); 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H, COOEt); 1,40 (d, J = 21 Hz, 3H, H-21); 3,99 (m, 2H, H-l, H-3); 4,05 (q, J =7 Hz, 2H, COOEt); 4,08 (m, 1H, H-24); 5,55/5,56 (ss, J = 15,5 7 Hz, 1H, H-23); 5,71/5,72 (dd, J = 21, 15,5 Hz, 1H, H-22); 5,78, 6,20 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
Výchozí materiály ve „20-<x-fluor-řadě“
104. [ 1S—(1 a[S*-(E)],3aP,4a,7aa]^l-[4-[[dimethyl-( 1, l-dimethylethyl)silyl]oxy]-7a-methyl- oktahydro-lH-inden-l-yl]^—fluor-N-methoxy-N-methyl-2-pentenamid 105
Analogicky jako je popsáno ve odstavci 39.) se nechá reagovat 2,03 (5,9 mmol) sloučeniny 97 a získá se 2,4 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité látky.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,02 ppm (s, 6H, SiMe); 0,88 (s, 9H, Si-t-butyl); 1,0 (d, J = 4,5 Hz, 3H, H-18); 1,40 (d, J = 21 Hz, 3H, H-21); 3,29 (s,3H, N-Me); 3,72 (s, 3H, N-OMe); 4,01 (m, 1H, H-8); 6,62 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-23); 6,99 (dd, J = 25, 15,5 Hz, 1H, H-22)
105. [ 1S—(1 a[S*(E)],3aP,4a,7aa]-4-fluor^l-(4-hydroxy-7a-methyloktahydro-lH-inden-1yl)-N-methoxy-N-methyl-2-pentenamid 106
Analogicky jako je popsáno v odstavci 98.) se nechá reagovat 2,4 g (5,6 mmol) sloučeniny 105 a získá se 1 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité látky.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,97 ppm (d,J = 4,5 Hz, 3H, H-18); 1,40 (d, J = 21 Hz, 3H, H-21); 3,25 (s, 3H, N-Me); 3,72 (s, 3H, N-OMe); 4,02 (m, 1H, H-8); 6,57 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-23); 6,92 (dd, J = 25, 15,5 Hz, 1H, H-22);
106. [I S-(la[S*(E)],3aP,4a,7aa]-4-fluor-N-methoxy-N-methyl-4-(7a-methyl-4-oxo—oktahydro-4H-inden-l-yl)-2-pentenamid 107
Analogicky jako je popsáno v odstavci 99.) se nechá reagovat 1 g (3,19 mmol) sloučeniny 106 a získá se 800 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité látky.
‘H-NMR (CDCI3): δ = 0,70 ppm (d, J = 4,5 Hz, 3H, H-18); 1,41 (d, J = 21 Hz, 3H, H-21); 2,44 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14); 3,26 (s, 3H, N-Me); 3,73 (s, 3H, N-OMe); 6,62 (d, J = 15,5
Hz, 1H, H-23); 6,98 (dd, J = 25, 15,5 Hz, 1H, H-22)
-60CZ 284926 B6
107. (7E,22E)-( 1 R,3R,20R)-l ,3-bis[[dimethyl-( I, l-dimethylethyl)silyl]oxy]-20-fluor-Nmethoxy-N-methyl-19-nor-9,10-sekochola-5,7,22-trien-24-amid 108
Analogicky jako je uvedeno v odstavci 70.) se nechá reagovat 600 mg (2,5 mmol) sloučeniny
107 a získá se 470 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,03 ppm (s, 12H, SiMe); 0,60 (d, J = 4,5 Hz, 3H, H-18); 0,81, 0,82 (2x s, 9H, Si-t-butyl); 1,45 (d, J = 21 Hz, 3H, H-21); 3,24 (s, 3H, N-Me); 3,72 (s, 3H, N-OMe); 4,03 (m, 2H, H-l, H-3); 5,77, 6,12 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,57 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-23); 6,98 (dd, J = 25, 15,5 Hz, 1H, H-22)
108. (7E,22E)-(lR,3R,20R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-20-fluorl9-nor9,10-sekochola-5,7,22-trien-24-al 109
Analogicky jako je uvedeno v odstavci 40.) se nechá reagovat 440 mg (0,66 mmol) sloučeniny
108 se 3,3 mmol roztoku DIBAH a získá se 294 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,02 ppm (s, 12H, SiMe); 0,58 (d, J = 4,5 Hz, 3H, H-18); 0,82, 0,83 (2x s, 9H, Si-t-butyl); 1,45 (d, J = 21 Hz, 3H, H-21); 4,03 (m, 2H, H-l, H-3); 5,78, 6,11 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,29 (dd, J = 15,5, 8 Hz, 1H, H-23); 6,84 (dd, J = 25, 15,5 Hz, 1H, H-
22) ; 9,62 (dbr, J = 8 Hz, 1H, H-24)
Příklad 24
109. Ethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20R,24S)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-20-fluor-24-hydroxy-l 9-nor-9,10-sokocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové 110
Analogicky jako je uvedeno v odstavci 41.) se nechá reagovat 240 mg (0,39 mmol) sloučeniny
109 se 3,9 mmol LDA a 0,52 ml (3,9 mmol) ethylesteru kyseliny isomáselné a získá se 160 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CD2CI2): δ = 0,01 ppm (s, 12H, SiMe); 0,55 (d, J = 4,5Hz, 3H, H-18); 0,82, 0,83 (2x s, 9H, Si-t-butyl); 1,11, 1,13 (2x s, 3H, H-26, H-27); 1,22 (t, J = 7 Hz, 3H, COOEt); 1,46 (d, J = 21 Hz, 3H, H-21); 4,02 (m, 2H, H-l, H-3); 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 4,13 (m, 1H, H-24); 5,63 (dd, J = 15,5, 7 Hz, 1H, H-23); 5,83 (dd, J = 25, 15,5 Hz, 1H, H-22); 5,79, 6,13 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
110. Ethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20R,24S)-20-fluor-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové 111
Analogicky jako je uvedeno v odstavci 103.) se nechá reagovat 150 mg (0,2 mmol) sloučeniny
110 a získá se 25 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CD2C12): δ = 0,60 ppm (d, J = 4,5 Hz, 3H, H-l 8); 1,15,1,18 (2x s, 3H, H-26, H-27); 1,23 (t, J = 7 Hz, 3H, COOEt); 1,35 (d, J = 21 Hz, 3H, H-21); 3,99, 4,08 (2x m, 1H, H-l, H-3); 4,12 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 4,18 (d, J = 7 Hz, 1H, H-24); 5,68 (dd, J = 15,5, 7 Hz, 1H, H-
23) ; 5,88 (dd, J = 25, 15,5 Hz, 1H, H-22); 5,83, 6,28 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
Deriváty „normální řady“ (doplnění k EM 50741)
-61 CZ 284926 B6
Příklad 35
111. Butylester kyseliny (5E,7E,22E)-(lR,3R)-l,3-bis-[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl] oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 112
Nechá se reagovat 500 mg (0,91 mmol) (5E,7E,22E)-(lR,3R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-9,10-sekochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-alu 3 se 4,5 mmol LDA a 0,76 ml (4,5 mmol) butylesteru kyseliny isomáselné analogicky jako je popsáno v odstavci 41.) a získá se 677 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky (1:1 diastereomery na C-24).
