JP2007532540A

JP2007532540A - ２−アルキリデン１８，１９−ジノル−ビタミンｄ化合物

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Publication number: JP2007532540A
Application number: JP2007507308A
Authority: JP
Inventors: デルーカ，ヘクター・エフ; バーリッキー，ラファル; グルズィワクズ，パウェル・ケイ; プラム，ロリ・エイ; シシンスキ，ラファル・アール
Original assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Current assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date: 2004-04-09
Filing date: 2005-02-04
Publication date: 2007-11-15
Anticipated expiration: 2025-02-04
Also published as: US20100179344A1; JP4988551B2; US20050227950A1; CA2562535C; WO2005102995A1; US7713951B2; NZ550234A; ATE534623T1; EP1735277B1; MXPA06011499A; CA2562535A1; AU2005235957A1; AU2005235957B2; EP1735277A1

Abstract

２−アルキリデン−１８，１９−ジノルビタミンＤ化合物をこれらの化合物の医薬的用途及びこれらの化合物の合成方法と共に開示する。これらの化合物は、骨カルシウム動員活性が低く、腸内カルシウム輸送活性が高いことを特徴とする。これにより、骨形成が望まれる疾患、特に、多発性硬化症、真性糖尿病、及び狼瘡等の自己免疫疾患同様骨粗しょう症の治療及び予防のための新規な治療剤がもたらされる。これらの化合物はまた、未分化の細胞の増殖を阻み、単球への分化を誘導する顕著な活性を呈し、従って、抗癌剤としての使用及び乾癬等の皮膚疾患の治療を証明する。これらの化合物はまた、骨強度及び骨の破砕強度を高め、従って、股関節及び膝関節等の骨置換処置で合わせて用いることを証明する。

Description

本発明は、ビタミンＤ化合物、より具体的には、２−アルキリデン１８，１９−ジノル−ビタミンＤ化合物、本化合物の医薬的用途及び本化合物を化学合成するための一般的な方法に関する。

天然ホルモン、１α，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ_３及び、エルゴカルシフェロール系、すなわち、１α，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ_２におけるその類似体は、動物及びヒトにおけるカルシウム恒常性の非常に有力な調節物質であることが知られており、細胞分化におけるその活性が確立されてきた（Ｏｓｔｒｅｍｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２６１０（１９８７））。これらの代謝産物の多くの構造的な類似体が調製され、試験されているが、それには、１α−ヒドロキシビタミンＤ_３、１α−ヒドロキシビタミンＤ_２、様々な側鎖が類似した（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｅｄ）ビタミン及びそのフッ素化類似体が含まれる。本化合物のあるものは、細胞分化及びカルシウム調節において興味深い活性の分離を呈する。活性におけるこの相違は、腎性骨ジストロフィー、ビタミンＤ抵抗性くる病、骨粗しょう症、乾癬及びある種の悪性腫瘍などの様々な疾患の治療に有用でありうる。

ビタミンＤ類似体の興味深い分類は、いわゆる１９‐ノル‐ビタミンＤ化合物である。１９‐ノル‐ビタミンＤ化合物は、ビタミンＤ系の典型であるＡ‐環外メチレン基（炭素１９）の、２つの水素原子による置換を特徴とする。このような１９‐ノル‐類似体（例えば、１α，２５‐ジヒドロキシ‐１９‐ノル‐ビタミンＤ_３）の生物学的試験により、細胞分化を誘導する選択的活性プロファイルが強力であり、かつ、カルシウム動員活性が極めて低いことが明らかになった。すなわち、本化合物は、悪性腫瘍の治療又は様々な皮膚疾患の治療のための治療剤として潜在的に有効である。上記１９‐ノル‐ビタミンＤ類似体の合成のための異なる方法が２つ報告されている（Ｐｅｒｌｍａｎｅｔａｌ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．３１，１８２３（１９９０）；Ｐｅｒｌｍａｎｅｔａｌ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．３２，７６６３（１９９１）及びＤｅＬｕｃａら米国特許公報５，０８６，１９１号）。

米国特許公報第４，６６６，６３４号には、１α，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ_３の２β‐ヒドロキシ及びアルコキシ（例えば、ＥＤ−７１）類似体が記載されており、骨粗しょう症の潜在的薬剤及び抗がん剤として中外グループで試験されている。Ｏｋａｎｏｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６３，１４４４（１９８９）を参照されたい。他に１α，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ_３の２−置換（ヒドロキシアルキル、例えばＥＤ−１２０及びフルオロアルキル基）Ａ−環類似体もまた調製され、試験されている（Ｍｉｙａｍｏｔｏｅｔａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１，１１１１（１９９３）；Ｎｉｓｈｉｉｅｔａｌ．，ＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓＩｎｔ．Ｓｕｐｐｌ．１，１９０（１９９３）；Ｐｏｓｎｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９，７８５５（１９９４）及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０，４６１７（１９９５））。

近年、１α，２５‐ジヒドロキシ‐１９‐ノル‐ビタミンＤ_３の２‐置換類似体もまた合成されているが、それはすなわち、２‐位をヒドロキシ基又はアルコキシ基で（ＤｅＬｕｃａら米国特許公報第５，５３６，７１３号）、２−アルキル基で（ＤｅＬｕｃａら米国特許公報第５，９４５，４１０号）、２−アルキリデン基で（ＤｅＬｕｃａら米国特許公報第５，８４３，９２８号）置換した化合物であり、それは、興味深い選択的活性プロファイルを示す。これらの研究はすべて、ビタミンＤ受容体の結合部位は、合成ビタミンＤ類似体のＣ−２の異なる置換基に適応できることを示す。

公知のビタミンＤ化合物の他の分類には、１８，１９‐ジノル類似体がある。これらの類似体は、全ての典型的なビタミンＤであり、水素原子で転移及び置換されており、化合物ＣＤ環の構造の炭素１３に本来的に結合しているＣ−１８核間メチル置換基（炭素１８）及びＡ環の炭素に本来的に結合しているＣ−１９環外メチレン基（炭素１９）を共に有する。本化合物、その医薬的用途及びその合成をさらに完全に記載している米国特許公報第５，７５６，４８９号及び第５，７２１，２２５号同様、米国特許公報第５，８４３，９２７号を参照されたい。

医薬的に重要なビタミンＤ化合物の１９−ノル類を探索するための継続的な取り組みにおいて、本発明は、２−アルキリデン１８，１９−ジノル−ビタミンＤ類似体、本化合物の多様な医薬的用途及び本化合物の化学的合成のための一般的な方法に関する。特に、本発明は（２０Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−１８，１９−ジノル−ビタミンＤ_３、その生物学的活性及び本化合物の多様な医薬的用途に関する。

構造的には、この新規な２−アルキリデン１８，１９−ジノル−ビタミンＤ類似体は以下に示す式Ｉを特徴とする：

［式中、Ｙ_１及びＹ_２は、同一又は異なってもよく、各々、水素及びヒドロキシ基保護基からなる群から選ばれ、Ｒ_６及びＲ_８は、同一又は異なってもよく、各々、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びフルオロアルキルからなる群から選ばれるか又は、一緒になって（ＣＨ_２）_ｘ基（ｘは２〜５の整数である）を表し、Ｒ基はビタミンＤ系化合物として知られるいずれの典型的な側鎖をも表す。

より具体的には、Ｒは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、カルボニル、エステル、エポキシ、アミノ又は他のヘテロ原子基等の１又はそれ以上の付加置換基を含有してもよい、直鎖、分岐、環状である、１〜３５の炭素の飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。この系の好ましい側鎖は以下の構造で表され、

ここで、立体化学的中心（ステロイド番号（ｓｔｅｒｏｉｄｎｕｍｂｅｒｉｎｇ）の炭素２０に対応する）はＲ又はＳ配置であり（すなわち、炭素２０の天然配置又は２０−エピ配置である）、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ_２≡Ｙ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選ばれ、ここで、二重結合はシス又はトランス配置でもよく、Ｙは、水素、メチル、−ＣＯＲ^５及び下記の構造の基からなる群から選ばれ、

ここで、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０から５の整数を表わし、Ｒ^１は水素、重水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル及び、直鎖若しくは分枝鎖であってよく、場合によってはヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ置換基を有するＣ_１−５−アルキルからなる群から選ばれ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立に重水素、重アルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル及び、直鎖若しくは分枝鎖であってよく、場合によってはヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ置換基を有するＣ_１−５−アルキルからなる群から選ばれ、かつＲ^１及びＲ^２は一緒になってオキソ基、アルキリデン基、＝ＣＲ^２Ｒ^３、又は（ＣＨ_２）_ｐ−基（ｐは２から５の整数である）を表わし、かつＲ^３及びＲ^４は一緒になってオキソ基、又は（ＣＨ_２）_ｑ−基（ｑは２から５の整数である）を表わし、Ｒ^５は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ_１−５−アルキルを表わし、側鎖中の２０、２２又は２３位のいかなるＣＨ−基も窒素原子で置換されていてもよく、又は、２０、２２又は２３位の−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_ｍ、−（ＣＨ_２）_ｎ、若しくは−（ＣＲ^１Ｒ^２）−のいかなる基も、各々酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい。

Ｃ−２０のメチル置換基の波線は、炭素２０がＲ又はＳ配置、すなわち、天然配置（２０Ｒ）又は非天然２０−エピ配置（２０Ｓ）でもよいことを示す。

天然２０Ｒ配置を有する側鎖の特に重要な例としては、以下の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）に示す構造、すなわち、２５−ヒドロキシビタミンＤ_３（ａ）、ビタミンＤ_３（ｂ）、２５−ヒドロキシビタミンＤ_２（ｃ）、ビタミンＤ_２（ｄ）及び２５−ヒドロキシビタミンＤ_２のＣ−２４エピマ−（ｅ）があげられる：

上記の新規な２−アルキリデン１８，１９−ジノル−ビタミンＤ化合物は、所望の高度に有利な生物学的活性の態様を呈する。本化合物は、１α，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ_３と同様に、腸内カルシウム輸送活性が比較的高いことを特徴とするが、１α，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ_３と比較すると、カルシウムを骨から動員する能力の活性は比較的低い。したがって、本化合物は、カルシウム血症において高度に特異的である。腸内カルシウム輸送及びカルシウム動員活性の減弱におけるその選択的活性により、本化合物を、骨量が重大な問題である代謝性骨疾患の治療及び予防のために生体内投与することができる。腸管カルシウム輸送における選択的なカルシウム血症活性のため、本化合物は、骨軟化症及び腎性ジストロフィー同様、骨粗しょう症、特に低骨代謝回転骨粗しょう症、ステロイド誘導性骨粗しょう症、老人性骨粗しょう症又は閉経後骨粗しょう症等の、骨形成が望まれる疾患の治療及び予防のための好ましい治療剤となる。本化合物は経皮、経口、又は非経口的に投与される。本化合物は、医薬組成物中に組成物の約０．０１μｇ／ｇｍ〜約１００μｇ／ｇｍ、好ましくは、組成物の約０．１μｇ／ｇｍ〜約５０μｇ／ｇｍの量で存在し、約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日、好ましくは、約０．１μｇ／日〜約５０μｇ／日の用量を投与する。

