MX2007006543A - 2-metilen-19,26,27-trinor-(20s)-1a-hidroxivitamina d3 y sus usos. - Google Patents
2-metilen-19,26,27-trinor-(20s)-1a-hidroxivitamina d3 y sus usos.Info
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Abstract
Esta invencion describe analogos de 2-metilen-19,26,27-trinor-(20S )-vitamina D, y especificamente a 2-metilen-19,26,27-trinor-(20S)- 1a-hidroxivitamina D3 y sus usos farmaceuticos. Este compuesto exhibe actividad pronunciada para frenar la proliferacion de celulas no diferenciadas e inducir su diferenciacion al monocito, de esta manera evidenciando el uso como un agente anti-cancer y para el tratamiento de enfermedades de la piel tales como soriasis asi como condiciones de la piel tales como arrugas, piel holgada, piel seca e insuficiente secrecion de sebo. Este compuesto tambien tiene poca, de haber, actividad calcemica y por lo tanto puede utilizarse para tratar desordenes auto inmunes y enfermedades inflamatorias en humanos, asi como osteodistrofia renal. Este compuesto tambien pueden emplearse para el tratamiento o prevencion de obesidad.
Description
2-METILEN-19,26,27-TRlNOR-(20SM a_-HÍDROX( VITAMINA D, Y SUS USOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de vitamina D, y más particularmente a 2-metilen-19,26,27-trinor-(20S)-1 a -hidroxivitamina D3 y sus y a sus usos farmacéuticos. La hormona natural, 1 a ,25-dlhldroxivitamina D y su análogo en la serie ergosterol, es decir 1 a ,25-dihidroxivitamina D2 se conocen como reguladores altamente potentes de la homeostasis de calcio en animales y humanos, y su actividad en diferenciación celular también se ha establecido, Ostrem et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987). Muchos análogos estructurales de estos metabolitos se han preparado y probado incluyendo 1 a -hidroxivitamina D3, 1 a-hidroxivitamina. D2, diversas vitaminas homologadas de cadena lateral y análogos fluorados. Algunos de estos compuestos exhiben una separación interesante de actividades en diferenciación de células y regulación de calcio. Esta diferencia en actividad puede ser útil en el tratamiento de una variedad de enfermedades tales como osteodistrofia renal, raquitismo resistente a vitamina D, osteoporosis, psoriasis, y ciertas malignidades. Otra clase de análogos de vitamina D, es decir los así denominados compuestos de 19-nor-vitamina D se caracteriza por el reemplazo del grupo metileno exocíclico de anillo A (carbono 19), típico del sistema de vitamina D, por dos átomos de hidrógeno. Prueba biológica de estos 19-nor-análogos (por ejemplo, 1 a ,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3) reveló un perfil de actividad selectivo con alta potencia para inducir diferenciación celular y muy baja actividad de movilización de calcio. De esta manera, estos compuestos son potencialmente útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de malignidades o el tratamiento de diversos
desordenes de la piel. Dos métodos diferentes de síntesis de estos análogos 19-nor-vitamina D se han descrito (Perlman et al., Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990); Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991), y DeLuca et al., en la Patente de los E.U.A. No. 5,086,191). En la Patente de los. E.U.A. No. 4,666,634, análogos 2^-hidroxi y alcoxi (por ejemplo, ED-71) de 1 ,25-dihidroxivitamina D3 se han descrito y examinado por el grupo Chugai como drogas potenciales para osteoporosis y como agentes antitumor. Ver también Okano et a!., Biochem. Biophys. Res. Commun. 163, 1444 (1989). Otros análogos de anillo A 2-substituidos (con grupos hidroxialquilo, por ejemplo, ED-120, fluoroalquilo) de 1 ,25-dihidroxivitamina D3 también se han preparado y probado (Miyamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 41_, 1111 (1993); Nishii et al., Osteoporosis Int. Suppl. I, 190 (1993); Posner et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994), y J. Org. Chem. 60, 4617 (1995)). Análogos 2-substituidos de 1 a ,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3 también se han sintetizado, es decir compuestos substituidos en la posición 2 con grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca et al., Patente de los E.U.A. No. 5,536,713), con grupos 2-alquilo (DeLuca et al Patente de los E.U.A. No. 5,945,410), y con grupos 2-alquilideno (DeLuca et al Patente de los E.U.A. No. 5,843,928), que exhiben perfiles de actividad interesantes y selectivos. Todos estos estudios indican que sitios de enlace en receptores de vitamina D pueden permitir diferentes substituyentes en C-2 en los análogos de vitamina D sintetizados. En un esfuerzo continuo por explorar la clase 19-nor de compuestos de vitamina D farmacológicamente importantes, análogos que se caracterizan por la presencia de un substituyente metileno en el carbono 2 (C-2), un grupo hidroxilo en el carbono 1 (C-1), y una cadena lateral recortada conectada al carbono 20 (C-20)
también se han sintetizado y probado, 1 a-hidroxi-2-metiIen-19-nor-pregnacalciferol se describe en la Patente de los E.U.A. No. 6,566,352 mientras que 1 a-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol se describe en la Patente de los E.U.A. No. 6,579,861 y 1 a -hidroxi-2-met¡len-19-nor-bishomopregnacalciferol se describe en la Patente de los E.U.A. No. 6,627,622. Todos estos tres compuestos tienen actividad de enlace relativamente alta a receptores de vitamina D y actividad de diferenciación celular relativamente alta, pero poca de haber actividad calcémica en comparación con 1 ,25-dihidroxivitamina D3. Sus actividades biológicas hacen a estos compuestos excelentes candidatos para una variedad de usos farmacéuticos, como se establece en las Patentes '352, '861 y '622. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a análogos de 2-metilen-19,26,27-trinor-(20S)-vitamina D3 y más específicamente a 2-metilen-19,26,27-trinor-(20S)-1 a -hidroxlvítamina D3 a su actividad biológica y diversos usos farmacéuticos para estos compuestos. Estructuralmente, éstos análogos se caracterizan por la fórmula general I mostrada a continuación:
en donde y X2, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen de hidrógeno o un grupo hidroxi protector. El análogo preferido es 2-metilen-19,26,27-trinor-(20S)-1 a-hidroxivitamina D3 que tiene la fórmula la:
Los compuestos anteriores de la fórmula I, en especial el compuesto de la fórmula la, exhiben un patrón deseado y altamente ventajoso de actividad biológica. Estos compuestos se caracterizan por un enlace relativamente alto a receptores de vitamina D, pero muy baja actividad de transporte de calcio, en comparación con la de 1 a ,25-dihidroxivitamina D3, y tienen muy baja habilidad para movilizar calcio de hueso, en comparación con 1 ar,25-d¡h¡drox¡vitamina D3.
Por lo tanto, estos compuestos pueden ser caracterizados porque tienen poca, de actividad calcémica. Es indeseable elevar el nivel de calcio en suero a niveles suprafisiológicos cuando se suprime el gen de hormona preproparatiroide (Darwish & DeLuca, Arch. Biochem. Biophys. 365, 123-130, 1999) y proliferación de glándula paratíroide. Estos análogos tienen poca o nada de actividad calcémica mientras que
son muy activos en diferenciación, se espera que sean útiles como terapia para supresión de hiperparatiroidismo secundario de osteodistrofia renal. Los compuestos de la invención de la fórmula I, y particularmente la, también se han descrito especialmente adecuados para el tratamiento y profilaxis de desordenes humanos que se caracterizan por un desequilibrio en el sistema inmune, por ejemplo en enfermedades autoinmunes, incluyendo esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, rechazo de anfitrión contra injerto, y rechazo de transplante de órganos; y adicionalmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide, asma, y enfermedades inflamatorias del intestino, tal como enfermedad cilíaca, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. Acné, alopecia e hipertensión son otras condiciones que pueden ser tratadas con los compuestos de la invención. Los compuestos anteriores I, y particularmente la, también se caracterizan por actividad de diferenciación celular relativamente alta. De esta manera, estos compuestos también proporcionan un agente terapéutico para el tratamiento de psoriasis, o como un agente anti-cáncer, en especial contra leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de piel y cáncer de próstata.