*H-NMR (CDClj): δ = 0,04 ppm (s, 12H, SiMe); 0,53 (s, 3H, H-18); 0,88, 0,90 (2x s, 9H, Sit-butyl); 0,99 (t, J = 7 Hz, 3H, COOBu); 1,02 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,13/1/14, 1,15/1,16 (2x s, 3H, C-26, C-27); 4,07 (t, J = 7 Hz, 2H, COOBu); 4,09 (m, 1H, H-24); 4,19 (m, 1H, H-3); 4,51 (m, 1H, H-l); 4,92, 4,97 (2x s, 1H, H-19); 5,36/5,38 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,52/5,57 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H, H-22); 5,80, 6,43 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
112. Butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)- silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 113a a butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 113b
Rozpustí se 670 mg (0,90 mmol) sloučeniny 112 v 80 ml toluenu a roztok se ozáří za přítomnosti 180 mg (0,96 mmol) anthracenu, jakož i 0,1 ml triethylaminu vpyrexovém reaktoru vysokotlakou rtuťovou lampou (Philips HPK 125) pod dusíkovou atmosférou po dobu 10 minut. Rozpouštědlo se potom odpaří a získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát, přičemž se získá 102 mg sloučeniny 113a a 158 mg sloučeniny 113b v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
’Η-NMR (CDC13): 113a δ = 0,06 ppm (s, 12H, SiMe); 0,54 (s, 3H, H-18); 0,88 (s, 18H, Si-tbutyl); 0,96 (t, J = 7 Hz, 3H, COOBu); 1,05 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,16, 1,17 (2x s, 3H, H26, H-27); 2,60 (d, J = 6 Hz, 1H, OH); 4,06 (dd, J = 7, 6 Hz, 1H, H-24); 4,10 (t, J = 7 Hz, 2H, COOBu); 4,20 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,87, 5,18 (2x s, 1H, H-19); 5,36 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,52 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H, H-22); 6,01, 6,23 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7) 113b: δ = 0,06 ppm (s, 12H, SiMe); 0,53 (s, 3H, H-18); 0,88 (s, 18H, Si-t-butyl); 0,94 (t, J = 7 Hz, 3H, COOBu); 1,03 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,17, 1,18 (2x s, 3H, H-26, H-27); 2,58 (d, J = 6 Hz, 1H, OH); 4,10 (dd, J = 7, 6 Hz, 1H, H-24); 4,10 (t, J = 7 Hz, 2H, COOBu); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,37 (m, 1H, H-l); 4,87, 5,18 (2x s, 1H, H-19); 5,38 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,59 (dd J = 15, 9 Hz, 1H, H-22); 6,01, 6,23 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
113. Butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3-24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-
5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 114a
Analogicky jako je uvedeno v odstavci 73.) se nechá reagovat 100 mg (0,13 mmol) sloučeniny 113a a získá se 39 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
’Η-NMR (CD2C12): δ = 0,57 ppm (s, 3H, H-18); 0,93 (t, J = 7 Hz, 3H, COOBu); 1,04 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,12 (s, 3H, H-26, H-27); 2,45 (d, J = 6 Hz, 1H, OH); 4,02 (dd, J = 7, 6 Hz, 1H, H-24); 4,06 (t, J = 7 Hz, 2H, COOBu); 4,17 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,95, 5,28 (2x s, 1H, H-19); 5,35 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,51 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H, H-22); 6,01,
6,36 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
-62CZ 284926 B6
114.Butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 114b
Analogicky jako je uvedeno v odstavci 73.) se nechá reagovat 115 mg (0,21 mmol) sloučeniny 113b a získá se 69 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): δ = 0,56 ppm (s, 3H, H-18); 0,94 (t, J = 7 Hz, 3H, COOBu); 1,03 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,12 (s, 3H, H-26, H-27); 2,46 (d, J = 6 Hz, 1H, OH); 4,08 (m, 1H, H-24); 4,08 (t, J = 7 Hz, 2H, COOBu); 4,17 (m, 1H, H-3); 4,39 (m, 1H, H-l); 4,96, 5,29 (2x s, 1H, H-19); 5,37 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,57 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H, H-22); 6,01, 6,36 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
Příklad 36
115.2- methylpropylester kyseliny (5E,7E,22E)-(lR,3R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethyl ethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 115
Nechá se reagovat 500 mg (0,91 mmol) (5E,7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-bis[[dimethy l-( 1, l-dimethylethyl)silyl]oxy]-9,10-sekochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-alu 3 se 4,5 mmol LDA a 0,76 ml (4,5 mmol) isobutylesteru kyseliny isomáselné analogicky jako je popsáno v odstavci 41.) a získá se 400 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky (1 : 1 diastereomery na C-24).
‘H-NMR (CDClj): δ = 0,03 ppm (s, 12H, SiMe); 0,57 (s, 3H, H-18); 0,89 (s, 18H, Si-t-butyl); 0,90, 0,92 (2x d, J = 7 Hz, 6H, COOiBu); 1,04/1,05 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,17, 1,18 (2x s, 3H, H-26, H-27); 3,88 (m, 2H, COOiBu); 4,10 (m, 1H, H-24); 4,23 (m, 1H, H-3); 4,53 (m, 1H, H-l); 4,94, 4,99 (2x s, 1H, H-19); 5,37/5,39 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,53/5,59 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-22); 5,81, 6,46 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
116.2- methylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethy l)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 116a a
2-methylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 116b
Analogicky jako je uvedeno v odstavci 112.) se nechá reagovat 400 mg (0,54 mmol) sloučeniny 115 a získá se 102 mg sloučeniny 116a a 200 mg sloučeniny 116b ve formě bezbarvé pěnovité láky.