本発明の本化合物はまた、特に、免疫系、すなわち、多発性硬化症、真性糖尿病、狼瘡、宿主対移植片反応及び移植拒絶を含む自己免疫疾患の、不均衡を特徴とするヒトの障害の治療及び予防；その他、骨折治癒の改善及び骨移植の改善同様、リウマチ、喘息、及び、クローン病又は潰瘍性大腸炎等の炎症性大腸炎等の炎症性疾患の治療及び予防に適する。本化合物は、骨の破砕強度（骨梁強度）同様破壊強度（皮質強度）を高めることもまた見出された。従って、本化合物は人工股関節置換、膝関節置換等の骨置換処置で用いられる。にきび、脱毛症；乾燥肌（真皮の水分欠如）、過度の皮膚のたるみ（皮膚の硬度の不足）、皮脂分泌物の不足及びしわ等の皮膚症状、並びに高血圧は、本発明の本化合物で治療できる。

上記化合物はまた、細胞分化活性が高いことを特徴とする。したがって、本化合物はまた、乾癬の治療薬、又は特に、白血病、大腸癌、乳癌、皮膚癌及び前立腺癌に対する抗癌剤を提供する。本化合物は、医薬組成物中に組成物の約０．０１μｇ／ｇｍ〜約１００μｇ／ｇｍ、好ましくは、組成物の約０．１μｇ／ｇｍ〜約５０μｇ／ｇｍの量で存在し、経皮、経口、又は非経口的に、約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日、好ましくは、約０．１μｇ／日〜約５０μｇ／日の用量で投与される。

特に、２−メチレン−１８，１９−ジノル−（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ_３を合成し、その結合、転写、カルシウム血症（腸内カルシウム輸送及び骨カルシウム動員）及び分化の活性を測定した。構造的には、本１８，１９−ジノル類似体は以下の一般式Ｉａを特徴とする：

本発明はまた、式Ｉ、特に式Ｉａの最終産物の新規合成を提供する。加えて、本発明は最終産物の合成過程で生成する新規な中間体化合物を提供する。構造的には、本新規中間体は、以下の一般式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩを特徴とするが、ここで、Ｘ^１は−Ｈ、又は−ＮＯで、Ｘ^２及びＸ^３は−Ｈ又はヒドロキシ保護基である。

本明細書及び請求の範囲で用いられる「ヒドロキシ基保護基」という用語は、例えば、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルシリル又はアルキルアリルシリル基（以下、「シリル」基と簡略化する）及びアルコキシアルキル基等のヒドロキシ基の一時的な保護に一般的に用いるいかなる基をも意味する。アルコキシカルボニル保護基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニル等のアルキル−Ｏ−ＣＯ−基である。「アシル」という用語は、炭素が１〜６のアルカノイル基、その異性体全て、又はオキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル基若しくはベンゾイル或いはハロ、ニトロ又はアルキルで置換されたベンゾイル基等の芳香族アシル基等の炭素が１〜６のカルボキシアルカノイル基を意味する。本明細書又は請求の範囲で用いられる「アルキル」との用語は、炭素が１〜１０の、直鎖の又は分岐したアルキル基とその全ての異性体を意味する。アルコキシアルキル保護基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル又はテトラヒドロフラニル等の基及びテトラヒドロピラニル等の基である。好ましいシリル−保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル及びアルキル化シリル基類似体である。「アリール」という用語は、フェニル−、又はアルキル−、ニトロ−又はハロ−で置換されたフェニル基を示す。

「保護されたヒドロキシ」基は、ヒドロキシの機能を一時的又は永続的に保護するために一般的に用いる上記の任意の基により誘導または保護されるヒドロキシ基であり、例えば、上記した、シリル、アルコキシアルキル、アシル又はアルコキシカルボニル基があげられる。「ヒドロキシアルキル」「重アルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）」、及び「フルオロアルキル」という用語は、各々、１又はそれ以上のヒドロキシ、重水素又はフルオロ基で置換されたアルキル基を意味する。

本明細書中で、「２４−ホモ」という用語は側鎖の炭素２４位で１つのメチレン基が付加されていることを示し、「２４−ジホモ」という用語は側鎖の炭素２４位で２つのメチレン基が付加されていることを示すことに留意すべきである。同様に、「トリホモ」という用語は３つのメチレン基が付加されていることを示す。さらに、「２６，２７−ジメチル」という用語は、例えば、Ｒ^３及びＲ^４がエチル基であるように、炭素２６及び２７位にメチル基が付加されていることを示す。同様に、「２６，２７−ジエチル」という用語は、例えば、Ｒ^３及びＲ^４がプロピル基であるように、炭素２６及び２７位にエチル基が付加されていることを示す。

以下の、側鎖が不飽和である及び側鎖が飽和している化合物のリストにおいて、炭素２０位に結合したメチル基がエピか又は非天然の配置の場合、「２０（Ｓ）」「２０−エピ」という用語が、以下の指定された化合物に各々含まれる。さらに、側鎖が２０，２２又は２３位のいずれかで置換された酸素原子を含有する場合、各々「２０−オキサ」「２２−オキサ」又は「２３−オキサ」という用語が指定の化合物に加えられる。指定の化合物はまた、所望の場合、ビタミンＤ_２系である。

側鎖が不飽和の場合、構造Ｉの２−アルキリデン１８，１９−ジノル−ビタミンＤ化合物の特定の及び好ましい例は：
２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α−ヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２５−ヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；及び
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３である。

上記不飽和化合物について、側鎖の２２及び２３炭素原子の間に位置する二重結合は（Ｅ）配置でも（Ｚ）配置でもよいことに留意すべきである。つまり、配置に応じて、「２２，２３（Ｅ）」「２２，２３（Ｚ）」という用語が、上記の指定化合物の各々に含まれる。また、２２及び２３の炭素の間に位置する二重結合を「△^２２」と示すことは一般的である。従って、例えば、上記の第４番目の化合物はまた、２−メチレン−１８，１９−ジノル−２４−ホモ−２２，２３（Ｅ）‐△^２２−１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３と記載することができ、ここで二重結合は（Ｅ）配置である。同様に、炭素２０に結合しているメチル基が非天然配置である場合は、本化合物は２−メチレン−１８，１９−ジノル−２０（Ｓ）−２４−ホモ−２２，２３（Ｅ）‐△^２２−１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３と記載できる。

側鎖が飽和の場合の構造Ｉの２−アルキリデン１８，１９−ジノル−ビタミンＤ化合物の特定の及び好ましい例は：
２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α−ヒドロキシビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２５−ヒドロキシビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；及び
２−メチレン−１８，１９−ジノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３である。

構造Ｉを有する２−アルキリデン１８，１９−ジノル−ビタミンＤ化合物の調製は、１８−ノル−ＣＤ環ケトン（（ａ）Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，３０９８−３１０８；（ｂ）Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉｅｔａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８２，１０４，２９４５−２９４８；及び（ｃ）Ｃｏｈｅｎｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，４４，３０７７−３０８０を参照のこと）及びホスフィンオキシドのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応、すなわち、二環式１８−ノル−ＣＤ環ケトンＩＩを、アリルホスフィンオキシドＩＩＩで縮合して、対応する２−アルキリデン−１８，１９−ジノル−ビタミンＤ類似体Ｉとし、最終化合物のＣ−１及びＣ−３を脱保護することに基づく：

上記構造Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ中、Ｒ_６及びＲ_８、Ｙ_１及びＹ_２並びにＲ基は上記で定義した基を示し；Ｙ_１及びＹ_２は、好ましくは、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）等のヒドロキシ保護基であり、また、当業界で周知であるように、感受性であるとか、縮合反応を妨げるといったＲ中のいかなる官能基も最適に保護されることが理解される。上記で示したプロセスは、収束的合成概念の適用を示しており、それはビタミンＤ化合物の調製に効果的に適用されてきた〔例えば、Ｌｙｔｈｇｏｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．Ｉ，５９０（１９７８）；Ｌｙｔｈｇｏｅ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．９，４４９（１９８３）；Ｔｏｈｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，１４１４（１９８３）；Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）；Ｓａｒｄｉｎａｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６４（１９８６）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６９（１９８６）；ＤｅＬｕｃａらの米国特許公報第５，０８６，１９１号；ＤｅＬｕｃａらの米国特許公報第５，５３６，７１３号〕。

一般構造ＩＩのヒドリンダノンは以下に開示したスキームＩの方法によりビタミンＤ_２から出発して調製できる。このような二環式１８−ノル−ＣＤケトンの特定の重要な例は、上記側鎖（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）を有する構造である。すなわち、２５−ヒドロキシケトン（ｆ）；ケトン（ｇ）；２５−ヒドロキシケトン（ｈ）；ケトン（ｉ）及び２４−エピケトン（ｊ）である。一般構造ＩＩの他の重要な１８−ノルＣＤケトンは、２０−メチル基が非天然２０−エピ配置中にある、側鎖（ｆ）〜（ｊ）がある構造、すわなち、ケトン（ｋ）〜（ｏ）である。

一般構造ＩＩＩの所望のフォスフィンオキシドの調製のために、Ｓｉｃｉｎｓｋｉｅｔａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，４４６２−４６７４に記載されている、商業的に容易に入手できる（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）（−）−キナ酸から容易に得られるジオールから出発する合成経路が開発されている。出発物質であるジオールを一般構造ＩＩＩの所望の２−アルキリデン−Ａ環シントン、さらに具体的には、スキーム１に示した２−メチレンＡ環シントン１５に変換する全てのプロセスは、その明細書を参照することにより本明細書に具体的に援用する米国特許公報第６，８４３，９２８号に要約され図示されている。従って、出発物質であるジオールは、ルテニウムテトロキシド（ｒｕｔｈｅｎｉｕｍｔｅｔｒｏｘｉｄｅ）で酸化されて対応するヒドロキシケトンになる。最終化合物は、メチルトリフェニルフォスフォリウムブロマイドから調製したイリド及びｎ−ブチルリチウムで処理することになる。Ｗｉｔｔｉｇ反応の生産物をリチウムアルミニウム水素化物で還元して隣接ジオールとするが、これは過ヨウ素酸ナトリウムで切断されて、結果物であるケトンは、ペーターソンオレフィン化によりメチル（トリメチルシリル）酢酸塩で不飽和エステルに変換される。本エステルは、その後、ＤＩＢＡＬＨで還元されて、ｎ−ブチルリチウム及びｐ−トルエンスルフォニル塩化物でｉｎｓｉｔｕトシル化されるアリル型アルコールとなり、ジフェニルホスフィンリチウム塩との反応で対応するホスフィンに変換されて、過酸化水素で酸化されて所望のＡ環ホスフィンオキシド１５になる。保護されたビタミン化合物１６を供与するため、２つの断片１４及び１５のＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｍｅｒカップリングの後、フッ化テトラブチルアンモニウム等の公知の態様でヒドロキシ基の脱保護を行い、最終類似体１７を得る。

