PL175636B1 - Pochodne kwasu karboksylowego-25 z szeregu witaminy-D - Google Patents

Abstract

1. Pochodne kwasu karboksylowego-25 z szeregu witaminy D o ogólnym wzorze I, P L 175636 B 1 w którym R1 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, prostolancuchowa lub rozgaleziona nasycona grupe alkanoilowa o 1-9 atomach wegla lub grupe aroilowa, R1 9 i R 1 9 a oznaczaja po jednym atomie wodoru lub wspólnie tworza egzocykliczna grupe metylenowa, A i B wspólnie stanowia atom tlenu grupy-keto, albo A oznacza grupe OR a B oznacza atom wodoru, albo A oznacza atom wodoru a B oznacza grupe OR2 4 , przy czym R2 4 stanowi atom wodoru albo prostolancuchowa lub rozgaleziona nasycona grupe alkanoilowa o 1 -9 atomach wegla lub grupe aroilowa, R2 1 i R21 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chloru lub fluoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, wspólnie tworza grupe metylenowa, wspólnie z atomem wegla w polozeniu-20 tworza 3-7 czlonowy, nasycony lub nienasycony pierscien karbocykliczny, R4 i R 4 a równoczesnie oznaczaja po jednym atomie wodoru, atomie chloru lub fluoru, po jednym prostolancuchowym lub rozgal ezionym, nasyconym lub nienasyconym rodniku weglowodorowym o co najwyzej 4 atomach wegla, albo R i R wspólnie z atomem wegla w polozeni u-25 tworza 3-7 czlonowy, nasycony lub nienasycony pierscien karbocykliczny oraz Y oznacza rodnik-C(O)N R 5 R 5 , -C(O)OR6,-C(O)SR6 , -CN, przy czym R5 i R5 ' niezaleznie od siebie i R6 oznaczaja po jednym atomie wodoru albo po jednej liniowej lub rozgalezionej grupie alkilowej o co najwyzej 8 atomach wegla, R dodatkowo oznacza nienasycony, liniowy lub rozgaleziony rodnik weglowodorowy o 3-8 atomach wegla albo.......... PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne kwasu karboksylowego-25 z szeregu witaminy-D o ogólnym wzorze I,

R³O''

(i).

175 636 w którym R¹ i R³ niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną nasyconą grupę alkanoilową o 1-9 atomach węgla lub grupę aroilową, R¹⁹ i R^19a oznaczają po jednym atomie wodoru lub wspólnie tworzą egzocykliczną grupę metylenową, A i B wspólnie stanowią atom tlenu grupy-keto, albo A oznacza grupę OR²* a B oznacza atom wodoru, albo A oznacza atom wodoru a B oznacza grupę OR, przy czym R2⁴ stanowi atom wodoru albo prostołańcuchowa lub rozgałęzioną nasyconą grupę alkanoilową o 1-9 atomach węgla lub grupę aroilową, r21 i r21 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chloru lub fluoru, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, wspólnie tworzą grupę metylenową, wspólnie z atomem węgla w położeniu-20 tworzą 3-7 członowy, nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny, R⁴ i R*¹ równocześnie oznaczają pojednym atomie wodoru, atomie chloru lub fluoru, po jednym prostołańcuchowym lub rozgałęzionym, nasyconym lub nienasyconym rodniku węglowodorowym o co najwyżej 4 atomach węgla, albo R* i R*a wspólnie z atomem węgla w położeniu-25 tworzą 3-7 członowy, nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny oraz Y oznacza rodnik -C(O)NR⁵r5 , -C(O)OR , -C(O)SR⁶, -CN, przy czym R⁵ i R⁵' niezależnie od siebie i R⁶ oznaczają po jednym atomie wodoru albo po jednej liniowej lub rozgałęzionej grupie alkilowej o co najwyżej 8 atomach węgla, r6 dodatkowo oznacza nienasycony, liniowy lub rozgałęziony rodnik węglowodorowy o 3-8 atomach węgla albo grupę o wzorze

-(^CH2)_m~^CH (CH₂) przy czym m=0 lub 1, a n=2, 3,4, 5 lub 6, ijeśli.m=1 to dodatkowo n=1.

Korzystnie każdy z rodników R \ Ri r2⁴ stanowi atom wodoru. Grupy alkanoilowe, możliwe jako rodniki R¹, R³ i r2, wywodzą się z nasyconych kwasów karboksylowych, zwłaszcza z kwasu octowego, propionowego, masłowego, izomasłowego, piwalinowego lub walerianowego.

Jako grupę aroilową należy przede wszystkim wspomnieć rodnik benzoilowy.

Rodnikami R* i R*a są korzystnie rodniki metylowe, etylowe, n-propylowe, n-butylowe, izopropylowe, izobutylowe i Ill-rz.-butylowe.

W rachubę wchodzą też odpowiednie rodniki nienasycone, które mogą zawierać wiązania podwójne i/lub potrójne.

Jeden spośród rodników R²¹ i R a ma korzystnie również jedno z tych znaczeń, a drugi rodnik stanowi grupę metylową. R²¹ stanowi korzystnie atom wodoru, a R2^la stanowi grupę metylową; w tym przypadku korzystna poza tym jest grupa 24-hydroksylowa, zajmująca położenie-β . Ponadto R1 i R^zla korzystnie tworzą grupę metylenową albo wspólnie z atomem węgla w położęniu-20 tworzą pierścień cyklopropylowy. Nadto obowiązują następujące wzorce podstawień: R ¹⁼F i R²¹a=metyl oraz R1=metyl i R^{2 a}=F.

r4 i R^4a korzystnie stanowią też po jednej grupie metylowej lub etylowej albo wspólnie z trzeciorzędowym atomem węgla w położeniu-25 tworzą one pierścień cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentjdowy lub cykloheksylowy.

W rodnikach r5, R'~ i R⁶jako grupa alkilowa jest przykładowo zawarta grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, n-butylowa, izopropylowa, izobutylowa, III-rz.-butylowa albo też wyższa, prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa alkilowa.

Poza tym korzystnymi sa następujące kombinacje podstawień: jeśli każdy z symboli R¹⁹ i R^1% stanowi atom wodoru, to:

R²¹ oznacza atom wodoru a R²^ oznacza grupę metylową, r21 i R21a wspólnie tworzą grupę metylenową,

R²¹ i R^21a oznaczają ^po jetoej gru^pie metytowej, afoo r21 oznacza atom wodoru, R^arzaś atom fluoru albo odwrotnie; jeśli R¹⁹ i R^iya wspólnie stanowią grupę metylenową, to:

R1 oznacza atom wodoru a R^2a oznacza grupę metylową,

R²¹ i R^21a ws^pólme tworz^ą met^ylenową^, atoo

R21i r21i oznaczają po jednej grupie metylowej.

175 636

Szczególnie korzystnymi według wynalazku są następujące związki:

(5Z,7E,22E)-(1S ,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22karboksylan-25 etylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S,3R,24R)-26,27-dwumetylo-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-karboksylan-25 metylu, (5Z,7E,22e)-( 1S ,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22karboksylan-25 1-metyloetylowy, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19) ,22karboksylan-25 metylowy, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraen-5,7,10(19),22ylo-(24) octan metylowy, nitryl kwasu (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10( 19) ,22-karboksylowego-25, (5Z,7e,22E)-( 1S ,3R,24R)- 1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraen o-5,7,10( 19),22karboksylan-25 propylowy, kwas (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10(19) ,22-karboksylowy-25, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10(19) ,22-karboksylan-25 metylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-26,27-cyldo-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10(19),22-karboksylan-25 etylowy, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-26,27-cyklo-9,10-sekochołestatetraeno5,7,10(19),22-karboksylan-25 propylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S, 1R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-26,27-cy kl o-9,1O-sekocholestatetraeno5,7,10(19),22-karboksylan-25 butylowy, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-26,27-cyklo-9,'10-sekocholestatetraeno5,7,10(19) ,22-karboksylan-25 2-metylopropylowy, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10( 19) ,22-karboksylan-25 pentylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24R)- 1,3,24-trójhydroksy-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10( 19),22-karboksylan-25 heksylowy ,(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22-N,N-dwumetylokarbonamid-25, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7, 10(19),22N,N-dwumetylokarbonamid-25, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10( 19) ,22-N,N-dwuetylokarbonamid-25, (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10( 19),22-N,N-butylokarbonamid-25, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-metylo-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5, 7,10(19),22-karboksylan-25 metylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24S)-20-metylo-1, 3,24-trój hy droksy-9, 10-sekocholestatetraeno-5, 7,10( 19),22-karboksylan-25 metylowy, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-metylo-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5, 7,10( 19),22-karboksylan-25 etylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S,3R,24S)-20-metylo-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5, 7,10(19) ,22-karboksylan-25 etylowy, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-metylo-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5, 7,10( 19),22-karboksylan-25 propylowy, (5Z,7E,22E)-(ίs,3R,24S)-20-metylo-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5, 7,10(19),22-karboksylan-25 propylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24R)-20-metylo-1,3,24-trój hy droksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,

7,10(19),22-karboksylan-25 1-metyloetylowy, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-metylo-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,

7,10(19),22-karboksylan-25 1 -metyloetylowy,

175 636 (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-20-metylo-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestateti’aeno- 5, 7,10( 19),22-karboksylan-25 butylowy, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-20-metylo-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5, 7,10(19) ,22-karboksylan-25 butylowy, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestapentaeno-5,7,10(19),

20.22- karboksylan-25 metylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24S)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestapentaeno-5,7,10(19),

20.22- karboksyliUi-25 metylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24R)- 1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestapentaeno-5,7,10( 19),

20.22- karboksylan-25 etylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24S)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestapentaeno-5,7,10(19),

20,22-karboksylan-25 etylowy, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)- 1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestapentaeno-5,7,10(19),

20,22-karboksylan-25 propylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24S)- 1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestapentaeno-5,7,10(19),

20,22-karboksylan-25 propylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24R)- 1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestapentaeno-5,7,10( 19),

20,22-karboksylan-25 1-metyloetylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24S)- 1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestapentaeno-5,7,10(19),

20,22-karboksylan-25 1 -metyloetylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24R)- 1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestapentaeno-5,7,10(19),

20,22-karboksylan-25 butylowy, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestapentaeno-5,7,10(19),

20,22-karboksylan-25 butylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24R)-20,21 -metyleno-1,3,24-trójhy droksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-karboksylan-25 metylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24S)-20,21 -metyleno- 1,3,24-trój hy droksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-karboksylan-25 metylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S,3R,24R)-20,21-metyleno-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19) ,22-karboksylan-25 etylowy, (5Z,7E,22e)-( 1S ,3R,24S)-20,21 -metyleno- 1,3,24-trójhydrok.sy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22-karboksylan-25 etylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24R)-20,21 -metyleno- 1,3,24-trój hy droksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22-karboksylan-25 propylowy, (5Z,7E,22e)-( 1 S,3R,24S)-20,21 -metyleno-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-karboksylan-25 propylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24R)-20,21 -metyleno-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22-karboksylan-25 1 -metyloetylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24S)-20,21 -metyle no-1,3,24-trójhy droksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-karboksylan-25 1 -metyloetylowy, (5Z,7E,22e)-( 1 S,3R,24R)-20,21 -metyleno-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-karboksylan-25 butylowy, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20,21-metyleno-1,3,24-trójhy droksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-karboksylan-25 butylowy, (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22karboksylan-25 metylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R ,24S)- 1,3,24-trójhydroksy -19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22karboksylan-25 metylowy, (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22karboksylan-25 etylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)- 1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22karboksylan-25 etylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R,24R)- 1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22karboksylan-25 propylowy,

175 636 (7E,22E)-( 1 R,3R,22S)-1,3,22-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22karboksylan-25 propylowy, (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22karboksylan-25 1-metyloetylowy, (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1 B^-trójhydroksy^-nor-^JO-sekocholestatrieno-SF^karboksylan-25 1-metyloetylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22karboksylan-25 butylowy, (7E,22E)-('1R,3R,24S)-1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22karboksylan-25 butylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R,24R)-1,3,24-trójhy<^^^^^2^^ 19-nor-9J0-sekocholestatetiraieno-5,7,20, 22-karboksylan-25 metylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)-1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,20,22karboksylan-25 metylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,20, 22-karboksylan-25 etylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)- 1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,20,22 -karboksylan-25 etylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,20, 22-karboksylan-25 propylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)- 1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,20,22karboksylan-25 propylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,20, 22-karboksylan-25 1-metyloetylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)-1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,20,22karboksylan-25 1-metyloetylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,20, 22-karboksylan-25 butylowy, (7E,22E)-( 1R,3R,24S)-1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,20,22karboksylan-25 butylowy, (7E^^^]E)^(1R,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto-^^'^i^^i^-^i^,^^^:^<^l^<o^l^olestatrieno-5,7,22karboksylan-25 metylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto-19-nor-9,10-sekocholestatr ieno-5,7,22karboksylan-25 etylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22karboksylan-25 propylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22karboksylan-25 1-metyloetylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22karboksylan-25 butylowy, (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-dwuhydrok.sy-24-keto-19-nor-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,20, 22-karboksylan-25 metylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto-19-nor-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,20, 22-karboksylan-25 etylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto-19-nor-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,20, 22-karboksylan-25 propylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto-19-nor-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,20, 22-karboksylan-25 1-metyloetylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto-19-nor-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,20, 22-karboksylan-25 butylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R,20S,24R)-20-fl uoro-1,3,24-trójhydroksy- 19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22-karboksylan-25 etylowy, (7E,22E)-(1R,3R,20S,24S)-20-fluoro-1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22-karboksylan-25 etylowy,

175 636 (7E,22E)-( 1 Κ,3Κ,20Κ,24Κ)-20-Αuoro-1 19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,2a-karboksylan-a5 etylowy, (7E,22E)-(1R,3R,aCR,24S)-20-fluoIΌ-1,3,a4-trójhydroksy-a9-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22-karboksy lan-25 etylowy, (7E,22E)-( 1 R.,3R,aCS,a4R)-a0-fluoro- 1,3,aa-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,2a-karboksylan-a5 1 -metyloetylowy, (7Ε,22Ε)-( 1 R,3R,20S,24S)-20-fluoro-1,3,a4-trójhydroksy-19-nor-9,10sekoch olest a^eno^^^-karboksy^o^ 1 -metyloetylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R,20R,24R)-20-fluoro-1,3,a4-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7 ^-karboksylan^ 1 -metyloetylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R,2OR,a4S)-20-fluoro- 1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7 ^-karboksylan^ 1 -metyloetylowy, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,2^-^rój ^^<^^<oksy-9,10-sekoehol^.s^^1^t^t^:^:a^^(^^.^ ,7,10( 19),22karboksylan-25 butylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24S)-1,3,24-trój ^<9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22karboksylan-25 butylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22karboksylan-25 2-metylopropylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24S)-1,3,a4-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22karboksylan-25 2-metylopropylowy, (5Z,7E,22E)-(aS,3R,a4R)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,a0(19),2akarboksylan-25 pentylowy, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekoeholestatetraeno-5,7,1C(19),a2karboksylan-25 pentylowy, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19), 22-karboksylan-a5 metylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R)-1,3-d wuhy droksy-24-keto-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19), 22-karboksylan-25 etylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19), 22-karboksylan-25 propylowy, (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-1,3-dwuhydroksy-a4-keto-9,10-sekoeholestatetraeno-5,7,10(19), 2a-karboksylan-a5 1-metyloetylowy, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto-9,10-sekoeholestatetraeno-5,7,a0( 19), 22-karboksylan-25 butylowy, (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto-9,10-sekocholestateeraeno-5,7,10(19), 2a-karboksylan-25 2-metylopropylowy, (5Z,7E,22E)-(aS,3R)-1)3-dwuhydroksy-24-keto-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,1C(19), a2-karboksylan-a5 pentylowy, (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-dwuhydroksy-a0-metylo-a4-keto-9,10-sekocholestatetraeno-5, 7,10(19),22-karboksylan-a5 etylowy, (5Z,7E,aaE)-(aS,3R)-1,3-dwuhydroksy-a0-metylo-24-keto-9,a0-sekocholestatetraeno-5, 7,10(19),2a-karboksylan-a5 1 -metyloetylowy, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,a4R)-1,3,a4-trójhydroksy-a6a,a7-cyklo-a6a-homo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22-karboksylan-25 etylowy, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-1,3,aa-trójhydroksy-a6a,27-cyklo-26a-homo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19) ^-karboksy^o^ etylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24R)-1,3,a4-trójhydroksy-a6a,27 -cyklo-26a-homo-9, 10-sekocholestatetraeno-5,7,a0(19),2a-karboksylan-25 1-metyloetylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24S)-1,3,a4-trójhydroksy-a6a,27-cyklo-2^^^1^<^^<^^9,10-sekocholestatetraeno-5,7,a0(19),aa-karboksylan-a5 1 -metyloetylowy.

Naturalne witaminy D2 i D3 (porównaj ogólny wzór witaminy D) są właściwie biologicznie nieaktywne i dopiero po hydroksylowaniu w położeniu-25 w wątrobie bądź w położeniu-1 w nerkach przekształcają się w swe biologicznie czynne metabolity. Działanie witamin D2 i D3

175 636 polega na stabilizowaniu poziomu-Ca⁺⁺ w osoczu i poziomu fosforanu w osoczu; przeciwdziałają one obniżeniu poziomu-Ca⁺⁺ w osoczu.

R^c

CHj R^b

Ergokalcyferol: Ra=Rb=H, Rc=CH3 witamina 132 wiązanie podwójne C-22/23

Cholekalcyferol: Ra=Rb=Rc=H wrtamina 133

25-hydroksycholekalcyferol: Ra=Rc=H, Rb=OH 1a-hydroksycholekalcyferol: Ra=OH, Rb=Rc=H 1a-dwuhydroksycholekalcyferol: Ra=Rb=OH, Rc=H kalcytriol

Obok swego wyraźnego działania na metabolizm wapnia i fosforanów witaminy D 2 i D 3 oraz ich syntetyczne pochodne wykazują także działania hamujące rozplem i różnicujące komórki (H.F. De Luca, The Metabolism and Function og Vitamin D in Biochemistry of Steroid Hormones, wyd. H.LJ. Makin, 2nd Edition, Blackwell Scientific Publictions 1984, strony 71-116). W przypadku stosowania witaminy D może jednak dojść do objawów przedawkowania (hiperkalcemia).

W położeniu-24 hydroksylowane 1 α-cholekalcyferole znane są z opisu DE-A-25 26 981; wykazują one mniejszą toksyczność niż odpowiedni nie hydroksylowany 1 α -cholekalcyferol. Te hydroksylowane związki wykazują selektywne zaktywowanie jelitowej absorpcji wapnia i słabsze kostne działanie absorpcyjne niż 1 α-cholekalcyferol.

Opisane w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 87/00834 analogi 24-hydroksywitaminy D mogą służyć leczeniu u ludzi i u zwierząt zaburzeń wywołanych nieprawidłowym rozplemem komórek i/lub różnicowaniem komórek.

Dla różnych pochodnych 1,25-dwuhydroksy-homowitaminy D już krótko wspomniał De Luca o dysocjacji odnośnie właściwości kostnego działania absorpcyjnego i różnicowania komórek HL-60. Kostne działanie absorpcyjne in vitro jest przy tym bezpośrednią miarą uruchomienia wapnia in vivo.

Wreszcie w opisie EP-A 0 421 561 omawia się 24-cykloalkilometylo-podstawione pochodne witaminy D, które wykazują korzystniejszy zakres działania niż kalcytriol. Podczas, gdy działania na metabolizm wapnia i fosforanów w porównaniu z kalcytriolem są wyraźnie osłabione, pozostają działają hamujące rozplem i różnicujące komórki niemal utrzymane.

W porównaniu z tymi strukturalnie pokrewnymi związkami pochodne kwasu karboksylowego-25 z szeregu witaminy D według wynalazku wyróżniają się tym, że ze względu na różnicowanie komórek wobec działania hiperkalcemicznego są one jeszcze silniej zdysocjowane.

Aktywność D-witaminową związków według wynalazku określa się za pomocą testu receptora kalcytriolu. Przeprowadza się go z zastosowaniem swoistej proteiny receptorowej z jelit młodych świń. Zawierającą receptor proteinę wiążącą inkubuje się w ciągu 2 godzin w temperaturze 4°C w probówce z ^JH-kalcytriolem(5x10’^lu moli/litr) w objętości reakcyjnej 0,270 ml bez obecności lub w obecności substancji badanych. W celu rozdzielenia wolnego i przez receptor związanego kalcytriolu przeprowadza się absorpcję węgiel drzewny-dekstran. W tym celu do każdej probówki doprowadza się 250 pl zawiesiny węgiel drzewny-dekstran i inkubuje w ciągu 20 minut w temperaturze 4°C. Następnie próbki te odwirowuje się z przeciążeniem 10000xg w ciągu 5 minut w temperaturze 4 °C. Supernatant zdekantowuje się i po 1-godzinnym równoważeniu w środek o nazwie Picofluor 15 TM mierzy się w liczniku

175 636 cząstek-β. Krzywe kompetycyjności, otrzymane za pomocą różnych stężeń substancji badanej oraz substancji odniesienia (nie znaczony kalcytriol) przy stałym stężeniu substancji wzorcowej (³H-kal· cytriol) ujmuje się we wzajemną zależność i określa się współczynnik kompetycyjności (KF).

Jest on definiowany jako iloraz ze stężeń danej substancji badanej i substancji odniesienia, które to stężenia są potrzebne dla 50%-owej kompetycyjności:

KF ę^teżceic; substancji badimej przy oompetycyjnośc(

Stężenie substancji odniesienia przy 50% kompetyayjnnści

Dla związków według wynalazku wtpólżymjest to, że wszystkie one dysponują znacznym powinowactwem do receptora kalaytrinlu.

W celu oznaczenia ostrego hiperkalcemiczżegn działania różnych pochodnych kalcytriolu przeprowadza się następnie omówiony test:

Działanie sprawdzianu (osnowa roztworu), substancji odniesienia (1,25-(OH)a-D3 = kalcytriol) i substancji badanej testuje się każdorazowo po jednokrotnym podskórnym zaaplikowaniu grupie 10 męskich osobników natewżego szczura (140-170 g). Szczury te podczas okresu trwania próby utrzymuje się w specjalnych klatkach w celu oznaczenia wydalania wody i substancji nieorganicznych. Mocz zbiera się w dwóch frakcjach (w okresie 0-16 h i w okresie 16-22 h). Doustna dawka wapnia (0,1 mM wapnia w 6,5% α -hydrnksyprnpylncelulozie, 5 ml/ zwierzę) zastępuje w momencie czasowym 16 h brakujące wskutek odstawienia karmy przyjmowanie wapnia. W końcu próby zwierzęta uśmierca się przez dekapitację i wykrwawia w celu oznaczenia zawartości wapnia w surowicy. Dla pierwotnego badania klasyfikacyjnego in vivo testuje się pojedynczą dawkę znormalizowaną (200 gg/kg). Dla wybranych substancji wynik zabezpiecza się przez zestawienie zależności dawka-działanie.

Działanie hiperkalcemiczne przejawia się podwyższonym poziomem zawartości wapnia w surowicy w porównaniu ze sprawdzianem.

Wyrazistość różnic występujących między grupami substancji a sprawdzianem oraz między substancją badaną a substancją odniesienia zapewnia się odpowiednimi postępowaniami statystycznymi. Wynik ten podaje się jako relację dawek DR (DR = współczynnik dawka substancji badanej/dawka substancji odniesienia dla działań porównywalnych).

Działanie analogów kalcytriolu, stymulujące różnicowanie, ujmuje się również ilościowo.

Z literatury fachowej (Mangelsdorf, D.J. i współpracownicy, J.Cell.Biol. 98: 391-398 (1984) wiadomo, że traktowanie ludzkich komórek białaczki (linia komórkowa promielocytów HL 60) in vitro kalcytriolem wywołuje różnicowanie tych komórek do makrofagów.

Komórki-HL 60 hoduje się w środowisku hodowli tkankowej (RPMI - 10% płodowa surowica cielęca) w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2 w powietrzu.

W celu testowania substancji odwirowuje się te komórki i do nie zawierającego czerwieni fenolowej środowiska hodowli tkankowej pobiera się 2,0 x © komórek/ml. Substancje badane rozpuszcza się w etanolu i środowisku hodowli tkankowej bez czerwieni fenolowej rozcieńcza się do żądanego stężenia. Szeregi rozaieńczeżiówe miesza się z zawiesiną komórkową w stosunku 1:10 i po 100 gl tej substancją badaną zadanej zawiesiny komórkowej odpipetowuje się do zagłębień płytki 96-otworowej. W celu sprawdzianu zawiesinę komórkową analogicznie zadaje się tym rozpuszczalnikiem.

Po inkubacji w ciągu 96 godzin w temperaturze 37°C w atmosferze5% CO2 w powietrzu do każdego zagłębienia w 96-otworowej płytce do zawiesiny komórkowej odpipetowuje się 100 μ l roztworu NBT-TPA (nitrobłękit tetraznlinwy (NBT), stężenie końcowe w zestawie 1 mg/ml, mirysteżiażo-13-oataż tridekażokarbożylnphorbolu (TPA), stężenie końcowe w zestawie 2 x 10 2 mol/litr).

Drogą inkubacji w ciągu 2 godzin w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2 w powietrzu w następstwie wewnątrzkomórkowego uwalniania rodników tlenu, stymulowanego przez TPA, redukuje się NBT do nierozpuszczalnego formazanu w komórkach zróżnicowanych do 'makrofagów.

W celu zakończenia tej reakcji odsysa się zagłębienia 96-ntwnrowej płytki a przywarte komórki utrwala się przez dodanie metanolu i po utrwaleniu suszy. W celu rozpuszczenia

175 636 utworzonych wewnątrzkomórkowych kryształów formazanu do każdego zagłębienia odpipetowywuje się 100μ l wodorotlenku potasowego (2 wal/litr) i 100 μ 1 sulfotlenku dwumetylowego i w ciągu 1 minuty traktuje się ultradźwiękami. Stężenie formazanu mierzy się spektrofotometrycznie przy 650 nm.

Za miarę indukcji różnicowania komórek-HL 60 do makrofagów służy stężenie utworzonego formazanu. Wynik podaje się również jako relację dawek (DR = współczynnik dawka substancji badanej/dawka substancji odniesienia dla porównywalnych działań).

Wyniki testu receptora kalcytriolu oraz oznaczenie relacji dawek indukcji różnicowania komórek-HL 60 i relacji dawek dla hiperkalcemii są zestawione niżej:

Związki badane:

(5Z,7e,22E)-( 1S,3R,24R)-1,3,24-rrójhydroksy-9,10-tekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22karboksylan-25 etylowy 10a, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22karboksylan-25 metyloetylowy 13a, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sek(Kholestatetraeno-5,7,10( 19),22karboksylan-25 propylowy 19a, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24R)- 1,3,24-trójhydroksy-9,10-tekocholestatetraeno-5,7,10(19),22N,N-dwumetylokarbonamid-25 31a, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-merylo-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestaretraeno-5, 7,10(19),22-karboksylan-25 etylowy 46a, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24R)-20-metylo-1,3,24-rrójhydrodsy-9,10-sedocholesraterraeno-5, 7,10(19),22-karboksylan-25 propylowy 48a, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-metylo-1,3,24-tró_jhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5, 7,10(19),22-karboksylan-25 propylowy 48b, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-metylo-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestaretraeno-5, 7,10(19) ,22-karboksylan-25 1 -metyloetylowy 50a, (5Z,7E,22E)-(1s,3R,24R)-1 ,3,24-rrójhydroksy-9,10-sekocholestapentaeno-5,7,10( 19), 20,22-karboksylan-25 1-metyloetylowy 64a, (7E,22E)-( 1 R,3R,20S,24S)-20-fluoro-1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekochoIestarrieno-5,7,22-karboksylan-25 etylowy 111, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto-9,10-sekochoIestatetraeno-5,7,10( 19), 22-karboksylan-25 metylowy 125, kwas (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10(19),22-karboksylowy-25 21a, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesraretraeno5,7,10(19),22-karboksylan-25 metylowy 22a, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-26,27-cyklo-9,10-sekocholesraterraeno5,7,10(19),22-karboksylan-25 etylowy 23a, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10(19),22-karboksylan-25 propylowy 24a, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trójhydrok tsy-KinT^ yJdo-OJO-sekocholestatetracno5,7,10(19),22-karboksylan-25 butylowy 25a, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-rrójhydroksy-26,27-cydlo-9,10-sedocholestatetraeno5,7,10(19),22-karboksylan-25 2-metylopropylowy 26a,

175 636

Związek porównawczy: kalcytriol

Związek	Współczynnik KF kompetycyjności dla związania z receptorem	Relacja dawek dla komórek-HL 60	Relacja dawek dla hiperkalcemii
6a	4,1	1,3	100
10a	2,4	0,6	100
13a	2,1	0,3	1500
19a	1,8	0,2	100
31a	2,6	0,8	100
46a	4,1	1,3	100
48a	2,8	0,2	> 100
48b	16	1	100
50a	2,4'	0,6	> 100
64a	2,7	2	>>100
111	11	4	>100
125	3,6	2	100
21a	32	> 1000	1000
Kalcytriol	1	1	1

Wyszczególnione związki obok powinowactwa do receptora kalcytriolu, takiego jak kalcytriol, wykazują niekiedy silniejszą agonistyczną czynność in vitro (test funkcji-HL 60). Wywołanie hiperkalcemii in vivo następuje natomiast dopiero przy wyraźnie wyższych dawkach niż w przypadku kalcytriolu.

Wolny kwas karboksylowy 21η, który mógłby być potencjalnym metabolitem związków testowanych, natomiast wiąże się wyraźnie słabiej z receptorem i praktycznie in vitro i in vivo jest nieaktywny.