Además, debido a su actividad de diferenciación celular relativamente alta, estos compuestos proporcionan agentes terapéuticos para el tratamiento de diversas condiciones de la piel incluyendo arrugas, falta de hidratación dérmica adecuada, es decir piel seca, falta de firmeza adecuada de la piel, es decir piel holgada, e insuficiente secreción de sebo. El uso de estos compuestos de esta manera no solo resulta en humectación de la piel sino también mejora la función barrera de la piel. Los compuestos de la invención de la fórmula I, y particularmente de la fórmula la, también son útiles para evitar o tratar obesidad, incluyendo
diferenciación de adipocitos, inhibir transcripciones del gen SCD-1 y/o reducir grasa corporal en sujetos animales. Por lo tanto, en algunas modalidades, un método para evitar o tratar obesidad, inhibir diferenciaciones de adipocitos, inhibir transcripciones del gen SCD-1 y/o reducir grasa corporal en un sujeto animal, 5 incluye administrar al sujeto animal, una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos o una composición farmacéutica que incluye uno o más de los compuestos de la fórmula I. Administración de uno o más de los compuestos o las composiciones farmacéuticas al sujeto, inhibe la diferenciación de adipocitos, inhibe transcripción de genes y/o reduce grasa corporal en el sujeto animal. 10 Uno o más de los compuestos puede estar presente en una composición para tratar las enfermedades y desordenes anteriormente anotados, en una cantidad desde aproximadamente 0.01 /¿ g/gm a aproximadamente 1000
// g/gm de la composición, de preferencia de aproximadamente 0.1 µ g/gm a aproximadamente 500 µ g/gm de la composición, y pueden administrarse en forma
tópica, transdérmica, oral, rectal, nasal, sublingual o parenteral, en dosis desde aproximadamente 0.01 / g/día a aproximadamente 1000 g/día, de preferencia de aproximadamente 0.1 µ g/día a aproximadamente 500 µ g/día. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las Figuras 1-6 ilustran diversas actividades biológicas de 2-metilen-20 19, 26,27-trinor-(20S)-1 -hidroxivitamina D3, a continuación referido como "OM", en comparación con la hormona nativa 1 ,25-dihidroxivitamina D3, a continuación "1 ,25(OH)2D3." La Figura 1 es una gráfica que ilustra la actividad relativa de OM y 1,25(OH)2D3 para competir por enlace con [3H]-1 ,25-(OH)2-D3 al receptor de 2.5 vitamina D de rata recombinante de longitud íntegra;
La Figura 2 es una gráfica que ilustra el por ciento de diferenciación celular HL-60, como una función de la concentración de OM y 1 ,25(OH)2D3; La Figura 3 es una gráfica de barras que ilustra la actividad de transcripción i? vitro de 1,25(OH)2D3 en comparación con OM; Las Figuras 4 y 5 son gráficas de barras que ilustran la actividad de mobilización de calcio en huesos de 1 ,25(OH)2D3 en comparación con OM. Cada gráfica representa un lote separado de animales deficentes en vitamina D. Los resultados ilustrados en la Figura 5 no son controlados con vehículo, sino más bien cada animal sirve como su propio control debido a que los animales fueron sangrados antes y después de la dosis; La Figura 6 es una gráfica de barras que ilustra la actividad de transporte de calcio intestinal de 1,25(OH)2D3 en comparación con OM. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La 2-meti!en-19, 26,27-trinor-(20S)-1 -hidroxivitamina D3 (aquí referida como OM) se sintetizó y probó. Estructuralmente, este análogo 19-nor y su pro-droga (en forma hidroxi protegida) se caracteriza por la fórmula general I previamente ilustrada aquí, mientras que el propio análogo OM se representa por la fórmula la. La preparación de 2-metilen-19,26,27-trinor-(20S)-1 -hidroxivitamina D3 que tienen la estructura la, así como los compuestos I, puede lograrse por un método general común, es decir la condensación de una cetona tipo Windaus-Grundmann bicíclica II con fosfina óxido alílico lll al análogo correspondiente 2-metilen-19,26,27-trinor-vitamina D IV seguido por desprotección en C-1 y C-3 en este último compuesto:
En las estructuras III y IV, los grupos -¡ y X2 son grupos protectores hidroxi, de preferencia t-butífdfmetiís?fíío, entendiéndose también que cualesquiera funcionalidades que puedan ser sensibles o que interfieran con la reacción de condensación, se protejan convenientemente como es bien conocido en la técnica. El proceso mostrado anteriormente representa una aplicación del concepto de síníesis convergente, que se ha aplicado efectivamente para la preparación de compuestos de vitamina D [por ejemplo Lythgoe et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590 (1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Ton et al., J. Org. Chem. 48, 1414 (1983); Baggiolini et al, J. Org. Chem. 51, 3098 (1986); Sardina et al,. J. Org. Chem. 5_L 1264 (1986); J. Org. Chem. §1, DeLuca et ai., Patente de los E.U .A. No. 5,536,J13J. La hidrindanona de ia estructura general H no se conoce. Puede prepararse por el método mostrado en tos esquemas 1 y 2 (ver ía preparación del compuesto OM).
Para la preparación de fosfina óxidos requeridos de la estructura general lll, una ruta sintética se ha desarrollado partiendo de un derivado metil quinicaío que se obtiene fácilmente a partir del ácido (ÍR,3R,4S,5R)-(-)-quínico comercial como se describe por Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991) y DeLuca et al., Patente de los E.U.A. No. 5,086,191. El proceso total de la síntesis de los compuestos y la, se ilustra y describe más completamente en ia Patente de los E.U.A. No. 5,843,928 con título "2-Alkylidene-19-Nor-Vitamin D compounds", la especificación de (a cual aquí se incorpora por referencia específicamente. Como se emplea en la descripción y en las reivindicaciones, el término "grupo hidroxi protector" significa cualquier grupo comunmente empleado para la protección temporal de funciones hidroxi, tales como por ejemplo grupos alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo o alquiíarilsilifo (a continuación referidos simpíemente como grupos "sifito"), y grupos alcoxyalquíJo. Grupos protectores alcoxicarbonilo son agrupamientos alquií-O-CO- tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbopifo, isopropoxicarbonito, butoxicarbonilo, ¡sobutoxicarbonüo, ter-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo o alliloxicarbonilo. El término "acilo" significa un grupo alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, en todas sus formas isoméricas, o un grupo carboxia?canoilo de 1 a 6 átomos de carbono, ta! como un grupo oxalifo, mafoníío, succiniío, gíutariis, o un grupo aciio aromático tal co o benzo?lo, o un grupo benzoilo substituido con halo, nitro o alquilo. La palabra "alquilo" como ss emplea en fa descripción o fas reivindicaciones denota por radical aquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 10 átomos de carbono, en todas sus formas isoméricas. Grupos protectores aíeoxiafcjuiío son agrupa íentos tafes co o metoximetilo, etoximetiio, metoxietoximetiio, o tetrahidrofurani?o y tetrahidropiranilo.