Ａ環シントンＩＩＩ及び所望の側鎖構造Ｒを有する適当な１８−ノル−ＣＤ環ケトンＩＩを用いて、一般構造Ｉの多数の２−アルキリデン−１８，１９−ジノル−ビタミンＤ化合物を合成することができる。従って、例えば、Ａ環ホスフィンオキシド１５をｎ−ブチルリチウム並びに本明細書で上記に例示したいずれのケトン（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（１）、（ｍ）、（ｎ）及び（ｏ）（又は、Ｒで定義される所望の側鎖を有する他のいかなるケトン）を用いたＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｍｅｒカップリングを、スキームＩで図示したように行い、各々保護されたビタミン化合物を得ることができる。これにより、脱保護の後、所望の側鎖構造Ｒを有する、所望の２−メチレン−１８，１９−ジノル−ビタミンＤ類似体が提供される。

構造ＩＩＩのフォスフィンオキシドを適当な、構造ＩＩの保護された（２０Ｓ）−ＣＤ環ケトン（ヒドロキシ保護基の加水分解の後、所望の側鎖構造Ｒを有する所望の（２０Ｓ）−２−アルキリデン−１８，１９−ジノル−ビタミンＤ類似体が得られる）で類似のカップリングを行うことにより、Ｃ−２０のエピ化を行うことができる。

上記のように、他の２−アルキリデン−１８，１９−ジノル−ビタミンＤ類似体を本明細書で開示した方法により合成することができる。例えば、ＣＤ環ケトン（ｇ）を供与して１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１８，１９−ジノル−ビタミンＤ_３を得ることができる。
本発明を、以下の例示的な実施例で記載する。これらの実施例で、アラビア数字（例えば、１、２、３等）で同定した特定の生産物は、上記記載及びスキーム１で同定した特定の構造をいう。

縮合による（２０Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−１８，１９−ジノル−ビタミンＤ_３（１７）の調製（スキーム１）
デス−Ａ，Ｂ−２３，２４−ジノルコラン−８β，２２−ジオール（１）
メタノール（４００ｍＬ）及びピリジン（５ｍＬ）中でビタミンＤ_２（５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）溶液をアルゴンガスでパージしながら−７８℃まで冷却した。アルゴン流を止めて青色になるまでオゾン流を流した。溶液を青色が消えるまで酸素でパージし、ＮａＢＨ_４（１．２ｇ，３２ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、第２回目のＮａＢＨ_４（１．２ｇ，３２ｍｍｏｌ）を加えて反応物を室温まで暖めた。第３回目のＮａＢＨ_４（１．２ｇ，３２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応を７０ｍＬの水でクエンチし、真空下で濃縮した。残渣をメチレンクロライド（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。

有機層を１ＭＨＣｌ水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＨＣ０_３水溶液（１００ｍＬ）で飽和し、無水ＭｇＳ０_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５％エチルアセテート／ヘキサン）で精製し、ジオール１の白色結晶１．８７５ｇ（８．８４ｍｍｏｌ，収率７０％）を得た。［α］_Ｄ＋５６．０（ｃ０．９５，ＣＨＣｌ_３）；ｍｐ１１０−１１１℃；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９６（３Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３．６，１６．６，１７．４，２２．６，２６．６，３３．５，３８．２，４０．２，４１．３，５２．３，５２．９，６７．８，６９．２；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２１２（２，Ｍ^＋），１９４（１７），１７９（１８），１６３（１０），１３５（１９），１２５（３４），１１１（１００）；Ｃ_１３Ｈ_２２０（［Ｍ−Ｈ２Ｏ］^＋）の精密質量の計算値は１９４．１６７１であり、実測値は１９４．１６６５であった。

デス−Ａ，Ｂ−８β−（ベンゾイルオキシ）−２３，２４−ジノルコラン−２２−オール（２）
ジオール１（１．８５ｇ，８．７９ｍｍｏｌ）をピリミジン（３０ｍＬ）に溶解してＤＭＡＰ（４５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却してベンゾイルクロライド（３ｍＬ，３．６ｇ，２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を５℃で２４時間保持した。メチレンクロライド（１００ｍＬ）を加えて、得られた混合物を５％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＣｕＳ０_４水溶液（２ｘ８０ｍＬ）で飽和して、ＮａＨＣ０_３（８０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で飽和した。抽出物を無水ＭｇＳ０_４で乾燥させた。真空内で溶媒を除去して、未精製のジベンゾエートが得られた。

未精製のジベンゾエート（５．０５ｇ）を室温で、無水エタノール（３０ｍＬ）中でＫＯＨ水溶液（８７％，１．５ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた反応混合物を室温で３時間２０分間攪拌した。反応混合物を氷でクエンチして５％ＨＣＩ水溶液で中和した。反応混合物をメチレンクロライド（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣ０_３（５０ｍＬ）で洗浄して、無水ＭｇＳ０_４で乾燥させた。乾燥物質を取り出して、溶媒を真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（２５％エチルアセテート／ヘキサン）により純粋生成物が得られ、２．５８ｇ（８．１６ｍｍｏｌ，ジオール１からの収率９３％）モノベンゾエート２が得られた。［α］_Ｄ＋６５．２（ｃ１．１５，ＣＨＣｌ_３）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．３９（ｌＨ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｍ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３．６，１６．６，１８．０，２２．７，２６．６，３０．５，３８．４，３９．８，４１．９，５１．４，５２．７，６７．７，７２．１，１２８．３，１２９．５，１３０．８，１６６．５；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２１１（４），１９４（５２），１７９（１１），１３５（４１），１０８（２３），１０５（１００）；Ｃ_２０Ｈ_２８０_３Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）の精密質量（ＥＳＩ）の計算値は３３９．１９３６であり、実測値は３３９．１９４１であった。

デス−Ａ，Ｂ−８β−（ベンゾイルオキシ）−２３，２４−ジノルコラン−２２−アル（３）
三酸化硫黄ピリジン複合体（７．０２ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）を０℃で、無水メチレンクロライド（３０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（８ｍＬ）中でアルコール２（２．３２ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．１５ｍＬ，３．７１ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合混合物を２０分間０℃アルゴン下で攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％エチルアセテート／ヘキサン）により精製して、２．０５ｇ（６．５３ｍｍｏｌ，収率９０％）のアルデヒド３が得られた。［α］_Ｄ＋６７．４（ｃ０．９５，ＣＨＣｌ_３）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１０（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｍ），９．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３．６，１４．１，１８．１，２３．１，２６．２，３０．７，３９．８，４２．６，４９．２，５１．２，５１．５，１２８．６，１２９．７，１３０．９，１３３．０，２０５．０；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２８５（３），２１６（３），２０８（９），１８０（１７），１６２（４７），１４７（２１），１３５（４６），１２２（１６），１０５（１００），９５（２２），７７（４９）Ｃ_１９Ｈ_２５０_２（［Ｍ−ＣＨＯ］^＋）の精密質量（ＥＳＩ）の計算値は２８５．１８５５であり、実測値は２８５．１８４８であった。

（２０Ｒ）−デス−Ａ，Ｂ−８β−（ベンゾイルオキシ）−２３，２４−ジノルコラン−２２−オール（４）
アルデヒド３（２．０５ｇ，６．５３ｍｍｏｌ）の溶液にメチレンジクロライド（２５ｍＬ）中で、４０％のｎ−Ｂｕ_４ＮＯＨ（８．４ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。得られた反応混合物を一晩激しく攪拌した。その後、メチレンジクロライド（３０ｍＬ）を加え、混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳ０_４で乾燥させて減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％エチルアセテート／ヘキサン）で精製して、１．５０ｇ（４．７８ｍｍｏｌ）の２つのジアステレオ異性アルデヒドの混合物が得られた。

アルデヒドの混合物をエタノール（１５ｍＬ）で溶解して、ＮａＢＨ_４（３５０ｍｇ，９．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、メチレンジクロライド（３ｘ４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水ＭｇＳ０_４で乾燥させて減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％エチルアセテート／ヘキサン）で精製して、８７０ｍｇ（２．７５ｍｍｏｌ，収率４２％）の４及び４３７ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ，収率２１％）の２が得られた。［α］_Ｄ＋５０．０（ｃ１．１０，ＣＨＣｌ_３）；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｓ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｓ）７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｍ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３．９，１６．５，１８．０，２２．５，２６．４，３０．５，３７．５，３９．３，４１．７，５１．５，５２．７，６６．９，７２．０，１２８．３，１２９．５，１３０．８，１６６．５；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３１６（１６，Ｍ^＋），３０１（５），２８５（９），２４２（１１），１９４（６０），１４７（７１），１０５（１００）；Ｃ_２０Ｈ_２８Ｏ_３Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）の精密質量（ＥＳＩ）の計算値は３３９．１９３６であり、実測値は３３９．１９４８であった。

（２０Ｒ）−デス−Ａ，Ｂ−８β−（ベンゾイルオキシ）−２３，２４−ジノル−２２−（トシルオキシ）−コラン（５）
無水メチレンジクロライド（２０ｍＬ）トシルクロライド（７１０ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ）中で、アルコール４（８７０ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２０ｍｇ）の混合物を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間保持した。その後、メチレンジクロライド（１００ｍＬ）を加えて、混合物を飽和ＮａＨＣ０_３水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄して、無水ＭｇＳ０_４で乾燥させて減圧下で濃縮した。

残渣をカラムクロマトグラフィー（５％エチルアセテート／ヘキサン）で精製して、１１６２ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ，収率９０％）の５が得られた。［α］_Ｄ＋１４．２（ｃ０．９５，ＣＨＣｌ_３）；ｍｐ．１００−１０２℃；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１５（ｌＨ，ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｍ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３．９，１６．６，１７．９，２１．６，２２．３，２６．３，３０．４，３４．８，３９．１，４１．６，７１．８，７４．０，１２７．９，１２８．４，１２９．５，１２９．７，１３０．７，１３２．８，１３３．１，１４４．６，１６６．７；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３６５（１２），３４８（６１），１９３（９），１７６（３２），１６１（１３），１３４（１９），１０５（１００），９１（１７），７７（２０）；Ｃ_２７Ｈ_３４０_５ＳＮａ（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）の精密質量（ＥＳＩ）の計算値は４９３．２０２５であり、実測値は４９３．２０３２であった。

（２０Ｓ）−デス−Ａ，Ｂ−コレスタン−８β−オール（７）
マグネシウム削りくず（４．４１ｇ，１８４ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーを用いてアルゴン下で一晩攪拌した。その後、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び１−クロロ−３−メチルブタン（１１ｍＬ，９０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間還流した。得られたグリニャ−ル試薬６の溶液を、カニューレを通して、７８℃で無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、攪拌した５の水溶液に加えた後、テトラクロロ銅酸化物ジリチウム（６２０ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２７ｍＬ）中で加えた。冷却槽を外して反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を攪拌した氷（１５ｍＬ）及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）の混合物に注いだ。その後、反応物をエチルアセテート（３ｘ１００ｍＬ）で抽出して、水で洗浄し、無水Ｎａ_２Ｓ０_４で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％〜２５％エチルアセテート／ヘキサン）で精製して、３８９ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ，収率５８％）の７が得られた。［α］_Ｄ＋９．６（ｃ１．１５，ＣＨＣｌ_３）；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｓ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３．８，１７．５，１８．５，２２．４，２２．５，２２．６，２２．７，２４．０，２７．１，２８．０，２９．７，３３．６，３４．８，３５．５，３９．４，４０．３，４１．９，５２．７，５６．３，６９．５；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２６６（４５，Ｍ^＋），２５１（１９），２３３（８），１７７（９），１６３（１１），１５２（２０），１３５（３０），１２５（３７），１１１（１００）；Ｃ_１８Ｈ_３４Ｏの精密質量の計算値は２６６．２６３１０であり、実測値は２６６．２６２３であった。