Dzięki zmniejszonemu ryzyku hiperkalcemii substancje według wynalazku nadają się w szczególny sposób do wytwarzania leków do leczenia schorzeń, które cechują się hiperproliferacją, np. do leczenia hiperproliferacyjnych chorób skóry (łuszczyca), guzów złośliwych (białaczka, rak okrężnicy, rak sutka) i trądzik (J. Invest, Dermatol., tom 92, nr 3, 1989). Również w celu leczenia i profilaktyki zaburzeń, które charakteryzują się zakłóceniami równowagi układu immunologicznego, przykładowo chorób autoimmunologicznych, włączając cukrzycę i reakcje odrzutu przy transplantacjach, można stosować związki według wynalazku. W szczególnie korzystnej postaci wykonania wynalazku przed leczeniem stwierdza się obecność receptorów kalcytriolu w narządzie docelowym.

Ponadto stwierdzono nieoczekiwanie, że miejscowe aplikowanie związków według wynalazku na skórę myszy, szczurów i świnek morskich może wywoływać wzmożone zaczerwienienie skóry i wzrost grubości naskórka. Wzrost zaczerwienienia skóry oznacza się za pomocą podwyższenia określanej miernikiem kolorymetrycznym liczby czerwonej powierzchni skóry. Ta liczba czerwona po trzykrotnym zaaplikowaniu substancji (dawka 0,003%) w odstępie 24 godzin typowo zwiększa się 1,5-krotnie. Przybór grubości naskórka określa się w preparacie histologicznym. Typowo zwiększa się grubość ta o 2,5-krotnie. Ilość proliferujących komórek naskórka (komórek w fazie-S cyklu komórkowego) określa się drogą cytometrycznego przepływu i zwykle jest podwyższona.

Te właściwości zgodnych z wynalazkiem pochodnych kwasu karboksylowego-25 z szeregu witaminy D pozwalaj ą uważać te pochodne za odpowiednie do terapeutycznego stosow ania na skórze atroficznej, jaka występuje w przypadku naturalnego starzenia się skóry, przedwczesnego starzenia skóry w następstwie zwiększonego wystawienia na działanie światła lub wywołanej lekami atrofii skóry wskutek leczenia glikokortykoidami.

Poza tym należy przyjąć, że gojenie ran może być przyspieszone dzięki miejcowej aplikacji tych nowych związków.

Związki o ogólnym wzorze I według wynalazku są też potencjalnymi inhibitorami proliferacji i syntezy-(IL 2) interleukiny przez limfocyty ludzkie. W następstwie zahamowania

175 636 proliferacji limfocytów i syntezy-IL 2 w niskim stężeniu są związki o ogólnym wzorze I według wynalazku odpowiednie do leczenia schorzeń układu immunologicznego, np. schorzeń z atopowego kręgu morfologicznego (atopowe zapalenie skóry, astma), schorzenia autoimmużologiczne, włączając cukrzycę, reakcję odrzutu transplantacyjnego i AIDS.

Dla kalcytriolu stwierdzono, że z uwagi na mechanizm pośredniczenia receptora hamuje ten związek nie tylko wydzielanie-IL 2, lecz także , wytwarzanie innych aytnkoin sprzyjających zapaleniom. Związki o ogólnym wzorze I prawie , tak samo łatwo wiążą się z receptorem, jak kalcetrinl·, toteż nadają się one do leczenia schorzeń zapalnych, takich jak zapalenie stawów, wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna.

W przypadku schorzeń immunologicznych, reakcji odrzutu przeszczepu i AIDS można nowe związki o ogólnym wzorze I korzystnie łączyć z innymi substancjami immużosupresyjżie czynnymi, takimi jak Ceclosporin A i Fk 506.

Nadto stwierdzono, że określone związki o ogólnym wzorze I w komórkach-HL 60 zaskakująco antagonizują działanie kalcytriolu. W 26,27aykln-szeregu (r4 + r'4 + C20 = cyklopropyl) estry kwasu karboksylowego o rosnącej długości łańcucha R2 w rodniku Y przy równo utrzymującym się silnym powinowactwie do receptora wykazują wyraźnie słabszą czynność witaminy D in vitro i in vivo. Przejście od agonizmu do antagonizmu zachodzi między estrem propylowym i butylowym 24a i 25a. I tak 25a z takim samym powinowactwem, jak kalcytriol, wiąże się do tego receptora, jednak w komórkach-HL 60 nie wykazuje żadnego działania stymulującego różnicowanie. Ta właściwość, antagonizowania kalaytrinlu w komórkach-HL 60, zachowuje się wraz z wzrostem długości łańcucha w rodniku R6 Przy równoczesnej inkubacji kalcytriolu o rosnących stężeniach ze związkiem testowanym na antagonizm w komórkach-HL 60 określa się zahamowanie weiżdukoważej przez kalaytrinl redukcji - NBT jako miarę działania kalaytrinlu stymulującego różnicowanie, które przy ^^-krotnym nadmiarze związku 25a wobec kalcytriolu jest całkowite. To samo obowiązuje dla związku 26a oraz wyższych estrów kwasu karboksylowego.

Niektóre wyniki testu, które wykazują malejące działanie agonistyazże wraz z rosnącą długością łańcucha R^b, wyszczególniono niżej:

Związek	Współczynnik KF knmpetecyjnośai dla związania z receptorem	Relacja dawek dla komórek-HL 60	Relacja dawek dla hiperkalcemii
kalcytriol	1	1	1
22a	4,0	2,2	> 100
23a	2,8	2,9	>>10»
24a	4,6	22	>>100
25a	1,0	>1000	> 1000
26a	2,5	>1000	1000

Takie związki, które antagonizują działanie kalcytriolu, można stosować w przypadku terapii hiperkalcemii, jak to zdarza się np. w przypadku hiperwitamiżoze D lub zatrucia kalcytriolem i substancjami kalcytrinlnpndnbnie czynnymi, albo w przypadku podwyższonej pozanerkowej syntezy kalcytriolu przy schorzeniach ziarniazyah (np. sarkoidoza). Również paraneoplazyjne hiperkalcemie (np. przy osteolitycznyah matastazach kostnych) i hiperkalcemie przy nadczynności przytarazya mogą być traktowane za pomocą antagonisty kalcytriolu.

Poza tym antagonistów kalcytriolu stosuje się do kontroli płodności. W przewodzie reprodukcyjnym żeńskich i męskich osobników zwierząt ulega ekspresji receptor witaminy D. Wiadomo, że żeńska i męska płodność zwierząt z niedoborem witaminy D jest obniżona. Drogą krótkotrwałego zastąpienia kalcytriolu można zwiększyć zdolność reprodukcyjną. Stąd też antagoniści kalcytriolu są w stanie wywierać wpływ na płodność żeńską i męską.

Ponieważ kalaytrinl w określonych warunkach wykazuje działanie immużosupresyjże, można antagonistów receptora kalcytriolu stosować teżjako substancje immużnstemulujące, np.

w przypadku osłabienia obrony przed zakażeniem.

175 636

W kalcytriolu wiadomo, że może on modulować wzrost włosów. Antagoniści kalcytriolu mogą zatem znaleźć terapeutyczne zastosowanie w przypadku niepożądanego owłosienia, np. w przypadku nieprawidłowego owłosienia.

Nowe preparaty farmaceutyczne mogą zawierać co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze I razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.

Ze związków tych można sporządzać preparaty w postaci roztworów w farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnikach albo w postaci emulsji, zawiesin lub dyspersji w odpowiednich farmaceutycznych rozpuszczalnikach lub nośnikach, albo w postaci pigułek, tabletek lub kapsułek, które mogą w znany sposób zawierać stałe nośniki. W celu stosowania miejscowego ze związków tych sporządza się preparaty korzystnie w postaci kremów lub maści, albo w postaci leku nadającego się do stosowania miejscowego. Każdy taki preparat może zawierać też inne farmaceutycznie dopuszczalne i nietoksyczne substancje pomocnicze, takie np. jak stabilizatory, przeciwutleniacze, lepiszcza, barwniki, emulgatory lub substancje polepszające smak. Związki te aplikuje się korzystnie na drodze wstrzykiwania lub dożylnej infuzji sterylnych roztworów, albo na drodze doustnego podawania przewodem pokarmowym, albo miejscowego stosowania w postaci kremów, maści, pudrów płynnych lub odpowiednich plastrów poprzez skórnych, tak jak to opisano w opisie EP-A 0 387 077.

Dawka dzienna mieści się w zakresie

0,1 μ g/pacjent/dzień -1000 μ g(1 mg)/pacjent/dzień, korzystnie w zakresie

1,0 μ 2/paajjntt(dień - 501 μ jgpaajenttdzieeń

Na ogół związki według wynalazku aplikuje się analogicznie do podawania znanego środka Calcipotriol w celu leczenia łuszczycy.

Wytwarzanie pochodnych kwasu karboksylowego-25 o ogólnym wzorze I może następować w ten sposób, że związek o ogólnym wzorze II

w którym

R1' i R³' oznaczają alkilo-, arylo- lub mieszane alkilo- i arylo-podstawione grupy sililowe, korzystnie oznaczają grupę III-rz.-butylodwumetylosililową, IΠ-rz.-butylodwufenylosiliiową lub trójizopropylosililową;

A' i B' wspólnie tworzą grupę keto lub jeden z tych obu podstawników stanowi ewentualnie zabezpieczoną grupę hydroksylową, a drugi stanowi atom wodoru (grupa zabezpieczająca silil o powyższej definicji, grupa tetrahydrofuranylowa, tetrahydropiranylQw^a, metoMymetylowa, metoksyetoksymetylowa lub trójmetylosililoetoksymetylowa), R, R¹, r2 , r4 i r4® mają znaczenia podane przy omawianiu ogólnego wzoru I, a Y' oznacza te same rodniki co Y w związku o ogólnym wzorze I, albo, gdy Y w związku o wzorze I ma być grupą -C(O)Or6

175 636 a r6 wodorem, ewentualnie oznacza grupę a-(trójmetylosililo)-etylowego estru kwasu karboksylowego, przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze I na drodze równoczesnego lub sukcesywnego odszczepiania grup zabezpieczających hydroksyl oraz ewentualnie kwas karboksylowy i ewentualnie na drodze częściowego, sukcesywnego lub całkowitego zestryfikowania wolnych grup hydroksylowych i/lub, jeśli wówczas Y' stanowi karboksylowy rodnik -COOH, ewentualnie na drodze jego estryfikacji lub przekształcenia w rodnik amidowy -C(O)NR⁵R⁵a.

W przypadku grup zabezpieczających silil lub grupy trójmetylosililoetoksymetylowej do ich odszczepienia stosuje się fluorek czterobutyloamoniowy, kwas fluorowodorowy lub układ kwas fluorowodorowy/pirydyna; w przypadku pozostałych grup eterowych rozdziela się je w warunkach katalitycznego oddziaływania kwasu, przykładowo kwasu p-toluenosulfonowego, p-toluenosulfonianu pirydyniowego, kwasu octowego, kwasu solnego lub kwaśnego jonitu.

Jeśli R2 w ogólnym wzorze I ma oznaczać wodór, to Y' w ogólnym wzorze II korzystnie stanowi grupę 2-(trójmetylosililo)-etylowego estru kwasu karboksylowego, które rozszczepienie następuje za pomocą wspomnianych odczynników fluorowych. Powstający wolny kwas karboksylowy można ewentualnie poddawać dalszej reakcji zwykłymi sposobami na drodze estryfikacji lub przekształcenia w rodnik amidowy -C(O)NR⁵r5' lub w tioester -C(O)SR⁶.

Wytwarzanie związków wyjściowych o ogólnym wzorze II wychodzi w zależności od ostatecznie żądanego wzorca podstawienia w położcniu-10 i -20 z różnych związków startowych.

W celu otrzymania związków o ogólnym wzorze II, w którym r!9 i R¹⁹a wspólnie tworzy egzopołożoną grupę metylenową, jako substraty stosuje się opisane przez M. Calverley’a i współpracowników w Tetrahedron 43, 4609 (1987) bądź w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 87/00834 (20S)-formylosekopregnatrieny o ogólnym wzorze III,

w którym R¹' i r3' mają już podane znaczenia.

Inne grupy zabezpieczające we wzorze III niż opisane w podanych miejscach znalezienia można otrzymywać drogą analogicznego postępowania z zastosowaniem odpowiednio zmodyfikowanych chlorków sililu (np. chlorku III-rz.-butylodwufenylosililu zamiast chlorku III-rz.butylodwumetylosililu).

Związki o ogólnym wzorze III, jeśli do wytwarzania ostatecznie żądanych związków o ogólnym wzorze I niezbędne związki o ogólnym wzorze II mają wykazywać różniący się od kalcytriolu wzorzec podstawienia, przeprowadza się nowymi sposobami w 20-zmodyfikowane analogi o ogólnym wzorze IV,

w którym R1', r3', r21 i r21 mają już omówione znaczenia.

175 636

które wywodzą się z ogólnego wzoru IV poprzez to, że R²1 i R^2U stanowią po jednej grupie metylowej, deprotonuje się związek o ogólnym wzorze III za pomocą zasady, takiej jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, dwuizopropyloamidek litowy lub III-rz.-butanolan potasowy, i poddaje reakcji z elektrofilowym odczynnikiem dostarczającym grupę metylową, takim jak CH3X (X=C1, Br, J, p-toluenosulfonian, metanosulfonian).

Homologowe grupy alkilowe R²¹ i R^21a wprowadza się analogicznie na drodze alkilowania odczynnikiem dostarczającym homologową grupę alkilową.

Wprowadzenie atomu chloru lub fluoru w położeniu-20 udaje się na drodze α -chlorowcowania standartowymi sposobami.

W celu syntezy łańcucha bocznego albo, gdy ostatecznie R²¹ ma oznaczać atom wodoru a R²1^a ma oznaczać grupę metylową, przekształca się reakcji związek o ogólnym wzorze III albo związek o ogólnym wzorze IV (bądź V) w reakcji Wittiga z N-metoksy-N-metylo-2-(trójfenylofosforanylideno)-acetamidem (D.A. Evans i współpracownicy, J. Am. Soc. 112, 7001 (1990)) lub z innym analogicznie reagującym fosforanylidenem w podwyższonej temperaturze do związku o ogólnym wzorze VI

w którym R^b, R³', R²1 oraz R²¹i mają wyżej podane znaczenia.

Reakcja ta zachodzi korzystnie w temperaturze w zakresie 90-120°C w rozpuszczalniku, takim jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO) lub toluen.

W następnym etapie reakcyjnym na drodze traktowania związku o ogólnym wzorze VI środkiem redukującym, takim jak wodorek dwuizobutyloglinowy (DIBAH) lub wodorek litowoglinowy, w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, lub w innym eterze w niskiej temperaturze (od -60°C do - 100°C) wypiera się z tego związku aminowy rodnik -N(CH3)(OCH3) i otrzymuje się homologowy aldehyd o ogólnym wzorze VII

175 636

Drogą addycji odpowiedniego składnika nukleofilowego do funkcyjnej grupy karbonylo wej aldehydu VII można teraz zsyntetyzować łańcuch boczny, taki jaki ma występować w ostatecznieżądanej pochodnej kwasu karboksylowego-25 o ogólnym wzorze I. Gdy rzeczywiście R⁴ i r4 wspólnie z atomem węgla w położeniu-25 powinny tworzyć pierścień cyklopropylowy, musi zostać pokonana droga syntezy omówiona od strony 16.

W warunkach działania mocnej zasady, takiej jak np. dwuizopropyloamidek litowy , dwuetyloamidek litowy, tześciomerylodisilazyd litowy, sodowy lub potasowy, najpierw związek o ogólnym wzorze VIII,

w którym r4' i r4' maj ą znaczenia podanejuż w ogólnym wzorze II dla r4 i R4t, a Y' ma znaczenie podane już w ogólnym wzorze II, z wyjątkiem tego, że R* i r4, wspólnie z centralnym atomem węgla nie mogą stanowić pierścienia cyklopropylowego, deprotonuje się w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydroiuran, lub w innym eterze w temperaturze od -60°C do -90°C i następnie przyłącza do związku o ogólnym wzorze VII, przy czym otrzymuje się związek o ogólnym wzorze IX

w którym R^b, R³', R4', r4^,/ oraz Y' mają już podane znaczenia.

Powstają przy tym zarówno 24α - jak i 24β -hydroksyizomery, które można w tym lub w późniejszym etapie rozdzielić chromatograficznie. W kolejno następujących reakcjach można

175 636 zatem wedle życzenia stosować rozdzielone diastereoizomery lub mieszaninę. W przypadku, gdy R=H i R^21a=CH3 a R ¹⁹ i R^19a wspólnie tworzą grupę metylenową (tak zwany szereg normalny), 24β -hydroksyzwiązki o ogólnym wzorze I w porównaniu z 24α -hydroksyzwiązkami z reguły odznaczają się wyższym powinowactwem do receptora kalcytriolu (niska wartość KF receptora).

Jeżeli A i B w ostatecznie żądanym związku o ogólnym wzorze I miałyby wspólnie oznaczać keto-atom tlenu, to 24-hydroksyzwiązek o ogólnym wzorze IX w tym lub w późniejszym etapie utlenia się braunsztynem, chlorochromianem pirydyniowym, dwuchromianem pirydyniowym, manganianem barowym lub układem chlorek oksalilu/sulfotlenek dwumetylowy do 24-ketozwiązku.

Przekształcenie związku o ogólnym wzorze IX w odpowiedni związek o ogólnym wzorze II następuje np. na drodze napromieniania światłem nadfioletowym w obecności tak zwanego uczulacza trypletowego. W ramach niniejszego wynalazku stosuje się w tym celu antracen. Przez rozszczepienie wiązania-π w podwójnym wiązaniu -5,6, rotację pierścienia-A o 180° wokół pojedynczego wiązania-5,6 i ponowne utworzenie podwójnego wiązania-5,6 odwraca się stereoizomerię na podwójnym wiązaniu-5,6. Następnie, w razie obecności, grupę 24-hydroksylową ewentualnie zaopatruje się w grupę zabezpieczającą (grupa tetrahydrofuranylowa, tetrahydropiranylowa, metoksymetylowa, metoksyetoksymetylowa lub trójmetylosililoetoksymetylowa) w zwykłych warunkach, znanych fachowcowi. Ten sposób postępowania umożliwia czyste rozszczepienie zabezpieczających silil grup R¹' i R, specjalnie wtedy, gdy R¹' i R³' oznaczają po jednej grupie zabezpieczającej III-rz.-butylodwufenylosilil. Wreszcie, w razie obecności, grupę zabezpieczającą 24-hydroksyl usuwa się znowu w tym ostatnim etapie w warunkach katalitycznego działania czynnika kwasowego (p-toluenosulfonian pirydyniowy [PPTS], kwas p-toluenosulfonowy, kwas octowy, kwas solny, kwaśny jonit) i wolne grupy hydroksylowe, ewentualnie tak, jak już opisano, poddaje się dalszej reakcji. Jeśli R¹' i R³' stanowią po jednej grupie III-rz.-butylodwumetylosililowej lub trójpropylosililowej, można odszczepianie grup zabezpieczających przeprowadzać bezpośrednio, tj. bez przejściowego zabezpieczania grupy 24-hydroksylowej, za pomocą kwaśnych jonitów (kwas p-toluenosulfonowy, kwas octowy, kwas solny lub p-toluenosulfonian pirydyniowy) albo drogą działania fluorku czterobutyloamoniowego (trójwodzian) lub fluorowodorku lub kompleksu fluorowodór/piydyna w temperaturze poniżej 30°C.

Jeśli w ostatecznie żądanych, czynnych związkach o ogólnym wzorze I symbole R⁴ i R^4a wspólnie z atomem węgla w położeniu-25 tworzą 3- lub 4-członowy rodnik cykloalkilowy, musi (w przypadku cyklopropylu) lub może (w przypadku cyklobutylu) zostać pokazana inna droga wytwarzania niezbędnych związków o ogólnym wzorze II: jako związek startowy służy znowu związek o ogólnym wzorze DI, do którego grupy karbonylowej w warunkach działania mocnej zasady, takiej jak przykładowo dwuizopropyloamidek litowy, przyłącza się w celu przedłużenia łańcucha C-H-kwasowy związek o ogólnym wzorze XXVIII (D.F. Tabor i współpracownicy, J.Org.Chem.(1992) 51,436)

(VIII), (XXVIII), w którym p stanowi współczynnik 1 lub 2. Przy tym w warunkach rozszczepienia estru tworzy się wolny kwas karboksylowy-25 o ogólnym wzorze XXIX,

175 636

w którym R^b, R³' oraz p mają poprzednio podane znaczenia.

Jeżeli Y ostatecznie ma być niepodstawioną grupą karboksylową, to obowiązuje następny etap reakcyjny jego przeprowadzenia w pochodną.

Grupę karboksylową można w łagodnych warunkach w temperaturze od -20°C do -30°C (Synth.Cotmnun· 12.727-731 (1982)) zaktywować na drodze reakcji związku o ogólnym wzorze IX z chlorkiem metanosulfonylu i trójetyloaminą i na drodze traktowania przejściowo utworzonego mieszanego bezwodnika alkoholem o ogólnym wzorze XXX

R6OH (XXX , w którym R⁶ ma to samo znaczenie, co R⁶ we wzorze I, przeprowadzić w odpowiedni ester o ogólnym wzorze XXXI

w którym R^b, r3' i p mająjuż podane znaczenia, a Y* stanowi grupę estru kwasu karboksylowego -C(O)Or6, w którym r6 ma już podane znaczenia.

Kwas karboksylowy o ogólnym wzorze XXIX można znanymi sposobami przeprowadzać w analogiczny do związku o ogólnym wzorze XXXI związek, w którym wówczas Y* stanowi grupę amidu -C(O)NR⁵R5a lub grupę cyjanową.

Następnie grupę 24-keto redukuje się borowodorkiem sodowym do grupy 24-hydroksylowej. Otrzymuje się przy tym, tak jak w przypadku nukleofilowego przyłączenia związku o ogólnym wzorze VI do aldehydu o ogólnym wzorze IV, również oba możliwe 24-hydroksyizomery o ogólnym wzorze XXXII

175 636 ,λ/w

w którym ww OH oznacza grupę 24α - lub 24β -hydroksylową, a pozostałe podstawniki oraz p mają już podane znaczenia.

Odnośnie rozdzielania izomerów i ich dalszego przereagowania obowiązuje to, co powiedziano przy omawianiu związków o ogólnym wzorze IX.

Zupełnie analogicznie do napromieniania związku o ogólnym wzorze IX w celu przekształcenia w związek o ogólnym wzorze Π, przeprowadza się teraz związek o ogólnym wzorze XXXII (albo mieszaninę odpowiednich 24-hydroksyizomerów) w odpowiedni związek o ogólnym wzorze II.

W celu wytworzenia żądanych związków końcowych o ogólnym wzorze I następnie odszczepia się obecne grupy zabezpieczające hydroksyl, oraz ewentualnie te wolne grupy hydroksylowe znanymi sposobami częściowo, sukcesywnie lub całkowicie estryfikuje się odpowiednim halogenkiem kwasu karboksylowego (halogenek = chlorek, bromek) lub bezwodnikiem kwasu karboksylowego.

Jeśli Y w związku o ogólnym wzorze I stanowi wolną grupę karboksylową, to można ją również w etapie końcowym zestryfikować znanymi sposobami za pomocą odczynnika wprowadzającego rodnik -OR°.

Odszczepianie grup zabezpieczających wolne grupy hydroksylowe ogólnie udaje się na drodze traktowania stosownego związku o ogólnym wzorze II fluorkiem czterobutyloamoniowym(trójwodzian) w polarnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, ewentualnie wobec dodatku małej ilości kwasu octowego lodowatego. Przy tym razem odszczepia się ewentualnie dla ochrony grupy karboksylowej-25 obecny rodnik (trójmetylosililo)-etylowy.

Grupy zabezpieczające hydroksyl, nawet gdy R4 R4^a i atom węgla w położeniu-25 wspólnie tworzą pierścień cyklopropylowy, można odszczepiać także na drodze traktowania stosownego związku o ogólnym wzorze Π za pomocą kwaśnego jonitu, takiego jak Dowex 50WX8 w rozpuszczalniku, takim jak układ metanol/chlorek metylenu.

Częściowe, sukcesywne lub całkowite ale różnorodne podstawienie wolnych grup hydroksylowych można uzyskać drogą uwzględnienia ich rozmaitej reaktywności i drogą stosowania odpowiednich ilości molowych odczynnika estryfikującego.

W celu osiągnięcia dalszej C-20-modyfikacji (R²¹ + R2'a = metylen) wytwarza się związek o ogólnym wzorze X

CHO

(X).

w którym R¹' i r3' mająjuż podane znaczenie, a który to związek wywodzi się z ogólnego wzoru IV wskutek tego, że R'¹ i R2' razem tworzą grupę metylenową i nastąpiła już izomeryzacja układu trienowego.

175 636

W tym celu związek o ogólnym wzorze III, analogicznie do sposobu opisanego w WO-90/09991 (w niniejszym przypadku symbole R'' i r3' są korzystnie grupami III-rz.-butylodwufenylosililowymi), przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze XI

(XI), w którym R¹' i r3' mają już podane znaczenia.

Na drodze reakcji takich 17β -acetylozwiązków o ogólnym wzorze XI z siarko-ylkami, które wytwarza się z odczynników typu Me3S⁺J’ lub Me3S'^f(O)J' poprzez deprotonowanie zasadą, takąjak III-rz.-butanolan potasowy, wodorek sodowy lub wodorek potasowy, otrzymuje się związek o ogólnym wzorze XII

(XII), w którym R'' i r3' mają te znane znaczenia i przy czym stereochemiczna konfiguracja na atomie C-20 musi być niejednorodna.

Drogą przegrupowania epoksydowych związków o ogólnym wzorze XII za pomocą zasad, takichjak np. dwuizopropyloamidek litowy, dwuetyloamidek litowy lub izopropanolan glinowy, otrzymuje się alkohole allilowe o ogólnym wzorze XIII,

w którym R'' i r3' mają te znane znaczenia, które to alkohole, analogicznie jak już opisano, przeprowadza się na drodze fotochemicznej izomeryzacji układu trienowego w związek o ogólnym wzorze XIV

175 636

w którym R^b i r3' mają te znane znaczenia.

Jego przekształcenie w związek o ogólnym wzorze X następuje wtedy na drodze utlenienia środkiem utleniającym, takim jak dwutlenek manganu, chlorochromian pirydyniowy, dwuchromian pirydyniowy, manganian barowy lub układ chlorek oksalilu/DMSO, znanymi metodami.

Dalszą modyfikację na węglu w położeniu-20 (R'1¹ + R21³ + C20 = cyklopropyl) wprowadza się dzięki reakcji związku o ogólnym wzorze XIV z odczynnikiem metaloorganicznym typu J-CH2-Zn-J, który tworzy się z układu Zn/Cu, Zn/Ag lub Et2Zn z CH2J2 (reakcja Simmons'a Smith'a), przy czym powstaje związek o ogólnym wzorze XV

w którym R^b i R3' mają te znane znaczenia.

Funkcyjną grupę pierwszorzędowego alkoholu w związku o ogólnym wzorze XV poddaje się wówczas reakcji ze środkiem utleniającym, takim jak chlorochromian pirydyniowy, dwuchromian pirydyniowy lub układ chlorek oksalilu/DMSO, tworząc związek o ogólnym wzorze XVI

w którym R^b i R³' mają te znane znaczenia, wywodzący się ze związków o ogólnym wzorze IV wskutek tego, że r21 i wspólnie z czwartorzędowym atomem węgla C-20 tworzą pierścień cyklopropylowy, a układ trienowy jest już zizomeryzowany.

175 636

Wprowadzenie bocznych łańcuchów do związku o ogólnym wzorze X lub XI następuje zupełnie analogicznie, jak opisano dla wyjściowego związku o ogólnym wzorze III, poprzez pośrednie związki o ogólnych wzorach XVI! XVIII i XIX, przy czym ostatecznie otrzymuje się związek o ogólny^ wzorze II, w którym r1⁹ i R^ w obu przypadkach wspólnie tworzą grupę metylenową, a Ri* i R2i^a wspólnie również tworzą grupę metylenową lub wspólnie z atomem C20 tworzą pierścień cyklopropylowy. R^b, R³', r4, r4* i γ' mają już podane znaczenie.

Rozdzielania diastereoizomerów bądź uwalniania i przeprowadzania grup hydroksylowych w pochodne następują tak, jak to już opisano. W razie potrzeby przed odszczepieniem grup zabezpieczających ponownie grupę 24-hydroksylową utlenia się do funkcyjnej grupy keto, analogicznie jak już opisano.

W celu syntezy związków o ogólnym wzorze II, w którym każdy z symboli Ri⁹ i Rl^9a oznacza atom wodoru (19-nor-szereg), stosuje się znany z literatury aldehyd XX

(H.H. Inhoffen i współpracownicy, Chem. Ber. 21, 780 (1958), Chem. Ber. 22, 1772 (1959);

W.G. Dauben i współpracownicy, Tetrahedron Lett. 30, 677 (1989), w którym P oznacza acylo-, alkilo- lub arylopodstawioną grupę sililową lub grupę tetrahydropiranylową, tetrahydrofuranylową lub metoksymetylową albo inną grupę zabezpieczającą alkohol.

175 636

Strukturalne modyfikacje na atomie węgla w polożeniu-20 mogą następować analogicznie do sposobu poprzednio opisanego już dla pochodnych witaminy D, przy czym powstają związki o ogólnym wzorze XXI

w którym P ma już podane znaczenie, a R²¹ i R²^ oznaczają po jednej grupie metylowej, razem tworzą grupę metylenową albo wspólnie z atomem węgla w oołożeniu-20 tworzą pierścień cyklopropylowy. Ponadto r21 może oznaczać atom fluoru a R^a grupę metylową bądź R²1 może oznaczać grupę metylową a R21a atom fluoru.

Ten wzorzec podstawienia można zsyntetyzować następująco: związek o ogólnym wzorze XXI na drodze reakcji z zasadą, taką jak dwuizopropyloetyloamina, trójetyloamina lub 2,5-dwuIII-rz.-butylopirydyna, i z odczynnikiem sililującym, takim jak chlorek trójmetylosililu lub trójfluorosulfonian trójmetylosililu, przekształca się w E,Z-mieszaninę eteru sililenolu o ogólnym wzorze XXII

Reakcja z elektrofilowym odczynnikiem fluorującym (np. z N-fluorodwufenylosulfonimidem itp.) (E. Differding, H. Ofner, Synlett 187 (1991)) daje α -fluoroaldehydy o ogólnym wzorze XXI z poprzednią definicją. Ewentualnie występujące diastereoizomery można rozdzielać chromatograficznie i oddzielnie poddawać dalszej reakcji.