De preferencia grupos protectores sililo son trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, dibutilmetilsililo, difenilmefiísiíiío, feniídimetilsililo, difenil-t-butitsiliío y radicales sililo alquilados análogos. El término "arilo" especifica un grupo fenilo substituido con fenilo, o substituido con alquilo, nitro o halo. Un grupo "hidroxi protegido" es un grupo hidroxi derivado o protegido por cualquiera de los grupos anteriores, comúnmente empleado para la protección temporal o permanente de funciones hidroxi, por ejemplo los dos grupos sililo, alcoxialquilo, acilo alcoxicarbonyl como se definió previamente. Los términos "hidroxialquilo", "deuteroaíquiío" y "fiuoroalqu?lo" se refieren a un grupo alquilo substituido por uno o más grupos hidroxi, deuterio o fluoro, respectivamente. Más específicamente, deberá hacerse referencia a la siguiente descripción así como a los presentes esquemas 1, 2 y 3, para una ilustración detallada de la preparación de! compuesto OM. Preparación de (20S)-de-A,B-8^-{ter-butiIdimetilsipi) oxi-20-(hidroximetii)pregnano (2). Se pasó ozono a través de una solución de vitamina D2 (3 g, 7.6 mmoles) en metanol (250 mL) y piridina (2.44 g, 2.5 mL, 31 mmoles) por 50 minutos a -78 grados C. La mezcla de reacción después se lava por arrastre con oxígeno por 15 minutos para retirar el ozono residual y la solución se trató con NaBH (0J5 g, 20 mmoles). Después de 20 minutos, la segunda porción de NaBH4 (0J5 g, 20 mmoles) se agrega y la mezcla se deja que caliente a temperatura ambiente. La tercer porción de NaBH4 (0J5 g, 20 mmoles) se agrega y la mezcla de reacción se agita por 18 h. La reacción se neutraliza con agua (40 L) y la solución se concentra bajo presión reducida. El residuo se extrae con etil acetato (3 x 80 mL) y ia fase orgánica combinada se (ava con HCl ac. 1 M, NaHCO3 ac. saturado, seca
(Na2SO ) y concentra bajo presión reducida. El residuo se cromatografía en gel de sílice con hexano/etíl acetato (75:25) para dar (20S)-de-A,B-20-(hidroximetil)pregnan-8 ?-ol 1 (1.21 g, rendimiento 75%) como cristales blancos. fer-Butiídímetilsííil-trifíuorometan suifonato (3.24 mL, 3.72 g, 14.1 mmoles) se agrega a una solución del 8 ?,20-diol 1 (1 g, 4J mmoles) y 2,6-lutidina
(1.64 mL, 1.51 g, 14.1 mmofes) en DMF anhidro (15 L) a 0 grados C. La mezcla se agita bajo argón 0 grados C por 1 h y después a temperatura ambiente por 18 h. La reacción se neutraliza con agua (50 mL) y extrae con etil acetato (3 x 30 mL). La fase orgánica combinada se lava con salmuera, seca (Na2SO4) y concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en THF anhidro (8 mL), trietilamina (3 mL, 2.17 g, 21.5 mmoles) y una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 6.5 mL, 6.5 mmoles) se agrega, seguido por tamices moleculares recientemente activados 4A (3 g). La mezcla de reacción se agita bajo argón a temperatura ambiente por 4 h, después filtra a través de una capa corta de Celite y evapora. El residuo se disuelve en etil acetato (30 mL), lava con salmuera, agua, seca (Na2SO4) y concentra bajo presión reducida. El alcohol puro 2 (1.42 g, 93% de rendimiento) se aisla por una cromatografía en gel de sílice con hexano/etil acetato (97.5:2.5 -> 95:5), como un aceite incoloro: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 4.00 (1H, d, j = 2.4 Hz, 8«-H), 3.63 (1H, dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 22-H), 3.39 (1H, dd, j = 10.5, 6.8 Hz, 22-H), 1.94 (1 H, br.d, J = 12.5 Hz), 1.02 (3H, d, j = 6.6 Hz, 21-H3), 0.924 (3H, s, 18-H3),
0.882 (9H, s, Si-f-Bu), 0.005 y -0.010 (cada 3H, cada s, cada Si-Me); 13C RMN (125 MHz) 6 69.29 (d, C-8), 67.94 (t C-22), 53.06 (d), 52.80 (d), 42.12 (s, C- 13), 40.54 (t), 38.27 (d), 34.39 (t)526J9 (t), 25.79 (q, SiCMea), 23.08 (t), 18.00 (s5 SiCMe3), 17.61 (t), 16.65 (q, C-21), 13.75 (q, C-18), -4.81 y -5.18 (cada q, cada SiMe).
Preparación de (20S)-de-A,B-8 ?-(fer-butHdimetiIsilH)- oxi-20-formilpregnano
(3). Complejo trióxido de azufre pirid?na (1.32 g, 8.28 mmoles) se agrega a una solución del alcohol 2 (451 mg, 1.38 mmoles), t?etilamina (960 µ L, 697 mg, 6.9 mmoles) en cloruro de mutilen anhidro (20 L) y DMSO anhidro (5 mL) a 0 grados C. La mezcla de reacción se agita bajo argón a 0 grados C por 20 minutos y después concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice con hexano/etil acetato (95:5) para dar el aldehido 3 (364 mg, 81% rendimiento) como un aceite: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) d 9.55 (1H, d, J = 3.1 Hz, CHO), 4.00 (1 H, s, 8 c -H), 2.33 (1 H, m, 20-H), 1.89 (1 H, dm, J = 12.4 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.8 Hz, 21-H3), 0.939 (3H, s, 18-H3), 0.862 (9H,.s, Si-í-Bu), -0.009 y -0.026 (cada 3H, cada s, cada SiMe); t3C RMN (125 MHz) d 205.37 (d, CHO), 68.99 (d, C-8), 52.28 (d), 51.58 (d), 49.15 (d), 42.58 (s, C-13), 40.35 (t), 34.29 (t), 26.16 (t), 25.74 (q, S?CMe-s), 23.27 (t), 17.96 (s, S?CMe3), 17.52 (t), 14.04 (q5 C-21), 13.28 (q, C-18), -4.85 y -5.23 (cada q, cada SiMe). Preparación de (20S)-de-AJB-8/?-(fer-but?ldimetilsilil) oxi-20- (hidroximetil)pregnapo (4). El aldehido 3 (364 mg, 1.12 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (15 L) y se agrega una solución N-Bu4NOH al a 40% ac. (1.47 L, 1.45 g, 2.24 mmoles). La mezcla resultante se agita bajo argón a temperatura ambiente por 16 horas diluye con cloruro de metileno (20 mL), lava con agua, seca (Na2SO4) y concentra bajo presión reducida. Se cromatografía un residuo en gel de sílice con hexano/etíl acetato (95:5) para dar por resultado una mezcla de aldehido 3 y su 20-epímero (292 mg, 80% rendimiento) en una proporción aproximada de 1:2 (por 1H RMN).
