WO2010053165A1 - ビタミンｄ３ラクタム誘導体 - Google Patents

ビタミンｄ３ラクタム誘導体 Download PDF

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WO2010053165A1
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vitamin
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中村優子
齋藤博
長澤和夫
橘高敦史
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帝人ファーマ株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
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    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis

Definitions

  • the present invention relates to vitamin D 3 lactam derivatives useful as pharmaceuticals or pharmaceutically acceptable solvates thereof. More particularly, the present invention relates to a vitamin D 3 lactam derivative or a pharmaceutically acceptable solvate thereof effective for the treatment and / or prevention of one or more of osteoporosis, hypercalcemia, Paget's disease, and asthma. .
  • Paget's disease of bone is an unknown disease whose symptoms such as bone deformity and bone pain appear as a result of abnormally increased bone resorption in the pelvis, femur, skull, and the like.
  • Paget's disease treatment agents are bisphosphonate preparations and calcitonin preparations that are also used as osteoporosis treatment agents, but the former requires 4-5 times the amount used for osteoporosis patients and compliance However, it is difficult for the latter to exhibit a sufficient bone resorption suppressing action.
  • these preparations are symptomatic therapeutic agents based on the bone resorption suppressing action of the drug, it is not expected to cure the disease.
  • osteoclast precursor cells and osteoclasts collected from patients with Paget's disease of bone have 1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D 3 receptor (see Non-Patent Document 1) and sensitivity to 1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D 3 .
  • 1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D 3 in the blood of patients with Paget's disease of bone is present in the same concentration as normal people, bone resorption by endogenous 1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D 3 is necessary for the development of Paget's disease of bone. It was inferred that enhancement plays an important role.
  • compounds that inhibit the action of 1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D 3 on osteoclast precursor cells and osteoclasts can increase the increased bone resorption of patients with Paget's disease of bone. Since it can be fundamentally suppressed, it can be expected to have a therapeutic effect superior to current bone resorption inhibitors, and can also be expected to have an onset prevention effect.
  • various diseases such as lymphoma (see non-patent document 3), tuberculosis (see non-patent document 4), sarcoidosis (see non-patent document 5), candidiasis (see non-patent document 6), granuloma (non-patent document 7).
  • Non-Patent Document 8 sputum (see Non-Patent Document 8), primary hyperparathyroidism, malignant tumors, and other causes of hypercalcemia develop when vitamin D production is increased. Since blood calcium levels are known to be elevated by the action of active vitamin D 3, compound treatment and / or prevention of hypercalcemia is to antagonize the action of active vitamin D 3, namely vitamins D 3 receptor antagonists may be effective. Furthermore, vitamin D 3 receptor antagonists are considered effective as osteoporosis therapeutic agents. In this disease, bone loss decreases as a result of bone resorption exceeding bone formation, and many cases develop after menopause or with aging. As therapeutic agents, bisphosphonates, vitamin D 3 derivatives, estrogens, calcitonin and the like are used.
  • PTH parathyroid hormone
  • a compound that antagonizes the action of 1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D 3 that is, a vitamin D 3 receptor antagonist, promotes PTH secretion and exhibits the same therapeutic and / or preventive effect as the PTH preparation.
  • a vitamin D 3 receptor antagonist that suppresses the action of vitamin D is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for asthma.
  • Patent Document 2 discloses a vitamin D 3 derivative having a lactam structure in the side chain.
  • Vitamin D 3 receptor antagonist activity there is no suggestion of vitamin D 3 receptor antagonist activity in this disclosure.
  • Vitamins D 3 derivatives having vitamin D 3 receptor antagonist activity, Patent Document 3, Patent Document 4, Patent Document 5, Patent Document 6, the compound of Patent Document 7, and Patent Document 8 describes are known.
  • the former three have a ⁇ -exomethylene lactone structure in the side chain, and the latter three have a 22-ene-24-hydroxy structure in the side chain.
  • Non-patent document 9 discloses a vitamin D 3 derivative having vitamin D 3 receptor antagonist activity, which differs from the compound of the present invention in that an ester group is bonded to the 1-position.
  • Vitamin D 3 derivatives are known to have an interesting variety of physiological activities, and various vitamin D 3 derivatives have been synthesized by many researchers so far. Nevertheless, vitamin D 3 receptor antagonist activity was only observed in a narrow range of derivatives of these four groups that were not in common with each other. That is, it can be said that nothing has been accumulated about the relationship between the chemical structure of the vitamin D 3 derivative and the vitamin D 3 receptor antagonist activity. Even if vitamin D 3 receptor antagonist activity is observed in a certain vitamin D 3 compound, it is not possible to expect vitamin D 3 receptor antagonist activity for those having a slightly different chemical structure.
  • An object of the present invention is to provide a compound that antagonizes the action of active vitamin D 3 , that is, a vitamin D 3 receptor antagonist.
  • active vitamin D 3 that is, a vitamin D 3 receptor antagonist.
  • Such vitamin D 3 receptor antagonist is considered useful as an active ingredient of a therapeutic and / or prophylactic agent for Paget's disease of bone, hypercalcemia, osteoporosis and asthma.
  • the present inventors have reached the following invention. That is, the present invention is a vitamin D 3 derivative represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable solvate thereof.
  • R 1 is a C 1 -C 10 alkyl group, or a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom on the aromatic ring, or an aralkyl group having a trifluoromethyl group optionally C 7 -C 15 optionally substituted by
  • R 2 represents an alkyl group of C 1 -C 6
  • R 3 is optionally substituted by hydroxyl C 1 alkyl -C 6, or be substituted by a hydroxyl group or an alkoxy group optionally C 1 -C 6.
  • the steric configurations at the 23rd and 25th positions may be independently (S) or (R) configurations.
  • the present invention also comprises hypercalcemia, Paget's disease of bone, osteoporosis, and asthma containing the vitamin D 3 derivative represented by the above formula (1) or a pharmaceutically acceptable solvate thereof as an active ingredient.
  • a compound that antagonizes the action of active vitamin D 3 that is, a vitamin D 3 receptor antagonist is provided.
  • a vitamin D 3 receptor antagonist is used as an active ingredient of a therapeutic and / or preventive agent for Paget's disease of bone, hypercalcemia, osteoporosis, and asthma.
  • the alkyl group refers to a linear, branched or cyclic aliphatic hydrocarbon group.
  • the alkyl group of C 1 -C 10 means an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a hexyl group
  • Specific groups include octyl group, decyl group, cyclopropyl group, cyclopropylmethyl group, and cyclohexyl group.
  • the alkyl group of C 1 -C 6 means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, pentyl group, isopentyl group Hexyl group, cyclopropyl group, cyclopropylmethyl group and cyclohexyl group.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group represents a linear, branched or cyclic aliphatic hydrocarbon oxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 is a C 1 -C 10 alkyl group, or a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a hydroxyl group, or a halogen atom on the aromatic ring. Or a C 7 -C 15 aralkyl group optionally substituted by a trifluoromethyl group.
  • phenethyl group, 2-naphthylmethyl group, 3,5-dimethoxybenzyl group, 3,5-diethoxybenzyl group and 3,5-dipropoxybenzyl group are preferable, and phenethyl group, 3,5-diethoxy are particularly preferable.
  • R 2 represents a C 1 -C 6 alkyl group. Among these, a methyl group and an ethyl group are preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • R 3 represents a C 1 -C 6 alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group, or a C 1 -C 6 alkoxy group which may be substituted with a hydroxyl group. Among these, a methyl group, a 3-hydroxypropyl group, and a 3-hydroxypropoxy group are particularly preferable.
  • the steric configurations at the 23-position and the 25-position may be any of the (S) and (R) configurations, but particularly the compounds of the 23 (S) and 25 (S) configurations are preferable.
  • Preferable specific examples of the vitamin D 3 derivative represented by the formula (1) of the present invention include compounds shown in Table 1. Note that the steric configurations at the 23-position and the 25-position in the compounds in the table may be either the (S) configuration or the (R) configuration unless otherwise specified.
  • the vitamin D 3 derivative represented by the above formula (1) may be produced by any method, for example, as shown in Scheme 1.
  • the enyne compound (7) (here R 3a is not contain a hydroxyl group representing the R 3 hydroxyl group is protected with a suitable protecting group if they contain the same. hydroxyl groups in the definition of R 3.) and the presence of a palladium catalyst to be coupled, subsequently TMS group And the TBS group can be deprotected to obtain the desired product (1).
  • the enyne compound (7) can be obtained by methods described in the literature. For example, when R 3a is a methyl group, Kanno et al., Journal of Medicinal Chemistry (J. Med.
  • R 3a is an ethyl group, propyl Group, butyl group, t-butyldimethylsilyloxymethyl group, 2-t-butyldimethylsilyloxyethyl group, 3-t-butyldimethylsilyloxypropyl group, and 4-t-butyldimethylsilyloxybutyl group Suhara et al., The Journal of Organic Chemistry (J. Org.