’Η-NMR (CDC13): 116a: δ = 0,05 ppm (s, 12H, SiMe); 0,55 (s, 3H, H-18); 0,89 (s, 18H, Si-tbutyl); 0,95 (d, J = 7 Hz, 6H, COOiBu); 1,05 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,19, 1,20 (2x s, 3H, H26, H-27); 2,60 (d, J = 6 Hz, 1H, OH); 3,89 (d, J = 7 Hz, 2H, COOiBu); 4,08 (dd, J = 7, 6 Hz, 1H, H-24); 4,19 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,87, 5,18 (2x s, 1H, H-19); 5,37 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,52 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H, H-22); 6,02, 6,23 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
116b: δ = 0,05 ppm (s, 12H, SiMe); 0,54 (s, 3H, H-18); 0,89 (s, 18H, Si-t-butyl); 0,96 (d, J = 7 Hz, 6H, COOiBu); 1,04 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,18, 1,19 (2x s, 3H, H-26, H-27); 2,59 (d, J = 7 Hz, 1H, OH); 3,89 (d, J = 7 Hz, 2H, COOiBu); 4,10 (t, J = 7 Hz, 1H, H-24); 4,19 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,87, 5,18 (2x s, 1H, H-19); 5,39 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,59 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H, H-22); 6,02, 6,23 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
-63CZ 284926 B6
117.2- methylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 R,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-seko- cholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 117a
Analogicky jako je uvedeno v odstavci 73.) se nechá reagovat 98 mg (0,13 mmol) sloučeniny 5 116a a získá se 48 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): δ = 0,57 ppm (s, 3H, H-18); 0,95 (d, J = 7 Hz, 6H, COOiBu); 1,04 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,12, 1,13 (2x s, 3H, H-26, H-27); 2,44 (d, J = 6 Hz, 1H, OH); 3,85 (d, J = 7 Hz, 2H, COOiBu); 4,04 (dd, J = 7, 6 Hz, 1H, H-24); 4,17 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); ío 4,95, 5,28 (2x s, 1H, H-19); 5,36 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,52 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H, H22); 6,01, 6,37 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
118.2- methylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-seko- cholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 117b
Analogicky jako je uvedeno v odstavci 73.) se nechá reagovat 193 mg (0,26 mmol) sloučeniny 116b a získá se 105 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): δ = 0,56 ppm (s, 3H, H-18); 0,95 (d, J = 7 Hz, 6H, COOiBu); 1,03 (d, J = 20 7 Hz, 3H, H-21); 1,14 (s, 6H, H-26, H-27); 2,46 (d, J = 6 Hz, 1H, OH); 3,84 (d, J = 7 Hz, 2H,
COOiBu); 4,08 (dd, J = 7, 6 Hz, 1H, H-24); 4,17 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,96, 5,29 (2x s, 1H, H-19); 5,38 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,58 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H, H-22); 6,00,
6,37 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
Příklad 37
119. Pentylester kyseliny (5E,7E,22E)-(lR,3R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]- oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 118
Nechá se reagovat 500 mg (0,91 mmol) (5E,7E,22E)-(lR,3R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-9,10-sekochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-alu 3 se 4,5 mmol LDA a 0,76 ml (4,5 mmol) pentylesteru kyseliny isomáselné analogicky jako je popsáno v odstavci 41.) a získá se 550 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky (1:1 diastereomery na 35 C-24).
'H-NMR (CDC13): δ = 0,03 ppm (s, 12H, SiMe); 0,52 (s, 3H, H-18); 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, COOPent); 0,90 (s, 18H, Si-t-butyl); 1,01/1,02 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,14, 1,15 (2x s, 3H, H-26, H-27); 2,51 (quint, J = 7 Hz, 2H, COOPent); 4,02 (t, J = 7 Hz, 2H, COOPent); 4,08 (m, 40 1H, H-24); 4,20 (m, 1H, H-3); 4,52 (m, 1H, H-l); 4,93, 4,98 (2x s, 1H, H-19); 5,35/5,39 (dd,
J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,52/5,57 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-22); 5,80, 6,43 (2x d,J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7).
120. Pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)45 silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 119a a pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-1,3-bis[[dimethyl-( 1, l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxy lové 119b
Analogicky jako je uvedeno v odstavci 112.) se nechá reagovat 550 mg (0,71 mmol) sloučeniny 50 118 a získá se 156 mg sloučeniny 119a a 174 mg sloučeniny 119b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
-64CZ 284926 B6 ’Η-NMR (CDCIj): 119a: δ = 0,03 ppm (s, 12H, SiMe); 0,53 (s, 3H, H-l 8); 0,87 (s, 18H, Si-tbutyl); 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H, COOPent); 1,02 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,17, 1,18 (2x s, 3H, H26, H-27); 2,60 (d, J = 6 Hz, 1H, OH); 4,08 (m, 1H, H-24); 4,09 (t, J = 7 Hz, 2H, COOPent); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,35 (m, 1H, H-l); 4,85, 5,16 (2x s, 1H, H-19); 5,36 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,53 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H, H-22); 6,00, 6,23 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
119b: δ = 0,03 ppm (s, 12H, SiMe); 0,52 (s, 3H, H-l 8); 0,86 (s, 18H, Si-t-butyl); 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, COOPent); 1,01 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,15, 1,16 (2x s, 3H, H-26, H-27); 2,57 (d, J = 6 Hz, 1H, OH); 4,08 (m, 1H, H-24); 4,08 (t, J = 7 Hz, 2H, COOPent); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,34 (m, 1H, H-l); 4,83, 5,14 (2x s, 1H, H-19); 5,37 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,56 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H, H-22); 5,98, 6,22 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
121. Pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-2 5-karboxylové 120a
Analogicky jako je uvedeno v odstavci 73.) se nechá reagovat 150 mg (0,2 mmol) sloučeniny 119a a získá se 75 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CD2C12): δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-l8); 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H, COOPent); 1,04 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 2,43 (d, J = 6 Hz, 1H, OH); 4,05 (t, J = 7 Hz, 2H, COOPent); 4,08 (m, 1H, H-24); 4,17 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,95, 5,28 (2x s, 1H, H-19); 5,35 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,52 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H, H-22); 6,01, 6,37 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
122. Pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 120b
Analogicky jako je uvedeno v odstavci 73.) se nechá reagovat 169 mg (0,22 mmol) sloučeniny 119b a získá se 86 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CD2C12): δ = 0,57 ppm (s, 3H, H-18); 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H, COOPent); 1,02 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 2,44 (d, J = 6 Hz, 1H, OH); 4,03 (t, J = 7 Hz, 2H, COOPent); 4,06 (m, 1H, H-24); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,95, 5,29 (2x s, 1H, H-19); 5,38 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,56 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H, H-22); 6,01, 6,37 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7) „Cyklobutylová řada“
Příklad 38
123. Ethylester kyseliny (5E,7E,22E)-(lR,3R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-26a,27-cyklo-26a-homo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 121
Nechá se reagovat 400 mg (0,72 mmol) (5E,7E,22E)-(lR,3R)-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-9,10-sekochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-alu 3 se 2,2 mmol LDA a 281 mg (2,2 mmol) ethylesteru kyseliny cyklobutankarboxylové analogicky jako je popsáno v odstavci 41.) a získá se 300 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky (1 : 1 diaastereomery na C-24).