Esta mezcla de aldehidos (292 mg, 0.9 mmoles) se disuelve en THF (5 mL) y NaBH4 (64 mg, 1.7 mmoles) se agrega, seguido por una adición por gotas de etanol (5 mL). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 30 minutos y se neutraliza con una solución NH Cl ac. saturada. La mezcla se extrae con éter (3 x 20 L) y ía fase orgánica combinada se lava con agua, seca (Na2SO4) y concentra bajo presión reducida. El residuo se cromatografía en gel de sílice con hexano/etíl acetato (96:4 ? 80:20) para dar el residuo, alcohol (20/?)-puro 4 (160 mg, 55% rendimiento) como un aceite y una mezcla de 4 y su 20-epímero 2 (126 mg, 43% rendimiento) en una proporción aproximada 1:3 (por 1H RMN). 4: [cc]D +40.8 grados (c 1.09, CHCI3); 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 4.00 (1H, d, J =
1.9 Hz, Qoc- ), 3J0 (1H, dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 22-H), 3.43 (1H, dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 22-H), 0.94 (3H, d, J = 6J Hz, 21-H3), 0.927 (3H, s, 18-H3), 0.884 (9H, s, Si-í-Bu), 0.007 y -0.006 (cada 3H, cada s, SiMe2); 13C RMN (125 MHz) d 69.30 (d, C-8), 66.83 (t, C-22), 53.02 (d), 52.96 (d), 41.91 (s, C-13), 40.12 (t), 37.48 (d), 34.38 (t), 26.71 (t), 25.79 (q, SiCMeg), 22.85 (t), 18.01 (s, SiCMe3), 17.64 (t), 16.58 (q, C-21),
14.07 (q, C-18), -4.81 -5.18 (cada q, cada SiMe). Preparación de (20R)-de-A,B-8 ?-(ter-butüdimetilsilU) oxi-20- (yodo etíl)pregnano (5). Una solución de yodo (471 mg, 1.84 mmoles) en cloruro de metileno (30 L) se agrega lentamente a una solución de trifenilfosfina (482 mg, 1.84 mmoles) e imidazol (250 mg, 3.68 mmoles) en cloruro de metileno (15 mL) a 0 grados O Después de 15 minutos, se agrega en la mezcla una solución de alcohol 4 (149 mg, 0.46 mmol) en cloruro de metileno (3 mL). Después de agitarse por 20 minutos a 0 grados C, seguido por 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lava con agua, seca (Na2SO4) y concentra bajo presión reducida. El
residuo se cromatografía en gel de sílice con hexano/etil acetato (97:3) para dar el yodo deseado 5 (201 mg, 100%): [«JD - 0.3 grados (c 0.97, CHCl3); H RMN (500 MHz, CDCl3) d 3.99 (1H, s, 8<x-H), 3.46 (1H, dd, J = 9.5, 2.9 Hz, 22-H), 3.18 (1H, dd, J = 9.5, 6.4 Hz), 1.88 - 1.74 (3H, m), 1.67 (1H, dm, J= 13.9 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.4 Hz, 21 -H3), 0.918 (3H, s, 18-H3), 0.882 (9H, s, Si-f-Bu), 0.008 y -0.008 (cada, 3H, cada s, S?Mez); 13C RMN (125 MHz) d 69.27 (d, C-8), 55.19 (d), 52.69 (d), 41.99 (s, C-13), 40.48 (t), 36.15 (d), 34.24 (t), 26.90 (t), 25.80 (q, SiCMe^), 22.81 (t), 21.38 (q, C-21), 19.58 (t), 18.02 (s, SiCMe3), 17.63 (t), 14.12 (q, C-18), -4.79 y -5.17 (cada q, cada SiMe); MS (El) m/z 436 (15, M*), 421 (8, WT - CH3), 393 (9, M+ - CsH7), 379 (98, M+ - í-Bu), 303 (65, M -f-BuMe2SiOH - H), 177 (70), 135 (70), 95 (55), 75 (100); masa exacta calculada para C19H37OSil (M4) 436.1658, encontrado 436.1672. Preparación de (20S)-de-A,B-8/?-(ter-butildimet?ls?HI) ox¡-20-(3-isopropoxicarbonil)propil-pregnano (6). Una mezcla de polvo de zinc (124 mg, 1.9 mmoles), piridina anhidro (4 mL) e isopropil acrilato (235 µ L, 217 mg, 1.9 mmoles) se calienta a 50 grados C, después se agrega cloruro de níquel (ll) hexahidrato (109 mg, 0.46 mmol). La mezcla resultante se calienta a 65 grados C y agita por 2 h hasta que su color verde vira a café rojizo. Después de enfriar a 0 grados C, una solución de yodo 5 (222 mg, 0.51 mmol) en piridina anhidro (3 L) se agrega y la mezcla de reacción se agita por 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con eti! acetato (20 mL) y el precipitado resultante se separa por filtración a través de un cojín de Celite. El filtrado se lava con HCl ac. al 5% y salmuera, seca (Na2SO4) y concentra bajo presión reducida. El residuo se cromatografía en gel de sílice con hexano y hexano/etil acetato (95:5) para dar el éster 6 (177 mg, 82%): [«]D + 19.7 grados (c 1.13, CHCI3); 1H RMN (400 MHz, CDCi3) d 5.00 (1H, sep, J = 6.3 Hz, OCHMe2),
3.99 (1 H, d5 J = 2.2 Hz, 8 a-H), 2.23 (1H, dd, J = 7.4, 2.5 Hz, 24-H), 2.21 (1 H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 24-H), 1.90 (1H, dm, J = 12.2 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.3 Hz, OCHMe2), 0.895 (3H, s, 18-H3), 0.881 (9H, s, Si-f-Bu), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz, 21-H3), 0.0OI y - 0.012 (cada, 3H, cada s, SiMe2); 13C RMN (100 MHz) d 173.48 (s, COO-íPr), 69.45 5 (d, C-8), 67.31 (d, COOCHMe?), 56.29 (d), 53.08 (d), 42.16 (s, C-13), 40.64 (t),
.05 (t), 34.71 (t), 34.51 (d), 34.44 (t), 27.16 (t), 25.80 (q, SiCMe3), 22.93 (t), 21.92 (t), 21.86 (q, COOCHMez), 18.48 (q, C-21), 18.02 (t), 17.69 (s, SiCMeJ, 14.01 (q, C- 18), - 4J9 and -5.16 (cada q, cada SiMe); MS (El) m/z 424 (5, M+), 409 (15, M+ - CH3), 381 (35, M+ - CsH?), 367 (89, + - t-Bu), 321 (39, - CH3COOCHMe2-H), 307 0 (85, M+ - CH3CH2COOCHMe2-H), 283 (65), 265 (41), 249 (45), 233 (60), 215 (73),
189 (70), 163 (78), 135 (86), 109 (70), 95 (79), 75 (100); masa exacta calculada para C^H^OSSi (M+) 424.3373, encontrado 424.3371. Preparación de (20S)-de-A,B-8 ?-(ter-butildimetilsilil) oxi-20-(4-hidroxibut¡I) pregnano (7) 5 Hidruro de litio aluminio (20 mg, 0.53 mmol) se agrega a una solución de éster 6 (118 mg, 0.28 mmol) en THF anhidro (5 mL) a 0 grados C. La mezcla de reacción se agita por 30 minutos a 0 grados C, después un baño de enfriamiento se retira y la agitación se continúa por 19 h adicionales a temperatura ambiente. El hidruro en exceso se neutraliza por adición cuidadosa y sucesiva de NH4CI ac. sat. o Cloruro de metileno (15 L) y Celite (0.5 g) se agregan y el fango se agita por 20 minutos. Las sales de aluminio se separan por filtración al vacío del fango a través de un cojín de Ceíite. Las sales se lavaron repetidamente con cloruro de metileno. El filtrado se secó (Na2SO4) y concentró bajo presión reducida. Un residue se cromatografió en gel de sílice con hexano/etil acetato (90:10) para dar el alcohol 7 5 (96 mg, 93% rendimiento) como un aceite incoloro: [ e]D + 25.5 grados (c 1.0,
CHCI3); 1H RMN (400 MHz, CDCfe) d 3.99 (1H, d, J = 2.1 Hz, 8a-H), 3.64 (2H, t, J = 6.6 Hz, ChbOH), 1.92 (1H, dm, J= 12.3 Hz), 0.907 (3H, s, 18-H3), 0.886 (9H, s, Si- f-Bu), 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz, 21-H3), 0.007 y -0.006 (cada, 3H, cada s, SiMe2); 13C RMN (100 MHz) d 69.43 (d, C-8), 63.18 (t, C-25), 56.31 (d), 53.10 (d), 42.17 (s, C- 5 13), 40.65 (t), 35.05 (t), 34.70 (d), 34.45 (t), 33.20 (t), 27.17 (t), 25.79 (q, SiCMeg),