  • R 3a is 2-t-butyldimethylsilyloxyethoxy group, 3 -T-butyldimethylsilyloxypropoxy group and 4-t-butyldimethylsilyloxy
  • Kittaka et al., Organic Letters (Org.Lett.), 2, pp. 2619-2622, have been shown in such as 2000.
  • the vitamin D 3 derivative obtained as described above can be converted into a pharmaceutically acceptable solvate as described above, if necessary.
  • Such solvents include water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol, 2-methyl-2-propanol, acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, chloroform, ethyl acetate, diethyl ether, t-butyl methyl ether. , Benzene, toluene, DMF, DMSO and the like. Particularly preferred are water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, and ethyl acetate.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally, such as intravenously, subcutaneously, intramuscularly, transdermally, nasally, rectally, etc. Can be administered.
  • the therapeutically effective amount of the active ingredient of the compound of the present invention varies depending on the administration route, patient age, sex, and degree of disease, but is usually about 0.01 to 10000 ⁇ g / day, more preferably about 0.1 to 1000 ⁇ g / day.
  • the administration frequency is usually 1-3 times / day. It is preferable to prepare the preparation so as to satisfy such conditions.
  • Phenethylhydroxylamine 1.06g (7.70mmol) and Et 3 10 mL of N was added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C., saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off.
  • Triphenylphosphine 112 mg (0.428 mmol) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) -chloroform adduct 55 mg (0.054 mmol) are dissolved in a mixed solvent of anhydrous toluene 4 mL and triethylamine 4 mL, and at room temperature. Stir for 10 minutes.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with ethyl acetate.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the aqueous layer to make it weakly basic, followed by extraction with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
  • Example 10 Chicken small intestinal mucosa intracellular vitamin D 3 Binding affinity for receptor (VDR) It was performed according to the method described in Ishizuka et al., Steroids, 37, 33-43, 1982. That is, 12 ⁇ 75 mm polypropylene tube with 15000 dpm [26,27-methyl- 3 H] 1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D 3 (180 Ci / mmol) of 10 ⁇ l ethanol solution and 40 ⁇ l ethanol solution of the compound of the present invention of various concentrations are added, and 1 ml of a phosphate buffer solution (pH 7.4) 1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D in chicken small intestinal mucosa cells 3 A solution in which 0.2 mg of receptor protein and 1 mg of gelatin were dissolved was added and reacted at 25 ° C.
  • VDR Binding affinity for receptor
  • VDR affinity 1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D 3 IC 50 IC of the compound of the present invention against the value 50
  • the ratio of values was calculated as the VDR affinity (%) of the compound of the present invention.
  • Table 2 The results are shown in Table 2.
  • VDR affinity measurement kit Polyscreen TM Measured using Vitamin D Receptor Competor assay, Red; Invitrogen Corporation.
  • Example 12 1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D 3 Vitamin D using HL-60 cell differentiation-inducing action by asthma 3 Receptor antagonistic action
  • HL-60 cells were purchased from a cell bank (Japanese Cancer Research Resource Bank, cell number: JCRB0085) and used.
  • cells were used as cryopreserved stocks, which were thawed before the start of the experiment and started subculture. The experiment was conducted for about 1 month to 6 months.
  • the cells in suspension culture are collected by centrifugation, and the fresh culture solution is about 1/100 (1-2 ⁇ 10 4 cells / ml).
  • RPMI-1640 medium containing 10% fetal bovine serum was used as a culture solution.
  • the cells that have been subcultured in (1) are collected by centrifugation, and 5 ⁇ 10 3
  • the cells were dispersed in cells / ml and seeded at 1 ml / well in a 24-well culture dish.
  • NBT nitro blue tetrazolium
  • the reporter vector is a pGL3 vector (Promega), and a method known in the literature (Ozono et al., The Journal of Biological Chemistry), 265, upstream of the luciferase gene.
  • the sequence of the human osteocalcin gene promoter portion obtained in 21881-21888 (1990) was cloned from cDNA obtained from HOS cells (obtained from ATCC) and incorporated.
  • the expression vector was constructed by inserting DNA sequences encoding human VDR and human RXR into a pCDNA3 vector (Invitrogen).
  • HOS cells were cultured in DMEM medium containing 10% FBS at 37 ° C and 5% CO2. 2 And subcultured every 2 or 3 days. (2) The cells that had been subcultured were collected by centrifugation, and 4 ⁇ 10 4 were added to a serum-free, phenol red-free DMEM medium. 5 The cells were dispersed at a density of cells / ml and seeded in a 96-well plate at 0.1 mL / well. To this system, 0.05 mL of each vector described in (1) was added per well using Lipofectamine 2000 (Invitrogen) reagent. After incubating at 37 ° C. for 3 hours, 1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D is added to each well.
  • Lipofectamine 2000 Invitrogen
  • TEI-9647 VDR antagonist already reported. See below: The Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 274, 16392-16399, 1999. From the results of Example 12 and Example 13, the compound of the present invention is 1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D.
  • the compound of the present invention is 1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D. 3 It has been shown to act as an antagonist to the receptor. Paget's disease of bone, hypercalcemia, and asthma are active vitamin D 3 Therefore, the compound of the present invention is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for these diseases. PTH is active vitamin D 3 Therefore, the compound of the present invention is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for osteoporosis.
  • the compound of the present invention can be used as an active ingredient of pharmaceuticals.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient is used as a therapeutic and / or prophylactic agent for one or more diseases selected from the group consisting of Paget's disease of bone, hypercalcemia, osteoporosis, and asthma.

Abstract

　骨パジェット病、高カルシウム血症、骨粗鬆症、もしくは喘息の治療または予防に有用な下記式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される溶媒和物。 　Ｒ１はＣ１－Ｃ１０のアルキル基または（その芳香環上においてＣ１－Ｃ６のアルキル基、Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよい）Ｃ７－Ｃ１５のアラルキル基を表し、Ｒ２はＣ１－Ｃ６のアルキル基を表し、Ｒ３は水酸基により置換されていてもよいＣ１－Ｃ６のアルキルもしくはアルコキシ基を表す。

Description

ビタミンＤ３ラクタム誘導体
　本発明は、医薬品として有用なビタミンＤ３ラクタム誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物に関する。さらに詳しくは、骨粗鬆症、高カルシウム血症、骨パジェット病、喘息のうちのいずれかまたは複数の疾患の治療および／または予防に有効なビタミンＤ３ラクタム誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物に関する。
　骨パジェット病は、骨盤、大腿骨、頭蓋骨などで骨吸収が異常に亢進する結果、骨変形や骨痛などの症状が現れる原因不明の疾患である。現在用いられている骨パジェット病治療剤は、骨粗鬆症治療剤としても用いられているビスホスホネート製剤やカルシトニン製剤などであるが、前者は骨粗鬆症患者に対する使用量の４−５倍量必要であって服用コンプライアンスに課題を残し、後者は十分な骨吸収抑制作用を発揮できないのが難点である。さらに、これら製剤は薬剤の骨吸収抑制作用に立脚した対症療法剤であるため、疾患を根治することは期待できない。