（２０Ｓ）−デス−Ａ，Ｂ−コレスタン−８β−イルニトライト（８）
７の溶液（１８５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５ｍＬ）中でｔ−ブチルニトライト（１ｍＬ）で１時間暗部で処理した。その後、光から混合物を保護しながら、ベンゼン（１０ｍＬ）を加えて、溶媒を減圧下で除いた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．７６（３Ｈ，ｓ），０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．７８（ｌＨ，ｓ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３．１，１７．９，１８．５，２２．２，２２．６，２２．７，２３．９，２７．１，２８．０，３１．５，３４．９，３５．３，３９．３，３９．７，４１．９，５１．９，５６．０．
（１８Ｅ）−（２０Ｓ）−１８−（ヒドロキシイミノ）−デス−Ａ，Ｂ−コレスタン−８β−オール（９）
未精製のニトライトを無水ベンゼン（１５０ｍＬ）で溶解して、水冷式浸水穴を有するパイレックス（登録商標）管及びパイレックス（登録商標）フィルターを備えたハノビア（Ｈａｎｏｖｉａ）高圧水銀アーク灯からなる装置で照射した。アルゴンを溶液に緩慢に流して温度を約１０℃に保持した。反応過程をＴＬＣでモニターした。３０分後に、反応を完了させた。ベンゼンを減圧下で除去して、残渣を２−プロパノール（５ｍＬ）に溶解して２時間還流し、冷却して、一晩保持して、ニトロソ化合物のオキシムへの異性化を完了した。溶媒を蒸発させて、残渣をＷａｔｅｒｓシリカゲルＳｅｐ−Ｐａｃｋカートリッジ（２５％エチルアセテート／ヘキサン）で精製して、１０２ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ，７からの収率５１％）のオキシム９を得た。［α］_Ｄ＋８．２（ｃ０．８０，ＣＨＣｌ_３）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），１０．８（１Ｈ，ｂｒｓ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７．５，１８．６，２１．８，２２．６，２２．７，２４．１，２７．２，２８．０，３４．３，３５．０，３５．６，３９．３，４９．５，５２．６，５６．７，６７．６，１５２．２；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２９５（２，Ｍ^＋），２７８（２８），２６０（２０），２４５（８），２０６（１９），１８３（３８），１６５（１３），１４８（１５），１２１（１００）；Ｃ_１８Ｈ_３３ＮＯ_２Ｎａ（［Ｍ^＋Ｎａ］＋）の精密質量の計算値は３１８．２４０９であり、実測値は３１８．２４１２であった。

（２０Ｓ）−８β−（アセトキシ）−デス−Ａ，Ｂ−コレスタン−１８−ニトリル（１０）
９の水溶液（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５ｍＬ）中で１．５時間還流した。反応混合物を冷却して慎重に氷中に注ぎベンゼン（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａＨＣ０_３水溶液（２ｘ４０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）で飽和し、無水Ｎａ_２Ｓ０_４で乾燥させて蒸発させた。残渣をＷａｔｅｒｓシリカゲルＳｅｐ−Ｐａｃｋカートリッジ（５％エチルアセテート／ヘキサン）で精製して、９１ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ，収率８４％）の９を得た。［α］_Ｄ−２６．４（ｃ０．７５，ＣＨＣｌ_３）；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）２２２８，１７４１，１２４１；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．４６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｓ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７．９，１８．８，２２．６，２２．７，２３．３，２３．８，２７．１，２８．０，２９．９，３５．６，３６．２，３６．３，３９．１，４５．６，５１．９，５４．１，６８．７，１２１．２，１７１．０；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３１９（１８，Ｍ^＋），３０４（１０），２９０（３），２７７（８４），２５９（１００），２４４（５４），２３４（２７），２１６（４０），２０２（３３），１８８（６０），１７４（４７），１４７（３９），１３４（３４），１２１（９５）；Ｃ_２０Ｈ_３３ＮＯ_２Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）の精密質量（ＥＳＩ）の計算値は３４２．２４０９であり、実測値は３４２．２４１３であった。

（２０Ｓ）−デス−Ａ，Ｂ−コレスタン−１８−ニトリル−８β−オール（１１）
１０（９０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解して、２時間メタノール（３ｍＬ）中で５％のＭｅＯＮａ溶液で処理した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）水溶液及び水（１０ｍＬ）で飽和し、メチレンジクロライド（５ｘ４０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ_２Ｓ０_４で乾燥させて蒸発させた。残渣をＷａｔｅｒｓシリカゲルＳｅｐ−Ｐａｃｋカートリッジ（２０％エチルアセテート／ヘキサン）で精製して、７３ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ，収率９４％）の１０を得た。［α］_Ｄ−６．１（ｃ０．７５，ＣＨＣｌ_３）；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）３４８６，２２２８；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．４３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｓ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７．９，２２．６，２２．７，２２．９，２３．９，２７．１，２８．０，３２．８，３５．７，３６．２，３６．３，４４．７，５３．４，５４．２，１２２．５；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２７７（２８，Ｍ^＋），２６２（３４），２５９（１８），２４８（１６），２４４（２４），２２０（３０），２１６（１８），２０６（１００）；Ｃ_１８Ｈ_３１ＮＯの精密質量の計算値は２７７．２４９６であり、実測値は２７７．２３９５であった。

（２０Ｓ）−デス−Ａ，Ｂ−１８−ノルコレスタン−８β−オール（１２）
ＨＭＰＡ（２８０μｌ，１．６２ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル（７００μｌ）中でカリウム（１１０ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に対して、１１の溶液（７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチルアルコール（６５μｌ）及びジエチルエーテル（２５０μｌ）中に、０℃アルゴン下で滴下して加えた。混合物を室温まで加熱して５時間攪拌した。残ったカリウムを除去して、２−プロパノール数滴とベンゼン（２０ｍＬ）を加えた。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ_２Ｓ０_４で乾燥させて減圧下で濃縮した。残渣をＷａｔｅｒｓシリカゲルＳｅｐ−Ｐａｃｋカートリッジ（１０％エチルアセテート／ヘキサン）で精製して、５４ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ，収率８５％）の１２を得た。［α］_Ｄ＋３２．６（ｃ０．９０，ＣＨＣｌ_３）；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｓ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１４．７，２０．２，２２．７，２２．９，２４．７，２５．３，２８．０，３０．８，３３．１，３３．５，３６．３，３９．３，３９．７，４８．６，５０．３，６７．９；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２５２（６，Ｍ^＋），２３４（２１），２１９（２３），２０９（２６），１９１（８），１７９（４），１６７（１３），１４９（８９），１３９（４７），１２２（９０），１０７（３５），９５（８０），７９（８７），６７（８８），５８（１００）；Ｃ_１７Ｈ_３２０の精密質量の計算値は２５２．２４５３であり実測値は、２５２．２４４８であった。

（２０Ｓ）−デス−Ａ，Ｂ−２５−ヒドロキシ−１８−ノルコレスタン−８−オン（１３）
水（１ｍＬ）中でＲｕＣｌ_３ｘＨ_２０（１０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及びＮａＩ０_４（２２７ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、テトラクロロメタン（０．７５ｍＬ）及びアセトニトリル（０．７５ｍＬ）中で１２の溶液（７４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３日間激しく攪拌した。その後、２−プロパノール数滴と水（１０ｍＬ）を加えた。反応生成物を、メチレンジクロライド（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２Ｓ０_４で乾燥させて減圧下で濃縮した。残渣をＷａｔｅｒｓシリカゲルＳｅｐ−Ｐａｃｋカートリッジ（１０〜３０％エチルアセテート／ヘキサン）で精製して、１３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ，収率１７％）の１３を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２２（６Ｈ，ｓ），２．０１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１４．３，２１．３，２２．２，２２．６，２７．８，２９．３，２９．７，３３．０，３６．５，４１．６，４４．１，４９．６，５１．０，５８．０，７１．０，２１２．０；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２６４（３），２４８（５７），２３３（１９），２１５（４），２０８（１５），１６３（２９），１３７（１００）；Ｃ_１７Ｈ_３００_２Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）の精密質量（ＥＳＩ）の計算値は２８９．２１４４であり、実測値は２８９．２１３６であった。

（２０Ｓ）−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−デス−Ａ，Ｂ−１８−ノルコレスタン−８−オン（１４）
無水メチレンジクロライド（２５０μｌ）中の１３（１２ｍｇ，４５μｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（１３μｌ，１００μｍｏｌ）に対して、-５０℃アルゴン下でトリエチルシリルトリフルオロメタンスルフォネートを滴下して加えた。２０分後、湿メチレンジクロライド数滴と水（７ｍＬ）を加えた。反応混合物をメチレンジクロライド（３ｘ７ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２Ｓ０_４で乾燥させて減圧下で濃縮した。残渣をＷａｔｅｒｓシリカゲルＳｅｐ−Ｐａｃｋカートリッジ（３％エチルアセテート／ヘキサン）及びＨＰＬＣ（５％エチルアセテート／ヘキサン、４ｍＬ／分、Ｚｏｒｂａｘ−ｓｉｌｉｃａ１０ｘ２５０ｍｍ）で精製して、１３ｍｇ（３４μｍｏｌ，収率７６％）の１４を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．５６（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），０．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．１９（６Ｈ，ｓ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８，７．１，１４．３，２１．４，２２．２，２２．７，２７．８，２９．７，２９．８，２９．９，３２．９，３６．４，４１．６，４５．２，４９．６，５１．１，５８．０，７３．４，２１２．１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３６５（８），３５１（１００），３２２（６），２３９（２），２３１（２５），２２０（４），２０５（１５），１８９（４），１７３（９２）；Ｃ_２３Ｈ_４４０_２ＳｉＮａ（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）の精密質量（ＥＳＩ）の計算値は４０３．３００８であり、実測値は４０３．２９９５であった。