Związki zmodyfikowane, iak opisano^ położeniu-20 ale też związki o ogólnym.wzorze XXI. dla których obowiązuje R2i=wodór i Ra¹ =metyl (konfiguracja normalna) albo r2 =metyl i R²=wodór (20-epi-szereg) pl^Izc^^^k^:zt^ί^l<ca się, uHc j ak j uż pc^o^irzc^dr^io općsano dla pp^c^l^co^r^;y^<^lh witaminy D (analogicznie do przekształcenia III — VI), w związki o ogólnym wzorze XXIII

Zabezpieczające grupy P w związku o ogólnym wzorze XXIV rozszczepia się wówczas w standardowych warunkach:

dla grup zabezpieczających sililoetery stosuje się fluorek czterobutyloamoniowy (TBAF), fluorowodór lub kompleks fluorowodór-pirydyna;

175 636 dla eteru tetrahydropirażylnwego, metnksymetelowegn lub metoksyetoksymetylowego wykorzystuje się kwaśne warunki reakcyjne (p-tolueno-sulfOnian pirydynowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas octowy, kwas solny, jonity kwaśne), przy czym powstaje związek o ogólnym wzorze XXIV

Wolną grupę hydroksylową utlenia się za pomocą środka utleniającego (chlorochrnmiaż piredyniowy, dwuchromian pirydynOwy, manganian barowy, chlorek oksalilu lub sulfotlenek dwumetylowy) do ketonu (związku o ogólnym wzorze XXV)

Związki o ogólnym wzorze XXV na drodze reakcji z wytworzonym dzięki zasadzie, takiej jak n-butylolit lub dwuizopropyloamidek litowy, anionem znanego z literatury tlenku fosfiny o ogólnym wzorze XXVI (H.F. DeLuca i współpracownicy, Tetrahedron Lett. 32. 7663 (1991))

(XXVI), w którym R1' i R³', tak jak już poprzednio podano we wzorze II, oznaczają alkilo- lub arylo- lub aUdloai-ylo-podstawioną grupę sililową, przeprowadza się (reakcja Homer’a-Wittig’a) w odpowiednie związki o ogólnym wzorze XXVII

175 636

Analogicznie do szeregu normalnego poprzez pośredni związek o ogólnym wzorze

wytwarza się odpowiedni związek o ogólnym wzorze II, w którym R¹⁹ i R¹^ stanowią po jednym atomie wodoru, i tenże związek, tak jak poprzednio opisano, przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze I.

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek.

Wytwarzanie związków wyjściowych w szeregu normalnym

1) (5E,7E,22E)-( 1S , 3R) -1,3-bis- [[dwumetylo-( 1,1 -dwumetyloetylo)-silil] -oksy]-N-metoksy-N-metylo-9,10-sekocholestatetrae no-5,6,10( 19),a2-karbonamid-a4 2

17,65 g aldehydu 1 (Calverley, Tetrahedron 414609 (1987)) i 26,97 g N-metoksy-N-metylo-2-(trójfenylofosforanylideno)-aeetamidu (D.A. Evans i współpracownicy, J.Am.Chem.Soc. 112 7001 (1990)) miesza się w ciągu 6 godzin w 105^oC w 101 ml DMSO. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną rozprowadza się w roztworze-NaCl, ekstrahuje octanem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylowego. Otrzymuje się 14,9 g amidu 2 w postaci bezbarwnego wykrystalizowanego oleju.

1H-MRJ (300 MHz, CDCl3): δ = 0,05 ppm (s, 12H); 0,57 (s, 3H); 0,84 (s, 9H); 0,87 (s, 9H); 1,10 (d, 7Hz, 3H); 3,24 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 4,23 (m, 1H); 4,53 (m, 1H); 4,94 (br.s,lH); 4,99 (br.s,1H); 5,83 (d, J=11Hz, 1H); 6,33 (d, J=15Hz, 1H); 6,45 (d, J=llHz, 1H); 6,85 (dd, J=15Hz, J=9Hz, 1H).

2) (5E,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-bis-[[dwumetylo( 1,1 -dwumetyloetylo)-silil]-oksy]-9,10sekocholatetraen-5,7,10(19),22-al-24 3

10,7 g związku 2 w 54 ml tetrahydrofuranu zadaje się w temperaturze -78°C w atmosferze azotu kroplami 68,2 ml wodorku dwuizobutyloglinowego (1,2 molowego w toluenie) i miesza nadal w ciągu 70 minut w temperaturze -78°C. Po dodaniu kroplami 3,66 ml metanolu w

175 636 temperaturze -78°C mieszając rozprowadza się mieszaninę reakcyjną w 1 litrze roztworu lód/winian potasowo-sodowy. Dodaje się 700 ml eteru, miesza w ciągu 1,5 godziny, ekstrahuje eterem, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Drogą oczyszczania oleistej pozostałości na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan otrzymuje się 8,86 g związku 3 w postaci jasnożółto zabarwionej masy.

3) (5E,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis[[dwu)^^l^;^]^l^^1,1-dwumetyloetylo)-silil]-oksy]-24hydroksy-9,10-sekocholestaterraeno-5,7,10(19),22-karboksylan-25 etylowy 4a

4,6 ml butylolitu (1,6 molowy w heksanie) wkrapla się w warunkach chłodzenia lodem w atmosferze azotu do 1,13 ml dwuizopropyloaminy w 51,6 ml tetrahydrofuranu i nadal miesza w ciągu 15 minut. Następnie w temperaturze -78°C wkrapla się 0,99 ml izomaślanu etylowego i nadal miesza w ciągu 75 minut. Kolejno w tej samej temperaturze wkrapla się 2,0 g związku 3 w 6,0 ml tetrahydrofuranu i nadal miesza się w ciągu 75 minut w temperaturze -78°C. Mieszaninę reakcyjną w temperaturze -78°C zadaje się nasyconym roztworem-NH4Cl, w temperaturze -10°C rozcieńcza się ochłodzonym w lodzie roztworem-NaCl, ekstrahuje eterem, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Drogą chromatografii pozostałości oleistej na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan otrzymuje się w kolejności eluowania 730 mg (5Z,7E,22E)-( lS,3R,24S)-l ,3-bis-[[dwumetylo(l, l-dwumetyloetylo)-silir]-oksy]-24-hydroks y-9,10-sekocholestaterraeno-5,7,10(19),22-karboksylanu-25 etylowego (4b) w postaci wykrystalizowanego oleju i 520 mg związku tytułowego 4, w postaci bezbarwnego oleju. W kolejno następujących reakcjach - poza jednym wyjątkiem - omawia się tylko dalsze reakcje związku 4ą..

4) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)-silil]-oksy]-24hydroksyl9,10-sekocholesraretraeno-5,7,10(19),22-karboksylan-25 etylowy 5a

520 mg związku 4a rozpuszcza się w 68 ml toluenu i po dodaniu 80 mg antracenu i 1 kropli trójetyloaminy naświetla się w ciągu 13 minut w atmosferze azotu rtęciową lampą kwarcową wysokoprężną (Heraueus TQ 150) poprzez szkło pyreksowe. Mieszaninę reakcyjną zatęża się a pozostałość (600 mg), tj. mieszaninę związku i antracenu, bezpośrednio poddaje się następnemu rozszczepieniu eteru sililowego.

5) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-1,3-bit[[dwumerylo( 1,1 -dwumetyloerylo)-tilil]-okty]-24hydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22-karboksylan-25 etylowy 5b

730 mg związku 4b (porównaj przepis 3) rozpuszcza się w 95 ml toluenu i po dodaniu 80 mg antracenu i 2 kropli trójetyloaminy naświetla się w ciągu 15 minut w atmosferze azotu rtęciową lampą kwarcową (Heraeus TQ 150) poprzez pyreksowe. Mieszaninę reakcyjną zatęża się a pozostałość (845 mg), tj. mieszaninę antracenu i związku 5b, poddaje się następnemu rozszczepieniu eteru sililowego. ,

6) Kwas (5E,7E,22E)-( 1S ,3R)- 1 ^-bisUdwumety^ 1,1 -dwumeryloWylo)-tilil]-okty]-24keto-26,27-cyklo-9,10ltekocholetraretraeno-5,7,10(l9),22-karboksylowy-25 6

38,8 ml butylolitu (1,6 molowy w heksanie) wkrapla się w warunkach chłodzenia lodem w atmosferze azotu do 9,5 ml dwuizopropyloaminy w 607 ml tetrahydrofuranu i nadal miesza w ciągu 15 minut. Następnie w temperaturze -78°C wkrapla się 8,83 g 1 -acetylocyklopropanokarboksylanu metylowego (D.F. Taber i współpracownicy, J.Org.Chem. (1992) 57, 436) i miesza w ciągu 1 godziny. Kolejno w temperaturze -78°C wkrapla się 5,96 g aldehydu 1 (Calwerley, Tetrahedron 43 4609 (1987)) w 18,4 ml tetrahydrofuranu i miesza w ciągu 1,5 godziny. Następnie chłodzi się mieszaninę reakcyjną w ciągu 1,5 godziny do temperatury 0°C i w ciągu 15 minut nadal miesza się w tej temperaturze. Po dodaniu nasyconego roztworu chlorku amonowego w temperaturze -20°C rozcieńcza się nasyconym roztworem chlorku sodowego w temperaturze pokojowej, ekstrahuje octanem etylowym wobec dodatku 5%-owego kwasu szczawiowego, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Tak otrzymany produkt surowy (11,9 g żółto zabarwionego oleju) bez dalszego oczyszczania poddaje się kolejno następującej estryfikcji.

Po oczyszczaniu na drodze chromatografii cienkowarstwowej (żel krzemionkowy, układ octan etylowy/heksan) otrzymuje się próbkę-MRJ.

MRJ (300 MHz, CDCl3): δ = 0,05 ppm (s, 12H); 0,57 (s, 3H), 0,84 (s, 9H); 0,87 (s, 9H);

1,10 (d, J=7Hz, 3H); 1,73 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,53 (m, 1H); 4,94 (br.s.1H);

175 636

4,97 (br.s.lH); 5,82 (d, J=11Hz, 1H); 5,85 (d, J=15Hz, 1H); 6,43 (d, J=11Hz, 1H); 7,13 (dd, J=15Hz, J=9Hz, 1H).

7) (5E,7E,22E)-(lS,3R)-1,3-bis-[[dwumetyło(1,1-dwumetyloetylo-silil]-oksy]-24-keto26,27-cykło-9, 10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19) ,22-tetraenokarboksylan-25 metylowy 2 l1,90 g związku 6 w 119 ml chlorku metylenu kolejno zadaje się kroplami 7,28 ml trójetyloaminy i 2,06 ml chlorku metanosulfonylu i miesza w ciągu 1 godziny. W temperaturze -30°C następnie do całości kolejno dodaje się 3,53 ml metanolu i 0,43 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po upływie 1,25 godziny w temperaturze -10°C wylewa się mieszaninę reakcyjną na roztwór lód/wodorowęglan sodowy. Następnie rozcieńcza się roztworem chlorku sodowego, ekstrahuje octanem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Po chromatografii pozostałości oleistej na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan otrzymuje się 4,10 g związku 7 w postaci bezbarwnej masy.

iH-MRJ (300 MHz, CDCl3): δ = 0,05 ppm (s, 12H); 0,57 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 0,89 (s, 9H); 1,10 (d, J=7Hz, 3H); 1,45 (m, 4H); 3,73 (s, 3H); 4,21 (m, 1H); 4,53 (m, 1H); 4,93 (br.s,lH); 4,95 (br.s,1H); 5,82 (d, J=11Hz, 1H); 6,40 (d, J=15Hz, 1H); 6,44 (d, J=11Hz, 1H); 6,75 (dd, J=15Hz, J=9Hz, 1H).

8) (5E,7E,22E)-( 1S ,3R,24R)- 1,3-bis-[[dwumetylo( 1,1 -dwumetyloetylo)-silil]-oksy]-24hydroksy-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19).22-karaboksylan-25 metylowy 8a

2,0 g związku 7 w 4,8 ml tetrahydrofuranu i 5,8 ml metanolu zadaje się za pomocą 11,2 ml 0,4 molowego metanolowego roztworu siedmiowodzianu chlorku ceru(III). W warunkach chłodzenia lodem i w atmosferze azotu do całości porcjami dodaje się 310 mg borowodorku sodowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się nadal w ciągu 45 minut w warunkach chłodzenia lodem, po czym zadaje układem lód/woda.

Następnie ekstrahuje się octanem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Na drodze chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan otrzymuje się w kolejności eluowania 610 mg (5E,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3bis-[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)-silil]-oksy]-24-hydroksy-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(l9),22-karboksylanu-25 metylowego 8b i 370 mg związku tytułowego 8ą w postaci wykrystalizowanego oleju.

W kolejno następujących reakcjach omawia się tylko dalsze reakcje związku 8a.

9) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3-bis-[[dwumetylo( 1,1 -dwumetylc^etylo)-silil]-oksy]-24hydroksy-26,27-cyklo-9,20-sekocholestatetraeno-5,7,20(29),22-karboksylan-25 metylowy

370 mg związku 8a rozpuszcza się w 53 ml toluenu i po dodaniu 61 mg antracenu i 1 kropli trójetyloaminy naświetla się w ciągu 13 minut w atmosferze azotu rtęciową lampą kwarcową wysokoprężną (Heraueus TQ 150) poprzez szkło pyreksowe. Mieszaninę reakcyjną zatęża się a pozostałość (435 mg),tj. mieszaninę związku i antracenu, bezpośrednio poddaje się następnemu rozszczepieniu eteru sililowego.

Przykład 1

10) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10(l9),22-karboksylan-25 etylowy 10a

600 mg pozostałości związku 5ą miesza się w ciągu 25 godzin w temperaturze pokojowej z 9,23 g środka o nazwie Dowex 50WX8 w 22,5 ml układu metanol/chlorek metylenu (9:1). Zawiesinę tę sączy się, przesącz zatęża się, a pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan. Otrzymuje się 201 mg związku Da w postaci pianki.

1H-MRJ (300 MHz, CDCl3): δ = 0,58 ppm (s, 3H); 1,05 (d, J=7Hz, 3H); 1,17 (s, 6H); 1,28 (t, J=7Hz, 3H); 2,60 (m, 2H); 4,08 (br.t,1H); 4,15 (q, J=7Hz, 2H); 5,00 (br.s,1H); 5,32 (br.s,1H); 5,36 (dd, J=15Hz, J=7,5Hz, 1H); 5,55 (dd, J=15Hz, J=9Hz,lH); 6,02 (d, J=11Hz, 1H); 6,48 (d, J=11Hz, 1H).

Przykład 2

11) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10(l9),22-karboksylan-25 etylowy 10b

845 mg pozostałości związku 5b miesza się w ciągu 25 godzin w temperaturze pokojowej z 12,95 g środka o nazwie Dowex 50WX8 w 31,6 ml układu metanol/chlorek metylenu (9:1).

175 636

Zawiesinę tę sączy się, przesącz zatęża się, a pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan. Wyodrębnia się 251 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia (tt.) 133-134°C.

Przykład 3 '2) (5Z,7E,aaE)-(1S,3R,24R)-a6,a7-dwumetylo-1,3,a4-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,20(19),aa-karboksylan-25 metylowy '1a

Ή-MRJ (300 MHz,CDCl3); δ = 0,57 ppm (s, 3H); 0,82 (t, J=7,5Hz, 3H); 0,88 (t, J=7,5Hz, 3H); 1,05 (d, J=1Hz, 3H); ',72 (q, J=7,5Hz); 2,95 (d, J=6,5Hz, 'H); 3,72 (s, 3H); 4,15 (br.t,'H);

4,23 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 5,00 (br.s,1H); 5,32 (br.s,1H); 5,37 (dd, J=15Hz, J=7,5Hz, 1H); 5,55 (dd, J=15Hz, J=9Hz, 1H); 6,02 (d, J='1Hz, 1H); 6,39 (d, J=1 'Hz, 1H).

Przykład 4

13) . (5Z,7E,aaE)-(2S,3R,24R)-2,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno5,7,20(29),aa-karboksylan-a5 1-metyloetylowy 13a

Z wyjściowych: 1,82 g aldehydu 2 i izomaślanu izopropylowego analogicznie do związków 4a i 5a otrzymuje się 580 mg (5Z,7E,22E)-('S,3R,24R)-1,3-bis-[[dwumetylo(1,'-dwumetyloetylo)-silil]-oksy]-24-hydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10('9),aa-karboksylan25 1-metyloetylowy 12a, zanieczyszczony antracenem.

W celu rozszczepienia eteru sililowego do całości dodaje się 20 ml tetrahydrofuranu i 1,06 g trójwodzianu fluorku czterobutyloamoniowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 50 minut w temperaturze 60°C i po ochłodzeniu wylewa do układu lód/roztwór wodorowęglanu sodowego. Następnie ekstrahuje się octanem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan otrzymuje się 68 mg związku '3a w postaci pianki.

*H-MRJ (300 MHz, CDCl3); δ = 0,57 ppm (s, 3H), 1,05 (d, J=Hz, 3H); 1,16 (s, 3H); ',17 (s, 3H); 1,27 (d, J=7Hz, 6H); 2,70 (br.d,1H); 4,05 (m, 1H); 4,24 (m, 1H); 4,44 (m, 1H); 5,05 (m, 2H); 5,31 (br.s,1H); 5,36 (dd, J=15Hz, J=7,5Hz, 1H); 5,51 (dd, J='5Hz, J=9Hz, 1H); 6,02 (d, J=1'Hz, 'H); 6,38 (d, J=11Hz, 1H).

Przykład 5

14) (5Z,7E,a2E)-(1S,3R,a4R)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno5,7,20(l9),a2-karboksylan-25 metylowy 15!

Z wyjściowych: 1,82 g aldehydu 3 i 0,77 ml izomaślanu metylowego analogicznie do związków 4a i 5a otrzymuje się 540 mg (5Z,7E,aaE)-('S,3R,a4R)-',3-bis[[dwumetylo(1,1dwumetyloetylo)-silil]-oksy]-24-hydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19) ,22-karboksy lan-25 metylowy 14a - zanieczyszczony antracenem.

W celu rozszczepienia eteru sililowego rozpuszcza się w 5 ml tetrahydrofuranu i 0,098 ml kwasu octowego lodowatego. Po trzykrotnym dodaniu porcji 865 mg trójwodzianu fluorku czterobutyloamoniowego i każdorazowej obróbce (2 godziny 40°C; 1,5 godzin 40°C i '2 godzin w temperaturze pokojowej; 5 godzin 60°C) wyodrębnia się w przypadku zwykłego postępowania (porównaj 13a) 110 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia '45°C.

Przykład 6

15) (5Z,7E,aaE)-(1S,3R,a4R)-',3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraen5,7,20(l9),a2-ylo-(a4)-octan metylowy 16

Z wyjściowego aldehydu 2 i octanu metylowego analogicznie do sekwencji reakcji dla związku 15a otrzymuje się związek tytułowy '6a w postaci pianki.

'H-MRJ (300 MHz, CDCl3): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 1,05 (d, J=7Hz, 3H); 2,54 (d, J=5Hz, 2H); 2,70 (br.d,1H); 3,71 (s, 3H); 4,23 (m, 1H); 4,47 (m, 2H); 5,00 (br.s,1H); 5,32 (br.s,'H); 5,40 (dd, J='5Hz, J=7,5Hz, 1H); 5,56 (dd, J=15Hz, J=9Hz, 1H); 6,01 (d, J=11Hz, 1H);6,38 (d, J=11Hz, 1H).

Przykład 7

16) Nitryl kwasu (5Z,7E,a2E)-(1S,3R,a4R)-',3,a4-trójhydΓoksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,' 0( 19),aa-karboksylan-a5 17a

Z wyjściowych aldehydu 2 i nitrylu kwasu izomasłowego analogicznie do sekwencji syntezy związku 6a ze związku 4a otrzymuje się związek tytułowy 17a w postaci wykrystalizowanego oleju o temperaturze topnienia 138°C.

175 636

Przykład 8

17) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1 ,3,244π5]1^4γο1<^-9,1 O-sekocholesaateraeeno 5,7,10(19),22-karboksylan-25 propylowy 19a

Z wyjściowych aldehydu 3, i izomaślanu propylowego analogicznie do sekwencji syntezy związku 6a ze związku 4a i poprzez pośredni (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis-[[dwumeSylo( 1,1 -dwumetyloetylo)-silil]-oksy]-24-hydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22-ka rboksylan-25 propylowy 18a otrzymuje się związek tytułowy 18a w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 123°C.

Przykład 9 ¹⁸) ^Kwas (^5Z,7^E,2^2E)-(¹S^,3S,24^S)-^1,3,24-Sr^ójhydroksy-^9,10-sekΌc^holestateSraeno5,7,10(19),22-karboksylowy-25 21a

Z wyjściowych: 3,10 g aldehydu 3 o 2,92 g izomaślanu 2-(trójmetylosililo)-etylowego [wytworzonego z kwasu izomasłowego i 2-(trójmetylosililo)-etaeolu w obecności N,N'dwucykloheksylokarbodwuimidu i 4-dwumetyloaminopirydyny (porównaj Tetrahedron Lett. (1978) 4475)] analogicznie do syntezy związków 4a i otrzymuje się 1,04 g (5Z,7E,22E)(1S,3R,24R)-1,3-bis-[[dwumetylo( 1,1 -dwumetyloetylo)-silil]-oksy]-24-hydroksy-9,10-sekoc holesSaSetraeeo-5,7,10(19),22-karboksylanu-25 2-(trójmetylosililo)-etylowego 20a. zanieczyszczonego antracenem. W celu rozszczepienia eteru i estru sililowego 100 mg związku 20ą pozostawia się w 3,7 ml tetrahydrofuranu ze 196 mg trójwodzianu fluorku czterobuSyioamoeiowego w ciągu 5 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do układu lód/roztwór chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylowym. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym zatęża się, a bezbarwną, stałą pozostałość rozprowadza się w octanie etylowym. Po przesączeniu zawiesiny otrzymuje się 23 mg związku tytułowego 21a o temperaturze topnienia 208°C (z rozkładem).

Przykład 10

19) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Srójhydroksy-26,27-cyklo-9,10-sekochole-taSetraeno-5,7,10(19),22-karboksylan-25 metylowy 22a

435 mg pozostałości związku 9a w 15,4 ml Setrahydrofuraeu pozostawia się z 815 mg trójwodzianu fluorku czterobutyloamoniowego w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do układu lód/roztwór wodorowęglanu sodowego i do całości dodaje się roztwór chlorku sodowego. Następnie ekstrahuje się octanem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Po chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan otrzymuje się 45 mg związku 22a o temperaturze topnienia 100-101°C.

Przykład 11

20) (5Z,7E,22E)-(1S,3S,24R)-1,3,24-trójhydroksy-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-karboksylan-25 etylowy 23a

Z wyjściowego kwasu karboksylowego 6 i etanolu analogicznie do sekwencji syntezy związku 22a ze związku 2 otrzymuje się związek tytułowy 23a w postaci pianki.

‘H-MRJ (300 MHz, CDCl3): δ = 0,57 ppm (s, 3H), 0,86 (m, 1H); 0,95 (m, 1H); 1,05 (d, J=7Hz, 3H); 1,25 (t, J=7Hz, 5H); 3,17 (d, J=6,5Hz, 1H); 3,97 (br.t,1H); 4,15 (q, J=7Hz, 2H); 4,22 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 4,99 (br.s,1H); 5,33 (br.s,1H); 5,41 (dd, J=15Hz, J=7,5Hz, 1H); 5,52 (dd, J=15Hz, J=9Hz, 1H); 6,01 (d, J=11Hz, 1H); 6,38 (d, J=11Hz, 1H).

Przykład 12

21) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-26,27-cyklo-9,10--ekochoie-taSetraeno-5,7,10(19),22-karbok-ylae-25 propylowy 24a

Z wyjściowego kwasu karboksylowego 6 i propanolu analogicznie do sekwencji syntezy związku 22a ze związku 2 otrzymuje się związek tytułowy 24a w postaci pianki.

¹H-MRJ (300 MHz, CDCl3): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 0,86 (m, 1H); 0,95 (t, J=7Hz, 4H); 1,05 (d, J=7Hz, 3H); 1,23 (m, 2H); 3,19 (d, J=6,5Hz, 1H); 3,96 (br.t,1H); 4,04 (t,1=7Hz,2H); 4,22 (m, EH); 4,42 (m, 1H); 4,99 (br.s,1H); 5,32 (br.s,1H); 5,41 (dd, J=15Hz, J=7,5Hz, 1H);5,52 (dd, J=15Hz, J=9Hz, 1H); 6,01 (d, J=11Hz, 1H); 6,38 (d, J=11Hz, 1H).

175 636

Przykład 13

22) (5Z,7E,22E)-(aS,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-26,27-cykln-9,10lSekoahnlestatetraeno-5,7,10(l9),22-karbnksylan-25 butylowy 25a

Z wyjściowego kwasu karboksylowego 6 i butanolu analogicznie do sekwencji syntezy związku 22a ze związku 2 otrzymuje się związek tytułowy 25a w postaci pianki.

1H-MRJ (300 MHz, CDCl3): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 0,86 (m, 1H); 0,93 (t, J=7Hz, 4H); 1,05 (d, J=7Hz, 3H); 1,25 (m, 2H); 3,19 (d, J=6,5Hz, 1H); 3,97 (br.t,1H); 4,10 (t,1=7Hz, 2H);

4.24 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (br.s,1H); 5,32 (br.s,1H); 5,41 (dd, J=15Hz, J=7,5Hz, 1H); 5,52 (dd, J=15Hz, J=9Hz, 1H); 6,01 (d, J=11Hz, 1H); 6,38 (d, J=11Hz, 1H).

Przykład 14

23) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-26,27-cyklo-9, 10-sekocholestatetraeno-5,7,10(a9),22-karboksylan-25 2-metylnpropylnwy 26a

Z wyjściowego kwasu karboksylowego 6 i 2-metylopropanolu-1 analogicznie do sekwencji syntezy związku 22a ze związku 7 otrzymuje się związek tytułowy 26a w postaci pianki.

H-MRJ (300 MHz, CDCl3): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 0,86 (m, 1H); 0,92 (d, J=7Hz, 7H); 1,05 (d, J=7Hz, 3H); 1,25 (m, 2H); 3,20 (d, J=6,5Hz, 1H); 3,87 (d, J=7Hz, 2H); 3,98 (br.t,lH);

4.25 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,99 (br.s,1H); 5,32 (br.,s, 1H); 5,41 (dd, J=15Hz, J=7,5Hz, 1H);

5,52 (dd, J=15Hz, J=9Hz, 1H); 6,01 (d, J=11Hz, 1H); 6,38 (d, J=11Hz, 1H).

Przykład 15

24) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)- 1,3,24-trój-^(5,2Ί-cyklo-9,10-sekochnlestatetraenn-5,7,10(a9),22-karbnksylaż-25 n-pentelnwy 27a

Z wyjściowego kwasu karboksylowego 6 i pentanolu analogicznie do sekwencji syntezy związku 22a ze związku 2 otrzymuje się związek tytułowy 27a w postaci pianki.

1H-MRJ (300 MHz, CDCl3): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (m, 5H); 1,05 (d, J=7Hz, 3H); 3,20 (br,s,1H); 3,98 (br,d,1H); 4,08 (t, J=7Hz, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 5,00 (br,s,1H); 5,32 (br, s, 1H); 5,41 (dd, J=15Hz, J=7,5Hz, 1H); 5,52 (dd, J=15Hz, J=9Hz, 1H); 6,00 (d, J=11Hz, 1H); 6,38 (d, J=11Hz, 1H).

Przykład 16

25) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-a,3,24-trójhydroksy-26,27-cyklo-9,10-sekoaholestatetraeżo-5,7,10(19),22-karbnksylan-25 n-heksylowy 25a

Z wyjściowego kwasu karboksylowego 6 i heksanolu analogicznie do sekwencji syntezy związku 22a ze związku 2 otrzymuje się związek tytułowy 28a w postaci pianki.

1H-MRJ (300 MHz, CDCl3): δ = 0,57 ppm (s, 9H); 0,90 (m, '5H); 1,05 (d, J=7Hz, 3H);

3,2 (br,s,1H); 3,98 (br,d,1H); 4,08 (t, J=7Hz, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 5,00 (br, s, 1H); 5,32 (br, s, 1H); 5,41 (dd, J=15Hz, J=7,5Hz, 1H); 5,52 (dd, J=15Hz, J=9Hz, 1H); 6,00 (d, J=11Hz, 1H); 6,38 (d, J=11Hz, 1H).

Związki wyjściowe dla karbonamidów-2y (szereg normalny) i przykłady

26) (5E,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3-bis-[[dwumetylo( 1,1 -dwumetyloetylo)-silil]-oksy]24-hydroksy=9,10-sekochnlestatetraeżn-5,7,10(l9),22-N,N-dwumeeιlokarbonamid-2529aa

3,0 g aldehydu 3 i 1,32 g zaktywowanego cynku [E^Hallinau i współpracownicy, Tetrahedron Lett. 25 2301 (1984)] utrzymuje się w 4» ml tetrahydrofuranu w ciągu 5 minut w atmosferze azotu w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Do całości dodaje się następnie 3,92 g dwumetyloamidu kwasu α -bromoizomasłowego [Lauceil i współpracownicy, C.R. 248 3311 (1959)] i mieszaninę reakcyjną nadal ogrzewa się w ciągu 1 godziny w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną mieszając rozprowadza się w układzie lód/roztwór-K^OM, ekstrahuje octanem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Drogą chromatografii pozostałości oleistej na żelu krzemionkowym za pomocą układu otrzymuje się w kolejności eluowania 1,01 g (5E,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis-[[dwumetylo( 1,1 -dwumetyloetylo)-silil]-oksy]-24-hydroksy-9,10-sekochołestateeraeno-5,7,10( 19),22-N, N-dwumetylokarbnżamidu-25 29b i 0,49 g związku tytułowego 29a w postaci wykrystalizowanej masy.

175 636 lizowanego oleju.