‘H-NMR (CDCI3): δ = 0,02 ppm (s, 12H, SiMe); 0,50 (s, 3H, H-18); 0,83, 0,86 (2x s, 9H, Sit-butyl); 0,98/0,99 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H, COOEt); 4,17 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 4,18 (m, 2H, H-3, H-24); 4,49 (m, 1H, H-l); 4,89, 4,92 (2x s, 1H, H-19); 5,35/5,38 (dd, J = 15, 6 Hz, 1H, H-23); 5,52, 5,57 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-22); 5,76, 6,40 (2x d, J= 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
-65CZ 284926 B6
124. Ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethyIethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-26a,27-cyklo-26a-homo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25karboxylové 122a a ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)-silyl]oxy]-24-hydroxy-26a,27-cyklo-26a-homo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 122b
Analogicky jako je uvedeno v odstavci 112.) se nechá reagovat 300 mg (0,41 mmol) sloučeniny 121 a získá se 43 mg sloučeniny 122a a 67 mg sloučeniny 122b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDCIj): 122a: δ = 0,06 ppm (s, 12H, SiMe); 0,53 (s, 3H, H-18); 0,89 (s, 18H, Si-tbutyl); 1,02 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,30 (t, J = 7 Hz, 3H, COOEt); 2,67 (d, J = 6 Hz, 1H, OH); 4,19 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 4,20 (m, 2H, H-3, H-24); 4,37 (m, 1H, H-l); 4,85 5,18 (2x s, 1H, H-19); 5,38 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,58 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-22); 6,00, 6,23 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
122b: δ = 0,06 ppm (s, 12H, SiMe); 0,53 (s, 3H, H-18); 0,89 (s, 18H, Si-t-butyl); 1,02 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,30 (t, J = 7 Hz, 3H, COOEt); 2,64 (d, J = 6 Hz, 1H, OH); 4,18 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 4,20 (m, 1H, H-3); 4,22 (m, 1H, H-24); 4,37 (m, 1H, H-l); 4,85, 5,18 (2x s, 1H, H-19); 5,40 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,61 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-22); 6,00, 6,23 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
125. Ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26a,27-cyklo-26ahomo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 123a
Analogicky jako je uvedeno v odstavci 73.) se nechá reagovat 43 mg (0,059 mmol) sloučeniny 122a a získá se 15 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): δ = 0,52 ppm (s, 3H, H-18); 1,01 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,23 (t, J = 7 Hz, 3H, COOEt); 4,13 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 4,13 (m, 2H, H-3, H-24); 4,33 (m, 1H, H1); 4,91, 5,25 (2x s, 1H, H-19); 5,34 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,53 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-22); 5,96, 6,32 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
126. Ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-26a,27-cyklo-26a- homo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 123b
Analogicky jako je uvedeno v odstavci 73.) se nechá reagovat 43 mg (0,059 mmol) sloučeniny 122b a získá se 26 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2Cl2): δ = 0,52 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H, COOEt); 4,12 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 4,13 (m, 2H, H-3, H-24); 4,34 (m, 1H, H1); 4,92, 5,26 (2x s, 1H, H-19); 5,38 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-23); 5,57 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H, H-22); 5,97, 6,33 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7)
C-24-ketony („normální řada“)
Příklad 39
127.Methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 124
-66CZ 284926 B6
Analogicky jako je popsáno v odstavci 78.) se nechá reagovat 200 mg (0,3 mmol) sloučeniny 14a a získá se 135 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CDC13): δ = 0,01 ppm (s, 12H, SiMe); 0,50 (s, 3H, H-18); 0,82 (s, 18H, Si-t-butyl);
1,02 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,33 (s, 6H, C-26, C-27); 3,64 (s, 3H, COOMe); 4,12 (m, 1H,
H-3); 4,31 (m, 1H, H-l); 4,89, 5,12 (2x s, 1H, H-19); 5,95, 6,18 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,08 (d, J = 15 Hz, 1H, H-23); 6,78 (dd, J = 15, 9,5 Hz, 1H, H-22)
128. Methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta10 5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 125
Analogicky jako je popsáno v odstavci 73.) se nechá reagovat 130 mg (0,19 mmol) sloučeniny 124 a získá se 31 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): δ = 0,55 ppm (s, 3, H-18); 1,06 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,33 (3, 6H, C26, C-27); 3,65 (s, 3H, COOMe); 4,14 (m, 1H, H-3); 4,35 (m, 1H, H-l); 4,93, 5,25 (2x s, 1H, H-19); 5,98, 6,34 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,13 (d, J = 15 Hz, 1H, H-23); 6,76 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H, H-22)
Příklad 40
129. Ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethyIethyl)silyl]oxy]-
24-0X0-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 126
Analogicky jako je popsáno v odstavci 78.) se nechá reagovat 420 mg (0,59 mmol) sloučeniny 5a a získá se 350 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,01 ppm (s, 12H, SiMe); 0,50 (s, 3H, H-18); 0,82 (s, 18H, Si-t-butyl); 30 1,02 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H, COOEt); 1,20, 1,30 (2x s, 3H, C-26, C-27);
4,10 (q, J = 7 Hz, 2H, COOEt); 4,12 (m, 1H, H-3); 4,30 (m, 1H, H-l); 4,89, 5,10 (2x s, 1H, H19); 5,95, 6,18 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,08 (d, J = 15 Hz, 1H, H-23); 6,78 (dd, J = 15,9,5 Hz, 1H, H-22)
130.Ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 127
Analogicky jako je popsáno v odstavci 73.) se nechá reagovat 50 mg (0,07 mmol) sloučeniny 126 a získá se 23 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CD2C12): δ = 0,55 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,30 (t, J = 7 Hz, 3H, COOEt); 1,32 (s, 6H, C-26, C-27); 4,13 (q, J = 7 Hz, 3H, COOEt); 4,14 (m, 1H, H3); 4,35 (m, 1H, H-l); 4,93, 5,27 (2x s, 1H, H-19); 5,98, 6,34 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,13 (d, J = 15 Hz, 1H, H-23); 6,78 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H, H-22)
Příklad 41
131. Propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]50 oxy]-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxyIové 128
Analogicky jako je popsáno v odstavci 78.) se nechá reagovat 204 mg (0,3 mmol) sloučeniny 18a (EM 50741) a získá se 155 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
-67CZ 284926 B6 ‘H-NMR (CDClj): δ = 0,01 ppm (s, 12H, SiMe); 0,50 (s, 3H, H-18); 0,83 (s, 18H, Si-t-butyl);
0,84 (t, J = 7 Hz, 3H, COOPr); 1,02 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,19, 1,30 (2x s, 3H, C-26, C-27);
4,02 (m, Hz, 2H, COOPr); 4,13 (m, 1H, H-3); 4,30 (m, 1H, H-l); 4,90, 5,11 (2x s, 1H, H-19);
5,95, 6,19 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,08 (d, J = 15 Hz, 1H, H-23); 6,77 (dd, J = 15,
9,5 Hz, 1H, H-22)
132. Propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 129
Analogicky jako je popsáno v odstavci 73.) se nechá reagovat 145 mg (0,2 mmol) sloučeniny 128 a získá se 56 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12); δ = 0,55 ppm (s, 3H, H-18); 0,80 (t, J = 7 Hz, 3H, COOPr); 1,08 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,32 (3, 6H, C-26, C-27); 4,03 (t, J = 7 Hz, 2H, COOPr); 4,17 (m, 1H, H-3);
