SK280651B6 - Deriváty kyseliny 25-karboxylovej v rade vitamínu - Google Patents

Deriváty kyseliny 25-karboxylovej v rade vitamínu Download PDF

Info

Publication number
SK280651B6
SK280651B6 SK458-95A SK45895A SK280651B6 SK 280651 B6 SK280651 B6 SK 280651B6 SK 45895 A SK45895 A SK 45895A SK 280651 B6 SK280651 B6 SK 280651B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carboxylic acid
trihydroxy
tetraene
ester
secocholesta
Prior art date
Application number
SK458-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK45895A3 (en
Inventor
Andreas Steinmeyer
Gerald Kirsch
G�Nter Neef
Katica Schwarz
Ruth Thieroff-Ekerdt
Herbert Wiesinger
Martin Haberey
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4234382A external-priority patent/DE4234382A1/de
Priority claimed from DE19934317415 external-priority patent/DE4317415A1/de
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of SK45895A3 publication Critical patent/SK45895A3/sk
Publication of SK280651B6 publication Critical patent/SK280651B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov kyseliny 25-karboxylovej v rade vitamínu D, farmaceutických preparátov tieto zlúčeniny obsahujúcich, ako aj ich použitia na výrobu liečiv.
spektrum účinku ako kalcitriol. Zatiaľ čo ich efekty na látkovú výmenu vápnika a fosfátu sú v porovnaní s kalcitriolom zreteľne zoslabené, zostávajú ich účinky inhibujúce proliferáciu a diferencujúce bunky približne zachované.
Doterajší stav techniky
Prírodné vitamíny D2 a D3 (pozri všeobecný vzorec vitamínu D) sú samy osebe biologicky inaktívne a až po hydroxylácii v polohe 25 v pečeni, prípadne v polohe 1 v obličkách, sa premieňajú na biologicky aktívne metabolity. Účinok vitamínov D2 a D3 spočíva v stabilizácii hladiny plazma-Ca++ a plazma-fosfátu; pôsobia proti poklesu hladiny plazma-Ca'+.
Ergokalciferol: Ra = Rb = H, Rc = CH3 vitamín D2 dvojitá väzba C-22/23
Cholekalciferol: Ra = Rb = Rc = H vitamín D3
25-hydroxycholekalciferol: Ra = Rc = H, Rb = OH Ια-hydroxycholekalciferol: R“ = OH, Rb = Rc = H Ια-dihydroxycholekalciferol: Ra = Rb = OH, Rc = 11 —> -> kalcitriol.
Okrem významného účinku na výmenu vápnika a fosfátov majú vitamíny D2 a D3 a ich syntetické odvodeniny účinky inhibujúce proliferáciu a diferencujúce bunky (H. F. De Luca, „The Metabolism and Function of Vitamín D“ v Biochemistry of Steroid Hormones, Hrsg., H. L. J. Makin, 2. edícia, Blackwell Scientific Publications 1984, str. 71 -116).
Pri použití vitamínu D môže ale dôjsť k javom predávkovania (hyperkalcémia).
Ια-cholekalciferoly, hydroxylované v polohe 24, vyplývajú už z DE-AS-2526981; majú nižšiu toxicitu ako zodpovedajúci nehydroxylovaný Ια-cholekalciferol. Hydroxylované zlúčeniny majú selektívnu aktiváciu intestinálnej absorpcie vápnika a slabší absorpčný účinok v kostiach ako la-cholekalciferol.
Analógy 24-hydroxy-vitamínu D, opísané v medzinárodnej prihláške W087/00834, môžu u ľudí a zvierat slúžiť na aplikáciu pri poruchách, vyvolaných abnormálnou proliferáciou buniek a/alebo diferenciáciou buniek.
Pre rôzne deriváty 1,25-dihydroxy-homo-vitamínu D je disociácía, týkajúca sa vlastností absorpčného účinku v kostiach a HL-60 diferenciácia buniek už krátko uvažovaná De Lucom. Absorpčný účinok v kostiach in vitro je pritom priamo mierou mobilizácie kalcia in vivo.
Konečne sú v EP-A0421561 opísané 24-cykloalkylmetylsubstituované deriváty vitamínu D, ktoré majú lepšie
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú deriváty kyseliny 25-karboxylovej vitamínu D všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1 a R3 znamenajú nezávisle od seba vždy vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú nasýtenú alkanoylovú skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atómami alebo aroylovú skupinu,
R19 a R19a znamenajú vždy vodíkový atóm alebo spoločne exocyklickú metylénovú skupinu,
A a B znamenajú spoločne kyslíkový atóm ketoskupiny alebo A znamená skupinu OR24 a B vodíkový atóm, alebo A znamená vodíkový atóm a B skupinu OR24, pričom
R24 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú nasýtenú alkanoylovú skupinu s až 9 uhlíkovými atómami alebo aroylovú skupinu,
R21 a R2la znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm chlóru alebo fluóru, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo znamenajú spoločne metylénovú skupinu alebo spoločne s uhlíkovým atómom 20 3 až 7-členný, nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický kruh
R4 a R4a znamenajú súčasne vždy vodíkový atóm, atóm chlóru alebo fluóru, trifluórmetylovú skupinu, priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok s až 4 uhlíkovými atómami alebo R4 a R4“ tvoria spoločne s uhlíkovým atómom 25 3 až 7-členný nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický kruh a
Y znamená zvyšky -C(O)NR5R5, C(O)ORS, -C(O)SRs alebo -CN, pričom
R5 a R5 nezávisle od seba a R6 znamenajú vždy vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, pričom R6 dodatočne znamená nenasýtený, lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo skupinu
pričom m je 0 alebo 1 a n je 2 až 6, a keď m = 1, tak je dodatočne n = 1.
Výhodne znamenajú zvyšky R1, R3 a R24 vždy vodíkový atóm. Ako zvyšky R1, R3 a R24 možné alkanoylové skupiny sú odvodené od nasýtených karboxylových kyselín, obzvlášť od kyseliny octovej, kyseliny propiónovej, kyseliny maslovej, kyseliny izomaslovej alebo kyseliny Valérovej.
SK 280651 Β6
Ako aroylovú skupinu je potrebné v prvom rade uviesť benzoylovú skupinu.
Zvyšky R4 a R4’ sú výhodne metylovú skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, izopropylová skupina, izobutylovú skupina a terc.-butylová skupina.
Tiež prichádzajú do úvahy zodpovedajúce nenasýtené zvyšky, ktoré môžu obsahovať dvojité a/alebo trojité väzby.
Zo zvyškov R21 a R21a má jeden výhodne tiež jeden z týchto významov a druhý zvyšok znamená metylovú skupinu.
Zvyšok R21 znamená výhodne tiež vodíkový atóm a zvyšok R21a metylénovú skupinu; v tomto prípade je to výhodné okrem 24-hydroxylovej skupiny v B-polohe.
Zvyšky R21 a R2,a znamenajú výhodne spoločne metylénovú skupinu alebo tvoria spoločne s uhlíkovým atómom 20 cyklopropylový kruh.
Ďalej platia nasledujúce výhodné substitučné vzory: R21 = F a R21* = metyl alebo R21 = metyl a R21 = F.
R4 a R4a znamenajú výhodne tiež metylovú alebo etylovú skupinu alebo tvoria spoločne s terciámym uhlíkovým atómom 25 cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh.
Vo zvyškoch R5, R5' a R6 sú ako alkylové skupiny obsiahnuté napríklad metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, izopropylová skupina, izobutylová skupina, terc.-butylová skupina alebo tiež vyššie priame alebo rozvetvené alkylové skupiny.
Okrem uvedeného sú výhodné nasledujúce kombinácie substituentov:
Keď R19 a R19a znamená vodíkový atóm, potom znamená
R21 vodíkový atóm a R211 metylovú skupinu,
R21 a R211 spoločne metylénovú skupinu,
R21 a R211 každá metylovú skupinu, alebo R21 vodíkový atóm aR21a atóm fluóru alebo naopak. Keď R19 a R19a znamená spoločne metylénovú skupinu, potom znamená
R21 vodíkový atóm a R21a metylovú skupinu, R21 a R21a spoločne metylénovú skupinu, alebo R21 a R21a každá metylovú skupinu.
Obzvlášť výhodné sú podľa predloženého vynálezu nasledujúce zlúčeniny:
etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-26,27-dimetyl-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej
1-metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekochola-5,7,10( 19),22-tetraén-24-octovej Nitril kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej kyselina (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylová metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19), 22-tetraén-25-karboxylovej etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-2 5 -karboxylovej
2-metylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-
1,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej hexylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej dimetylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej dietylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej dietylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej n-butylamid (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-l,3,24-dihydroxy-24-0X0-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-metyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metyl-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-metyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-metyl-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej
1-metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-metyl-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej
1-metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metyl-l,3,24-trihydroxy-9,l0-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-metyl-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metyl-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaén-25-karboxylovej metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karboxylovej etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karboxylovej etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karboxylovej propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaén-25 -karboxylovej propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karboxylovej
1-metyletylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaén-25-karboxylovej
1-metyletylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaén-25-karboxylovej butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaén-25-karboxylovej butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekoeholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaén-25-karboxylovej metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20,21-metylén-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-pentaén-25-karboxylovej metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20,21-metylén-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-pentaén-25-karboxylovej etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20,21-metylén-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-pentaén-2 5 -karboxylovej etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20,21-metylén-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-pentaén-2 5 -karboxylovej propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20,21-metylén-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-pentaén-25-karboxylovej propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20,21-metylén-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-pentaén-25-karboxylovej
1-metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20,21-metylén-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-pentaén-25-karboxylovej
1-metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20,21-metylén-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-pentaén-25-karboxylovej butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20,21-metylén-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-pentaén-25-karboxylovej butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20,21-metylén-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-pentaén-25-karboxylovej metylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekochoIesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej metylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej propylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej propylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej
1-metyletylester kyseliny (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovcj
1-metyletylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej butylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej butylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej metylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej metylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej propylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej propylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej
1-metyletylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej
1-metyletylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej butylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej butylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej metylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej propylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej
1-metyletylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej butylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej metylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej propylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej
1-metyletylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej butylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20S,24R)-20-fluór-l,3,24-trihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej etylester kyseliny (7É,22E)-(lR,3R,20S,24S)-20-fluór-l,3,24-trihydroxy-24-oxo-19-nor-9.10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20R,24R)-20-fluór-l,-
3.24- trihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20R,24S)-20-fluór-1,3,24-trihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej
1-metyletylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20S,24R)-20-fluór-1,3,24-trihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej
1-metyletylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20S,24S)-20-fluór-l,3,24-trihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej
1-metyletylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20R,24R)-20-fluór-1,3,24-trihydroxy-24-oxo- 19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej
1- metyletylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20R,24S)-20-fluór-l,3,24-trihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10,( 19),22-tetraén-25-karboxylovej butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovej
2- metylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,-
3.24- trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovej
2-metylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovej pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovej pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10,( 19),22-tetraén-25-karboxylovej metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-0X0-9,10-sekocholesta-5,7,1O,(19),22-tetraén-25-karboxylovej etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovej propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-ΟΧΟ-9,10-sekocholesta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovej
1-metyletylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10,( 19),22-tetraén-25-karboxylovej butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10,(19), 22-tetraén-25-karboxylovej
2-metylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sckocholesta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovej pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-ΟΧΟ-9,10-sekocholesta-5,7,10,( 19),22-tetraén-25-karboxylovej etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-20-metyl-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10,(19), 22-tetraén-25-karboxylovej
1-metyletylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-20-metyl-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10,( 19),22-tetraén-25-karboxylovej etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26a,27-cyklo-26a-homo-9,10-sekocholesta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovej etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-26a,27-cyklo-26a-homo-9,10-sekocholesta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovej
1-metyletylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-26a,27-cyklo-26a-homo-9,1O-sekocholesta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovej a
1-metyletylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-26a,27-cyklo-26a-homo-9,1O-sekocholesta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovej.
Oproti štruktúrne obmeneným zlúčeninám uvádzaným v stave techniky vyznačujú sa deriváty kyseliny 25-karboxylovej radu vitamínu D podľa predloženého vynálezu tým, že so zreteľom na diferenciáciu buniek proti hyperkalcemickému pôsobeniu sú ešte silnejšie disociované.
Vitamín D-aktivita zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa stanovuje pomocou kalcitriol-receptorového testu. Vykonáva sa s použitím špecifického receptorproteínu z čriev mladých ošípaných.
Väzobný proteín, obsahujúci receptory, sa inkubuje s 3H-kalcitriolom (5 x 1O'10 mól/1) v reakčnom objeme 0,270 ml za neprítomnosti a prítomnosti skúšanej substancie počas 2 hodín pri teplote 4 °C v testovacích kyvetách. Kvôli oddeleniu voľného a na receptory viazaného kalcitriolu sa vykonáva absorpcia charconal-dextrán. K tomu sa do každej testovacej kyvety pridá 250 μΐ suspenzie charconal-dextrán a inkubuje sa počas 20 minút pri teplote 4 °C. Potom sa vzorky odstred’ujú počas 5 minút pri teplote 4 °C pri 10 000 x g. Kvapalina sa oddekantuje a po jednohodinovej ekvilibrácii v Picofluóre 15 TM sa meria na Bmerači.
Kompetitívne krivky, získané s rôznymi koncentráciami skúšanej substancie, ako i referenčné substancie (neznačený kalcitriol) pri konštantnej koncentrácii značenej substancie (3H-kalcitriol) sa dosadia do vzájomného vzťahu a zistí sa kompetitívny faktor (KF).
Je definovaný ako kvocient z koncentrácii zodpovedajúcej skúšanej substancie a referenčnej substancie, ktorá je potrebná pre 50 % kompetitíciu.
koncentrácia skúšanej substancie pri 50 % kompetitícii
Kf= ----------------------koncentrácia referenčnej substancie pri 50 % kompetitícii
Zlúčeninám podľa predloženého vynálezu je spoločné, že všetky disponujú značnou afinitou ku kalcitriolovému receptoru.
Na stanovenie akútneho hyperkalcemického účinku rôznych derivátov kalcitriolu sa vykonáva ďalej opísaný test:
Účinok kontroly (rozpúšťadlový základ), referenčnej substancie (1,25(OH)2-D3 = kalcitriol) a testovanej substancie sa testuje vždy po jednorazovej subkutánnej aplikácii v skupinách 10 natívnych samčích krýs (140 - 170 g). Krysy sa v priebehu pokusnej doby udržiavajú v špeciálnych klietkach kvôli stanoveniu exkrécie vody a minerálnych látok. Moč sa zhromažďuje v dvoch frakciách (0 až 16 hod. a 16 - 22 hod.). Orálne zaťaženie vápnikom (0,1 mM vápnika v 6,5 % a-hydroxypropylcelulózy, 5 ml/zviera) nahradzuje k času 16 hodín prijímanie vápnika, chýbajúceho odohraním krmiva. Na konci pokusu sa zvieratá usmrtia a na stanovenie hodnoty vápnika v sére sa im odoberie krv. Na primáme sereenovanie in vivo sa testujú jednotlivé štandardné dávky. Pre zvolené substancie sa výsledky vyhodnocujú zostavením vzťahu dávka - účinok.
Hyperkalcemický účinok sa ukazuje v porovnaní s kontrolou zvýšenými hodnotami hladiny vápnika v sére.
Signifikancia nastávajúcich rozdielov medzi skupinou so substanciou a kontrolnou skupinou, ako i medzi skupinou s testovanou substanciou a referenčnou substanciou sa vyhodnocujú vhodnými štatistickými metódami. Výsledok sa udáva ako relácia dávky DR (DR = faktor dávka testovanej substancie/dávka referenčnej substancie pre porovnateľné účinky).
Diferenciáciu stimulujúci účinok analógov kalcitriolu sa tiež vyhodnocuje kvantitatívne.
Z literatúry je známe (Mangelsdorf D. J. a kol., J. Celí. Biol. 98, 391 - 398 (1984)), že ošetrením humánnych buniek leukémie (bunečná línia promyelocytov HL60 in vitro kalcitriolom indukuje diferenciáciu buniek na makrofágy.
Bunky HL-60 sa kultivujú v médiu pre tkanivové kultúry (RPMI - 10 % fetálne teľacie sérum) pri teplote 37 °C v atmosfére 5 % oxidu uhličitého vo vzduchu.
Pre testovanie substancie sa bunky odstredia a vyberie sa 2,8 x 105 buniek/ml do média pre tkanivové kultúry, zbaveného fenolovej červene. Testovaná substancia sa rozpusti v etylalkohole a zriedi sa médiom pre tkanivové kultúry bez fenolovej červene na požadovanú koncentráciu. Zrieďovacie stupne sa s bunkovou suspenziou miešajú v pomere 1:10a vždy 100 μΐ tejto so substanciou zmiešanej bunkovej suspenzie sa pipetuje do priehlbne testovacej doštičky s 96 otvormi. Kvôli kontrole sa bunková suspenzia analogicky zmieša s rozpúšťadlom.
Po inkubácii počas 96 hodín pri teplote 37 °C v 5 % oxide uhličitom vo vzduchu sa k bunkovej suspenzii pipetuje 100 μΐ roztoku NBT-TPA (nitromodratetrazolium (NBT), kondičná koncentrácia vo vsádzke 1 mg/ml, tetradekanoylforbolmyristát-13 -acetát (TPA), konečná koncentrácia vo vsádzke 2 x 10'7 mól/1-.
Inkubáciou počas 2 hodín pri teplote 37 °C a v 5 % oxide uhličitom vo vzduchu v dôsledku intracclulámcho uvoľnenia kyslíkových radikálov (O2'*’), stimulovaného TPA v bunkách diferenciovaných na makrofágy redukuje NBT na nerozpustný formazan.
Kvôli ukončeniu reakcie sa obsah priehlbní v testovacej doštičke odsaje, priľnuté bunky sa fixujú prídavkom metylalkoholu a po fixácii sa usušia. K roztoku vytvorených intracelulámych formazanových kryštálov sa do každého zriedenia pipetuje 100 μΐ hydroxidu draselného (2 val/1) a 100 μΐ dimetylsulfoxidu a počas jednej minúty sa spracováva ultrazvukom. Koncentrácia formazanu sa meria spektrofotomctricky pri 650 nm.
Ako miera pre indukciu diferenciácie buniek HL 60 na makrofágy platí koncentrácia vytvoreného formazanu. Výsledok sa tiež uvádza ako relácia dávky DR (DR = faktor dávka testovanej substancie/dávka referenčnej substancie na porovnateľné účinky).
Výsledky kalcitriol-receptorového testu, ako i stanovenie relácie dávky indukcie diferenciácie buniek HL-60 a relácie dávky pre hyperkalcémiu sú zhrnuté v nasledujúcom:
Testované zlúčeniny:
etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 10a
1-metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 13a propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 19a dimetylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 31a etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-metyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19), 22-tetraén-25-karboxylovej 46a propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-metyl-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 48a propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 48b
1-metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-metyl-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 50a
1- metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaén-25-karboxylovej 64a etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20R,24S)-20-fluór-1,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej Ul metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-0X0-9,10-sckocholcsta-5,7,10(19), 22-tetraén-25-karboxylovej 125 kyselina (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-tr-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylová 21a metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetracn-25-karboxylovcj 22a etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 23a propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19), 22-tctraén-25-karboxylovej 24a butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 25a
2- metylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 26a.
Porovnávacia zlúčenina: kalcitriol.
Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
SK 280651 Β6
Tabuľka
Zlúč. Konpetitičný faktor XT pre väzbu receptorov Relácia dávky pre HL 60 bunky Relácia dávky pre byperkalcéniu
6a 4.1 1.3 100
10a 2.4 O.6 100
13a 2.1 0.3 1SOO
19a 1.8 0.2 100
31a 2.6 O.8 100
4«a 4.1 1.3 100
48a 2.8 0.2 >100
48b 16 1 ÍOO
50a 2.4 0.6 >100
64a 2.7 2 »100
111 11 4 >100
125 3.6 2 100
21a 32 >100 1000
kalcitriol 1 1 1
Uvedené zlúčeniny majú okrem afinity ku kalcitriolovému receptoru čiastočne silnejšiu agonistickú aktivitu ako kalcitriol in vitro (test funkcie HL 60). Indukcia hyperkalcémie in vivo prebieha oproti tomu až pri podstatne vyšších dávkach ako u kalcitriolu.
Voľná karboxylová kyselina 21a, ktorá by mohla byť potenciálnym metabolitom testovaných zlúčenín, sa viaže oproti tomu podstatne horšie na receptor a je in vitro a in vivo prakticky inaktívna.
Vzhľadom na znížené riziko hyperkalcémie sú látky podľa predloženého vynálezu vhodné v obzvláštnej miere na výrobu liečiv na ošetrenie chorôb, ktoré sa vyznačujú hyperproliferáciou buniek, napríklad hyperproliferatívne ochorenia kože (psoriasis), malígne tumory (leukémia, karcinóm hrubého čreva, mammakarcinóm) a akné (J. Invest. Dermatol., Vol. 92, č. 3 (1989)). Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež použiť na liečenie a profylaxiu porúch, spôsobených poruchami rovnováhy imunitného systému, napríklad ochorenie autoimunitného systému, zahŕňajúce diabetes mellitus a šokové reakcie pri transplantáciách (WO-A-91/00855). Pri obzvlášť výhodnej forme predloženého vynálezu sa pred spracovaním v cieľovom orgáne preukážu kalcitriolové receptory.
Ďalej bolo s prekvapením zistené, že topickou aplikáciou zlúčenín podľa predloženého vynálezu na kožu myší, krýs a morčiat sa môže indukovať zvýšené sčervenanie kože a zvýšenie hrúbky epidermu. Zvýšenie sčervenania kože sa zisťuje na základe zvýšenia červenej hodnoty povrchu kože, kvantifikovateľnej meracím prístrojom farby. Červená hodnota je po trojnásobnej aplikácii (dávka 0,003 %) v rozmedzí 24 hodín typicky zvýšená 1,5-násobnc. Zvýšenie hrúbky epidermu sa kvantifíkuje na histologických preparátoch. Je typicky zvýšená 2,5-násobne. Počet proliferujúcich buniek epidermu (bunky v S-fáze bunečného cyklu) sa zisťuje prietokovou cytometriou a typicky sa zvýši.
Tieto vlastnosti derivátov 25-karboxylovej kyseliny radu vitamínu D podľa predloženého vynálezu sa dajú pokladať za vhodné na terapeutické použitie pri atrofii kože, ktorá nastáva pri prírodnom starnutí kože, predčasnom starnutí kože, v dôsledku zvýšenej expozície svetlom alebo liekmi indukovanej atrofii kože pri aplikácii glukokortikoidov.
Okrem toho sa môže urýchliť liečenie zranenia topickou aplikáciou nových zlúčenín.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (1) sú tiež výkonné inhibítory proliferácie a syntézy interleukínu 2 (IL 2) humánnych leukocytov.
V dôsledku inhibície proliferácie lymfocytov a syntézy IL2 v nižších koncentráciách sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) vhodné na terapiu ochorení imunitného systému, napríklad ochorení atopického obehu (atopický dermatitis, astma), autoimúnne ochorenia, zahŕňajúce diabetes mellitus, šokové reakcie po transplantáciách a AIDS.
Pre kalcitriol bolo zistené, že na základe mechanizmu sprostredkovaného receptormi inhibuje nielen sekréciu IL2, ale tiež produkciu iných cytokínov, spôsobujúcich zápaly. Vzhľadom na to, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) viažu práve tak dobre na receptory, ako kalcitrioly, sú vhodné na ošetrenie zápalových ochorení, ako je artritída, Colitis ulcerosa a Morbus Crohn.
Pri ošetrení autoimúnnych ochorení, šokových reakcií po transplantáciách a AIDS sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I kombinovať výhodne s inými imunosupresívne účinnými látkami ako je cyklosporín A a FK506.
Okrem toho bolo zistené, že určité zlúčeniny všeobecného vzorca (I) antagonizujú v bunkách HL60 prekvapujúco účinok kalcitriolu. V rade 26,27-cyklo (R4 + R4“ + C20 = = cyklopropyl) majú estery karboxylovej kyseliny s pribúdajúcou dĺžkou reťazca R6 vo zvyšku Y pri zostávajúcej rovnako dobrej receptorovej afinite podstatne slabšiu vitamín-D-aktivitu in vitro a in vivo. Prechod agonizmu na antagonizmus je medzi propylesterom a butylesterom 24a a 25a. Tak sa viaže 25a s rovnakou afinitou ako kalcitriol na tento receptor, nemá ale v HL60-bunkách žiaden diferenciáciu stimulujúci účinok. Táto vlastnosť, antagonizovať kalcitriol v HL 60-bunkách, pokračuje s pribúdajúcou dĺžkou reťazca vo zvyšku R6.
Pri súčasnej inkubácii kalcitriolu so stúpajúcimi koncentráciám! zlúčenín, testovaných na antagonizmus v HL 60-bunkách sa zistí inhibicia NBT-redukcie, inhibovanej kalcitriolom ako miera diferenciácie stimulujúceho účinku kalcitriolu, ktorá je napríklad úplná pri stonásobnom nadbytku zlúčeniny 25a proti kalcitriolu. To isté platí pre zlúčeninu 26, ako i vyššie estery karboxylovej kyseliny.
Niektoré výsledky testov, ktoré ukazujú znižujúci sa agonický účinok s pribúdajúcou dĺžkou reťazca R6, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
Zlúč. Koupetitičný faktor KF pre väzbu receptorov Relácia dávky HL 60 bunky Relácia dávky pre hyperkalcá&iu
kalcitriol 1 1 1
22a 4.0 2.2 >100
23a 2.8 2.9 »100
24a 4.6 22 »100
25a 1.0 >1000 >1000
26a 2.5 >1000 1000
Také zlúčeniny, ktoré antagonizujú účinok kalcitriolu, sa môžu použiť pri terapii hyperkalcémie ako je napríklad hypervitaminóza D alebo intoxikácia kalcitriolom a substanciami účinnými ako kalcitriol alebo pri zvýšenej extrarenálnej syntéze kalcitriolu pri granulomatóznych ochoreniach (napríklad sarkoidóza). Tiež sa môžu antagonistami ošetrovať paraneoplastické hyperkalcémie (napríklad pri osteolytických kostných metastázach).
Ďalej sú antagonisty kalcitriolu používané na kontrolu fertility. V reprodukčnom trakte samičích a samčích zvierat je exprimovaný vitamín D-receptor. Je známe, že samičia a samčia fertilita vitamín D-defícientných zvierat je znižovaná. Krátkodobou náhradou kalcitriolu sa môže reprodukčný výkon zvýšiť. Preto sú antagonisty kalcitriolu schopné ovplyvňovať samičiu a samčiu fertilitu.
Vzhľadom na to, že kalcitriol za určitých podmienok má imunopresívny účinok, je možné antagonistov kalcitriolreceptoru použiť tiež ako imunostimulanty, napríklad pri oslabení obrany proti infekcii.
Okalcitriole je známe, že môže modulovať rast vlasov. Kalcitriolantagonisty môžu teda nájsť použitie pri nežiaducom raste vlasov, napríklad pri hirsutizme.
Vynález sa týka tiež farmaceutických preparátov, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom.
Zlúčeniny sa môžu formulovať ako roztoky vo farmaceutický prijateľných rozpúšťadlách alebo ako emulzia, suspenzia alebo disperzia vo vhodných farmaceutických rozpúšťadlách alebo nosičoch alebo ako pilulky, tablety alebo kapsuly, ktoré obsahujú známe pevné nosiče. Pre topickú aplikáciu sa uvedené zlúčeniny formulujú výhodne ako krémy alebo masti alebo ako podobné, pre topické použitie vhodné liekové formy. Každý takýto preparát môže obsahovať tiež iné farmaceutický prijateľné a netoxické pomocné látky, ako sú stabilizátory, antioxidanty, spojivá, farbivá, emulgátory alebo látky korigujúce chuť. Uvedené zlúčeniny sa výhodne aplikujú pomocou injekcií alebo intravenóznej infúzie vhodných sterilných roztokov, alebo ako orálne dávky cez zažívací trakt, alebo topicky vo forme krémov, mastí, toaletných vôd alebo transdermálnych náplastí, ako je opísané napríklad v EP-A-0387077. Denná dávka j c v rozmedzí
0,1 pg/pacient/deň až 1000 pg (1 mg)/pacient/deň výhodne 1,0 pg/pacient/deň až 500 pg/pacient/deň.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa všeobecne aplikujú analogicky, ako sa aplikuje známy prostriedok „Calcipotriol“ na ošetrenie psoriasis.