　近年、骨パジェット病患者から採取した破骨細胞前駆細胞および破骨細胞は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３レセプターを有すること（非特許文献１参照）、および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３に対する感受性が正常人の破骨細胞前駆細胞より１０−１００倍増強していることが明らかにされた（非特許文献２参照）。さらに、骨パジェット病患者の血中１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、正常人と同濃度存在することから、骨パジェット病の発症には内因性の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３による骨吸収亢進が重要な役割を演じていることが推察された。したがって、破骨細胞前駆細胞および破骨細胞に対する１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の作用を抑制する化合物、すなわちビタミンＤ３レセプターアンタゴニストのような化合物は、骨パジェット病患者の亢進した骨吸収をより根本的に抑制できるため、現在の骨吸収抑制剤よりも優れた治療効果が期待できるし、発症予防効果も期待できる。
　一方、各種疾患、例えばリンパ腫（非特許文献３参照）、結核（非特許文献４参照）、サルコイドーシス（非特許文献５参照）、カンジダ症（非特許文献６参照）、肉芽腫（非特許文献７参照）、癩（非特許文献８参照）、原発性副甲状腺機能亢進症、悪性腫瘍などの疾患によりビタミンＤ産生が亢進すると高カルシウム血症が発症する。血中カルシウム濃度は活性型ビタミンＤ３の作用により上昇することが知られているので、高カルシウム血症を治療および／または予防するには活性型ビタミンＤ３の作用に拮抗する化合物、すなわちビタミンＤ３レセプターアンタゴニストが有効であると考えられる。
　さらに、ビタミンＤ３レセプターアンタゴニストは骨粗鬆症の治療剤としても有効と考えられる。本疾患は骨吸収が骨形成を上回った結果骨量が減少するもので、多くは閉経後や加齢に伴って発症する。治療薬剤としては、ビスホスホネート、ビタミンＤ３誘導体、エストロゲン、カルシトニンなどが用いられている。さらに近年、これまでにない強力な骨形成促進作用を有する副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）が臨床の場に登場し、より効果的な薬物治療が可能となってきた。しかしながらＰＴＨは注射剤であるため、利便性、薬剤コンプライアンス、価格等の面で問題がある。したがって、ＰＴＨと同等の作用を安価な経口剤で達成できれば有用な薬剤となりえる。ところで、ＰＴＨは血中カルシウムや活性型ビタミンＤ３である１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３によって分泌制御を受けており、これらの濃度低下に伴ってＰＴＨ分泌量が増加する。したがって、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３作用に拮抗する化合物、すなわちビタミンＤ３レセプターアンタゴニストはＰＴＨ分泌を促進させ、上記ＰＴＨ製剤と同様な治療効果および／または予防効果を発揮することが期待できる。
　また、近年、正常マウスと比較して１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３レセプター欠損マウスではアレルギー性喘息の病態が進展しないことが明らかとなった（非特許文献９参照）。このことは、ビタミンＤの作用を抑制するビタミンＤ３レセプターアンタゴニストは喘息の治療剤および／または予防剤として有用であることを示唆している。
　ところで、第２２回メディシナルケミストリーシンポジウム＆第１１回日本薬学会医薬化学部会年会（その要旨は２００２年１１月５日に発行）には、後述する式（１）において、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｍｅに相当する化合物、およびＲ１＝ＢｎかつＲ２＝Ｍｅに相当する化合物が開示されている。しかしながら、これらの化合物は本発明の範囲に含まれない。なお、この開示ではビタミンＤ３レセプターアンタゴニスト活性についての示唆はない。
　また、特許文献１には、後述する式（１）において、Ｒ３＝水素原子に相当する化合物が開示されている。しかしながら、これらの化合物は本発明の範囲に含まれない。
　また、特許文献２には、側鎖にラクタム構造を有するビタミンＤ３誘導体が開示されている。しかし、この化合物はラクタム環窒素原子が無置換である点および２５位の置換基に水酸基が含まれていない点で本発明化合物とは化学構造が異なる。この開示においてもビタミンＤ３レセプターアンタゴニスト活性についての示唆はない。
　ビタミンＤ３レセプターアンタゴニスト活性をもつビタミンＤ３誘導体としては、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、および特許文献８記載の化合物が知られている。しかし、前三者は側鎖にα−エキソメチレンラクトン構造を有している点で、後三者は側鎖に２２−エン−２４−ヒドロキシ構造を有している点で、本発明化合物とは化学構造上、明らかに異なるものである。
　また、非特許文献９にもビタミンＤ３レセプターアンタゴニスト活性をもつビタミンＤ３誘導体が開示されているが、このものは１位にエステル基が結合している点で本発明化合物と異なる。
　ビタミンＤ３誘導体は興味深い多様な生理活性をもつことが知られており、これまでにも多くの研究者により多彩なビタミンＤ３誘導体が合成されてきている。にもかかわらず、ビタミンＤ３レセプターアンタゴニスト活性が認められたのは、わずかにこれら４群の、相互に共通性のない狭い範囲の誘導体のみであった。すなわち、ビタミンＤ３誘導体の化学構造とビタミンＤ３レセプターアンタゴニスト活性との関係についての知見は何も蓄積されていないということができる。あるビタミンＤ３化合物にビタミンＤ３レセプターアンタゴニスト活性が認められたとしても、少し化学構造を変えたものについてはビタミンＤ３レセプターアンタゴニスト活性を期待することはできないのである。
国際公開ＷＯ０５／４２４８２号明細書 国際公開ＷＯ００／２４７１２号明細書 国際公開ＷＯ９５／３３７１６号明細書 国際公開ＷＯ０３／７０７１６号明細書 国際公開ＷＯ０４／６７５２５号明細書 国際公開ＷＯ９４／０７８５３号明細書 国際公開ＷＯ９７／００２４２号明細書 国際公開ＷＯ９７／４１０９６号明細書 国際公開ＷＯ０３／００６３４号明細書 ボーン（Ｂｏｎｅ）、１８巻、２９５−２９９頁、１９９６年 ジャーナル・オブ・ボーン・ミネラル・リサーチ（Ｊ．Ｂｏｎｅ　Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．）、１５巻、２２８−２３６頁、２０００年 ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、８２巻、１３８３−１３９４頁、１９９３年 ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．）、３１１巻、１６８３−１６８５頁、１９８４年 ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．）、６０巻、９６０−９６６頁、１９８５年 アメリカン・ジャーナル・オブ・メディシン（Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．）、７４券、７２１−７２４頁、１９８３年 アメリカン・ジャーナル・オブ・ネフロロジー（Ａｍ．Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．）、１３巻、２７５−２７７頁、１９９３年 アナルス・オブ・インターナル・メディシン（Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ．）、１０５巻、８９０−８９１頁、１９８６年 ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、１７３巻、３４３２−３４３６頁、２００４年
　本発明の目的は、活性型ビタミンＤ３の作用に拮抗する化合物、すなわちビタミンＤ３レセプターアンタゴニストを提供することである。かかるビタミンＤ３レセプターアンタゴニストは、骨パジェット病、高カルシウム血症、骨粗鬆症、喘息の治療剤および／または予防剤の有効成分として有用と考えられる。
　本発明者らは、上記目的で研究した結果、以下の発明に到達した。
　すなわち、本発明は下記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
　式（１）中、Ｒ１はＣ１−Ｃ１０のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいＣ７−Ｃ１５のアラルキル基を表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ６のアルキル基を表し、Ｒ３は水酸基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルキル基、もしくは水酸基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルコキシ基を表す。
　２３位および２５位の立体配置はそれぞれ独立に（Ｓ）、（Ｒ）配置のいずれであってもよい。
　また、本発明は上記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、高カルシウム血症、骨パジェット病、骨粗鬆症、および喘息からなる群から選ばれるひとつまたは複数の疾患の治療剤および／または予防剤である。
　本発明によれば、活性型ビタミンＤ３の作用に拮抗する化合物、すなわちビタミンＤ３レセプターアンタゴニストが提供される。かかるビタミンＤ３レセプターアンタゴニストは、骨パジェット病、高カルシウム血症、骨粗鬆症、喘息の治療剤および／または予防剤の有効成分として用いられる。
　本発明における用語の定義は以下の通りである。
　アルキル基とは、直鎖、分岐鎖、あるいは環状の脂肪族炭化水素基をいう。Ｃ１−Ｃ１０のアルキル基とは、炭素数１から１０のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシル基を具体的な基として挙げることができる。同様に、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基とは、炭素数１から６のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシル基を挙げることができる。
　Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基とは、炭素数１から６の直鎖、分岐鎖、あるいは環状の脂肪族炭化水素オキシ基を表す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロポキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを具体的な基として挙げることができる。
　Ｃ７−Ｃ１５のアラルキル基とは、芳香族炭化水素基の置換した直鎖、分岐鎖、あるいは環状の脂肪族炭化水素基であって、炭素数の合計が７から１５であるものを表す。例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−（１−ナフチル）エチル基、２−（２−ナフチル）エチル基、３−（１−ナフチル）プロピル基、３−（２−ナフチル）プロピル基、４−（１−ナフチル）ブチル基、４−（２−ナフチル）ブチル基、５−（１−ナフチル）ペンチル基、５−（２−ナフチル）ペンチル基などを具体的な基として挙げることができる。
　上記式（１）中、Ｒ１はＣ１−Ｃ１０のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいＣ７−Ｃ１５のアラルキル基を表す。これらの中でもフェネチル基、２−ナフチルメチル基、３，５−ジメトキシベンジル基、３，５−ジエトキシベンジル基、３，５−ジプロポキシベンジル基が好ましく、特にフェネチル基、３，５−ジエトキシベンジル基、２−ナフチルエチル基が好ましい。
　上記式（１）中、Ｒ２はＣ１−Ｃ６のアルキル基を表す。これらの中でもメチル基、エチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。
　上記式（１）中、Ｒ３は水酸基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルキル基、もしくは水酸基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルコキシ基を表す。これらの中でも特にメチル基、３−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロポキシ基が好ましい。
　上記式（１）中、２３位および２５位の立体配置はそれぞれ独立に（Ｓ）、（Ｒ）配置のいずれであってもよいが、特に２３（Ｓ）かつ２５（Ｓ）配置の化合物が好ましい。
　本発明の式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体の好適な具体例としては、表１に示される化合物を挙げることができる。なお、表中の化合物における２３位および２５位の立体配置は、特に指定がない限り、（Ｓ）配置、（Ｒ）配置のいずれであってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 　上記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体の製造は、いかなる方法で行ってもよいが、例えばスキーム１に示したように行うことができる。すなわち、ビタミンＤ２から文献既知の方法（例えば国際公開ＷＯ９５／３３７１６号明細書）で得られる化合物（２）とＲ１が結合したヒドロキシルアミンをトリエチルアミン存在下に反応させ、ニトロン（３）を得る。これにＲ２が置換したアクリル酸エステル（４）を付加させ、イソオキサゾリジン誘導体（５）を得る。これをＲがメチル基でない場合はメチル基に変換し、次いでＮ−Ｏ結合を還元し、ラクタム環上水酸基の保護をＴＭＳ基で行って、ラクタム環を有するブロモメチレン誘導体（６）を得る。これをＴｒｏｓｔらの方法（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１１４巻、９８３６−９８４５頁、１９９２年）に従い、エンイン化合物（７）（ここでＲ３ａは水酸基が含まれない場合はＲ３の定義に同じ。水酸基が含まれる場合は水酸基が適当な保護基で保護されたＲ３を表す。）とパラジウム触媒存在下にカップリングさせ、引き続きＴＭＳ基とＴＢＳ基を脱保護することにより、目的物（１）を得ることができる。エンイン化合物（７）は文献記載の方法によって得ることができる。例えば、Ｒ３ａがメチル基の場合は、紺野ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、４３巻、４２７−４２６５頁、２０００年　などに、Ｒ３ａがエチル基、プロピル基、ブチル基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル基、２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル基、３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル基、および４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシブチル基の場合は、須原ら、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、６６巻、８７６０−８７７１頁、２００１年　などに、Ｒ３ａが２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ基、３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ基、および４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシブトキシ基の場合は、橘高ら、オーガニック・レターズ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．）、２巻、２６１９−２６２２頁、２０００年　などに示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