22.94 (t), 22.35 (t), 18.53 (q, C-21), 18.02 (s, SiCMe3), 17.71 (t), 14.03 (q, C-18), - 4.81 y -5.17 (cada q, cada SiMe); MS (El) /z no M+, 325 (3, M+ - CaH?), 3 1 (9, M+ - C4H9), 269 (6, M+ - CßHnO) 251 (16, M+ - H -/-BuS¡Me2H), 235 (25, M+ - H -f- BuSiMe2OH), 219 (29), 163 (46), 135 (78), 109 (62), 75 (100); masa exacta i o calculada para CißHasOsSi (Jvf - C4H9) 311.2406, encontrado 311.2397. Preparación de (20S)-de-A,B-8 ?-(ter-butildimetHsilil) oxi-20-butil-pregnano (8) A una solución agitada del alcohol 7 (95 mg, 0.26 mmol), 4- dimetilam?nopiridina (5 mg, 0.04 mmol) y triet?famina (145 µ L, 105 mg, 1.04 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (5 mL) cloruro de p-toluensulfonilo (68 mg,
0.36 mmol) se agrega a 0 grados C. Un baño de enfriamiento se retira y la agitación se continúa por 22 horas. Cloruro de metileno (20 mL) se agrega y la mezcla se lava con solución NaHCO3 acuosa saturada, seca (Na2SO4) y concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en THF anhidro (5 mL) e hidruro de litio aluminio (32 mg, 0.84 mmol) se agrega a la solución a 0 grados C. Un baño de
enfriamiento se retira y la mezcla se agita por 18 horas a temperatura ambiente. El hidruro en exceso se neutraliza por cuidadosa adición sucesiva de NH4CI acuoso saturado. Cloruro de metileno (15 mL) y Célite (0.5 g) se agregan y el fango se agita por 20 minutos. Las sales de aluminio se separan por filtración al vacío del fango a través de un cojín de Celite. Las sales se lavaron repetidamente con cloruro
de metileno. El filtrado se seca (Na2SO4) y concentra bajo presión reducida. Un
residuo se cromatografía en gel de sílice con hexano/etil acetato (97:3) para dar el producto 8 (85 mg, 93% rendimiento): [ar]D +25.3 grados (c 1.26, CHCI3); 1H RMN (400 MHz, CDCi3) d 4.00 (1H, d, J = 2.1 Hz, 8 a-H), 1.95 (1H, dm, J = 12.4 Hz), 0.914 (3H, s, 18-H3), 0.893 (9H, s, Si-í-Bu)5 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz, 21-H3), 0.013 y 0.000 (cada 3H, cada s, cada S?Me); 13C RMN (100 MHz) d 69.52 (d, C-8), 56.47
(d), 53.15 (d), 42.19 (S5 C- 3), 40.68 (t), 35.02 (t), 34.79 (d), 34.52 (t), 28.56 (t), 27.21 (t), 25.81 (q, SiCMes). 23.09 (t), 22.99 (t), 18.62 (q, C-21), 18.05 (s, SiCMe3),
17.75 (t), 14.26 (q, C- 25), 14.02 (q, C-18), -4J9 y -5.16 (cada q, cada SiMe); MS (El) m/z 352 (2, M+), 337 (4, M+ - CH3), 295 (81, M+ -f-Bu), 253 (13, M+ - CeH^O), 219 (71, M+ - H - f- Bu SiMßzOH), 177 (10), 135 (22), 75 (100); masa exacta calculada para C^HssOSi (M+ - C4H9) 295.2457, encontrado 295.2454. Preparación de (20S)-de-A,B-20-butü-pregnan-8^-ol (9) El alcohol protegido 8 (84 mg, 0.24 mmol) se disuelve en THF anhidro (5 mL) y metanol anhidro (5 mL). Complejo fluoruro de hídrógeno-p?r?dina (4 mL) se agrega seguido a temperatura ambiente y la mezcla se agita por 19 h. Etil acetato (20 mL) se agrega y la fase orgánica se íava con salmuera y agua, seca (Na2SO ) y concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye con hexano y cromatografía en gel de sílice con hexano para dar el producto 9 (17 mg, 30% rendimiento) como un aceite incoloro: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) d 4.07 (1H, d, j = 2.5 Hz, 8a-H), 1.98 (1H, d , J = 13.1 Hz). 1.88 - 1.76 (3H, m)3 0.927 (3H, s, 18- H3), 0.89 (3H, t, j = 7.1 Hz, 25-H3), 0.81 (3H, d, j = 6.6 Hz, 21-H3); 13C RMN (125 MHz) d 69.46 (d, C-8), 56.32 (d), 52.67 (d), 41.90 (ss C-13), 40.32 (t), 34.97 (t)5
34.76 (d), 33.59 (t), 28.52 (t), 27.05 (t), 23.08 (t), 22.42 (t), 18.56 (q, C-21), 17.49 (t), 14.23 (q, C-25), 13.77 (q, C-18). Preparación de (20S)-de-A,B-20-butil-pregnan-8-ona (II)
D?cromato de piridinio (118 mg, 314 // moles) se agrega a una solución del alcohol 9 (15 mg, 63 moles) y p-toluensulfonato de piridinio (2 mg, 8 µ moles) en cloruro de muíileno anhidro (5 mL). La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción se filtra a través de un cartucho Waters sifica Sep-Pak (5 g) que se lavó adicionafmente con hexano/etil acetato (95:5). Después de retirar solventes, la cetona 10 (12 mg, 81% rendimiento) se obtiene como un aceite incoloro: 1H RMN (400 MHz, CDCk) d 2.45 (1H, dd, J ;= 11.5, 7.6 Hz), 2.32 - 2.16 (2H, m), 0.90 (3H, t5 J = 6.9 Hz, 25-H3), 0.85 (3H, d, J = 6.1 Hz, 21-H3), 0.634 (3H, S5 18-H3) 13C RMN (100 MHz) d 212.14 (C-8), 62.01 (C-14), 56.24, 49.96 (C-13), 40.96, 38.86, 35.18, 34.87, 28.43, 27.15, 24.06, 23.03,
18.94 (C-21), 18.51, 14.19 (C-25), 12.72 (C-18). Preparación de (20S)-2-metilen-19,26,27-trinor-1 or-hidroxivitamina D3 (I). A una solución de fosfina óxido 11 (60 mg, 103 // mol) en THF anhidro (600 µ L) a -20 grados C, se agrega lentamente PhLi (1.8 M en ciclohexano-éter, 60 // L, 108 µ moles) bajo argón con agitación. La solución vira a naranja intenso. Después de 30 minutos, la mezcla se enfría a -78 grados C y una solución pre-enfriada (-78 grados C) de cetona 10 (12 mg, 51 // moles) en THF anhidro (200 µ L) se agrega lentamente. La mezcla se agita bajo argón a -78 grados C por 3 h y a 0 grados C por 18 h. Se agrega etil acetato, y la fase orgánica se lava con salmuera, seca (Na2SO4) y ¿vapora. El residuo se disuelve en hexano y aplica en un cartucho Waters silica Sep-Pak (2 g). El cartucho se lava con hexano y hexano/etil acetato (99.5:0.5) para dar derivado 19-norvitamina 12 (13 mg). El Sep-Pak después se lava con hexano/etil acetato (96:4) para recuperar la cetona de anillo C,D sin cambiar 10 (6 mg, 25 // moles), y con etil acetato para recuperar dif enilfosf ina óxido 11 (56 mg). La vitamina protegida 12 se purificó adicionalmente
por HPLC (columna Zorbax-Silíca de 9.4 x 250 mm, 4 mL/min) utilizando sistema solvente hexano/2-propanof (99.9:0.1). El compuesto puro 12 (8.3 mg, 53% rendimiento) se eluye a Rt= 3.2 min como un aceite incoloro: MS (El) /z 600 (14,
M+), 585 (4, M+ - Me), 543 (11, M+ - C4H9), 468 (100, M+ - f-BuMe2SiOH), 366 (43), 323 (9), 257 (13), 234 (16), 147 (24), 73 (97); masa exacta calculada para
C37H68O2Si2 (M+) 600.4758, encontrado 600.4742. Vitamina protegida 12 (8 mg, 13 // moles) se disuelve en THF anhidro (4 mL) y una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 100 µ L,
100 µ moles) se agrega, seguido por tamices moleculares recientemente activados 4A (300 mg). La mezcla se agita bajo argón a temperatura ambiente por 4 h, luego diluye con 2 mL de hexano/etil acetato (9:1) y aplica a un cartucho Waters silica Sep-Pak (2 g). Elución con el mismo sistema solvente dio el producto crudo 13 que se purificó adicionalmente por HPLC (columna Zorbax-Silica de 9.4 x 250 mm, 4 mL min) utilizando sistema solvente hexano/2-propanol (9: 1). 2-Metilen-19-porvitamina analíticamente pura 13 (3.59 mg, 74% rendimiento) se recolecta a Rt =