Okrem uvedeného sa predložený vynález týka tiež použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiv.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby derivátov kyseliny 25-karboxylovej všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)
v ktorom
R1 a R3 znamenajú alkylsubstituované, arylsubstituované alebo zmesne alkyl a arylsubstituované silylové skupiny, výhodne terc.-butyldimetylsilylovú skupinu, terc.-butyldifenylsilylovú skupinu alebo triizopropylsilylovú skupinu, A' a B' znamenajú spoločne ketoskupinu alebo jeden z obidvoch substituentov znamená prípadne chránenú hydroxyskupinu a druhý vodíkový atóm (silylová skupina uvedenej definície, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, metoxymetylová skupina, metoxyetoxymetylová skupina alebo trimetylsilyletoxymetylová skupina) a R19, R19a, R21, R21a, R4 a R4a majú uvedený význam a
Y' má rovnaký význam ako Y v zlúčenine všeobecného vzorca (I), alebo keď Y v zlúčenine vzorca (I) má byť -C(O)OR6 a R6 vodíkový atóm, potom prípadne znamená skupinu esteru kyseliny 2-(trimetylsilyl)etyl-karboxylovej, súčasným alebo sukcesívnym odštiepením ochranných skupín hydroxylových a prípadne karboxylových skupín a prípadne parciálnu, sukcesívnu alebo úplnú esterifikáciu voľných hydroxylových a/alebo, keď Y' znamená karboxylový zvyšok -COOH, podľa potreby jeho esterifikáciou alebo premenením na amidový zvyšok -C(O)NR5R5a, prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (1).
V prípade silylových ochranných skupín alebo trimetylsilyletoxymetylovej skupiny sa k jej odštiepeniu použije tetrabutylamóniumfluorid, kyselina fluorovodíková alebo kyselina fluorovodíková/pyridín; v prípade ostatných éterových skupín sa tieto odštiepia za katalytického pôsobenia kyselín, napríklad kyseliny p-toluénsulfónovej, pyridíniump-toluénsulfonátu, kyseliny octovej, kyseliny chlorovodíkovej alebo kyslého iónomeniča.
Keď má R6 vo všeobecnom vzorci (I) znamenať vodíkový atóm, znamená Y' v zlúčenine všeobecného vzorca (I) výhodne skupinu esteru kyseliny 2-(trimetylsilyl)etylkarboxylovej, ktorej odštiepenie sa vykonáva pomocou uvedených fluórových činidiel. Vzniknuté voľné karboxylové kyseliny sa môžu prípadne pomocou bežných spôsobov nechať ďalej reagovať esterifikáciou alebo premenou na amidový zvyšok -C(O)NR5R5 alebo tioesterový zvyšok -C(O)SR6.
Výroba východiskových zlúčenín pre zlúčeniny všeobecného vzorca (II) vychádza podľa konečne požadovaného substitučného vzoru v polohe 10 a 20 rôznych štartovacích zlúčenín.
Na získanie zlúčenín všeobecného vzorca (II), v ktorom R19 a Rl9a znamenajú spoločne exostojacu metylénovú skupinu, sa vychádza zo (20S)-formylsekopregnatriénov vše-
v ktorom majú R1 a R3 uvedený význam, opísané v Tetrahedron 43, 4609 (1987), pripadne v medzinárodnej patentovej prihláške W087/00834 M. Calverleyom a kol.
Ostatné ochranné skupiny vo vzorci (III), kým sú opísané na zodpovedajúcich miestach, sa dajú získať analogicky s uvedeným s použitím zodpovedajúcim spôsobom modifikovaných silylchloridov (napríklad terc.-butyldifenylsilylchlorid namiesto terc.-butyldimetylsilylchloridu).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa dajú previesť pomocou nového spôsobu na 20-modifikované analógy všeobecného vzorca (IV)
v ktorom majú R1', R3, R21 a R2la, za predpokladu, že zlúčeniny všeobecného vzorca (II), potrebné na výrobu konečne požadovaných zlúčenín všeobec neho vzorca (I), majú v polohe 20 substitučný vzor odvodený od kalcitriolu.
Na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (V)
ktoré sa odvodzujú zo zlúčenín všeobecného vzorca (IV) tým, že R21 a R21“ vždy predstavujú metylovú skupinu, sa zlúčenina všeobecného vzorca (III) deprotonuje s bázou ako je hydrid sodný, lítiumdiizopropylamid alebo terc.-butanolát draselný a nechá sa reagovať s elektrofllným činidlom poskytujúcim metylové skupiny, napríklad vzorca CH3X (X = chlór, bróm, jód, tozylát, mezylát).
Homológne alkylové skupiny R21, pripadne R21a sa zavádzajú analogicky alkyláciou pomocou činidla, poskytujúceho homológne alkylové skupiny.
Zavedenie atómu chlóru alebo fluóru v polohe 20 sa vykonáva α-halogenáciou podľa štandardných postupov.
Na vystavanie bočného reťazca sa teraz v prípade, že má R21 nakoniec znamenať vodíkový atóm a R21a metylovú skupinu, zlúčenina všeobecného vzorca (III) alebo zlúčenina všeobecného vzorca (IV) (prípadne (V)), vo Wittigovej reakcii nechá reagovať s N-metoxy-N-metyl-2-(trifenylfosforanylidén)-acetamidom (D. A. Evans a kol., J. Am. Chem. Soc. 112, 7001 (1990)) alebo s inými, analogicky reagujúcimi fosforanilidmi pri zvýšenej teplote na zlúčeninu všeobecného vzorca (VI)
v ktorom majú Rľ, R3, R21 a R2,a uvedený význam.
Reakcia sa vykonáva výhodne pri teplote v rozmedzí 90 až 120 °C v rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylsulfoxid (DMSO) alebo toluén.
V budúcom reakčnom kroku sa spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) redukčným činidlom ako je diizobutylalumíniumhydrid (DIBAH) alebo lítiumalumíniumhydrid v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofúrán alebo v inom éteri, pri nízkych teplotách (-60 °C až -100 °C) z tejto oddelí amínový zvyšok -N(CH3)(OCH3) a získa sa homológny aldehyd všeobecného vzorca (VII)
Keď v tejto zlúčenine R21 znamená vodíkový atóm a R21a znamená metylovú skupinu, potom ide o zlúčeninu už známu z WO-A91/00855.
Adíciou vhodného nukleofilného komponenta na karbonylovú funkciu aldehydu vzorca (VII) sa dá teraz vystavať bočný reťazec tak, ako sa má vyskytovať pri konečne požadovanom deriváte 25-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I). Keď však R4 a R4a majú tvoriť spoločne s uhlíkovým atómom 25 cyklopropylový kruh, musí sa postupovať postupom opísaným ďalej.
Pri pôsobení silnej bázy, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid, lítiumdietylamid alebo hexametyldizilazid lítny, sodný alebo draselný, sa najprv deprotonuje zlúčenina všeobecného vzorca (VIII)
H
V-v
R4' (Vili), v ktorom majú R4 a R4’ význam uvedený pri všeobecnom vzorci (II) pre R4 a R4“ a Y' má význam už opísaný vo všeobecnom vzorci (II) s výnimkou, keď R4 a R4a spoločne s centrálnym uhlíkovým atómom nemôže znamenať cyklopropylový kruh, v rozpúšťadle, ako je tetrahydroíurán alebo inom éteri, pri teplote v rozmedzí -60 °C až -90 °C a potom sa aduje na zlúčeninu všeobecného vzorca (VII), pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IX)
v ktorom majú R1, R3, R4, R4a a Y' uvedené významy.
Pritom vznikajú ako 24a-hydroxyizoméry, tak aj 24B-hydroxyizoméry, ktoré sa dajú v tomto stupni, alebo v niektorom neskoršom, chromatograficky rozdeliť. V nasledujúcich reakciách sa môžu vždy podľa želania používať oddelené diastereoméry alebo ich zmes.
V prípade, že R21 = vodík a R2la = metyl a R19 a RI9a znamenajú spoločne metylénovú skupinu (tzv. „normálny rad“), vyznačujú sa 24B-hydroxyzlúčeniny všeobecného vzorca (I) proti 24a-hydroxyzlúčeninám spravidla vyššou
SK 280651 Β6 afinitou ku kalcitriolovému receptoru (nižšia hodnota KF receptoru).
Keď majú A a B v konečne požadovanej zlúčenine všeobecného vzorca (I) znamenať spoločne kyslíkový atóm ketoskupiny, oxiduje sa 24-hydroxyzlúčenina všeobecného vzorca (IX) v tomto alebo v neskoršom stupni pomocou burelu, pyridíniumchlorochromátu, pyridíniumdichromátu, báriummanganátu alebo zmesi oxalylchloridu a dimetylsulfoxidu na 24-ketozlúčeninu.
Premena zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (II) sa vykonáva napríklad ožiarením ultrafialovým svetlom v prítomnosti tzv. „tripletsenzibilizátora“. V rámci predloženého vynálezu je preto uvádzaný antracén. Štiepením π-väzby 5,6-dvojitej väzby, rotáciou A-kruhu o 180° okolo 5,6-jednoduchej väzby a reetabláciou 5,6-dvojitej väzby sa stereoizoméria na 5,6-dvojitej väzbe obráti. Potom sa, ak je prítomná, 24-hydroxylová skupina prípade opatrí ochrannou skupinou (tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, metoxymetylová skupina, metoxyetoxymetylová skupina alebo trimetylsilyletoxymetylová skupina) za zvyčajných podmienok bežných pre odborníkov. Tento postup umožňuje čisté odštiepenie silylových ochranných skupín R1 a R3, špeciálne keď R1 a R3 znamená každý terc.-butyldifenylsilylovú ochrannú skupinu. Konečne sa, ak sú prítomné, 24-hydroxylové skupiny v poslednom stupni opäť odstránia za katalytického pôsobenia kyslých činidiel (pyridínium-p-toluénsulfonát (PPTS), kyselina p-toluénsulfónová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyslé iónomeniče) a voľné hydroxylové skupiny sa prípadne nechajú ďalej reagovať, ako už bolo uvedené.
Keď R1 a R3 znamenajú terc.-butylsilylovú skupinu alebo triizopropylsilylovú skupinu, môže sa odštiepenie ochranných skupín vykonávať priamo, teda bez temporárncj ochrany 24-hydroxyskupiny, pomocou kyslých iónomeničov (kyselina p-toluénsulfónová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková alebo pyridínium-p-toluénsulfonát) alebo pôsobením tetrabutylamóniumfluoridu (trihydrát), fluorovodíka alebo komplexu fluorovodík (pyridín), pri teplotách pod 30 °C.
Keď majú v konečne požadovanej aktívnej zlúčenine všeobecného vzorca (I) tvoriť R4 a R4a spoločne s uhlíkovým atómom 25 trojčlenný alebo štvorčlenný cykloalkylový zvyšok, musí sa (v prípade cyklopropylu) alebo sa môže (v prípade cyklobutylu), postupovať inou cestou výroby potrebných zlúčenín všeobecného vzorca (II).
Ako štartovacia zlúčenina slúži opäť zlúčenina všeobecného vzorca (III), na ktorej karbonylovej skupine je za pôsobenia silnej bázy, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid, pre predĺženie bočného reťazca adovaná C-H-acídna zlúčenina všeobecného vzorca (XXVIII) (D. F. Tabcr a kol., J. Org. Chem. (1992), 57, 436)
v ktorom majú R1, R3 a p uvedený význam.
Pokiaľ nemá byť Y konečne nesubstituovaná karboxylová kyselina, platí nasledujúci reakčný krok jej derivatizácie.
Karboxylová skupina sa dá za miernych podmienok pri teplote v rozmedzí -20 °C až -30 °C (Synth. Commun. 12, 727 - 731 (1982)) aktivovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) s metánsulfonylchloridom a trietylamínom a spracovaním intermediáme vytvoreného zmiešaného anhydridu s alkoholom všeobecného vzorca (XXX)
R6OH (XXX), v ktorom má R6 význam uvedený vo vzorci (I), previesť na zodpovedajúci ester všeobecného vzorca (XXXI)
v ktorom majú R1, R3 a p uvedený význam a
Y* znamená karbónesterovú skupinu -C(O)OR6, pričom R6 má uvedený význam.
Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (XXIX) sa môžu tiež pomocou známych spôsobov previesť na zlúčeninu analogickú zlúčenine všeobecného vzorca (XXXI), v ktorom potom Yx znamená amidoskupinu -C(O)NR5R5a alebo kyanoskupinu.
Nakoniec sa 24-ketoskupina redukuje pomocou nátriumbórhydridu na 24-hydroxyskupinu. Pritom sa rovnako ako pri nukleofilnej adícii zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) na aldehyd všeobecného vzorca (IV) tiež získajú obidva možné 24-hydroxyizoméry všeobecného vzorca (XXXII) pričom p znamená číslo 1 alebo 2.
Pritom sa za štiepenia esteru vytvorí voľná 25-karboxylová kyselina všeobecného vzorca (XXIX)
v ktorom znamená OH 24a- alebo 24B-hydroxyskupinu a ostatné substituenty a p majú uvedený význam.
So zreteľom na delenie izomérov a ich ďalšiu reakciu platí to, čo bolo povedané pri zlúčeninách všeobecného vzorca (IX).
Celkom analogickým ožiarením, aké je opísané pri premene zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) na zlúčeninu všeobecného vzorca (II), sa teraz prevedie zlúčenina všeobecného vzorca (XXXII) (alebo zmes zodpovedajúcich 24-hydroxyizomérov) na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (II).
Kvôli výrobe požadovaných zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa nakoniec prítomné ochranné skupiny hydroxyskupín odštiepia, ako i prípadne sa voľné hydroxylové skupiny pomocou bežných spôsobov parciálne, sukcesívne alebo úplne esterifikujú pomocou zodpovedajúceho halogenidu kyseliny (chlorid, bromid) alebo anhydridu kyseliny.
Keď predstavuje Y v zlúčenine všeobecného vzorca (I) voľnú karboxylovú skupinu, môže sa táto tiež v koncovom stupni pomocou bežných spôsobov esterifikovať s pomocou reagencií, poskytujúcich skupinu -OR6.
Odštiepenie ochranných skupín voľných hydroxylových skupín sa vykonáva zásadne spracovaním zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) tetrabutylamóniumfluoridom (trihydrát) v polárnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, prípadne s prídavkom nepatrného množstva ľadovej kyseliny octovej. Eventuálne prítomný 2-(trimetylsilyl)etylový zvyšok na ochranu 25-karboxylovej skupiny sa pritom spolu odštiepi.
Ochranné skupiny hydroxyskupín okrem toho, keď R4, R41 a uhlíkový atóm 25 tvoria spoločne cyklopropylový kruh, sa môžu odštiepiť tiež spracovaním zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kyslým iónomeničom, ako je napríklad „Dowex 50WX8“ v rozpúšťadle, ako je napríklad zmes metylalkoholu a metylénchloridu.
Parciálna, sukcesívna alebo úplná, ale rôzna substitúcia voľných hydroxylových skupín sa dá dosiahnuť pri zohľadnení ich rôznych reaktivít a použitím zodpovedajúcich molámych množstiev esterifikačných činidiel.
Kvôli etablovaniu ďalších C-20-modifikácií (R21 + + R211 = etylén) sa vyrobí zlúčenina všeobecného vzorca (X)
v ktorom majú R1 a R3 uvedený význam, ktorá je odvodená zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) tým, že R21 a R21“ tvoria spoločne metylénovú skupinu a prebehne izomerácia triénového systému.
K tomu sa zlúčenina všeobecného vzorca (III) prevedie analogickým spôsobom, aký je opísaný v medzinárodnej patentovej prihláške WO-90/09991 (v zodpovedajúcom prípade sú skupiny R1 a R3 výhodne terc.-butyldifenylsilylové skupiny) na zlúčeninu všeobecného vzorca (XI)
v ktorom majú R1 a R3 uvedený význam.
Reakciou takejto 17B-acetylzlúčeniny všeobecného vzorca (XI) so símatoylidénovou zlúčeninou, ktorá sa vyrobí z reagencií typu Me3S+F alebo Me3S+(O)F deprotonáciou pomocou bázy, ako je tere.-butanolát draselný, hydrid sodný alebo hydrid draselný, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XII)
v ktorom majú R1 a R3 uvedený význam, pričom stereochémia na C-20 nemusí byť jednotná.
Prešmykom epoxidov všeobecného vzorca (XII) s bázami, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid, lítiumdietylamid alebo alumíniumizopropylát, sa získajú allylalkoholáty všeobecného vzorca (XIII)
v ktorom majú R1 a R3 uvedený význam, ktoré sa analogicky, ako bolo opísané, prevedú fotochemickou izomerizáciou triénového systému na zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV)
v ktorom majú R1 a R3 uvedený význam.
Ich premena na zlúčeninu všeobecného vzorca X sa teraz vykonáva oxidáciou pomocou oxidačného činidla ako je napríklad oxid manganičitý, pyridíniumchlórchromát, pyridíniumchromát. báriummanganát alebo oxalylchlorid/DMSO pomocou známych metód.
Ďalšia C-20-modifikácia (R21 + R21a + C-20 = cyklopropyl) sa zavedie reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIV s organokovovou zlúčeninou typu I-CH2-Zn-I, ktorá sa vytvorí zo Zn/Cu, Zn/Ag alebo Et2Zn s CH2I2 (Simmons - Smithova reakcia), pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (XV)
v ktorom majú R1 a R3 uvedený význam.
Primárna alkoholová funkcia v zlúčenine všeobecného vzorca (XV) sa teraz nechá zreagovať s oxidačným činidlom, ako je napríklad pyridíniumchlórchromát, pyridíniumdichromát alebo oxalylchlorid/DMSO, za tvorby zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI)
v ktorom majú R1 a R3 uvedený význam, ktorá sa odvodzuje zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) tým, že R21 a R21a spoločne s kvartémym uhlíkovým atómom C-20 tvoria cyklopropylový kruh a triénový systém je už izomerizovaný.
Zavádzanie bočných reťazcov sa vykonáva na zlúčenine všeobecného vzorca (X) alebo (XVI) celkom analogicky, ako keď sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca (III), cez medzistupne všeobecných vzorcov (XVII), (XVIII) a (XIX), pričom nakoniec sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom R19 a R19“ v obidvoch prí padoch tvorí spoločne metylénovú skupinu a R21 a R21a tvoria spoločne tiež metylénovú skupinu alebo spoločne s C-20 tvoria cyklopropylový kruh. R1, R3, R4, R4a a Y' tu majú uvedený význam.
Delenie diastereomérov, prípadne uvoľňovanie a derivatizácia hydroxylových skupín sa vykonáva opísanými spôsobmi. Ak je to potrebné, oxiduje sa pred odštiepením ochranných skupín 24-hydroxyskupina, analogicky ako bolo opísané, na ketofunkciu.
Na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (II), v ktorom R19 a R19a znamená vodíkový atóm („19-nor-rad“), sa používa z literatúry známy aldehyd (XX)
(H. H. Inhoffen a kol., Chem. Ber. 91, 780 (1958), Chem. Ber. 92, 1772 (1959); W. G. Dauben a kol., Tetrahedron Lett. 30, 677 (1989), v ktorom znamená P acylsubstituovanú, alkylsubstituovanú alebo arylsubstituovanú silylovú, tetrahydropyranylovú, tetrahydrofuranylovú alebo meto xymetylovú skupinu alebo inú ochrannú skupinu pre alkoholy.
Štruktúrne modifikácie na uhlíkovom atóme 20 sa môžu vykonávať analogicky ako v už opísaných spôsoboch pre deriváty radu vitamínu D, pričom vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI)
v ktorom má P uvedený význam a R21 a R21’ znamenajú každý metylovú skupinu, spoločne metylénovú skupinu alebo spoločne s uhlíkovým atómom 20 cyklopropylový kruh. Ďalej môže R21 znamenať atóm fluóru a R21“ metylovú skupinu, prípadne R21 metylovú skupinu a R21“ atóm fluóru.
Tento substitučný vzor sa môže vystavať nasledujúcim spôsobom:
Zlúčenina všeobecného vzorca (XXI) sa nechá reagovať s bázou, ako je diizopropyletylamín, trietylamín alebo
2,5-di-terc.-butylpyridín a silylačným činidlom, ako je trimetylsilylchlorid alebo trimetylsilyltrifluórsulfonát, na E,Z-zmes silylenoléteru všeobecného vzorca (XXII)
Reakcia s elektrofilným fluoračným činidlom (napríklad N-fluórdifenylsulfónimid a podobne) (E. Differding, H. Ofher, Synlett 187 (1991)) poskytuje a-fluóraldehydy všeobecného vzorca (XXI) uvedenej definície. Eventuálne sa vyskytujúce diastereoméry môžu deliť chromatograficky a ďalej sa nechať reagovať separátne.
Zlúčeniny modifikované, ako je opísané v polohe 20, ale tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI), pre ktoré platí, že R21 = vodík a R21a =metyl (normálna konfigurácia) alebo R21 = metyl a R21a = vodík („20-epi-rad“) sa premenia, ako už bolo prv opísané pre deriváty vitamínu D (analogicky III > VI) na zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIII)
Ochranná skupina P sa v zlúčenine všeobecného vzorca (XXIII) teraz odštiepi za štandardných podmienok.
Pre silyléterové ochranné skupiny sa použije tetrabutylamóniumfluorid (TBAF), fluorovodík alebo komplex fluorovodíka a pyridínu, pre tetrahydropyranyléter, metylmeto xymetyléter alebo metoxyetoxymetyléter sa použijú kyslé reakčné podmienky (pyridínium-p-toluénsulfonát, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková alebo kyslé iónomeniče), pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (XXIV)
Voľná hydroxyskupina sa oxiduje pomocou oxidačného činidla (pyridíniumchlórchromát, pyridíniumdichromát, báriummanganát, oxalylchlorid alebo dimetylsulfoxid) na ketón (zlúčenina všeobecného vzorca (XXV))
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXV) sa teraz reakciou s aniónom z literatúry známeho fosfinoxidu všeobecného vzorca (XXVI)
O n
(XXVI) v ktorom znamená R1 a R3, ako je uvedené, alkylsubstituovanú, arylsubstituovanú alebo alkylarylsuhstituovanú silylovú skupinu (H. F. De Luca a kol. Tetrahedron Lett., 32, 7663 (1991)), pripraveným pomocou bázy, ako je n-butyllítium alebo lítiumdiizopropylamín, prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVII)
SK 280651 Β6 (Homér - Wittigova reakcia).
Analogicky k „normálnemu radu“ sa cez medzistupeň všeobecného vzorca (XXIII)
vyrobí zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom R19 a R19a znamenajú vždy vodíkový atóm a táto sa potom prevedie, ako je opísané, na zlúčeninu všeobecného vzorca (1).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Výroba východiskových zlúčenín v „normálnom rade“
1. (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-N-metoxy-N-metyl-9,10-sekochola-5,7,10( 19),22-tetraén-24-amid 2
17,65 g aldehydu 1 (Calverley, Tetrahedron 43, 4609 (1987)) a 26,97 g N-metoxy-N-metyl-2-(trifenylfosforanylidén) acetamidu (D. A. Evans a kol., J. Am. Chem. Soc. 112, 7001 (1990)) sa mieša počas 6 hodín pri teplote 105 °C v 101 ml dimetylsulfoxidu. Ochladená reakčná zmes sa vmieša do roztoku chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, vysuší sa a zahustí. Získaný zvyšok sa čistí na silikagéli pomocou etylesteru kyseliny octovej. Získa sa takto 14,9 g zlúčeniny 2 vo forme bezfarebnej kryštalizujúcej olejovitej látky.
1H-NMR(3OO MHz, CDCI3): S » 0,05 ppm (s.llH), 0,57 (s,3.1); 0,84 (s,9H); 0,87 (s,9H); 1,10 (d,7Hz,3H); 3,24 («3H); 3,72 4,23 (m,lH); 4,53 (m,lH); 4,94 (U.S.1H), 4,99
5,83 (d, 7=llHz,lH); Í.33 (^ΜίΗζ,ΙΗ). 6,45 (d,J«llHz,lH); 5,85 (dd J-9HZ.1H).
2. (5E,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-bis[[dimety 1 -(1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-9,10-sekochola-5,7,10(19), 22-tetraén-24-al 3
10,7 g zlúčeniny 2 v 54 ml tetrahydrofúránu sa pri teplote -78 °C pod dusíkovou atmosférou zmieša po kvapkách so 68,2 ml diizobutylalumíniumhydridu (1,2 moláme v toluéne) a mieša sa ešte 70 minút pri teplote -78 °C. Potom sa pri teplote -78 °C pridá po kvapkách 3,66 ml metylalkoholu a reakčná zmes sa vmieša do 1 litra roztoku ľad/tartrát sódnodraselný. Ďalej sa pridá 700 ml dietyléteru, mieša sa
1,5 hodiny, éterový extrakt sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Čistením olejovitého zvyšku na silikagéli pomocou systému etylacetát/hexán sa získa 8,86 g zlúčeniny 3 vo forme svetložltej hmoty.
3. Etylester kyseliny (5E,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis[[dimetyl-( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 4a
4,6 ml butyllítia (1,6 moláme v hexáne) sa za chladenia ľadom pod dusíkovou atmosférou prikvapká k 1,13 ml diizopropylamínu v 51,6 ml tetrahydrofúránu a reakčná zmes sa mieša ešte počas 15 minút. Potom sa pri teplote -78 °C prikvapká 0,99 ml etylesteru kyseliny izomaslovej a ďalej sa mieša počas 75 minút. Potom sa pri rovnakej teplote prikvapká 2,0 g zlúčeniny 3 v 6,0 ml tetrahydrofúránu a mieša sa ďalších 75 minút pri uvedenej teplote. Reakčná zmes sa potom pri teplote -78 °C zmieša s nasýteným roztokom chloridu amónneho, pri teplote -10 °C sa zriedi ľadom ochladeným roztokom chloridu sodného, extrahuje sa dietyléterom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Chromatografiou získaného olejovitého zvyšku na silikagél s použitím systému etylacetát/hexán sa získa v rade eluátov 730 mg etylesteru kyseliny (5E,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bis[[dimetyl-(l,l-dimetyl-etyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),-22-tetraén-25-karboxylovej 4b vo forme kryštalizujúcej olejovitej kvapaliny a 520 mg v názve uvedenej zlúčeniny 4a v forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.
V nasledujúcich príkladoch sa, až na jednu výnimku, opisujú iba ďalšie reakcie zlúčeniny 4a.
4. Etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis[[dimetyl-( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 5a
520 mg zlúčeniny 4a sa rozpustí v 68 ml toluénu a po prídavku 80 mg antracénu a jednej kvapky trietylaminu sa ožaruje počas 13 minút pod dusíkovou atmosférou ortuťovou vysokotlakovou lampou (Heraeus TQ 150) cez pyrexové sklo. Reakčná zmes sa potom zahustí a získaný zvyšok (600 mg), zmes zlúčeniny 5a a antracénu sa priamo podrobia nasledujúcemu silyléterovému štiepeniu.
5. Etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bis[[di- metyl-( 1,1 -dimety lety 1) s i ly l]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 5b
730 mg zlúčeniny 4b (pozri predpis 3) sa rozpustí v 95 ml toluénu a po prídavku 80 mg antracénu a 2 kvapiek trietylaminu sa ožaruje pod dusíkovou atmosférou vysokotlakovou ortuťovou lampou (Heraeus TQ 150) cez pyrexové sklo. Reakčná zmes sa potom zahusti a získaný zvyšok (845 mg), zmes zlúčeniny 5b a antracénu sa priamo podrobia nasledujúcemu silyléterovému štiepeniu.
6. Kyselina (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[dimetyl-(l, 1-dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylová 6
38,8 ml butyllítia (1,6 moláme v hexáne) sa za chladenia ľadom pod dusíkovou atmosférou prikvapká k 9,5 ml diizopropylamínu v 607 ml tetrahydrofúránu a zmes sa mieša ešte počas 15 minút. Potom sa pri teplote -78 °C prikvapká 8,83 g metylesteru kyseliny 1-acetylcyklopropánkarboxylovej (D. F. Taber a kol., J. Org. Chem. (1992), 57, 436) a mieša sa počas jednej hodiny. Potom sa pri teplote 78 °C prikvapká 5,96 g aldehydu 1 (Calverley, Tetrahedron, 43, 4609 (1987) v 18,4 ml tetrahydrofúránu a reakčná zmes sa mieša počas 1,5 hodiny. Potom sa nechá reakčná zmes v priebehu 1,5 hodiny zahriať na teplotu O’C a mieša sa ešte počas 15 minút pri tejto teplote. Po prídavku nasýteného roztoku chloridu amónneho pri teplote -20 °C sa zmes pri teplote miestnosti zriedi nasýteným roztokom chloridu sodného a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej za prídavku 5 % kyseliny oxalovej, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Takto získaný surový produkt (11,90 g žltej olejovitej kvapaliny) sa bez ďalšieho čistenia používa v nasledujúcich reakciách.