4,38 (m, 1H, H-l); 4,95, 5,29 (2x s, 1H, H-19); 6,00, 6,35 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,15 (d, J = 15 Hz, 1H, H-23); 6,79 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H, H-22)
Příklad 42
133.1-methylethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 130
Analogicky jako je popsáno v odstavci 78.) se nechá reagovat 800 mg (1,14 mmol) sloučeniny 12a a získá se 630 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CDC13): δ = 0,01 ppm s, 12H, SiMe); 0,50 (s, 3H, H-18); 0,83 (s, 18H, Si-t-butyl); 1,03 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,18 (d, J = 7 Hz, 6H, COOiPr); 1,31 (s, 6H, C-26, C-27); 4,13 (m, 1H, H-3); 4,32 (m, 1H, H-l); 4,95 (hept, J = 7 Hz, 1H, COOiPr); 4,89, 5,12 (2x s, 1H, H19); 5,95, 6,17 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,08 (d, J = 15 Hz, 1H, H-23); 6,79 (dd, J = 15,9,5 Hz, 1H, H-22)
134. 1-methylethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 131
Analogicky jako je popsáno v odstavci 73.) se nechá reagovat 130 mg (0,18 mmol) sloučeniny 130 a získá se 64 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): δ = 0,55 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H COOiPr); 1,31 (3, 6H, C-26, C-27); 4,14 (m, 1H, H-3); 4,36 (m, 1H, H-l); 4,99 (hept, J = 7 Hz, 1H, COOiPr); 4,94, 5,28 (2x s, 1H, H-19); 5,99, 6,35 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H6, H-7); 6,13 (d, J = 15 Hz, 1H, H-23); 6,78 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H, H-22)
Příklad 43
135. Butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 132
Analogicky jako je popsáno v odstavci 78.) se nechá reagovat 180 mg (0,23 mmol) sloučeniny
113a/l 13b a získá se 100 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
-68CZ 284926 B6 ‘H-NMR (CDC13): δ = 0,04 ppm (s, 12H, SiMe); 0,53 (s, 3H, H-18); 0,89 (s, 18H, Si-t-butyl);
0,90 (t, J = 7 Hz, 3H, COOBu); 1,06 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,36 (s, 6H, C-26, C-27); 4,08 (t. J = 7 Hz, 3H, COOBu); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,85, 5,18 (2x s, 1H, H-19);
6,00, 6,22 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,14 (d, J = 15 Hz, 1H, H-23); 6,82 (dd, J = 15,
9,5 Hz, 1H, H-22)
136.Butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 133
Analogicky jako je popsáno v odstavci 73.) se nechá reagovat 95 mg (0,13 mmol) sloučeniny 132 a získá se 35 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): δ = 0,56 ppm (s, 3H, H-18); 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H, COOBu); 1,08 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,32 (3, 6H, C-26, C-27); 4,08 (tbr, J = 7 Hz, 2H, COOBu); 4,17 (m, 1H, H3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,95, 5,29 (2x s, 1H, H-19); 6,00, 6,36 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,15 (d, J = 15 Hz, 1H, H-23); 6,80 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H, H-22)
Příklad 44
137.2- methylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-oxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové J_34
Analogicky jako je popsáno v odstavci 78.) se nechá reagovat 205 mg (0,28 mmol) sloučeniny 116a/l 16b a získá se 120 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDCI3): δ 0,01 ppm (s, 12H, SiMe); 0,50 (s, 3H, H-18); 0,82 (s, 18H, Si-t-butyl); 0,86 (d, J = 7 Hz, 6H, COOiBu); 1,04 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,32 (s, 6H, C-26, C-27); 3,87, 3,90 (2x d, J = 10, 7 Hz, 1H, COOiBu); 4,14 (m, 1H, H-3); 4,33 (m, 1H, H-l); 4,89, 5,11 (2x s, 1H, H-19); 5,95, 6,17 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,09 (d, J = 15 Hz, 1H, H-23); 6,78 (dd, J = 15, 9,5 Hz, lH,H-22)
138.2- methylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 135
Analogicky jako je popsáno v odstavci 73.) se nechá reagovat 115 mg (0,15 mmol) sloučeniny 134 a získá se 54 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): δ = 0,56 ppm (s, 3H, H-18); 0,89 (d, J = 7 Hz, 6H, COOiBu); 1,08 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,34 (3, 6H, C-26, C-27); 3,84, 3,89 (2x dd, J = 10, 6 Hz, 1H, COOiBu); 4,17 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,95, 5,29 (2x s, 1H, H-19); 6,00, 6,35 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,16 (d, J = 15 Hz, 1H, H-23); 6,80 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H, H-22)
Příklad 45
139. Pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)~(1 S,3R)—1,3—bis[[dimethyl—(1,1—dimethylethyl)silyl]oxy]-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 136
Analogicky jako je popsáno v odstavci 78.) se nechá reagovat 190 mg (0,25 mmol) sloučeniny
119a/199b a získá se 108 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
-69CZ 284926 B6 ’Η-NMR (CDCIj): δ = 0,04 ppm (s, 12H, SiMe); 0,55 (s, 3H, H-18); 0,89 (s, 18H, Si-t-butyl);
0,89 (t, J = 7 Hz, 3H, COOPent); 1,08 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,36 (s, 6H, C-26, C-27); 4,09 (t, J = 7 Hz, 3H, COOPent); 4,19 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,85, 5,18 (2x s, 1H, H19); 6,01, 6,22 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,14 (d, J = 15 Hz, 1H, H-23); 6,83 (dd, J =
15,9,5 Hz, 1H, H-22)
140. Pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové 137
Analogicky jako je popsáno v odstavci 73.) se nechá reagovat 103 mg (0,14 mmol) sloučeniny 136 a získá se 42 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): δ = 0,56 ppm (s, 3H, H-18); 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, COOPent); 1,08 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,32 (3, 6H, C-26, C-27); 4,08 (t, J = 7 Hz, 2H, COOPent); 4,17 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,95, 5,30 (2x s, 1H, H-19); 6,00, 6,35 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6, H-7); 6,15 (d, J = 15 Hz, 1H, H-23); 6,80 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H, H-22)

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1 Deriváty kyseliny 25-karboxylové v řadě vitaminu D obecného vzorce I ve kterém
    R1 a R3 značí nezávisle na sobě vždy vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou nasycenou alkanoylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy,
    R19 a R19a značí vždy vodíkový atom nebo společně exocyklickou methylenovou skupinu,
    A a B značí společně kyslíkový atom ketoskupiny a A značí skupinu OR24 a B vodíkový atom, nebo A značí vodíkový atom a B skupinu OR24, přičemž
    R24 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou nasycenou alkanoylovou skupinu s až 9 uhlíkovými atomy,
    -70CZ 284926 B6
    R21 a R21a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom chloru nebo fluoru, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí společně methylenovou skupinu nebo společně s uhlíkovým atomem 20 3 až 7-členný, nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh,
    R4 a R4a značí současně vždy vodíkový atom, atom chloru nebo fluoru, trifluormethylovou skupinu, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy, nebo R4 a R4a tvoří společně s uhlíkovým atomem 25 3 až 7členný nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh a
    Y značí zbytky -C(O)NR5R5', C(O)OR6, -C(O)SR6 nebo -CN, přičemž
    R5 a R5 nezávisle na sobě a R6 značí vždy vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, přičemž R6 dodatečně značí nenasycený, lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo skupinu -(CH2)m-CH (CH2)n, přičemž m je 0 nebo 1 a n je 2 až 6 a když m = 1, tak je dodatečně η = 1.