Ή-MRJ (300 MHz

W niżej podanych reakcjach omawia się teraz dalszą reakcję związku 29a.

27) (5Z,7E,22E)-( 1S,3R,24R)-1,3-bis-[[dwumetylo(1,1 -dwumetyloetylo)-sliil--okty]t 24-hydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22-N,N-dwumetylokarbonamid-25 30a

0,48 g związku 29a rozpuszcza się w 68 ml toluenu i po dodaniu 74 mg antracenu i 1 kropli trójetyloaminy naświetla się w ciągu 30 minut w atmosferze azotu rtęciową lampą kwarcową wysokoprężną (Heraueus TQ 150) poprzez szkło pyreksowe. Mieszaninę reakcyjną zatęża się a pozostałość (0,56 g), tj. mieszaninę związku 30 i antracenu, bezpośrednio poddaje się następnemu rozszczepieniu eteru sililowego.

Przykład 17

28) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10(l9) ,22-N,N-dwumetylokarbonamid-25 31a

0,56 g pozostałości związku 30a miesza się w ciągu 30 godzin w temperaturze pokojowej z 8,5 g środka Dowex 50WX8 w 20,8 ml układu metanol/chlorek metylenu (9:1). Zawiesinę tę sączy się, przesącz zatęża się, a pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan. Otrzymuje się 242 mg związku 31a w postaci wykrysta, CDCl3): δ = 0,57 ppm (S,3H); 1,06 (d, J=7Hz, 3H); 1,28 (S,6H); 3,05 (S, 6H); 4,05 (br, t, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (br, d, 2H); 4,99 (br,s,1H); 5,30 (br,s,1H); 5,50 (br,t,1H); 6,00 (d, J=11Hz, 1H); 6,38 (d, J=11Hz, 1H).

Przykład 18

29) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)- 1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10(19) ,22-N,N-dwuetylokarbonamid-25 32a

Z wyjściowego aldehydu 3 i dwuetyloamidu kwasu α -bromoizomasłowego [Neemau, J.Chem,Soc. 2525 (1955)] analogicznie do sekwencji z przykładów 29a-31a otrzymuje się związek tytułowy 32a w postaci pianki.

^-MRJ (300 MHz, CDCl3): δ = 0,57 ppm (S, 3H); 1,05 (d, J=7Hz, 3H); 1,15 (br,t,6H); 1,22 (S, 3H); 1,23 (S, 3H); 3,38 (m, 1H); 4,00 (br,t,1H); 4,20 (m, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,58 (br, d, 1H); 4,98 (br,S,1H); 5,30 (br,S,1H); 5,48 (m, 2H); 6,00 (d, J=11Hz, 1H); 6,38 (d, J=11Hz, 1H).

30) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis-[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)-silil]-oksy]-24-keto-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7, 10(19),22-N,N-dwuetylokarbonamid-25 33

8,31 g surowego kwasu karboksylowego 6 i 2,51g NNł-d^w^uc^^ll^b^leelsy/h^l^^b^t^i^w^umii^u w 25,1 ml chlorku metylenu, chłodząc w lodzie, zadaje się 1,4 g N-hydroksysukcynimidu i po upływie 30 minut do całości dodaje się 976 mg dwuetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną nadal miesza się w ciągu 40 minut w warunkach chłodzenia w lodzie i pozostawia na noc w temperaturze pokojowej. Następnie ekstrahuje się układem nasycony roztwór chlorku sodowego/octan etylowy, warstwę organiczną suszy się siarczanem sodowym i zatęża. W wyniku chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan otrzymuje się 2,94 g związku 33 w postaci oleju.

31) (5E,7E,22E)-( 1S,3R,24R)-1,3-bis-[[dwumetylo( 11 --dwumttylottyk)--iili]]lokty] 24-hydroksy-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(l9),22-N,N-dwuetylokarbonamid -25 34a

3,60 g związku 33 w 8,2 ml tetrahydrofuranu i 18,9 ml metanolu zadaje się za pomocą

18,9 ml 0,4 molowego metanolowego roztworu siedmiowodzianu chlorku ceru(III). Do całości, chłodząc w lodzie, dodaje się w atmosferze azotu porcjami 520 mg borowodorku sodowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się nadal w ciągu 90 minut w warunkach chłodzenia w lodzie, po czym zadaje układem lód/woda. Następnie ekstrahuje się octanem etylowym, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża. Po chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan otrzymuje się w kolejności eluowania 760 mg (5E,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-1,3-bis-[[dwumetyooC 11 -ldwumetyloetylo)-silil]-okty]-24 hydroksy-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-N,N-dwuetylokarbonamid-25 34b i 300 mg związku tytułowego 34a w postaci wykrystalizowanego oleju.

175 636

W niżej podanych reakcjach omawia się tylko dalszą przemianę związku 34a

32) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3-bis-[[dwumetylo( 1,1 -dwumetyloetylo)-silil]-oksy]aa-hydroksy-26,a7-eyklo-9,a0-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-N,N-dwuetylokarbonamid -25 35a

290 mg związku 34a i 42 mg antracenu w 50 ml toluenu w obecności 1 kropli trójetyloaminy naświetla się w ciągu 5 minut w atmosferze azotu rtęciową lampą kwarcową wysokoprężną. Mieszaninę reakcyjną zatęża się a pozostałość (330 mg), tj. mieszaninę związku 35a i antracenu, bezpośrednio poddaje się następnemu rozszczepieniu eteru sililowego.

Przykład 19

33) (5Z,7E,22E)-(1 S ,3R,24R)-1,3,24-trójhy droksy-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(a9),a2-N,N-dwuetylokarbonamid-25 36a

330 mg pozostałości związku 35a w 11,4 ml tetrahydrofuranu pozostawia się z 605 mg trójwodzianu fluorku czterobutyloamoniowego w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do układu lód/roztwór wodorowęglanu sodowego i do całości dodaje się roztwór chlorku sodowego. Następnie ekstrahuje się octanem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Po chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan otrzymuje się 100 mg związku tytułowego 36a w postaci pianki.

^]H-MRJ (300 MHz, CDCl3): δ = 0,55 ppm (S, 3H); 0,85 (m, 4H); 1,02 (d, J=7Hz, 3H);

1,14 (br,t,6H); 2,76 (br,d,1H); 3,4 (m, 4H); 3,95 (br,t,1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (br,s,1H); 5,30 (dd, J= 1sHz, J=7,5Hz, 1H); 5,32 (br,s,1H); 5,56 (dd, J=15Hz, J=9Hz, 1H); 6,02 (d, J=11Hz, 1H); 6,48 (d, J=11Hz, 1H).

34) (5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-[[dwumetylo-(1,1-dwumetyloetylo)-silil]-oksy]-formylo-9,10-sekopregnatrien-5,7,10( 19) 37 g aldehydu 1 i 192 mg antracenu w obecności 3 kropli trójetyloaminy naświetla się w ciągu 15 minut w atmosferze azotu rtęciową lampą kwarcową wysokoprężną. Proces ten powtarza się jeszcze dwukrotnie. Połączone mieszaniny reakcyjne zatęża się, a 3,6 g pozostałości bezpośrednio poddaje się następnej reakcji.

35) Kwas (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis-[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)-silil]-oksy]24-keto-26,27-cyklo-9,10-sekoeholestatetraeno-5,7,1O( 19),22-karboksylowy-25 38

19,4 ml butylolitu (1,6 molowy w heksanie) wkrapla się w warunkach chłodzenia lodem w atmosferze azotu do 4,75 ml dwuizopropyloaminy w 304 ml tetrahydrofuranu i nadal miesza w ciągu 15 minut. Następnie w temperaturze -78°C wkrapla się 4,42 g 1-acetylocyklopropanokarboksylanu metylowego [D.F. Tabe i współpracownicy, J.Org.Chem. (1992) 51, 436g i miesza w ciągu 1 godziny. Kolejno w temperaturze -78°C wkrapla się aldehyd 37 w 9,2 ml tetrahydrofuranu i miesza w ciągu 1,5 godziny w temperaturze -78°C. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawia się do osiągnięcia w ciągu 100 minut temperatury -10*°C po czym do całości dodaje się nasycony roztwór chlorku amonowego. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się roztworem chlorku sodowego i ekstrahuje octanem etylowym wobec dodatku 5%-owego kwasu szczawiowego. Warstwę organiczną przemywa się roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Otrzymuje się 7,7 g surowego związku tytułowego w postaci oleju.

36) (5Z,7E,22E)-1lS,3R)-a,3-bis-[[dwumetylo(1,1,-dwumetyloetylo)-silil]-oksy]-24-keto-26,a7-eyklo-9,10-sekoeholestatetraeno-5,7,1O( 19),22-N-n-butylokarbonamid-25 39

7,70 g związku 38 i 1,30 g N-hydroksysukcynimidu rozpuszcza się w 15 ml chlorku metylenu i do całości w temperaturze 0°C dodaje się 2,33 g N^-dwucykloheksylokarbodwuimidu. Po upływie 40 minut do całości dodaje się 1,12 ml n-butyloaminy i miesza w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Po pozostawieniu w ciągu nocy mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się układem lód/roztwór chlorku sodowego. Następnie ekstrahuje się octanem etylowym, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża. Otrzymuje się 1,84 g surowego związku tytułowego 39 w postaci oleju.

175 636

Przykład 20

37) (5Z,7E,22E)-('S,3R)-1,3-dwuhydroksyl24-keto-26,27-cyklo-9,10-sekocholestaretraeno-5,7,'0(19),22-N-n-butylokarbonamid-25 40

970 mg związku 39 rozpuszcza się w 38 ml układu chlorek metylenu/metanol (1:9) i miesza z 16,28 g środka Dowex 50WX8 w ciągu 26 godzin w temperaturze pokojowej. Po sączeniu i po zatężeniu przesączu chromatografuje się pozostałość na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan. Otrzymuje się 340 mg związku 40 w postaci pianki.

¹ H-MRJ (300 MHz, CDCl3): δ = 0,58 ppm (s, 3H); 0,93 (t, J=7,5Hz, 3H); 1,08 (d, J=7Hz, 3H); 1,50 (m, 4H); 3,30 (J=SHz, 2H); 4,24 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,98(br,s,1H); 5,22(br,s,1H); 5,85(d, J=15Hz, 1H), 6,00 (d, J=11Hz, 1H); 6,38(d,J=11Hz, 1H); 6,91(dd, J=10Hz, J=9Hz, 1H); 8,95 (br,t,1H).

Substraty w szeregu 20-metylowym (ΓΠ-rz.-butylodwufenylosililowe grupy zabezpieczające)

38) (5E,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[11,1-dwumetyloetylo(dwufenylo)-silil]-oksy]-20-formylo20-metylo-9,10-tekopregnatrien-5,7,l0( 19) 42

140 mg (4,5 mmola) (80%-owego) wodorku sodowego umieszcza się w 20 ml tetrahydrofuranu, a tlen usuwa się przez kilkakrotne odgazowanie pod próżnią i płukanie argonem. Wówczas w temperaturze 0-C wkrapla się 2,5 g (3,0 mmole) (5E,7 E)-( 1S,3R,20S)-1,3-bis-[[ 1,1dwumerylo(dwufenylo)tilil]-oksy]-20-formylo-9,10-sekopregnatrienu-5,7,10(19) 41 (M.Calwerley, Tetrahedron 43, 4609 (1987), WO 87/00834, III-butylodwumetylosililowe grupy zabezpieczające) w 20 ml tetrahydrofuranu i następnie 1,87 g (13,5 mmola) jodku metylu. Całość miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, po czym tę mieszaninę reakcyjną wlewa się do roztworu chlorku sodowego, ekstrahuje octanem etylowym, warstwę organiczną przemywa się roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik odpędza się, a surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/octan etylowy jako czynnika obiegowego, przy czym otrzymuje się 2,0 g związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

¹H-MRJ(CDCl3): δ = 0,52 ppm (s,3H,H-18); 0,96 i 0,98 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 1,13 i

1,15 (2x s, po 3H, H-21 i C-20 Me); 4,29 (m, 1H, H-3); 4,64 (m, 1H, H-1); 4,73 i 4,90 (2x s, po 1H, H-19); 5,62 i 6,38 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7); 7,22-7,68 (m, 20H, Si-fenyl); 9,68 (s, 1H, H-22) (Dla przyporządkowania stosuje się powszechnie przyjętą numerację steroidową).

39) (5E,7e.22E)-( 1 S,3R)-bis-[[ 1,1 -dwumetyloetylo(dwufenylo)-silil]-oksy]-20,N-dwumetylo-N-metoksy-9,10-tekocholatetraeno-5,7,10( 19),22-karbonamidl2443

2,0 g (2,44 mola) związku 42 i 5,2 g (14,6 mmola) N-metokty-N-metylOl2-(trójfenylofosforanylideno)-acetamidu [D.A. Ewans i współpracownicy, J.Am. Chem.Soc. 112 700' (1990)] miesza się w 100 ml toluenu w atmosferze argonu w ciągu 48 godzin w temperaturze 80°C. Po ochłodzeniu roztwór zatęża się, a pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/octan etylowy, przy czym obok 905 mg substratu pozostaje 880 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

'H-MRJ (CDCb): δ = 0,53 ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (s, 18H, Si-t-butyl); 1,16 u. 1,18 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-Me); 3,27 (s, 3H, N-Me); 3,70 (s, 3H, N-OMe); 4,29 (m, 1H, H-3); 4,60 (m, 1H, H-1); 4,68 i 4,88 (2x s, po 1H, H-19); 5,60 i 6,38 (d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,30 (d, J=16Hz, 1H, H-23); 7,19 (d, J=l6Hz, 1H, H-22); 7,23-7,70 (m, 20H, Si-fenyl).

40) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis-[[1,1-dwumetyloetylo(dwufenylo)-tilil]-oksy]-20-metylo-9,10-sekocholatetraen-5,7,10( 19),22-al-24 44

880 mg (0,96 mmola) związku 43 w atmosferze argonu rozpuszcza się w 15 ml tetrahydrofuranu, chłodzi do temperatury -78°C i do całości wkrapla się 4,2 ml (5 mmoli) roztworu-DIBAH (1,2M w toluenie). Po upływie 2 godzin w temperaturze -78°C dodaje się do całości 0,3 ml metanolu i nadal miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie osad odsącza się, zatęża się przesącz, a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie, przy czym otrzymuje się 690 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

H-MRJ (CDCl3): δ =0,51 ppm (s,3H,H-18); 0,98 (s,18H,Si-t-butyl); 1,16 i 1,20 (2x s, po 3H,H-21 i C-20-Me); 4,30 (m, 1H, H-3); 4,61 (m, 1H, H-1); 4,70 i 4,88 (2x s, po 1H, H-19);

175 636

5,61 i 6,37 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,07 (dd, J=16, 8Hz, 1H, H-23); 7,04 (d, J=16Hz, 1H, H-22); 7,22-7,68 (m, 20H, Si-fenyl); 9,57 (d, J=8Hz, 1H, H-24).

Przykład 2l

41) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1 ^-bis-Ubl-dwumetyloetylo^wufenylobsilin-oksyJ^-hydroksy-20-metylo-9,a0-sekocholestatettaeno-5,7,10(19),22-karboksyian-25 etylowy 45

Ze 180 mg (1,8 mmola) dwuizopropyloaminy i 1,1 ml (1,7 mmola) n-butylolitu (1,6 M w heksanie) w 30 ml tetrahydrofuranu sporządza się w atmosferze azotu LDA i chłodzi do temperatury -78°C. Do całości dodaje się 200 mg (1,7 mmola) izomaślanu etylowego, miesza w ciągu 30 minut w temperaturze -78°C i przyłącza wówczas 590 mg (0,68 mmola) związku 44 w 3 ml tetrahydrofuranu. Nadal miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze -78°C, po czym wlewa się do roztworu chlorku sodowego. Po ekstrakcji octanem etylowym, przemyciu warstwy organicznej roztworem chlorku sodowego, suszeniu nad siarczanem sodowym i po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość oczyszcza się chromatograficznie, przy czym otrzymuje się 480 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki (1:1-diastereoizomery względem C-24).

iH-MRJ (CDCl3): δ = 0,53 ppm (s, SH, H-18); 0,95 (s, 18H, Si-t-butyl); 1,05/1,07,

1.1001.12.1.17.1.18 (4x s, po 3H, H-21, C-20-Me, H-26 i H-27); 1,28 (t, J=7 Hz; 3H, COOEt); 2,57 (d, J=5Hz, 1H, OH); 4,15 (q, J=7Hz, 2H, COOEt); 4,18 (m, 1H, H-24); 4,28 (m, 1H, H-3); 4,63 (m, 1H, H-l); 4,72 i 4,90 (2x s, po 1H, H-19); 5,32 (dd, J=15,5, 7,5 Hz, H-23); 5,89/5,90 (d, J=15,5Hz, 1H, H-22); 5,60 i 6,38 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7); 7,20 - 7,68 (m, 20H, Si-fenyl).

42) (5Z,7E,22E)-(1S, 3R,24R)-20-metylo-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekochoiestatetraeno-5,7,10(19),22-karboksyian-25 etylowy 46a i (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-metylo-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22-karboksylan-25 etylowy 46b

480 mg (0,5 mmola) związku 45 miesza się z 65 mg (0,77 mmola) dihydropiranu i szczyptą p-toluenosulfonianu pirydyniowego w 5 ml chlorku metylenu w atmosferze argonu w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Warstwę organiczną przemywa się roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/octan etylowy, przy czym pozostaje 480 mg mieszaniny diastereoizomerycznej w postaci bezbarwnej pianki. Produkt ten rozpuszcza się w 80 ml toluenu i w obecności 100 mg (0,55 mmola) antracenu i 0,1 ml trójetyloaminy w pyreksowym reaktorze zanurzeniowym naświetla się rtęciową lapmą kwarcową wysokoprężną (Philips HPK 125) w atmosferze azotu w ciągu 15 minut. Rozpuszczalnik usuwa się, a produkt surowy miesza się z 708 mg (2,25 mmola) fluorku czterobutyloamoniowego w 10 ml tetrahydrofuranu w atmosferze argonu w temperaturze 60°C w ciągu 1 godziny. Następnie wlewa się do roztworu chlorku sodowego, ekstrahuje octanem etylowym, przemywa roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 5 ml układu metanol/chlorek metylenu i w atmosferze argonu miesza z 500 mg środka o nazwie Amberlite (zaktywowany) w ciągu 24 godzin. Następnie sączy się, przesącz przemywa się roztworem wodorowęglanu sodowego i roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, usuwa rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza się chromatograficznie. Rozdzielanie diastereoizomerów następuje poprzez cieczową chromatografię ciśnieniową (HPLC) (warunki odwróconych faz, acetonitryl/wodajako czynnik obiegowy, przy czym kolejno otrzymuje się 5 mg związku 46b i 6 mg związku 46a w postaci bezbarwnej pianki.

iH-MRJ (CD2Cl2): 46a: δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18); 1,03, 1,07, 1,18 (3x s, 3H, 3H, 6H, H-21, C-20-Me, H-26 i H-27); 1,27 (t, J=7Hz, 3H, COOEt); 4,10 (m, 1H, H-24); 4,12 (q, J=7 Hz, 2H, COOEt); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,97 i 5,30 (2x s, po 1H, H-19); 5,31 (dd, J=15,5, 7 Hz, 1H, H-23); 5,86 (d, J=15,5 Hz, 1H, H-); 5,99 i 6,35 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7)

46b: 8 = 0,58 ppm (s, 3H, H-18); 1,01, 1,09, 1,12 (3x s, 3H, 3H, 6H, H=21, C-20-Me, H-26 i H-27); 1,27 (t, J=7 Hz, 3H, COOEt); 4,10 (m, 1H, H-24); 4,11 (q, J=7 Hz, 2H, COOEt);

4.18 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,96 i 5,30 (2x s, po 1H, H-19); 5,30 (dd, J=15,5,7 Hz, 1H, H-23); 5,88 (d, J=15,5 Hz, 1H, H-22); 5,99 i 6,35 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7).

1715636

Przykład 22

43) (5E,7E,22E)-( 1S,3R)-1,3-bis-[[ 1,1 -dwumetyloetylo(dwufenylo)silil]-oksy]-2a-hydroksy-20-metylo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-karboksylan-25 propylowy 47

Analogicznie do 41) 690 mg (0,8 mmola) związku 44 poddaje się reakcji z 2 mmolami LDA i 256 mg (2 mmole) izomaślanu propylowego, przy czym otrzymuje się 550 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki (1:1 diastereoizomery względem C-24).

1H-MRJ (CDCl3): δ = 0,53 ppm (s, 3H, H-18); 0,95 (t, J=7Hz, 3H, COOPr); 0,97 i 0,98 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 1,10/1,12,1,18 i 1,19 (4x s, po 3H, H-21, C-20-Me, H-26 i

H-27); 1,68 (hex, J=7Hz, 2H, COOPr); 2,53 (d, J=7Hz, 1H, OH); 4,08 (q, J=7Hz, 2H, COOFr);

4,15 (m, 1H, H-24); 4,28 (m, 1H, H-3); 4,62 (m, 1H, H-1); 4,72 i 4,89(2x s, po 1H, H-19); 5,33 (dd, J=15,5, 7Hz, H-2); 5,90/5,91 (d, J=15,5 Hz, 1H, H-22); 5,60 i 6,39 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 7,22-7,65 (m, 20H, Si-fenyl).

44) (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24R)-20-mety lo- 1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekoch^l^^^tat^traeno5,7,10(19),22-karboksylan-25 propylowy 48a i (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-metylo-1,3,24-trójhydroksy-9,1O-sekoeholestatetraeno-5,7,a0(a9),22-karboksylan-25 propylowy 48b

Analogicznie do warunków omówionych pod 42) poddaje się reakcji 540 mg (0,55 mmola) związku 42, otrzymując 34 mg związku 48b oraz 24 mg związku 48a w postaci bezbarwnej pianki.

Ή-MRJ (CD2Cl2): 48a: δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18); 0,95 (t, J=7Hz, 3H, COOPr); 1,04, 1,08, 1,22 (3x s, 3H, 3H, 6H, H-21, C-20-Me, H-26 i H-27); 1,67 (hex, J=7Hz, 3H, COOPr); 4,02 (t, J=7Hz, 2H, COOPr); 4,10 (m, 1H, H-24); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-1); 4,96 i 5,29 (2x s, po 1H, H-19); 5,31 (dd, J=15,5,7Hz, 1H, H-23); 5,86 (d, J=15,5Hz, 1H, H-22); 6,00 i 6,36 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7)

48b: δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18); 0,95 (t, J=7Hz, 3H, COOPr); 1M 1,09, 1,22 (3x s, 3H, 3H, 6H, H-21, C-20-Me, H-26 i H-27); 1,68 (hex, J=7Hz, 3H, COOPr); 4,02 (t, J=7Hz, 2H, COOPr); 4,10 (m, 1H, H-24); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-1); 4,96 i 5,29 (2x s, po 1H, H-19); 5,32 (dd, J=15,5,7Hz, 1H,H-23); 5,89 (d, J=15,5Hz, 1H, H-22); 6,00 i 6,36 (2xd, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 23

45) (5E,7E,22E)-( 1S ,3R)-1,3-bis-[[ 1,1 -dwumetyloetylo(dwufenylo)-silil]-oksy]-24-hydroksy-2O-metylo-9,1O-sekoeholestatetraeno-5,7,10( 19),22-karboksylan-25 1-metyloetylowy 49

Analogicznie do 41) 440 mg (0,51 mmola) związku 44 poddaje się reakcji z 1,7 mmola LDA i aaa mg (1,7 mmola) izomaślanu izopropylowego, przy czym otrzymuje się 390 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki (1:1 diastereoizomery względem C-24).

1H-MRJ (CDCl3): δ = 0,53 ppm (s, 3H, H-18); 0,95 i 0,97 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 1,05/1,07, 1,09/1,11, 1,17 i 1,18 (4x s, po 3H, H-21), C-20-Me, H-26 i H-27); 1,28 (d, J=7Hz, 6H, COOiPr); 4,12 (m, 1H, H-24); 4,28 (m, 1H, H-3); 4,64 (m, 1H, H-1); 4,72 i 4,90 (2x, s, po 1H, H-19); 5,24 (hept, J=7Hz, 1H, COOiPr); 5,33 (dd, J=15,5,7Hz, H-23); 5,90/5,91 (d, J=15, 5Hz, 1H, H-22); 5,61 i 6,38 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7); 7,22- 7,65 (m, 20H, Si-fenyl).

46) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-metylo-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-karboksylan-25 1-metyloetylowy 50a i (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)20-metylo- 1,3,24-trój hydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22-karboksyl an-25 1-metyloetylowy 50b

Analogicznie do omówionych pod 42) warunków 385 mg (0,39 mmola) związku 49 poddaje się reakcji i otrzymuje się 12 mg związku 50b oraz 11 mg związku 50a w postaci bezbarwnych pianek.

Ή-MRJ (CD2Cl2): 50a: δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18); 1,06, 1,18 (3x s, 3H, 3H, 6H,

H-21, C-20-Me, H-26 i H-27); 1,28 (d, J=7Hz, 61-i, COOiPr); 4,09 (m, 1H, H-24); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,96 i 5,30 (2x s, po 1H, H-19); 4,98 (hept, J=7Hz, 1H, COOiPr); 5,31 (dd, J=^^,^, 7Hz, H-23); 5,85 (d, J=15,5Hz, 1H, H-22); 5,99 i 6,36 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7)

H-M.RJ (CD2Cl2): 50b: δ = 0,59 ppm (s, 3H, H-18); 1,02,1,111,18 (3x s, 3H, 3H, 6H, H-21, C-20-Me, H-26 i H-27); 1,27 (d, J=7Hz, 6H, COOiPr); 4,09 (m, 1H, H-24); 4,18 (m, 1H,

175 636

H-3); 4,38 (m, 1H, H-1); 4,96 i 5,30 (2x s, po 1H, H-19); 4,99 (hept, J=7Hz, 1H, COOiPr); 5,31 (dd, 1=15,5,7Hz, H-23); 5,88(d, J=15,5Hz, 1H,H-22);6,00i6,36(2xd, J=11Hz,po 1H,H-6iH-7).

Substraty w szeregu 20-metylowym (IΠ-rz.-butylodwumetyio.sililowe grupy zabezpieczające)

47) (5E,7E)-( 1S ,3R)-1 ^-bis-^dwumetyM 1,1 -dwumeSyloetylo)-siiil]-oksy]-20-ίorInylo20-metylo-9,10--ekopregnatrien-5,7,10( 19) 42

4,0 g (7 mmoli) (5E,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-[[dwumetylo-(1,1-dwumetylo)-silil]-oksy]20-formylo-9,10--ekopregeatrieeu-5,7,10(l9) 1 (M.Calverley, Tetrahedron 43, 4609 (1987), WO 87/00834 poddaje się reakcji z 314 mg (10,5 mmola) wodorku sodowego i z 3,87 g (28 mmoli) jodku metylu analogicznie do 38 i otrzymuje się 3,1 g związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

!h-MRJ (CDCI3): δ = 0,00 pm (s, 12H, SiMe); 0,50 (s, 3H, H-18); 0,80 i 0,85 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 1,06 i 1,08 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-Me); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,48 (m, 1H, H-1); 4,89 i 4,92 (2x s, po 1H, H-19); 5,76 i 6,38 (2x d, J=llHz, H-6 i H-7); 9,59 (s, 1H, H-22).

48) (5E,7E,22E)-(1S,3S)-bis-[[dwumeSylo(1,1-dwumetyloetylo)-siiil]-ok-y]-20,N-dwumetylo-N-metoksy-9, 10--ekocholatetraeno-5,7,10(19),22-karbonamid-24 52

Analogicznie do 39) 3,1 g (5,3 mmola) związku 51 poddaje się reakcji z 15,4 g (42,4 mmola) N-meSok-y-N-metylo-2-(Srójfenylofosforanyiideeo)-acetamidem, przy czym otrzymuje się

1,3 g związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki obok 1,1 g substratu.

Ή-MRJ (CDCl3): δ = 0,01 ppm (s, 12H, SiMe); 0,50 (s, 3H, H-18); 0,81 i 0,84 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 1,07 i 1,10 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-Me); 3,19 (s, 3H, N-Me); 3,64 (s, 3H, N-OMe); 4,17 (m, 1H, H-3); 4,48 (m, 1H, H-1); 4,88 i 4,92 (2x s, po 1H, H-19); 5,73 i 6,39 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,23 (d, J=16Hz, 1H, H-23); 7,11 (d, J=16Hz, 1H, H-22).

49) (5E,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-bis-[[dwumetylo(1, - -dwumetyloetylo)-silil]-kksy]-20-meSylo-9,10-sekocholaSeSraee-5,7,10( 19),22-al-24 53

Analogicznie do 40) 1,3 g (1,9 mmola) związku 52 poddaje się reakcji z 9,5 mmola roztworu-DIBAH w toluenie i otrzymuje się 840 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

Ή-MRJ (CDCl3): δ = 0,02 ppm (s, 12H, SiMe); 0,50 (s, 3H, H-18); 0,83 i 0,87 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 1,09 i 1,14 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-Me); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,48 (m, 1H, H-1); 4,88 i 4,92 (2x s, po 1H, H-19); 5,74 i 6,38 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 5,99 (dd, J=15, 8Hz, 1H, H-23); 6,98 (d, J=15Hz, 1H, H-22); 9,48 (d, J=8Hz, H-24).

Przykład 24

50) (5E,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-bis-[[dwumetylo(111 -dwumetyloetylo--slill]-oksy--24-hyl droksy-20-metylo-9,10-sekochole-tatetraeeo-5,7,10(19),22-karboksylan-25 etylowy 54

Analogicznie do 41) 210 mg (0,34 mmola) związku 53 poddaje się reakcji z 1,4 mmola LDA i 165 mg (1,4 mmola) izomaślanu etylowego, przy czym otrzymuje się 180 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki (1:1 diastereoizomery względem C-24).