SK 280651 Β6
Pomocou chromatografíe na tenkej vrstve (silikagél, etylacetát/hexán) sa získa NMR-vzorka.
NMR (jCO MHx,CDCl3)·. ta 0,05 pptn (s,12H); OJI 0,84 (s3H); 0.89 (s3 H)', 1,10 (ílJ.THzJH); 1,73 2,03(m.2H); 4,23 (n,lH); 433 434 (brj.lH); 4,97 (tt.S.lH); 5,82 (d J«llHz,lH); 535 (d,J=15Hz,lH); 6,« (4M1Hz,1H); 7,13 (452-15¾ J-9Hz,lH).
7. Metylester kyseliny (5E,7E,22E)-(1 S,3R)-l,3-bis[[dimetyl-( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-24-oxo-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 7
11,90 g zlúčeniny 6 v 119 ml metylénchloridu sa pri teplote -30 °C postupne po kvapkách zmieša s 7,28 ml trietylamínu a 2,06 ml metylchloridu a zmes sa mieša počas jednej hodiny Potom sa pri teplote -30 “C postupne pridá 3,53 ml metylalkoholu a 0,43 g 4-dimetylaminopyridínu. Po 1,25 hodinách pri teplote - 10 °C sa reakčná zmes vleje do roztoku zmesi ľadu a roztoku hydrogénuhličitanu sodného, načo sa táto zmes riedi roztokom chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, extrakt sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Po chromatografii získaného olejovitého zvyšku na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát, sa získa 4,10 g zlúčeniny 7 vo forme bezfarebnej hmoty.
1H-NMR (300 MHz,CDa3): 0=0,05 ppm (s,12H); 0J7 (s3H); 0,85 (sJH); 0,89 (s,9H);
1,10 (d2=7Hz3H); 1,45 (m,4H); 3,73 (sJH); <21 (m.lH); 4,53 4,93 (brj.lH); 4,95 (brj.lH); 5,82 (dJ=llHz,lH); 6,40 (djeisa, 1H); 6,44 (dJ=llHí,lH); 6,75 (dd.MSHz. J=9Hz,lH).
8. Metylester kyseliny (5E,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 8a
2,0 g zlúčeniny 7 v 4,8 ml tetrahydrofuránu a 5,8 ml metylalkoholu sa zmieša s 11,2 ml 0,4 molámeho metanolického roztoku heptahydrátu chloridu ceritého, načo sa pod dusíkovou atmosférou za chladenia ľadom po častiach pridá 310 mg nátriumbórhydridu. Reakčná zmes sa potom ešte mieša počas 45 minút za chladenia ľadom a potom sa zmieša so zmesou ľadu a vody, načo sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Chromatografíou získaného zvyšku na silikagéli s použitím systému etylacetát/hexán sa získa v postupných eluátoch 610 mg metylesteru kyseliny (5E,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bis[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-26,27-cyklo-9,1O-sekocholesta5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 8b a 370 mg zlúčeniny uvedenej v názve 8a vo forme kryštalizujúcej olejovitej kvapaliny.
V nasledujúcich reakciách sú opísané iba ďalšie reakcie zlúčeniny 8a.
9. Metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis[[dimetyl-(l, 1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesla-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 9a
370 mg zlúčeniny 8a sa rozpusti v 53 ml toluénu a po prídavku 61 mg antracénu a jednej kvapky trietylamínu sa ožaruje počas 5 minút pod dusíkovou atmosférou vysokotlakovou ortuťovou lampou (Heraeus TQ 150) cez pyrexové sklo. Reakčná zmes sa potom zahustí a získaný zvyšok (435 g), zmes zlúčeniny 9a a antracénu sa priamo podrobia nasledujúcemu silyléterovému štiepeniu.
Príklad 1
10. Etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,l0(19),22-tetraén-25-karboxylovej 10a
600 mg zvyšku 5a sa mieša počas 25 hodín pri teplote miestnosti s 9,23 g Dowex 50WX8 v 22,5 ml zmesi metylalkoholu a metylénchloridu (9 : 1). Získaná suspenzia sa prefiltruje, filtrát sa zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím systému etylacetát/hexán. Získa sa takto 219 mg zlúčeniny 10a vo forme penovitej látky.
-H*NMR(300 6 - OpS ppu (t3H); 1,05 (62-7H13H)·, 1.17 («,6H); 138 (:,J-7Hz2H); 2,60 (m3H); 4,08 0>r,t,lH): 4,15 (cJ=7H22H); 5,00 (8u,lH); 532 (brj,lH): 5,36 (662=159¾ 1=73¾^ 5,55 (412-15¾ MHz.lH); 6,02 (,12-11¾ 1H); 6,48 (d.J=llHz,lH).
Príklad 2
11. Etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboxylovej 10b
845 mg zvyšku 5b sa mieša počas 25 hodín pri teplote miestnosti s 12,95 g Dowex 59WX8 v 31,9 ml zmesi metylalkoholu a metylénchloridu (9 : 1). Získaná suspenzia sa prefiltruje, filtrát sa zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím systému etylacetát/hexán. Získa sa takto 251 mg zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 133 - 134 °C.
Príklad 3
12. Metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-26,27-dimetyl-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19)22-tetraén-25-karboxylovej 11a
Keď sa vychádza z aldehydu 3 a metylesteru kyseliny 2-etylmaslovej a postupuje sa ako pri syntéze 10a a 4a, získa sa v názve uvedená zlúčenina 1 la vo forme penovitej látky.
1H-NMR(3M MHz,CDa3): 6 - 0/7 ppm (z3H); 032 (,2=73¾)¾ 0,88 (4 J=7,5Hz3H);
1,05 (d,J-7Hz,3H); 1,72 (V=75Hz); 2,95 (6J-6.5Hz,lH); 3,72 (s,3H); 4,15 (bt.plH); 4,23 (m.lH)l 4,42 (rr.lH): 5,00 (br.s,lH); 532 (brAlK); 5,37 (662=15¾ J-7.5Hz.lH); 5,55 (66,1=15¾ J=9Hz, 1H); 6,02 (d2-lUfe,lH); 639 (6,2-ΙΙΗζ,ΙΗ).
Príklad 4
13. 1-metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 13a
Keď sa vychádza z aldehydu 3 a izopropylesteru kyseliny izomaslovej, tak sa analogicky k zlúčeninám 4a a 5a získa 580 mg 1-metylesteru kyseliny (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-1,3-bis[[dimetyl(l, 1 -dimety letyljsilyl] oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 12a, znečisteného antracénom.
Kvôli silyléterovému štiepeniu sa pridá 20 ml tetrahydrofuránu a 1,06 g trihydrátu tetrabutylamóniumfluoridu. Reakčná zmes sa mieša počas 50 minút pri teplote 60 °C a po ochladení sa vleje do zmesi ľadu a roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Potom sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Po chromatografii na silikagéli a s použitím systému etylacetát/hexán sa získa 68 mg zlúčeniny 13a vo forme penovitej látky.
'H-NMR (300 MKiCDCy; t · 037ppm (s3H); l,0S(6,I=7Hz,3H); 1.15 (s3H); 1.17 (S.3H): 137 (d,J=7Hz.6H); 2,70 (br41H); 4,05 (m,lH); 4,24 (m.lH); 4,44 (m.lH); 5,05 <“3H); 5.31 (bu.lH); 536 (dd,J=15Hz, J-73HX.1H); 5,51 (ddj=l5Hz. J=9Hz,lH); 6.02 (d,J=llHz,lH); 638 (dJ=llHz,lH).
Príklad 5
14. Metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 15a
Keď sa vychádza z 1,82 g aldehydu 3 a metylesteru kyseliny izomaslovej, tak sa analogicky k zlúčeninám 4a a 5a získa 540 mg 1-metyletylesteru kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis[[dimetyl-( 1,1 -dimetylety l)silyl] oxyj-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 14a, znečisteného antracénom.
Kvôli silyléterovému štiepeniu sa rozpustí v 5 ml tetrahydrofuránu a 0,098 ml ľadovej kyseliny octovej. Po trojnásobnom prídavku trihydrátu tetrabutylamóniumfluoridu a zodpovedajúcom spracovaní (2 hodiny pri teplote 40 °C,
1,5 hodiny pri teplote 40 °C a 12 hodín pri teplote miestnosti, 5 hodín pri teplote 60 °C) sa pri zvyčajnom spracovaní (pozri 13a) získa 110 mg v názve uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 145 °C.
Príklad 6
15. Metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 16a
Keď sa vychádza z aldehydu 3 a metylesteru kyseliny octovej, získa sa analogicky ako pri reakcii 15a v názve uvedená zlúčenina 16a vo forme penovitej látky.
lH-NMR(3t» MHZ.CDCI3): 6= 0,57 ppm (s,3H); 1.05 (<U=7Hz3H); 2,54 (dJ=5Hz3H), 2,70 (bt.d,lH); 3,71 (MH); 4,23 (m,lH); 4.47 (m3H); 5,00 (br3,lH); 5,32 (brj,lH); 5,40 (dd,I=15Hz, J=7,5Hz,lH); 536 (<Μ3=15Ηζ, ΜΗζ,ΙΗ); 6,01 (dJ=UHz.lH); 638 (όμ-ΙΙΗζ,ΙΗ).
Príklad 7
16. Nitril kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 17a
Keď sa vychádza z aldehydu 3 a nitrilu kyseliny izomaslovej, získa sa analogicky ako pri reakcii pre 6a a 4a v názve uvedená zlúčenina 17a vo forme kryštalizujúcej olejovitej kvapaliny s teplotou topenia 138 °C.
Príklad 8
17. Propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 19a
Keď sa vychádza z aldehydu 3 a propylesteru kyseliny izomaslovej, získa sa analogicky ako pri reakcii pre 6a a 4a cez medziprodukt propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis[[dimetyl-( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,l 0( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 18a, v názve uvedená zlúčenina 18a vo forme pevnej látky s teplotou topenia 123 °C.
Príklad 9
18. Kyselina (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylová
21a
Keď sa vychádza z 3,10 g aldehydu 3 a 2-(trimetylsilyl)etylesteru kyseliny izomaslovej, vyrobeného z kyseliny izomaslovej a 2-(trimetylsilyl)-etanolu za prítomnosti Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a 4-dimetylaminopyridínu (pozri Tetrahedron Lett. (1978), 4475 -), získa sa analogicky ako pri reakcii pre 5a a 4a 1,04 g 2-(trimetylsilyljetylesteru kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis[[dimetyl-( 1 ,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 20a, znečisteného antracénom. Pre silyléterové a esterové štiepenie sa 100 mg zlúčeniny 20a v 3,7 ml tetrahydrofuránu nechá stáť so 196 mg trihydrátu tetrabutylamóniumfluoridu počas 5 dní pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vleje do zmesi ľadu a roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa s etylesterom kyseliny octovej. Po vysušení pomocou bezvodého síranu sodného sa extrakt zahustí a získaný pevný bezfarebný zvyšok sa rozmieša v etylestere kyseliny octovej. Filtráciou suspenzie sa získa 23 mg v názve uvedenej zlúčeniny 21a s teplotou topenia 208 °C (rozklad).
Príklad 10
19. Metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 22a
435 mg zvyšku 9a v 15,4 ml tetrahydrofuránu sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti s 815 mg trihydrátu tetrabutylamóniumfluoridu. Reakčná zmes sa potom vleje do zmesi ľadu a roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pridá sa roztok chloridu sodného. Potom sa zmes extrahuje etylesterom kyseliny octovej, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Po chromatografii získaného zvyšku na silikagéli s použitím systému etylacetát/hexán sa získa 130 mg svetlohnedej hmoty. Po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a cyklohexánu sa získa 45 mg zlúčeniny 22a s teplotou topenia 100 - 101 °C.
Príklad 11
20. Etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 23a
Keď sa vychádza z karboxylovej kyseliny 6 a etylalkoholu, získa sa pri postupe syntézy ako pri zlúčenine 22a zo zlúčeniny 7 v názve uvedená zlúčenina 23a vo forme penovitej látky.
'H-NMR (300 MHl,CDa3): č = 037 ppm (s3H); 0,86 (m.lH); 0,95 (m,lH); 1,05 (6J=7Hí3H); 135 (cJ=7Hz3H); 3,17 (<U=6,5Hz.lH); 337 (bu,lH); 4,15 (q3=7Hz3H); 4,22 (m.lH); 4,43 (m,lH); 439 (br-l.lH); 533(brj,lH); 5,41 (ddJ=15Hz, )=7,5½ 1H); 53i (ddJ=15Hz. J=9Hz,lH); 6,01 (d3=UHz,lH); 6,33 (d3=llHz,lH).
Príklad 12
21. Propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 24a
Keď sa vychádza z karboxylovej kyseliny 6 a propylalkoholu, získa sa pri postupe syntézy ako pri zlúčenine 22a zo zlúčeniny 7 v názve uvedená zlúčenina 24a vo forme penovitej látky.
'H-NMR (300 MHz,CDa3): 6.0,57 ppm (s,3H); 0,86 (m,lHj; 0,95 (l,)=7Hz,4H); 1,05 (d,)=7Hz3H): 133 (m,2H)); 3,19 (d3=63Hz,lH); 3,95 (br.;.lK); 4,04 (1,l»7Hz3H): «32 (m,lH); 4,42 (m,lH); 4,99 (brJ.lH); 532(l>rAlH); 5,41 (dd3=15Hl, )=7,5Hz,lH); 5,52 (dd3=15Hz, )=9Hz,lH); 6,01 (4)=11½.1H); 638 (<y=llHz,lH).
Príklad 13
22. Butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 25a
Keď sa vychádza z karboxylovej kyseliny 6 a butylalkoholu, získa sa pri postupe syntézy ako pri zlúčenine 22a zo zlúčeniny 7 v názve uvedená zlúčenina 25a vo forme penovitej látky.
-H-NMR (300 MHZ.CDCI3): 6.0,57 ppm (rJH); 0.86 033 (U-7Hz,4H); 1.05 (dJ.7Hz.3H); 125 (m2H)); 3,19 (dJ=45Hz,lH); 3,97 (br-ζΙΗ); 4,10 (>J=7Hz2H); 4,24 (m.lH); 4,43 (m,lH); 5,00 (brz,lH); 5J2(br4,lH); 5,41 (ddJ=15Hz, J-7JHz,lH); 5,52 (ddJ=15Hz, J-9HZ.1H); «,01 (4J.UHz,lH); 638 (dJ.llHz.lH).
Príklad 14
23. 2-Metylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10- (19),22-tetraén-25-karboxylovej 26a
Keď sa vychádza z karboxylovej kyseliny 6 a 2-metyl-1-propylalkoholu, získa sa pri postupe syntézy ako pri zlúčenine 22a zo zlúčeniny 7 v názve uvedená zlúčenina 26a vo forme penovitej látky.
1 H-NMR (300 MHz,CDO3): 4 = 0,57 ppm (s JH); 0,86 (n,lH); 0,92 (d J=7Hz,7H); 1.05 (dJ.7Hz.3H); 1,25 (mJH)); 3,20 (6J=6JHz,lH); 3.87 (dJ=7Hz,2H); 3.93 (br.t.lH); 4,25 (ra.lH); 4,45 (mJH); 4,99 (bu.lH); 5J2(br3,1 H); 5.41 (dd.J=15Hz. J=7,5Hz,lH); 5,52 (ddJ.ISHz, J=9Hz,lH); 6,01 (6J.llHz.lH); 6JS (dJ.HHz.lH).
Príklad 15
24. n-Pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19), 22-tetraén-25-karboxylovej 27a
Keď sa vychádza z karboxylovej kyseliny 6 a pentylalkoholu, získa sa pri postupe syntézy ako pri zlúčenine 22a zo zlúčeniny 7 v názve uvedená zlúčenina 27a vo forme penovitej látky.
1 H-NMR (300 ΜΗζ,ϋΟα^: 6.0J7 ppm (sJH); 0,90 (mJH); 1,05 (dJ=7Hz3H);
3,20 (br, s,1H); 3J8 (br,d,lH); 4.08 (U’THzJH); 4,23 (m,lH); 4,42 (m.lH); 5,00(brÄlH); SJ2 (Ιμ,ΙΗ); 5,41 (ddJ.15HzJ=7JHz,lH); 5,52 (ddJ=lSHzJ=9Hz,lH); 6,00 (dJ.UHz,lH); 6,38 (dJ.UHz.lH),
Príklad 16
25. n-Hexylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 28a
Keď sa vychádza z karboxylovej kyseliny 6 a hexylalkoholu, získa sa pri postupe syntézy ako pri zlúčenine 22a zo zlúčeniny 7 v názve uvedená zlúčenina 28a vo forme penovitej látky.
'H-NMR (300MHz,CDd5): S =0,52 ppm (sJH); 0,90 (m.5H); 1,05 (dJ-7Hz,3H);
3,2 (br,s,1H); 3,93 (br,d,lH); 4.08 (rJ=7HzJH); 423 (m,1H); 4,42 (m,lH);
5,00 (brAlH); 5J2(btAlH); 5,41 (ddJ=15HzJ=7JHz,lH); 5J2 (ddJ.15HzJ=9Hz,lH), 6,00 (dJ.HHzJH); 633 (dJ=llHz.lH).
Východiskové zlúčeniny pre amidy 25-karboxylovej kyseliny („normálny rad“) a príklady
26. Dimetylamid kyseliny (5E,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis[[dimety l-( 1 , l-dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 29a
3,0 g aldehydu 3 a 1,32 aktivovaného zinku (E. A. Hallinau a kol., Tetrahedron Lett. 25, 2301 (1984)) sa v 40 ml etrahydrofúránu udržiava počas 5 minút v dusíkovej atmo sfére za varu pod spätným chladičom. Potom sa pridá
3,92 g dimetylamidu kyseliny α-bróm-izomaslovej (Lauceill a kol., C. R. 248, 3311 (1959)) a reakčná zmes sa varí ešte počas jednej hodiny pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa vmieša do zmesi ľadu a roztoku hydrogensíranu draselného, extrahuje sa etyleste-rom kyseliny octovej, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Pomocou chromatografie získaného olejovitého zvyšku na silikagéli sa získa v rade eluátov 1,01 g dimetylamidu kyseliny (5E,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bis[[dimctyl-(1, l-dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,-10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 29b a 0,49 g v názve uvedenej zlúčeniny 29a vo forme kryštalickej hmoty.
V nasledujúcich reakciách sú teraz opísané ďalšie reakcie zlúčeniny 29a.
27. Dimetylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis[[dimetyl-( 1,1 -dimety lety l)si ly 1] oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 30a
0,48 g zlúčeniny 29a sa rozpustí v 68 ml toluénu a po prídavku 74 mg antracénu a jednej kvapky trietylamínu sa ožaruje počas 30 minút pod dusíkovou atmosférou vysokotlakovou ortuťovou lampou (Heraeus TQ 150) cez pyrexové sklo. Reakčná zmes sa potom zahustí a získaný zvyšok (0,56 g), totiž zmes zlúčeniny 30a a antracénu sa priamo podrobia nasledujúcemu silyléterovému štiepeniu.
Príklad 17
28. Dimetylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 31a
0,56 g zvyšku zlúčeniny 30a sa mieša počas 30 hodín pri teplote miestnosti s 8,5 g Dowex 50WX8 v 20,8 ml zmesi metylalkoholu a metylénchloridu (9 : 1). Suspenzia sa potom prefiltruje, filtrát sa zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím systému etylacetát/hexán. Získa sa takto 242 mg zlúčeniny 31a vo forme kryštalizujúcej olejovité kvapaliny.
’H-NMR(300 MHz, CDCI3): 6 . 0,57 ppm (S.3H); 1,06 (d, J . 7Hz, 3H); 1,28 (S,6H); 3,05 (S, 6H); 4,05 (br. r, 1H); 4,23 (m. IH); 4,43 (bt, d, 2H); 4,99 (br, s, 1H);
5,30 (br, S, 1H); 530 (br. t, 1H); 6,00 (d. ! = 11 Hz, 1H); 638 (d, J . UHz, 1H).
Príklad 18
29. Dimetylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 32a
Keď sa vychádza z aldehydu 3 a dietylamidu kyseliny α-brómizomaslovej (Neemau, J. Chem. Soc. 2525 (1955)), sa analogicky ako pri výrobe zlúčenín 29a - 31a získa v názve uvedená zlúčenina 32a vo forme penovitej látky.
'H-NMRpoo MHz, CDCI3); S = 0,57 ppm (SJH); 1,05 (4 J = 7Hz. 3H); 1,15 (br. t. «H); 1,22 (S, 3H); 1,23 (S, 3H); 3,38 (m.lH); 4,00 (br.UlH); 4,20(m,1H); 4,40 (m,lH): 4,58 (br.41H); 4,98 (br,S, 1H); 5J0 (br,S,lH); 5.48(m_2H); 6,00(d,J.llHz,lH);
6,38 (dj = llHzJH)
30. Dietylamid kyseliny (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis-[[dimetyl-( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-24-oxo-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej
8,31 g surového produktu karboxylovej kyseliny 6 a 2,51 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu v 25,1 ml metylénchloridu sa zmieša za chladenia ľadom s 1,40 g N-hydroxysukcinimidu a po 30 minútach sa pridá 976 mg dietylamínu. Reakčná zmes sa mieša ešte počas 40 minút za chladenia ľadom a potom sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Ďalej sa extrahuje zmesou nasýteného roztoku chloridu sodného a etylesteru kyseliny octovej, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Po chromatografii získaného zvyšku na silikagéli s použitím systému etylacetát/hexán sa získa 2,94 g v názve uvedenej zlúčeniny 33 vo forme olejovitej kvapaliny.
31. Dietylamid kyseliny (5E,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis-[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 34a
3,60 g zlúčeniny 33 v 8,2 ml tetrahydrofuránu a 18,9 ml metylalkoholu sa zmieša s 18,9 ml 0,4 molámeho metanolického roztoku heptahydrátu chloridu ceritého, načo sa pod dusíkovou atmosférou za chladenia ľadom pridá po častiach 520 mg nátriumbórhydridu. Reakčná zmes sa mieša ešte počas 90 minút za chladenia ľadom a potom sa zmieša so zmesou ľadu a vody. Potom sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a zahusti sa. Chromatografiou získaného zvyšku na silikagéli s použitím systému etylacetát/hexán sa získa v rade eluátov 760 mg dietylamidu kyseliny (5E,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bis-[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-26,27-cyklo-9,1O-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 34b a 300 mg v názve uvedenej zlúčeniny 34a vo forme kryštalizujúcej olejovitej kvapaliny.
V nasledujúcich reakciách je opísaná iba ďalšia reakcia zlúčeniny 34a.
32. Dietylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis-[[dimetyl-(l, l-dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 35a
290 mg zlúčeniny 34a sa rozpusti v 50 ml toluénu a po prídavku 42 mg antracénu a jednej kvapky trietylamínu sa ožaruje počas 5 minút pod dusíkovou atmosférou vysokotlakovou ortuťovou lampou (Heraeus TQ 150) cez pyrexové sklo. Reakčná zmes sa potom zahustí a získaný zvyšok (0,56 g), totiž zmes zlúčeniny 35a a antracénu sa podrobí nasledujúcemu silyléterovému štiepeniu.
Príklad 19
33. Dietylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 36a
330 mg zvyšku zlúčeniny 35a sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti v 11,4 ml tetrahydrofuránu so 605 mg trihydrátu tetrabutylamóniumfluoridu. Reakčná zmes sa potom vleje do zmesi ľadu a roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pridá sa roztok chloridu sodného. Potom sa táto zmes extrahuje etylesterom kyseliny octovej, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Po chromatografii získaného zvyšku na silikagéli s použitím systému etylacetát/hexán sa získa 100 mg v názve uvedenej zlúčeniny 36a vo forme penovitej látky.
m-NMRJSOO MHz, CDC3): t« 0,55 ppm (S,3H); 0,85 (m,4H); 1,02 (d, I«7Hz.3H);
1,14 (br,t,6H); 2,76 (br,d,lH); 3.4 [m.4H); 3,95 (br.t,lH); 4,23 (mlH); 4,43 (m.lH); 5,00 (bM,lH); S,3O(dd,3slsHz, J=73Hz,lH); 5,32 (brAlH); 5,5« (dd.J=15Hz, J=9Hz,lH); 6,02 (d, J»llHz,lH); 6,48 (d, JsllHz,lH).
34. (5Z,7E)-(lS,3R,20S)-l,3-bis-[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-formyl-9,10-sekopregna-5,7,10( 19)-trién 37
1,0 g aldehydu 1 a 192 mg antracénu sa za prítomnosti 3 kvapiek trietylamínu ožaruje počas 15 minút pod dusíkovou atmosférou vysokotlakovou ortuťovou lampou. Tento postup sa ešte dvakrát zopakuje. Spojené reakčné zmesi sa zahustia a získaný zvyšok 3,6 g sa priamo podrobí nasledujúcej reakcii.
35. Kyselina (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis-[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-24-oxo-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylová 38
19,4 ml butyllítia (1,6 moláme v hexáne) sa za chladenia ľadom pod dusíkovou atmosférou prikvapká k 4,79 ml diizopropylamínu v 304 ml tetrahydrofuránu a mieša sa počas 15 minút. Potom sa pri teplote -78 °C prikvapká 4,42 g metylesteru kyseliny 1-acetylcyklopropánkarboxylovej (D. E. Taber a kol., J. Org. Chem. 57, 436 (1992)) a mieša sa počas jednej hodiny. Potom sa pri teplote -78 °C prikvapká aldehyd 37 v 9,2 ml tetrahydrofuránu a pri tejto teplote sa mieša počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom v priebehu 100 minút nechá zahriať na teplotu -10 °C a pridá sa k nej nasýtený roztok chloridu amónneho. Reakčná zmes sa zriedi roztokom chloridu sodného a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej za prítomnosti 5 % kyseliny oxalovej. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získa sa takto 7,7 g surového produktu v názve uvedenej zlúčeniny vo forme olejovitej kvapaliny.
36. n-Butylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[ [d imety l-( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-24-oxo-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej
7,70 g zlúčeniny 38 a 1,30 g N-hydroxysukcinimidu sa rozpustí v 15 ml metylénchloridu a pri teplote 0 “C sa pridá 2,33 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu. Po 40 minútach sa pridá 1,12 ml n-butylamínu a reakčná zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote miestnosti. Po státí cez noc sa táto zmes zriedi zmesou ľadu a roztoku chloridu sodného, načo sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získa sa takto 1,84 g surového produktu v názve uvedenej zlúčeniny 39 vo forme olejovitej kvapaliny.
Príklad 20
37. n-Butylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 40
970 mg zlúčeniny 39 sa rozpustí v zmesi metylénchloridu a metylalkoholu (1 : 9) a mieša sa so 16,28 g Dowex 50WX8 počas 26 hodín pri teplote miestnosti. Po filtrácii a zahustení filtrátu sa získaný zvyšok chromatografuje na silikagéli s použitím systému etylacetát/hexán. Získa sa takto 340 mg zlúčeniny 40 vo forme penovitej látky.
'H-NMRfSOC MHz, CDCt^: 6 = 0,58 ppm (s,3H); 0.93 (tJs7^Hz3H);
1.08 (d. J=7Hz,3H); 1.50 (m,4H); 3,30(I=5Hz,2H); 4,24 (m.lH); 4.45(m,lH); 4,98 (br,s,lH); S02 (by.lH): 5,85 (dJ»15Hz,lH), 6,00(d,J=llHz,lH);
6,38 (dJ=llHz,lH); 6,91 (d<U=15Hz,J-9Hz,lH); 3,95 (br,t,1H).