  2. 2. Deriváty kyseliny 25-karboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1, R3 a R24 značí vodíkový atom.
  3. 3. Deriváty kyseliny 25-karboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1, R3 a R24 značí acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, n-butyrylovou skupinu, isobutyrylovou skupinu, pivaloylovou skupinu nebo valerylovou skupinu.
  4. 4. Deriváty kyseliny 25-karboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1, R3 a R24 značí benzoylovou skupinu.
  5. 5. Deriváty kyseliny 25-karboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R4 a R4a značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isopropylovou skupinu, isobutylovou skupinu nebo terc.-butylovou skupinu.
  6. 6. Deriváty kyseliny 25-karboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R21 značí vodíkový atom a R21a značí methylovou skupinu.
  7. 7. Deriváty kyseliny 25-karboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R21 nebo R21a značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isopropylovou skupinu, isobutylovou skupinu nebo terc.-butylovou skupinu a druhý substituent značí methylovou skupinu.
  8. 8. Deriváty kyseliny 25-karboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R21 a R21a tvoří společně s uhlíkovým atomem 20 cyklopropylový kruh.
  9. 9. Deriváty kyseliny 25-karboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R21 a R21a tvoří společně methylenovou skupinu.
  10. 10. Deriváty kyseliny 25-karboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R21 značí atom fluoru a R2la methylovou skupinu, nebo R21 methylovou skupinu a R21a atom fluoru.
    -71 CZ 284926 B6
  11. 11. Deriváty kyseliny 25-karboxyIové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R4 a R4a značí vždy methylovou nebo ethylovou skupinu nebo společně s terciárním uhlíkovým atomem 25 tvoří cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh.
  12. 12. Deriváty kyseliny 25-karboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R5, R5 a/nebo R6 značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isopropylovou skupinu, isobutylovou skupinu nebo terc.-butylovou skupinu.
  13. 13. Deriváty kyseliny 25-karboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R19 a Rl9a značí vodíkový atom.
  14. 14. Deriváty kyseliny 25-karboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R21 značí vodíkový atom a R21a methylovou skupinu.
  15. 15. Deriváty kyseliny 25-karboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R21 a R21a značí společně methylenovou skupinu.
  16. 16. Deriváty kyseliny 25-karboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R21 a R2la značí methylovou skupinu.
  17. 17. Deriváty kyseliny 25-karboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R21 značí vodíkový atom a R21a značí atom fluoru nebo naopak.
  18. 18. Deriváty kyseliny 25-karboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R19 a Rl9a značí společně methylenovou skupinu.
  19. 19. Deriváty kyseliny 25-karboxylové podle nároku 18 obecného vzorce I, ve kterém R21 značí vodíkový atom a R21a značí methylovou skupinu.
  20. 20. Deriváty kyseliny 25-karboxylové podle nároku 18 obecného vzorce I, ve kterém R21 a R21a značí společně methylenovou skupinu.
  21. 21. Deriváty kyseliny 25-karboxylové podle nároku 18 obecného vzorce I, ve kterém R21 a R21a značí methylovou skupinu.
  22. 22. Deriváty kyseliny 25-karboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10 (19),22-tetraen-25-karboxylové methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-26,27-dimethyl-l,3,24-trihydroxy-9,10sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové
    1-methylethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-octové
    -72CZ 284926 B6 nitril kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22tetraen-25-karboxylové propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové kyselina (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylová methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10,( 19),22-tetraen-25-karboxylové ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,l 0-sekocholesta-5,7,10,( 19),22-tetraen-25-karboxylové propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové
    2-methylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-tri-hydroxy-26,27-cykIO“
    9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové
  23. 23. Deriváty kyseliny 25-karboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové hexylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové dimethylamid kysel iny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3 R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové diethylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové diethylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové n-butylamid (5Z,7E,22E)-(lS,3R,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové methylester kyseliny (7E,22E)-(1 R,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-l9-nor-9,10-sekocholesta-5,-
    7,22-trien-25-karboxylové methylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-l9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové ethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové
    -73CZ 284926 B6 ethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové propylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22—tr i en-2 5-karboxylové propylester kyseliny (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-l9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxyové
    1-methylethylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-l9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové
    1-methylethylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové butylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-l9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové butylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-2 5-karboxylové methylester kyseliny (7E,22E)-( 1R,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-l9-nor-9,10-sekocholesta-5,-
    7.20.22- tetraen-25-karboxyové methylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-l 9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,-
    20.22- tetraen-25-karboxylové ethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,-
    20.22- tetraen-25-karboxylové ethylester kyseliny (7E,22E}-( 1 R,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,-
    20.22- tetraen-25-karboxyIové propylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,-
    20.22- tetraen-25-karboxylové propylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-l9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,-
    20,22-tetraen-25-karboxylové
    1-methylethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboxylové
    1-methylethylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-l9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboxylové butylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,-
    20.22- tetraen-25-karboxylové butylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,-
    20.22- tetraen-2 5-karboxylové methylester kyseliny (7E,22E)-(1 R,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-l9-nor-9,10-sekocholesta-5,-
    7.22- trien-25-karboxylové
    -74CZ 284926 B6 ethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,2 2-trien-2 5-karboxy lové propylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-dihydroxy-24-oxo-l 9-nor-9,10-sekocholesta-5,-
    7.22- trien-25-karboxylové