'H-MRJ (CDCl3): δ = 0,02 ppm (s, 12H, SiMe); 0,51 (s, 3H, H-18); 0,80 i 0,83 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 0,98/1,00, 1,02/1,06, 1,09, 1,10 (4x s, po 3H, H-21, C-20-Me, H-26 i H-27); 1,23 (t, J=7Hz, 3H, COOEt); 4,07 (m, 1H, H-24); 4,10 (q, J=7Hz, 2H, COOES); 4,15 (m, 1H, H-3); 4,48 (m, 1H, H-1); 4,88 i 4,92 (2x s, po 1H, H-19); 5,27 (dd, J=15, 7Hz, 1H, H-23); 5,82/5,83 (2x d, J=15Hz, 1H, H-22); 5,73 i 6,39 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7).

51) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-dwuhydroksy-20-metylo-24-keto-9,10-sekochoie-SaSetraeno-5,7,10(19),22-karboksylae-25 etylowy 55

210 mg (0,29 mmola) związku 54 rozpuszcza się w 80 ml toluenu, dodaje się 80 mg (0,44 mmola) antracenu i 3 krople SrójeSyloamiey i naświetla w pyreksowym reaktorze zanurzeniowym za pomocą rtęciowej lampy kwarcowej wysokoprężnej (Philips HPK 125) w atmosferze azotu w ciągu 15 minut. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/octan etylowy, przy czym otrzymuje się 200 mg zizomeryzowanego produktu w postaci bezbarwnej pianki. Materiał ten rozpuszcza się w 1ml chlorku metylenu i w temperaturze -50°C wkrapla się do mieszaniny 0,1 ml (1 mmol) chlorku oksalilu i 0,15 ml (2 mmole) DMSO w 10 ml chlorku metylenu. Całość miesza się nadal w ciągu 15 minut i wówczas dodaje się 0,65 ml (5 mmoli) trójeSyloaminy. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej dodaje się roztwór chlorku sodowego, ekstrahuje octanem etylowym,

175 636 przemywa roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i usuwa się rozpuszczalnik. Surowy produkt wówczas chromatografuje się na żelu krzemionkowym, przy czym jako pozostałość otrzymuje się 103 mg tego produktu utleniania, który w 5 ml układu chlorek metylenu/metanol (1:9) miesza się z 500 mg środka o nazwie Dowex (zaktywowany) w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej. Następnie jonit ten odsącza się, przesącz zatęża się i chromatograficznie oczyszcza, przy czym otrzymuje się 38 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

'H-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,50 ppm (s, 3H, H-18); 1,04 i 1,10 (2xs, po 3H, H-21 iC-20-Me);

1,20 (t, J=7Hz, 3H, COOEt); 1,33 (s, 6H, H-26 i H-27); 4,12 (q, J=7Hz, 2H, COOEt); 4,15 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-1); 4,93 i 5,29 (2x s, po 1H, H-19); 5,98 i 6,32 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,10 (d, J=15Hz, 1H, H-23); 7,13 (d, J=15Hz, 1H, H-22).

Substraty w szeregu 20-metylowym

52) (5E,7E)-( 1 S,3R,20R)-1,3-bis-[[1,1 -dwumetyloetylo(dwufenylo)-silil]-oksy]-20,21, epoksy-20-metylo-9,10-sekopregnatrien-5,7,10(19)57

3,1 g (3,84 mmola) (5E,7E)-^(1S,3R)-b^_Łs^[[1,1-dwumetyloetylo(dwufenylo)-silil]-oksy]9.10-sekopregnatrien-5,7,10(19)-onu-20 56 (bis-TBDMS-eteru, patrz Wo 90/09991, Leo Pharmaceuticad Products) rozpuszcza się w 70 ml dwumetyloformamidu w atmosferze argonu i zadaje za pomocą 1,06 g (5,2 mmola) jodku trójmetylosulfoniowego. Całość chłodzi się do 0°C i do niej porcjami dodaje 0,51 g (5,2 mmola) ÓI-rz.-butanolanu potasowego. Po upływie 15 minut w temperaturze 0°C dodaje się nasycony roztwór chlorku sodowego, ekstrahuje octanem etylowym i warstwę organiczną kilkakrotnie przemywa się roztworem chlorku sodowego. Po suszeniu nad siarczanem sodowym usuwa się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/octan etylowy, przy czym otrzymuje się 2,2 g związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

1H-MRJ (CDCb): δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18); 0,89 i 0,94 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 1,32 (s, 3H, H-21); 2,31 i 2,50 (2x d, J=5Hz, po 1H, H-22); 4,19 (m, 1H, H-3); 4,59 (t, J=5,5Hz, 1H, H-1); 4,70 i 4,82 (2x s, po 1H, H-19); 5,57 i 6,31 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 7,12-7,68 (m, 20H, Si-fenyl).

53) (5E,7E)-( 1 S,3R)-1,3-bis-[[ 1,1 -dwumetyloetyloldwffenylo)iSlii]]-okty]-20-metylet no-9,10-^^kopr<egnatrien-5,7,10( 19)-ol-21 58

0,28 g (3,8 mmola) dwuetyloaminy rozpuszcza się w 35 ml eteru etylowego w atmosferze argonu i w temperaturze 0°C do całości dodaje się 2,4 ml (3,8 mmola) roztworu n-butylolitu (1,6 M w heksanie). Po upływie 30 minut w tej temperaturze wkrapla się do całości 0,72 g (0,88 mola) związku 57 w 5 ml eteru etylowego i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C oraz w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie zadaje się roztworem chlorku sodowego, ekstrahuje octanem etylowym, a warstwę organiczną przemywa się roztworem chlorku sodowego. Po osuszeniu nad siarczanem sodowym zatęża się, a pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/octan etylowy, przy czym otrzymuje się 360 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki obok 280 mg substratu.

l H-MRJ (CDCb): δ = 0,45 ppm (s, 3H, H-18); 0,99 i 1,00 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 4,08 i 4,17 (2x d, J=14,9Hz, po 1H, H-22); 4,29 (m, 1H, H-3); 4,65 (m, 1H, H-1); 4,75 i 4,90 (2x s, po 1H, H-19); 5,03 i 5,23 (2x s, po 1H, H-21); 5,67 i 6,39 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7);

7,20-7,62 (m, 20H, Si-fenyl).

54) (5Z,7E)-( 1 S,3R)-1,3-bis-[[ 1i - -dwumetyloetyloldwueenylo-iSili]]-oksy]-00-metyle no-9,10-sekopregriatrien-5,7,10( 19)-ol-2159

500 mg (0,61 mmola) związku 58 rozpuszcza się w 80 ml toluenu, zadaje za pomocą 80 mg (0,44 mmola) antracenu i 15 μ 1 trójetyloaminy i naświetla w ciągu 18 minut w aparaturze omówionej pod 42). Po obróbce i oczyszczaniu otrzymuje się 450 mg związku tytułowego w = 0,43 ppm (s, 3H, H-18); 0,95 i 1,00 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 4,05 i 4,15 (2x d, J=14,5Hz, po 1H, H-22); 4,25 (m, 1H, H-3); 4,55 (m, 1H, H-1); 4,83 i 5,08 (2x s, po 1H H-19); 5,00 i 5,21 (2x s, po 1H, H-21); 6,02 i 6,10 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 7,15-7,68 (m, 20H, Si-fenyl).

postaci bezbarwnej pianki 'fl-MRJ (CDCI3): δ

175 636

55) (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis-[[1,'-dwumetyloetylo(dwufenylo)-siiii]-oksy]-20-formylo9,10-sekopregnatetraen-5,7,10( 19),20 60

2,8 g (3,36 mmola) związku 59 rozpuszcza się w 100 ml chlorku metylenu i dodaje 1' ,6 g (133 mmole) dwutlenku manganu. Całość miesza się nadal w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odsącza się poprzez środek o nazwie Celite. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 2,5 g związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

^!H-MRJ (CDCl3): δ = 0,35 ppm (s, 3H, H-'8); 0,92 i 0,99 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 4,23 (m, 1H, H-3); 4,55 (m, 1H, H-1); 4,83 i 5,10 (2x s, po 'H, H-19); 6,02 i 6,09 (2x d, J=' 1Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,11 i 6,32 (2x s, po 1H, H-21); 7,23-7,69 (m, 20H, S-fenyl); 9,58 (s, 1H, H-22).

56) (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-bis-[[1,'-dwumetyloetylo(dwufenylo)-silil]-oksy]-N-metoksyN-metylo-9,10-sekocholapentaeno-5,7,10( 19),20,2a-karbonamid-24 6'

Analogicznie do 39) ',2 g (1,4 mmola) związku 60 poddaje się reakcji z 3,75 g (9 mmoli) N-metoksy-N-metylo-a-(trójfenylofosforanylideno)-acetamidu, przy czym otrzymuje się 1,07 g tytułowego związku w postaci bezbarwnej pianki.

Ή-MRJ (CDCl3): δ = 0,39 ppm (s, 3H, H-18); 0,93 i 0,99 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 3,28 (s, 3H, N-Me); 3,75 (s, 3H, N-OMe); 4,25 (m, 1H, H-3); 4,55 (m, 1H,H-1); 4,84 i 5,10 (2x s, po 1H, H-19); 5,32 i 5,57 (2x s, po 1H, H-21); 6,04 i 6,'0 (d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,65 (d, J=15,5Hz, 'H, H-23); 7,23-7,70 (m, 21H, Si-fenyl i H-22).

57) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-bis-[[ 1,1 -dwumetyloetylo(dwufenylo)-silil]-oksy]-9,10-sekocholapentaen-5,7,10(19),a0,aa-al-a4 62 .

Analogicznie do 40) 750 mg (0,8 mmola) związku 61 poddaje się reakcji z 4 mmolami roztworu-DIBAH, przy czym otrzymuje się 500 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

δ = 0,40 ppm (s, 3H, H-18); 0,92 i 1,00 (2x s, po 9H, Si-t-butyl; 4,22 (m, 1H, H-3); 4,56 (m, 1H, H-1); 4,82 i 5,10 (2x s, po 1H, H-19); 5,51 i 5,68 (2x s, po 1H, H-21); 6,02 i 6,10 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,36 (dd, J=16, 8Hz, 1H, H-23); 7,18 (d, J=16Hz, 1H, H-22); 7,22-7,68 (m, 20H, Si-fenyl); 9,60 (d, J=8Hz, 'H, H-24).

Przykład 25

58) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-',3-bis-[[1,1-dwumetyloetylo(dwufenyło)-silil]-oksy]-24hydroksy-9,10-sekocholestapentaeno-5,7,10(19),20,22-karboksylan-25 1 -metyloetylowy 63a i (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-1,3-bis-[[ 1,1 -dwumetyloetylo(dwufenylo)-silil]-oksy]-24-hydroksy -9,10-sekocholestapentaeno-5,7,10(19),20,22-karboksylan-25 1 -metyloetylowy 63b

Z 385 mg (3,8 mmola) dwuizopropyloaminy i 2,2 ml (3,4 mmola) n-butylolitu (1,6 M w heksanie) w 30 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu sporządzą się LDA i chłodzi do temperatury -78°C. Do całości dodaje się 442 mg (3,4 mmola) izomaślanu propylowego, miesza w ciągu 30 minut w temperaturze -78°C i dodaje wówczas 650 mg (0,76 mmola) związku 62 w 5 ml tetrahydrofuranu. Nadal miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze -78°C, po czym wlewa się do roztworu chlorku sodowego. Po ekstrakcji octanem etylowym, przemyciu warstwy organicznej roztworem chlorku sodowego, suszeniu nad siarczanem sodowym i po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość oczyszcza się chromatograficznie, przy czym otrzymuje się kolejno 207 mg związku 63b i 160 mg związku 63a w postaci bezbarwnych pianek.

'h-MRJ (CD2Cl2) 63a: δ = 0,37 ppm (s, 3H, H-18); 0,94 i 0,96 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 1,'3 i 1,'4 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); ',22 (d, J=7Hz, 6H, COOiPr); 4,14 (m, 'H, H-24); 4,24 (m, 1H, H-3); 4,54 (m, 1H, H-1); 4,81 i 5,17 (2x s,po 1H, H-19); 4,98 (hept, J=7Hz, 1H, COOiPr); 4,99 i 5,07 (2x s, po 1H, H-21); 5,78 (dd, J=15,^, 6Hz, H-23); 6,02 i 6,12 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,24 (d, J=15,5Hz, 1H, H-22); 7,22-7,65 (m, 20H, Si-fenyl) 'H-MRJ (CD2Cl2):63b: δ = 0,37 ppm (s, 3H, H-18); 0,94 i 0,96 (2x s, po 9H, Si-t-butyl);

1,15 i 1,18 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 1,23 (d, J=7Hz, 6H, COOiPr); 4,14 (m, 1H, H-24); 4,24 (m, 1H, H-3); 4,54 (m, 1H, H-1); 4,82 i 5,'9 (2x s, po 1H, H-19); 4,99 (hept, J=7Hz, 1H, COOiPr);

5,00 i 5,08 (2x s, po 1H, H-21); 5,80 (dd, J=15,5,6Hz, H-23); 6,02 i 6,12 (2x d, J=11Hz, po 'H,

H-6 i H-7); 6,28 (d, J=15,5Hz, 1H, H-22); 7,22-7,65 (m, 20H, Si-fenyl).

175 636

59) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-20-1,3,24-rrójhydnoksy-9l 1 Otsekocholettapenteżno, 5,7,10(19),22,22-karboksylan-25 1-metyloetelowy 64a

160 mg (0,16 mmola) związku 63a miesza się z 162 mg (1,6 mmola) dtoydropiranu i szczyptą p-tnlueżnsulfoniażu pirydyntowego w 5 ml chlorku metylenu w atmosferze argonu w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie przemywa się roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie. Tak otrzymaną mieszaninę diastereoizomeryczną rozpuszcza się w 20 ml tetrahydrofuranu i miesza z 408 mg (1,3 mmola) fluorku czternbuteloamoninwegn w atmosferze argonu w temperaturze 60°C. Całość wlewa się do roztworu chlorku sodowego, ekstrahuje octanem etylowym, przemywa roztworem chlorku sodowego i zatęża. Pozostałość miesza się z 420 mg środka o nazwie Amberlite (zaktywowany) w 5 ml chlorku układu metanol/chlorek metylenu (9:1) w temperaturze pokojowej. Następnie sączy się, przesącz przemywa się roztworem wodorowęglanu sodowego i roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i usuwa rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/octan etylowy, przy czym otrzymuje się 23 mg, związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

H-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,42 ppm (s, 3H, H-18); 1,11 i 1,12 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 1,22 (d, J=7Hz, 6H, COOiPr); 4,15 (m, 2H, H-3 i H-24); 4,37 (m, 1H, H-1); 4,95 i 5,30 (2x s, po 1H, H-19); 4,97 (hept, J=7 Hz, 1H, COOiPr); 5,00 i 5,17 (2x s, po 1H, H-21); 5,78 (dd, J=15,5, 6Hz, H-23); 6,03 i 6,34 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,22 (d, J=15,5Hz, 1H, H-22).

60) (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24S)-20- 1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestapentaeżn5,7,10(19) ,20,22-karboksylaż-25 1 -metylngtelowy 64b

Analogicznie do 59) poddaje się reakcji 207 mg (0,21 mmola) związku 63b i otrzymuje się 28 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

1H-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,42 ppm (s, 3H, H-18); 1,12 i 1,15 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 1,22 (d, J=7Hz, 6H, COOiPr); 4,14 (m, 2H, H-3 i H-24); 4,36 (m, 1H, H-1); 4,95 i 5,30 (2x s, po 1H, H-19); 4,96 (hept, J=7Hz, 1H, COOiPr); 4,98 i 5,16 (2x s, po 1H, H-21); 5,80 (dd, J=15,5 6Hz, H-23); 6,03 i 6,34 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,25 (d, J=15,5Hz, 1H, H-22).

Przykład 26

61) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis-[[1,1-dwumetylnetylo(dwufeżylo)silil]-oksy]-2ahydrokty-9,10-sekocholestapentaeno-5,7,10(19),20,22-karbnktylaż-25 metylowy 65a i (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-1,3-bis-[[11 (-dwumetyloetylo(dwufenyto)-slil]]-oksyl-24-hy droksy-9, 10-seknchnlestapentaeżo-5,7,10(19) ,20,22-karboksylan-25 metylowy 65b

Analogicznie do 58) 400 mg (0,47 mmola) związku 62 poddaje się reakcji z 1,2 mmola LDA i 0,18 ml (1,18 mmola) izomaślanu metylowego i po rozdzieleniu diastereoizomerów poprzez cieczową chromatografię ciśnieniową (fazy normalne, chlorek metylenu/metanol) otrzymuje się 134 mg związku 65a oraz 128 mg związku 65b w postaci bezbarwnych pianek.

1h-MRJ (CDCl3): 65a: δ = 0,36 ppm (s, 3H, H-18); 0,92 i 0,95 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 1J4 (s, 6H, H-26 i H-27); 2,48 (d, J=5Hz, 1H, OH); 3,66 (s, 3H, COOMe); 4,16 (dd, J=6,5Hz, 1H, H-24); 4,24 (m, 1H, H-3); 4,53 (m, 1H, H-1); 4,81 i 5,18 (2x s, po 1H, H-19); 4,99 i 5,06 (2x s, po 1H, H-21); 5,77 (dd, J=15,5, 6Hz, 1H, H-23); 6,02 i 6,12 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,24 (d, J=15,5Hz, 1H, H-22); 7,21-7,66 (m, 20H, Si-fenyl) ¹ H-MRJ (CDCl3): 65b: δ = 0,36 ppm (s, 3H, H-18); 0,93 i 0,96 (2x s, po 9H, Si-t-butyl);

1,15 (s, 6H, H-26 i H-27); 2,48 (d, J=5Hz, 1H, OH); 3,65 (s, 3H, COOMe); 4,17 (dd, J=6,5Hz, 1H, H-24); 4,24 (m, 1H, H-3); 4,53 (m, 1H, H-1); 4,82 i 5,18(2x s, po 1H, H-19); 4,99 i 5,06 (2x s, po 1H, H-21); 5,79 (dd, J=15,5,6Hz, 1H, H-23); 6,02 i 6,12 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,27 (d, J=15,5Hz, 1H, H-22); 7,23-7,70 (m, 20H, Si-fenyl).

62) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-rrójhydroksy-911 Otsekochoeettapżnteżno5,7,a0(19),20,22-karbokselan-25 metylowy 66a

Analogicznie do 59) poddaje się reakcji 134 mg (0,14 mmola) związku 65a i otrzymuje się 14 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

©MRJ (CD2Cl2): δ = 0,43 ppm (s, 3H, H-18); 1,17 (s, 6H, H-26 i H-27); 2,52 (d, J=6Hz,

1H, OH); 3,68 (s, 3H, COOMe); 4,17 (dd, J=7,6Hz, 1H, H-24); 4,17 (m, 1H, H-3);4,38 (m, 1H,

175 636

H-l); 4,97 i 5,30 (2x s, po 1H, H-19); 5,01 i 5,20 (2x s, po 1H,H-21); 5,77 (d, J=15,5, 6Hz, 1H, H-23); 6,03 i 6,36( 2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,25 (d, J=15,5Hz, 1H, H-22).

63) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-2,3,24-hydroksy-9,l0-sekocholestapentaeno5,7,10(19),20,22-karboksylan-25 metylowy 66b

Analogicznie do 59) poddaje się reakcji 128 mg (0,13 mmola) związku 65b i otrzymuje się 19 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

iH-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,44 ppm (s, 3H, H-18); 1,15 i 1,16 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 2,48 (d, J=6Hz, 1H, OH); 3,66 (s, 3H, COOMe); 4,18 (dd, J=7, 6Hz, 1H, H-24); 4,17 (m, 1H, H-3); 4,37 (m, 1H, H-l); 4,96 i 5,31 (2x s, po 1H, H-19); 5,00 i 5,18 (2x s, po 1H, H-21); 5,79 (dd, J=15,5, 6Hz, 1H, H-23); 6,04 i 6,36 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,28 (d, J=15,5Hz, 1H, H-22).

Przykład 27

64) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3 -bis-[ -1, l-dwumetyloetylo(dwufenylo)-sllil--oksy]-24hydroksy-9,20-sekocholestapentaeno-5,7,20(29),20,22-karboksylan-25 etylowy 67a i (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24R)- 1,3-bis-[[ 1,1 -dwumetyloetylo(dwufenylo)-silil]-oksy]-24-hy droksy-9,10-sekocholestapentaeno-5,7,10( 19),20,22-karboksylan-25 etylowy 67b

Analogicznie do 58) 400 mg (0,47 mmola) związku 62 poddaje się reakcji z 1,2 mmola LDA i0,16ml(1,18 mmola) izomaślanu etylowego i po rozdzieleniu diastereoizomerów poprzez cieczową chromatografię ciśnieniową (fazy normalne, chlorek metylenu/metanol) otrzymuje się 105 mg związku 67a oraz 90 mg związku 67b w postaci bezbarwnych pianek.

iH-MRJ (CDCl3): 67a: δ = 0,38 ppm (s, 3H, H-18); 0,95 i 1,00 (2x s, po 9H, Si-t-butyl);

1.20 (s, 6H, H-26 i H-27); 1,29 (t, J=7Hz, 3H, COOEt); 4,18 (q, J=7Hz, 2H, COOEt); 4,20 (m, 2H, H-3 i H-24); 4,54 (m, 1H, H-l); 4,83 i 5,20 (2x s, po 1H, H-19); 5,01 i 5,09 (2x s, po 1H, H-21); 5,80 (dd, J=15,5, 6Hz, 1H, H-23); 6,02 i 6,09 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,29 (d, J=15,5Hz, 1H, H-22); 7,20-7,65 (m, 20H, Si-fenyl) iH-MRJ (CDCl3): 67b: δ = 0,39 ppm (s, 3H, H-18); 0,94 i 1,00 (2x s, po 9H, Si-t-butyl);

1,18 i 1,22 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 1,28 (t, J=7Hz, 3H, COOEt); 4,18 (q, J=7Hz, 2H, COOEt);

4.21 (m, 2H, H-3 i H-24); 4,54 (m, 1H, H-l); 4,83 i 5,20 (2x s, po 1H, H-19); 5,00 i 5,08 (2x s, po 1H, H-21); 5,82 (dd, J=15,5,6Hz, 1H, H-23); 6,02 i 6,10 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,30 (d, J= 15,5Hz, 1H, H-22); 7,20-7,65 (m, 20H, Si-fenyl).

65) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1 ,3,24ttrójhydroksy-9,1 OiSekochoeettapenteeno 5,7,10(19) ,20,22-karboksylan-25 etylowy 68a

Analogicznie do 59) poddaje się reakcji 100 mg (0,11 mmola) związku 67a i otrzymuje się 15 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

iH-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,43 ppm (s, 3H, H-18); 1,15 (s, 6H, H-26 i H-27); 1,22 (t, J=7Hz, 3H, COOEt); 4,10 (q, J=7Hz, 2H, COOEt); 4,18 (m, 2H, H-3 i H-24); 4,39 (m, 1H, H-l); 4,98 i 5,30 (2x s, po 1H, H-19); 5,01 i 5,20 (2x s, po 1H, H-21); 5,78 (dd, J=15,5, 6Hz, 1H, H-23); 6,03 i 6,37 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,25 (d, J=15,5Hz, 1H, H-22).

66) (5Z,7E,2E)-(lS,3R,24S)-2,3,24-hydroksy-9,10-sekocholestapentaeno5,7,10(19),20,22-karboksylan-25 etylowy 68b

Analogicznie do 59) poddaje się reakcji 89 mg (0,11 mmola) związku 67b i otrzymuje się 13 mg, związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

Ή-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,43 ppm (s, 3H, H-18); 1,17 i 1,18 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 1,23 (t, J=7Hz, 3H, COOEt); 4,11 (q, J=7Hz, 2H, COOEt); 4,18 (m, 2H, H-3 i H-24); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,97 i 5,30 (2x s, po 1H, H-19); 4,99 i 5,20 (2x s, po 1H, H-21); 5,80 (dd, J=15,5,6Hz, 1H, H-23); 6,04 i 6,35 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,28 (d, J=15,5Hz, 1H, H-22).

Związki wyjściowe w szeregu 19-nor o konfiguracji normalnej w położeniu-20

67) [1R,[1a [R -(E)-3ap ,4α ,7aα]]-N-metokiy-4-[4-(metoksymetoksy)-7a-metyiooktahydro- lH-inden-, -ylo]-N-metylo-2-pemeenamid 70

10,0 g (39,3 mmola) [1R-[1a(S ),3a3,4α ,7aa ]]-a ,7a-dwumetylo-4-(metoksymetoksy)oktahydro- lH-inden-yloacetaldehydu 69 [H.H. Inhoffen i współpracownicy, Chem. Ber. 91,780 (1958), Chem. Ber. 22, 1772 (1959), W.G. Dauben i współpracownicy, Tetrahedron Lett. 30,

677 (l989)] poddaje się reakcji z 41,9 g (117,8 mmola) N-metoksy-N-metylo-^-trójfenylofo44 sforanylideno)-acetamidu analogicznie do 39), przy czym otrzymuje się 10,6 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

'H-MRJ (CDCb): δ = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,03 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 3,19 (s, 3H, N-Me); 3,30 (s, 3H, OMe); 3,65 (s, 3H, N-OMe); 3,80 (m, 1H, H-8); 4,48 i 4,60 (2x d, J=6Hz, po 1H, OCH2O); 6,28 (d, J=15Hz, 1H, H-23); 6,78 (d, J=15, 9Hz, 1H, H-22).

68) [1R-[a [R -(E)],3ae,4a,7aa]]-4-(4-hydroksy)-7a-metylooktahydro-1H-inden-'-ylo)N-metoksy-N-metylo-2-pentenamid 21

5,3 g (15,6 nmola) zwlązkuTO w 250 ml THFzadaje stę ze pomocą 4,45 ą (23, 5 mmo5 a) kwasu p-toluenosulfonomego i mieszo w ciągu nocy w temperaturze 70°C. Po ochłodzeniu dodaje się roztwór chlorku sodowego i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się roztworem wodorowęglanu sodowego i roztworem chlorku sodowego, suszy nod siarczanem sodowym i usuwa się rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na drodze chromatografii no żelu krzemionkowym- zo pomocą.układu heksan/octan etylowy, przy czym otrzymuje się 3,08 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

69) [1R-[1a [R -(Ε)],3οβ ,7aa ]]-N-metoksy-N-metylo-4-(7a-Fetylo-4-Wetooktohydro4H-inden-1 -ylo)-2-pentenomid , 22

3,08 g (10,5 mmola) związku 21 w 150 ml chlorku metylenu miesza się z 3,16 g (14,7 ffoIo) chlorochromianu pirydyniowego w ciągu 2 godzin. Następnie rozcieńcza się eterem etylowym, sączy poprzez środek o nazwie Celite, rozpuszczalnik usuwa się, o pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/octan etylowy, przy czym otrzymuje się 2,07 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

^fH-MRJ (CDCb)^ = 0,69 ppm(s, 3H, H-18); 1,13 (s, 3H, H-21); 2,48 (dd, J=10,5,7,5Hz, 1H, H-14); 3,23 (s, 3H, N-OMe); 3,70 (s, 3H, N-OMe);6,33 (d, J=15Hz, 1H, H-23); 6,81 (dd, J=15,9Hz, 1H, H-H).

70) (5E,22E)-(1R,3R)-1,3-bis[[dmumetylo( 1,1 -dmumetyloetylo)-silil]-oksy]-N-metoWsyN-metylo-'9-nor-9,10-seWocholotrieno-5,7,22-karbonamid-245.3.

1,5 g (2,63 π(2163-) tlenku t3R-trans--[r-[3,5-3ls3[Twumetylo(l₎ttdwumetyloetylo)-titilloksy]-cykloheksylideno]-etylo]-dwufenylofosfiny [H.F. DeLuca i współpracownicy, Tetrohedron Lett. 32.7663 (1991)] w 15 ml THF i chłodzi w atmosferze argonu do temperatury -70°C. Wówczas wkrapla się 1,94 ml (3,16 mmola) roztworu n-butylolitu (1,6 M w heksanie). Po upływie 5 minut wkropla się 696 mg(2,39 mmola) związku 22 wl5 ml THF i miesza w ciągu 30 minut w tej temperaturze. Następnie hydrolizuje się za pomocą układu winian pototomo-sodomy/roztmór wodorowęglanu potasowego, ekstrahuje octanem etylowym, warstwę organiczną przemywa się roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/octon etylowy, przy czym otrzymuje się 390 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pionki.

'H-MRJ (CDCb):Ó = 0,05 i 0,06 ppm (2x s, po 6H, SiMe); 0,58 (s, 3H,H-18); 0,86 i 0,87 (2x s, po 3H, Si-t-butyl); 1,13 (d, J=7Hz, 3H,H-21); 3,23 (s, 3H, N-Me); 3,70 (s, 3H, N-OMe); 4,08 (m, 2H, H-1 i H-3); 5,81 i 6,17 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,32 (d, J=15Hz, 1H,H-23); 6,85 (dd, J=15,9Hz, 1H, H-H).

71) (7E,22E)-( 7 E,2R)- -,3-1ΰ3[|^ππΗ^υ( 1H -myloloetylet-tililt-oksyt-1 9-uws-9, 10-seo Wocholotrien-5,7,22-ol-24 74

Analogicznie do 40) 380 mg (0,59 mmola) związku 73 poddaje się reakcji z 1,48 mmola roztworu-DIBAH i otrzymuje się 305 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pionki.

'H-MRJ (CDCb): δ = 0,05 i 0,06 ppm (2x s,po 6H, SiMe);0,60 (s,3H, H-18); 0,87 i 0,88 (2x s, po 3H, Si-t-butyl); 1,17 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 4,08 (m, 2H, H-1 i H-3);5,82 i 6,1 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,07 (dd, J=15, 7Hz, 1H, H-23); 6,72 (dd, J=15, 9Hz, 1H, H-22); 9,49 (d, J=7Hz, 1H, H-24).