Východiskové materiály v „20-metyl-rade“ (terc.-butyldifenylsilylovej ochrannej skupiny)
38. (5E,7E)-( 1 S,3R)-1,3-bis-[[ 1, l-dimetyletyl(difenyl)silyl]oxy]-20-formyl-20-metyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trién 42
Predloží sa 140 mg (4,5 mmól) hydridu sodného (80 %) v 20 ml tetrahydrofuránu a odstráni sa kyslík niekoľkonásobným odplynením vo vákuu a prepláchnutím argónom. Teraz sa pri teplote 0 °C prikvapká 2,5 g (3,0 mmól) (5E,7E)-( 1 S,3R,20S)-1,3 -bis-[[ 1,1 -dimety l(d í fény l)si ly 1] oxy]-20-formyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trién 41 (M. Calverley, Tetrahedron 43, 4609 (1987), W087/00834, terc.-butyldimetylsilylové ochranné skupiny) v 20 ml tetrahydroíúránu a potom 1,87 g (13,5 mmól) metyljodidu. Reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa vleje do roztoku chloridu sodného. Ďalej sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, odstráni sa rozpúšťadlo a surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát ako pohyblivej fázy, pričom sa získa 2,0 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
'H-NMR (CDClj); S- 032 ppm (s. 3H. H-18); 0,56 0,9í (2xi, 9H, Si-i-tayl); 1,13
1.15 (2x s, 3H.H-21 &20-1>Μ;429(ι=,1Η,Η·3);4,64(πι,1Η,Η·1);4,73 , 4,90 (2xs,
1H.H-19); 5,52 , 638 (2x 41-11 Hx. ΙΗ,Η-ť , H-7);722-7,68(m,20H,Sl-pl«:ayl);
9,53 (s, 1H, H-22) (Priebežne je používané na priradenie číslovanie steroidov).
39. (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis-[[l,l-dimetyletyl(difenyl)silyl]oxy]-20-formyl-20,N-dimetyl-N-metoxy-9,10-sekochola-5,7,10( 19),22-tetraén-24-amid 43
Počas 48 hodín pri teplote 80 °C sa pod argónovou atmosférou a v 100 ml toluénu mieša 2,0 g (2,44 mmól) zlúčeniny 42 a 5,2 g (14,6 mmól) N-metoxy-N-metyl-2-(trifenylfosforanylidén) acetamidu (D. A. Evans a kol., J. Am. Chem. Soc. 112, 7001 (1990)). Po ochladení sa roztok zahustí a získaný zvyšok sa chromatograíúje na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát, pričom sa okrem 905 mg východiskového materiálu získa 880 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
'H-NMR (CDC.j): S-033 ppm 0.3H. H-lí); 039 (s, 18H, Si-i-bmyl); 1,16 , 1,18 (2x s, ’H. H-21 , C-20-Meh 327 (s. 3H, N-Me); 3,70 (s, 3H, N-OMx); 429 (m, IH, H-3); 4,60 (m, IH, H-ly. 4,68 , 4,88 (2x 1, IH, H-19); 5.60 . 638 <4 MI Hz. 1H, H-6 , H-7); 6.30 (d, J-l 6 Hz, IH, H-23); 7,19 (41=15 Hz, 1H. H-22); 723-7,70 (m, 20H, Si-ph««yl)
40. (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis-[[I,l-dimetyletyl(dife- ny l)silyl]oxy]-20-formy 1-20-mety 1-9,10-sekochola-5,7,10(19),22-tetraén-24-al 44
Rozpustí sa 880 mg (0,96 mmól) zlúčeniny 43 v 15 ml tetrahydrofuránu, roztok sa ochladí na teplotu -78 °C a prikvapká sa 4,2 ml (5 mmól) roztoku DIBAH (1,2 M v toluéne). Po 2 hodinách pri teplote -78 °C sa pridá 0,3 ml metylalkoholu a mieša sa ďalej počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zrazenina odfiltruje, filtrát sa zahustí a získaný zvyšok sa čistí chromatograficky, pričom sa získa 690 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
'H-NMR (CDClj): fc-0Jlppn>b,3H.H-18);0,98(1,18H.Si-c-burylJ: 1,16 , 120(2xs, 3H, H-2I , C-20-Mc); 4.30 (n. 1H, H-3); 4,61 (m, IH. H-l); 4,70 , 4,88 (2x i, 1H. H-19); 3,61 , 637 (2x4 Ι-U Hz. 1H.H-6 , H-7); 6,07 (643-15, S Hx, 1H.H-23); 7,04 (4 >16 Hz, IH, H-22); 732-7,6! (m, 20H. Si-píienyD: 9.57 Ά1-8 Hz, IH. H-24)
Príklad 21
41. Etylester kyseliny (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis-[[l,l-dimetyletyl(difenyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-20-metyl-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 45
Zo 180 mg (1,8 mmól) diizopropylamínu a 1,1 ml (1,7 mmól) n-butyllítia (1,6 M v hexáne) v 30 ml tetrahydrofuránu sa pripraví pod argónovou atmosférou roztok a ochladí sa na teplotu -78 °C. K tomu sa teraz pridá 200 mg (1,7 mmól) etylesteru kyseliny izomaslovej, mieša sa počas 30 minút pri teplote -78 °C a aduje sa potom 590 mg (0,68 mmól) zlúčeniny 44 v 3 ml tetrahydrofuránu. Mieša sa potom ešte počas 2 hodín pri teplote -78 °C, načo sa vleje do roztoku chloridu sodného. Po extrakcii etylesterom kyseliny octovej, premytí organickej fázy roztokom chloridu sodného, vysušení pomocou bezvodého síranu sodného a odstránení rozpúšťadla sa získaný zvyšok chromatografícky čistí, pričom sa získa 480 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovej hmoty (1:1 diastereoizoméry na C-24).
'H-NMR (CDClj): 8= 0J3 ppm (s, 3H, H-18); 095 (s. lffi, Si-t-bnyl); 1,05/1.07,1.10Λ.1Ϊ, 1,17,1,18(4x4 3H, H-21, C-20-Me. H-26 H-27); 12! 0. J-7 Hx, 3H, COOEí); 2,57 (4
J=5 Hz. IH. OH); 4.15 (q. 1-7 Hz, 2H. COOEi); 4,18 (m. IH. H-24); 428 (α. IH. H-3); 4,63 fc. IH. H-l): 4.72 , 490(2x1, 1H.H-19); 5.32 (34 7-153,73 Hx, H-23); 5,89/3,90 (4 1-153 Hz, IH. H-22); 3,50 , 6,38 (2x 41-11 Hz, 1H, H-6 , H-7); 7,20-7,68 (m. 20H, Si-nhcnvl)
42. Etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-metyl-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 46a a etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 46b
Pri teplote miestnosti sa pod argónovou atmosférou mieša počas 24 hodín 480 mg (0,5 mmól) zlúčeniny 45 so 65 mg (0,77 mmól) dihydropyránu a malým množstvom pyridinium-p-toluénsulfonátu v 5 ml metylénchloridu. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, rozpúšťadlo sa odstráni a získaný zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát, pričom sa získa 480 mg zmesi diastereomérov vo forme bezfarebnej penovitej látky. Tento produkt sa rozpustí v 80 ml toluénu a v prítomnosti 100 mg (0,55 mmól) antracénu a 0,1 ml trietylamínu sa v pyrexovom reaktore ožaruje vysokotlakovou ortuťovou lampou (Philips HPK 125) pod dusíkovou atmosférou počas 15 minút. Rozpúšťadlo sa potom odstráni a surový produkt sa mieša so 708 mg 2,25 mmól tetrabutylamóniumfluoridu v 10 ml tetrahydrofuránu pod argónovou atmosférou pri teplote 60 °C počas jednej hodiny. Potom sa vleje reakčný roztok do roztoku chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni. Získaný zvyšok sa rozpustí v 5 ml zmesi metylalkoholu a metylénchloridu (9 : 1) a pod argónovou atmosférou sa mieša s 500 mg amberlitu (aktivovaného) počas 24 hodín. Teraz sa zmes prefiltruje, filtrát sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, rozpúšťadlo sa odstráni a získaný zvyšok sa čisti chromatograficky. Delenie diastereomérov sa teraz vykonáva pomocou HPLC, pričom sa postupne získa 5 mg zlúčeniny 46b a 6 mg zlúčeniny 46a vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR (CDA): 46a: S- 0,58 ppm (, 3H, H-18); 1.03. 1,07,1,18 (3x s, 3H. 3H, SH, H-21, C-20-Me, H-26 , H-27); 1,27 fc J=7 Hz, 3ft COOEt); 4.10 (m, 1H. H-24); 4.12 (q, 1=7 Hz, 2H. COOEt); 4,18 (m, 1H.H-3); 438 (π. 1H,H-1): 4.97 ,. 530 (2x s, 1H, H-19); 531 ftSd, 7-153,7 Ά, 1H. H-23); 5,86 (4 >153 Hl 1H. H-22); 5,99, 635 Px i Ml Hz, 1H.H-6, H-7)
4&: S- 038 ppm (i, 3H, H-18); 131,1,09,1,12 (3x >, 3H, 3H, 6H, F.-21, C-20-Μζ, H-26 H-27); 137 (L J-7 Hz, 3H. COOEl); 4,10 (m, 1H, H-24); 4,11 (q. 1-7 Hz. 2H, COOEí); 4,13 (m, 1H, H-3); 438 (m, 1H, H-l); 436 , 5,30 (2x s, 1H, H-19); 5.30 (dd. 1-153.7 Hz, 1H, n-23);5,8S(d,J-153 Hz, 1H, H-22), 535 , 635 (2x41-11 Hz. 1H.H-6, H-7)
Príklad 22
43. Propylester kyseliny (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis-[[l,l-dimetyletyl(difenyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-20-metyl-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej
Analogicky ako pri výrobe zlúčeniny 41 sa nechá reagovať 690 mg (0,8 mmól) zlúčeniny 44 s 2 mmól LDA a 256 mg (2 mmól) propylesteru kyseliny izomaslovej, pričom sa získa 550 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovej látky (1:1 diastereoméry na C-24).
‘H-NMR (CDCi,): S- 033 ppm (i. 3H, H-18); 0,95 fc 1-7 Hz, 3H, COOft); 0,97 , 0,98 (2x s, 9H, S i-t-buxyiy 1,07/1,08,1.10/1.12,1,18, 1,19 (4x:, 3H, H-21, C-20-Me, H-26 H-27); 1,68 (hex, J-7 Hz, 2H, COOPr); 233 (4 1-7 Hz, 1H. OH); 4.08 (q. 1-7 Hz, 2H. COOft):4,15(m.lH.H-24);438(m,lH,H-3);4,62(m.lH,H-l);4,72, 4,!9(2xs, 1H. H-19);5,33 (44 J-133,7Hz, H-23); 5,90/531 (4 J-153HZ, 1H.H-22); 5,60 , 6,39(2x4 I-11 Hz, ΙΗ,Η-6, H-7);7,22-7,65(m,20H,Si-phenyl)
44. Propylester kyseliny (5E,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-mety 1-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19), 2 2-tetraén-25-karboxylovej 48a a propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metyl-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekochoIesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 48b
Nechá sa reagovať 540 mg (0,55 mmól) zlúčeniny 47 analogicky ako je opísané v odseku 42) a získa sa 34 mg zlúčeniny 48b a 24 mg zlúčeniny 48a vo forme bezfarebnej penovitej látky.
'H-NMR (0^(3^:. 48x 3= 038 ppm (s, 3H, H-18); 035 fc 7-7 Hz. 3H. COOPr); 1.04. 138, 132 (3x s, -H, 3H, 6H, H-21, C-20-Me, H-26 , H-27); 1.67 (hex, 7-7 Hz. 3H. COOžr); 4,02 fc 3-7 Hz, 2H. COOPr); 4,10 (m, 1H, H-24); 4,18 (m, 1H, H-3); 438 (m, 1H. H-l);4.96, 509(2xs. 1H.H-19);531 (d4J-153.7Hz. 1H.H-23);5,86(47-15.5Hz. 1H,H-22); 6,00, 636(2x4J=UHz, 1H.H-6, H-7) «4: S- 038 ppm (1, 5H, H-18); 0,95 fc J-7 &, 3H, COOft); 1,00,1,09,102 (3x 3, 3H, 3H. 6H. H-21. C-20-Me, H-26 , H-27); 1,68 (htx, 1-7 Hz, 3H, COOŕr); 4,02 fc J-7 Hz, 2H, COOft); 4,10 (m. 1H. H-24); 4,18 (m, 1H, H-3); 438 (no 1H, H-l); 4,96 , 529 (2x s. 1H. H-19);5,32(d4 J=153.7Hz, 1H. H-23); 509 (4 7=153 Hz, 1H.H-22); 6,00 . 636(2xd, J-UHz, 1H,H-6, H-7)
Príklad 23
45. 1-Metyletylester kyseliny (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis-[[l,l-dimetyletyl(difenyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-20-metyl-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej
Analogicky ako pri výrobe zlúčeniny 41 sa nechá reagovať 440 mg (0,51 mmól) zlúčeniny 44 s 1,7 mmól LDA a 221 mg (1,7 mmól) izopropylesteru kyseliny izomaslovej, pričom sa získa 390 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovej látky (1:1 diastereoméry na C-24).
‘H-NMR (CDCI,): S- 033 ppm (s. 3H. H-18); 0,95 , 0,97 (2s >, 9H, Si-t-briv:);
1.05/1.07,1.09/1,11,147 , 1,18(4χχ. 3H. H-21, C-20-Me. H-26 , H-27); 128 (4 T-7 Hz. 6H. COOift); 4,12 (m, 1H, H-24); 408 (m. 1H. H-3): 4,64 (m, 1H. H-l); 4.72 430 (2x «, 1H. H-19); 524 (hept, J-7 Hz, 1H, COOiPr); 533 (d4 7-133.7 Hz, H-23); 5.90/5.91 (4 J-153 Hz. 1H, H’22): 531 , 638 (2x41-11 Hz, 1H.H-6 , H-7); 702-7.65 (m. 20H. Sí»phenyl)
46. 1-Metyletylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-metyl-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 50a a 1-metyletylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-mctyl-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-letraén-25-karboxylovej 50b
Nechá sa reagovať 385 mg (0,39 mmól) zlúčeniny 49 analogicky ako je opísané v odseku 42) a získa sa 12 mg zlúčeniny 50b a 11 mg zlúčeniny 50a vo forme bezfarebnej penovitej látky.
'H-NMR (CDjCIi): 50a: S- 038 ppm (s, 3H, H-18); 1,03, 1,04 1,18 (3x i, 3H, 3H, 6H, H-21, C-20-M±,H-26 H-27); 128 (4 J-7 Hz, 6H, COCSPr); 4,09 (m, 1B.H-24); 4,18 (m. 1H, H-3); 438 (ffl, 1H, H-l); 436 , 530 (2r i, 1H, H-19); 4,98 (hepl J-7 Hz, 1H, COOift); 531 (d41-153.7 Hz. H-Z3); 5,85 (4 7-153 Hz, 1H, H-22); 539, 636 (2x 4 J-UHz, 1H.H-6, H-7) ‘H-NMR (CDjOj); 506: S- 039 H» (S, 3H, H-18); 1.02, 1,11,1,18 (3x :; 3H. 3H, 6E. H-21, C-20-Mc, H-26 H-27); 127 (4I-7HZ, 6H, COOffir); 4,09 (m, 1H, H-24); 4,18 (n, 1H, H-3); 438 (m, 1H. H-l); 436 , 530 (2x S; 1H, H-19); 439 (hxpt, J-7 Hz, 1H, COOift); 531 (64 J-153,7 Hz, H-23); 5,88 (41-15,5 Hz, 1H, H-22); 6.00 , 6,36 (2x 4 J-UHz, 1H.H-6, H-7)
Východiskové materiály v „20-metyl-rade“ (terc.-butyldimetylsilylové ochranné skupiny)
47. (5E,7E)-( 1 S,3R)-1,3 -bis-[[ 1,1 -dimetyl-( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-20-formyl-20-metyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trién 51
Nechá sa reagovať 4,0 g (7 mmól) (5E,7Z)-(1 S,3R,20S)-l,3-bis-[[dimetyl-(l, l-dimetyletyl)silyl]oxy]-20-formyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-triénu 1 (M. Calverley, Tetrahedron 43 , 4609 (1987), W087/00834) s 314 mg (10,5 mmól) hydridu sodného a 3,87 g (28 mmól) metyljodidu analogicky ako je opísané v odseku 38), pričom sa získa 3,1 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR(CDa3):6=0,OOppa(i,12H,SiMe);030(s.3H,H-18);0,80. 0,85(2xs, 9H,
Si-t-tayl); 1.06, l,08(2xs, 3H.H-21, C-20-Mc); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,48 (m, 1H, H-l); 4,89, 4,92 (2x s, 1H, H-19); 5,76, 608 (2x d, 1=11 Hz, H-6, H-7); 9,59 (s, 1H, H-22)
48. (5E,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-bis-[[ 1,1 -dimetyl-( 1,1 -dime- tyletyl)silyl]oxy]-20,N-dimetyl-N-mctoxy-9,10-sekochola-5,7,10(19),22-tetraén-24-amid 52
Nechá sa reagovať 3,1 g (5,3 mmól) zlúčeniny 51 s 15,4 g (42,4 mmól) N-metoxy-N-metyl-2-(trifenylfosforanylidén) acetamidu analogicky ako je opísané v odseku 20), pričom sa získa 1,3 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky okrem 1,1 g východiskového materiálu.
Ή-NMR ((700,):8=0,01 ppm (s, 12H.SiMe); 030 (1,3H, H-18); 0,81, 0,84 (2x s, 9H, Si-t-butyl); 1,07, 1,10 (2z s, 3H. H-21, C-20-Me); 3,19 (s, 3H, N-Me); 3,64 (s. 3H, N-OMe); 4,17 (03,1H, H-3); 4,48 (m.lH,B-l);4.88 , 4.92 (2x i. 1H, H-19); 5,73, 639 (2x41.11Hz, ΙΗ,Η-6, H-7);623(4I-16Hz,lHH-23);7,ll(4J=16Hz,lH,H-22)
49. (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis-[[dimetyl-( 1, 1-dimetylety l)silyl]oxy]-20-metyl-9,10-sekochola-5,7,10( 19),22-tetraén-24-al 53
Nechá sa reagovať 1,3 g (1,9 mmól) zlúčeniny 52 s 9,5 mmól roztoku DIBAH v toluéne analogicky ako je opísané v odseku 40) a získa sa 840 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovej látky.
’H-NMR CCDCyrfe 0,02 ppm (s, 12H, SiMi); 030 (4 3H H-18); 033, 0,87 (2x s, OH. Si-t-binjl); 1,09, 1,14(2x1, 3H.H-21. C-20-Mc); 4.U (α. 1H. H-3); 4,4í (m, 1?:.
H-1);4.SÍ, 4,92(2x4 lH.H-1%3,74, 6J8 (Ixd,>11 Hl. 1H.H-Í, H-7); 5,99 (dd, >15.8 Hl. 1H. H-23): 6,98 (41=15 Hz, IH, H-22): 9,48 (41-8 Hz, H-24)
Príklad 24
50. Etylester kyseliny (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis-[[dimetyl-(l, 1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-20-metyl-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej
Analogicky ako je opísané v odseku 41) sa nechá reagovať 210 mg (0,34 mmól) zlúčeniny 53 s 1,4 mmól LDA a 165 mg (1,4 mmól) etylesteru kyseliny izomaslovej, pričom sa získa 180 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky (1:1 diastereoméry na C-24).
’H-NMR(CDCIj):6= 0,02 ppm(4 12H,SIMe); OJI (i. 3H.H-18);0.80 , 0,83(2x1. 9H. Si-t-buiyl); 0,98/1,00, 132/136, 1,09,1,10 (4x t, 3H, H-21, C-20-Me, H-26 H-27); 1’3 (d 1-7 H4 3a COOEl); 4,07 (m, la H-24); 4,10 (q, >7 Hz, 2H, COOB); 4,15 (n, 1H, H-3); 4,48 (m, la H-l); 4J8, 4,92(2X1, 1Η H-19); 537 (<H >15.7 Hx la H-23); 5.82/5,83(2x0,1-15Hz, 1HH-22);5,73, «39(2x41-11 Hl, lHH-«,.H-7)
51. Etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-20-metyl-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 55
Rozpustí sa 210 mg (0,29 mmól) zlúčeniny 54 v 84 ml toluénu, pridá sa 80 mg (0,44 mmól) antracénu a 3 kvapky trietylamínu a ožaruje sa v pyrexovom reaktore vysokotlakovou ortuťovou lampou (Philips HPK 125) pod dusíkovou atmosférou počas 15 minút. Rozpúšťadlo sa potom odstráni a získaný zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát, pričom sa získa 200 mg izomcrizovaného produktu vo forme bezfarebnej penovitej látky. Tento materiál sa rozpustí v 1 ml metylénchloridu a pri teplote -50 °C sa prikvapká k zmesi 0,1 ml (1 mmól) oxalylchloridu a 0,15 ml (2 mmól) dimetylsulfoxidu v 10 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa ďalej mieša počas 15 minút, načo sa aduje 0,65 ml (5 mmól) trietylamínu. Po zahriatí na teplotu miestnosti sa pridá roztok chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli, pričom zostane 103 mg oxidačného produktu, ktorý sa potom mieša v 5 ml zmesi metylénchloridu a metylalkoholu (1:9) počas 3 dní pri teplote miestnosti s 500 mg Dowexu (aktivovaného). Potom sa iónomenič odfiltruje, získaný filtrát sa zahusti a chromatograficky prečistí, pričom sa získa 38 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
’H-NMR(CDjClj): 5-030ppm(1.3H.H-18); 1,04, I,10(2x:, 3H.H-21, C-20-Me); 1,20 (C 1=7 Hl, 3H. COOB); 133 (s, 6H. H-26, H-27); 4,12 (q, 1-7 Hz, 2H, COOEi); 4,15 (n, 1H, H-3): 43! (m. 1H, H-l); 4,93, 539(2x4 1H, H-19); 53!, «32 (2x4 >11 Hz. ΙΗ,Η-4, H-7);«,10(4>15Hz, 1H.H-23);7,13 (4 >15Ηζ,ΙΗ,H-22)
Východiskové materiály v „20-metylén-rade“
52. (5E,7E)-(lS,3R,20R)-l,3-bis-[[dimetyletyl(difenyl)silyl]oxy]-20,2 l-epoxy-20-metyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trién 57
3,1 g (3,84 mmól) (5E,7E)-(lS,3R)-l,3-bis-[[l,l-dimetyletyl(difenyl)silyl]oxy]-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-triénu 56 (Bis-TBDMS-éter, pozri W090/09991, Leo Pharmaceutical Products) sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 70 ml dimetylformamidu a zmieša sa s 1,06 g (5,2 mmól) trimetylsulfóniumjodidu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a po častiach sa k nej pridá 0,51 g (5,2 mmól) tere.-butanolátu draselného. Po 15 minútach pri teplote 0 °C sa pridá nasýtený roztok chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej a organická fáza sa niekoľkokrát premyje roztokom chloridu sodného. Po vysušení pomocou bezvodého síranu sodného sa rozpúšťadlo odstráni a získaný zvyšok sa čistí chromatograficky na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát. Získa sa takto 2,2 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘Η-NMR (CDCIj):«- OJ! ppm (s, 3H, H-18); 0,89, 034 Qx s, 9H, Sl-t-imyl); 132 (s, 3H, H-21); 231, 230 (2x4 M Hz, 1H.H-22); 4J9 (m, lH,H-3); 4J9 (C 1-5 J Ez. LH. H-l), 4,70, 4,82(2x4 1H, H-19); 5J7 , 6J1 (2x 4 >11 Hl, 1H, H-6 , H-7);
7,12-7,68 (π, 20H, Si-pbenyl)
53. (5E,7E)-(lS,3R)-l,3-bis-[[dimetyletyl(difenyl)silyl]oxy|-20-metyIén-9,10-sekopregna-5,7,10( 19)-trién-21 -ol
Rozpustí sa 0,28 g (3,8 mmól dietylamínu pod argónovou atmosférou v 35 ml dietyléteru a pri teplote 0 °C sa pridá 2,4 ml (3,8 mmól) roztoku n-butyllítia (1,6 M v hexáne). Po 30 minútach pri tejto teplote sa prikvapká 0,72 g (0,8 mmól) zlúčeniny 57 v 5 ml dietyléteru a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmieša s roztokom chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej a organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného. Po vysušení pomocou bezvodého síranu sodného sa roztok zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát, pričom sa získa 360 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky okrem 280 mg východiskového produktu.
’H-NMR (QX3j): 6= 0,45 ppo> (4 3H. H-18); 039, 130 Px 4 9H, Sl-t-b<nyl); 4,08, 4,17 (2x 4 >143 H4 ia H-22); 4J9 (ra. 1H, H-3); 4,«5 (m, 1H, H-l); 4,75, 4J0 (2x t, 1H, H-19); 5,03, 533(2x4 1H, H-21); 5,57, 439 (2x 4 >11 Hz. 1H.H-6, H-7); 730-7,62 (ra, 2CH, Sŕ-ptaiyD
54. (5Z,7E)-(1 S,3R)-1,3-bis-[[dimetyletyl(difenyl)silyl]oxy]-20-metylén-9,10-sekopregna-5,7,10( 19)-trién-21 -ol
Rozpustí sa 500 mg (0,61 mól) zlúčeniny 58 v 80 ml toluénu, zmieša sa s 80 mg (0,44 mmól) antracénu a 15 μΐ trietylamínu a táto zmes sa ožaruje počas 18 minút v aparatúre, opísanej v odseku 42). Po spracovaní a čistení sa získa 450 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme penovitej bezfarebnej látky.