    1-methylethylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-dihydroxy-24-oxo-l9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové butylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové methylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-dihydroxy-24-oxo-l 9-nor-9,10-sekocholesta-5,-
    7.20.22- tetraen-25-karboxylové ethylester kyseliny (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-dihydroxy-24-oxo-l9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,-
    20.22- tetraen-25-karboxylové propylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-dihydroxy-24-oxo-l9-nor-9,10-sekocholesta-5,-
    7.20.22- tetraen-25-karboxylové
    1-methylethylester kyseliny (7E,22E)-( 1R,3R)-1,3-dihydroxy-24-oxo-l 9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboxylové butylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-dihydroxy-24-oxo-l 9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,-
    20.22- tetraen-25-karboxylové ethylester kyseliny (7E,22E)-( lR,3R,20S,24R)-20-fluor-l ,3,24-trihydroxy-24-oxo-l 9-nor-
    9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové ethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20S,24S)-20-fluor-l,3,24-trihydroxy-24-oxo-19-nor-
    9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové ethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20R,24R)-20-fluor-l,3,24-trihydroxy-24-oxo-19-nor-
    9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové ethylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R,20R,24S)-20-fluor-l,3,24-trihydroxy-24-oxo-l9-nor-
    9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové
    1-methylethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20S,24R)-20-fluor-l,3,24-trihydroxy-24-oxo19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové
    1-methylethylester kyseliny (7E,22E)-( 1 R,3R,20S,24S)-20-fluor-l ,3,24-trihydroxy-24-oxo19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové
    1-methylethylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20R,24R}-20-fluor-l,3,24—trihydroxy-24-oxo19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové
    1-methylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20R,24S)-20-fIuor-l,3,24-trihydroxy-24-oxo-19nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové
    -75 CZ 284926 B6 butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové
    2-methylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové
    2-methylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta5,7,10( 19),22-tetraen-2 5-karboxylové pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-2 5-karboxylové pentylester kysel iny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-2 5-karboxylové
    1- methylethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové
    2- methylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-
    5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 S,3R}-1,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta5,7,10( 19),22-tetraen-2 5-karboxylové ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-20-methyl-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové
    1-methylethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-20-methyl-24-oxo-9,10sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-26a,27-cyklo-26a-homo-
    9.10- sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-26a,27-cyklo-26a-homo-
    9.10- sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové
    1-methylethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-26a,27-cyklo-26ahomo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové a
    1-methylethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-26a,27-cyklo-26ahomo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové.
    -76CZ 284926 Β6
  24. 24. Deriváty kyseliny 25-karboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-20-methyl-l ,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-methyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-20-methyl-l ,3,24-trihydroxy-9,l 0-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-methyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-20-methyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-methyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové
    1-methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R}-20-methyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové
    1-methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-methyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-methyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-20-methyl-l ,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,l 0(19),20,22-pentaen-25-karboxylové methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboxylové ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboxylové ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-2 5-karboxylové propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboxylové propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboxylové
    1-methylethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta5,7,10( 19),20,22-pentaen-25-karboxylové
    -77CZ 284926 B6
    1-methylethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta5,7,10( 19),20,22-pentaen-25-karboxylové butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboxylové butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboxylové methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-20,21 -methylen-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20,21-methylen-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20,21-methylen-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-2 5-karboxy lo vé ethylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20,21-methylen-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1 S,3 R,24R)-20,21-methylen-l ,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-2 5-karboxy lové propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20,21-methylen-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové
    1-methylester kyseliny (5Z, 7E,22E)-(1S,3R, 24R)-20,21-methylen-l, 3,24-trihydroxy-9,10sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové
    1-methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20,21-methylen-l,3,24-trihydroxy-9,10sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxy lové butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20,21-methylen-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-2 5-karboxy lové butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-20,21-methylen-l ,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylové
  25. 25. Farmaceutické preparáty pro ošetření poruch rovnováhy imunitního systému a hyperproliferace, vyznačující se tím, že obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároků 1 až 24, jakož i farmaceuticky přijatelné nosiče.
  26. 26. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 24 pro výrobu léčiv.
CZ95873A 1992-10-06 1993-10-06 Deriváty kyseliny 25-karboxylové v řadě vitaminu D, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, farmaceutické preparáty tyto sloučeniny obsahující, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv CZ284926B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4234382A DE4234382A1 (de) 1992-10-06 1992-10-06 25-Carbonsäure-Derivate in der Vitamin D-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19934317415 DE4317415A1 (de) 1993-05-18 1993-05-18 25-Carbonsäure-Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für diese Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ87395A3 CZ87395A3 (en) 1995-10-18
CZ284926B6 true CZ284926B6 (cs) 1999-04-14

Family