6.4 min., como un aceite incoloro: UV (en EtOH) Amax 261, 251, 243 nm; 1H RMN (750 MHz, CDCh) d 6.36 y 5.89 (1H y 1H, cada d, J = 11.2 Hz, 6- y 7-H), 5.11 y 5.09 (cada 1H, cada S, =CH2), 4.47 (2H, m, 1 ?- y 3 a-H), 2.84 (1H, dd, J= 13.3, 4.4 Hz, Oß- ), 2.82 (1H, br d, J = 12.3 Hz, 9yS-H), 2.58 (1H, dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 4a-H), 2.32 (1H, dd, J= 13.3, 6.1 Hz, 4^-H), 2.30 (1H, dd, J = 13.3, 8.4Hz, 10a-H),
2.05 - 1.95 (2H, m), 1.90 - 1.82 (1H, ), 0.89 (3Hf t, J = 7.1 Hz, 25-H3), 0.84 (3H, d, J= 6.5 Hz, 21-H3), 0.552 (3H, s, 18-H3); 13C RMN (100 MHz) d 151.97 (s, C-2), 143.55 (s, C-8), 130.29 (s, C-5), 124.30 (d, C-6), 115.24 (d, C-7), 107.71 (t, =CH2), 71.82 y 70.70 (cada d, C-1 y C-3), 56.36 (d), 56.22 (d), 45.84 (s, C-13), 45.79 (t), 40.34 (t), 38.16 (t), 35.45 (d), 35.29 (t), 28.98 (t), 28.55 (t), 27.29 (t), 23.51 (t), 23.08
(t), 22.17 (t), 18.59 (q, C-21), 14.23 (q, C-25), 12.33 (q, C-18); MS (ET) /z 372 (100, WT), 354 (4, UJ - H2O), 324 (15, WT- H2O - C2H6), 287 (60, WT - C6H?3), 269 (22, M+ - C6H13 - H2O), 251 (18, M+ - C6H?3 -2H2O), 231 (22), 219 (35), 147 (46), 135(76), 119 (27), 107 (61); masa exacta calculada para C25H4oO2 (M+) 372.3028 encontrado 372.3039. Esquema 1
n-Bu4NOH, CH,CI,
3 y su 20 epimero
Esquema 2
Esquema 3
TBAF, MS4A THF
ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE 2a -METlLEN-19,26,27-TRINOR-(20S)-1 a -HiDROXIVITAMINA D3 La introducción de un grupo met?feno a fa posición 2 y la eliminación de los dos grupos metilo en las posiciones 26 y 27 en la cadena lateral de 1 cc-hidroxi-19-nor-(20S)-vitamína D3 tiene poco o ningún efecto al ligar ai receptor de vitamina D de rata recombinante de longitud íntegra, en comparación con 1 cc ,25-dihidroxivitamina D3. Ef compuesto OM liga igualmente bien al receptor en comparación con el estándar 1,25-(OH)2D3 (Figura 1). Puede esperarse de estos resultados que el compuesto OM tuviera actividad biológica equivalente. De manera sorprendente, sin embargo, el compuesto OM es Un análogo altamente selectivo con actividad biológica única. La Figura 6 muestra que OM tiene poca actividad en comparación con la de 1,25-dihidroxivitamina D3 (1 ,25(OH)2D3), la hormona natural, para estimular el transporte de calcio intestinal. Las Figuras 4 y 5 demuestran que OM tiene muy poca actividad de mobilización de calcio en huesos, en comparación con fa de 1,25-díhidroxívitamina D3 (1,25(OH)2D3). Las Figuras 4-6 de esta manera ilustran que OM puede caracterizarse porque tiene poca, de haber, actividad calcémica. La Figura 2 ilustra que OM es casi tan potente como 1,25(OH)2D3 en diferenciación de células HL-60, haciéndolo un candidato excelente para el tratamiento de psoriasis y cáncer, en especial contra leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de piel y cáncer de próstata. Además, debido a su actividad de diferenciación celular relativamente alta, este compuesto proporciona un agente terapéutico para el tratamiento de diversas condiciones de la piel,
incluyendo arrugas, falta de hidratación dérmica adecuada, es decir piel seca, falta de firmeza adecuada de fa piel, es decir piel holgada e insuficiente secreción de sebo. El uso de este compuesto de esta manera no solo resulta en humectación de la piel sino también mejora la función barrera de la piel. La Figura 3 ilustra que el compuesto OM tiene actividad de transcripción en células de hueso, pero menor que 1 ,25-dihidroxivitamina D3. Este resultado, junto con la actividad de diferenciación celular de la Figura 2, sugiere que OM será muy efectivo en psoriasis, debido a que tiene actividad celular directa para provocar diferenciación celular y en suprimir el crecimiento celular. Estos datos también indican que OM puede tener actividad significante como un agente anticáncer, en especial contra leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de piel y cáncer de próstata. La fuerte actividad de OM en diferenciación de HL-60 y transcripción in vitro, sugiere que será activo para suprimir el crecimiento de glándulas paratiroides y para suprimir el gen preproparatiroide. MÉTODOS EXPERIMENTALES Enlace de Receptor de Vitamina D Material de Prueba Fuente de Proteína Receptor de rata recombinante de longitud íntegra se expresó en células E. coli BL21 (DE3) Codon Plus RIL y purificó a homogeneidad utilizando dos sistemas de cromatografía en columna diferentes. El primer sistema una resina de afinidad de níquel que utiliza la etiqueta histidina C-terminal en esta proteína. La proteína que se eluyó de esta resina, se purificó adicionalmente utilizando cromatografía de intercambio de iones (S-Sepharose Fast Flow). Alícuotas de la proteína purificada se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido y almacenaron a
-80 grados C hasta utilizar. Para uso en ensayos de enlace, la proteína se diluyó en TEDKso (Tris 50 mM, EDTA 1.5 mM, pH 7.4, DTT 5 mM, KCf 150 mM) con detergente Chaps 0.1%. La proteína receptora y concentración de ligando se optimizaron de manera tal que no más del 20% del ligando radíoeíiqueíado agregado se liga al receptor. Drogas de Estudio Ligandos no etiquetados se disolvieron en etanol y las concentraciones determinadas utilizando espectrometría de UV (1,25(OH)2D3: coefiente extinción molar = 18,200 y ?max = 265 nm; Análogos: Coeficiente de extinción molar = 42,000 y
252 nm). Ligando radioetiquetado (3H- 1,25(OH)2D3, ~159 Ci/mmoles) se agregó en etanol a una concentración final de 1 nM. Condiciones de Ensayo Ligandos radioetiquetados y no etiquetados se agregan a 100 mcl de la proteína diluida a una concentración de etanol final de <10%, mezclaron e incubaron durante la noche en hielo para alcanzar equilibrio de enlace. El día siguiente, 100 mcl de fango de hidroxilapatita (50%) se agregan a cada tubo y mezclan a intervalos de 10 minutos por 30 minutos. La hidroxilapaptita se recolecta por centrifugación y después lava tres veces con amortiguador Tris-EDTA (Tris 50 mM, EDTA 1.5 mM, pH 7.4) que contiene 0.5% Tritón X-100. Después de lavado final, los precipitados o granulos se transfirieron a ampolletas de destelleo que contienen 4 ml de cóctel de destelleo Bjosafe ll, mezclaron y colocaron en un contador de destelleo. Enlace total se determinó a partir de los tubos que contienen solo ligando radioetiquetado. Diferenciación HL-60