　以上のようにして得られるビタミンＤ３誘導体は、必要に応じて前述のような医薬上許容される溶媒和物に変換することができる。そのような溶媒としては、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等を挙げることができる。特に、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、および酢酸エチルを好ましいものとして挙げることができる。
　本発明の化合物は医薬有効成分として通常の医薬製剤化を行うことにより、経口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、経鼻、直腸内等の非経口的に、または吸入によって投与することができる。本発明化合物の有効成分の治療有効量は、投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度によって異なるが、通常０．０１−１００００μｇ／日程度、より好適には０．１−１０００μｇ／日程度であり、投与回数は通常１−３回／日である。このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。
　以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。各実施例における化合物番号は、前記の表に示した化合物番号、あるいは前記スキーム１における化合物番号に対応する。
［参考例１］
２−フェニルエチルヒロドキシルアミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
　窒素雰囲気下、１．０Ｍ　ＢＨ３−ＴＨＦのＴＨＦ溶液　１．１ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）にトランス−β−ニトロスチレン　１６０．０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．２ｍＬ）を０℃で滴下した。ＮａＢＨ４　３．３ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。水　５ｍＬを０℃で加えたのち、２Ｍ　ＨＣｌ水溶液を加えて溶液を酸性にし、６５℃で４時間撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、水層に１５％　ＮａＯＨ水溶液とＮａＣｌを加え、さらに酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１０：１）にて精製し、目的物を白色結晶として得た（６２．７ｍｇ、４３％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，５Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）．
［参考例２］３，５−ジエトキシベンジルヒロドキシルアミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
（１）３，５−ジエトキシベンズアルデヒド　１．０８ｇ（５．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液　５６．０ｍＬに、ヒドロキシルアミン塩酸塩　７７３ｍｇ（１１．１２ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ　３．１ｍＬ（２２．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、化合物Ａを得た（１．０５ｇ、９０％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
（２）化合物Ａ　９６０ｍｇ（４．５９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液　４６．０ｍＬに、ＮａＢＨ３ＣＮ　２０１．８ｍｇ（３．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３Ｍ　ＨＣｌ水溶液を加え、ｐＨ３を維持しながら室温で４．５時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ　９０．０ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）を追加し、さらに０．５時間攪拌した。０℃で１５％　ＮａＯＨ水溶液を加えてアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、３，５−ジエトキシベンジルヒロドキシルアミンを無色透明の油状物質として得た（６７３．９ｍｇ、７０％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
［参考例３］２−ナフチルエチルヒロドキシルアミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
（１）窒素雰囲気下、トリエチルアミン　１０ｍＬ（７１．６０ｍｍｏｌ）中に２−ナフトアルデヒド　６００ｍｇ（３．８４ｍｍｏｌ）、ニトロメタン　０．８３ｍＬ（１５．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２９時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→４：１）にて精製し、化合物Ｂを得た（５４８ｍｇ、６６％）。
（２）窒素雰囲気下、化合物Ｂ　５４８ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、０℃下で、トリエチルアミン８９ｍｍｏｌ）を加え、メタンスルホニルクロリド　２７３μＬ（３．５１ｍｍｏｌ）を滴下し、２５分間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１→１０：１）にて精製し、化合物Ｃを得た（４４０ｍｇ，９４％）。
（３）窒素雰囲気下、１．１Ｍ　ＢＨ３−ＴＨＦのＴＨＦ溶液　８．４３ｍＬ（９．１７４ｍｍｏｌ）に化合物Ｃ　１８７２．５ｍｇ（９．１７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を０℃で滴下した。ＮａＢＨ４　３０ｍｇ（０．７９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間３０分撹拌した。水を０℃で加えたのち、３Ｍ　ＨＣｌ水溶液を加えて溶液を酸性にし、６５℃で１２時間撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、水層に１５％　ＮａＯＨ水溶液とＮａＣｌを加え、さらに酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１→５：１）にて精製し、目的物Ｄを得た（８８０ｍｇ、５１％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８４−７．０３（ｍ，７Ｈ），５．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝５．８２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，２Ｈ）．
［実施例１］
２α−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ ３ −２６，２３−ラクタム−Ｎ−（２−フェネチル）（化合物Ｎｏ．１１）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
（１）窒素雰囲気下、文献記載の方法（例えば国際公開ＷＯ９５／３３７１６号明細書）で得られる化合物（２）１．６７ｇ（５．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液４０ｍＬに参考例１で得られる２−フェネチルヒドロキシルアミン　１．０６ｇ（７．７０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ　１０ｍＬを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。
（２）窒素雰囲気下、上記で得られた残渣のトルエン溶液　４０ｍＬに、メタクリル酸メチルエステル（化合物（４）（Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）　３．０ｍＬ（２７．９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、化合物（５）（Ｒ１＝（ＣＨ２）２Ｐｈ、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）を無色透明な油状物質として得た（３．０４ｇ、１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．１７（ｍ，５Ｈ），５．６５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．１５−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．０６−１．２０（ｍ，２０Ｈ），０．９６−０．９０（ｍ，３Ｈ），０．５７−０．５１（ｍ，３Ｈ）．
（３）上記で得られた化合物（５）（Ｒ１＝（ＣＨ２）２Ｐｈ、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）　３．０４ｇ（５．８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル　３５ｍＬと水　５ｍＬの混合溶媒に溶解し、モリブデンヘキサカルボニル　２．４ｇ（９．０７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１９時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、セライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、ラクタム環化体を白色固体として得た（１．５８ｇ、５５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．１７（ｍ，５Ｈ），５．６８−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５−０．８５（ｍ，１７Ｈ），０．６０−０．５５（ｍ，３Ｈ）．
（４）上記で得られたラクタム環化体　１．５８ｇ（３．２３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン　５０ｍＬに溶解し、トリメチルシリルイミダゾール　２．４ｍＬ（１６．１５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１８時間攪拌した。反応液に水を０℃で加えて攪拌した後にジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、化合物（６）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｍｅ）を薄黄色の油状物質として得た（１．８９ｇ、１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１７（ｍ，５Ｈ），５．６８−５．６３（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１２−０．８５（ｍ，１８Ｈ），０．５９−０．５５（ｍ，３Ｈ），０．１５（ｓ，９Ｈ）．
（５）トリフェニルホスフィン　１１２ｍｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物　５５ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）を無水トルエン　４ｍＬおよびトリエチルアミン　４ｍＬの混合溶媒に溶解し、室温で１０分間攪拌した。反応液に上記で得られた化合物（６）（Ｒ１＝（ＣＨ２）２Ｐｈ、Ｒ２＝Ｍｅ）　２００ｍｇ（０．３５７ｍｍｏｌ）、および文献記載の方法（例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、４３巻、４２４７−４２６５頁（２０００年））で得られる化合物（７）（Ｒ３ａ＝Ｍｅ）　１６４ｍｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）の無水トルエン４ｍＬ溶液を加え、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）で粗精製した。
（６）得られた粗精製品　３０９．８ｍｇを無水テトラヒドロフラン　１０ｍＬに溶解し、１．０Ｍ　テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液１．５ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃で３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製し、化合物Ｎｏ．１１を２５５．２ｍｇ得た。得られた化合物Ｎｏ．１１　１０４．２ｍｇを逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：Ａ＝９５％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ＝６／４（０．５％Ｈ２Ｏ）；Ｂ＝７０％）で精製することにより、化合物Ｎｏ．１１ａ（２３Ｓ，２５Ｓ体）　８．３ｍｇ（１０％）、化合物Ｎｏ．１１ｂ（２３Ｒ，２５Ｒ体）　６．６ｍｇ（８％）、化合物Ｎｏ．１１ｃ（２３Ｓ，２５Ｒ体）　３．５ｍｇ（３％）、化合物Ｎｏ．１１ｄ（２３Ｒ，２５Ｓ体）　３．９ｍｇ（５％）をそれぞれ得た。これら４つの化合物は２３位と２５位の立体異性体である。
化合物Ｎｏ．１１ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），３．９０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．１１（ｍ，１４Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１１ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．７１−０．９９（ｍ，１３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１１ｃ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．３３−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．５７（ｍ，５Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．１１（ｍ，１４Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１１ｄ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．５８（ｍ，５Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．８７（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．００（ｍ，１３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５７（ｓ，３Ｈ）．
［実施例２］