（２０Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−１８，１９−ジノルビタミンＤ_３（１７）
無水ＴＨＦ（６００μｌ）中のフォスフィンオキシド１５（４６ｍｇ，７９μｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、ＴＨＦ（６３μｌ，９５μｍｏｌ）中で１．５Ｍフェニルリチウム溶液を−２０℃アルゴン下で加えた。混合物を２０分間攪拌し、−７８℃まで冷却した。
予備冷却した１４の溶液（１３ｍｇ，３４μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３００μｌ）中で、カニューレを通して加え、反応混合物を３時間−７８℃で攪拌した。その後、反応混合物を４℃で一晩攪拌した。その後、エチルアセテートを加えて、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２Ｓ０_４で乾燥させて減圧下で濃縮した。残渣をＷａｔｅｒｓシリカゲルＳｅｐ−Ｐａｃｋカートリッジ（ヘキサン〜２％エチルアセテート／ヘキサン、Ｚｏｒｂａｘ−ｓｉｌｉｃａ１０ｘ２５０ｍｍ）で精製して、その後ＨＰＬＣ（０．０５％２−プロパノール／ヘキサン、４ｍＬ／分．，Ｚｏｒｂａｘ−ｓｉｌｉｃａ１０ｘ２５０ｍｍ）を行い、１３．５ｍｇ（１８μｍｏｌ，収率５３％）の保護されたビタミンＤ_３である１６を得た。ＵＶ（ヘキサン）λ_ｍａｘ＝２４２，２５１，２６１ｎｍ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．０６（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ），０．１７（３Ｈ，ｓ），０．１９（３Ｈ，ｓ），０．５６（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｍ），４．９３（ｌＨ，ｓ），４．９６（１Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−５．１，−４．９，−４．９，−４．８，６．８，７．１，１８．２，１８．２，２２．３，２３．１，２５．８，２５．８，２７．８，２９．０，２９．７，２９．８，２９．９，３１．３，３３．６，３６．５，３８．７，４５．３，４７．５，４９．０，５０．２，５２．３，７１．９，７２．３，７３．４，１０６．３，１１３．７，１２２．４，１３２．９，１４３．８，１５２．９；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ６８７（６），６２８（２），６１２（１００），５８３（６），５５５（４），４８０（２９），３６６（４４）；Ｃ_４０Ｈ_７５０_３Ｓｉ_３（［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］^＋）の精密質量の計算値は６８７．５０２４であり、実測値は６８７．５０２８であった。

１６（１３ｍｇ，１７μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。その後、ＴＨＦ中の１Ｍフッ化物テトラブチルアンモニウムの溶液（２６０μｌ，２６０μｍｏｌ）を滴下して加えた後、活性化モレキュラーシーブ４Ａ（２００ｍｇ）を加えた。反応混合物をアルゴン下で２時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去して、残渣をＷａｔｅｒｓシリカゲルＳｅｐ−Ｐａｃｋカートリッジ（４０〜５０％エチルアセテート／ヘキサン）で精製した。未精製の１７をその後ＨＰＬＣ（２０％２−プロパノール／ヘキサン、４ｍＬ／分．，Ｚｏｒｂａｘ−ｓｉｌｉｃａ１０ｘ２５０ｍｍ）で精製して、３．８ｍｇ（９．５μｍｏｌ，収率５６％）の１７をＲ_ｔ＝５．５８分で得た。；ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ_ｍａｘ＝２４２，２５０，２６０ｎｍ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１（６Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４０２（３９，Ｍ^＋），３８４（４１），３６６（１４），３５１（１１），２９９（５８），２３１（３６），１４２（５８），６９（１００）；Ｃ_２６Ｈ_４２Ｏ_３の精密質量の計算値は４０２．３１３４であり実測値は４０２．３１２１であった。

治療の目的で、式Ｉを特徴とする本発明の新規化合物は、当業界で慣用されている方法により、無毒性溶媒中の溶液として、若しくは、適当な溶媒あるいは担体中の乳液、懸濁液あるいは分散液として、又は、固形の担体と共にピル、タブレット、あるいはカプセルとして、医薬的用途を目的として処方することができる。いかなる処方もまた、安定剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤又は乳化の若しくは味覚修飾の薬剤等の医薬的に許容され、かつ無毒性の賦形剤を包含してもよい。

本化合物は、経口的、局所的、非経口的又は経皮的に投与できる。本化合物は、注射により、又は静脈内注入若しくは適当な滅菌溶液により、又は消化管経由で液体若しくは固体薬剤により、又はクリーム、軟膏、パッチ、若しくは経皮的適用に適する類似のベヒクルにより、有利に投与される。用量は、本化合物の１日あたり０．０１μｇ〜１００μｇ、好ましくは、約０．１μｇ／日〜約５０μｇ／日は、治療目的に適しており、前記用量は、当業界でよく理解されているように治療する疾患の重症度及び対象の反応に応じて調製される。新規化合物は作用の特異性を呈するため、各々は、単独で又は、１α−ヒドロキシビタミンＤ_２若しくはＤ_３、又は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３等の他の活性ビタミンＤ化合物の段階的な用量と共に適当に投与し、その場合、異なる程度の骨ミネラル動員及びカルシウム輸送刺激が有利に見られる。

上記した乾癬及び他の悪性腫瘍の治療において用いる組成物には、有効量の、活性成分として上記式Ｉを特徴とする１又はそれ以上の２−アルキリデン１８，１９−ジノルビタミンＤ化合物及び適当な担体が含まれる。本発明で用いられる本化合物の有効量は、組成物ｇｍあたり約０．０１μｇから約１００μｇで、好ましくは、組成物のうち約０．１μｇ／ｇｍから約５０μｇ／ｇｍであり、約０．０１μｇ／日から約１００μｇ／日、好ましくは、約０．１μｇ／日〜約５０μｇ／日の用量で、局所的、経皮的、経口的、又は非経口的に投与できる。

本化合物は、クリーム、ローション、軟膏、局所パッチ、ピル、カプセル若しくはタブレット、又は、医薬的に無毒かつ許容される溶媒若しくは油中の溶液、乳液、分散液、懸濁液等の液体剤型として処方され、そのような製剤には、安定剤、抗酸化剤、乳化剤、着色剤、結合剤、若しくは、味覚修飾剤等の他の医薬的に無毒性で有益な成分を添加して含有できる。

本化合物は、正常のマクロファージに対する前骨髄球の分化をもたらすのに十分な量を有利に投与できる。上記の用量は最適であり、所定量は、当業界でよく理解されているように、疾患の重症度、対象の体調及び反応により調製される。

本発明の処方には、医薬的に許容可能な担体と共に活性成分が含まれ、それゆえ、かつ、場合によっては、他の治療的成分が含まれる。本担体は、本処方の他の成分と競合するという意味では「許容される」べきものであり、受容者それ自体に有害であってはならない。

経口投与に適する本発明の処方は、カプセル、サシェ、タブレット又はトローチ剤等の不連続な単位であり、各々は所定量の活性成分を含み、粉末、若しくは顆粒の剤型で、水性液体若しくは非水性液体中の液体若しくは懸濁液の剤型で、又は油中水乳液若しくは水中油乳液の剤型である。

直腸投与処方は、活性成分とココアバター等の担体を組み入れた坐薬の剤型又は浣腸剤の剤型である。

非経口投与に適する処方は好都合には、好ましくは受容者の血液と等浸透圧である、活性成分の滅菌した、油性の又は水性の調製物を含む。

局所投与に適する処方には、塗布薬、ローション、アプリカント；クリーム、軟膏、若しくはペースト等の油中水乳液若しくは水中油乳液、又はドロップ等の液体若しくは分散液；又はスプレー等の液体又は半液体の調製物があげられる。

喘息治療として、粉末、自己プロペラ式（ｓｅｌｆ−ｐｒｏｐｅｌｌｉｎｇ）又はスプレー処方の吸入、スプレー缶での分散、噴霧器又はアトマイザーを用いることができる。本処方は、分散する場合、好ましくは、１０〜１００μの範囲の粒子サイズである。

本処方は、用量単位剤型中に好都合に存在し、製薬業界で慣用されているいかなる方法によっても調製できる。「用量単位」という用語は、単位を意味し、すなわち、患者に、そのような活性成分か、又はそのような活性成分と固体若しくは液体の医薬的希釈剤若しくは担体との混合物を含む、生理的及び化学的に安定な単位用量として投与しうる単一用量を意味する。

２−アルキリデン−１８，１９−ジノル持続放出化合物
生体内で所望かつ高度に有利な生物学的活性パターンを呈する修飾したビタミンＤ化合物、すなわち、より緩慢に開始し、より活性の持続期間が長い化合物もまた本明細書で用いることができる。

構造的には、これらの所望の生物学的特性を有する修飾ビタミンＤ化合物の主要な性質は、それらが２−アルキリデン−１８，１９−ジノル−ビタミンＤ類似体であり、炭素２５のヒドロキシ基に加水分解性基が結合しており、場合によっては、分子中に他のヒドロキシ基が存在していてもよい。結合した基の様々な構造的な要因、例えば、系、大きさ、構造的複雑性に応じて、これらの誘導体は活性な２−アルキリデン−１８，１９−ジノル−ビタミンＤ類似体を生体内で異なる比率で加水分解し、すなわち、体内で生物学的に活性なビタミンＤ化合物の「持続性放出」をもたらす。

このような化合物の生体内活性プロファイルである「持続的放出」は、もちろん、誘導物質の混合物を用いて、又は１又はそれ以上のビタミンＤ誘導物質及び非誘導性ビタミンＤ化合物からなる混合物を用いて、さらに調節することができる。

上記で同定したビタミン誘導物質の重要な構造的特性は、分子中の炭素２５のヒドロキシ基に結合する加水分解基の存在であることを強調することは重要である。その位置での加水分解基の存在により、得られた誘導物質は、上記した所望の「持続性放出」生物学的活性プロファイルを獲得する。本分子で生じる他のヒドロキシ官能基（例えば、炭素１又は３でのヒドロキシ官能基）は、遊離ヒドロキシ基として、又は１又はそれ以上のヒドロキシ基はまた加水分解可能な基に誘導体化される。

上記誘導物質中に存在する「加水分解基」は、好ましくは、アシル基であり、すなわち、Ｑ^１ＣＯ−系の基であり、ここで、Ｑ^１は水素、炭素数が１〜１８で、直鎖、環状、分岐状、飽和又は不飽和化してもよい炭化水素基を表す。従って、例えば、炭化水素基は、直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は、１又はそれ以上の二重結合がある直鎖若しくは分岐のアルケノイル基か、又は、場合によっては、置換したシクロアルキル若しくはシクロアルケニル基、又は置換した若しくは非置換のフェニル、ベンジル、又はナフチル等の芳香族基である。特に、好ましいアシル基はアルカノイル又はアルケノイル基であり、いくつかの典型的な例としては、フォルミル、アセチル、プロパノイル、ヘキサノイル、イソブチリル、２−ブテノイル、パルミトイル、若しくは、オレオイルがあげられる。加水分解可能な基の他の適当な系としては、ヒドロカルビルオキシカルボニル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）基、すなわち、Ｑ^２−Ｏ−ＣＯ−の系の基であり、ここで、Ｑ^２は上記したようにＣ_１からＣ_１８の炭化水素基である。そのような炭化水素基の例示としては、メチル、エチル、プロピル、及びより高級な直鎖の、又は分岐のアルキル及びアルケノイル基、並びにフェニル又はベンゾイル等の芳香族炭化水素基があげられる。

これらの修飾ビタミンＤ化合物は生体内で、投与後一定期間後に活性類似体に加水分解されて、その結果、活性類似体の生体利用可能性内を調節し、また、生体内の活性プロファイルを調節する。「活性プロファイル」という用語は、ビタミンＤ化合物の経時的な生物学的応答性をいう。個々の修飾化合物、又は、そのような化合物の混合物は、所望の応答時間コースを「微調整」するために投与できる。