‘Η-NMR (CDCIj): > 0.43 pptn (4 3a H-18); 035, 130(2x1 9H, Sl-r-tayl); 4,05
4,15 (2x4 >143 H4 ISH-22);435(π, 1H,H-3);4J5¢41H,H-l);4.83z 5.08(2x4 IH, H-19); 530, 531 (2x 4 1HH-21);632, 6,10 (2x4 >11 Hz. 1H.H-6, H-7); 7.15-7,6! (m, 20a Sl-pbenyO
55. (5Z,7E)-(lS,3R)-l,3-bis-[[dimetyletyl(difenyl)silyl]oxy]-20-formyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19),20-tctraén 60
Rozpustí sa 2,8 g (3,36 mmól) zlúčeniny 59 v 100 ml metylénchloridu a pridá sa 11,6 g (113 mmól) oxidu manganičitého. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti a potom sa odsaje cez Celíte. Po odstránení rozpúšťadla sa získa 2,5 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
’H-NMR(CDOj):>035Boft.3aH-18); 0.92, 039(2x4 9aSU-bmyl):433(m. iaH-3);435 6n.iaH-l);4J3, 5,10(2X4 iaH-19);632 , 639(2x4>llH4 iaH-6, H-7); 6,11, 632(2x4 IB H-21); 733-7,69 On, 20H, S-ptenyD; 93! (4 Ä H-22)
56. (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-1 „3-bis-[[dimetyletyl(difenyl)si-lyl]oxy]-N-metoxy-N-metyl-9,10-sekochola-5,7,10(19),20,22-pentaén-24-amid 61
Nechá sa reagovať 1,2 g (1,4 mmól) zlúčeniny 60 s 3,75 g (9 mmól) N-metoxy-N-metyl-2-(trifenylfosfoanylidén) acetamidu analogicky ako je opísané v odseku 39), pričom sa získa 1,07 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR (CDCt·,): 8» 039 ppm (i, 3H, H-18); 033 , 0,99 (2x t, 9H, Si-t-bmyl); 328 (s, 3H. N-Mek 3.75 (s. SH, N-OMe); 425 (m, IH, H-3>; 455 (m, LH. H-l); 4,34 < 5,10 (Τα χ '•H H-19): 532, 5,57 βχ x IH.H-21);404, 6,10(0,1-11¾ 1H.H-6, H-7);6,65 W, M5.S Hz. 1H. H-23); 723-7,70 (m, 21H, Si-phznyl H-22)
57. (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis-[[dimetyletyl(difenyl)silyl]oxy]-9,10-sekochola-5,7,10(19),20,22-pentaén-24-al 62
Nechá sa reagovať 750 ml (0,8 mmól) zlúčeniny 61 so 4 mmól roztoku DIBAH analogicky ako je opísané v odseku 40), pričom sa získa 500 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
8- 0,40 ppm (s. 3H. H-18); 0.92 , 1,00 βχ :. 9H. Si-t-bttryl); 422 (m, IH, H-3); 456 (a 1H, H-l); 4Λ2 , 5,10 (2xi. IH. H-19): 551. 5,68 βχ x IH. H-21): 6,02, Ó.10 (2x d, 3-11 Hz, IH. H-6, . H-7): 6.36 (dd. 1-16,8 Hl IH, H-23); 7,18 (4 1-16 Hz. 1K H-22); 722-7,68 (m, 20H. Si-pbEnyO: 9.60 (4 J-8 Hz. la H-24)
Príklad 25
58. 1-Metyletylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis-[[dimetyletyl(difenyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karboxylovej
63a a
1-metyletylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-bis-[[dimetyletyl(difenyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaén-25-karboxylovej 63b
Z 385 mg (3,8 mmól) diizopropylamínu a 2,2 ml (3,4 mmól) n-butyllítia (1,6 M v hexáne) v 30 ml tetrahydrofuránu sa pripraví pod argónovou atmosférou LDA a ochladí sa na teplotu -78 °C. Teraz sa pridá 442 mg (3,4 mmól) izopropylesteru kyseliny izomaslovej, reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote -78 °C a potom sa aduje 650 mg (0,76 mmól) zlúčeniny 62 v 5 ml tetrahydrofuránu. Ďalej sa mieša počas 3 hodín pri teplote -78 °C a potom sa zmes vleje do roztoku chloridu sodného. Po extrakcii etylesterom kyseliny octovej a premytí organickej fázy roztokom chloridu sodného sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, rozpúšťadlo sa odstráni a získaný zvyšok sa chromatograficky rozdelí, pričom sa získa postupne 207 mg zlúčeniny 63 b a 160 mg zlúčeniny 63a vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR (CDpClj); 63a: 8- 0,37 ppm (x3H, H-18); 0.94, 056 (2x s, 9H, Si-t-bmyl); 1,13, 1.14(2xs, 3H.H-26, H-27); 1.12 (4MHz, 6H. COOffr); 4,14 (a 1H,H-24); 4,24 (m, IH, H-3); 454 (m, IH, H-l); 4,81, 5,17 (2x s, IH, H-19); 4,98 (tept, J-7 Hz, 1H,COOift);439, 5,07(2xs, U4H-21); 5,78 (d4J-155, óHz.H-23); 6,02 , 6,12(2x 4 3=11 Hz, IH, H-6,.H-7); 6’4 (4 J-155 Hz. IH, H-22); 722-7,65 (m,20H,Si-ptenyl) ‘H-NMR (CDjCy: djb: 8- 037 ppm (s, 3H, H-18), 034 ,. 0,96 (21 s, 9H, Si-t-batyl); 1,15, 1,18(2x1, 3H.H-26, H-Z7), 123(4J-7Hz,6H,COOiPr); 4,14(m, 1H.H-24); 424 (m, IH, H-3); 454 (m, IH, H-l); 4,82, 5,19 (2x s, 1H. H-19); 4,99 (bepi, J-7 Hz, IH, COOiPr); 5,00, 5,08βχχ 1H,H-21); S,80(d4I=155,SHz,H-23); 5,02 6,12(21 4 J-l 1 Hz. . IH, H-6,. H-7); 628 (4 J-155 Hz, IH, H-22); 722-7,65 (m, 20H, Si-phtmyl)
59. 1-Metyletylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaén-25-karboxylovcj 64a
Pri teplote miestnosti sa počas 24 hodín mieša pod argónovou atmosférou 160 mg (0,16 mmól) zlúčeniny 63a so
162 mg (1,6 mmól) dihydropyránu a s malým množstvom pyridímum-p-toluénsulfonátu v 5 ml metylénchloridu. Potom sa reakčná zmes premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, rozpúšťadlo sa odstráni a získaný zvyšok sa chromatograficky čistí. Takto získaná zmes diastereomérov sa rozpustí v 20 ml tetrahydrofuránu a mieša sa pri teplote 60 °C pod argónovou atmosférou s 408 mg (1,3 mmól) tetrabutylamóniumfluoridu. Potom sa vleje do roztoku chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, premyje sa roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získaný zvyšok sa teraz mieša s 420 mg amberlitu (aktivovaného) v 5 ml zmesi metylalkoholu a metylénchloridu (9:1) pri teplote miestnosti. Potom sa zmes prefiltruje, filtrát sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni. Surový produkt sa čistí chromatograficky na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát pričom sa získa 23 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR(CDjCU)8*0,42ppm(x,3H.H-18); 1,11, l,12(2xs, 3H.H-26, H-27); 122 (4 J-7 Hz, 6H, COOift); 4J5 (m. 2H, H-3,. H-24); 4,37 (m, 1H, H-l); 435, 530 (2x s, 1H. H-19); 4,97 (hept, J-7 Hz, IH, COOift); 5.00, 5,17 βχ s, 1H, H-21); 5,78 (44 J-155,6 Hz, H-23): 6,03,. 634 βχ 4 Ml Hz, IH, H-6, H-7); 622 (4 J-155 Hz, IH, H-22)
60. 1-Metyletylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaén-25-karboxylovej 64b
Nechá sa reagovať 207 mg (0,21 mmól) zlúčeniny 63b analogicky ako je opísané v odseku 59) a získa sa 28 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR (CDjClz): 8= 0,42 ppm (s, 3H, H-18); 1,12, 1,15 βχ s, 3H, H-26,. H-27); 122 (4J=7Hz.6H,COOiPr):4.14(m,2H,H-3, H-24); 436 (m, IH. H-l); 4,95, 530(2xs, IH, H-19); 4,96 (hzpt, J-7 Hz, IH, COOift)·, 438 , 5,16 βχ s, IH. H-21); 5,80 (44 J-155,6Hz, H-23); 6.03, 6,34βχ 4 J-llHz, IH, H-6,. H-7); 625 (4, J=153 Hz, IH, H-22)
Príklad 26
61. Metylester kyseliny (5Z,7Ľ,22Ľ)-(lS,3R,24R)-l,3-bis-[[1,1 -dimety lety l(difeny 1) s i ly ljoxy] -24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaén-25-karboxylovej
65a a metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bis-[[l,l-dimetyletyl(difenyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karboxylovej 65b
Nechá sa reagovať 400 mg (0,47 mmól) zlúčeniny 62 analogicky ako je opísané v odseku 58) s 1,2 mmól LDA a 0,18 ml (1,18 mmól) metylesteru kyseliny izomaslovej a po rozdelení izomérov pomocou HPLC (normálna fáza, metylénchlorid/metylalkohol) sa získa 234 mg zlúčeniny 65a a 128 mg zlúčeniny 65b vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR (CDCIj): 6» 5= 036 ppm (:, 3H H-18); 492,0,93 (2xx SH. Si-t-bmyl). 1,14 (s. 6H. H-26, H-27); 2.48 (4 J-5 Hz. IH. OH); 3,66 (r.3H. COOMe); 4,16 (d41=6.5 Hz, IH, H-24); 424 On, IH, H-3); 453 (m, IH, H-l); 4.81, 528 (2x x IH. H-19); 4,99, 5,06(2zi, IH, H-21); 5.77 (44 J-155, 6 Ηζ,ΙΗ. H-23); 402, 6,12 (2x 4 J=ll Hz, IH, H-6, H-7); 624 (4 J-155 Hz, IH, H-22); 721-7.66 (m. 20H. Si-phmyl) ‘H-NMR (CDCIj): 8= 036 ppm (s, 3H, H-l 8); 0,93 , 0.96 βχ s, 9H, Si-t-butyl);
1.15 (s, 6H. H-26, H-27); 2,48 (4 J-5 Hz, IH, Oift 3,65 (χ 3H. COOMz); 4,17 (441-6, 5 Hz,lH,H-24);424(ni,IH,a-3);453(m.lH.H-l);452, 5,18(2χχ tH,H-19);4.99, 5,06 (2x s, IH, H-21) 5,79 (44 J-155, 6 Hz, IH, H-23); 6,02, 6,12 βχ 4 J=ll Hz, IH. H-6 , H-7); 627 (4 J-155 Hz, IH, H-22); 723-7,70 (m, 20H, Si-phínyl)
SK 280651 Β6
62. Metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihy droxy-9,10-sekocholesta-5,7.10(19),20,22-pentaén-25-karboxylovej 66a
Nechá sa reagovať 134 mg (0,14 mmól) zlúčeniny 65a analogicky ako je opísané v odseku 59) a získa sa 14 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR [CDjCy: S- 0,43 ppm fc ÓH, H-18); 1,17 (s, 6H, H-26 H-27); V2 (4 1-6 Hz, 1H, OH); 3,6! (z, 3H, COOMc) 4,17 (fc J-7,6 Hz, 1H, H-24) 4,17 ta, 1H, H-3); 4J8 fc 1H,H-1)4^7( 5,30(2X1, 1H, H-19) 5,01, 5,20(2x1, 1H. H-21); 5,77 (fc J-15 J, 6 Hz, 1H, H-23) 6,03, «56 (2x 6,1-11 Hz, E,E«, H-7); 655 (4 1*15J Hz, 1H, H-22)
63. Metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karboxylovej 66b
Nechá sa reagovať 128 mg (0,13 mmól) zlúčeniny 65b analogicky ako je opísané v odseku 59) a získa sa 19 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
'H-NMR (CDjClj): 6-0,44 ppa fc 3H,H-lg); 1,15 , 1,16(2x1, 3H.H-26, H-27);2,48 Ά 1=6 Hz 1H. OH); 3,66 (1, 3H. COOMt); 4,18 (fc J=7, 6 Hz, 1H, H-24); 4,17 (m, 1H, H-3); 4,37 ta, 1H, H-l); 4,96, 5)1 (2x s, 1H, H-19); 5,1» 5.18 (2x s. 1H. H-21): 5.79 (d4 1-155, 6 Hz IH, H-23) 6,04/ 636 (2x 41-11 Hz IH.H-6, H-7); 658 (4 I-155HZ, ΙΗ,Η-22)
Príklad 27
64. Etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis-[[l,l-dimetyletyl(difenyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karboxylovej
67a a etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bis-[[l,l-dimetyletyl(difenyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karboxylovej 67b
Nechá sa reagovať 400 mg (0,47 mmól) zlúčeniny 62 analogicky ako je opísané v odseku 58) s 1,2 mmól LDA a 0,16 ml (1,18 mmól) etylesteru kyseliny izomaslovej a po rozdelení izomérov pomocou HPLC (normálna fáza, metylénchlorid/metylalkohol) sa získa 105 mg zlúčeniny 67a a 90 mg zlúčeniny 67b vo forme bezfarebnej penovitej látky.
’H-NMR (CDClj): 67a: 6- OJÍ ppm (s, 3H, H-18); 055, 1,00 (2x J, 9H, Si-t-bntylJ; 150 (s, 6H, H-26, H-27) 159 fc J-7 Hz, 3H, COOEt); 4,18 (q, J-7 Hz, 2H, COOEt); 450 (m. 2H, H-3,. H-24) 434 (m, 1H, H-l); 4,83, 550(2zs, . 1H.H-19);5,01, 5,09(2xs, . 1H, H-21); 5,80 (dd, J-15J, 6 Hz, 1H, H-23) 6,02, d.09 (2x d, Ml Hz, 1H, H-6, H-7); 659 (i J-15i Hz, 1H, H-22); 750-7,65 (m, 20H, Si-pbeoyl) 'H-NMR (CDClj): 6712= S- 0,39 ppm (s, 3H, H-18); 0,94 , 1,00 (2x >, 9H. Si-l-buryl):
1.18, 152(2x1, 3H.H-26, H-27); 1)8 (t, 1=7 Hz 3H, COOEt); 4,IS (q, M Hz, 2.-1, COOEt); 451 (m, 2H. H-3, . H-24); 4)4 (m, 1H, H-l) 4,83, 550 (2x s. .135, H-19); 5,CO 5.08 (2x s, . 1H, H-21) 5,82 (fc 1-15,5,6 Hz, 1H H-23); 6,02 , 6,10 (2x 11=11 Hz,
1H. H-6, H-7) 630 ta J-155 Hz 1H, H-22); 750-7« ta. 20H, Si-phfc/I)
65. Etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karboxylovej 68a
Nechá sa reagovať 100 mg (0,11 mmól) zlúčeniny 67a analogicky ako je opísané v odseku 59) a získa sa 15 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
'H-NMR (CDjClj): 5- 0.43 ppm fc 3H, H-18) 1,15 fc 6H. H-26, H-27); 152 (r. J-7 Hz, 3H, COOEt); 4,10 (q, 1-7 Ht, 2H, COOEt); 4,18 (m, 2H, H-3, H-24); 4,39 (m, 1H. H-l): 4,9! .. 5J0 (2x , . 1H, H-19); 5,01 < 550 (2z s, 1H, H-21); 5,7! (fc J=15,5,6 Hz, 1H, H-23); 6.03, 6J7 (2x41-11 Hz, IH.H-6, H-7); ¢25 (41-15 J Hz, 1H. H-22)
66. Etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaén-25-karboxylovej 68b
Nechá sa reagovať 89 mg (0,11 mmól) zlúčeniny 67b analogicky ako je opísané v odseku 59) a získa sa 13 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR (CDjQj) 6-0,43ppo>fc3H,H-lS);1.17, 1,1ί(2χι, 3H.H-26 , H-Z7); 153 (t, J-7 Hz, 3H, COOEt), 4,11 (q, J- 7 Hz, 2H. COOEt), 4.1! (m, 2H. H-3, H-24); 4,3! (ta, 1H, H-l); 4J7 , 550 (2x z, 1H, H-19); 4,99, 550 (2x >, 1H, H-21); 5,!0 (dd, 1-15 J,
Hz 1H. H-23) 6,04, 6,35 (2x4 J-ll Hz, IH.H-6, H-7); 6,2! (4 )-15.5 Hz. 1H, H-22)
Východiskové materiály v „19-nor-rade“ s normálnou konfiguráciou v polohe 20
67. [lR-[la[R*-(E)],3afi,4a,7aa]]-N-metoxy-4-[4-(metoxymetoxy)-7a-metyloktahydro-lH-indén-l-yl]-N-metyl-2-penténamid 70
Nechá sa reagovať 10,0 g (39,3 mmól) [lR-[la(S*), 3aB, 4a, 7aa]]-a,7a-dimetyl-4-[4-(metoxymetoxy)-oktahydro-lH-indén-l-acetaldehyd 69 (H. H. Inhoffen a kol., Chem. Ber. 91, 780 (1958), Chem. Ber. 92, 1772 (1959), W. G. Dauben a kol., Tetrahedron Lett., 30, 677 (1989)) so 41,9 g (117,8 mmól) N-metoxy-N-metyl-2-trifenylfosforanylidén) acctamidu analogicky ako je opísané v odseku 39), pričom sa získa 10,6 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.
’H-NMR (CDClj); 3- 039 ppm fc 3H, H-18): 1.03 (4 J-7 Hz, 3H. H-21); 3.19 fc 3H. N-Me): 3,30 fc 3H, OMe) 3,65 fc 3H. N-OMz); 3.Í0 ta, 1H, H-8). 4.48, 4.60 (2x 4 1-6 Hz, ia OCHjO): 62! ta J-15 Ez 1H. H-23): 478 (4 J-15.9 Hz 1H, H-22)
68. [lR-[la[R*-(E)],3afi,4a,7aa]]-4-[4-hydroxy-7a-metyloktahydro-lH-indén-l-yl]-N-metoxy-N-metyl-2-penténamid 71
Zmieša sa 5,5 g (15,6 mmól) zlúčeniny 70 v 250 ml tetTahydrofúránu s 4,45 g (23,5 mmól) kyseliny p-toluénsulfónovej a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote °C. Po ochladení sa pridá roztok chloridu sodného a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni. Získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pomocou systému hexán/etylacetát, pričom sa získa 3,08 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.
’H-NMR (CDClj): 5- 0,99 (s, 3H, H-18); 1,08 (d, J-7 Hz, 3H. H-21); 352 (s, 3K, N-Me); 3,70 (s, 3H, N-OMe) 4,08 (m, 1H, H-8); 630 (41-15 Hz 1H, H-23); 6.81 (d4 J=15,9 Hz, 1H, H-22)
69. [lR-[la[R*-(E)],3aB,4a,7aa]]-N-metoxy-N-metyl-4-(7a-metyl-4-oxooktahydro-1 H-indén-1 -yl]-2-pcntcnamid
Po dobu 2 hodín sa mieša 3,08 g (10,5 mmól) zlúčeniny v 150 ml metylénchloridu s 3,16 g (14,7 mmól) pyridíniumchlórchromátu. Potom sa zmes zriedi dietyléterom, prefiltruje sa cez Celíte, rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát, pričom sa získa 2,07 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.
'H-NMR (CDClj): S- 0,69 ppm fc 3H, H-18); 1,13 fc 3H, H-21); 2.43 (fc 1-105,7.5 Hz, 1H, H-14); 353 (ι, 3H, N-Me) 3,70 fc 3H, N-OMe) 633 (41-15 Hz 1H, H-23); 6,81 (d4 J-15,9 Hz, ΙΗ,Η-22)
SK 280651 Β6
70. (7E,22E)-( 1R,3R)-1,3-bis-[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-N-metoxy-N-metyl-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-24-amid 73 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 1,5 g (2,63 mmól) (3R-trans)-[2-[3,5-bis[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)-silyl]oxy]cyklohexylidén]etyl]-difenylfosfinoxidu (H. F. De Luca a kol., Tetrahedron Lett., 32, 7663 (1991)) a roztok sa ochladí pod argónovou atmosférou na teplotu -78 °C. Teraz sa prikvapká 1,94 ml (3,16 mmól) roztoku n-butyllítia (1,6 M v hexáne). Po 5 minútach sa prikvapká 696 mg (2,39 mmól) zlúčeniny 72 v 15 ml tetrahydrofúránu a reakčná zmes sa pri tejto teplote mieša počas 30 minút. Potom sa hydrolyzuje roztokom zmesi vínanu sodno - draselného a hydrogenuhličitanu draselného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát, pričom sa získa 390 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR (CDCIj): S-0,05,. 0,06 ppm (2x s, 6H,SiMe); 0.58 (s,3H,H-18);0.S6. 0,87 (2x s, 3H. Sí-t-bmyl); 1,13 (d, J=7 Hz. ,3H. Ml): 323 (s. 3H. N-Ms); 3,70 (s, 3H, N-OMe); 4,08 (m. 2H. H-l, Η-3Χ5.8Ι» 6,17 (2x6, Ml Hz, 1H.H-6, H-7); 632 (4. 1=15 Hz, 1H, H-23); 6.85 (dd. 1=15.9 Hz, ĽH, H-22)
71. (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3 -bis-[[dimetyl-( 1,1 -dimetylety l)silyl]oxy]-19-nor-9,10-sekochola-5,7,22-trién-24-al 74
Nechá sa reagovať 380 mg (0,59 mmól) zlúčeniny 73 s 1,48 mmól roztoku DIBAH analogicky ako je opísané v odseku 40), pričom sa získa 305 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR (CDCIj): 6-0,05 . 0,06ppm(2xs, . 6H, SiMe); 0,60 (s, 3H.H-18); 0.87, 0.88 (2x s, 3Ή, Sl-t-butyl); 1,17 (4 J-7 Hz, 3H, H-21); 4,08 (m,2H,H-l, H-3); 5,82 , 6,17 (2x d, J-U Hz, 1H, H-6, . H-7); 6,07 (dd, 1-15,7 Hz, 1H, H-23); 6,72 (44 1-15, 9 Hz, 1H, H-22); 9,49 (d, 1-7 Hz, 1H, H-24)
Príklad 28
72. 1-Metyletylester kyseliny (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3-bis-[[dimetyl-( 1,1 -dimetylety l)silyl]oxy]-24-hydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej 75a 1-metyletylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3-bis- [[dimetyl-( 1,1 -dimetylety l)silyl]oxy]-24-hydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej 75b
Analogicky ako je opísané v odseku 41) sa nechá reagovať 305 mg (0,52 mmól) zlúčeniny 74 s 2,1 mól LDA a 0,28 ml (2,07 mmól) izopropylesteru kyseliny izomaslovej, pričom sa po vyčistení pomocou HPLC (normálna fáza, pohyblivá fáza: metylénchlorid/metylalkohol) získa 62 mg zlúčeniny 75a a 115 mg zlúčeniny 75b vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR (CDjClj): 75a: 6- 0,02 ppm (r, 12H, SiMe); 031 (:, 3H. H-18); 0,82, 0,83 (2x s. je9H, Si-i-butyľ); 1,01 (41-7 Hz, 3H H-21); 1.08, 1,09 (2x s, 3H.H-26, H-27); 120 (4 1-7 Hz, 6H, COOiPr); 2,45 (d, J-6 Hz, 1H, OH); 4,02 (m, -3H, H-l, H-3, H-24); 4,96 (bepz 1=7 Hz, 1H, COOiPr); 5.31 (dd. J-15. 7 Hz, 1H, H-23); 5.48 (dd, J-15, 9 Hz, 1H. H-22);5,78, 6,12(2zd.J=llHz, 1H,H-6,.H-7) ‘H-NMR (CDjCy: 25b: S- 0,02 ppm (s, 12H, SiMe); 030 (4, 3H, H-18); 0.82 .0,83 (2x s, je 9H, Si-t-buryl); 1.00 (d, 1-7 Hz, 3H.H-21); 1,(77, 1,08 (2z s, 3H, H-26 , H-27); 1,19 (d, J-7 Hz, 6H. COOiPr); 4,02 (m, 3H H-l,H-3, H-24); 4.93 (hep·, 7-7 Hz, 1H, COOiPr); 5.33 (dd, 7=15,7 Hí, 1H, H-23); 542 (dd, 7-15,9 Hz, 1H, H-22); 5,78, 6,13 (2x d, J-11 Hz, 1H, H-6, H-7)
73. 1-Metyletylester kyseliny (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej 76a
Počas 3 dní sa mieša 59 mg (0,082 mmól) zlúčeniny 75a so 600 mg Dowexu v 6 ml zmesi metylalkoholu a metylénchloridu (9:1). Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát, pričom sa získa 22 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR (CDjCU: 5- 0,58 ppm (r, 3H, H-18); 1,03 (47-7 Hz, 3H, H-21); 1,11 ,. 1,12 (2x
r. 3H.H-26, H-27); 122 (d. J-7 Hz. 6H, COOiPr); 231 (d. 7=6 Hz, 1H. OH); 4.02 (m, 3H. H-l, H-3, H-24); 4.98 (hept, 7-7 Hz, 1H, COOiPr); 5,35 (dd. 4=15.7 Hz, 1H, H-23);
531 (dd,7-15Ηζ,ΙΗ.H-22);5,84, 628(2xd.J.llHz, 1H. H-6, H-7)
74. 1-Metyletylester kyseliny (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej 76b
Analogicky ako je opísané v odseku 73) sa nechá reagovať 112 mg (0,156 mmól) zlúčeniny 75b, pričom sa získa 81 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR (CDjdj): S= 047 ppm (s, 3H. H-18); 1,03 (d, 7-7 Hz, 3H. H-21); 1,12, 1,13 (2x s, 3H, H-26, H-27); 122 (4 7=7 Hz, ÓH, COOift); 240 (d, 7=6 Hz, 1H, OH); 4,02 (m, 3H, H-l, H-3 , H-24); 4,9« (bzpr, J-7 Hz, 1H. COOiPr); 5,3« (dd, 7=15,7 Hz, 1H, H-23);
5,57(dd,7=15Ηζ,ΙΗ,H-22);5,84,,628(2zd.J=llHz, 1H.H-6, H-7)
Príklad 29
75. Etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3-bis-[[dimetyl-( 1,1 -dimetylety l)silyl]oxy]-24-hydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej 77a etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3-bis-[[dimetyl-(1,1 -dimety letyljsily 1] oxy]-24-hydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej 77b
Analogicky ako je opísané v odseku 41) sa nechá reagovať 280 mg (0,48 mmól) zlúčeniny 74 s 2 mmól LDA a 0,26 mg (1,9 mmól) etylesteru kyseliny izomaslovej a čistí sa analogicky ako v odseku 72), pričom sa získa 58 mg zlúčeniny 77a a 86 mg zlúčeniny 77b vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR PjCVJll: 8= 0.02 ppm (z, 12H, SiMe); OJI (r. 3H. H-lí): 0.82 , 0.84 (2x s, je 9H. Si-t-butyl): 1,02 (d. 1=7 Hz. 3H. H-21); 1,08,. 1.09 (2x s. 3H H-26,. H-27); 127 (Z 1-7 Hz. 3H. COOEt); 2.46 (d.7=6 Hz. 1H. OH): 4.02 (m. 3H, H-l, H-3 H-24); 4.05 (q. 7=7 Hz, 2H. COOB); 532 (dd, J-15,7 Hz, 1H, H-23); 5,49 (dd. 7=15,9 Hz. 1H, H-22); 5,78
6,12(2x4, Jsll Hz, 1H.H-4 H-7)
Ή-NMR (CDjdj): Ί&. 8= 0,02ppm (s, ĽH, SMe); Oji (s. 3H, H-18); 0,82,0.83 (2x s. je 9H, Si-l-butyl); 1,01 (47=7 Hz. 3H, H-21); 1,07 , 1,08 (2x r, 3H. H-26, H-27): 128 (t, 7-7 Hz, 3H, COOEt); 4,02 (m, 3H, H-l, H-3, H-24); 4,03 (q, 1=7 Hz, 2H, COOEt); 5.34 (či 7-15,7 Ηζ,ΙΗ, H-23); 544(44, J-15,9 Hz, 1H, H-22); 5,78, 6,13 (2x4 7-11 Hz, 1H.H-6, H-7)
76. Etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej 78a
Analogicky ako je opísané v odseku 73) sa nechá reagovať 58 mg (0,82 mmól) zlúčeniny 77a, pričom sa získa 20 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR (CDjdJ: 8-0,37 ppm (r, 3H, H-18); 1,04(47=7 Hz, 3H.H-21); 1,11 , 1,12 (2x s, 3H.H-26, H-27); 129(t, 1-7Hz,3H,COOEt);2J3(4J=6Ηζ,ΙΗ,OH);4,03(m.3H, H-l, H-3,. H-24); 4,07 (q, J-7 Hz, 2H. COOB); 5,36 (d4 J-15,7 Hz, 1H, H-23); 532 (d4 J-15Ηζ,ΙΗ,H-22);5,85, 628(2xd, 1-11 Hz, 1H.H.6, H-7)
77. Etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej 78b
SK 280651 Β6
Analogicky ako je opísané v odseku 73) sa nechá reagovať 72 mg (0,102 mmól) zlúčeniny 77b. pričom sa získa 51 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
-H-NMR (CDjOJ: 6= OJI ppm (1.3H, H-18); 1,04 (d. 1-7 Hz, 3H, H-21); 1,12 , 1,13 (2x s, 3H. H-26, n-irf, 1/8 (í, J-7 Hz, 3H, COOEt); 2J2 (d, 1-6 Hz, 1H, OH); 4,03 (m, 3H, H-l. H-31 H-24); 4,06 (q. 3=7 Hz, 2H, COOEt); 5,39 (dd, J=1J, 7 Hz, IH, H-23); 5/8 (dd, 1=15 Hz, IH, H-22); 5,85 , 6/8 (2z d, 1-11 Hz, ΙΗ,Η-6, H-7)
Príklad 30
78. Etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-bis-[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej 79
Pri teplote -50 °C sa predloží 0,04 ml (0,4 mmól) oxalylchloridu v 5 ml metylénchloridu, prikvapká sa 0,06 ml (0,8 mmól) dimetylsulfoxidu v 1 ml metylénchloridu a reakčná zmes sa mieša počas 2 minút. Potom sa prikvapká 80 mg (0,11 mmól) zmesi zlúčenín 75a a 75b v 1 ml metylénchloridu. Po 15 minútach pri teplote -50 °C sa pridá 0,26 ml trietylamínu a reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Potom sa hydrolyzuje pomocou roztoku chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát, pričom sa získa 51 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR (CDjCy: S- fcOl ,. 0Λ5 ppm (2x z, 6H. SiMe); 0J1 (s. 3H. H-18); 0J3 (s, 18H, Si-t-buryl): 1,05 (1 J-7 Hz. 3H. H-21); 1.11 (4 J-7 Hz, ffl. COOÍPr); 1/9 (z, ffl. H-26, H-27): 4,05 ta. 2H.H-1 nad H-3); 4,98 (tep<,J=7 Hz, lH,COOÍPr); 5,78, 6,11 (2z 4J-11HZ, 1H.H-6, H-7); 6,10 0-15 Ηζ,ΙΗ, H-23); 6,77 (d4J-15,9J Ηζ,ΙΗ, H-22)
79. 1-Metyletylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej 80
Nechá sa reagovať 48 mg (0,067 mmól) zlúčeniny 79 analogicky ako je opísané v odseku 73), pričom sa získa 19 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR (CDjCh): S- 0J1 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (4 J-7 Hz, 3H, H-21); 1/0 (4 J-7 Hz, 6H, COOft); 1,31 (z, 6H, H-26 / H-27);3,S8; 4,O8(2xm, IH. H-l a H-3); 5,00 ftapt, J-7Hz. IH,CO«P:)·.5,83 , 6/8 (2x43=11 Hz. 1H.H-6, H-7);6,15(3-15Hz, IE. H-23); 6J0 <d41-15,9 J Hx, IH, H-22)
Východiskové materiály v „19-nor-rade“ s 20-modifikáciami
80. [lS-(la,3aB,4a,7aa)]-l-[4-(metoxymetoxy)-7a-metyloktahydro-1 H-indén-1 -yl] -1 -etanón 81
Mieša sa 12,2 g (47,9 mmól) [lR-[la (S*)3aô,4a,7aa]]-a,7a-dimetyl-4-(metoxymetoxy)oktahydro-lH-indén-l-acetaldehydu 69 (H. H. Inhoffen a kol., Chem. Ber. 91, 780 (1958), Chem. Ber., ,92, 1772 (1959), W. G. Dauben a kol., Tetrahedron Lett., 30, 677 (1989)) v 600 ml dimetylformamidu so 4,78 g (41,9 mmól) DABCO, 720 mg (3,6 mmól) octanu meďnatého a 574 mg (3,6 mmól) bipyridylu za prívodu vzduchu pri teplote 70 °C počas 24 hodín. Po ochladení zmesi sa táto zmieša s roztokom chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej a organická fáza sa dôkladne premyje roztokom chloridu sodného. Vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, rozpúšťadlo sa odstráni a získaný zvyšok sa čistí chromatograficky na silikagéli pomocou systému hexán/etylacetát, pričom sa získa 7,1 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
‘H-NMR (CDClj): J- 0,82 ppm (s, 3H, H-18); 2,10 b, 3H, H-21); 2.49 fc 3-9 Hz, IH. H-17);334(s,3aOMe);4J2, 4,63(2x4J=6Hz. IHOCHjO)
81. [1 S-(lot (R*),3afl,4a,7aa)]-l-[4-(metoxymetoxy)-7a-metyl-oktahydro-1 H-indén-1 -yl]-l-metyloxiran 82
Nechá sa reagovať 6,1 g (25,38 mmól) zlúčeniny 81 analogicky ako je opísané v odseku 52), pričom sa získa 6,4 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
Ή-NMR (CDCj): 6« 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (i, 3H.H-21); 231 230 (2x 41=5 Ifc, 1H. H-22); 3J5 (z. 3H. OMe); 3,85 ta. 1H. H-8): 4 J4 , 4.64 (2z 4 3=6 Hz. 1H.