Przykład 28

72) (7E,22E)-( 1 R,3R,24R)-1,3-bis-[[dwumetylo( 1,1 -dwumetyloetylo)-silil]-oWsy]-24hydroWty-19-eor-9,10-teWocholestatrieeo-5,5,22-karboWsylan-25 1-metyloetylowy 750 i (7),22))-( 1 R,3R,24S)-1,3-bit-[[dwuFetylo( 1, - -dwumetyl<x;tylo)-siill]-oksy]-24-hydroWty-19lnor-9,10-sekocholestotrieeo-5,7,22-karboWsyloe-25 1-metyloetylowy 756

175 636

Analogicznie do 41) 305 mg (0,52 mmola) związku 74 poddaje się reakcji z 2,1 mmola LDA i 0,28 ml (2,07 mmola) izomaślanu izopropylowego i po oczyszczeniu drogą cieczowej chromatografii ciśnieniowej (fazy normalne, czynnik obiegowy: chlorek metylenu/metanol) otrzymuje się 62 mg związku 75a oraz 115 mg związku 75b w postaci bezbarwnych pianek.

H-MRJ (CD2Cl2): 75a: δ = 0,02 ppm (s, 12H, SiMe): 0,51 (s, 3H, H-18);0,82 i 0,83 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 1,01 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,08 i 1,09 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 1,20 (d, J=7Hz, 6H, COOiPr); 2,45 (d, J=6Hz, 1H, OH); 4,02 (m, 3H, H-1, H-3 i H-24); 4,96 (hept, J=7Hz, 1H, COOiPr); 5,31 (dd, J=15,7Hz, 1H, H-23); 5,48(dd, J=15, 9Hz, 1H, H-22); 5,78 i 6,12 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7).

1H-MRJ (CD2Cl2):Z5b: δ = 0,02 ppm (s, 12H, SiMe); 0,50 (s, 5H, H-18);0,82 i 0,83 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 1,(00 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,07 i 1,08 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 1,19 (d, J=7Hz, 6H, COOiPr); 4,02 (m, 3H, H-1, H-3 i H-24);4,93 (hept, J=7Hz, 1H, COOiPr, 5,33 (dd, J=15, 7Hz, 1H, H-23); 5,52 (dd, J=15,9HzJH,H-22); 5,78 i 6,13 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7).

73) (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22karboksylan-25 1-metyloetylowy 76a mg (0,082 mmola) związku 252 miesza się z 600 mg środka Dowex w 6 ml układu metanol/chlorek metylenu 9:1 w ciągu 3 dni. Po sączeniu usuwa się rozpuszczalnik, a pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/octan etylowy, przy czym otrzymuje się 22 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

¹ H-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18); 1,03 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,11 i 1,12 (2x s, po 3H, H-26 i H-27) 1,22 (d, J=7Hz, 6H, COOiPr); 2,51 (d, J=6Hz, 1H, OH); 4,02 (m, 3H, H-1, H-3 i H-24); 4,98 (hept, J=7Hz, 1H, COOiPr); 5,35 (dd, J=15, 7Hz, 1H, H-23); 5,51 (dd, J=15Hz, 1H, H-22); 5,84 i 6,28 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7).

74) (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)-1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22t karboksylan-25 1-metyloetylowy 76b

Analogicznie do 73) poddaje się reakcji 112 mg (0,156 mmola) związku 75b. przy czym otrzymuje się 81 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

¹ H-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,57 ppm (s, 3H, H-18); 1,03 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,12 i 1,13 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 1,22 (d, J=7Hz, 6H, C00iPr);2,50 (d, J=6Hz, 1H, OH); 4,02 (m, 3H, H-1, H-3 i H-24); 4,98 (hept, J=7Hz, 1H, COOiPr); 5,38 (dd, J=15, 7Hz, 1H, H-23); 5,57 (dd, J=15Hz, 1H, H-22); 5,84 i 6,28 (2x d, J=11Hz, polH, H-6 i H-7).

Przykład 29

75) (7E,22E)-( 1 R,3R,24R)-1,3-bis-[[dwumetylo( 1,, -dwumetyloetylo)-siiil]-oksy]-24t hydIoksy-19-noI-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22-karboksylan-25 etylowy 77a i (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)-1,3-bis-[[dwumetylo(1,, -dwumetyloetylo-iSiiil]-oksy]-24-hydro ksy-19-nor-9,10-sekocholestatriero-5,7,22-karboksylar-25 etylowy 77b

Analogicznie do 41) 280 mg (0,48 mmola) związku 24 poddaje się reakcji z 1,4 mmola LDA i 0,26 mg (1,9 mmola) izomaślanu etylowego i analogicznie do 72) poddaje oczyszczaniu, przy czym otrzymuje się 58 mg związku 22a oraz 86 mg związku 77b w postaci bezbarwnej pianki.

1H-MRJ (CD2Cl2): 77a: δ = 0,02 ppm (s, 12H, SiMe); 0,51 (s, 3H, H-18); 0,82 i 0,84 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 1,02 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,08 i 1,09 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 1,27 (t, J=7Hz,3H, COOEt); 2,46 (d, J=6Hz, 1H, OH); 4,02 (m, 3H, H-1, H-3 i H-24); 4,05 (q, J=7Hz, 2H, COOEt); 5,32 (dd, J=15,7Hz, 1H, H-23); 5,49 (dd, J=15, 9Hz, 1H, H-22); 5,78 i 6,12 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7)

1H-MRJ (CD2Cl2): 77b: δ = 0,02 ppm (s, 12H, SiMe); 0,51 (s, 3H, H-18);0,82 i 0,83 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 1,01 (d, J=7Hz, 3H,H-21); 1,07 i 1,08 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 1,28 (t, J=7Hz, 3H, COOEt); 4,02 (m, 3H, H-1, H-3 i H-24); 4,05 (q, J=7Hz, 2H, COOEt); 5,35 (dd, J=15,7Hz, 1H, H-23); 5,54 (dd, J=15,9Hz, 1H, H-22); 5,78 i 6,13 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7).

76) (7E,22E)-( 1R,3R,24R)-1,3,24-tIÓjhydroksy- 19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22karboksylan-25 etylowy 78a

Analogicznie do 73) poddaje się reakcji 58 mg (0,082 mmola) związku 222, przy czym otrzymuje się 20 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

175 636 'H-MRJ (CD2C12):ó = 0,57 ppm (s, 3H, H-18); 1,04 (d, J=7Hz, 3H, H-21); ',1' i ',12 (2x,s, po 3H, H-26 i H-27); 1,29 (t, J=7Hz, 3H, COOEt); 2,53 (d, J=6Hz, 1H, OH); 4,03 (m, 3H, H-1, H-3) i H-24); 4,07 (q, J=7Hz, 2H, COOEt); 5,36 (dd, J=15, 7Hz, 1H, H-23); 5,52 (dd, J=15Hz, 1H, H-22); 5,85 i 6,28 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7).

77) (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)-1,3,24-trójhydroksy-1 9-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22karbosylan-25 etylowy 78b

Analogicznie do 73) poddaje się reakcji 72 mg (0,102 mmola) związku 77b. przy czym otrzymuje się 51 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

Ή-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18); 1,04(d, J=7Hz, 3H,H-21); 1,12il,13(2x s, po 3H, H-26 i H-27); 1,28 (t, J=7Hz, 3H, COOEt);2,52 (d, J=6Hz, 1H, OH); 4,03 (m, 3H, H-1, H-3 i H-24); 4,06 (q, J=7Hz,2H, COOEt); 5,39 (dd, J=15, 7Hz, 1H, H-23); 5,58 (dd, J=15Hz, 1H, H-22);5,86 i 6,28 (2x d,J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 30

78) (7E,22E)-(2R,3R)-2,3-bis-[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)-silil]-oksy]-24-keto'9-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22-karboksylan-25 etylowy 79

W temperaturze -50°C umieszcza się 0,04 ml (0,4 mmola) chlorku oksalilu w 5 ml chlorku metylenu, do całości wkrapla się 0,06 ml (0,8 mmola) DMSO w 1 ml chlorku metylenu i nadal miesza w ciągu 2 minut. Następnie wkrapla się 80 mg (0,1' mmola) mieszaniny związków 75a/75b w 'ml chlorku metylenu i pozostawia mieszaninę reakcyjną do osiągnięcia temperatury pokojowej. Hydrolizuje się roztworem chlorku sodowego, ekstrahuje się octanem etylowym, przemywa się roztworem chlorku sodowego, suszy się nad siarczanem sodowym i usuwa się rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/octan etylowy, przy czym pozostaje 51 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

'H-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,01 i 0,05 ppm (2x s, po 6H SiMe); 0,51 (s, 3H, H-18); 0,83 (s, 18H, Si-t-butyl); ',05 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,18 (d, J=7Hz, 6H, COOiPr); 1,29 (s, 6H, H-26 i H-27); 4,05 (m, 2H; H-1 i H-3); 4,98 (hept, J=7Hz, 1H, COOiPr); 5,78 i 6,1' (2x d, J=1'Hz, po'H, H-6 i H-7);6,10 (J=15Hz, 1H, H-23); 6,77 (dd, J=15, 9,5Hz, 1H, H-22).

9). (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto-19-nor-9,10-sekocho lestatr i en o 5,7,22-karboksylan-25 1 -metyloetylowy 80

Analogicznie do 73) poddaje się reakcji 48 mg (0,067 mmola) związku 22, przy czym otrzymuje się 19 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

^-74^^202): δ =0,51 ppm(s, 3H, H-18); 1,08 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,20 (d, J=7Hz, 6H, COOiPr); 1,31 (s, 6H, H-26 i H-27); 3,98 i 4,08 (2x m, po 1H, H1i H-3); 5,00 (hept, J=7Hz, 'H, COOiPr); 5,83 i 6,28 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,15 (J='5Hz, 1H, H-23); 6,80 (dd, J=15, 9,5Hz, 1H, H-22).

Związki wyjściowe w szeregu 19-nor z modyfikacjami w położeniu-20

80) [lS-(la ,3a3 ,4oc ,7aa )]-1-[4-(metoksymetoksy)-7a-metylooktahydro-1H-inden-1ylo]-etanon-1 81

12,2g(47,9mmola)[1R-[1a(S ),3a3,4a,7aa]]-a,7a-dwumetylo-4-(metoksymetoksy)oktahydro- 1H-iden-'-yloacetaldehyd 69 [H.H. Inhoffen i współpracownicy, Chem. Ber. 91,780 (1958), Chem. Ber. 92,1772 (1959), W.G.Dauben i współpracownicy, Tetrahedron Lett. 30,677 (1989)] w 600 ml DMF miesza się z 4,78 g (41,9 mmola) DABCO 720 mg (3,6 mmola) octanu miedzi(II) i 574 mg (3,6 mmola) dwupirydylu wobec wprowadzania powietrza w temperaturze 70°C w ciągu 24 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę tę zadaje się roztworem chlorku sodowego, ekstrahuje octanem etylowym i warstwą organiczną starannie przemywa się roztworem chlorku sodowego. Następnie suszy się nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/octan etylowy, przy czym pozostaje 7,1 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

^łH-MRJ (CDCl3): δ = 0,82 ppm (s, 3H, H-18); 2,10 (s, 3H, H-21); 2,49 (t, J=9Hz, 'H,

H-17); 3,34 (s, 3H, OMe); 4,52 i 4,63 (2x d, J=6Hz, po 1H, OCH2O).

175 636

81) [1S-[1a (R) ,3ap ,4α ,7aα)]-1-[4-(metoksymetoksy)-7a-metylooktct^ydro-aH-inden1 -ylo] -1 -metylooksiran 82

Analogicznie do 52) poddaje się reakcji 6,1 g (25,38 mmola) związku 81, przy czym otrzymuje się 6,4 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

1H-MRJ (CDCI3): δ = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (s, 3H, H-21); 2,31 i 2,50 (2x d, J=5Hz, po 1H, H-22); 3,35 (s, 3H, OMe); 3,85 (m, 1H,H-8); 4,54 i 4,64 (2x d, J=6Hz, po 1Η,Ο0Η20).

82) [1S-(1a ,3aP ,4α ,7aa )]-4-(metoksymetoksy)-7a-meeylo-P~meeylenooktt±hydro-lHinden-1-yloetanol 83

Rozpuszcza się 12,1 g (47 mmoli) związku 82 i 19,03 g (94 mmole) izopropanolanu glinowego w 400 ml toluenu i ogrzewa w ciągu 3 godzin w stanie wrzenia. Po ochłodzeniu miesza się z układem izopropanol/woda, po czym na drodze sączenia oddziela się od wytrąconych soli glinowych. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość oczyszcza się na drodze chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/octan etylowy, przy czym otrzymuje się 11.5 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

Ή-MRJ (CDCI3); δ = 0,80 ppm (s, 3H, H-18); 3,37 (s, 3H, OMe); 3,89 (m, 1H, H-8); 4,00 i 4,10 (dbr,J=14Hz, po 1H, H-22); 4,56 i 4,65 (2x d, J=6Hz, po 1H, OCH2O); 4,94 i 5,21 (2x s, po 1H, H-21).

83) . [1S-(1a ,3ap ,4α ,7aa )]-2-[a-(metoks^^^t^<^I^f^^)^7^^I^^t^;yl^<^^<^0^t^:^t^^<iI^<^^aH-inden-1ylo]-propenal-2 84

Analogicznie do 55) poddaje się reakcji 12,0 g (47 mmoli) związku 83, przy czym otrzymuje się 7,87 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

Ή-MRJ (CDC13):ó = 0,76 ppm(s, 3H, H-18); 2,78 (t,J=9,5Hz, H-17);3,37 (s, 3H, OMe); 3,90 (m,1H, H-8); 4,55 i 4,66 (2x d, J=6Hz, po 1H,OCH2O); 6,12 i 6,28 (2x s, po 1H, H-21); 9,54 (s, 1H, H-22).

84) [1R-[1a (E),3aP ,4α ,7aa ]]-N-me^<^^^;^^-^[[^^(im(^^t^l^i^s^^,^¹^^^<^’^^y)-7^-^toetylooktahydro-1H-inde^-1 -ylo]-N-metylopentadien-2,4-amid 85

Analogicznie do 39) 6,6 g (31,06 mmola) związku 84 poddaje się reakcji z 25,5, g (71,6 mmola) N-metoksy-N-metylo-(2-trójfenylofosforanylideno)-acetamidu i otrzymuje się 6,8 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

1H-MRJ (CDCI3); δ = 0,70 ppm (s, 3H, H-18); 2,41 (t; J=10Hz, 1H, H-17); 3,20 (s, 3H, N-Me); 3,30 (s, 3H, OMe); 3,64 (s, 3H, N-OMe); 3,84 (m, 1H,H-8); 4,49 i 4,60 (2x d, J=6Hz, po 1H, OCH2O); 5,22 i 5,51 (2x s, po 1H, H-21);6,53 (d,J=15Hz, 1H, H-23); 7,30 (d,J=15Hz, 1H, H-22).

85) [1Κ-[1α (E),3ap ,4α ,7aα]]-4-(4-hydroksy-7a-metylooktahydΓo-1H-inden-a-ylo)-Nmetoksy-N-metylopentadien-2,4-aimd86

Analogicznie do 68) poddaje się reakcji 1,75 (5,19 mmola) związku 85, przy czym otrzymuje się 806 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

1H-MRJ (CDCI3); δ = 0,75 ppm (s, 3H, H-18); 2,42 (t, J=10Hz, 1H, H-17); 3,20 (s, 3H, N-Me); 3,65 (s, 3H, N-OMe); 4,05 (m, 1H, H-8); 5,20 i 5,52 (s, po 1H, H-21); 6,53 (d, J=15Hz, 1H, H-23); 7,30 (d,J=15Hz, 1H, H-22).

86) [1Κ-[1α ,4α ^α ]]-N-metoksy-N-metylo-4-(7a-metylo-4-ketooktahydro4H-inden-1 -ylo)-pentadien-2,4-amid 87

Analogicznie do 69) poddaje się reakcji 800 mg związku 86 i otrzymuje się 640 mg związku tytułowego w postaci oleju.

'Η-MRJ (CDCI3): δ = 0,52 ppm (s, 3H, H-18); 2,67 (dd, J=10,5, 7,5Hz, 1H, H-14); 2,80 (t, J=10,5Hz, 1H, H-17); 3,29 (s, 3H, N-Me); 3,74 (s, 3H, N-OMe); 5,32 i 5,60 (2x s, po 1H, H-21); 6,65 (d, J=15Hz, 1H, H-23); 7,38 (d, J=15Hz, 1H, H-22).

87) (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-bis-[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)-silil]-oksy]-N-metyloN-metoksy-19-nor-9,10-sekocholatetraeno-5,7,20,22-karbonamid-24 88

Analogicznie do 70.) poddaje się reakcji 640 mg (2,2 mmola) związku 82 i otrzymuje się

275 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

1H-MRJ (CDCI3): δ = 0,05 ppm (s, 12H, SiMe); 0,43 (s, 3H, H-18); 0,88 i 0,89 (2x s, po

9H, Si-t-butyl); 3,28 (s, 3H, N-Me); 3,73 (s, 3H, N-OMe); 4,08 (m, 2H, H-1 i H-3); 5,33 i 5,55

175 636 (2x s, po 1H, H-21); 5,85 i 6,18 (2x d, J=llHz, po 1H, H-6 i H-7); 6,63 (d, J=15 Hz, 1H, H-23); 7,39 (d, J=15Hz, 1H, H-22).

88.) (7E,22E)-( 1 R,3R)-1 ^-bis-^dwumetyl^ 1,1 -dwumetylnetylo)-silil]-oksy]-19-żnr9,a0-se.kocholatetraeż-5,7,20,22-al-24 89

Analogicznie do 40.) 265 mg (0,41 mmola) związku 88 poddaje się reakcji z 1,03 mola roztworu-DIBAH, przy czym otrzymuje się 220 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

¹ H-MRJ (CDCl3): δ = 0,04 ppm (s, 12H, SiMe); 0,43 (s, 3H, H-18); 0,87 (s, 18H, Si-t-butyl); 4,09 (m, 2H, H-1 i H-3); 5,51 i 5,68 (2x s, po 1H, H-21); 5,85 i 6,15 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,34 (dd, J=15, 7,5Hz, 1H, H-23); 7,18 (d, J=15Hz,lH, H-22); 9,58 (d, J=7,5Hz, 1H, H-24).

Przykład 31

89) (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3-bis-[[dwumetyln(a,1-dwumeteloetylo)-silil]-oksy]-2al hydrokty-a9-żnr-9,10-sekochnlestatetragżn-5,7,20,22-karbnktylaż-25 a-metylnetylowy 9»a i (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)-1,3-bis-[[dwumeteln( 1,1 -dwumetyloetylo)-silil]-oksy]-24-hydro ksy-1 9-ζμ-9 ,10-sekncholestatetraeżn-5,7,20,22-karboksylaż-25 1 -metylnetelowy 90b

Analogicznie do 41) 305 mg (0,52 mmola) związku 89 poddaje się reakcji z 2,1 mmola LDA i 0,28 ml (2,07 mmola) iznmaślażu izopropylowego, przy czym po oczyszczaniu na drodze ciśnieniowej chromatografii cieczowej (fazy normalne, czynnik obiegowy: układ chlorek metylenu/metanol) otrzymuje się 64 mg związku 90a oraz 67 mg związku 90b w postaci bezbarwnej pianki.

1H-MRJ (CD2Cl2): 90a: δ = 0,05 ppm (s, 12H, SiMe); 0,41 (s, 3H, H-18); 0,85 i 0,86 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 1,14 i 1,15 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 1,22 (d, J=7Hz, 6H, COOiPr); 2,61 (d, J=6Hz, 1H,OH); 4,07 (m, 2H, H-1 i H-3); 4,13 (dd, J=7, 6Hz, 1H,H-24); 4,98 (hept, J=7Hz,1H, COOiPr); 5,01 i 5,20 (2x s, po 1H, H-21); 5,84 i 6,16 (2x d, J=11Hz,po 1H, H-6 i H-7); 5,76 (dd, J=15,7Hz, 1H,H-23); 6,21 (d, J=15Hz, 1H, H-22)

1H-MRJ (CD2Cl2); 90b: δ = 0,05 ppm(s, 12H, SiMe); 0,41 (s, 3H, H-18);0,86 (s, 18H, Si-t-butyl); 1,14 i 1,16 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 1,20 (d,J=7Hz, 6H, COOiPr); 2,62 (d, J=7Hz, 1H, OH); 4,08 (m, 2H, H-1 i H-3); 4,18 (t, J=7Hz,lH, H-24); 4,98 (hept,J=7Hz, 1H, COOiPr);

4,99 i 5,19 (2x s, po 1H, H-21); 5,84 i 6,17 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 5,80 (dd, J=15, 7Hz, 1H, H-23); 6,26 (d, J=15Hz, 1H, H-22).

90) (7E,22E)-( 1 R,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy- 19-ζ^-9, 10-sekocholestatetraeno5,7,20,22-karbnksylaż-25 a-metyloetylnwy 91a

Analogicznie do 73) poddaje się reakcji 64 mg (0,09 mmola) związku 90a, przy czym otrzymuje się 22 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

1H-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,42 ppm (s, 3H, H-18); 1,14 i 1,15 (2x s, po3H, H-26 i H-27); 1,22 (d, J=7Hz, 6H, COOiPr); 3,98 i 4,08 (2x m,po 1H, H-1 i H-3); 4,15 (d, J=7Hz, 1H, H-24);

4.98 (hept, J=7Hz, 1H, COOiPr); 5,00 i 5,20 (2x s, po 1H, H-21); 5,88 i 6,28 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 5,79 (dd, J=15,7Hz, 1H, H-23); 6,26 (d, J=15Hz, 1H,H-22).

91) (7E,22E)-( 1R,3R,24S)-1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekoahnlestatetraeżo5,7,20,22-karbnksylaż-25 a-metyloetylowe 91b

Analogicznie do 73) poddaje się reakcji 67 mg (0,09 mmola) związku 90b, przy czym otrzymuje się 27 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

1H-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,42 ppm (s, 3H, H-18); 1,14 i 1,17 (2xs, po 3H, H-26 i H-27); 1,22 (d, J=7Hz, 6H, COOiPr); 3,98 i 4,07 (2x m, po 1H, H-1 i H-3); 4,18 (t,J=7Hz, 1H, H-24);

4.99 (hept, J=7Hz, 1H, COOiPr); 5,00 i 5,20 (2x s, po 1H, H-21); 5,88 i 6,28 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 5,80 (dd, J=15, 7Hz, 1H, H-23); 6,28 (d, J=15Hz, 1H, H-22).

Przykład 32

92) (7E,22E)-( 1R,3R,24R)-1 ^-bis-^dwumetyloO, 1 -dwumetyloetylo)-silil]-oksy]-2ahydrokse-a9-nor-9,l0-sekoahnlettatetraenn-5,7,20,22-karboksylan-25 etylowy 92a i (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)-1 ^-bis-ftdwumetyl^ 1,1 -dwumetelnetyln)-silil]-oksy]-24-hydrn ksy-19-żnr-9,10-seknaholestatetraenn-5,7,20,22-karboksylan-25 etylowy 92b

Analogicznie do 41) 300mg (0,51 mmola) związku §2 poddaje się reakcji z 2,0 mmola LDA i 0,26ml (1,9 mmola) izomaślanu etylowego, przy czym po oczyszczaniu na drodze

175 636 ciśnieniowej chromatografii cieczowej (fazy normalne, czynnik obiegowy: układ chlorek metylenu/metanol) otrzymuje się 68 mg związku 92a oraz 85 mg związku 92b w postaci bezbarwnej pianki.

‘H-MRJ (CD2Cl2): 92a: δ = 0,04 ppm (s, 12H, SiMe); 0,40 (s, 3H, H-18); 0,84 i 0,86 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 1,13 i 1,14 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 1,27 (t, J=7Hz, 3H, COOEt); 2,59 (d, J=6Hz, 1H, OH); 4,05 (m,2H, H-1 i H-3); 4,11 (dd, J=7, 6Hz, 1H, H-24); 4,12 (q, J=7Hz, 2H, COOEt); 5,01 i 5,19 (2x s, po 1H, H-21); 5,84 i 6,16 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 5,75 (dd, J=15,7Hz, 1H, H-23); 6,20 d, J=15Hz, 1H, H-22)

1H-MRJ (CD2CI2): 22b>: δ = 0,04 ppm (s, 12H, SiMe); 0,40(s, 3H, H-18);0,85 (s, 18H, Si-t-butyl); 1,13 il,15 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 1,28 (t,J=7Hz, 3H, COOEt); 2,60 (d, J=7Hz, 1H, OH); 4,06 (m, 2H, H-1 i H-3); 4,12 (t, J=7Hz, 2H, COOEt); 4,14 (q, J=7Hz, 2H, COOEt);

4,99 i 5,18 (2x s, po 1H, H-21); 5,84 i 6,16 (2x d,J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 5,80 (dd, J=15, 7Hz, 1H, H-23); 6,25 (d, J=15Hz, 1H, H-22).

93) (7E,22E)-( 1 R,3R,24R)- 1,3,24-trójhydroksy- 19-eor-9,10-sekochołestatetraeno5.7.20.22- karbok-ylae-25 etylowy 93a

Analogicznie do 73) poddaje się reakcji 65 mg (0,093 mmola) związku 22ą, przy czym otrzymuje się 23 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

1H-MRJ (CD2Cl2): δ = (^,^1 ppm (s, 3H, H-18); 1,13 i 1,15 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 1,26 (t, J=7Hz, 3H, COOEt); 3,98 i 4,07 (2x m, po 1H, H-1 i H-3); 4,14 (q, J=7Hz, 2H, COOEt); 4,15 (d, J=7Hz, 1H, H-24); 5,00 i 5,20 (2x s, po 1H, H-21); 5,87 i 6,28 (2x d, J=11Hz, 1H, H-6 i H-7); 5,78 (dd, J=15,7Hz, 1H, H-23); 6,25 (d, J=15Hz, 1H, H-22).

94) (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)-1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholesSatetraeeo5.7.20.22- karboksylan-25 etylowy 93b

Analogicznie do 73) poddaje się reakcji 80 mg (0,14 mmola) związku 92b. przy czym otrzymuje się 31 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

E-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,41 ppm (s, 3H, H-18); 1,14 i 1,16 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 1,28 (t, J=7Hz, 3H, COOEt); 3,98 i 4,06 (2x m, po 1H, H-1 i H-3); 4,15 (q, J=7Hz, 2H, COOEt); 4,17 (t, J=7Hz, 1H, H-24); 5,00 i 5,19 (2x s, po 1H, H-21); 5,87 i 6,28 (2x d, J=11Hz, po lH,H-6 i H-7); 5,80 (dd, J=15,7Hz, 1H, H-23); 6,28 (d, J=15Hz, 1H, H-22).

Związki wyjściowe w szeregu 20-fluoro-19-nor

95) [1S-(1a ,3ae ,4α ,7aα)]-4-[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)-silil]-ok-y]-7a-metylo1 -[ 1 -meSylo-2-[(trójmeSylosilil)-oksy]-1 -eteeylo]-oksahydro-1 H-inden 25

Do 37,7 g (170 mmoli) trójfluoromeSaeosulfoeianu SrójmeSylosililowego w 270 ml chlorku metylenu wkrapla się w temperaturze pokojowej 21,9 g (170 mmoli) dwuizopropyloetyloaminy i w temperaturze 5°C 9 g (27 mmoli) [1R-[1a (S ), 3ae, 4α, 7aa ]]-α ,7a-dwumetylo-4-[[dwumetylo(l,l-dwumetyloetyl)-silil]-oksy]-oktahydro-1H-inden-1-yloacetaldehydu 94 [H.H. Inhoffen i współpracownicy, Chem. Ber. 91, 780 (1958), Chem. Ber. 92,1772 (1959), W.G. Dauben i współpracownicy, Tetrahedron Lett. 30, 677 (1989)] w 600 ml chlorku metylenu. Całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym usuwa się rozpuszczalnik. Pozostałość rozprowadza się w heksanie, sączy nad siarczanem sodowym i ponownie uwalnia od rozpuszczalnika, przy czym otrzymuje się 13 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju (mieszanina-E/Z około 3:1).

!h-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,00 ppm (s, 6H, SiMfe); 0,13 (s, 9H, SiMe); 0,78 (s, 3H, H-18); 0,88 (s, 9H, Si-t-butyl); 1,50/1,57 (sbr, 3H, H-21); 4,02 (m, 1H, H-8); 6,02/6,18 (m, 1H, H-22).

96) [lS,[la (S ), 3ae, 4a,7aa]]-a,7a-dwumetylo-4-[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetyl)-silil]oksyfa-fluorooktahydro-1 H-inden-1 -yloacetaddehyd 96 i [1S-[1a (R ), 3ae, 4a, 7aα]]-α-7a-dwumeSylo-4-[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetyl)-silil]oksy ]-a-fluorooktahydro-1 H-inden-1 -yloacetaddehyd 97 g (37,81 mmola) związku 25 rozpuszcza się w 300 ml chlorku metylenu i w temperaturze 5°C do całości wkrapla się 26 g (82 mmole) N-fluorodwufenylosulfonimidu w 250 ml chlorku metylenu. Całość miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną następnie wlewa się do wody, warstwę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem sodowym, zatęża a pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu

175 636 heksan/octan etylowy, przy czym otrzymuje się 3,85 g związku i 2,08 g związku 22 w postaci bezbarwnych olejów.

¹ H-MRJ (CDCb): 96: δ = 0,00 i 0,01 pm (2x s, po 3H, SiMe); 0,88 (s, 9H, Si-t-butyl); 1,02 (d, J=2Hz, 3H, H-18); 1,42 (d, J=21Hz, 3H,H-21); 4,01 (m, 1H, H-8); 9,75 (d, J=7Hz, 1H,H-22) 27: d=0,01 ppm (s, 6H, SiMe); 0,88 (s, 9H, Si-t-butyl); 1,08 (d, J=4,5Hz, 3H, H-18); 1,46 (d, J=21Hz, 3H, H-21); 4,01 (m, 1H, H-8); 9,87 (d, J=6Hz, 1H, H-22).

Związki wyjściowe w szeregu 20-β -fluoru

97) [1S-[1a [R -(Ε)],3οβ ,4a ,5aa]]-4-[4-[[dwumetylo(1,1-dmuFetyloetyl)-silil]-oWsy]7a-metwΊooktahydro-'H-indenl'-ylo]-4-fluoro-N-lFetoksy-N-metylo-2-peneenamid28

Analogicznie do 39) poddaje się reakcji 342 mg (1 mmol) związku 96 i otrzymuje się 380 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

'H-MRJ (CDCl3);8 = 0,00 i 0,01 ppm(2x s, po 3H, SiMe); 0,88 (s, 9H, Si-t-butyl); 1,05 (d, J=2Hz, 3H, H-18); 1,50 (d, J=21Hz, 3H, H-21);3,27 (s, 3H, N-Me); 3,70 (s, 3H, N-OMe); 4,01 (z, 1H, H-8); 6*55 (d, J=15,5Hz, 1H, H-23); 6,93 (dd, J=21,15,5Hz, 1H,H-22).