本明細書で用いられる「修飾ビタミンＤ化合物」という用語には、当該化合物中に存在する１又はそれ以上のヒドロキシ基が加水分解可能な基により誘導体化されて修飾されたいかなるビタミンＤ化合物も含まれる。「加水分解可能な基」は、生体内で加水分解され、遊離ヒドロキシ官能基を再生するようなヒドロキシ修飾基である。

本明細書の開示の内容では、加水分解可能な基との用語は、好ましくはアシル基及びヒドロカルビルオキシカルボニル基、すなわち、各々Ｑ^１ＣＯ−系及びＱ^２−Ｏ−ＣＯの系の基であり、ここで、Ｑ^１及びＱ^２は上記で定義したとおりである。

構造的に含まれる修飾ビタミンＤ化合物は、以下に示される式Ｉで表される。

ここで、Ｙ_１、Ｙ_２及びＲは、式Ｉに関して、本明細書中上記で定義したものであり側鎖のＲ^５は−ＯＹ_３であり、本明細書中上記で定義したように、Ｙ_３はアシル基又はヒドロカルビルオキシカルボニル基である。

本修飾ビタミンＤ化合物の例示には、以下の２−メチレン−１８，１９−ジノル誘導物質があげられる。
２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５（ＯＨ）_２−Ｄ_３−１，３，２５−トリアセテートであり、ここで、Ｙ_ｌ＝Ｙ_２＝Ｙ_３でＣＨ_３ＣＯであり；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５（ＯＨ）_２−Ｄ_３−１，３，２５−トリヘキサノエートであり、ここで、Ｙ_ｌ＝Ｙ_２＝Ｙ_３でＣＨ_３（ＣＨ_２）_４ＣＯであり；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５（ＯＨ）_２−Ｄ_３−１，３，２５−トリノナノエートであり、ここで、Ｙ_ｌ＝Ｙ_２＝Ｙ_３でＣＨ_３（ＣＨ_２）_７ＣＯであり；
２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５（ＯＨ）_２−Ｄ_３−２５−アセテートであり、ここで、Ｙ_ｌ＝Ｙ_２でＨであり、Ｙ_３はＣＨ_３ＣＯである。

これらの化合物は公知の方法で調製できる。例えば、米国特許公報第５，８４３，９２７号を参照されたい。
スキーム１

２−アルキリデン−１８，１９−ジノル−ビタミンＤ化合物の生物学的活性
図１−競合的ＶＤＲ結合
ブタ腸管受容体に対する類似体の競合的結合を、Ｄａｍｅら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２５，４５２３−４５３４，１９８６）の方法で行った。

試験材料
タンパク質源
全長組換えラット受容体をＥ．ｃｏｌｉＢＬ２１（ＤＥ３）ＣｏｄｏｎＰｌｕｓＲＩＬ細胞で発現させて、２つの異なるカラムクロマトグラフィー系を用いて精製した。最初の系は本タンパク質のＣ末端ヒスチジンタグを用いるニッケル親和性樹脂である。本樹脂から溶出した本タンパク質をさらに、イオン交換クロマトグラフィー（Ｓ−ＳｅｐｈａｒｏｓｅＦａｓｔＦｌｏｗ）で精製した。精製タンパク質のアリコートを液体窒素中で迅速に冷凍して、使用時まで−８０℃で保存した。使用には、本タンパク質を０．１％Ｃｈａｐｓ界面活性剤を添加したＴＥＤＫ５０（５０ｍＭＴｒｉｓ，１．５ｍＭＥＤＴＡ，ｐＨ７．４，５ｍＭＤＴＴ，１５０ｍＭＫＣＩ）で希釈して、添加した放射性標識リガンドのうち２０％以上が前記受容体と結合しないようにした。

試験薬剤
非標識リガンドをエタノールに溶解して、紫外分光光度計を用いてその濃度を測定した。一連の希釈物を調製して、様々な非標識リガンドを、アッセイ混合物に存在する最終エタノール濃度（＜１０％）を変えずに前記タンパク質に加えた。放射性標識リガンド（３Ｈ−１，２５（ＯＨ）_２Ｄ_３）を最終濃度１ｎＭとなるようにエタノールに加えた。

アッセイ条件
放射性標識の及び非標識のリガンドを希釈した１００ｍｃｌのタンパク質溶液に加えて混合し、結合平衡が起こるまで一晩インキュベートした。

翌日、１００ｍｃｌのヒドロキシルアパタイトスラリー（５０％）を各チューブに加え、３０分間１０分間隔で混合した。ヒドロキシルアパタイトを遠心分離によりペレット化した後、０．５％ＴｉｔｒｏｎＸ−１００含有Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡ緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ，１．５ｍＭＥＤＴＡ，ｐＨ７．４）で３回洗浄した。最終洗浄後、ペレットを、ＢｉｏｓａｆｅＩＩのシンチレーションカクテル入りのシンチレーション管に移して混合して、シンチレーションカウンターに設置した。総結合を、放射性標識リガンドのみが入っているチューブから測定した。競合の比率を、総ｄｐｍ結合数からヒドロキルアパタイトペレット中に残存するｄｐｍ数を減じて、総ｄｐｍ結合数で割り、１００をかけることにより算出した。

図２―ＨＬ−６０細胞分化
ＨＬ−６０の前骨髄球の単球への分化をＯｓｔｒｅｍら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２，１４１６４−１４１７１，１９８７）が報告したように測定した。

試験材料
試験薬剤
試験薬剤をエタノールに溶解して、紫外分光光度計（２ＭＤ：モル吸光係数＝４２，０００及びＩ_ｍａｘ＝２５２ｎｍ；１，２５（ＯＨ）_２Ｄ_３：モル吸光＝１８，２００及びＩ_ｍａｘ＝２６５ｎｍ）を用いてその濃度を測定した。一連の希釈物を調製して、様々な薬剤濃度を細胞培養液中に存在するエタノールの最終濃度（＜０．２％）を変えずに試験した。

細胞
ヒト前骨髄球性白血病（ＨＬ６０）細胞を１０％ウシ胎仔血清含有ＲＰＭＩ−１６４０で増殖させた。細胞を５％ＣＯ_２存在下３７℃でインキュベートした。

アッセイ条件
ＨＬ６０細胞を１．２ｘ１０^５細胞／ｍｌで播種した。播種１８時間後細胞にエタノール中で薬剤を投与した。投与後４日目に、細胞を収集して、ニトロブルーテトラゾリウム還元アッセイ（Ｃｏｌｌｉｎｓｅｔａｌ．，１９７９；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１４９：９６９−９７４，ＡｐｐｅｎｄｉｘＡ）を行った。合計２００個の細胞をカウントし、細胞内に黒青フォルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）堆積物を含有する数を記録することにより分化細胞の比率を測定した。単球細胞への分化の確認は、食作用活性を測定することにより決定した（データは示さず）。全ての薬剤濃度は、２重に試験した。

図３―輸送活性
輸送活性を、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流にある２４−水酸化酵素（２４０Ｈａｓｅ）遺伝子プロモーターを用いて安定して形質転換できるＲＯＳ１７／２．８（骨）細胞で測定した（Ａｒｂｏｕｒｅｔａｌ．，１９９８）。細胞に様々な用量を与えた。投与１６時間後に細胞を収集して、ルシフェラーゼ活性を照度計で測定した。

図３中の「ＲＬＵ」は相対ルシフェラーゼ単位である。

図４−腸管カルシウム輸送
離乳雄Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットをＨａｒｌａｎから購入した。受領後、動物を個々の尾にマーキングして識別し、カルシウムを減らした（０．０２％）食餌に切り替える前１週間はカルシウム含有（０．４７％）食餌を与えた（Ｓｕｄａｅｔａｌ．，ＰｕｒｉｆｉｅｄＲｏｄｅｎｔＤｉｅｔ−Ｄｉｅｔ１１；ＡｐｐｅｎｄｉｘＡ）。水並びに０．４７％又は０．０２％のカルシウム及び０．３％リンを含有する精製げっ歯類食（Ｄｉｅｔ１１；ＡｐｐｅｎｄｉｘＡ）を適宜与えた。試験中、動物に最初の１週間は０．４７％カルシウム含有精製食餌を与え、その後の３週間は０．０２％カルシウム含有食餌を与えた。ラットに０．４７％カルシウム含有精製食餌を与えた後、残りの試験期間は０．０２％カルシウム含有食餌に切り替えた。０．０２％カルシウム含有食餌に戻した後の２週間目に、薬剤投与を開始した。全ての薬剤を１００マイクロリットルのプロピレングリコールで腹腔内投与した。続けて４つの薬剤を約２４時間の間隔をあけて投与した。最終投与から２４時間後に、各実験動物の尾動脈から血液を採取した。血液を室温で凝集した後、１５分間３０００ｘｇで遠心分離した。血清をポリプロピレン管に移して、−２０℃で保存した。０．１％塩化ランサム（ｌａｎｔｈｕｍ）に血清を希釈し、原子吸光度計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＭｏｄｅｌ３１１０，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）で吸光度を測定してカルシウムレベルを決定した。最終投与から２４時間後に反転腸管法を用いて生体外で腸管カルシウム輸送を評価した。

図５及び６−骨カルシウム動員
離乳雄Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットをＨａｒｌａｎから購入した。受領後、動物を個々の尾にマーキングして識別し、カルシウムを減らした（０．０２％）食餌に切り替える前１週間はカルシウム含有（０．４７％）食餌を与えた（Ｓｕｄａｅｔａｌ．，ＰｕｒｉｆｉｅｄＲｏｄｅｎｔＤｉｅｔ−Ｄｉｅｔ１１；ＡｐｐｅｎｄｉｘＡ）。水並びに０．４７％又は０．０２％のカルシウム及び０．３％リンを含有する精製げっ歯類食（Ｄｉｅｔ１１；ＡｐｐｅｎｄｉｘＡ）を適宜与えた。試験中、動物に最初の１週間は０．４７％カルシウム含有精製食餌を与え、その後の３週間は０．０２％カルシウム含有食餌を与えた。ラットに０．４７％カルシウム含有精製食餌を与えた後、残りの試験期間は０．０２％カルシウム含有食餌に切り替えた。０．０２％カルシウム含有食餌に戻してから２週間、動物が尾出血（ｔａｉｌ−ｂｌｅｄ）（基準血清カルシウム）した後、薬剤投与を開始した。全ての薬剤は１００マイクロリットルのプロピレングリコールで腹腔内投与した。薬剤を連続して４回、概ね２４時間ごとに投与した。最終投与２４時間後、血液を各々の実験動物の尾動脈から採取した。血液は、室温で凝集させた後、３０００ｘｇで１５分間遠心した。血清をポリプロピレンチューブに移して−２０℃で保存した。０．１％塩化ランサム（ｌａｎｔｈｕｍ）に血清を希釈し、原子吸光度計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＭｏｄｅｌ３１１０，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）で吸光度を測定してカルシウムレベルを決定した。