２α−（３−ヒドロキシプロピル）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ ３ −２６，２３−ラクタム−Ｎ−（２−フェネチル）（化合物Ｎｏ．１２）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
（１）トリフェニルホスフィン　５６ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物　２８ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）を無水トルエン　４ｍＬおよびトリエチルアミン　４ｍＬの混合溶媒に溶解し、室温で１０分間攪拌した。反応液に、実施例１で得られた化合物（６）（Ｒ１＝（ＣＨ２）２Ｐｈ、Ｒ２＝Ｍｅ）　１００ｍｇ（０．１７８ｍｍｏｌ）、および文献記載の方法（例えば、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、６６巻、８７６０−８７７１頁（２００１年））で得られるＴａｋａｙａｍａらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００４年、６０巻、ｐ．７９５１−ｐ．７９６１）により合成される化合物（７）（Ｒ３＝−（ＣＨ２）３ＯＴＢＳ）　１４４ｍｇ（０．２６７ｍｍｏｌ）の無水トルエン　４ｍＬ溶液を加え、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で粗精製した。
（２）得られた粗精製品　１２８．４ｍｇを無水テトラヒドロフラン　６ｍＬに溶解し、１．０Ｍ　テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液　０．５ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）で精製し、化合物Ｎｏ．１２を１２６．３ｍｇ得た。得られた化合物Ｎｏ．１２　６３．２ｍｇを逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：Ａ＝９５％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ＝６／４（０．５％Ｈ２Ｏ）；Ｂ＝７５％）で精製することにより、化合物Ｎｏ．１２ａ（２３Ｓ，２５Ｓ体）　４．０ｍｇ（７％）、化合物Ｎｏ．１２ｂ（２３Ｒ，２５Ｒ体）　２．２ｍｇ（４％）、化合物Ｎｏ．１２ｃ（２３Ｓ，２５Ｒ体）２．０ｍｇ（４％）、化合物Ｎｏ．１２ｄ（２３Ｒ，２５Ｓ体）　２．２ｍｇ（６％）をそれぞれ得た。これら４つの化合物は２３位と２５位の立体異性体である。
化合物Ｎｏ．１２ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．１０（ｍ，２２Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１２ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），３．９５−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８８−０．９８（ｍ，２２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１２ｃ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，＝１２．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．１０（ｍ，２２Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１２ｄ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．０３−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．００（ｍ，１９Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ）．
［実施例３］
２α−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ ３ −２６，２３−ラクタム−Ｎ−（２−フェネチル）（化合物Ｎｏ．１３）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
（１）トリフェニルホスフィン　１１２ｍｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物　５６ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）を無水トルエン　４ｍＬおよびトリエチルアミン　４ｍＬの混合溶媒に溶解し、室温で１０分間攪拌した。反応液に、実施例１で得られた化合物（６）（Ｒ１＝（ＣＨ２）２Ｐｈ、Ｒ２＝Ｍｅ）　２００ｍｇ（０．３５７ｍｍｏｌ）および文献記載の方法（例えば、オーガニック・レターズ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．）、２巻、２６１９−２６２２頁（２０００年））で得られるＴａｋａｙａｍａらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００４年、６０巻、ｐ．７９５１−ｐ．７９６１）により合成される化合物（７）（Ｒ３＝−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＴＢＳ）　２４０ｍｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）の無水トルエン　４ｍＬ溶液を加え、アルゴン雰囲気下、１２０℃で３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）で粗精製した。
（２）得られた粗精製品　２５１．２ｍｇを無水テトラヒドロフラン　１０ｍＬに溶解し、１．０Ｍ　テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液１．０ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）で精製し、化合物Ｎｏ．１３を２１５．４ｍｇ得た。得られた化合物Ｎｏ．１３　５３．９ｍｇを逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：Ａ＝９５％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ＝６／４（０．５％Ｈ２Ｏ）；Ｂ＝７５％）で精製することにより、化合物Ｎｏ．１３ａ（２３Ｓ，２５Ｓ体）　６．７ｍｇ（１１％）、化合物Ｎｏ．１３ｂ（２３Ｒ，２５Ｒ体）　３．２ｍｇ（６％）、化合物Ｎｏ．１３ｃ（２３Ｓ，２５Ｒ体）　２．５ｍｇ（５％）、化合物Ｎｏ．１３ｄ（２３Ｒ，２５Ｓ体）　３．０ｍｇ（５％）をそれぞれ得た。これら４つの化合物は２３位と２５位の立体異性体である。
化合物Ｎｏ．１３ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．６９（ｍ，６Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．１０（ｍ，１４Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１３ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．７５（ｍ，６Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．０２−０．９７（ｍ，１８Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１３ｃ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．１０−３．７３（ｍ，６Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．４０（ｍ，７Ｈ），２．２９−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．７９（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．１０（ｍ，１４Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１３ｄ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．１０−３．７４（ｍ，７Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．４３（ｍ，６Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．００（ｍ，１８Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ）．
［実施例４］
２α−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ ３ −２６，２３−ラクタム−Ｎ−（３，５−ジエトキシベンジル）（化合物Ｎｏ．４１）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
（１）窒素雰囲気下、文献記載の方法（例えば国際公開ＷＯ９５／３３７１６号明細書）で得られる化合物（２）　２００ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液　１．３ｍＬに参考例２で得られる３，５−ジエトキシヒドロキシルアミン　１６９．４ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ　２３０μＬを加え、室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）にて精製し、化合物（３）（Ｒ１＝３，５−（ＥｔＯ）２Ｃ６Ｈ３ＣＨ２）を得た（３１２．３ｍｇ、９５％）。
（２）窒素雰囲気下、化合物（３）（Ｒ１＝３，５−（ＥｔＯ）２Ｃ６Ｈ３ＣＨ２）　２９４．６ｍｇのトルエン溶液　９ｍＬに、メタクリル酸メチルエステル（４）（Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）　３．６４０μＬ（５．９８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→６：１）にて精製し、化合物（５）（Ｒ１＝３，５−（ＥｔＯ）２Ｃ６Ｈ３ＣＨ２、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）を得た（３２１．９ｍｇ、９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．６０−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，６Ｈ），２．６４−１．１１（ｍ，１７Ｈ），０．９５−０．６５（ｍ，３Ｈ），０．５６−０．５１（ｍ，３Ｈ）．
（３）上記で得られた化合物（５）（Ｒ１＝３，５−（ＥｔＯ）２Ｃ６Ｈ３ＣＨ２、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）　１７２．５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル：水＝７：１の混合溶媒　３ｍＬに溶解し、モリブデンヘキサカルボニル　２３０．６ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３．５時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、セライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、ラクタム環化体を得た（１１１．５ｍｇ、６８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．２６−６．１７（ｍ，３Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．３１−１．２５（ｍ，６Ｈ），２．２６−０．９４（ｍ，１７Ｈ），０．８１−０．６９（ｍ，３Ｈ），０．４５−０．４０（ｍ，３Ｈ）．
（４）窒素雰囲気下、上記で得られたラクタム環化体　１７１．６ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン　１０ｍＬに溶解し、トリメチルシリルイミダゾール　２２４μＬ（１．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を０℃で加えて攪拌した後にジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物（６）（Ｒ１＝３，５−（ＥｔＯ）２Ｃ６Ｈ３ＣＨ２、Ｒ２＝Ｍｅ）を油状物質として得た（１８５．９ｍｇ、９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３５−６．２８（ｍ，３Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），４．９５−４．８０（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８２（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．３６（ｍ，６Ｈ），２．３４−１．０９（ｍ，１７Ｈ），０．９２−０．７９（ｍ，３Ｈ），０．５５−０．４９（ｍ，３Ｈ），０．１９−０．１５（ｍ，９Ｈ）．
（５）上記で得られた化合物（６）（Ｒ１＝３，５−（ＥｔＯ）２Ｃ６Ｈ３ＣＨ２、Ｒ２＝Ｍｅ）　２８．３ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）、および文献記載の方法（例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、４３巻、４２４７−４２６５頁（２０００年））で得られる化合物（７）（Ｒ３ａ＝Ｍｅ）１６．３ｍｇ（０．０４２４６ｍｍｏｌ）を、無水トルエン：トリエチルアミン＝１：１の混合溶媒　２ｍＬに溶解した。アルゴン雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムにこの混合溶液を加え、１１０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製した（２２．６ｍｇ、５４％）。
（６）得られた化合物　２２．６ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン　１．５ｍＬに溶解し、室温でトリエチルアミントリス（フッ化水素）　１．６ｍＬ（０．００９８ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０℃に昇温して５０時間攪拌した。反応液に０℃で飽和重曹水を加えて攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→１：３）で精製し、（化合物Ｎｏ．４１）を得た（１２．４ｍｇ、８１％）。同様にして得られた化合物Ｎｏ．４１　２０ｍｇを逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：Ａ＝９５％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ＝６／４（０．５％Ｈ２Ｏ）；Ｂ＝６０％）で精製することにより、化合物Ｎｏ．４１ａ　２．６ｍｇ、化合物Ｎｏ．４１ｂ　３．１ｍｇ、化合物Ｎｏ．４１ｃ　３．２ｍｇ、化合物Ｎｏ．４１ｄ　３．７ｍｇをそれぞれ得た。これら４つの化合物は２３位と２５位の立体異性体である。