98) ['S-[1a [R -(Ε)],3οβ ,4a ,7aa]]-4-fluoro-4-(4-hydroksy-5a-metytooktί0^ydro-1H-ieden-1 -t'kl)-N-metoWsylN-Fetylo-2-peetenomid 99

100 mg (0,23 mmola) związku 23 w 1,9 ml acetonitrylu i 1,5 ml THF mieszo się z 1,4 ml kwasu fluoromodorowego(40%-omego) w ciągu 90 minut. Następnie wlewa się do roztworu chlorku sodowego, ekstrahuje octanem etylowym, warstwę organiczną przemywa się roztworem wodorowęglanu sodowego i chlorku sodowego, suszy nadsiarczanem sodowym i zatęża. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie no żelu krzemionkowym zo pomocą układu heksan/octan etylowy, przy czym otrzymuje się 53 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

H-MRJ (CDCl3): δ = 1,08 ppm (d, J=2Hz, 3H, H-18); 1,50 (d, J=21Hz, 3H, H-21); 3,25 (s, 3H, N-Me); 3,68 (s, 3H, N-OMe); 4,07 (m, 1H, H-8); 6,54 (d, J=15,5Hz, 1H, H-23); 6,89 (dd, J=21,'5,5Hz, Ή^^).

99) [1S-[1a [R -(Ε)], 3οβ, 7aa ]]-4-fluoro-N-metoWsy-N-metylo-4-(7a-metylo-4-ketooktohydro-4H-inden-1 -ylo)-2-pentenamId 100

427 mg (1,36 mmola) związku 22 rozpuszcza się w 12 ml chlorku metylenu, do całości dodaje się 63 mg (0,76 mmola) octanu sodowego i chłodzi do temperatury 0°C. Następnie zadaje się za pomocą 414 mg (1,92 mmola) chlorochromianu pirydyniomego i nadal miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Po rozcieńczeniu eterem etylowym sączy się przez środek o nazwie Celite, zatęża i chromatografie na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/octan etylowy, przy czym otrzymuje się 357 mg związku tytułowego.

Έ-MRJ (CDCb): δ = 0,77 ppm (d, J=2Hz, 3H, H-18); 1,53 (d, J=21Hz,3H, H-21); 2,46 (dd, J=10,5, 7,5Hz, 1H, H-14); 3,26 (s, 3H, N-Me); 3,72 (s, 3H, N-OMe); 6,56 (d, J=15,5Hz, 1H, H-23); 6,93 (dd, J=21, 15,5Hz, 1H, H-22).

100) (5E,22E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)-silil]-okty]-20fluoro-N-metokty-N-metylo-19-eorl9,10-seWocholotrieno-5,7,22-karbonamid-24.10L

Analogicznie do 70) poddaje się reakcji 350 mg (1,15 mmola) związku 100 i otrzymuje się 460 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pionki.

'H-MRJ (CDC1)) : δ = 0,03 ]^^en ss, 12H , SiM)) ; 0,62 (d , J=2Hz, 3H , H-D); 0,1 1 i 0,22 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 1,50 (d, J=21Hz,3H, H-21); 3,22 (s, 3H, N-Me); 3,68 (s, 3H, N-OMe); 4,03 (m, 2H, H-1i H-3); 5,77 i 6,11 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,53 (d, J=15,5Hz, 1H,H-23); 6,90 (dd, J=21,15,5Hz, 1H, H-22).

101) ^Ε^Εχ 1 R,0R,20S)-1,0-bis-[[dmumetylo( 1,1 -dwumetyloetylo)-siliΓJ-oWsy]-20fΊuoro-19-nor-9,10-seWocholotrien-5,5,22-al-24 102

Analogicznie do 3) 440 mg (0,66 emolo) związku 101 poddaje się reakcji z 3,3 mmola roztworu-DIBAH i otrzymuje się 340 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

¹H-MRJ (CDCb): δ = 0,02 ppm (s, 12H, SiMe); 0,62 (d, J=2Hz, 3H, H-18);0,83 i 0,84 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 1,52 (d, J=21Hz, 3H, H-21); 4,03 (m, 2H, H-1 i H-3); 5,78 i 6,11 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H^); 6,22 (dd, J=15,5, 8Hz, 1H, H-23); 6,78 (dd, J=21, 15,5Hz, 1H,

H-22); 9,54 (dbr, J=8Hz, 1H, H-24).

175 636

Przykład 33

102) (7E,22E)-(1.R,3R,20S)~1,3-bis-[[dwuIPetylo(1,1-dwumetyloetyio)-silil·]-oksy]-2))fluoro-24-hydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22-karboksylan-25 etylowy 103

Analogicznie do 41) 700 mg (1,15 mmola) związku 102 poddaje się reakcji z 7,8 ml LDA i 1,2 ml (7,8 mmola) izomaślanu etylowego, otrzymując 200 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki (bl-diastereoizomery względem C-24).

iH-MRJ (CDCl3): δ = 0,02 ppm (s, 12H, SiMe); 0,62 (d,J=2Hz, 3H, H-18); 0,83 i 0,84 (2xs, po 9H, Si-t-butyl); 2,22/2,261 1,22 (2xs, po 3H, H-26 i H-27); 1,22 (t,J=7Hz,3H, COOEt); 1,47 (d, J=22Hz, 3H, H-21); 4,04 (m, 2H,H-1 i H-3); 4,13 (q, J=7Hz, 2H, COOEt); 4,13 (m, 1H, H-24) 5,61 (dd, J=15,5,7Hz, 1H, H-23); 5,75/5,78 (dd, J=21,15,5Hz, 1H,H-22); 5,78 i 6,12 (2x d, J=12Hz, po 1H, H-6 i H-7).

103) (7E,22E)-(1R,3R,20S)-20-fluoro-i,3,24-trójhydroksy-i9-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22-karboksylan-25 etylowy 104

150 mg (0,2 mmola) związku 103 w 20 ml THF miesza się z 630 mg (2 mmole) fluorku czterobutyloamoniowego w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa się w ciągu 30 minut w temperaturze 40°C. Po ochłodzeniu do całości dodaje się roztwór chlorku sodowego, ekstrahuje się octanem etylowym, przemywa roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Pozostałość chromatografuje się kilkakrotnie na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/octan etylowy, przy czym otrzymuje się 17,3 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki (1:a-diastereoizomety względem C-24).

iH-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,60 ppm (d, J=2Hz, 3H, H-18); 1,07 i 1,09/1,12 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 1,18 (t, J=7Hz, 3H, COOEt); 1,40 (d, J=21Hz, 3H, H-21); 3,99 (m, 2H, H-li H-3); 4,05 (q, J=7Hz, 2H, COOEt); 4,08 (m, 1H, H-24); 5,55/5,56 (dd, J=15,5, 7Hz, 1H, H-23); 5,71/5,72 (dd, J=21,15,5Hz, 1H, H-22); 5,78 i 6,20 (2x d, J=22Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Związki wyjściowe w szeregu 20-a -fluoru

104) [1S-[ia [S -(E), 3ap, 4a, 7aα]]]4-[4-[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetyl)-silil]-oksy]7 a-metylooktahydro-1 H-inden-1 -ylo]-4-fluoro-N-metoksy-N-metylo-2-pentenamid 10)5

Analogicznie do 39) poddaje się reakcji 2,03 g (5,9 mmola) związku 97 i otrzymuje się

2,4 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

H-MRJ (CDCl3): δ = 0,02 ppm (s, 6H,SiMe); 0,88 (s, 9H, Si-t-butyl); 1,00 (d, J=4,5Hz,3H, H-18); 2,40 (d, J=21Hz,3H, H-21); 3,29 (s, 3H, N-Me); 3,72 (s, 3H, N-OMe); 4,01 (m, 1H,H-8);6,62 (d„J= 15,5Hz, 1H,H-23); 6,99 (dd, J=25, 15,5Hz, 1H, H-22).

105) [1S-[a (s -(E)],3aP ,4a ,7aα]]-4-fluoro-4-(4-hydroksy-7a-mety-ookt^ahydro-1H-inden-1 -ylo)-N-metoksy]N-metylo-2-pentenamid 206

Analogicznie do 98) poddaje się reakcji 2,4 g (5,6 mmola) związku 105 i otrzymuje się 1 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

iH-MRJ (CDCl3): δ = 0,97 ppm (d, J=4,5Hz, 3H, H-28); 1,40 (d, J=21Hz,3H, H-22); 3,25 (s, 3H, N-Me); 3,72 (s, 3H, N-OMe); 4,02 (m, 1H, H-8); 6,57 (d, J=15,5Hz, 1H, H-23); 6,92 (dd, J=25,15,5Hz, 2H, H-22).

206) [2S-[1a [S -(E), 3aP,7aa ]]-4-fluoro-N-meto^sy-^N-metylo-4-(7a-metyio-4-ketooktahydro-41 ł-inden-1 ]ylo)-2-pentenamid 102

Analogicznie do 99) poddaje się reakcji i g (3,19 mmola) związku 106 i otrzymuje się 800 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

iH-MRJ (CDCl3): δ = 0,70 ppm (d, J=4,5Hz, 3H, H-28); 2,42 (d, J=21Hz, 3H, H-21); 2,44 (dd, J=20,5, 7,5Hz, 2H, H-24); 3,26 (s, 3H, N-Me); 3,73 (s, 3H, N-OMe); 6,62 (d, J=25,5Hz, 1H, H-23); 6,98 (dd, J=25, 15,5Hz, 1H,H-22).

107) (7E,22E)-(1R,3R,20R)-i,3-biS][[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)-siiil]-oksy]-20fluoro-N-metoksy-N-metyło-19-nor-9,2 0-sekocholatrieno-5,7,22-karbonamid-24 HÓ8

Analogicznie do 70) poddaje się reakcji 600 mg (2,5 mmola) związku 102 i otrzymuje się 470 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

^rH-MRJ (CDCl3): δ = 0,03 ppm (s, 22H, SiMe); 0,60 (d, J=4,5Hz, 3H, H-18);0,81 i 0,82 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 1,45 (d, J=21Hz, 3H, H-22); 3,24 (s, 3H, N-Me); 3,72 (s, 3H, N-OMe);

4,03 (m, 2H,H-2 i H-3); 5,77 i 6,12 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,57 (d, J=15,5Hz, 1H,

H-23); 6,98 (dd, J=25, 15,5Hz, 1H,H-22).

175 636

108) (7E,22E)-( 1R,3R,20R)-1,3-bis-[[dwumetylo( 1,1 -dwumetyloetylo)-silil]-oksy]-20fiuoro- 19-nor-9,10-sekochoIatrien-5,7,22-al-24 109

Analogicznie do 40) 440 mg (0,66 mmola) związku 108 poddaje się reakcji z 3,3 mmola roztworu-DIBAH i otrzymuje się.294 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

^łH-MRJ (CDCl3):ó = 0,02 ppm(s, 12H, SiMe); 0,58 (d, J=4,5Hz, 3H, H-18); 0,82 i 0,83 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 1,45 (d, J=21Hz, 3H,H-21); 4,03 (m,2H, H-1 i H-3); 5,78 i 6,11 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,29 (dd, J=15,5,8Hz, 1H, H-23); 6,84 (dd, J=25,15,5Hz, 1H, H-22);

9,62 (dbr,J=8Hz, 1H, H-24).

Przykład 34

109) (7E,22E)-( 1 R,3R,20R,24S)-1,3-bis-[[dwumetylo( 1,1-dwumetyloetylo)-silil]-oksy]20-fluoro-24-hy droksy-19-nor-9, 10-sekocholestatrieno-5,7,22-karboksylan-25 etylowy ,110

Analogicznie do 41) 240 mg (0,39 mmola) związku 109 poddaje się reakcji z 3,9 ml LDA i 0,52 ml (3,9 mmola) izomaślanu etylowego, otrzymując 160 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

¹ H-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,01 ppm (s, 12H, SiMe); 0,55 (d, J=4,5Hz,3H,H-18); 0,82 i 0,83 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 1,11 i 1,13(2x s, po 3H, H-26 i H-27); 1,22 (t,J=7Hz, 3H, COOEt); 1,46 (d, J=21Hz, 3H,H-21); 4,02 (m, 2H, H-1 i H-3); 4,08 (q, J=7Hz, 2H, COOEt); 4,13 (m, 1H, H-24); 5,63(dd, J=15,5, 7Hz,lH, H-23); 5,83 (dd, J=25,15,5Hz, 1H, H-22); 5,79 i 6,13 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7).

110) (7E,22E)-(1R,3R,20R,24S)-2-fluoro-1,3,24-trójhydroksy-19-ror-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22-karboksylan-25 etylowy Ul

Analogicznie do 103) poddaje się reakcji 150mg (0,2 mmola) związku 110 i otrzymuje się 25 mg, związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

¹ H-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,60 ppm (d, J=4,5Hz, 3H, H-18); 1,15 i 1,18 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 1,23 (t, J=7Hz, 3H, COOEt); 1,35 (d, J=21Hz, 3H,H-21); 3,99 i 4,08 (2x m, po 1H, H-1 i H-3); 4,12 (q, 7Hz, 2H, COOEt);4,18 (d, J=7Hz, 1H, H-24); 5,68 (dd, J=15,5,7Hz, 1H, H-23); 5,88 (dd,J=25, 15,5Hz, 1H, H-22); 5,83 i 6,28 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Pochodne w szeregu normalnym (uzupełnienie do EM 50741)

Przykład 35

111) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)silil]-oksy]-24-hydIoksy-9,l0-sekocholestatetIaeno-5,7,10(19),22-kαIbokiylαn-25 butylowy 112

Analogicznie do 41) 500 mg (0,9l mmola) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis-[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)silil]-oksy]-9,10-sekocholatetraer-5,7,10(19),22-alu-24 3 poddaje się reakcji z 4,5 mmola LDA i 0,76 ml (4,5 mmola) izomaślanu butylowego i otrzymuje się 677 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki (1:1-diastereoizomery względem C-24).

*H-MRJ (CDCl3): δ = 0,04 ppm (s, 12H,SiMe); 0,53 (s, 3H, H-18); 0,88 i 0,90 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 0,99 (t, J=7Hz, 3H, COOBu); 1,02 (d,J=7Hz, 3H, H-21); 1,13/1,14 i 1,15/1,16 (2x s, po 3H, C-26 i C-27); 4,07 (t, J=7Hz, 2H,COOBu); 4,09 (m, 1H, H-24); 4,19 (m, 1H, H-3); 4,51 (m, 1H, H-1); 4,92 i 4,97 (2x s, po 1H, H-19); 5,36/5,38 (dd, J=15,7Hz, 1H, H-23); 5,52/5,57 (dd, J=15,9Hz, 1H, H-22); 5,80 i 6,43 (2x d,J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7).

112) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3-bis[[dwumetylo( 1,, -dwumetyloetylo-iSliil]-okty]t 24-hydIoksy-9,10-sekocholestatetrαeno-5,7,10(19),22-karboksylan-25 butylowy 113a i (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-bis[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)-silil]-oksy]-24-hyd Ioksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-karboksylar-25 butylowy 113b

670 mg (0,90 mmola) związku 112 rozpuszcza się w 80 ml toluenu i naświetla roztwór w obecności 180 mg (0,96 mmola) antracenu oraz 0,1 ml trójetyloaminy w pyreksowym reaktorze zanurzeniowym za pomocą rtęciowej lampy kwarcowej wysokoprężnej (Philips HPK 125) w atmosferze azotu w ciągu 10 minut. Rozpuszczalnik usuwa się a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/octan etylowy, przy czym otrzymuje się 102 mg związku 113a i 158 mg związku 113b w postaci bezbarwnych pianek.

1h-MRJ (CDCl3): 113a: δ = 0,06 ppm (s, 12H, SiMe); 0,54 (s, 3H, H-18); 0,88 (s, 18H,

Si-t-butyl); 0,96 (t, J=7Hz, 3H, COOBu); 1,05 (d, J=7Hz,3H, H-21); 1,16 i 1,17 (2x s, po 3H,

H-26 i H-27); 2,60 (d, J=6Hz, 1H, OH); 4,06 (dd, J=7, 6Hz, 1H, H-24); 4,10 (t, J=7Hz, 2H,

175 636

COOBu); 4,20 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-1); 4,87 i 5,18 (2x s, po 1H, H-19); 5,36 (dd, J=15,7Hz, 1H, H-23); 5,52 (dd, J=15,9Hz, 1H, H-22); 6,01 i 6,23(2x d, J='1Hz, po 1H, H-6 i H-7)

113b: δ = 0,06 ppm (s, 12H, SiMe); 0,53· (s, 3H, H-'8); 0,88 (s, 18H, Si-t-butyl); 0,94 (t, J=7Hz, 3H, COOBu); 1,03 (d, J=7Hz, 3H,H-21);1,17 i ',18 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 2,58 (d, J=6Hz, 1H, OH); 4,10 (dd; J=7, 6Hz, 1H, H-24); 4,10 (t, J=7Hz, 2H, COOBu); 4,18 (m, 'H, H-3); 4,37 (m, 'H, H-1); 4,87 i 5,18 (2x s, po 'H, H-19); 5,38 (dd, J='5,7Hz, 1H, H-23); 5,59 (dd, J=15, 9Hz, 1H, H-22); 6,01 i 6,23 (2x d, J=11Hz, po 'H, H-6 i H-7).

'13) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno5,7,'0(19),22-karboksylan-25 butylowy 1'4a

Analogicznie do 73) poddaje się reakcji '00 mg (0,13 mmola) związku 113a i otrzymuje się 39 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

'H-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,57 ppm (s, 3H, H-18); 0,93 (t, J=7Hz, 3H, COOBu); ',04 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,12 (s, 3H, H-26 i H-27); 2,45 (d, J=6Hz, 1H, OH); 4,02 (dd, J=7,6Hz, 'H, H-24); 4,06 (t, J=7Hz, 2H, COOBu); 4,17 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-1); 4,95 i 5,28 (2x s, po 'H, H-'9); 5,35 (dd, J=15,7Hz, 1H, H-23);5,51 (dd, J=15, 9Hz, 1H, H-22); 6,01 i 6,36 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7).

''4) ^ZJE^Ej-OS^R^Sj-M^-trójhydroksy^.O-sekocholestatetraeno5,7,10('9),a2-karboksylan-25 butylowy 114b

Analogicznie do 73) poddaje się reakcji 155 mg (0,21 mmola)związku 113b i otrzymuje się 69 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

H-MRJ (CD2Cl2); δ = 0,56 ppm(s, 3H, H-18); 0,94 (t, J=7Hz, 3H, COOBu); ',03 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,12 (s, 3H, H-26 i H-27); 2,46 (d, J=6Hz,lH, OH); 4,08 (m,1H, H-24); 4,08 (t, J=7Hz, 2H, COOBu); 4,17 (m, 'H, H-3); 4,39 (m, 'H, H-1); 4,96 i 5,29 (2x s, po 'H, H-19);

5,37 (dd,J=15, 7Hz, 1H, H-23); 5,57 (dd, J=15, 9Hz, 1H, H-22); 6,0' i 6,36 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 36 ' '5) (5E,7E,22E)-('S,3R,)-1,3-bis[[dwumetylo(1,1-dwumet.yloetylo)-silil]-oksy]-24-hydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,'0('9),22-karboksylan-25 2-metylopropylowy 115

Analogicznie do 41) 500 mg (0,9' mmola) (5E,7.E,22E)-(1S,3R,)-',3-bis[[dwumetylo(',1dwumetyloetylo)-silil]-oksy]-9,10-sekocholatetraen-5,7,'0('9),22-alu-24 2 poddaje się reakcji z

4,5 mmola LDA i 0,76 ml (4,5 mmola) izomaślanu izobutylowego i otrzymuje się 400 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki (1:1-diastereoizomery względem C-24).

'H-MRJ (CDCl3): δ = 0,03 ppm (s, 12H, SiMe); 0,57 (s, 3H, H-18); 0,89(s, '8H, Si-t-butyl);0,90 i 0,92 (2x d,J=7Hz,po 6H, COOiBu); 1,04/1,05 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,'7 i ','8 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 3,88 (m, 2H, COOiBu); 4,10 (m, 1H, H-24); 4,23 (m, 'H, H-3);

4,53 (m, Ή, H-1); 4,94 i 4,99 (2x s, po 'H, H-19); 5,37/5,39 (dd, J=15,7Hz, 1H, H-23); 5,53/5,59 (dd,J='5,7Hz, 1H, H-22); 5,81 i 6,46 (2x d, J=11Hz, po 'H,H-6 i H-7).

' 16) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-' ,3-bis-[[dwumetylo( 1,1 -dwumetyloetylo)-silil]-oksy]24-hydro^s^^-9J^-s^:kocholestatetraeno-5,7/^^('9),-karboksylan-25 2-metylopropylowy 1'6a i (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24S)-1,3-bis-[[dwumetylo( 1,1 -dwumetyloetylo)-silil]-oksy] -24-hy droksy-9,'0-sekocholestatetraeno-5,7,'0(29),22-karboksylan-25 2-metylopropylowy 1'6b

Analogicznie do 112) poddaje się reakcji 400 mg (0,54 mmola) związku 115 i otrzymuje się '02 mg związku ' 16a oraz 200 mg związku '16b w postaci bezbarwnych pianek.

Ή-MRJ (CDCl3): 116a: δ = 0,05 ppm (s, 12H, SiMe); 0,55 (s, 3H, H-18);0,89 (s, 18H, Si-t-butyl); 0,95 (d, J=7Hz, 6H, COOiBu); 1,05 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,19 i 1,20 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 2,60 (d, J=6Hz, 1H, OH); 3,89 (d, J=7Hz, 2H, COOiBu); 4,08 (dd, J=7,6Hz, 1H,H-24); 4,19 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 'H,H-1); 4,87 i 5,18 (2x s, po 1H.H-19); 5,37 (dd, J='5, 7Hz,'H, H-23); 5,52 (dd, J='5, 9Hz,1H, H-22); 6,02 i 6,23 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7)

116b: δ = 0,05 ppm (s, 12H, SiMe); 0,54 (s, 3H, H-18); 0,89 (s, 18H, Si-t-butyl); 0,96 (d,

J=7Hz, 6H, COOiBu); 1,04 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,18 i 1,19 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 2,59 (d, J=7Hz, 1H, OH); 3,89 (d, J=7Hz, 2H, COOiBu); 4,10 (t, J=7Hz, 1H, H-24); 4,19 (m, 1H,

H-3); 4,38 (m, 1H, H-1); 4,87 i 5,18 (2x s, po 1H; H-19); 5,39 (dd, J=15,7Hz, 1H, H-23); 5,59 (dd, J=15, 9Hz, 1H, H-22); 6,02 i 6,23 (2x d,J=11Hz, po 'H, H-6 i H-7).

175 636

117) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trójhydrnksy-9,10-sekochnlestatetraeżo5,7,a0(a9),22-karbnksylaż-2y 2-metylopropelowy 117a

Analogicznie do 73) poddaje się reakcji 98 mg (0,13 mmola) związku 116a i otrzymuje się 48 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

H-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,57 ppm (s, 3H, H-18); 0,95 (d, J=7Hz, 6H, COOiBu); 1,04 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,12 i 1,13 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 2,44 (d, J=6Hz, 1H, OH); 3,85 (d, J=7Hz, 2H, COOiBu); 4,04 (dd, J=7, 6Hz, 1H, H-24); 4,17 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-1); 4,95 i 5,28 (2x s, po 1H, H-19); 5,36 (dd, J=15,7Hz, 1H, H-23); 5,52 (dd, J=15,9Hz, 1H, H-22); 6,01 i 6,37 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7).

118) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-trójhydroksy-9,a0-sekoaholestatetraeżo5,7,10(19) ,22-karboksylaż-25 2-metylopropylowy 117b

Analogicznie do 73) poddaje się reakcji 193 mg (0,26 mmola) związku 116b i otrzymuje się 105 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

1H-MRJ(CE>aCla): 5 = 0,56 ppm (s, 3H, H-18); 0,95 (d, J=7Hz, 6H, COOiBu); 1,03(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,14 (s, 6H, H-26 i H-27); 2,46 (d, J=6Hz, 1H, OH); 3,84 (d, J=7Hz, 2H, COOiBu); 4,08 (dd, J=7,6Hz, 1H, H-24); 4,17 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-1); 4,96 i 5,29 (2x s, po 1H, H-19); 5,38 (dd, J=15, 7Hz, 1H, H-23); 5,58 (dd, J=15, 9Hz, 1H, H-22); 6,00 i 6,37 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 37

119) (5E,7E,22E)-( 1 S,3R)-1 .S-bis-^dwumetyło' 11 (-dwumeryl<gtrylo-tslilll-oksyl-24-hy( droksy-9,10-seknchnlestatetraeno-5,7,10(19),22-karboksylan-25 peżtelnwy 118

Analogicznie do 41) 500 mg (0,91 mmola) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis-[[dwumetylo(a,1-dwumetylogtyln)-silil]-nksy]-9,10-sekoaholatetraen-5,7,10(l9),22-alu-24 3 poddaje się reakcji z 4,5 mmola LDA i 0,76 ml (4,5 mmola) izomaślanu peżtelowego i otrzymuje się 550 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki (1:1-diastereoiznmere względem C-24).

H-MRJ (CDCl3): δ = 0,03 ppm (s, 12H, SiMe); 0,52 (s, 3H, H-18); 0,88 (t, J=7Hz, 3H, COOPent); 0,90 (s, 18H, Si-t-butyl); 1,01/10,2 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,14 i 1,15 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 2,51 (kwint, J=7Hz, 2H, COOPent); 4,02 (t, J=7Hz, 2H, COOPent); 4,08 (m, 1H, H-24); 4,20 (m, 1H, H-3); 4,52 (m, 1H, H-1);4,93 i 4,98 (2x s, po 1H, H-19); 5,35/5,39 5,3/5,39 (dd, J=15, 7Hz, 1H, H-23); 5,52/5,57 (d, ΕΤ=15, 7Hz, 1H, H-22); 5,80 i 6,43 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7).

120) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3-bis-[[dwumetylo( 1,1 -dwumetyłoetylo)-siłil]-oksy]24-hydroksy-9,a0-sekncholestatetraeno-5,7,10(l9),22-karbnksylan-25 peżtylnwy 119a i (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24S)-1,3-bis- [[dwumetyl^ 1,1 -dwumetyloetyln)-tilil]-okse]-24-hy droksy-9,10-seknahnlestatetraeno-5,7,10( 19),22-karboksylaż-25 pentylowe 119a

Analogicznie do 112). poddaje się reakcji 550 mg (0,71 mmola) związku 118 i otrzymuje się 156 mg związku 119a oraz 174 mg związku 119b w postaci bezbarwnych pianek.

Ή-MRJ (CDCl3): 119a: δ = 0,03 ppm (s, 12H, SiMe); 0,53 (s, 3H, H-18);0,87 (s, 18H, Si-t-butyl); 0,89 (t,J=7Hz, 3H, COOPent); 1,02 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,17 i 1,18 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 2,60 (d, J=6Hz, 1H, OH); 4,08 (m, 1H, H-24); 4,09 (t, J=7Hz, 2H, COOPent);

4,18 (m, 1H, H-3);4,35 (m, 1H, H-1); 4,85 i 5,16 (2x s, po 1H, H-19); 5,36 (dd, J=15,7Hz, 1H, H-23); 5,53 (dd, J=15,9Hz, 1H, H-22); 6,00 i 6,23 (2x d, J=11 Hz,po 1H, H-6 i H-7).

119b: δ = 0,03 ppm(s, 12H, SiMe); 0,52 (s, 3H, H-18); 0,86 (s, 18H, Si-t-butyl); 0,88 (t, J=7Hz, 3H, COOPent); 1,01 (d, J=7Hz, 3H, Η-21);1,15 i 1,16 (2x s, po 3H, H-26 i H-27); 2,57 (d, J=6Hz, 1H,OH); 4,08 (m,1H, H-24); 4,08 (t, J=7Hz, 2H, COOPent); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,34 (m, 1H, H-1); 4,83 i 5,14 (2x s, po 1H, H-19); 5,37 (dd, J=15,7Hz, 1H, H-23); 5,56 (dd, 1=15, 9Hz, 1H, H-22); 5,98 i 6,22 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7).

121) (5Z,7E,22E)-(aS,3R,24R)-a ,3,24trjójhydnoksy-9,10tsekochoeetttetraeżno, 5,7,10(19),22-karbnktylan-25 peżtelowe 120a

Analogicznie do 73) poddaje się reakcji 150 mg (0,2 mmola) związku 119a i otrzymuje się 75 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

1H-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18); 0,90 (t, J=7Hz, 3H, COOPent); 1,04 (d,

J=7Hz, 3H, H-21); 2,43 (d, J=6Hz, 1H, OH); 4,05 (t, J=7Hz, 2H, COOPent); 4,08 (m, 1H, H-24);

175 636

4.17 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-1); 4,95 i 5,28 (2x s, po 1H, H-19); 5,35 (dd, J=15,7Hz, 1H, H-23); 5,52 (dd, J=15,9Hz, 1H, H-22); 6,01 i 6,37 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7).

122) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,2a-trójhydroksy-9,a0-sekocholestatetraeno5,7,10(19), 22-karboksylan-25 pentylowy 120b

Analogicznie do 73) poddaje się reakcji 169 mg (0,22 mmola) związku 119b i otrzymuje się 86 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

1H-MRJ (CD2CI2): δ = 0,57 ppm (s, 3H, H-18); 0,91 (t, J=7Hz, 3H, COOPent); 1,02 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 2,44 (d, J=6Hz, 1H, OH); 4,03 (t, J=7Hz, 2H, COOPent); 4,06 (m, 1H, H-24);

4.18 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-1); 4,95 i 5,29 (2x s, po 1H, H-19); 5,38 (dd, J=15,7Hz, 1H, H-23); 5,56 (dd, J=15, 9Hz, 1H, H-22); 6,01 i 6,37 (2x d, J=llHz, po 1H, H-6 i H-7).