生物学的データの解析
図１は、（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（「ＤＰ０３５」という場合もある）、（２０Ｓ）−２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（「２ＭＤ」という場合もある）と１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（「Ｃ００１」という場合もある）の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤのブタ腸内核受容体への結合における相対活性を示す。図１では、（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３がブタ腸内細胞核由来の１α，２５−ヒドロキシビタミンＤ_３受容体との結合において極めて活性であることが示される。

本発明の２−アルキリデン−１８，１９−ジノル化合物は、悪性腫瘍の分化を促進する効能が高く、腸内カルシウム輸送活性が比較的高く、骨からのカルシウム動員が比較的低いという生物学的活性の様相を呈するこれは、図２〜６に概説されている、（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ_３で得られた生物学的アッセイの結果により示される。図２は、公知の代謝産物である１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（Ｃ００１）及びその類似体である２ＭＤと、本願発明である（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（ＤＰ０３５）の培養中のヒト白血病細胞（ＨＬ−６０細胞）の単球への分化を誘導する活性を比較したものを示す。
分化活性は標準アッセイで評価し、ＮＢＴ還元（ニトロブルーテトラゾリウム還元）と略す。アッセイは、例えば、ＤｅＬｕｃａら米国特許番号第４，７１７，７２１号及びＯｓｔｒｅｍｅｔａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２，１４１６４，１９８７による公知の手段で行った。アッセイでは、試験化合物の分化活性は、試験化合物の所定の濃度に応じて正常細胞に分化したＨＬ−６０細胞の比率で表した。

図２に要約した結果は、明らかに、類似体である（２０Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−１８，１９−ジノル−ビタミンＤ_３（ＤＰ０３５）が、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（Ｃ００１）よりも白血病細胞の分化を誘導する効能が高いことを示す。従って、ＮＢＴアッセイでは、細胞の９０％近くが、１ｘ１０^−７Ｍの濃度の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（Ｃ００１）により分化するように誘導され、同程度の分化は、１ｘ１０^−７Ｍの濃度の（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（ＤＰ０３５）で達成される。

図３は、骨細胞において、（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（ＤＰ０３５）が、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３よりも転写活性が高いことを示す。これは細胞分化及び細胞増殖をおこす直接的な細胞活性であることから、この結果は、図２の細胞分化活性と共に、ＤＰ０３５は乾癬に非常に有効であることを示唆するものである。本データはまた、ＤＰ０３５は、特に、白血病、大腸がん、乳癌、皮膚癌及び前立腺に対する抗癌剤としての顕著な活性を有することを示す。

図４〜６は、公知の活性代謝産物である、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（Ｃ００１）と、１９−ノル−類似体である２ＭＤ、及び本願発明である（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（ＤＰ０３５）のカルシウム血症活性を比較したものを示す。図４は、腸内カルシウム輸送活性について、（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（ＤＰ０３５）は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（Ｃ００１）と同様の活性があることを示す。また、図５及び６は、（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（ＤＰ０３５）は骨からのカルシウムを動員する能力があるにもかかわらず、これに関しては、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（Ｃ００１）と同様の活性でないことが明らかである。従って、要するに、（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（ＤＰ０３５）は、悪性腫瘍細胞の分化を誘導する高い効能、比較的高い腸内カルシウム輸送活性及び比較的低い骨カルシウム動員活性を組合せた選択的活性プロファイルを示す。

図１は、本明細書に記載し、クレームで特定した（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（ＤＰ０３５）と１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（Ｃ００１）の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤのブタ腸内核受容体への結合における相対活性を示すグラフである。図２は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（Ｃ００１）、（２０Ｓ）−２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（２ＭＤ）及び（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（ＤＰ０３５）の濃度に応じたＨＬ−６０細胞分化率を示すグラフである。図３は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（Ｃ００１）、（２０Ｓ）−２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（２ＭＤ）及び（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（ＤＰ０３５）の濃度に応じた転写活性を示すグラフである。図４は、コントロール（ビヒクル）及び１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（Ｃ００１）と比較した、様々な用量の（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（ＤＰ０３５）の腸内カルシウム輸送活性を示す棒グラフである。図５は、コントロール（ビヒクル）及び１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（Ｃ００１）と比較した、様々な用量の（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（ＤＰ０３５）の骨カルシウム動員活性を示す棒グラフである。図６は、様々な用量で、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（Ｃ００１）と比較した、（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（ＤＰ０３５）の骨カルシウム動員活性を示す棒グラフである。

Claims

以下の式

［式中、Ｙ_１及びＹ_２は、同一又は異なってもよく、各々、水素及びヒドロキシ基保護基からなる群から選ばれ、Ｒ_６及びＲ_８は、同一又は異なってもよく、各々、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びフルオロアルキルからなる群から選ばれるか又は、一緒になって−（ＣＨ_２）_ｘ基（ｘは２〜５の整数である）を表し、Ｒ基は以下の構造で表され、

ここで、炭素２０での立体化学的中心はＲ又はＳ配置でよく、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ_２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選ばれ、ここで、二重結合はシス又はトランス立体化学配置でもよく、Ｙは、水素、メチル、−ＣＯＲ^５及び下記の構造の基からなる群から選ばれ、

ここで、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０から５の整数を表わし、Ｒ^１は水素、重水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル及び、直鎖若しくは分枝鎖であってよく、場合によってはヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ置換基を有するＣ_１−５−アルキルからなる群から選ばれ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立に重水素、重アルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、水素、フルオロ、トリフルオロメチル及び、直鎖若しくは分枝鎖であってよく、場合によってはヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ置換基を有するＣ_１−５−アルキルからなる群から選ばれ、かつＲ^１及びＲ^２は一緒になってオキソ基、アルキリデン基、＝ＣＲ^２Ｒ^３、又は（ＣＨ_２）_ｐ−基（ｐは２から５の整数である）を表わし、かつＲ^３及びＲ^４は一緒になってオキソ基、又は（ＣＨ_２）_ｑ−基（ｑは２から５の整数である）を表わし、Ｒ^５は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ_１−５−アルキルを表わし、側鎖中の２０、２２又は２３位のいかなるＣＨ−基も窒素原子で置換されていてもよく、又は、２０、２２又は２３位の−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_ｍ、−（ＣＨ_２）_ｎ、若しくは−（ＣＲ_１Ｒ_２）−のいかなる基も、各々酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい。］
を有する化合物。
Ｒが以下の式

の側鎖である、請求項１記載の化合物。
Ｒが以下の式

の側鎖である、請求項１記載の化合物。
Ｒが以下の式

の側鎖である、請求項１記載の化合物。
Ｒが以下の式

の側鎖である、請求項１記載の化合物。
Ｒが以下の式

の側鎖である、請求項１記載の化合物。
Ｒが以下の式

の側鎖である、請求項１記載の化合物。
Ｒが以下の式

の側鎖である、請求項１記載の化合物。
Ｒが以下の式

の側鎖である、請求項１記載の化合物。
Ｒが以下の式

の側鎖である、請求項１記載の化合物。
Ｒが以下の式

の側鎖である、請求項１記載の化合物。
（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３。
請求項１記載の少なくとも１の化合物の有効量を医薬的に許容される賦形剤と共に含有する医薬組成物。
有効量が組成物１グラムあたり約０．０１μｇ〜約１００μｇである、請求項１３記載の医薬組成物。
有効量が組成物１グラムあたり約０．１μｇ〜約５０μｇである、請求項１３記載の医薬組成物。
（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３を約０．０１μｇ〜約１００μｇ含有する、請求項１３記載の医薬組成物。
（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３を約０．１μｇ〜約５０μｇ含有する、請求項１３記載の医薬組成物
以下の式

を有する化合物。
以下の式

［式中、Ｘ^２は−Ｈ又はヒドロキシル保護基である］
を有する化合物。
以下の式

を有する化合物。
以下の式

［式中、Ｘ^３は−Ｈ又はヒドロキシル保護基である］
を有する化合物。
骨量を維持又は高めることが必要である代謝性骨疾患を治療する方法であって、以下の式

［式中、Ｙ_１及びＹ_２は、同一又は異なってもよく、各々、水素及びヒドロキシ基保護基からなる群から選ばれ、Ｒ_６及びＲ_８は、同一又は異なってもよく、各々、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びフルオロアルキルからなる群から選ばれるか又は、一緒になって（ＣＨ_２）_ｘ基（ｘは２〜５の整数である）を表し、Ｒ基は以下の構造で表され、

ここで、炭素２０での立体化学的中心はＲ又はＳ配置でもよく、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ_２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選ばれ、ここで、二重結合はシス又はトランス立体化学配置でもよく、Ｙは、水素、メチル、−ＣＯＲ^５及び下記の構造の基からなる群から選ばれ、

ここで、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０から５の整数を表わし、Ｒ^１は水素、重水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル及び、直鎖若しくは分枝鎖であってよく、場合によってはヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ置換基を有するＣ_１−５−アルキルからなる群から選ばれ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立に重水素、重アルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル及び、直鎖若しくは分枝鎖であってよく、場合によってはヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ置換基を有するＣ_１−５−アルキルからなる群から選ばれ、かつＲ^１及びＲ^２は一緒になってオキソ基、アルキリデン基、＝ＣＲ^２Ｒ^３、又は（ＣＨ_２）_ｐ−基（ｐは２から５の整数である）を表わし、かつＲ^３及びＲ^４は一緒になってオキソ基、又は（ＣＨ_２）_ｑ−基（ｑは２から５の整数である）を表わし、Ｒ^５は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ_１−５−アルキルを表わし、側鎖中の２０、２２又は２３位のいかなるＣＨ−基も窒素原子で置換されていてもよく、又は、２０、２２又は２３位の−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_ｍ、−（ＣＨ_２）_ｎ、若しくは−（ＣＲ_１Ｒ_２）−のいかなる基も、各々酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい。］
を有する化合物を前記疾患に罹患した患者に有効量投与することを含む、前記方法。
疾患が老人性骨粗しょう症である、請求項２２記載の方法。
疾患が閉経後骨粗しょう症である、請求項２２記載の方法。
疾患がステロイド誘導性骨粗しょう症である、請求項２２記載の方法。
疾患が低骨代謝回転性骨粗しょう症である、請求項２２記載の方法。
疾患が骨軟化症である、請求項２２記載の方法。
疾患が腎性骨ジストロフィーである、請求項２２記載の方法。
化合物を経口投与する、請求項２２記載の方法。
化合物を非経口的に投与する、請求項２２記載の方法。
化合物を経皮投与する、請求項２２記載の方法。
化合物を１日あたり０．０１μｇ〜１００μｇの用量で投与する、請求項２２記載の方法。
化合物が（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３である、請求項２２記載の方法。
乾癬を治療する方法であって、以下の式

［式中、Ｙ_１及びＹ_２は、同一又は異なってもよく、各々、水素及びヒドロキシ基保護基からなる群から選ばれ、Ｒ_６及びＲ_８は、同一又は異なってもよく、各々、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びフルオロアルキルからなる群から選ばれるか又は、一緒になって（ＣＨ_２）_ｘ基（ｘは２〜５の整数である）を表し、Ｒ基は以下の構造で表され、

ここで、炭素２０での立体化学的中心はＲ又はＳ配置でもよく、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ_２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選ばれ、ここで、二重結合はシス又はトランス立体化学配置でもよく、Ｙは、水素、メチル、−ＣＯＲ^５及び下記の構造の基からなる群から選ばれ、