化合物Ｎｏ．４１ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２７３（ｓ，１Ｈ），６．２６７（ｓ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈ，１Ｈ），３．９２−４．００（ｍ，５Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２５−２．０５（ｍ，１８Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．４９（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．４１ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１−６．３５（ｍ，３Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．８２−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０　ａｎｄ　４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０　ａｎｄ　７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０　ａｎｄ　７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．９７（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−１．８５（ｍ，１３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．４９（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．４１ｃ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．８２−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０　ａｎｄ　４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．０２（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１０−１．７５（ｍ，１３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．４１ｄ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３０３（ｓ，１Ｈ），６．２９７（ｓ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．８２−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０　ａｎｄ　４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１０−２．００（ｍ，１３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．５１（ｓ，３Ｈ）．
［実施例５］
２α−（３−ヒドロキシプロピル）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ ３ −２６，２３−ラクタム−Ｎ−（３，５−ジエトキシベンジル）（化合物Ｎｏ．４２）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
（１）実施例４で得られた化合物（６）（Ｒ１＝３，５−（ＥｔＯ）２Ｃ６Ｈ３ＣＨ２、Ｒ２＝Ｍｅ）　２８．１ｍｇ（０．０４４３ｍｍｏｌ）、および文献記載の方法（例えば、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、６６巻、８７６０−８７７１頁（２００１年））で得られるＴａｋａｙａｍａらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００４年、６０巻、ｐ．７９５１−ｐ．７９６１）により合成される化合物（７）（Ｒ３＝−（ＣＨ２）３ＯＴＢＳ）　２１．８ｍｇ（０．０４０３ｍｍｏｌ）を、無水トルエン：トリエチルアミン＝１：１の混合溶媒　２．２ｍＬに溶解した。アルゴン雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムにこの混合溶液を加え、９０℃で４時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→１０：１→８：１）で精製した（４０．７ｍｇ、８８％）。
（２）得られた粗精製品　４０．７ｍｇ（０．０３７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン　２．４ｍＬに溶解し、室温でトリエチルアミントリス（フッ化水素）　１．３ｍＬ（０．００８２ｍｏｌ）を室温で加え、４０℃に昇温して４３時間攪拌した。反応液に０℃で飽和重曹水を加えて攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：８→酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝９：１→５：１）で精製し、化合物Ｎｏ．４２を得た（２１．３７ｍｇ、８４％）。得られた化合物Ｎｏ．４２　２１．３７ｍｇを順相ＨＰＬＣ（ＰＥＧＳＩＬ　６０−５、移動相：ヘキサン：酢酸エチル：２−プロパノール＝１０：８５：５）で精製することにより、化合物Ｎｏ．４２ａ　４．１６ｍｇ、化合物Ｎｏ．４２ｂ　１．３３ｍｇ、化合物Ｎｏ．４２ｃ　３．０ｍｇをそれぞれ得た。これら３つの化合物は２３位と２５位の立体異性体である。
化合物Ｎｏ．４２ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．２０−１．２０（ｍ，１９Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１１−１．１０（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．４８（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．４２ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．２０（ｍ，１８Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．４７（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．４２ｃ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，３Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．２０（ｍ，１６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１１−１．１０（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ）．
［実施例６］
２α−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ ３ −２６，２３−ラクタム−Ｎ−（３，５−ジエトキシベンジル）（化合物Ｎｏ．４３）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
（１）実施例４で得られた化合物（６）（Ｒ１＝３，５−（ＥｔＯ）２Ｃ６Ｈ３ＣＨ２、Ｒ２＝Ｍｅ）　２９．８ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）、および文献記載の方法（例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、４３巻、４２４７−４２６５頁（２０００年））で得られる化合物（７）（Ｒ３＝−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＴＢＳ）　２３．８ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）を、無水トルエン：トリエチルアミン＝１：１の混合溶媒　２ｍＬに溶解した。アルゴン雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムにこの混合溶液を加え、９０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）で精製した（２８．８ｍｇ、５５％）。
（２）得られた化合物　２４．１ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１．５ｍＬに溶解し、室温でトリエチルアミントリス（フッ化水素）　１．２ｍＬ（０．００７４ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０℃に昇温して４８時間攪拌した。反応液に０℃で飽和重曹水を加えて攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：６→１：８）で精製し、化合物Ｎｏ．４３を得た（１１．８ｍｇ、７８％）。同様にして得られた化合物Ｎｏ．４３　２０ｍｇを逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：Ａ＝９５％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ＝６／４（０．５％Ｈ２Ｏ）；Ｂ＝６０％）で精製することにより、化合物Ｎｏ．４３ａ　２．８ｍｇ、化合物Ｎｏ．４３ｂ　２．９ｍｇ、化合物Ｎｏ．４３ｃ　２．０ｍｇ、化合物Ｎｏ．４３ｄ　２．９ｍｇをそれぞれ得た。これら４つの化合物は２３位と２５位の立体異性体である。
化合物Ｎｏ．４３ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．４１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２７０（ｓ，１Ｈ），６．２６５（ｓ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．００（ｍ，５Ｈ），３．７５−３．９２（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．５　ａｎｄ　７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．５　ａｎｄ　１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２０−２．００（ｍ，１１Ｈ），１．０１−１．１１（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．４８（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．４３ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．４１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１−６．３５（ｍ，３Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９２（ｍ，６Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．５　ａｎｄ　７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．５　ａｎｄ　１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０　ａｎｄ　１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９８（ｍ，５Ｈ），１．７３−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），０．９６−１．３０（ｍ，５Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．４９（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．４３ｃ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．４１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，３Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９２（ｍ，６Ｈ），３．４９−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．５　ａｎｄ　７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．５　ａｎｄ　１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．１２−２．３０（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１０−１．７０（ｍ，８Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．４３ｄ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．４１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３０２（ｓ，１Ｈ），６．２９７（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ，１Ｈ），４．０２−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０１（ｍ，５Ｈ），３．７４−３．９２（ｍ，６Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．５　ａｎｄ　７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．５　ａｎｄ　１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１０−２．００（ｍ，１４Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５１（ｓ，３Ｈ）．
［実施例７］
２α−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ ３ −２６，２３−ラクタム−Ｎ−（２−ナフチルエチル）（化合物Ｎｏ．６１）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
（１）窒素雰囲気下、文献記載の方法（例えば国際公開ＷＯ９５／３３７１６号明細書）で得られる化合物（２）　５７０ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液　３．８ｍＬに参考例３で得られる２−ナフチルエチルアミン　４６４ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ　１０６３μＬを加え、室温で１７時間３０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４→１：８→酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、化合物（３）を得た（７０６ｍｇ、７９％）。
（２）窒素雰囲気下、化合物（３）　（Ｒ１＝２−ナフチルエチル）７０６ｍｇのトルエン溶液　２１ｍＬに、メタクリル酸メチルエステル（４）（Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）１．６ｍＬ（１５．０７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１→６：１）にて精製し、化合物（５）を得た（Ｒ１＝２−ナフチルエチル、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）（７７５．６ｍｇ、９１％）。