OCHjO)
82. [lS-(la,3aí3,4a,7aa)]-4-(metoxymetoxy)-7a-metyl-fl-metylénoktahydro-1 H-indén-1 -etanol 83
Rozpustí sa 12,1 g (47 mmól) zlúčeniny 82 a 19,03 g (94 mmól) izopropylátu hlinitého v 400 ml toluénu a zahrieva sa počas 3 hodín k varu. Po ochladení sa zmieša so zmesou izopropylalkoholu a vody, načo sa filtráciou oddelia vyzrážané hlinité soli. Rozpúšťadlo sa potom odstráni a získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát, pričom sa získa 11,5 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
'H-NMR (0X3,)·. S= 0J0 ppm (z, 3H, H-18); 3,37 (z, 3H. OM* 3,89 (m, 1H, H-S); 4,00 4,10 (dbr, J=14 Hz, 1H, H-22); 4J6 , 4,65 (2x 4 J6 Hz, IH, OCHjO); 4,94 < 5/1 (2z s, 1H.H-21)
83. [lS-(la,3aB,4a,7aa)]-2-[4-(metoxymetoxy)-7a-mety- lénoktahydro-1 H-indén-1 -yl] -2-propenal 84
Analogicky ako je opísané v odseku 55) sa nechá reagovať 12,0 g (47 mmól) zlúčeniny 83, pričom sa získa 7,87 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
‘E-NMB 'CDClj): 6- 0,76 ppm (z, 3H, H-18); 2,78 fc J-3 J Hz, H-17); 3,37 (I, 3H. OMt); 3,90 ta 1H, H-8); 4J5 , 4,66 ta d. M Hz, 1H, OCH2O), 6,12,42S ta z, IH, H-21); 9J4(l, 1H, H-22)
84. [lR-(la (E),3aB,4a,7aa)]]-N-metoxy-4-[4-(metoxymetoxy)-7a-metylénoktahydro-1 H-indén-1 -yl]-N-metyl-2,4-pentadiénamid 85
Analogicky ako je opísané v odseku 39) sa nechá reagovať 6,6 g (31,06 mmól) zlúčeniny 84 so 25,5 g (71,6 mmól) N-metoxy-N-metyl-(2-trifenylfosforanylidén)-acetamidu a získa sa takto 6,8 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
H-NMR (CDClj): 6> 0,70 ppm fc 3H, H-tft 2,41 (t. 7-10 Hz. IH. H-17); 3,20 (z. 3H. N-Mík 330 (z. 3H. OMeX 3,64 fc 3H. H-OMc); 3,14 to, 1H, Η-»; 4,40 z 4,60 ta 4 3-6 Hz. 1H. OCHjp); 5/2 , 5/1 (2x 1, 1H. H-21); «3 (41-15 Hz, IH, H-23); 7.30 (d.
1-15 Ηζ,ΙΗ. H-22)
85. [lR-[la(E),3aB,4a,7aa)]]-4-[4-hydroxy-7a-metylénoktahydro-lH-indén-l-yl]-N-metoxy-N-metyl-2,4-pentadiénamid 86
Analogicky ako je opísané v odseku 68) sa nechá reagovať 1,75 g (5,19 mmól) zlúčeniny 85, pričom sa získa 806 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
SK 280651 Β6 ’H-NMR (CDO,): í- 0,75 ppm (r, 3H. H-18); 142 (i J.10 Hz. IH. H-17); 330 (r. 3H, N-Me); 3,53 (s, 3H, N-OMo); 4,05 (m, IH. H-8): 530 , 5 32 (r. IH. H-21); 533 «, 1-15 Hz. IH, H-23); 7,30 (d, 1-15 Hz, ΙΗ,Η-22)
86. [lR-[la(E),3afl,4a,7aa)]]-N-metoxy-N-metyl-4-[7a-metyl-4-oktahydro-4H-indén-l-yl)-2,4-pentadiénamid 87
Analogicky ako je opísané v odseku 69) sa nechá reagovať 800 mg zlúčeniny 86 a získa sa 640 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olej ovitej látky.
’H-NMR (CDQs): 8- 032ppm (l, 3H H-18); 267 (dd, 5-103.73 Hz, IH. H-14); 2,80 (t, 1=10,5 Hz, IH, H-17); 339 (s, 3H, N-Me); 3,74 «, 3H, N-OMe); 532,5,60 (2x i, IH, H-21); 6,65 (4 5-15 Hz, IH, H-23); 738 (4 J=15Hz, 1HH-22)
87. (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-bis-[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-19-nor-9,10-sekochola-5,7,20,22-tetraén-24-al 89
Analogicky ako je opísané v odseku 40) sa nechá reagovať 265 mg (0,41 mmól) zlúčeniny 88 s 1,03 mmól roztoku DIBAH a získa sa 220 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
’H-NMJ; (CDCy: 8- 0.05 ppD (i. 12H, SiMe); 0,43 (13H.H-18); 0.38 ,. 0,89 (2z s, 9H, Si-l-butyl); 33í ts. 3H.N-Me);3,73 (s,3H,N-OMe); 4.08 (m,2H.H-l, H-3), 533 < 535 (2x s, IH. H-21); 5,85 , 6,11 (2x d, 5=11 Hz, IH, H-6, H-7); 6,63 (d. 1-15 Hz, IH. H-23); 739 (4 J-15 Hz, ΙΗ,Η-22)
Príklad 31
89. 1-Metyletylester kyseliny (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3-bis-[[dimetyl-( 1,1 -dimety l ety 1 )si ly 1] oxy]-24-hydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej
90a a
1-metyletylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3-bis-[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej 90b
Analogicky ako je uvedené v odseku 41) sa nechá reagovať 305 mg (0,52 mól) zlúčeniny 89 s 2,1 mmól LDA a 0,28 ml (2,07 mmól) izopropylesteru kyseliny izomaslovej, pričom po čistení pomocou HPLC (normálna fáza, pohyblivá fáza: metylénchlorid/metylalkohol) sa získa 64 mg zlúčeniny 90a a 67 mg zlúčeniny 90b vo forme bezfarebnej penovitej hmoty.
’H-NMR (ĽD^OJ: 90a: S- 0,05 ppm (s, 12H, SiMe); 0,41 (s, 3H, H-lí); 0,85, 0,86 (2x s, je 9H Si-t-batyl); 1,14 , 1,15 (2x x 3HH-26, H-27); 132 (4 J=7 Ηχ 6a COOiPr); 2,61 (4 5=6 Hz, Ul OH); 4,07 (m. 2a H-l, H-3); 4,13 (dd, J-7, 6 Hz, ia H-24); 4,98 (nepi, J=7 Hz. IH, COOift/, 5,01, 530 (2x χ 1 H, H-21); 5,84, 6.16 (2x d, J-11 Hz, IH, H-6, H-7); 5,76 (dd, 1=15,7 Hz. ia H-23); 631 (d, J=15 Hz. 1H.H-22) ’H-NMR (CD,OJ: JOb: S- 0,05 ppm (s, 12H, SIMe); 0,41 (x 3H, H-18); 0,86 (s, 18H, Si-t-butyl); 1,14, 1,16 (2z χ 3H, H-26,. H-27); 130 (d, 1=7 Hz, ÓH, COOiPr); 2,62 (d, J=7 Hz, IH, OH); 4.08 (m, 2H. Η-b H-3); 4,18 (i, J-7 Hz, IH, H-24); 4,98 (Mpx 5-7 Hz, IH. COOiPr); 4.99, 5,19 (2x x 1 H, H-21); 5,84, 6,17 (2x d. J- 11 Hz, 1H.H-6, H-7); 5,80 (dd, 1-15,7 S, IH. H-23); 636 (4 M3 Hz, IH. H-22)
90. 1-Metyletylester kyseliny (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej 91a
Analogicky ako je opísané v odseku 73) sa nechá reagovať 64 mg (0,09 mmól) zlúčeniny 90a, pričom sa získa 22 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
1H-NMX(CD3qJ):5-0,42ppm(x3H,H-18);l,14( l,15(2xs. 3H.H-26 H-27); 132 (4 J-7 Hz, 6H, 000»); 3.98, 4,0SQxm, ΙΗ,Η-lí H-3); 4.15 (d, 5=7 Hz, IH, H-24); 4,98 (tepe J=7 Hz, IH, COOiPr)·, 5.00, 530 px s, 1 H, H-21); 5,88 z 638 (2x4 J-11 Hz, ΙΗ,Η-dz H-7);5,79(dd,J-Ľ,7Hz,lH,H-23);636(d,J-15Hz,lH,H-22)
91. 1-Metyletylester kyseliny (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej 91b
Analogicky ako je opísané v odseku 73) sa nechá reagovať 67 mg (0,09 mmól) zlúčeniny 90b, pričom sa získa 27 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
’H-NMR(CDjdz):8= 0,42 ppm (:, 3¾ H-18); 1,14, 1,17(2χχ 3H.H-26, H-27); 132 (d, 5=7 Hz, 6H, COOiPr): 3,93/ 4,07 (2x m, 1H.H-1, H-3); 4.18 (t, J-7 Hz, IH, H-24); 4,99 (rupt, J-7 Ηζ,ΙΗ, COOiPr); 5.00, 530 (2ζχ 1K H-21); 5.88, 638 (2x d. J- 11 Hz, 1H.H-6, H-7);5,80(641=15,7 Ηζ,ΙΗ, H-23); 638(41=15 Hz, ΙΗ,Η-22)
Príklad 32
92. Etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3-bis-[[dimetyl-( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej 92a a etylester kyseliny (7E,22E)-(ÍR,3R,24S)-l,3-bis-[[dimetyl-(1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej 92b
Analogicky ako je uvedené v odseku 41) sa nechá reagovať 300 mg (0,51 mmól) zlúčeniny 89 s 2 mmól LDA 0,26 ml (1,9 mmól) etylesteru kyseliny izomaslovej, pričom po čistení pomocou HPLC (normálna fáza, pohyblivá fáza: metylénchlorid/metylalkohol) sa získa 68 mg zlúčeniny 92a a 85 mg zlúčeniny 92b vo forme bezfarebnej penovitej hmoty.
’H-NMR (CDzCy: J2a: 8- 0,04 ppm (s, 12H. SiMe); 0,40 (r, 5H. H-18); 0,84 0,86 (2x s, 9H, Si-t-butyl); 1,13, 1.14 (2x x 3H, H-26, H-27); 137 (t, J=7 Hz, 3H, COOEt); 2,59 (d, J=6 Hz, IH. OH); 435 (m. 2H. H-l, H-3); 4,11 (dd, J-7,6 Hz, IH, H-24); 4,12 (q, J-7 Hz,2H,COORl);5,01, 5,19(2xx 1 H,H-21);5,84< 6,16(2xd.J-llHz, 1H.H-6, H-7); 5,75 (dd, J-15,7 Hz, IH, H-23); 630 (d, 1=15 Hz, IH H-22) ’H-NMR (CDjOj): 8= 0,04 ppm (s, 12H, SiMe); 0,40 (χ 3H, H-18); 0,85 (s, 1SH,
Si-t-buryl)-, 1,13 , 1,15 (2x x 3H, H-26, H-27); 138 (t, M Hz, SH. COOEt); 2,60 (d, J=7 Hz, IH, OH); 4,06 (m, 2H, H-l i H-3); 4,12 (t, J-7 Hz, 2H, COOEt); 4,14 (q, J-7 Hz, 2H, COOEt); 4,99 , 5,18 (2x x 1 H, H-21); 5,84 , 6,16 (2x d, J= 11 Hz, lH.H-6( H-7); 5,80 (64 J-15,7 Hz, IH, H-23)-. 635 (41=15 Hz, ffi, H-22)
93. Etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholcsta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej 93a
Analogicky ako je opísané v odseku 73) sa nechá reagovať 65 mg (0,093 mmól) zlúčeniny 92a. pričom sa získa 23 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
’H-NMR (CD,CIJ;S=0.41ppm(t, 3ΚΗ·18): 1,13, 1,15(2x3, 3H.H-26, H-27); 136 (t, J-7 Hz. 3H, COOEt); 3.98 1 4.07 (2z m. IH. H-l , H-3); 4,14 (q, 1=7 Hz. 2H, COOEt);4,15 (4 J=7Ηζ,ΙΗH-24); 5.00, 530(2x1, 1 H,H-21);5.87, 6,28(2xd,J11Hz, 1H.H-6, H-7);5,78(d4J-15,7Hz,lH,H-23);635(4J-15Hz,lH,H-22)
94. Etylester kyseliny (7E,22E)-(ÍR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej 93b
Analogicky ako je opísané v odseku 73) sa nechá reagovať 80 mg (0,14 mmól) zlúčeniny 92b, pričom sa získa 31 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
’H-NMR (05,00:8-0,41ppm(i,3aH-18); 1,14, 1,16(2x1 3H.H-26, H-27); 138 (t, 1=7 Hz. 3H, COOEt); 3,98 , 4,06 (2x m, 1H, H-l, H-3); 4,15 (q. J-7 Hz, 2a COOEt); 4,17 (t, 1=7 Hz, la H-24); 5,00 , 5,19 (2x χ 1 a H-21); 5,87 638 (2x 4 J11Hz, iaH-6, H-7);5,80(d4J-15,7HxiaH-23);638(4J-15Hz,IH,H-22)
SK 280651 Β6
Východiskové materiály vo „20-fluór-19-nor-rade“
95. [1 S-[l a,3aB,4a,7aa)]]-4-[[dimetyl-( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-7a-metyl-l-[l-metyl-2-[trimetylsilyl)-oxy]-l-etenyl]oktahydro-lH-indén 95
K37,7 g (170 mmól) trimetylsilylfluórmetánsulfonátu v 270 ml metylénchloridu sa pri teplote miestnosti prikvapká 21,9 g (170 mmól) diizopropyletylamínu a pri teplote 5 °C 9 g (27 mmól) [lR-(la (S*),3aB,4a,7aa)]-a,7a-dimetyl-4- [ [d imety 1 -(1,1 -di-metyletyl)-silyl]oxy]oktahydro-1 H-indén-l-acetaldehydu 94 (H. H. Inhoffen a kol., Chem. Ber. 91, 780 (1958), Chem. Ber., 92, 1772 (1959), W. G. Dauben a kol., Tetrahedron Lett., 30, 677 (1989)) v 600 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti, načo sa rozpúšťadlo vo vákuu odstráni. Získaný zvyšok sa vyberie do hexánu, prefiltruje sa cez síran sodný a znova sa rozpúšťadlo odstráni. Získa sa takto 13 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej látky (E/Z zmes asi 3 : 1).
'H-NMR (CDjdj): 5- 000 r» (s, © SiMe); 0,13 (s, 9H, SAtej); 0,78 (s, 3H, H-18); 0,88 (s, 9H, Si-t-butyl); 1 5OT 57 (str, 3H, H-21); 4,02 On 1H, H-8); í ,02/6,18 (m; 1H. H-22)
96. [lS-(la(S*),3aB,4a,7aa)]-a,7a-dimetyl-4-[[dimetyl-(1,1 -dimetylety 1 )-silyljoxy] - α-fluóroktahydro-1 H-indén-1-acetaldehyd 96 a [ 1 S-( 1 a(R*),3aB,4a,7aa)]-a,7a-dimetyl-4-[[dimetyl-( 1,1-dimetyletyl)-silyl]oxy]-a-fluóroktahydro-1 H-indén- 1-acetaldehyd 97
Rozpustí sa 15 g (37,81 mmól) zlúčeniny 95 v 300 ml metylénchloridu a pri teplote 5 °C sa prikvapká 26 g (82 mmól) N-fluórdifenylsulfonimidu v 250 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti, načo sa vleje do vody, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, zahustí sa a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát, pričom sa získa 3,85 g zlúčeniny 96 a 2,08 g zlúčeniny 97 vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj): 96: 5= 0,00, 0,01 ppm (2x s, 3H, SMe); 0,88 (j, 9H. Si-t-blltyl); 1.02 (d. J-2 Hz, 3H, H-18); 1,42 (d, 1-21 Hz, 3H, H-21); 4,01 (m. 1H. H-8); 9,75 (4 1-7 Hz, 1H, H-22)
97: 6= 0,01 ppm (s, 6H, SiMe); 0.18 (ι, 9H, Si-t-bmyl); 1.08 (d, 1-4,5 Hz, 3H, H-18); 1.46 (d, Ml Hz, 3H. H-21); 4,01 (m, IH. H-8): 9.87 (d, J«6 Hz, 1H, H-22)
Východiskového materiály v „20-fl-fluór-rade“
97. [lS-[la[R*-(E)],3aB,4a,7aa)]]-4-[4-[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-7a-metyl-oktahydro-lH-indén-l-yl]-4-fluór-N-metoxy-N-metyl-2-penténamid 98
Analogicky ako je opísané v odseku 39) sa nechá reagovať 342 mg (1 mmól) zlúčeniny 96, pričom sa získa 38 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
Ή-NMR (CDClj): 5- 0,00 / 0,01 ppm (2x3H, SiMe); 0,88 (s. 9H, Si-T-buryl); 1,05 (d, 1-2 Hz, 3H, H-18); 1,50 (d, J-21 Hz, 3H, H-21); 3.27 (s, 3H, N-Me); 3,70 (s, 3H, N-OMe); 4,01 (m, 1H,H-8); 6J5 (d, J- 155Hz, 1H.H-23); 623 (dd, J-21,155 Hz, 1H.H-22)
98. [lS-[la [R*-(E)],3aB,4a,7aa)]]-4-fluór-4-(4-hydroxy-7a-metyloktahydro-lH-indén-l-yl)-N-metoxy-N-metyl-2-penténamid 99
Mieša sa 100 mg (0,23 mmól) zlúčeniny 98 v 1,9 ml acetonitrilu a 1,5 ml tetrahydrofuránu s 1,4 ml kyseliny fluorovodíkovej (40 %) počas 90 minút. Potom sa reakčná zmes vleje do roztoku chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje roz tokom hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získaný zvyšok sa čistí chromatograficky na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát, pričom sa získa 53 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
'H-NMR (CDC13): S- 1,08 ppm (d, 1-2 Hz, 3H,H-18); 150 (d, J«21 Hz, 3H, H-21); 3,25 (s, 3H. N-Me); 3.68 (s, 3H, N-OMe); 4,07 (m. 1H, H-8); 6,54 (d. I- 15 J Hz, 1H. H-23); 6.89 (dä, 3-21.15,5 Hz, 1H.H-22)
99. [1 S-[la [R*-(E)],3aB,4a,7aa)]]-4-fluór-N-metoxy-N-metyl-4-(7a-metyl-4-oxo-oktahydro-lH-indén-l-yl)-2-penténamid 100
Rozpustí sa 427 mg (1,36 mmól) zlúčeniny 99 v 12 ml metylénchloridu, pridá sa 63 mg (0,76 mmól) octanu sodného a ochladí sa na teplotu 0 “C. Potom sa zmieša so 414 mg (1,92 mmól) pyridíniumchlórchromátu a mieša sa počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Po zriedení dietyléterom sa prefiltruje cez Celíte, zahustí sa a chromatografuje sa na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát. Získa sa takto 357 mg v názve uvedenej zlúčeniny.
'H-NMR (CDC13): 6= 0,77 ppm (d, 1=2 H2, 3H, H-18); 153 (d, J=21 Hz, 3H, H-21); 2,45 (dd, J«105,75 Hl, 1H, H-14); 326 (s, 3H, N-Me); 3,72 (s, 3H, N-OMe); 656 (d. J- 155 Hz, 1H, H-23); 6,93 (dd, 1=21,155 Hz, IH, H-22)
100. (7E,22E)-(lR,3R,20S)-l,3-bis-[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-20-fluór-N-metoxy-N-metyl-19-nor-9,10-sekochola-5,7,22-trién-24-amid 101
Analogicky ako je opísané v odseku 70) sa nechá reagovať zlúčenina 100 a získa sa 460 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
Ή-NMR (CDClj): 6= 0,03 ppm (s, 12H, SiMe); 0,62 (d, J=2 Hz, 3H. H-18); 0.81, 0.82 (2x s, 9H, Si-t-buryl); 150 (d, J-21 Hz, 3H, H-21); 322 (s, 3H, N-Me); 3,68 (:, 3H, N-OM:); 4,03(ra,2H.H-l, H-3);5.77, 6,11 (2xd, J=llHz. 1H.H-6, H-7); 6,53 (d. J=15JH:, 1Ξ. H-23); 6,90 (dd. 3=21.155 Hz, 1H, H-22)
101. (7E,22E)-( 1 R,3R,20S)-1,3-bis-[[dimetyl-( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-20-fluór-19-nor-9,10-sekochola-5,7,22-trién-24-al 102
Nechá sa reagovať 440 mg (0,66 mmól) zlúčeniny 101 s 3,3 mól roztoku DIBAH ako v odseku 3) a získa sa 340 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
Ή-NMR (CDClj): 5= 0,02 ppm (s, ĽH. SiMe); 052 (d, M Hz, 3H, H-18); 0,83 , 0,84 Cx s, 9H, Si-i-butyl); 1J2 (d,MlHz.3H,H-21); 4,03 (rn.2H.H-l, H-3);5,78, 6,11 (2x d,J=llHz, ΙΗ,Η-6, H-7); 622 (dd,J=155, 8 Ηζ,ΙΗ, H-23); 6.78 (dd, 1=21,15,5 Hz. 1H. H-22); 954 (dhr, J-8 Hz, IH. H-24)
Príklad 33
102. Etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20S)-l,3-bis-[[dimetyl-( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-20-fluór-24-hydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej 103
Analogicky ako je opísané v odseku 41) sa nechá reagovať 700 mg (1,15 mmól) zlúčeniny 102 so 7,8 mmól LDA a 1,2 ml (7,8 mmól) etylesteru kyseliny izomaslovej a získa sa 200 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky (1:1 diastereoméry na C-24).
'H-NMR (CDClj); 8=0,02 ppm (s, 12H, SiMe),0,52 (d, J=2Hz, 3H.H-18); 0,83 , 0,84(2x s. 9H, Si-t-butyl); 1,12/1,16 , 122 (2x s, 3H, H-26, H-27); 122 (p 1=7 Hz, 3H, COOE:); 1.47 (d. J-21 Hz, 3H. H-21); 4,04 (m, 2H, H-l, H-3); 4,13 (o, J= 7 Hz, 2H, cooa); 4,13 (m, 1H. H-24); 5,61 (dd, J-15J, 7 Hz, 1H. H-23); 5,75/5,7! (01,1=21,15.5 Hz, IH, H-22); 5,78 , 6,12 (2x d, J=ll Hz, IH, H-6, H-7)
SK 280651Β6
103. Etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20S)-20-fluór-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej 104
150 mg (2 mmól) zlúčeniny 103 v 20 ml tetrahydrofúránu sa mieša so 630 mg (2 mmól) tetrabutylamóniumfluoridu cez noc pri teplote miestnosti a potom sa počas 30 minút zahrieva na teplotu 40 °C. Po ochladení sa pridá roztok chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získaný zvyšok sa niekoľkokrát chromatografuje na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát, pričom sa získa 17,3 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky (1 : 1 diastereoméry na C-24).