ここで、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０から５の整数を表わし、Ｒ^１は水素、重水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル及び、直鎖若しくは分枝鎖であってよく、場合によってはヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ置換基を有するＣ_１−５−アルキルからなる群から選ばれ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立に重水素、重アルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル及び、直鎖若しくは分枝鎖であってよく、場合によってはヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ置換基を有するＣ_１−５−アルキルからなる群から選ばれ、かつＲ^１及びＲ^２は一緒になってオキソ基、アルキリデン基、＝ＣＲ^２Ｒ^３、又は（ＣＨ_２）_ｐ−基（ｐは２から５の整数である）を表わし、かつＲ^３及びＲ^４は一緒になってオキソ基、又は（ＣＨ_２）_ｑ−基（ｑは２から５の整数である）を表わし、Ｒ^５は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ_１−５−アルキルを表わし、側鎖中の２０、２２又は２３位のいかなるＣＨ−基も窒素原子で置換されていてもよく、又は、２０、２２又は２３位の−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_ｍ、−（ＣＨ_２）_ｎ、若しくは−（ＣＲ_１Ｒ_２）−のいかなる基も、各々酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい。］
を有する化合物を乾癬の患者に有効量投与することを含む、前記方法。
化合物を経口投与する、請求項３４記載の方法。
化合物を非経口投与する、請求項３４記載の方法。
化合物を経皮投与する、請求項３４記載の方法。
化合物を局所投与する、請求項３４記載の方法。
化合物が（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３である、請求項３４記載の方法。
有効量が前記化合物の約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日である、請求項３４記載の方法。
白血病、大腸癌、乳癌、皮膚癌又は前立腺癌を治療する方法であって、以下の式

［式中、Ｙ_１及びＹ_２は、同一又は異なってもよく、各々、水素及びヒドロキシ基保護基からなる群から選ばれ、Ｒ_６及びＲ_８は、同一又は異なってもよく、各々、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びフルオロアルキルからなる群から選ばれるか又は、一緒になって（ＣＨ_２）_ｘ基（ｘは２〜５の整数である）を表し、Ｒ基は以下の構造で表され、

ここで、炭素２０での立体化学的中心はＲ又はＳでもよく、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ_２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選ばれ、ここで、二重結合はシス又はトランス立体化学配置でもよく、Ｙは、水素、メチル、−ＣＯＲ^５及び下記の構造の基からなる群から選ばれ、

ここで、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０から５の整数を表わし、Ｒ^１は水素、重水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル及び、直鎖若しくは分枝鎖であってよく、場合によってはヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ置換基を有するＣ_１−５−アルキルからなる群から選ばれ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立に重水素、重アルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル及び、直鎖若しくは分枝鎖であってよく、場合によってはヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ置換基を有するＣ_１−５−アルキルからなる群から選ばれ、かつＲ^１及びＲ^２は一緒になってオキソ基、アルキリデン基、＝ＣＲ^２Ｒ^３、又は（ＣＨ_２）_ｐ−基（ｐは２から５の整数である）を表わし、かつＲ^３及びＲ^４は一緒になってオキソ基、又は（ＣＨ_２）_ｑ−基（ｑは２から５の整数である）を表わし、Ｒ^５は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ_１−５−アルキルを表わし、側鎖中の２０、２２又は２３位のいかなるＣＨ−基も窒素原子で置換されていてもよく、又は、２０、２２又は２３位の−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_ｍ、−（ＣＨ_２）_ｎ、若しくは−（ＣＲ_１Ｒ_２）−のいかなる基も、各々酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい。］
を有する化合物を患者に有効量投与することを含む、前記方法。
化合物を経口投与する、請求項４１記載の方法。
化合物を非経口投与する、請求項４１記載の方法。
化合物を経皮投与する、請求項４１記載の方法。
化合物を約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日の用量で投与する、請求項４１記載の方法。
化合物が（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３である、請求項４１記載の方法。
骨強度を高める方法であって、以下の式

［式中、Ｙ_１及びＹ_２は、同一又は異なってもよく、各々、水素及びヒドロキシ基保護基からなる群から選ばれ、Ｒ_６及びＲ_８は、同一又は異なってもよく、各々、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びフルオロアルキルからなる群から選ばれるか又は、一緒になって（ＣＨ_２）_ｘ基（ｘは２〜５の整数である）を表し、Ｒ基は以下の構造で表され、

ここで、炭素２０での立体化学的中心はＲ又はＳ配置でもよく、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ_２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選ばれ、ここで、二重結合はシス又はトランス立体化学配置でもよく、Ｙは、水素、メチル、−ＣＯＲ^５及び下記の構造の基からなる群から選ばれ、

ここで、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０から５の整数を表わし、Ｒ^１は水素、重水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル及び、直鎖若しくは分枝鎖であってよく、場合によってはヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ置換基を有するＣ_１−５−アルキルからなる群から選ばれ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立に重水素、重アルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル及び、直鎖若しくは分枝鎖であってよく、場合によってはヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ置換基を有するＣ_１−５−アルキルからなる群から選ばれ、かつＲ^１及びＲ^２は一緒になってオキソ基、アルキリデン基、＝ＣＲ^２Ｒ^３、又は（ＣＨ_２）_ｐ−基（ｐは２から５の整数である）を表わし、かつＲ^３及びＲ^４は一緒になってオキソ基、又は（ＣＨ_２）_ｑ−基（ｑは２から５の整数である）を表わし、Ｒ^５は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ_１−５−アルキルを表わし、側鎖中の２０、２２又は２３位のいかなるＣＨ−基も窒素原子で置換されていてもよく、又は、２０、２２又は２３位の−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_ｍ、−（ＣＨ_２）_ｎ、若しくは−（ＣＲ_１Ｒ_２）−のいかなる基も、各々酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい。］
を有する化合物をそのような治療が必要な患者に有効量投与することを含む、前記方法。
骨強度が皮質強度である、請求項４７記載の方法。
骨強度が骨梁強度である、請求項４７記載の方法。
化合物を経口投与する、請求項４７記載の方法。
化合物を非経口投与する、請求項４７記載の方法。
化合物を経皮投与する、請求項４７記載の方法。
化合物を１日あたり約０．０１μｇ〜約１００μｇの用量で投与する、請求項４７記載の方法。
化合物が（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３である、請求項４７記載の方法。
自己免疫疾患を治療する方法であって、以下の式

［式中、Ｙ_１及びＹ_２は、同一又は異なってもよく、各々、水素及びヒドロキシ基保護基からなる群から選ばれ、Ｒ_６及びＲ_８は、同一又は異なってもよく、各々、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びフルオロアルキルからなる群から選ばれるか又は、一緒になって（ＣＨ_２）_ｘ基（ｘは２〜５の整数である）を表し、Ｒ基は以下の構造で表され、

ここで、炭素２０での立体化学的中心はＲ又はＳ配置でもよく、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ_２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選ばれ、ここで、二重結合はシス又はトランス立体化学配置でもよく、Ｙは、水素、メチル、−ＣＯＲ^５及び下記の構造の基からなる群から選ばれ、

ここで、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０から５の整数を表わし、Ｒ^１は水素、重水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル及び、直鎖若しくは分枝鎖であってよく、場合によってはヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ置換基を有するＣ_１−５−アルキルからなる群から選ばれ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立に重水素、重アルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル及び、直鎖若しくは分枝鎖であってよく、場合によってはヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ置換基を有するＣ_１−５−アルキルからなる群から選ばれ、かつＲ^１及びＲ^２は一緒になってオキソ基、アルキリデン基、＝ＣＲ^２Ｒ^３、又は（ＣＨ_２）_ｐ−基（ｐは２から５の整数である）を表わし、かつＲ^３及びＲ^４は一緒になってオキソ基、又は（ＣＨ_２）_ｑ−基（ｑは２から５の整数である）を表わし、Ｒ^５は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ_１−５−アルキルを表わし、側鎖中の２０、２２又は２３位のいかなるＣＨ−基も窒素原子で置換されていてもよく、又は、２０、２２又は２３位の−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_ｍ、−（ＣＨ_２）_ｎ、若しくは−（ＣＲ_１Ｒ_２）−のいかなる基も、各々酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい。］
を有する化合物を前記疾患の患者に有効量投与することを含む、前記方法。
疾患が多発性硬化症である、請求項５５記載の方法。
疾患が真性糖尿病である、請求項５５記載の方法。
疾患が狼瘡である、請求項５５記載の方法。
化合物を経口投与する、請求項５５記載の方法。
化合物を非経口投与する、請求項５５記載の方法。
化合物を経皮投与する、請求項５５記載の方法。
化合物を約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日の用量で投与する、請求項５５記載の方法。
化合物が（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３である、請求項５５記載の方法。
炎症性大腸炎を治療する方法であって、以下の式

［式中、Ｙ_１及びＹ_２は、同一又は異なってもよく、各々、水素及びヒドロキシ基保護基からなる群から選ばれ、Ｒ_６及びＲ_８は、同一又は異なってもよく、各々、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びフルオロアルキルからなる群から選ばれるか又は、一緒になって（ＣＨ_２）_ｘ基（ｘは２〜５の整数である）を表し、Ｒ基は以下の構造で表され、

ここで、炭素２０での立体化学的中心はＲ又はＳ配置でもよく、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ_２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選ばれ、ここで、二重結合はシス又はトランス立体化学配置でもよく、Ｙは、水素、メチル、−ＣＯＲ^５及び下記の構造の基からなる群から選ばれ、

ここで、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０から５の整数を表わし、Ｒ^１は水素、重水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル及び、直鎖若しくは分枝鎖であってよく、場合によってはヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ置換基を有するＣ_１−５−アルキルからなる群から選ばれ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立に重水素、重アルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル及び、直鎖若しくは分枝鎖であってよく、場合によってはヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ置換基を有するＣ_１−５−アルキルからなる群から選ばれ、かつＲ^１及びＲ^２は一緒になってオキソ基、アルキリデン基、＝ＣＲ^２Ｒ^３、又は（ＣＨ_２）_ｐ−基（ｐは２から５の整数である）を表わし、かつＲ^３及びＲ^４は一緒になってオキソ基、又は（ＣＨ_２）_ｑ−基（ｑは２から５の整数である）を表わし、Ｒ^５は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ_１−５−アルキルを表わし、側鎖中の２０、２２又は２３位のいかなるＣＨ−基も窒素原子で置換されていてもよく、又は、２０、２２又は２３位の−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_ｍ、−（ＣＨ_２）_ｎ、若しくは−（ＣＲ_１Ｒ_２）−のいかなる基も、各々酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい。］
を有する化合物を前記疾患の患者に有効量投与することを含む、前記方法。
疾患がクローン病である、請求項６４記載の方法。
疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項６４記載の方法。
化合物を経口投与する、請求項６４記載の方法。
化合物を非経口投与する、請求項６４記載の方法。
化合物を経皮投与する、請求項６４記載の方法。
化合物を約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日の用量で投与する、請求項６４記載の方法。
化合物が（２０Ｓ）−２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３である、請求項６４記載の方法。