（３）上記で得られた化合物（５）７５０．５ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル：水＝７：１の混合溶媒　１３ｍＬに溶解し、モリブデンヘキサカルボニル　２０９０．８ｍｇ（７．９２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で７時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、セライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→４：１→３：１→２：１→１：１→１：３）で精製し、ラクタム環化体を得た（３９５ｍｇ、５８％）。
（４）窒素雰囲気下、上記で得られたラクタム環化体　３９５ｍｇ（０．７３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン　２４．４ｍＬに溶解し、トリメチルシリルイミダゾール５３７μＬ（３．６６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を０℃で加えて攪拌した後にジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１→１０：１）で精製し、化合物（６）（Ｒ１＝２−ナフチルエチル、Ｒ２＝Ｍｅ）を油状物質として得た（３０２．６ｍｇ、６６％）。
（１）上記で得られた化合物（６）（Ｒ１＝２−ナフチルエチル、Ｒ２＝Ｍｅ）９１．８ｍｇ（０．１４１ｍｍｏｌ）、および文献記載の方法（例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、４３巻、４２４７−４２６５頁（２０００年））で得られる化合物（７）（Ｒ３ａ＝Ｍｅ）　６２．４ｍｇ（０．１６３１ｍｍｏｌ）を、無水トルエン：トリエチルアミン＝１：１の混合溶媒５ｍＬに溶解した。アルゴン雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムにこの混合溶液を加え、１１０℃で２時間３０分攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→１０：１→８：１）で精製した（１１８．４ｍｇ、９２％）。
（２）得られた化合物　１１８．４ｍｇ（０．１２９７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、室温でトリエチルアミントリス（フッ化水素）　１．９ｍＬ（０．０１１９ｍｏｌ）を室温で加え、４０℃に昇温して７２時間攪拌した。反応液に０℃で飽和重曹水を加えて攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→１：３→１：４→１：５）で精製し、（化合物Ｎｏ．６１）を得た（３７．７ｍｇ、４８％）。得られた化合物Ｎｏ．６１　３７．７ｍｇを順相ＨＰＬＣ（ＰＥＧＡＳＩＬ　Ｓｉｌｉｃａ６０−５カラム、移動相：ヘキサン：酢酸エチル：２−プロパノール＝１００：０：１０）で精製することにより、化合物Ｎｏ．６１ａ　６．０３ｍｇ、化合物Ｎｏ．６１ｂ　７．４ｍｇ、化合物Ｎｏ．６１ｃ　４．５ｍｇ、化合物Ｎｏ．６１ｄ　５．６ｍｇをそれぞれ得た。これら４つの化合物は２３位と２５位の立体異性体である。
化合物Ｎｏ．６１ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８２−７．３１（ｍ，７Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．００−０．８０（ｍ，１７Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６１ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８２−７．３１（ｍ，７Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．００−０．７８（ｍ，１８Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），０．５０（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６１ｃ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８２−７．３１（ｍ，７Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｍ，３Ｈ），２．１０−０．８０（ｍ，１８Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６１ｄ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８２−７．３１（ｍ，７Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．００−０．８０（ｍ，２１Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），０．５０（ｓ，３Ｈ）．
［実施例８］
２α−（３−ヒドロキシプロピル）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ ３ −２６，２３−ラクタム−Ｎ−（２−ナフチルエチル）（化合物Ｎｏ．６２）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
（１）実施例７で得られた化合物（６）（Ｒ１＝２−ナフチルエチル、Ｒ２＝Ｍｅ）１３０．４ｍｇ（０．１９９８ｍｍｏｌ）、および文献記載の方法（例えば、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、６６巻、８７６０−８７７１頁（２００１年））で得られるＴａｋａｙａｍａらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００４年、６０巻、ｐ．７９５１−ｐ．７９６１）により合成される化合物（７）（Ｒ３＝−（ＣＨ２）３ＯＴＢＳ）　１２５．４ｍｇ（０．２３１８ｍｍｏｌ）を、無水トルエン：トリエチルアミン＝１：１の混合溶媒　５ｍＬに溶解した。アルゴン雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムにこの混合溶液を加え、９０℃で２時間３０分攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→１０：１→８：１）で精製した（１２７．９ｍｇ、６０％）。
（２）得られた粗精製品　１２７．９ｍｇ（０．１１９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン　５ｍＬに溶解し、室温でトリエチルアミントリス（フッ化水素）　１．４ｍＬ（０．００８３ｍｏｌ）を室温で加え、４０℃に昇温して４４時間攪拌した。反応液に０℃で飽和重曹水を加えて攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：８→酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝９：１→５：１））で精製し、化合物Ｎｏ．４７を得た（３９．８ｍｇ、５１％）。得られた化合物Ｎｏ．４７　３９．８ｍｇを順相ＨＰＬＣ（ＰＥＧＳＩＬ　６０−５、移動相：ヘキサン：酢酸エチル：２−プロパノール＝２０：７０：１０）で精製することにより、化合物Ｎｏ．６２ａ　７．８ｍｇ、化合物Ｎｏ．６２ｂ　４．０ｍｇ、化合物Ｎｏ．６２ｃ　６．６ｍｇ、化合物Ｎｏ．６２ｄ　５．１ｍｇをそれぞれ得た。これら４つの化合物は２３位と２５位の立体異性体である。
化合物Ｎｏ．６２ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７８−７．３４（ｍ，７Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｂｒｄ，１Ｈ），４．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．００−１．００（ｍ，２２Ｈ）１．２７（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６２ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７８−７．３４（ｍ，７Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３８−１．００（ｍ，２２Ｈ）１．１３（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６２ｃ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７８−７．３４（ｍ，７Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），５．００（ｂｒｄ，１Ｈ），４．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．１０（ｍ，１５Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．４９（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６２ｄ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７８−７．３４（ｍ，７Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．００（ｍ，２１Ｈ）１．１１（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．４９（ｓ，３Ｈ）．
［実施例９］
２α−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ ３ −２６，２３−ラクタム−Ｎ−（２−ナフチルエチル）（化合物Ｎｏ．６３）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
（１）実施例７で得られた化合物（６）（Ｒ１＝２−ナフチルエチル、Ｒ２＝Ｍｅ）２９．８ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）、および文献記載の方法（例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、４３巻、４２４７−４２６５頁（２０００年））で得られる化合物（７）（Ｒ３＝−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＴＢＳ）　１０１．８ｍｇ（０．１８２８ｍｍｏｌ）を、無水トルエン：トリエチルアミン＝１：１の混合溶媒　５ｍＬに溶解した。アルゴン雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムにこの混合溶液を加え、９０℃で２時間３０分攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→２０：１→１０：１）で精製した（１２５．６ｍｇ、７３％）。
（６）得られた化合物　１０１．５ｍｇ（０．０９３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン　４．５ｍＬに溶解し、室温でトリエチルアミントリス（フッ化水素）　１．４ｍＬ（０．００８４ｍｏｌ）を室温で加え、４０℃に昇温して７２時間攪拌した。反応液に０℃で飽和重曹水を加えて攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→１：６→１：８→酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝９：１→５：１）で精製し、化合物Ｎｏ．６３を得た（３６．３ｍｇ、５８％）。得られた化合物Ｎｏ．６３　３６．３ｍｇを順相ＨＰＬＣ（ＰＥＧＳＩＬ　６０−５、移動相：ヘキサン：酢酸エチル：２−プロパノール＝１０：８０：１０）で精製することにより、化合物Ｎｏ．６３ａ　８．４ｍｇ、化合物Ｎｏ．６３ｂ　４．６ｍｇ、化合物Ｎｏ．６３ｃ　７．２ｍｇ、化合物Ｎｏ．６３ｄ　５．１２ｍｇをそれぞれ得た。これら４つの化合物は２３位と２５位の立体異性体である。
化合物Ｎｏ．６３ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７−７．３０（ｍ，７Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，５Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．８０−１．００（ｍ，１０Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５１（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６３ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７−７．３０（ｍ，７Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，５Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．８０−１．００（ｍ，１１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６３ｃ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７−７．３０（ｍ，７Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，５Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｂｒｄ，１Ｈ），２．６６（ｂｒｄ，１Ｈ），２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．００（ｍ，１５Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６３ｄ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７−７．３０（ｍ，７Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．００（ｍ，１３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．４９（ｓ，３Ｈ）．
［実施例１０］ニワトリ小腸粘膜細胞内ビタミンＤ ３ レセプター（ＶＤＲ）に対する結合親和性
　石塚ら、ステロイズ（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）、３７巻、３３−４３頁、１９８２年に記載の方法に従って行った。すなわち、１２×７５ｍｍのポリプロピレンチューブに１５０００ｄｐｍの〔２６，２７−メチル−３Ｈ〕１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の１０μｌエタノール溶液と、各種濃度の本発明化合物の４０μｌエタノール溶液を加え、これにリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）　１ｍｌにニワトリ小腸粘膜細胞内１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３レセプター蛋白質０．２ｍｇとゼラチン　１ｍｇを溶解したものを加え、２５℃で１時間反応させた。４０％ポリエチレングリコール６０００溶液　１ｍｌをチューブに加え、激しく撹拌後、４℃、２２６０×ｇで６０分間遠心分離した。沈殿部分のチューブをカッターナイフで切り取り、液体シンチレーター用バイアルに入れ、１０ｍｌのジオキサンシンチレーターを加え、放射能を液体シンチレーションカウンターで測定した。測定値を被験化合物濃度に対してプロットし、測定値が５０％となる被験化合物の濃度をＩＣ５０値として求めた。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３のＩＣ５０値に対する本発明化合物のＩＣ５０値の比を本発明化合物のＶＤＲ親和性（％）として算出した。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