Material de Prueba Drogas de Estudio Las drogas de estudio se disolvieron en etanol y ías conceníraciones se determinaron utilizando espectrofotometría de UV. Diluciones en serie se prepararon de manera tal que se pudo probar un rango de concentraciones de droga, sin cambiar la concentración final de etanol (< 0.2%) presente en los cultivos celulares. Células Células de leucemia promielocítíca humana (HL60) se desarrollaron en medio RPM1-1640 que contiene suero bovino fetal 10%. Las células se incubaron a 37 grados C en la presencia de CO2 al 5%. Condiciones de Ensayo Células HL60 se revistieron a 1.2 x 105 célulás/ml. Dieciocho horas después de revestir, células en duplicado se trataron con droga. Cuatro días después, las células se cosecharon y se realizó un ensayo de reducción de nitro-azul tetrazolio (Collins et al., 1979; J. Exp. Med. 149:969-974). El por ciento de células diferenciadas se determina al contar un total de 200 células y registrar el número que contiene depósitos de formazap negro-azul intracelular. Verificación de diferenciación a células monocíticas se determina al medir la actividad de fagocítica (datos no mostrados). Ensayo de Transcripción In Vitro Actividad de transcripción se mide en células ROS 17/2.8 (hueso) que se transfectaron en forma estable con promotor de gen de 24-hidroxilasa
(24Óhase) corriente amba de un gen reportero luciferasa (Arbour et al., 1998). A las células se les dio un rango de dosis. Dieciséis horas después de dosificar las
células se recolectaron y se midieron las actividades de luciferasa utilizando un lumínómetro. RLU = unidades de luciferasa relativas. Transporte de Calcio Intestinal y Movilización de Calcio en Huesos Ratas macho, Sprague-Dawley, destetadas, se colocaron bajo la
Dieta 11 (0.47% Ca) + AEK por uña semana, seguido por la Dieta 11 (0.02% Ca) + AEK por 3 semanas. Las ratas después se cambiaron a la misma dieta que contiene Ca a 0.47% por una semana seguido por dos semanas en la misma dieta que contiene Ca a 0.02%. Administración de dosis empezó durante la última semana en la dieta de calcio de 0.02%. Cuatro dosis ip consecutivas, se suministraron aproximadamente separadas 24 horas. Veinticuatro horas después de la última dosis, se recolectó sangre del cuello cortado y la concentración de calcio en suero se determinó como una medida de movilización de calcio en huesos. Los primeros 10 cm de intestino también se recolectaron para análisis de transporte de calcio intestinal utilizando ef método de saco intestinal evertido. INTERPRETACIÓN DE DATOS Enlace VDR. diferenciación celular HL60. y actividad de transcripción. OM (K¡=7Jx 0~11M) es casi equivalente a la hormona natural 1 « ,25-dihidroxivitamina D3 (K¡=4.4x10~11M) en su habilidad para competir con [3HJ-1 ,25(OH)2D3 para enlace al receptor de vitamina D de rata recombinante de longitud íntegra (Figura 1). Hay también poca diferencia entre OM (ECa 4.7x10"9M) en su habilidad (eficacia o potencia) para promover diferenciación HL60 en comparación con 1 a ,25-dihidroxivitamina D3
(Ver Figura 2). El compuesto OM
tiene actividad de transcripción en células óseas, pero menor que 1 a ,25-dihidroxivitamina D3 (EC5o=1.9x10~10M) (Ver Figura 3). Estos resultados
sugieren que OM será muy efectivo en psoriasis, debido a que tiene actividad celular directa para provocar diferenciación celular y para suprimir el crecimiento celular. Estos datos también indican que OM tendrá actividad significante como agentes anti-cáncer, especialmente contra leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de piel y cáncer de próstata, así como contra condiciones de la piel tales como piel seca (falta de hidratación dérmica), indebida holgura de la piel (insuficiente firmeza de ía piel), insuficiente secreción de sebo y arrugas. También se esperará que sea muy activo para suprimir hiperpartiroidismo secundario. Movilización de calcio en huesos y absorción intestinal de calcio en animales deficientes en vitamina D. Utilizando ratas deficientes en vitamina D en una dieta de bajo contenido de calcio (0.02%), se probaron las actividades de OM y 1,25(OH)2D3 en intestino y huesos. Como se espera, la hormona nativa (1 ,25(OH)2D3) aumentó los niveles de calcio en suero a todas las dosis probadas (Figura 4). La Figura 4 y la Figura 5 muestran que OM tiene poca, de haber, actividad para movilizar calcio en huesos. La administración de OM a 87 pmoles/día por 4 días consecutivos no resultó en movilización de calcio en huesos, y aumentó la cantidad de OM a 780 pmoles/día y después a 7020 pmoles/día, tampoco tuvo efecto substancial alguno. Transporte de calcio intestinal se evaluó en los mismos grupos de animales utilizando el método de saco intestinal evertido (Figura 6). Estos resultados muestran que el compuesto OM promueve un aumento significante en actividad de transporte de calcio intestinal cuando se administra a 87 o 780 7 ' pmoles/día mientras que 1,25(OH)2D3 promueve un aumento significante a las dosis de 87 y 780 pmoles/día. Fue solo cuando se administran 7020 pmoles/día de OM, que se registró significante actividad de transporte de calcio intestinal, un
incremento de casi 10 veces en dosis sobre la dosis de 780 pmoles/día. De esta manera, puede concluirse que OM esencialmente está carente de actividad de transporte de calcio intestinal a fas menores dosis recomendadas. Estos resultados ilustran que OM es candidato excelente para numerosas terapias en humanos como se descpbe aquí, y puede ser particularmente útil en una cantidad de circunstancias tales como supresión de hiperparatiroídismo secundario de osteodistrofia renal, enfermedades autoinmunes, cáncer y psoriasis. OM es excelente candidato para tratar psoriasis debido a que: (1) tiene significante actividad de transcripción y actividad de diferenciación celular; (2) están carentes de riesgo hipercalcémico a diferencia de 1,25(OH)2D3; y (3) se sintetizan fácilmente. Ya que OM tiene significante actividad de enlace al receptor de vitamina D, pero tiene poca habilidad para elevar el calcio en suero-sangre, también puede ser particularmente útil para el tratamiento de hiperparatiroidismo secundario de osíeodístrofía renal. Estos datos también indican que el compuesto OM de la invención puede ser especialmente adecuado para tratamiento y profilaxis de desórdenes humanos que se caracterizan por un desequilibrio en el sistema inmune, por ejemplo en enfermedades auto inmunes, incluyendo esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, rechazo de anfitrión contra injerto y rechazo de transplante de órganos; y adicionalmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, asma y en enfermedades inflamatorias intestinales tales como enfermedades cilíaca, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. Acné, alopecia e hipertensión son otras condiciones que puedan ser tratadas con el compuesto OM de la invención.