ID=25919406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ95873A CZ284926B6 (cs) 1992-10-06 1993-10-06 Deriváty kyseliny 25-karboxylové v řadě vitaminu D, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, farmaceutické preparáty tyto sloučeniny obsahující, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5583125A (cs)
EP (1) EP0663902B1 (cs)
JP (1) JP3565847B2 (cs)
KR (1) KR100294600B1 (cs)
CN (1) CN1042026C (cs)
AT (1) ATE163923T1 (cs)
AU (1) AU671313B2 (cs)
CA (1) CA2146429C (cs)
CZ (1) CZ284926B6 (cs)
DE (1) DE59308257D1 (cs)
DK (1) DK0663902T3 (cs)
ES (1) ES2117150T3 (cs)
FI (1) FI109996B (cs)
HU (1) HU221588B (cs)
IL (1) IL107185A (cs)
MX (1) MX9306204A (cs)
NO (1) NO309599B1 (cs)
NZ (1) NZ256862A (cs)
PL (1) PL175636B1 (cs)
SK (1) SK280651B6 (cs)
WO (1) WO1994007853A1 (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4220757A1 (de) * 1992-06-24 1994-01-05 Schering Ag Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AU666563B2 (en) * 1992-08-07 1996-02-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Preparation of 19-nor-vitamin D compounds
RU2153491C2 (ru) * 1993-07-09 2000-07-27 Лаборатуар Терамекс С.А. Аналоги витамина d, соединения, способы их получения и фармацевтическая композиция
GB9315253D0 (en) * 1993-07-23 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
WO1997000242A1 (de) * 1995-06-14 1997-01-03 Schering Aktiengesellschaft Neue vitamin d-derivate mit substituenten an c-25, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und die verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE19549243A1 (de) * 1995-12-21 1997-06-26 Schering Ag Pharmazeutische Präparate enthaltend Clathrate von Cyclodextrinen und nichtnatürliche Vitamin D-Analoga
WO1997032998A2 (en) * 1996-03-08 1997-09-12 Isis Innovation Limited Materials and methods relating to the identification of a polymorphism associated with disease susceptibility
WO1999012894A1 (en) 1997-09-08 1999-03-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,3-dihydroxy-20,20-dialkyl-vitamin d3 analogs
DE19744127B4 (de) * 1997-10-01 2006-10-05 Schering Ag Neue Vitamin D-Derivate mit Cyclopropylringen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US6531459B1 (en) * 1997-12-17 2003-03-11 Schering Aktiengesellschaft Vitamin D derivatives with phosphorus atoms in the side chains
EP0927721A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-07 Schering Aktiengesellschaft Neue Vitamin D-Derivate mit Phosphoratomen in den Seitenketten, Zwischenprodukte bei ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US6531460B1 (en) 1998-10-23 2003-03-11 Teijin Limited Vitamin D, derivatives and remedies for inflammatory respiratory diseases containing the same
US20030188756A1 (en) * 2002-08-19 2003-10-09 Cantorna Margherita T Treatment of inflammatory bowel disease with vitamin d compounds
EP1233942A2 (en) * 1999-12-02 2002-08-28 The Penn State Research Foundation Treatment of inflammatory bowel disease with vitamin d compounds
US6989377B2 (en) * 1999-12-21 2006-01-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Treating vitamin D responsive diseases
US6358939B1 (en) * 1999-12-21 2002-03-19 Northern Lights Pharmaceuticals, Llc Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease
DE10156596A1 (de) * 2001-11-13 2003-05-28 Schering Ag Vitamin D-Derivate mit Acyloxygruppen in der Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1342796A3 (en) * 2002-02-22 2004-01-02 Teijin Limited Compound for the treatment of paget's disease of bone
EP1458678A1 (en) * 2002-11-18 2004-09-22 Teva Pharmaceutical Industries Limited A crystallization method for purification of calcipotriene
US7704980B2 (en) * 2003-10-08 2010-04-27 Wisconsin Alumni Research Foundation Treatment of inflammatory bowel disease with 2-methylene-19-nor-vitamin D compounds
US7888339B2 (en) 2008-07-10 2011-02-15 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-20(21)-dehydro-19-nor-vitamin D analogs
JPWO2010053165A1 (ja) 2008-11-04 2012-04-05 帝人ファーマ株式会社 ビタミンｄ３ラクタム誘導体
JP5932339B2 (ja) 2009-01-27 2016-06-08 バーグ エルエルシー 化学療法に付随する副作用を軽減するためのビタミンｄ３およびその類似体
IN2012DN02137A (cs) 2009-08-14 2015-08-07 Berg Biosystems Llc
SG10201709894RA (en) 2013-05-29 2018-01-30 Berg Llc Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d
US10314395B2 (en) 2017-02-21 2019-06-11 James E. McGhee, III Pallet spacer system and method of use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022891A (en) * 1974-06-18 1977-05-10 Teijin Limited Novel 1α,24-dihydroxycholecalciferol compositions, novel precursors thereof, and processes for preparing them
WO1987000834A1 (en) * 1985-08-02 1987-02-12 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S Novel vitamin d analogues
GB8914963D0 (en) * 1989-06-29 1989-08-23 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
DE3933034A1 (de) * 1989-10-02 1991-04-11 Schering Ag 24-homo-vitamin-d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung
ES2083771T3 (es) * 1991-11-07 1996-04-16 Res Inst Medicine Chem Derivados amidicos de la vitamina d.
DE4141746A1 (de) * 1991-12-13 1993-06-17 Schering Ag 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
FI109996B (fi) 2002-11-15
EP0663902A1 (de) 1995-07-26
KR100294600B1 (ko) 2001-09-17
FI951614A (fi) 1995-04-05
FI951614A0 (fi) 1995-04-05
HU9501002D0 (en) 1995-06-28
NO951318D0 (no) 1995-04-05
HUT70562A (en) 1995-10-30
DK0663902T3 (da) 1998-12-21
SK45895A3 (en) 1995-08-09
JPH08501784A (ja) 1996-02-27
CA2146429A1 (en) 1994-04-14
CN1042026C (zh) 1999-02-10
HU221588B (hu) 2002-11-28
WO1994007853A1 (de) 1994-04-14
KR950703526A (ko) 1995-09-20
IL107185A (en) 1998-02-22
IL107185A0 (en) 1994-01-25
MX9306204A (es) 1994-05-31
PL308260A1 (en) 1995-07-24
JP3565847B2 (ja) 2004-09-15
AU5177193A (en) 1994-04-26
NZ256862A (en) 1996-03-26
PL175636B1 (pl) 1999-01-29
NO951318L (no) 1995-06-02
US5583125A (en) 1996-12-10
SK280651B6 (sk) 2000-05-16
ES2117150T3 (es) 1998-08-01
AU671313B2 (en) 1996-08-22
ATE163923T1 (de) 1998-03-15
CN1094034A (zh) 1994-10-26
NO309599B1 (no) 2001-02-26
CZ87395A3 (en) 1995-10-18
CA2146429C (en) 2006-12-05
DE59308257D1 (de) 1998-04-16
EP0663902B1 (de) 1998-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ284926B6 (cs) Deriváty kyseliny 25-karboxylové v řadě vitaminu D, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, farmaceutické preparáty tyto sloučeniny obsahující, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv
US5260290A (en) Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives
US5700791A (en) Vitamin D derivatives modified in the 20-position and pharmaceutical compositions thereof
JP2505713B2 (ja) ビタミンｄ−２２−フェニルスルホン誘導体
US6372731B1 (en) Vitamin D derivatives with C-25 substituents, process for their preparation, intermediate products and their use in preparing medicaments
US5532228A (en) Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents
US5843927A (en) 18,19-dinor-vitamin D compounds
JP3589664B2 (ja) ビタミンｄ系列の２２−エン−２５−オキサ−誘導体，該化合物の製造法，該誘導体を含有する薬学的調剤ならびに薬剤としての該調剤の使用
US5250523A (en) Side chain unsaturated 1α-hydroxyvitanim D homologs
CZ170496A3 (en) Amine and amide derivatives of vitamin d
AU629831B2 (en) Side chain unsaturated 1 alpha-hydroxyvitamin d homologs for the treatment of leukemia
US5354744A (en) Side chain unsaturated 1 alpha-hydroxyvitamin D analogs
CZ280203B6 (cs) Deriváty vitaminu D s homology bočního řetězce a způsob jejich výroby
EP1219599B1 (en) Vitamin d derivatives having substituents at the 2 alpha-position
NL8520003A (nl) 1-hydroxyvitamine d verbindingen met onverzadigde zijketen.

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20101006