‘H-NMR (CDjCy: 5- 0.60 ppm (d. 7=2 Hz, 3H, H-18); 1,07, 1,09/1,12 (2x s. 3H.H-26, H-27); 1,11 (r, 1=7 Hz, 3H. COOEl); 1,40 (d, 1=21 Hz, 3H, H-21); 339 (m, 2H. H-l H-3): 4.05 (q, J= 7 Hz. 2H. COOEft 4,08 (m, 1H, H-24); 555/5/6 (dd, 1=15.5. 7 Hz, 1H. M-23); 5,71/5,72 «4 J=21. 133 Hz, 1H, H-22); 5,78, 6.20 (2x i 1-11 Hz. 1H, H-6, H-7)
Východiskové materiály v „20-a-fluór-rade“
104. [lS-[la [S*-(E)],3a6,4a,7aa)]-4-[4-[[dimetyl-(l,l-dimetyl-etyl)silyl]oxy]-7a-metyl-oktahydro-1 H-indén-1 -y 1] -4-fluór-N-metoxy-N-metyl-2-penténamid 105
Analogicky ako je opísané v odseku 39) sa nechá reagovať 2,03 g (5,9 mmól) zlúčeniny 97 a ziska sa 2,4 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
'H-NMR (CDClj): 5= 0,02 ppm (s, ffi. SiMz); 0,88 (s, 9H, Si-l-butyl); 1,00 (4 7=4/ Hz, 3H, H-18); 1.40 (4 7=21 Hz, 3H, H-21); 3,29 (s, 3H, N-Mc); 3,72 (s, 3H, N-OMe); 4,01 (m, 1H, H-3); 6,62 (41- 15,5 Hz, 1H. H-23); 5.99 (dd, 7=25,15 .5 Hx, 1H, H-22)
105. [lS-[la[S*-(E)],3afi,4a,7aa)]-4-fluór-4-(4-hydroxy-7a-metyloktahydro-lH-indén-l-yl]-N-metoxy-N-metyl-2-penténamid 106
Analogicky ako je opísané v odseku 98) sa nechá reagovať 2,4 g (5,6 mmól) zlúčeniny 105 a získa sa 1 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
‘H-NMR (CDClj): 8= 097 ppm (d, 1=45 Hz, 3H, H-18); 1,40 (d, 7=21 Hz. 3H, H-21); 325 (s, 3H, N-Me); 3,72 (s, 3H, N-OMe): 4,02 (m, 1H, H-8); 657 (d. J-155 Hz, 1H, H-23); 692 (dd, 7-25,155 Hz, 1H, H-22)
106. [lS-[la[S*-(E)],3aB,4a,7aa)]-4-fluór-N-metoxy-N-metyl-4-(7a-metyl-oxa-oktahydro-lH-indén-l-yl)-2-penténamid 107
Analogicky ako je opísané v odseku 99) sa nechá reagovať 1 g (3,19 mmól) zlúčeniny 106 a získa sa 800 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
‘H-NMR (CDClj): S° 0,70 ppm (d, 1=45 Hz, 3H, H-18); 1,41 (d, 7=21 Hz, 3H, H-21); 2.44 (dd, 1=103, 75 Hz, 1Ή, H-14); 336 (s, 3H, N-Me); 3,73 (s, 3H, N-OMe); 6,62 (d, 7= 15/ Hz, 1H, H-23); 6,9S (dd, 7=25,155 Hz, 1H, H-22)
107. (7E,22E)-( 1 R,3R,20R)-1,3-bis[[dimetyl-( 1,1 -dimetyl-etyl)silyl]oxy]-20-fluór-N-metoxy-N-metyl-19-nor-9,10-sekochola-5,7,22-trién-24-amid 108
Analogicky ako je uvedené v odseku 70) sa nechá reagovať 600 mg (2,5 mmól) zlúčeniny 107 a získa sa 470 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR (CDClj): 5= 0,03 ppm (s, 12H, SiMc); 0,60 (d, 7=43 Hz, 3H, H-18); 0,81, 0.82 (2x s, 9H, Si-t-bulyl); 1,45 (d, 7=21 Hz, 3H, H-21); 3,24 (s, 3H, N-Me); 3,72 (s. 3H, N-OMe); 4,03 (m,2H, H-l, H-3); 3,77 , 6,12(2x4,7=11 Hz, ΙΗ,Η-6, H-7); 657 (4 1=155 Hz, IH, H-23); 6,98 (dd, 7=25,155 Hz, 1H, H-22)
108. (7E,22E)-( 1 R,3R,20R)-1,3-bis[[dimetyl-( 1,1 -dimety-letyl)silyl]oxy]-20-fluór-19-nor-9,10-sekochola-5,7,22-trién-24-al 109
Analogicky ako je uvedené v odseku 40) sa nechá reagovať 440 mg (0,66 mmól) zlúčeniny 108 s 3,3 mmól roztoku DIBAH a získa sa 294 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR (CDClj): 5- 0,02 ppm (s, 12H, SiMe); 0,58 (d, 1-43 Hz, 3H. H-18); 0,82 , 0,83 (2xs, 9H,Si-t-butyl); 1,45 (4 7=21 Hz.3H.H-21);4,03 (m.2H,H-l, H-3);5,78, 6,11 (2x4 1=11 Hz, ΙΗ,Η-6, H-7). 6,29 (dd, 7=153, 8 Hz, 1H, H-23); 484 (dd, 7=25, 15.5 Hz, 1H. H-22); 9,62 (dtr, 7=8 Hz, 1H, H-24)
Príklad 34
109. Etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20R,24S)-l,3-bisf[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-20-fluór-24-hydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej
110
Analogicky ako je uvedené v odseku 41) sa nechá reagovať 240 mg (0,39 mmól) zlúčeniny 109 so 3,9 mmól LDA a 0,52 ml (3,9 mmól) etylesteru kyseliny izomaslovej a získa sa 160 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR (CDjClj): 5« 0.01 ppm (s. 12H. SiMt); 035 (4 7=43 Hz. 3H. H-18); 0,82 0,83 (2x s, 9H. Si-l-butyl); 1.11i 1.13 (2x s, 3H, H-26, H-27); 122 ((, 7=7 Hz. 3H. COOEl); 1,46 (4 7=21 Hz, 3H, H-21); 4,02 (m. 2H, H-l < H-3); 4,08 (q, 7- 7 Hz, 2H. COOEl); 4,13 (m, 1H,H-24); 5,63 (447=153,7 Ηζ,ΙΗ.H-23); 5,83 (44 7-25,153Hz. 1H, H-22); 5,79 , 6,13 (2x 47=11 Hz, 1H.H-6, H-7)
110. Etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20R,24S)-20-fluór-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej Hl
Analogicky ako je uvedené v odseku 103) sa nechá reagovať 150 mg (0,2 mmól) zlúčeniny 110 a získa sa 25 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR (CDjClj): 8= 0,60 ppm (d, 1=4,5 Hz, 3H. H-18); 1.15, 1.1K2XS, 3H.H-26 H-27); 123 (t,7=7 Hz,3H,COOEl); 135(47=21 Hz.3H.H-21); 3,99 / 4,08(2xm, 1H,
H-l, H-3); 4,12 (q, 1=7 Hz, 2H, COOEl); 4,18 (d, 7=7 Ηζ,ΙΗ, H-24); 5,68 (441=15,5, 7 Hz, 1H, H-23); 5,8! (d41-25,153 Hz, 1H, H-22); 5,831 6.28 (2x 4 7=11 Hz, IH, H-6, H-7)
Deriváty „normálneho radu“ (doplnenie k EM 50741) Príklad 35
111. Butylester kyseliny (5E,7E,22E)-(lR,3R)-l,3-bis[[di- metyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19), 22-tetraén-25-karboxylovej 112
Nechá sa reagovať 500 mg (0,91 mmól) (5E,7E,22E)-(1R,3R)-1,3-bis[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-9,10-sekochola-5,7,10(19),22-tetraén-24-alu 3 so 4,5 mmól LDA a 0,76 ml (4,5 mmól) butylesteru kyseliny izomaslovej analogicky ako je opísané v odseku 41) a získa sa 677 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky (1:1 diastereoméry na C-24).
Ή-NMR (CDClj): «- 0,04 ppm (s, 12H, SiMt); 033 (s, 3H, H-18); 0.88, 0.90 (2x:, 9H. Si-t-bu^l); 099 (t, 7-7 Hz, 3H. COOBu); 1,02 (41-7 Hz, 3H. H-21); 1,13/1,14 , 1.15/1,16 (2x s, 3H, C-26, C-27); 4,07 (t, J-7 Hz, 2H, COOBu); 4,09 (m, 1H, H-24); 4,19 (m, 1H. H-3); 4,51 (m, 1H, H-l); 4,92 , 4,97 (2x s, 1H, H-19); 5,34538 (dd, 7=15, 7 Hz, 1H, H-23); 55275,57(447-15,9Hz, 1H,H-22);5,80 , 6,43(2xd,7=llHz, 1H.H-6, H-7)
SK 280651 Β6
112. Butylester kyseliny (5Z.7E,22E)-(lR.3R,24R)-l,3-bis- [[dimetyl-( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 113a a butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3-bis[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 113b
Rozpustí sa 670 mg (0,90 mmól) zlúčeniny 112 v 80 ml toluénu a roztok sa ožiari v prítomnosti 180 mg (0,96 mmól) antracénu, ako i 0,1 ml trietylamínu v pyrexovom reaktore vysokotlakovou ortuťovou lampou (Philips HPK 125) pod dusíkovou atmosférou počas 10 minút. Rozpúšťadlo sa potom odparí a získaný zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát, pričom sa získa 102 mg zlúčeniny 113a a 158 mg zlúčeniny 113b v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
’H-NMR (CDClj): 113a: S- 0,06 ppm (s, 12H, SM:); 0,54 (s, 3H, H-18); 0,88 (s, 18H, Si-t-butyl); 0,96 fc 1=7 Hz, 3H, COOBu); t,03 (d, 1=7 Hz, 3H, H-21); 1,16 , 1,17 (2x s, 3H, H-26, H-27); 2,60 (d, J-6 Hz, 1H, OH); 4,06 (dd, 1-7, 6 Hz, 1H, H-24); 4,10 (c, 1-7 Hz. 2H, COOBu); 430 (m, IH, H-3); 438 (tn, IH, H-l); 4.87 , 5,18 (2x s, 1H, H-19);
5.36 «d, 1-15,7 Hz, IH, H-23)·, 532 (dd, 1-15,9 Hz, IH. H-22); 6,011 633 (2x d, 1=11 Hz. 1H.H-6, H-7)
113b: 5- 0,06 ppm (s, 12H. SiMe); 033 (s, 3H, H-18); 0,88 fc 18H, Si- 1-butyl); 0,94 fc 1-7 Hz. 3H, COOBu); 133 (d, 3=7 Hz, 3H, H-21); 1,17, 1,18 (2x s, 3H, H-26, H-27); 238 (ó. 1-6 Hz, 1H, OH); 4,10 (dd, 1=7.6Hz. 1H.H-24); 4,10 (z, J-7Hz, 2H, COOBu); 4,13 (m, 1H. H-3); 4.37 (m, IH. H-l); 4,87, 5.1« Qa t, 1H, H-19); 538 (dd, 1=15. 7 Hz, IH, H-23); 539 (dd,J=15.9Hz. 1H.H-22); 6.01, 633 <2xd,J=ll Hz, 1H.H-6, H-7)
113. Butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 114a
Analogicky ako je uvedené v odseku 73) sa nechá reagovať 100 mg (0,13 mmól) zlúčeniny 113a a získa sa 39 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
’H-NMR (CDClj): S- 0,03 ppm fc 12H, SiMe): 037 fc 3H. H-18); 0,89 fc 1SH, Si-l-butyl); 0.90 , 0.92 (2x d, J-7 Hz, 6H, COOiBu); 1,04/1,05 (d, J=7 Hz, 3H, H-21); 1,17, 1,18 (2xs. 3H.H-26, H-27); 3,88 (m, 2H, COOiBu); 4,10 (m. IH, H-24); 423 (m, IH, H-3); 4.53 (m, 1H, H-l); 4.94 / 4,99 (7x z, IH, H-19); 5,37/5,39 (dd, 1-15,7 Hz. IH, H-23); 533/539 (dd.J=15.7Hz, IH, H-22); 5,81, 6,46 (2x d, 1-11 Hz, ΙΗ,Η-6, H-7)
114. Butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 114b
Analogicky ako je uvedené v odseku 73) sa nechá reagovať 155 mg (0,21 mmól) zlúčeniny 113b a získa sa 69 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
’H-NMR (CDjClJ: S- 036 ppm fc 3H. H-18); 0,94 fc 7-7 Hz, 3H. COOBu); 1,03 (d. 1-7 Hz, 3H. H-21); 1,12 (t. 3H, H-26, H-27); 2,46 (d, 1-6 Hz, IH. OH); 4,08 (c, IH. H-24); 4.08 (t. 1=7 Hz. 2H, COOBu); 4.17 (m, IH, H-3); 4,39 (m, IH, H-l); 4,96, 5,29 (2x s.
IH. H-19); 5,37 (dd, 1=15,7 Hz. ÍR H-23); 537 (dd, j-15,9 Hz, IH, H-22); 6,01 - 636 (2x d. 1-11 Hz, IH, H-6, H-7)
Príklad 36
115. 2-Metylpropylester kyseliny (5E,7E,22E)-(1R,3R)-l,3-bis[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej
115
Nechá sa reagovať 500 mg (0,91 mmól) (5E,7E,22E)-(lR,3R)-l,3-bis[[dimetyl-(l, l-dimetyletyl)silyl]oxy]-9,10-sekochola-5,7,10(19),22-tetraén-24-alu 3 so 4,5 mmól LDA a 0,76 ml (4,5 mmól) izobutylesteru kyseliny izomaslovej analogicky ako je opísané v odseku 41) a získa sa
400 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky (1:1 diastereoméry na C-24).
’H-NMR (CDa,)-. 6=0,03 m (s. 12H, SiMe); 037 fc 3H, H-18); 0,89 (s, 18H, Si-t-butyl); 0,90 , 0.92 (2x d, J-7 Hz, «Η, COOiBu); 1,04/1,K (d, J-7 Hz, 3H, H-21); 1,17. 1,18 (2x s. 3H, H-26, H-27); 3,88 (m, 2H. COOEu); 4,10 (m, IH, H-24); 433 (m, IH, H-3); 4,53 (m, IH, H-l); 4,94 í 4,99 Qx i, IH. H-19); 5,37/5,39 (dd, 1-15, 7 Hz, IH, H-23); 5,53(539 (ód. 1-15,7Ηζ,ΙΗ,H-22); 5311 6,46(2xd.Ml Hz, 1H.H-6, H-7)
116. 2-Metylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3 -bis[[dimetyl-( 1,1 -dimetylety l)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 116a
2-metylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3-bis[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 116b
Analogicky ako je uvedené v odseku 112) sa nechá reagovať 400 mg (0,54 mmól) zlúčeniny 115 a získa sa 102 mg zlúčeniny 116a a 200 mg zlúčeniny 116b vo forme bezfarebnej penovitej látky.
’H-NMR (CDCI3): Jlfa: 5= 0,05 ppm (s, 12H, SiMe); 035 (s. 3H, H-18); 0,89 (s, 18H, Si-t-butyl); 0,95 (d, J=7 Hz, 6H, COOiBu); 1,05 (d, 1=7 Hz. 3H. H-21); 1.19 ,1.20 (2x s. 3H, H-26, H-27); 2,60 (d, J-6 Hz, IH, OH); 3,89 (d, 1=7 Hz, 2H. COOiBu); 4.08 (dd, J-7, 6 Hz, IH, H-24); 4,19 (m, IH, H-3); 438 (m, IH. H-l); 4,87, 5,18(2xs, 1H.H-19); 5.37 (dd, J-15,7 Hz, IH, H-23); 532 (dd, 3-15, 9 Hz, IH, H-22); 6,02, 633 (2x d, 1=11 Hz. 1H.H-6, H-7)
116b: S= 0,05 ppm (s, 12H, SiMe); 0,54 (s, 3H, H-18); 0,89 fc 18H, Si-t-buryl); 0,96 (d, 3=7 Hz, 6H, COOíBľ); l,04(č,I=7Hz,3H.H-21); 1,18, l,19(2xs, 3H. H-26,. H-27); 2,59 (d, 3=7 Hz, IH, OH); 3,89 (d, 1-7 Hz, 2H. COOiBu); 4,10 fc 1-7 Hz, IH, H-24); 4,19 (m. IH, H-3); 4,38 (m, IH, H-l); 4.87, 5,18 (2x s, IH. H-19); 5,39 (M, 1=13,7 m. IH. H-23);539 (dd, 1=15,9Ηζ,ΙΗ,H-22);6,02, 623(2xd, 1=11 Hz, lH,H-6,.H-7)
117. 2-Metylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1R,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxyIovej 117a
Analogicky ako je uvedené v odseku 73) sa nechá reagovať 98 mg (0,13 mmól) zlúčeniny 116a a získa sa 48 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
’H-NMR (CD^Ch); 4= 037 Fpm (s, 3H, H-18); 0,93 (d. 1-7 Hz, 6H, COO-Bu); 1,04 (d. 3=7 Hz, 3H, H-21); 1,12 , 1.13 (2x >, 3H,H-26r H-27); 2,44 (d, J-6 Hz, IH,OH); 3,85 fc. I-7HZ, 2H, COOiBu); 4,04 (dd, 1-7,6 Hz, IH, H-24); 4,17 (m, IH, H-3); 438 (m, IH, H-l); 4.95 , 5’8 (2x s, IH.H-19);5,36(dd, 1-15,7Hz, IH.H-23); 532 (dd, 1=15. 9Hz, 1E. H-22); 6,01, 637 (2x d, 3-11 Hz, 1H.H-6, H-7)
118. 2-Metylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 117b
Analogicky ako je uvedené v odseku 73) sa nechá reagovať 193 mg (0,26 mmól) zlúčeniny 116b a získa sa 105 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
’H-NMR (CDjCljl: 8= 036 ppm («, 3H, H-18); 035 (é, 1-7 Hz, 6H, COOiBu); 1,03 (d, 1=7 Hz, 3H, H-21); 1,14 (s, 6H, H-26, H-Z7); 2,46 (d, J-6 Hz, IH. OH); 3,84 (d, J-7 Hz. 2H, COOiBu); 4,08 (dd, J-7,6 Hz, IH. H-24); 4,17 (m. IH, H-3); 4.38 (m. IH, H-l); 4.96, 5,29 (2x s, IH, H-19); 538 (dd, J-15,7 Hz, IH, H-23); 538 (dd. J-15,9 Hz, IH, H-22); 6,00
6.37 (2x d, 3=11 Hz, 1H.H-6, H-7)
Príklad 37
119. Pentylester kyseliny (5E,7E,22E)-(lR,3R)-l,3-bis[[di- metyl-( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 118
Nechá sa reagovať 500 mg (0,91 mmól) (5E,7E,22E)-(lR,3R)-l,3-bis[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-9,10-sekochola-5,7,10(19),22-tctracn-24-alu 3 so 4,5 mmól LDA a 0,76 ml (4,5 mmól) pentylesteru kyseliny izomaslo vej analogicky ako je opísané v odseku 41) a získa sa 550 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky (1:1 diastereoméry na C-24).
'H-NMR (CDClj): 5= 0,03 ppm (s, 12H, SiMc); 0,52 (s, 3H. H-18); 0,88 (t, J=7 Hz, 3-i COOŕtľ.tX 0,90 (s. 18H. Si-t-butyl); 1,01/1,02 (d, J=7 Hz, 3H. H-21); 1,14 , 1,15 (2x s, 3H, H-26. H-27); 2,51 (qilim, J-7 Hz, 2H, COOPuaJ 4,02 «, 1-7 Hz, 2H, COOPeni); 4.08 ta, 1H. H-24); 4.20 (m, 1H, H-3), 432 (α. 1H. H-l); 4.93 , 4.98 (2x s, 1H, H-19); 5,35/559 (dd, 3-15,7 Hz. 1H, H-23); 552/5,57 (dd, 1-15,7 Hz, 1H, H-22); 550 , 6,43 (2x
120. Pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis[[dimety l-( 1,1 -dimety lety 1 )si ly l]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej
119aa pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bis[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 119b
Analogicky ako je uvedené v odseku 112) sa nechá reagovať 550 mg (0,71 mmól) zlúčeniny 118 a získa sa 156 mg zlúčeniny 119a a 174 mg zlúčeniny 119b vo forme bezfarebnej penovitej látky.
H-NMR (CDClj): 119a: S- 0,03 ppm (t. 12H, SiMc); 053 (s, 3H. H-18); 0,87 (s. HH. Si-t-butyl); 0,89 (t. J-7 Hz, 3H, COOPmt); 1.02 (d, '=7 Ez, 3H, H-21); 1,17, . 1,18 (2x s, 3H, H-26, H-27); 2,60 (d, 1-6 Hz. 1H, OH); 4,08 (m, 1H. H-24); 4,09 (c. 1-7 Hz, 2H. COOPenr):4.1Sta.lH.H-3);4,35ta.lH.H-l);4.85, 5,16(214, 1H. H-19); 5.36 (dd. J-15.7 Hz. 1H, H-23); 533 (dd. J=15,9 Hz, 1H, H-22); 6.00, 6.23(2x1 J-ll Hz. 1H, H-6, H-7)
119b: 6= 0,03 ppm (s, 17H, SIMe); 052 (s. 3H. H-18); 0,86 (s, 18H. Si-t-butyl); 0,88 (c. 1=7 Hz. 3H. COOPent); 1,01 (d,J=7Hz,3H,H-21);l,15z 1,16 (2x s. 3H,H-26, H-27);2,57 (d. J=5 Hz, 1H. OH); 4.08 (m. 1H. H-24); 4,08 (t, 1-7 Hz, 2H, COOPsrn); 4.18 (m. 1H. H-3); 4,34 (-, 1H. H-l); 4,83 r 5.14(2x4. 1Η H-19); 5,37 (dd, J-15,7 Hz, 1H. H-23); 556 (di, 3=15,9 Hz, 1H.H-22); 5.98, 6,22 (2x11-11 Hz. 1H.H-6 ι H-7)
121. Pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 120a
Analogicky ako je uvedené v odseku 73) sa nechá reagovať 150 mg (0,2 mmól) zlúčeniny 119a a získa sa 75 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
H-NMR (CDjOj): 8= 038 ppm (5,3H, H-18); 0,90 (ζ J-7 Hz, 3H, COOPcnt); 1.04 (d, J-7 Hz, 3E, H-21); 2,43 (i 1=6 Hz, 1H, OH); 4,05 (t, J-7 Hz, 2H, COOPeot); 4,08 (m, 1H, H-24); 4,17 (m, IH.H-3); 4,38 (m, 1H.H-1); 4,95 , 528(2x:, 1H, H-19); 535 (dd. J-15,
Hz, 1H, H-23); 552 (dd, 1=15,9 Hz, 1H, H-22); 6,01 , 6,37 (2x d. J=11 Hx. 1H, H-6, H-7)
122. Pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 120b
Analogicky ako je uvedené v odseku 73) sa nechá reagovať 169 mg (0,22 mmól) zlúčeniny 119b a získa sa 86 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR (CPzCh): 8= 057 ppm (4,3H, H-18); 091 (t, J=7 Hz, 3H, COOPcal); 1,02 (d, J-7 Hz, 3H, H-21); 2,44 (d, 1=6 Hz, 1H, OH); 4,03 (!, J=7 Hz, 2H, COOPrat); 4,06 (m, 1H, H-24); 4,18 (m, 1H.H-3); 458 (m, 1H,H-1);4,95 , 529(2xs. 1H, H-19); 5,38 (dd, J-15,
Hz, 1H, H-23); 5,56 (dd, J-Ľ. 9Hz, 1H.H-22); 6,01 < 537 (2x d, 1=11 Hz, 1H, H-6 , H-7) „Cyklobutylový rad“
Príklad 38
123. Etylester kyseliny (5E,7E,22E)-(lR,3R)-l,3-bis[[dimetyl-( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-26a,27-cyklo-26a-homo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 121
Nechá sa reagovať 400 mg (0,72 mmól) (5E,7E,22E)-(lR,3R)-bis[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-9,10-sekochola-5,7,10(19),22-tetraén-24-alu 3 s 2,2 mmól LDA a 281 mg (2,2 mmól) etylesteru kyseliny cyklobutánkarboxylovej analogicky ako je opísané v odseku 41) a získa sa 300 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky (1 : 1 diastereoméry na C-24).
'H-NMR (CDClj): 8= 0,02 ppm (4,12H, SiMt); 0,50 (4,3H, H-18); 0,83 , 0.86 (2z 4, 9H, Si-t-butyl); 0.98/0.99 (d, J»7 Hz, 3H, H-21); 123 (t, J=7 Hz, 3H, COOEt); 4,17 (q. 1=7 Hz, 2H. COOE:); 4.18 (m, 2K, H-ú, H-24); 4,49 (m, 1H, H-l); 4,89, 432(2x4. 1H.H-19); 5,35/5,38 (dd, J-15,6 Hz, 1H. H-23); 552 , 5,57 (dd, 1=15,7 Hz, 1H, H-22); 5,76 , 6,40 (2xd,J«UHz, 1H,H-6z H-7)
124. Etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3-bis[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-26a,27-cyklo-26a-homo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 122a a etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3-bis[[dimetyl-( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-26a,27-cyklo-26a-homo-9,10-sekocholcsta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 122b
Analogicky ako je uvedené v odseku 112) sa nechá reagovať 300 mg (0,41 mmól) zlúčeniny 121 a získa sa 43 mg zlúčeniny 122a a 67 mg zlúčeniny 122b vo forme bezfarebnej penovitej látky.
'H-NMR (CDClj); 122·: 6= 0,06 ppt- (s, 12H, SiMc); 053 (4, 3H, H-18); 0,89 (4, 18H, Si-t-butyl); 1,02 (d, J-7 Hz, 3H, H-21); 1,30 (t, 1=7 Hz, 3H, COOEt); 2,67 (d, 7=6 Hz, 1H, OH); 4,19 (q, J-7 Hz, Ή, COOEt); 420 ta. 2H, H-3, H-24); 437 (m, 1H, H.l); 4.85, 5,18 (2x 4, 1H. H-19); 538 (dd, J-15, 7 Ht, 1H, H-23); 5,5! (dd, J-15,7 Hz, 1H, H-22);
6.00, 623(2x11=11 Hz, 1H.H-6, H-7)
122b: S- 0,06 ppm (s, 12H, SiMc); 053 (t, 3H, H-18); 0,89 (s, 1SH, Si-t-butyl); 1,02 (d. J-7 Hz, 3H, H-21); 1,30 (t. 1-7 Hz, 3H, COOEt); 2,64 (d, 1=6 Hz, 1H, OH); 4,18 (q. J=7 Hz, 2H, COOEt); 420 (m, ΙΗ,Ή-3); 4,22 (m, 1H, H-24); 437 (m, 1H, H-l); 4,85 . 5,18 (2x s. 1H. H-19); 5,40 (dd, 1=15,7 Hz, 1H, H-23); 5,61 (dd, J-15,7 Hz, ΙΗ,Η-22); 6,00, 623 (2x 1 1=11 Hz, 1H,H-6, H-7)
125. Etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-26a,27-cyklo-26a-homo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 123a
Analogicky ako je uvedené v odseku 73) sa nechá reagovať 43 mg (0,059 mmól) zlúčeniny 122a a získa sa 15 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR (CĽjClj): 6= 0,52 ppm (3, 3H.H-1S); 1,01 (d, J=7 Hz, 3H, H-21); 1,23 (q J-7 Hz. 3H, COOEt); 4,13 (q, J=7 Hz, 2H, COOEt); 4,13 ta. 2H, H-3 , H-24); 433 ta. 1H. H-l);
4.91 , 525(2x3, IH, H-19); 5.34 (dd, J-15.7 Hz, 1H, H-23); 5,53 (dd, J-1S, 7 Hz, 1H, H-22); 5,96 , 6,32(2xlJ=ll Hz, 1H.H-6, H-7)
126. Etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-26a,27-cyklo-26a-homo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 123b
Analogicky ako je uvedené v odseku 73) sa nechá reagovať 43 mg (0,059 mmól) zlúčeniny 122b a získa sa 26 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR (CDjClj): 6= 032 ppn (4,3H, H-18); 1,00 (d, 1=7 Hz, 3H, H-21); 1.24 (t, J=7 Hz, 3H, COOEt); 4,12 (q. J=7 Hz, 2H, COOEt); 4,13 (m, 2H, H-3, H-24); 4,34 (a IH, H-l);
4.92 , 526 (2x t, 1H, H-19); 538 (dd, J-15,7 Hz, 1H, H-23); 537 (dd, J-15,7 Hz, 1H, H-22); 5,97, 633(2ld,J=llHZ, 1H.H-6, H-7)
Príklad 39
127. Metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[di- metyl-( 1,1 -dimety letyljsily l]oxy]-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 124
SK 280651 Β6
Analogicky ako je opísané v odseku 78) sa nechá reagovať 200 mg (0,3 mmól) zlúčeniny 14a a získa sa 135 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
’H-NMR (CDClj); S= 0,01 ppm (s, 12H, SiMe); 0,51 (j, 3H.H-18): 0,82 (s, 1SH, Si-t-butyl). 1.02(0, 1-7 Hr. 3H, H-21); 1,33 (r, 6H, C-26 < C-27); 3,64 (s, 3H, COOMe); 4,12 (m, 1H, H-3);4,31 (m, 1H.H-l);4.89, 5,12(2xi, 1H.H-19); 5.95 , 6,18 (2xd, Ml Hz. 1H. H-6, H-7); 6.08 (d. 1=13 Hz. 1H, H-23); 6,78 (dd, Mi, 9.5 Hz, 1H, H-22)
128. Metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 125
Analogicky ako je opísané v odseku 73) sa nechá reagovať 130 mg (0,19 mmól) zlúčeniny 124 a získa sa 31 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
’H-NMR (CDjOj): 3- 035 ppm (8,3H, H-l8); 1,06 (4 M Hz, 3H, H-21); 1,33 (3.6H. C-26 , C-27); 3,65 (s, 3H, COOMe); 4.14 (m, 1H, H-3); 435 (m. 1H,H-l); 453 , 5,25 Cx s, 1H,H-19);5,98 / 6,34(2x4 J=1IHz, 1H.H-6, H-7); 6,13 (43-15Ηζ,ΙΗ,H-23); 6,76(dd,1=15,9Hz, IH.H-22)
Príklad 40
129. Etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1 S,3R)-l,3-bis[[dimetyl-( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 126
Analogicky ako je opísané v odseku 78) sa nechá reagovať 420 mg (0,59 mmól) zlúčeniny 5a a získa sa 350 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
’.-i.NMRtCDOj): 5« 0,01 ppm (x, I2H, SiMe); 0J0 (j, 3H.H48); 0,82 [t, 1SM.