 ［実施例１１］
ヒトビタミンＤ ３ レセプター（ＶＤＲ）に対する結合親和性
　ＶＤＲ親和性測定キット（ＰｏｌａｒｓｃｒｅｅｎＴＭ　Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｃｏｍｐｅｔｉｔｏｒ　ａｓｓａｙ，　Ｒｅｄ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて測定した。各種濃度の本発明化合物あるいは１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３のＤＴＴ含有バッファー溶液（ｐＨ７．５）を、蛍光標識ＶＤＲリガンド−ヒトＶＤＲコンプレックスのＤＴＴ含有バッファー溶液（ｐＨ７．５）と混合し、室温でインキュベートした後、得られた溶液の偏光度を測定した。この偏光値を被験化合物濃度に対してプロットし、偏光値が５０％となる被験化合物の濃度をＩＣ５０値として求めた。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３のＩＣ５０値に対する本発明化合物のＩＣ５０値の比を本発明化合物のＶＤＲ親和性（％）として算出した。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
 　実施例１０および実施例１１の結果から、本発明の化合物はＶＤＲに非常に高い親和性で結合することが明らかになった。したがって、後述の本発明化合物のビタミンＤ３レセプターアンタゴニスト作用を考慮すると、これらは非常に高いビタミンＤ３レセプターアンタゴニスト作用が期待でき、骨パジェット病、高カルシウム血症、骨粗鬆症、および喘息に対する治療剤および／または予防剤として有効であることが示唆された。
［実施例１２］
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ ３ によるＨＬ−６０細胞分化誘導作用を指標としたビタミンＤ ３ レセプターアンタゴニスト作用
（１）ＨＬ−６０細胞を、細胞バンク（ジャパニーズ・キャンサー・リサーチ・リソース・バンク、細胞番号：ＪＣＲＢ００８５）から購入して使用した。細胞は、継代培養による細胞特性の変化を防ぐために凍結保存ストックとし、実験開始前に解凍して継代培養を始めたものを使用した。実験には継代１ヶ月から半年程度のものを用いた。継代は、浮遊培養状態の細胞を遠心分離回収して、新鮮な培養液に１／１００程度（１−２×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）の濃度に希釈することで実施した。培養液として１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地を用いた。
（２）（１）で継代培養していた細胞を遠心分離回収して培養液に５×１０３ｃｅｌｌｓ／ｍｌに分散させ、２４ウェル培養シャーレに１ｍｌ／ウェルで播種した。この系に、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を１×１０−５Ｍ、本発明の化合物を１×１０６Ｍから３×１０−３Ｍでエタノール溶液としたものをウェルあたり１μｌで添加した（最終濃度：１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が１×１０−８Ｍ、本発明化合物が１×１０−９Ｍから３×１０−６Ｍ）。コントロールにはエタノールをウェルあたり１μｌ添加した。３７℃、５％ＣＯ２存在下で４日間培養した後、細胞を遠心分離回収した。
（３）ＨＬ−６０細胞の分化誘導作用の指標としてニトロブルーテトラゾリウム（以下ＮＢＴ）還元活性の誘導を用いた。ＮＢＴ還元活性の測定は以下の手順に従って実施した。すなわち、遠心分離回収した細胞を新鮮な培養液に浮遊させた後、ＮＢＴ　０．１％、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート　１００ｎｇ／ｍｌとなるように添加し、３７℃で２５分間インキュベートした後、サイトスピン標本を作製した。風乾後、ケルネヒトロート染色をおこない、光学顕微鏡下でＮＢＴ還元活性陽性細胞の比率を求めた。１×１０−８Ｍの１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３単独処理での陽性細胞比率に対する、１×１０−８Ｍの１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と１×１０−９Ｍから３×１０−６Ｍの本発明化合物の同時処理による陽性細胞比率のパーセント比を本発明化合物の処理濃度に対してプロットし、パーセント比が５０％となる本発明化合物の処理濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）として算出した。結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
 ［実施例１３］
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ ３ によるヒトオステオカルシン転写活性を指標としたビタミンＤ ３ レセプターアンタゴニスト作用
（１）レポーターベクターはｐＧＬ３ベクター（ｐｒｏｍｅｇａ社）を用い、ルシフェラーゼ遺伝子の上流に、文献既知の方法（Ｏｚｏｎｏら、ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２６５巻、２１８８１−２１８８８頁、１９９０年）で得られるヒトオステオカルシン遺伝子プロモーター部分の配列を、ＨＯＳ細胞（ＡＴＣＣより入手）から取得したｃＤＮＡよりクローニングし、組み込んだ。発現ベクターはｐＣＤＮＡ３ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）にヒトＶＤＲおよびヒトＲＸＲをコードするＤＮＡ配列を挿入して構築した。ＨＯＳ細胞は１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地で３７℃、５％ＣＯ２の条件で培養し、２日あるいは３日ごとに継代した。
（２）継代培養していた細胞を遠心回収し、無血清、フェノールレッド不含のＤＭＥＭ培地に４×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌの密度で分散させ、９６ウェルプレートに０．１ｍＬ／ウェルで播種した。この系に、（１）に記載した各種ベクターをＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）試薬を用いてウェルあたり０．０５ｍＬ添加した。３７℃で３時間インキュベートした後、各ウェルに１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３および各種濃度の本発明化合物あるいはコントロールとしてＴＥＩ−９６４７（注）を添加した（最終濃度：１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が１×１０−８Ｍ、本発明化合物とＴＥＩ−９６４７が１×１０−６Ｍから１×１０−１２Ｍ）。３７℃で２４時間インキュベートした後、培地を取り除き、ＰＢＳ（−）で一度洗浄した後、ＤｕａｌＧｌｏ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ　Ａｓｓａｙ　ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用いて、ルミノメータ（ベルトールド社）によりルシフェラーゼ活性を測定した。得られたルシフェラーゼ活性値を被験化合物濃度に対してプロットし、ルシフェラーゼ活性値が５０％となる被験化合物濃度をＩＣ５０値とした。また、実験間での活性強度比較のため、各実験におけるＴＥＩ−９６４７のＩＣ５０値に対する被験化合物のＩＣ５０値をＴＥＩ−９６４７に対するアンタゴニスト比活性（％）として算出した。結果を表５に示す。
（注）ＴＥＩ−９６４７：既報告のＶＤＲアンタゴニスト。以下文献参照：ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２７４巻、１６３９２−１６３９９頁、１９９９年。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
　実施例１２および実施例１３の結果から、本発明の化合物は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３によって引き起こされる細胞分化誘導作用を抑制することがわかった。すなわち本発明の化合物は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３レセプターに対するアンタゴニストとして作用することが示された。
　骨パジェット病、高カルシウム血症、および喘息は活性型ビタミンＤ３の作用が亢進した結果引き起こされるので、本発明の化合物はこれら疾患の治療剤および／または予防剤として有用である。また、ＰＴＨは活性型ビタミンＤ３の生体内濃度の下降に応じて上昇し、ＰＴＨは骨形成作用を有するので、本発明の化合物は骨粗鬆症の治療剤および／または予防剤として有用である。
　本発明化合物は医薬品の有効成分として用いることができる。本発明化合物を有効成分とする医薬組成物は、骨パジェット病、高カルシウム血症、骨粗鬆症、および喘息からなる群より選ばれる一つまたは複数の疾患の治療剤および／または予防剤として用いられる。

Claims (22)

  1. 下記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    　式（１）中、Ｒ１はＣ１−Ｃ１０のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいＣ７−Ｃ１５のアラルキル基を表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ６のアルキル基を表し、Ｒ３は水酸基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルキル基、もしくは水酸基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルコキシ基を表す。
  2. Ｒ１がフェネチル基、ナフチルメチル基、ジメトキシベンジル基、ジエトキシベンジル基、ジプロポキシベンジル基、またはナフチルエチル基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
  3. Ｒ１がフェネチル基、３，５−ジエトキシベンジル基、または２−ナフチルエチル基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
  4. Ｒ２がメチル基である請求項１から３のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
  5. Ｒ３がメチル基、３−ヒドロキシプロピル基、または３−ヒドロキシプロポキシ基である請求項１から４のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
  6. Ｒ１がフェネチル基、３，５−ジエトキシベンジル基、または２−ナフチルエチル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３がメチル基、３−ヒドロキシプロピル基、または３−ヒドロキシプロポキシ基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
  7. Ｒ１がフェネチル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３がメチル基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
  8. Ｒ１がフェネチル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３が３−ヒドロキシプロピル基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
  9. Ｒ１がフェネチル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３が３−ヒドロキシプロポキシ基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
  10. Ｒ１が３，５−ジエトキシベンジル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３がメチル基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
  11. Ｒ１が３，５−ジエトキシベンジル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３が３−ヒドロキシプロピル基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
  12. Ｒ１が３，５−ジエトキシベンジル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３が３−ヒドロキシプロポキシ基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
  13. Ｒ１が２−ナフチルエチル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３がメチル基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
  14. Ｒ１が２−ナフチルエチル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３が３−ヒドロキシプロピル基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
  15. Ｒ１が２−ナフチルエチル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３が３−ヒドロキシプロポキシ基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
  16. 上記式（１）中、２３位および２５位の立体配置がそれぞれ２３（Ｓ）、２５（Ｓ）配置である請求項１から１５のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
  17. ビタミンＤ３アンタゴニスト活性を有する請求項１から１６のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
  18. 請求項１から１７のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、高カルシウム血症、骨パジェット病、骨粗鬆症、および喘息からなる群から選ばれるひとつまたは複数の疾患の治療剤および／または予防剤。
  19. 請求項１から１７のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、高カルシウム血症の治療剤および／または予防剤。
  20. 請求項１から１７のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、骨パジェット病の治療剤および／または予防剤。
  21. 請求項１から１７のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、骨粗鬆症の治療剤および／または予防剤。
  22. 請求項１から１７のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、喘息の治療剤および／または予防剤。
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