Szereg cyklobutylowy

Przykład 38

123) (5E,7E,22E)-( 1S ,3R)-1,3-bis[[dwumetylo( 1,1 -dwumetyloetylo)-silil]-oksy]-a4-hydroksy-26a,27-cyklo-26a-homo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,aO(19),22-karboksylan-a5 etylowy 11

Analogicznie do 41) 400 mg (0,72 mmola) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis-[[dwumetylo(1,1dwumetyloetylo)-silil]-oksy]-9,10-sekoeholatetraen-5,7,1O(19),a2-alu-a4 3 poddaje się reakcji z 2,2 mmola LDA i 281 mg (2,2 mmola) cyklobutanokarboksylanu etylowego i otrzymuje się 300 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki (1:1-diastereoizomery względem C-24).

1H-MRJ (CDCI3): δ = 0,02 ppm (s, 12H, SiMe); 0,50 (s, 3H, H-18); 0,83 i 0,86 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 0,98/0,99 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,25 (t, J=7Hz, 3H, COOEt); 4,17 (q, J=7Hz, 2H, COOEt); 4,18 (m, 2H, H-3 i H-24); 4,49 (m, 1H, H-1); 4,89 i 4,92 (2x s, po 1H, H-19); 5,35/5,38 (dd, J=15, 6Hz, 1H, H-23); 5,52 i 5,57 (dd, J=15, 7Hz, 1H, H-22); 5,76 i 6,40 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7).

124) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3-bis[[dwumetyło( 1,1 -dwumetyloetylo)-silil]-oksy]2a-hydroksy-26a,27-eyklo-26a-homo-9,10-sekoeholestatetraeno-5,7,10( 19),22-karboksylan25 etylowy 122a i (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-1,3-bis[[dwu metylo( 1,1 -dwumetyloetylo)-silil]-oksy]-24-hyd roksy-26a,27-cyklo-26a-homo-9,a0-sekocholestatetraeno-5,7,aO(a9),22-karboksylan-25 etylowy 122b

Analogicznie do 112) poddaje się reakcji 300 mg (0,41 mmola) związku 121 i otrzymuje się 43 mg związku 122a oraz 67 mg związku 122b w postaci bezbarwnych pianek.

1H-MRJ (CDCI3): 122a: δ = 0,06 ppm (s, 12H, SiMe); 0,53 (s, 3H, H-18); 0,89 (s, 18H, Si-t-butyl); 1,02 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,30 (t, J=7Hz, 3H, COOEt); 2,67 (d, J=6Hz, 1H, OH);

4.19 (q, J=7Hz, 2H, COOEt); 4,20 (m, 2H, H-3 i H-24); 4,37 (m, 1H, H-1); 4,85 i 5,18 (2x s, po 1H, H-19); 5,38 (dd, J=15, 7Hz, 1H, H-23); 5,58 (dd, J=15,7Hz, 1H, H-22); 6,00 i 6,23 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7)

122b: δ = 0,06 ppm (s, 12H, SiMe); 0,53 (s, 3H, H-18); 0,89 (s, 18H, Si-t-butyl); 1,02 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,30 (t, J=7Hz, 3H, COOEt); 2,64 (d, J=6Hz, 1H, OH); 4,18 (q, J=7Hz, 2H, COOEt); 4,20 (m, 1H, H-3); 4,22 (m, 1H, H-24); 4,37 (m, 1H, H-1); 4,85 i 5,18 (2x s, po 1H, H-19); 5,40 (dd, J=15,7Hz, 1H, H-23); 5,61 (dd, J=15,7Hz, 1H, H-22); 6,00 i 6,23 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7).

125) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-26a,27-cyklo-26a-homo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-karboksylan-25 etylowy 123a

Analogicznie do 73) poddaje się reakcji 43 mg (0,059 mmola) związku 122a i otrzymuje się 15 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

¹H-MRJ (CD2CI2): 8 =0,52 ppm (s, 3H,H-18); 1,01 (d, J=7Hz,3H,H-21); 1,23 (t, J=7Hz, 3H, COOEt); 4,13 (q, J=7Hz, 2H, COOEt); 4,13 (m, 2H, H-3 i H-24); 4,33 (m, 1H, H-1); 4,91 i 5,25 (2x s, po 1H, H-19); 5,34 (dd, J=15,7Hz, 1H, H-23); 5,53 (dd, J=15,7Hz, 1H, H-22); 5,96 i 6,32 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7).

126) (5Z,7E,22E)-( 1S,3R,24S)-1,3,24-trójhydroksy-26a,27-cykko-26a-homo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,a0(a9),22-karboksylan-25 etylowy a23b

Analogicznie do 73) poddaje się reakcji 43 mg (0,059 mmola) związku 122b i otrzymuje się 26 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

175 636

H-MRJ (CD2CI2): δ = 0,52 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,24 (t, 7Hz, 3H, COOEt); 4,12 (q, J=7Hz, 2H, COOEt); 4,13 (m, 2H, H-3 i H-24); 4,34 (m, 1H, H-1); 4,92 i 5,26 (2x s, po 1H, H-19); 5,38 (dd, J=15,7Hz, 1H, H-23); 5,57 (dd, J=15,7Hz, 1H, H-22); 5,97 i 6,33 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7).

KeSoey-C-24 (szereg normalny)

Przykład 39

127) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-b-s[[dwuπletylo1111 -dwumetyloetylo)-sllll]-oksy]-24-ko to-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-karbok-ylae-25 metylowy 124

Analogicznie do 78) poddaje się reakcji 200 mg (0,3 mmola) związku 14a i otrzymuje się 135 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

1H-MRJ (CDCl3): δ = 0,01 ppm (s, 12H, SiMe); 0,50 (s, 3H, H-18); 0,82 (s, 18H, Si-t-butyl); 1,02 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,33 (s, 6H, C-26 i C-27); 3,64 (s, 3H, COOMe); 4,12 (m, 1H, H-3); 4,31 (m, 1H, H-1); 4,89 i 5,12 (2x s, po 1H, H-19); 5,95 i 6,18 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,08 (d, J=15Hz, 1H, H-23); 6,78 (dd, J=15,9,5Hz, 1H, H-22).

128) (5Z,7E,22E)-(1 S,3R)-1,3-dwuhydtΌk-y-24-keto-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10(19),22-karboksylan-25 metylowy 125

Analogicznie do 73) poddaje się reakcji 130 mg (0,19 mmola) związku 124 i otrzymuje się 31 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

¹H-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,55 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,33 (3,6H, C-26 i C-27); 3,65 (s, 3H, COOMe); 4,14 (m, 1H, H-3); 4,35 (m, 1H, H-1); 4,93 i 5,25 (2x s, po 1H, H-19); 5,98 i 6,34 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,13 (d, J=15Hz, 1H, H-23); 6,76 (dd, J=15, 9Hz, 1H, H-22).

Przykład 40

129) (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R)-1 ^-bis-^dwumetylod 1,1 -d wumetyloetylcO-siliG-oksy ]-24-k.eto-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22-karboksylan-25 etylowy 126

Analogicznie do 78) poddaje się reakcji 420 mg (0,59 mmola) związku i otrzymuje się

350 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

Ή-MRJ (CDCl3): δ = 0,01 ppm (s, 12H, SiMe); 0,50 (s, 3H, H-18); 0,82 (s, 18H, Si-t-butyl); 1,02 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,18 (t, J=7Hz, 3H, COOEt); 1,20 i 1,30 (2x s, po 3H, C-26 i C-27); 4,10 (q, J=7Hz, 2H, COOEt); 4,12 (m, 1H, H-3); 4,30 (m, 1H, H-1); 4,89 i 5,10 (2x,s, po 1H, H-19); 5,95 i 6,18 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,08 (d, J=15Hz, 1H, H-23); 6,78 (dd, J=15,9,5Hz, 1H, H-22).

130) (5Z,7E,22E)-(1 S,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-kelo-9,l0-sekocholesaateraeeno, 5,7,10(19),22-karboksylae-25 etylowy 127

Analogicznie do 73) poddaje się reakcji 50 mg (0,07 mmola) związku 126 i otrzymuje się 23 mg, związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

Ή-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,55 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,30 (t, J=7Hz, 3H, COOEt); 1,32 (s, 6H, C-26 i C-27); 4,13 (q, J=7Hz, 3H, COOEt); 4,14 (m, 1H, H-3); 4,35 (m, 1H, H-1); 4,93 i 5,27 (2x s, po 1H, H-19); 5, 98 i 6,34 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7);

6,13 (d, J=15Hz, 1H, H-23); 6,78 (dd, J=15,9Hz, 1H, H-22).

Przykład 41

131) (5Z,7E,22E)-( 15,3^^)-^1,3-b-s[[dwumetylo111,-dwumetyloetylo)-sllll]-oksy]-24-kel

50- 9,10--ekochole-Satettaeno-5,7,10( 19),22-karbok-ylan-25 propylowy 128

Analogicznie do 78) poddaje się reakcji 204 mg (0,3 mmola) związku 18a i otrzymuje się 15 mg, związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

Ή-MRJ (CDCl3): δ = 0,01 ppm (s, 12H, SiMe); 0,50 (s, 3H, H-18); 0,83 (s, 18H,

51- t-butyl); 0,84 (t, J=7Hz, 3H, COOPr); 1,02 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,19 i 1,30 (2x s, po 3H, C-26 i C-27); 4,02 (m, Hz, 2H, COOPr); 4,13 (m, 1H, H-3); 4,30 (m, 1H, H-1); 4,90 i 5,11 (2x s, po 1H, H-19); 5,96 i 6,19 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,08 (d, J=15Hz, 1H, H-23); 6,77 (dd, J=15, 9,5Hz, 1H, H-22).

132) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)- 1,3-dwuhydroksy-24-keto-9,10-sekocholestatesraeeo5,7,10(19),22-karboksylae-25 propylowy H9

Analogicznie do 73) poddaje się reakcji 145 mg (0,2 mmola) związku 128 i otrzymuje się mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

175 636 ¹ H-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,55 ppm (s, 3H, H-18); 0,80 (t, J=5Hz, 3H, COOPr); 1,08 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,32 (3, 6H, C-26 i C-27); 4,03 (t, J=7Hz, 2H, COOPr); 4,17 (m, 1H, H-3);

4,38 (m, 1H, H-1); 4,95 i 5,29 (2x s, po 1H, H-19); 6,00 i 6,35 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7);

6,15 (d, J=15Hz, 1H, H-23); 6,79 (dd, J=15, 9Hz, 1H, H-22).

Przykład 42

133) (5Z,7E,22E)-('S,3R)-',3-bit-[[dmuFetylo(',1-dwumetyloetylo)-silil]-oWsy]-24-Weto-9,10-seWocholestatetraeno-5,7,10(19),22-korboWsylan-25 1 -metyloetylomy 130

Analogicznie do 78) poddaje się reakcji 800 eg (1,14 mmola) związku I2a i otrzymuje się 630 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

!H-MRJ (CDCl3): δ = 0,01 ppm (s, 12H, SiMe); 0,50 (s, 3H, H-18); 0,83 (s, 18H, Si-t-butyl); 1,03 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,18 (d, J=7Hz, 6H, COOiPr); 1,31 (s, 6H, C-26 i C^);

4.13 (m, 1H, »3); 4,32 (m, 1H, H-1); 4,95 (hept, J=7Hz, 1H, COOiPr); 4,89 i 5,12 (2x s, po 1H, H-19); 5,95 i 6,17 (2xd, J=11Hz, po 1H, H-6 iH^); 6,08 (d, J=15Hz, 1H, H-30Z; 6,79 (dd, J=15, 9,5Hz, 1H, H-H).

134) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)- 1,3-dmuhydroksy-24-WetOl9,10-sekOcholestatetraeno5,7,10(19),22-karboktyloe-2T '-metyloetylowy 131

Analogicznie do 73) poddaje się reakcji 130 eg (0,18 mmola) związku 130 i otrzymuje się 64 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

!h-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,55 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (d,J=7Hz,3H, H-21); 1,22 (d, J=7Hz, 6H,COOiPr); 1,31 (3,6H,C-26iC-27);4,14(m, 1H, H-3); 4,36 (m, 1H, H-1); 4,99 (hept, J=7Hz, 1H, COOiPr); 4,94 i 5,28 (2x s, po 1H, H-19); 5,99 i 6,35 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7);

6.13 (d, J=15Hz, 1H, H-23); 6,78 (dd, J=15, 9Hz, 1H, H-22).

Przykład 43

135) (5Z,7E,22E)-('S,0R)-1,0-bis[[dwulFetylo(',1-dwumetyloetylo)-tilil]-oWsy]-24-Weto-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-karboksylon-25 butylowy 132

Analogicznie do 78) poddaje się reakcji 180 mg (0,23 mmola) związku 113o/113b i otrzymuje się 100 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

Ή-MRJ (CDCl3): δ = 0,04 ppm (s, 12H, SiMe); 0,53 (s, 3H, H-18); 0,89 (s, 18H, Si-t-butyl); 0,90 (t, J=7Hz, 3H, COOBu); 1,06 (d, J=7Hz, 3H, Η-^); 1,36 (s, 6H, C-26 i 027); 4,08 (t, J=7Hz, 3H, COOBu); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-1); 4,85 i 5,18 (2x s, po 1H, H-19); 6,00 i 6,22 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,14 (d, J=15Hz, 1H, ^23); 6,82 (dd, J=15, 9,5Hz, 1H, H-22).

136) ^ZJE^En 1 S,3R)-1,3-dmuhydroksy-24lketo-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10(19),22-karboWpylan-35 butylowy 133

Analogicznie do 73) poddaje się reakcji 95 mg (0,13 mmola) związku 132 i otrzymuje się 35 mg- związku tytułowego w postaci bezbarwnej pionki.

Ή-MRJ (CD2Cl2): δ = 0,56 ppm (s, 3H, H-18); 0,89 (t, J=7Hz, 3H, COOBu); 1,08 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,32 (3,6H, C-26 i C-27); 4,08 (tbr, J=7Hz, 2H, COOBu); 4,17 (m, 1H, H-3);

4,38 (m, 1H, H-1); 4,95 i 5,29 (2x s, po 1H, H-19); 6,00 i 6,36 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7);

6,15 (d, J=15Hz, 1H, Η^); 6,80 (dd, J=15,9Hz, 1H, H-H).

Przykład 44

137) (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dmuFetylo(1,1-dwumetyloetylo)-s1l1l]-oksy]-24-ketOl9,10-sekocholestatetroeeo-5₎5,10(19),22-karboktylae-35 2-metylopropylowy 134

Analogicznie do 78) poddaje się reakcji 205 mg (0,28 mmola) związku 116a/116b i otrzymuje się 120 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

'H-MRJ (CDCb); δ = 0,01 ppm (s, 12H, SiMe); 0,50 (s, 3H, H-18); 0,82 (s, 18H, Si-t-butyl); 0,86 (d, J=7Hz, 6H, COOiBu); 1,04 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,32 (s, 6H, C-26 i €-27); 3,87 i 3,90 (2x dd, J=10, 7Hz, po 1H, COOiBu); 4,14 (m, 1H, H-3); 4,33 (m, 1H, H-1); 4,89 i 5,11 (2x s, po 1H, H-19); 5,95 i 6,17 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H^); 6,09 (d, J=15Hz, 1H, H-23); 6,78 (dd, J=15, 9,5Hz, 1H, H-22).

138) (5Z,5E,22EZ-(1 S^R)-1,3-dmuhydtoWsy-24lWetOl9,10-seWocholestatetraeno5,5,10(19),22-Warboksyloe-25 2-metylopropylowy 135

Analogicznie do 73) poddaje się reakcji 115 mg (0,15 mmola) związku 134 i otrzymuje się 54 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

175 636 ¹ H-MRJ (CD2Cl2): d = 0,56 ppm (s, 3H, H-18); 0,89 (d, J=7Hz, 6H, COOiBu); 1,08 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,34 (3, 6H, C-26 i C-27); 3,84 i 3,89 (2x dd, J=20, 6Hz, po 2H, COOiBu); 4,17 (m, 2H, H-3); 4,38 (m, 2H, H-2); 4,95 i 5,29 (2x s, po 1H, H-29); 6,00 i 6,35 (2x d, J=11Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,16 (d, J=25Hz, 2H, H-23); 6,80 (dd, J=25, 9Hz, 2H, H-22).

Przykład 45

139) (5Z,7E,22E)-(iS,3R)-1,3-bis[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)-silil]-okiy]-24-keto-9,10-iekocholestatetraeno-5,7,20( 19),22-karboksyian-25 pentylowy 136

Analogicznie do 78) poddaje się reakcji 190 mg (0,25 mmola) związku 219a/119b i otrzymuje się 108 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

iH-MRJ (CDCl3): δ = 0,04 ppm (s, 12H, SiMe); 0,55 (s, 3H, H-28); 0,89 (s, 18H, Si-t-butyl); 0,89 (t, J=7Hz, 3H, COOPent); 1,08 (d, J=7Hz, 3H, H-22); 2,36 (s, 6H, C-26 i C-27); 4,09 (t, J=7Hz, 3H, COOPent); 4,29 (m, 2H, H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4,85 i 5,28 (2x s, po 1H, H-29); 6,01 i 6,22 (2x d, J=12Hz, po 1H, H-6 i H-7); 6,24 (d, J=25Hz, 1H, H-23); 6,83 (dd, J=15, 9,5Hz, 1H, H-22).

140) (5Z,7E,22E)-(2S,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto-9,10ieekocholettaeetreeno5,7,10(19),22-karboksylan-25 pentylowy 137

Analogicznie do 73) poddaje się reakcji 103 mg (0,13 mmola) związku 136 i otrzymuje się 42 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki.

iH-MRJ (CD2Cl2: δ = 0,56 ppm (s, 3H, H-18); 0,88 (t, J=7Hz, 3H, COOPent); 1,08 (d, J=7Hz, 3H, H-22); 1,32 (3,6H, C-26 i C-27); 4,08 (t, J=7Hz, 2H, COOPent); 4,17 (m, 2H, H-3);

4,38 (m, 2H, H-2); 4,95 i 5,30 (2x s, po 2H, H-19); 6,00 i 6,35 (2x d, J=2 2Hz, po 2H, H-6 i H-7);

6,15 (d, J=15Hz, 2H, H-23); 6,80 (dd, J=25,9Hz, 1H, H-22).

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (22)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Pochodne kwasu karboksylowego-25 z szeregu witaminy D o ogólnym wzorze I,

   1 3 w którym R i κ niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną nasyconą grupę alkanoilową o 1-9 atomach węgla lub grupę aroilową, R¹⁹ i R ^19a oznaczają po jednym atomie wodoru lub wspólnie tworzą egzocykliczną erupę metylenową, A i B wspólnie stanowią atom tlenu grupy-keto, albo A oznacza grupę OR²⁴ a B oznacza atom wodoru, albo A oznacza atom wodoru a B oznacza grupę OR2⁴, przy czym r2⁴ stanowi atom wodoru albo prostołańcuchową lub rozgałęzioną nasyconą grupę alkanoilową o 1-9 atomach węgla lub grupę aroilową, R2 i R^21a niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chloru lub fluoru, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, wspólnie tworzą grupę metylenową, wspólnie z atomem węgla w położeniu-20 tworzą 3-7 członowy, nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny, r4 i R⁴4 równocześnie oznaczają po jednym atomie wodoru, atomie chloru lub fluoru, po jednym prostołańcuchowym lub rozgałęzionym, nasyconym lub nienasyconym rodniku węglowodorowym o co najwyżej 4 atomach węgla, albo R4 i R⁴4 wspólnie z atomem węgla w położeniu-25 tworzą 3-7 członowy, nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny oraz Y oznacza rodnik -C(O)Nr5r5 , -C(O)OR6, -C(O)SR⁶, -CN, przy czym R⁵ i r5 niezależnie od siebie i r4 oznaczają po jednym atomie wodoru albo po jednej liniowej lub rozgałęzionej grupie alkilowej o co najwyżej 8 atomach węgla, r4 dodatkowo oznacza nienasycony, liniowy lub rozgałęziony rodnik węglowodorowy o 3-8 atomach węgla albo grupę o wzorze

   -(CH₂)_m-CH (CH₂) przy czym m=0 lub 1, a n=2, 3,4, 5 lub 6, i jeśli m=1 to dodatkowo n=1
2. 2. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w którym R *, R³ i R²⁴ oznaczają po jednym atomie wodoru.
3. 3. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w którym R \ r3 i r2⁴ oznaczają po jednym rodniku acetylowym, propionylowym, n-butyrylowym, izobutyrylowym, piwaloilowym lub walerylowym.
4. 4. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w którym r1, R³ i Ra⁴ oznaczają po jednym rodniku benzoilowym.
5. 5. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w którym r2 i R4^a oznaczają po jednym rodniku metylowym, etylowym, n-propylowym, n-butylowym, izopropylowym, izobutylowym lub III-rz.-butylowym.

   175 636
6. 6. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w którym R oznacza atom wodoru, aR^2a oznacza grupę metylową. _2i
7. 7. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w którym podstawnik Ri lub R ^{2 a} oznacza rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, n-butylowy, izopropylowy, izobutylowy lub III-rz.-butylowy, a drugi podstawnik oznacza grupę metylową.
8. 8. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w którym Ri i R²¹ a wspólnie z atomem węgla w położeniu-20 tworzą pierścień cyklopropylowy. 2121
9. 9. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w którym Ra i R^2U wspólnie tworzą grupę metylenową.
10. 10. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w którym Ra¹ oznacza atom fluoru a rH³ oznacza grupę metylową, albo R, oznacza grupę metylową a R2 2oznacza atom fluoru.
11. 11. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w którym R⁴ i R,a każdorazowo oznaczają grupę metylową lub etylową, albo wspólnie z trzeciorzędowym atomem węgla w położeniu-25 tworzą pierścień cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy lub cykloheksylowy.
12. 12. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w którym R5, R'’ i/lub R6 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, n-butylową, izopropylową, izobutylowa lub JII-rz.-butylową.
13. 13. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w którym R i R każdorazowo stanowią atom wodoru.
14. 14. Związki według zastrz. 13, w którym Ra: i R?! wspólnie stanowią grupę metylenową.
15. 15. Związki według zastrz. 13, w którymRa* i R2¹2oznaczają po jednej grupie metylowej.
16. 16. Związki według zastrz. 13, w którym r2 stanowi atom wodoru, a R,^ia stanowi atom fluoru albo odwrotnie. „ , „
17. 17. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w którym R i R wspólnie stanowią grupę metylenową.
18. 18. Związki według zastrz. 18, w którym Ra* stanowi atom wodoru, a Ra ^a stanowi grupę ^mety^lową. 2i 2i»
19. 19. Związki według zastrz. 18, w którym Ra i Ra wspólnie stanowią grupę metylenową.

    2ο. Związki według zastrz. 18, w którym Ra¹ i r2^ oznaczają po jednej grupie metylowej.
20. 21. Pochodne kwasu karboksylowego z szeregu witaminy D według zastrz. 1, znamienne tym, że są związkami wybranymi ze zbioru obejmującego:

    (5Z,7E,22E)-( 1S,3R,24R)-1,3,24-trójhy droksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,'10( 19),22karboksylan-25 etylowy, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-26,27-dwumetylo-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-SJ, a0(19),22-karboktylan-25-metylu, (5Z,7E,22E)-( 1S,3r,24R)-1 ,3,24-trójhydIΌksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(a9),22karboksylan-25 1-metyloetylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24R)-1,3 ^a-trójhydroksy^, 10-tekocholettatetraeno-5,7,10( 19) ,22karboksylan-25 metylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24S)- 1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholatetraen-5,7,10(19),22-ylo(24)-octan metylowy, nitryl kwasu (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trójhydrokty-9,a0-sekocholettatetraeno5,7,10(19) ,22-karboksylowego-25, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22karboksylan-25 propylowy, kwas (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1.,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10(19) ,22-karboksylowy-25, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-tr(jjhydroksy-26,27-cyklo-9,10-sekocholettatetraeno5,7,10( 19),22-karboksylan-25 metylowy, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1,3,24-trójhydrokty-26,27-cyklo-9,10-tekocholestatetraeno5,7,10(19) ,22-karboksylan-25 etylowy, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-1 ^^-tróihydroksy^ó^-cy klo-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10(19),22-karboksylan-25 propylowy,

    175 636 (5Z,7E,22E)-(aS,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-26,27-cyklo-9,a0-sekocholestatetraeno5,7,10(a9),22-karboksylan-25 butylowy, (5Z,7^,2:^’E)^(1S,3R,24R)1 ,3,24-trójhydroksy-26,27-cyklo-9,'10-sekocholestatetraeno5,7,10( 19) ,22-karboksylan-25 2-metylopropylowy.
21. 22. Pochodne kwasu karboksylowego z szeregu witaminy D według zastrz. 1, znamienne tym, że są związkami wybranymi ze zbioru obejmującego:

    (5Z,7E,22E)-(1 S ,3R,24R)-20-metylo- 1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5, 7,10(19) ,22-karboksylan-25 etylowy, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-metylo-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,

    7,10(19),22-karboksylan-25 etylowy, (5Z,7E,22E)-(1s,3R,24R)-20-metylo-1,3,a4-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5, 7,10(19) ,22-karboksylan-25 propylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S , 3R,24S)-20-metyl o-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5, 7,10(19) ,22-karboksylan-25 propylowy, (5Z,7E,2:^;E)^(1s,3R,24R)-2i0-^i^^;/lo-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5, 7,10(19) ,22-karboksylan-25 1 -metyloetylowy, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-metylo-1,3,a4-trójhydroksy-9,a0-sekocholestatetraeno-5, 7,10(19) ,22-karboksylan-25 1-metyloetylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24R)- 1,3,a4-trójhydroksy-9,10-sekocholestapentaeno-5,7,10( 19), 20,aa-karboksylan-a5 metylowy, (5Z,7E,22E)-(1 S ,3R,24S)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sek.ocholestapentaeno-5,7,10(19) ,20,22karboksylan-25 metylowy, (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-1,3,24-r rój hy droksy-9,10-sekocholes tapen taeno-5,7,10119), a0,aa-karboksylan-a5 etylowy, ^ZJE^ETO S ,3R,24S)-1,3 ,a4-trójhydroksy-9,1 0-sekocholestapentaeno-5,7,10(19),20,22karboksylan-25 etylowy, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,a4-trójhydroksy-9,a0-sekocholestapentaeno-5,7,10(19),20,22karboksylan-25 1-metyloetylowy, (5Z,7E,a2E)-(aS,3R,a4S)-a,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestapentaeno-5,7,10(19),a0,2akarboksylan-25 1-metyloetylowy,
22. 23. Pochodne kwasu karboksylowego z szeregu witaminy D według zastrz. 1, znamienne tym, że są związkami wybranymi ze zbioru obejmującego:

    (5Z,7E,22e)-( 1S ,3R,24R)-1,3,a4-trójhydroksy-a6,27-cyklo-9,a0-sekocholestatetraeno5,7,10(19),22-karboksylan-a5 pentylowy, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,a4R)-1,3,24-trójhydroksy-26,27-cyklo-9,1C-sekocholestatetraeno5,7,10(19) ,22-karboksylan-25 heksylowy, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,a4R)-1,3,a4-trójhydroksy-9,a0-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),a2N,N-dwuetylokarbonamid-25, (5Z,7E,22E)-(aS,3R,24R)-a,3,a4-trójhydroksy-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10(19),22-N,N-dwuetylokarbonamid-a5, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto-a6,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10( 19),22-N-n-butylokarbonamid-25, (7Ε,22Ε)-( 1R,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22karboksylan-25 etylowy, (7Ε,22Ε)-( 1 R,3R,24S)-1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22karboksylan-25 etylowy, (7E,22E)-( '1R,3R,a4R)-1,3,2a-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22karboksylan-25 1-metyloetylowy, (7Ε,22Ε)-( 1 R,3R,24S)- 1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22karboksylan-25 1-metyloetylowy, (7Ε,22Ε)-( 1 R,3R,24S)- 1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,20,22karboksylan-25 etylowy, (7Ε,22Ε)-( 1 R^R^R)© ,3 ,a4-trójhydroksy-a 9-nor-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,20,22karboksylan-25 1-metyloetylowy,

    175 636 (7E,22E)-( 1 R,3R,24S)- 1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,20,22karboksylan-25 1-metyloetylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto- 19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22karboksylan-25 1-metyloetylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R,20S,24R)-20-fluoro- 1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22-karboksylan-25 etylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R,20S,24S)-20-fluoro-1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22-karboksylan-25 etylowy, (7E,22E)-(1R,3R,20R,24R)-20-fluoro-1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22-karboksylan-25 etylowy, (7E,22E)-( 1 R,3R,20R,24S)-20-fluoro-1,3,24-trójhydroksy-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,22-karboksylan-25 etylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24S)- 1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19) ,22karboksylan-25 butylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24R)- 1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22karboksylan-25 2-metylopropylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24S)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22karboksylan-25 2-metylopropylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19) ,22karboksylan-25 pentylowy, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-tr<ójhydroksy-9, 1 <^^.s^l^<^(^ł^(^l^_Łst^;^t^et^^a^^o-5,7,10(19),22karboksylan-25 pentylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto-9,l O-sekocholestatetraeno--5,7,10(19), 22-karboksylan-25 metylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19), 22-karboksylan-25 etylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R)-1 ^-dwuhydroksy^-keto^, 10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19), 22-karboksylan-25 propylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19), 22-karboksylan-25 1 -metyloetylowy, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19), 22-karboksylan-25 butylowy, (5Z,7E,22E)-( 1S ,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19), 22-karboksylan-25 2-metylopropylowy, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-1,3-dwuhydroksy-24-keto-9,10-sekocholesraretraeno-5,7,10(19), 22-karboksylan-25 pentylowy, (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-dwuhydroksy-20-metylo-24-keto-9,10-sekocholesratetraeno-5, 7,10(19),22-karboksylan-25 etylowy, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trójhydroksy-26a,27<yldo-26a-homo-9,10-sekocholestaterraeno-5,7,10(19)-22,-karboksylan-25 etylowy, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-1,3,24-trójhydroksy-26a,27-cyklo-26a-homo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19) ,22-karboksylan-25 etylowy.

    * * *