1,02 (4 M Hs, 3H, H-21): U 8 (h M Hz, 3H, COO&); 120 y 1,30 (2x r, 3H. C-2ó^ C-27): 4.10 (q. M Hr. 2H. COOEt); 4.12 (tn, 1H, H-3); 430 (m, IE, H-l): 4.89/ 5.10 Qx j, 1H. H-19); 5.95 / 6.18(2x11=11 Hx. 1H.H-6t H-7); 6.0« (d. MJHí. 1H.H-23);
6,73 (d4 J-15, 93 Hl, 1H.H-Z2)
130. Etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 127
Analogicky ako je opísané v odseku 73) sa nechá reagovať 50 mg (0,07 mmól) zlúčeniny 126 a získa sa 23 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
’H-NMZ 5- 455 ppra U 3B.H-1®; l.W (4 M Hz 3H, H-21): 1.» fc Hz,
3H, eooap. 1,33 (>, SH, C-24, C-Zl); 4,13 (q, 1-7 Ηχ 3H, COOH); 4,14 (tn, 1H. H-3); 4.35(m.lHH-l);4J3, SJ7 0XX 1H.H-15); 5,93, í,14(lzd. Ml Hz, 1H.H-6, H-7); 6.13 <4 MS Hz. 1H, H-23); 478 (54 MS. 9 Hz. 1H. H-22)
Príklad 41
131. Propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[dimetyl-( 1, l-dimetyletyl)silyl]oxy]-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 128
Analogicky ako je opísané v odseku 78) sa nechá reagovať 204 mg (0,3 mmól) zlúčeniny 18a (EM 50741) a získa sa 155 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
'H-NMR (OČI;): S> 0,01 ppm {t, 12H. SiMe); ΟΛΟ (s, 3H, H-18); 0,83 (1, 18H, Si-t-butyl), 0.84 (t, J-7 Hz, 3H, COOPl); 1XB (4 J-7 Hz, 3H, H-21)·, 1,19 , 1,30 (2x *, 3H. C-26 t C-27); 4.02 (m. Ήζ. 2H. COO?r>, (m, 1H. Η-)* 4X (n. 1H. HA); 4,901 5.Π Qx z.
1H, H-19); 5,9$, 6,19 px d, Ml Hz, ΙΗ,Η-6 , H-7); 6,08 (d, J-líHz, 1H.H-23); 6,77 (d4M5,94H£,lH,H-U)
132. Propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 129
Analogicky ako je opísané v odseku 73) sa nechá reagovať 145 mg (0,2 mmól) zlúčeniny 128 a získa sa 56 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
’H-NMR (CDjClj): 5- 055 ppm (s, 3H, H-l 8); 0.80 (t, 3=7 Hz. 3H, COOPr); 1,08 (d; J=7 Hz, 3H, H-21); 122 (3,6H, C-26 C-27); 4JB (t, J=7 Hz, 2H, COOPr); 4,17 (m, 1H.H-3);
4,38 (m, 1H, H-l): 455 ,. 529 (2z s. 1H, H-19); 6,00, 635 (2x d, J-l 1 Hz, 1H, H-6 , H-7); 6,15 (d. 3=15 Hz, 1H; H-23); 6,79 (dd, 1=15,9 Hfc IH.H-22)
Príklad 42
133. 1-Metyletylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1 S,3R)-1,3-
-bis[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 130
Analogicky ako je opísané v odseku 78) sa nechá reagovať 800 mg (1,14 mmól) zlúčeniny 12a a získa sa 630 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
’H-NMR (CDClj): 5= 0,01 ppm (s, 12H, SiMe); 050 (s, 3H.H-18); 0,83 (s, 18H. Si-[-bc:j!): 1,03 (d, 3=7 Hz, 3H. H-21); 1,18 (d, 3=7 Hz, 6H, COOÍPry, 1,31 (s, 6H, C-26, C-27); 4.13 (m, 1H, H-3); 4,32 (m, M. H-l); 4,95 (hept 1=7 Hz, 1H, COOffr); 4,89/ 5,12(2xs, 1H, H-19);5,95, 6,17 (2xd, 3=11 Hz, 1H.H-6, H-7); 6,08 (d, J=15Hz, 1H.H-23); 6,79(dd. 1=15,95 Hz, 1H, H-22)
134. 1-Metyletylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 131
Analogicky ako je opísané v odseku 73) sa nechá reagovať 130 mg (0,18 mmól) zlúčeniny 130 a získa sa 64 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
’H-NMR (CDzCy: 6= 0,55 ppm (», 3H, H-1S): 1,06 (d. 1=7 Hz, 3H, H-21): 122 (d, J-7 Hz, 6H, COOiPr); 1,31 (3, SH, C-26 / C-27); 4,14 (m, 1H. H-3); 4.36 (m, 1H, H-l); 4,99 (hept. 1=7 Hz, 1H, COOiPr); 454,5,28 (2x 1, 1H, H-19); 559, 6,35 (2x d. Ml Hz, 1H. H-61 H-7); 6,13 (d, 3=15 Hz, 1H, H-23); 6,78 (dd, 3=15.9Hz. 1H. H-22)
Príklad 43
135. Butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1 S,3R)-1,3-bis[[dimetyl-( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 132
Analogicky ako je opísané v odseku 78) sa nechá reagovať 180 mg (1,14 mmól) zlúčeniny 113a/l 13b a získa sa 100 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
’H-NMR (CDClj): 8- 0.04 ppm ft. 12H, SiMe); 053 (s, 3H, H-18); 039 (s, 18H, Si-t-butyl); 0.90 (t, 3- 7 Hz, 3H, COOBu); 1,06 (d. J-7 Hz, 3H. H-21); 136 (r, 6H, C-26 /1 C-27); 4,08 0, J-7 Hz, 3H, COOBu); 4,18 (m, 1H. H-3); 438 ta. 1H. H-l); 4,85, 5,18 (2x s, 1H, H-19); 6.00 , 632 (2x d. Ml Hz, lH.H-6, H-7); 6,14 (d, 3-15 Hz, 1H, H-23); 6,82 (dd, J=15,9,5 Hz, IH.H-22)
136. Butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 133
Analogicky ako je opísané v odseku 73) sa nechá reagovať 95 mg (0,13 mmól) zlúčeniny 132 a získa sa 35 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
’H-NMR (CDjai): 8- 056 ppm (s, 3H, H-18); 039 (t, J=7 Hz, 3H, COOBu); 3.08 (d, 3=7 Hz, 3H, H-21); 1,32 (3. 6H, C-26, C-27); 4,08 (tbr, J-7 Hz, 2H, COOBu); 4,17 (m, 1H, H-3); 438 (m. 1H, Hrl); 4,95 , 539 (2x i, 1H, H-19); 6JM > 636 Qx d, 3-11 Hz, 1H, H-6 ,. H-7); 6,15 (d, 3=15 Hz, 1H, H-23); 6,80 (dd, 3=13,9 Hz, 1H, H-22)
Príklad 44
137. 2-Metylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1 S,3R)-1,3-
-bis[[dimetyl-( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 134
Analogicky ako je opísané v odseku 78) sa nechá reagovať 205 mg (0,28 mmól) zlúčeniny 116a/l 16b a získa sa 120 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
‘H-NMR (Cca3): S= 0,01 ppm fc I2H, SiMí); 030 (s, 3H, H-18); 0.82 (s, 18H, Si-t-tajl);
0,86 (d, J* 7 Hz, SH, COOiBu); 1,04 (d, >7 Hz, SH, H-2I); 132 (i, SH, C-26 C-27); 3.87,
3,90 (2x dd, >10, 7 Hz, 1H, COOiBnJ; 4,14 (m, 1H, H-3); 4,33 (ta, 1H, H-l); 4,89, 5.11 (2x s, IH, H-19); 535 , 6,17 (2z d, >11 Hz, 1H, H-6 , H-7); 6,09 (d, 1*15 Hz, 1H, H-23); 6,78 (dd. >15,93 Ηι, 1H, H-22)
138. 2-Metylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej 135
Analogicky ako je opísané v odseku 73) sa nechá reagovať 115 mg (0,15 mmól) zlúčeniny 134 a získa sa 54 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
'H-NMR (CD2Cy: 5* 036 ppm fc 3H, H-18); 0,89 (d. 1*7 Hz, 6H. COOiBu); 1,08 (d, 1-7 Hz,3H.H-21); 1,34(3,6H,C-26, C-27);3,84 , 3,89(Ixdd,>10,6Hz, lH,COOiBu);
4.17 (π. 1H, H-3); 4,38 (m, 1H. H-l); 4,95 , 529 (2x s, 1H, H-19), 650/ 5,35 (2z d, I-llHz, 1H.H-6, H-7);6,lS(d,I-15Hz, 1H,H-23);S,SO'dd, 1-15,9Hz, 1H,H-22)
Príklad 45
139. Pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[di- metyl-( 1,1 -dimctylctyl)silyl]oxy]-24-oxo-9,1O-sckocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 136
Analogicky ako je opísané v odseku 78) sa nechá reagovať 190 mg (0,25 mmól) zlúčeniny 119a/l 19b a získa sa 108 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
Ή-NMR (CDClj); S* 0,04 ppm (s. 12H, SMc); 035 (s, 3H. H-18); 0.89 (s, 18H, Si-t-bucyl); 0,89 fc J= 7 Hz, 3H, COOPea;); 1,08 (d, 1*7 Hz, 3H, H-21); 135 fc 6H, C-26, C-27); 4,09 (t, 1-7 Hz, 3H, COOPeut); 4,19 (m. 1H, H-3); 438 (m, 1H, H-l); 4,85 ,. 5,18 (2x s, 1H. H-19); 6,01, 622 (2x d, >11 Hz, 1H.H-6, H-7); 6,14 (d, J-15 Hz, 1H, H-23); 6,83 (dd, >15,9J Ηζ,ΙΗ, H-22)
140. Pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej 137
Analogicky ako je opísané v odseku 73) sa nechá reagovať 103 mg (0,14 mmól) zlúčeniny 136 a získa sa 42 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.
Ή-NMR (CDjClj): 5- 036 ppm fc 3H, H-18); 0,88 fc >7 Hz. 3H, ODOPcnt); 1,08 (d, >7 Hz, 3H, H-21); 132 (3, SH, C-26, C-27); 4,08 fc J=7 Hz, 2H, COOPcni); 4,17 (m, 1H, H-3);4,38 (m, 1H,H-l);4,95, 5,30(2x1. 1H,H-19);6,001 6,35 (2x4 >11 Hx, 1H, H-61 H-7); 6,15 (d. >15 Hz, 1H, H-23); 6.80 (dd, >15,9 Hz, 1H, H-22)

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty kyseliny 25-karboxylovej v rade vitamínu D všeobecného vzorca (1) v ktorom
    R1 a R3 znamenajú nezávisle od seba vždy vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú nasýtenú alkanoylovú skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atómami alebo aroylovú skupinu,
    R19 a R19a znamenajú vždy vodíkový atóm alebo spoločne exocyklickú metylénovú skupinu,
    A a B znamenajú spoločne kyslíkový atóm ketoskupiny alebo A znamená skupinu OR24 a B vodíkový atóm, alebo A znamená vodíkový atóm a B skupinu OR24, pričom
    R24 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú nasýtenú alkanoylovú skupinu s až 9 uhlíkovými atómami alebo aroylovú skupinu,
    R21 a R21“ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm chlóru alebo fluóru, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo znamenajú spoločne metylénovú skupinu alebo spoločne s uhlíkovým atómom 20 3 až 7-členný, nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický kruh
    R4 a R4a znamenajú súčasne vždy vodíkový atóm, atóm chlóru alebo fluóru, trifluórmetylovú skupinu, priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok s až 4 uhlíkovými atómami alebo R4 a R4a tvoria spoločne s uhlíkovým atómom 25 3 až 7-členný nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický kruh a
    Y znamená zvyšky -C(O)ŇR5R5’, C(0)OR6, -C(O)SR6 alebo -CN, pričom
    R5 a R5 nezávisle od seba a R6 znamenajú vždy vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, pričom R6 dodatočne znamená nenasýtený, lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo skupinu -(C2)m-CH (CH2)n, pričom m je 0 alebo 1 a n je 2 až 6, a keď m = 1, tak je dodatočne n = 1.
  2. 2. Deriváty kyseliny 25-karboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R1, R3 a R24 znamenajú vodíkový atóm.
  3. 3. Deriváty kyseliny 25-karboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R1, R3 a R24 znamenajú acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, n-butyrylovú skupinu, izobutyrylovú skupinu, pivaloylovú skupinu alebo valerylovú skupinu.
  4. 4. Deriváty kyseliny 25-karboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorom R1, R3 a R24 znamenajú benzoylovú skupinu.
  5. 5. Deriváty kyseliny 25-karboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorom R4 a R4a znamenajú metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, nbutylovú skupinu, izopropylovú skupinu, izobutylovú skupinu alebo terc.-butylovú skupinu.
    SK 280651 Β6
  6. 6. Deriváty kyseliny 25-karboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorom R21 znamená vodíkový atóm a R2la znamená metylovú skupinu.
  7. 7. Deriváty kyseliny 25-karboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorom R21 alebo R218 znamenajú metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izopropylovú skupinu, izobutylovú skupinu alebo terc.-butylovú skupinu a druhý substituent znamená metylovú skupinu.
  8. 8. Deriváty kyseliny 25-karboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorom R21 alebo R21a tvoria spoločne s uhlíkovým atómom 20 cyklopropylový kruh.
  9. 9. Deriváty kyseliny 25-karboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), ktorom R21 alebo R218 tvoria spoločne metylénovú skupinu.
  10. 10. Deriváty kyseliny 25-karboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorom R21 znamená atóm fluóru a R218 metylovú skupinu alebo R21 metylovú skupinu a R218 atóm fluóru.
  11. 11. Deriváty kyseliny 25-karboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorom R4 a R48 znamenajú vždy metylovú alebo etylovú skupinu alebo spoločne s terciárnym uhlíkovým atómom 25 tvoria cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh.
  12. 12. Deriváty kyseliny 25-karboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorom R5, R5 a/alebo R6 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izopropylovú skupinu, izobutylovú skupinu alebo terc.-butylovú skupinu.
  13. 13. Deriváty kyseliny 25-karboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorom R19 a R191 znamenajú vodíkový atóm.
  14. 14. Deriváty kyseliny 25-karboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorom R21 znamená vodíkový atóm a R218 metylovú skupinu.
  15. 15. Deriváty kyseliny 25-karboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorom R21 a R2'8 znamenajú spoločne metylénovú skupinu.
  16. 16. Deriváty kyseliny 25-karboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorom R21 a R218 znamenajú metylovú skupinu.
  17. 17. Deriváty kyseliny 25-karboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorom R21 znamená vodíkový atóm a R2'8 znamená atóm fluóru alebo naopak.
  18. 18. Deriváty kyseliny 25-karboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorom R19 a R19’ znamenajú spoločne metylénovú skupinu.
  19. 19. Deriváty kyseliny 25-karboxylovej podľa nároku 18 všeobecného vzorca (I), ktorom R21 znamená vodíkový atóm a R218 znamená metylovú skupinu.
  20. 20. Deriváty kyseliny 25-karboxylovej podľa nároku 18 všeobecného vzorca (I), ktorom R21 a R218 znamenajú spoločne metylénovú skupinu.
  21. 21. Deriváty kyseliny 25-karboxylovej podľa nároku 18 všeobecného vzorca (I), ktorom R21 a R2’8 znamenajú metylovú skupinu.
  22. 22. Deriváty kyseliny 25-karboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorými sú etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-26,27-dimetyl-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej
    1-metylcstcr kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19), 22-tetraén-2 5-karboxylovej metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-24-octovej nitril kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25 -karboxylovej kyselina (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylová metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej
    2-metylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej hexylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej dimetylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej dietylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej dietylamid kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej n-butylamid (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-dihydroxy-24-0X0-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-metyl-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metyl-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-metyl-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-metyl-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metyl-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej
    1-metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-metyl-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej
    1-metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metyl-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-tetraén-25-karboxylovej butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-metyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metyl-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-25-karboxylovej metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaén-25-karboxylovej metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karboxylovej etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karboxylovej etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaén-25-karboxylovej propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaén-25-karboxylovej propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaén-25-karboxylovej
    1-metyletylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaén-25-karboxyIovej
    1-metyletylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaén-25-karboxylovej butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaén-25-karboxylovej butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20,22-pentaén-25-karboxylovej metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20,21-metylén-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-pentaén-25-karboxylovej metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20,21-metylén-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-pentaén-2 5-karboxy lo vej etylester kyseliny (52,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20,21-metylén-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-pentaén-25-karboxylovej etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20,21-metylén-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-pentaén-25-karboxylovej propylester kyseliny (52,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20,21-metylén-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-pentaén-25-karboxylovej propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20,21-metylén-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-pentaén-25-karboxylovej
    1-metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20,21-metylén-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),22-pentaén-25-karboxylovej
    1-metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20,21-metylén-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-pentaén-25-karboxylovej butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20,21-metylén-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-pentaén-25-karboxylovej butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20,21-metylén-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-pentaén-25-karboxylovej metylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylo vej metylester kyseliny (7E,22F)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylo vej etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxy lo vej propylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej propylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej
    1-metyletylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej
    1-metyletylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekochalesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej butylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej butylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej metylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej metylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej etylester kyseliny (7E,22B)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej propylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,26-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej propylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej
    I-metylctylcstcr kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej
    1-metyletylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej butylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej butylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej metylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sckocholcsta-5,7,22-trién-25-karboxylovej propylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej
    SK 280651 Β6
    1-metyletylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej butylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej metylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej propylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej
    1-metyletylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5.7,20,22-tctracn-25-karboxylovej butylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20,22-tetraén-25-karboxylovej etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20S,24R)-20-fluór-l,3,24-trihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20S,24S)-20-fluór-l,3,24-trihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20R,24R)-20-fluór-1,3,24-trihydroxy-24-oxo-19-nor-9,1O-sekocholesta-5,7, 22-trién-25-karboxylovej etylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20R,24S)-20-fluór-l,3,24-trihydroxy-24-oxo-19-nor-9,1O-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej
    1-metyletylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20S,24R)-20-fluór-1,3,24-trihydroxy-24-oxo-19-nor-9,1O-sekochoIesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej
    1-metyletylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20S,24S)-20-fluór-l,3,24-trihydroxy-24-oxo-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylovej
    1-metyletylester kyseliny (7E,22E)-(lR,3R,20R,24R)-20-fluór-1,3,24-trihydroxy-24-oxo-19-nor-9,1O-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej
    1- metyletylester kyseliny (7E,22E)-(1R,3R,2OR,24S)-2O-íluór-1,3,24-trihydroxy-24-oxo-19-nor-9,1O-sekocholesta-5,7,22-trién-25-karboxylovej butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovej butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,29-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovej
    2- metylpropylester kyseliny (5Z,7E,22H)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta,-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovcj
    2-metylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,1O,(19),22-tetraén-25-karboxylovej pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovej pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovej metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-0X0-9,10-sekocholesta-5,7,10,( 19),22-tetraén-25-karboxylovej etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1,312)-1,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovej propylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-0X0-9,10-sekocholesta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovcj
    1- metyletylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovej butylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-sekocholcsta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovej
    2- metylpropylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,1O-sekocholesta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovej pentylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-24-0X0-9,10-sekocholesta-5,7,10,(19), 22-tetraén-25-karboxylovej etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-20-metyl-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovej
    1-metyletylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-20-metyl-24-oxo-9,10-sekocholesta-5,7,10,( 19),22-tetraén-2 5 -karboxylovej etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-26a,27-cyklo-26a-homo-9,10-sekocholesta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovej etylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroxy-26a,27-cyklo-26a-homo-9,10-sekocholesta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovcj
    1-metyletylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxy-26a,27-cyklo-26a-homo-9,10-sekocholesta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovej a
    1-metyletylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,2-trihydroxy-26a,27-cyklo-26a-homo-9,1O-sekocholesta-5,7,10,(19),22-tetraén-25-karboxylovej.
  23. 23. Farmaceutické preparáty, vyznačuj úce sa t ý m , že obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 22, ako i farmaceutický prijateľné nosiče.
  24. 24. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 22 na výrobu liečiv.
SK458-95A 1992-10-06 1993-10-06 Deriváty kyseliny 25-karboxylovej v rade vitamínu SK280651B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4234382A DE4234382A1 (de) 1992-10-06 1992-10-06 25-Carbonsäure-Derivate in der Vitamin D-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19934317415 DE4317415A1 (de) 1993-05-18 1993-05-18 25-Carbonsäure-Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für diese Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
PCT/EP1993/002814 WO1994007853A1 (de) 1992-10-06 1993-10-06 25-carbonsäure-derivate in der vitamin d-reihe, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte für diese verfahren, diese derivate enthaltende pharmazeutische präparate sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK45895A3 SK45895A3 (en) 1995-08-09
SK280651B6 true SK280651B6 (sk) 2000-05-16

Family

ID=25919406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK458-95A SK280651B6 (sk) 1992-10-06 1993-10-06 Deriváty kyseliny 25-karboxylovej v rade vitamínu

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5583125A (sk)
EP (1) EP0663902B1 (sk)
JP (1) JP3565847B2 (sk)
KR (1) KR100294600B1 (sk)
CN (1) CN1042026C (sk)
AT (1) ATE163923T1 (sk)
AU (1) AU671313B2 (sk)
CA (1) CA2146429C (sk)
CZ (1) CZ284926B6 (sk)
DE (1) DE59308257D1 (sk)
DK (1) DK0663902T3 (sk)
ES (1) ES2117150T3 (sk)
FI (1) FI109996B (sk)
HU (1) HU221588B (sk)
IL (1) IL107185A (sk)
MX (1) MX9306204A (sk)
NO (1) NO309599B1 (sk)
NZ (1) NZ256862A (sk)
PL (1) PL175636B1 (sk)
SK (1) SK280651B6 (sk)
WO (1) WO1994007853A1 (sk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4220757A1 (de) * 1992-06-24 1994-01-05 Schering Ag Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AU666563B2 (en) * 1992-08-07 1996-02-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Preparation of 19-nor-vitamin D compounds
WO1995001960A1 (en) * 1993-07-09 1995-01-19 Laboratoire Theramex S.A. Novel structural analogues of vitamin d
GB9315253D0 (en) * 1993-07-23 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
CZ291915B6 (cs) * 1995-06-14 2003-06-18 Schering Aktiengesellschaft Deriváty vitaminu D se substituenty v poloze C-25, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv
DE19549243A1 (de) * 1995-12-21 1997-06-26 Schering Ag Pharmazeutische Präparate enthaltend Clathrate von Cyclodextrinen und nichtnatürliche Vitamin D-Analoga
AU2101997A (en) * 1996-03-08 1997-09-22 Isis Innovation Limited Materials and methods relating to the identification of a polymorphism associated with disease susceptibility
AU1022999A (en) 1997-09-08 1999-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,3-dihydroxy-20,20-dialkyl-vitamin d3 analogs
DE19744127B4 (de) 1997-10-01 2006-10-05 Schering Ag Neue Vitamin D-Derivate mit Cyclopropylringen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US6531459B1 (en) * 1997-12-17 2003-03-11 Schering Aktiengesellschaft Vitamin D derivatives with phosphorus atoms in the side chains
EP0927721A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-07 Schering Aktiengesellschaft Neue Vitamin D-Derivate mit Phosphoratomen in den Seitenketten, Zwischenprodukte bei ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1123921A4 (en) 1998-10-23 2003-08-20 Teijin Ltd VITAMIN D 3 DERIVATIVES? AND MEDICINES FOR INFLAMMATORY RESPIRATORY DISEASES CONTAINING THEM
US20030188756A1 (en) * 2002-08-19 2003-10-09 Cantorna Margherita T Treatment of inflammatory bowel disease with vitamin d compounds
AU4510001A (en) * 1999-12-02 2001-06-18 Penn State Research Foundation, The Treatment of inflammatory bowel disease with vitamin d compounds
US6989377B2 (en) * 1999-12-21 2006-01-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Treating vitamin D responsive diseases
US6358939B1 (en) * 1999-12-21 2002-03-19 Northern Lights Pharmaceuticals, Llc Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease
DE10156596A1 (de) * 2001-11-13 2003-05-28 Schering Ag Vitamin D-Derivate mit Acyloxygruppen in der Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1342796A3 (en) * 2002-02-22 2004-01-02 Teijin Limited Compound for the treatment of paget's disease of bone
US7351869B2 (en) * 2002-11-18 2008-04-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystallization method for purification of calcipotriene
US7704980B2 (en) * 2003-10-08 2010-04-27 Wisconsin Alumni Research Foundation Treatment of inflammatory bowel disease with 2-methylene-19-nor-vitamin D compounds
US7888339B2 (en) 2008-07-10 2011-02-15 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-20(21)-dehydro-19-nor-vitamin D analogs
JPWO2010053165A1 (ja) 2008-11-04 2012-04-05 帝人ファーマ株式会社 ビタミンｄ３ラクタム誘導体
EP2393494A1 (en) 2009-01-27 2011-12-14 Berg Biosystems, LLC Vitamin d3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy
CA2770683C (en) 2009-08-14 2018-09-04 Berg Biosystems, Llc Vitamin d3 and analogs thereof for treating alopecia
SG10201709894RA (en) 2013-05-29 2018-01-30 Berg Llc Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d
US10314395B2 (en) 2017-02-21 2019-06-11 James E. McGhee, III Pallet spacer system and method of use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022891A (en) * 1974-06-18 1977-05-10 Teijin Limited Novel 1α,24-dihydroxycholecalciferol compositions, novel precursors thereof, and processes for preparing them
WO1987000834A1 (en) * 1985-08-02 1987-02-12 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S Novel vitamin d analogues
GB8914963D0 (en) * 1989-06-29 1989-08-23 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
DE3933034A1 (de) * 1989-10-02 1991-04-11 Schering Ag 24-homo-vitamin-d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung
JP3282811B2 (ja) * 1991-11-07 2002-05-20 リサーチ・インステイテユート・フオア・メデイシン・アンド・ケミストリー 化学的化合物
DE4141746A1 (de) * 1991-12-13 1993-06-17 Schering Ag 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
EP0663902B1 (de) 1998-03-11
WO1994007853A1 (de) 1994-04-14
CN1042026C (zh) 1999-02-10
NO309599B1 (no) 2001-02-26
ES2117150T3 (es) 1998-08-01
NZ256862A (en) 1996-03-26
US5583125A (en) 1996-12-10
DK0663902T3 (da) 1998-12-21
AU5177193A (en) 1994-04-26
KR100294600B1 (ko) 2001-09-17
AU671313B2 (en) 1996-08-22
PL175636B1 (pl) 1999-01-29
FI951614A (fi) 1995-04-05
FI951614A0 (fi) 1995-04-05
CA2146429C (en) 2006-12-05
FI109996B (fi) 2002-11-15
EP0663902A1 (de) 1995-07-26
NO951318L (no) 1995-06-02
JPH08501784A (ja) 1996-02-27
NO951318D0 (no) 1995-04-05
HUT70562A (en) 1995-10-30
HU221588B (hu) 2002-11-28
HU9501002D0 (en) 1995-06-28
SK45895A3 (en) 1995-08-09
CZ87395A3 (en) 1995-10-18
CZ284926B6 (cs) 1999-04-14
KR950703526A (ko) 1995-09-20
IL107185A0 (en) 1994-01-25
DE59308257D1 (de) 1998-04-16
JP3565847B2 (ja) 2004-09-15
CN1094034A (zh) 1994-10-26
ATE163923T1 (de) 1998-03-15
CA2146429A1 (en) 1994-04-14
MX9306204A (es) 1994-05-31
PL308260A1 (en) 1995-07-24
IL107185A (en) 1998-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280651B6 (sk) Deriváty kyseliny 25-karboxylovej v rade vitamínu
JP4035143B2 (ja) ２−アルキル−１９−ノル−ビタミンｄ化合物
US5260290A (en) Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives
JP2505713B2 (ja) ビタミンｄ−２２−フェニルスルホン誘導体
EP0710227B1 (en) Vitamin d analogues
AU707942B2 (en) New vitamin D derivatives with substituents at C-25, process for their production, intermediate products and use for the production of pharmaceutical agents
CZ282151B6 (cs) Deriváty řady vitaminu D s modifikací v poloze 20, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, farmaceutické preparáty tyto deriváty obsahující, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv
US5532228A (en) Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents
US5843927A (en) 18,19-dinor-vitamin D compounds
EP0468042B1 (en) HOMOLOGATED VITAMIN D2 COMPOUNDS AND THE CORRESPONDING 1alpha-HYDROXYLATED DERIVATIVES
US5250523A (en) Side chain unsaturated 1α-hydroxyvitanim D homologs
JP3589664B2 (ja) ビタミンｄ系列の２２−エン−２５−オキサ−誘導体，該化合物の製造法，該誘導体を含有する薬学的調剤ならびに薬剤としての該調剤の使用
ZA200506204B (en) 2-propylidene-19-nor-vitamin D compounds
EP0374219A1 (en) SIDE CHAIN UNSATURATED 1$g(a)-HYDROXYVITAMIN D HOMOLOGS
IE910389A1 (en) Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents
US5661140A (en) 18-nor-vitamin D compounds
JPH05339230A (ja) 活性型ビタミンｄ２及びその誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20101006