Los compuestos de la invención de la fórmula I, y particularmente de la fórmula la, también son útiles para evitar o tratar obesidad, incluyendo diferenciación de adipocitos, e inhibir la transcripción de gen SCD-1 y/o reducir la grasa corporal en sujetos animales. Por lo tanto, en algunas modalidades, un método para evitar o tratar obesidad, inhibir diferenciación de adipocitos, inhibir la transcripción de gen SCD-1 y/o reducir grasa corporal en su¡eto animal, incluye administrar al sujeto animal una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos o una composición farmacéutica que incluye uno o más de los compuestos de la fórmula l. Administración del compuesto o las composiciones farmacéuticas al sujeto y inhibe la diferenciación de adipósitos, inhibe transcripción de genes y/o reduce la grasa corporal en el sujeto animal. El animal puede ser I, un animal doméstico tal como un perro o un gato, o un animal agrícola, en especial aquellos que proporcionan carne para consumo humano, aves tales como pollos, pavos, faisanes o perdices, así, animales bovinos, o bovinos, caprinos o porcinos. Para propósitos de prevención y/o tratamiento, fos compuestos de la invención definidos por la fórmula I puedan formularse para aplicaciones farmacéuticas como unas soluciones solventes inocuos o como una emulsión, suspensión o dispersión en solventes o portadores convenientes o como pildoras, tabletas o cápsulas, junto con portadores sólidos, de acuerdo con métodos convencionales conocidos en la especialidad. Cualquiera de estas formulaciones también puede contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos, tales como estabilizantes, antioxidantes, aglutinante, agentes colorantes o agentes emulsificantes o modificado dei sabor. Los compuestos de la fórmula I y particularmente OM, pueden administrarse en forma oral, tópica, parenteral, rectal, nasal, sublingual o
transdérmica. El compuesto se administra ventajosamente por inyección o por infusión intravenosa de soluciones de esíérifes convenientes o en fa forma de dosis líquidas o sólidas mediante el canal alimentario o en la forma de cremas, ungüentos, parches y vehículos similares adecuados para aplicaciones transdérmicas. Una dosis desde 0.01 /¿ g a 1000 µ g por día de los compuestos l, particularmente del compuesto OM, de preferencia a aproximadamente 0.1 / g a aproximadamente 500 µ g por día, es apropiada para propósitos de prevención y/o tratamiento, está dosis se a¡usta de acuerdo con enfermedad, a tratar su severidad y la respuesta del sujeto como es bien comprendido en la técnica. Ya que el compuesto exhibe especificidad de acción, cada uno puede ser administrado convenientemente solo o junto con dosis graduadas de otros compuestos de vitamina D activo - por ejemplo 1 a-hidroxivitamina D2 o D3, o 1 a ,25-dihidroxivitamina D3 — en situaciones en donde diferentes grados de movilización de minerales en huesos y estímulo de transporte de calcio se encuentran ventajosos. Composiciones para utilizar en fos tratamientos anteriormente mencionados comprenden una cantidad efectiva de los compuestos I, particularmente de OM, como se define por las fórmulas anteriores I y la, como el ingrediente activo y un portador conveniente. Una cantidad efectiva de este compuesto para utilizar de acuerdo con esta invención es de aproximadameníe 0.01 µ g a aproximadamente 1000 g por gm de composición, de preferencia de aproximadamente 0.1 //g a aproximadamente 5Q0 µ g por gramo de composición y pueden administrarse en forma tópica, transdérmica, oral, rectal, nasal, sublingual o parenteral en dosis desde aproximadamente 0.01 / g/día a aproximadamente 1000 / g/día, y de preferencia aproximadamente 0.1 gldía a aproximadamente 500 // g/día.
Los compuestos 1, y particularmente los compuestos OM, pueden formularse como cremas, lociones, ungüentos, parches tópicos, pildoras, cápsulas o tabletas, supositorios, aerosoles o en forma líquida como soluciones, emulsiones, dispersiones o suspensiones en solventes o aceites farmacéuticameníe inocuos y aceptables y estas preparaciones pueden contener además otros componentes benéficos o inocuos farmacéuticamente tales como estabilizantes, antioxidantes, emulsificantes, agentes colorantes, aglutinantes o agentes modificadores del sabor. Los compuestos I, y particularmente el compuesto OM, pueden ser administrados ventajosamente en cantidades suficientes para efectuar la diferenciación de promielocitos en macrófagos normales. Dosis como se describió anteriormente son adecuadas, entendiéndose que las cantidades suministradas se deberán ajustar de acuerdo con la severidad de ia enfermedad y la condición y respuesta del sujeto como es bien comprendido en la técnica. Las formulaciones de la presente invención comprenden un ingrediente activo en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El portador puede ser
"aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de las formulaciones y no nocivo al receptor del mismo. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de unidades discretas como cápsulas, saquitos, tabletas o pastillas, cada una que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en la forma de un polvo o granulos; en la forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso, o en la forma de una emulsión de aceite-en-agua o en una emulsión de agua-en-aceite.
Formulaciones para administración rectal pueden estar en la forma de un supositorio que incorpora el ingrediente activo y portador taf como manteca de cacao, o en la forma de un enema. Formulaciones adecuadas para administración parenteral, convenientemente comprenden una preparación acuosa o aceitosa estéril del ingrediente activo que de preferencia es ¡sotónics con la sangre del receptor. Formulaciones adecuadas para administración tópica, incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas tales como linimentos, medios de aplicación, emulsiones de aceite-en-agua o agua-en-agua tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas, o como rocíos. Para administración nasal, inhalación de polvo, formulaciones de rocío o auto propulsoras, surtidas con una lata de rocío, puede emplearse un nebulizador o un atomizador. Las formulaciones cuando se surten, de preferencia tienen un tamaño de particulares en el rango de 10 a 100/ . Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en ía técnica de farmacia. Por el término "unidad de dosis" se entiende una dosis unitaria, por ejemplo una sola dosis que es capaz de ser administrada a un paciente como una dosis unitaria física y químicamente estable que comprende ya sea el ingrediente activo como tal o una mezcla de sus diluyentes o portadores farmacéuticos sólidos o líquidos.
Claims (80)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene fa fórmula: en donde Xi y X2 que pueden ser iguales o diferentes, cada uno se elige de hidrógeno o un grupo hidroxi protector. 5
- 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X2 es hidrógeno.
- 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X^ es hidrógeno.
- 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o caracterizado porque X? y X2 ambos son t- butildimetilsililo.
- 5. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la cantidad efectiva comprende de aproximadamente 0.01 µ g a aproximadamente 1000 µ g por gramo de composición.
- 7. La composición farmacéutica de conformidad con fa reivindicación 5, caracterizada porque la cantidad efectiva comprende de aproximadamente 0.1 µ g a aproximadamente 500 µg por gramo de composición.
- 8. 2-metilen-19,26,27-trinor-(20S)-1 -hidroxivitamina D3 que tiene la fórmula:
- 9. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de 2-metilen-19,26,27-trinor-(20S)-1 ar -hidroxivitamina D3 junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque fa cantidad efectiva comprende de aproximadamente 0.01 µ g a aproximadamente 1000 µ g por gramo de composición.
- 11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque ía cantidad efectiva comprende de aproximadamente 0.1 µ g a aproximadamente 500 µ g por gramo de composición.
- 12. Un método para tratar psoriasis que comprende administrar a un sujeto con psoriasis, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: en donde X^ y X2, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno se elige de hidrógeno o un grupo hidrox?-protector.
- 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto se administra oralmente.
- 14. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente.
- 15. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto se administra transdérmicamente.
- 16. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracferizado porque el compuesto se administra tópicamente.
- 17. El método de conformidad con fa reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto se administra rectalmente.
- 18. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracte?zado porque el compuesto se administra nasalmente.
- 19. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto se administra sublingualmente.
- 20. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto se administra en una dosis desde aproximadamente 0.01 µ g/día a aproximadamente 1000 //g /día.
- 21. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto es 2-metilen-19,26,27-trinor-(20S)-1 a -hidroxivitamina D3 que tiene la fórmula:
- 22. Un método para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de piel o cáncer de próstata, que comprende administrar a un sujeto con la enfermedad, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene fa fórmula: en donde X* y X2l que pueden ser iguales o diferentes, cada uno se elige de hidrógeno o un grupo hidroxi-protector.
- 23. El método de conformidad con fa reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto se administra oralmente.
- 24. El método de conformidad con fa reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente.
- 25. El método de conformidßd^ con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto se administra transdérmicamente.
- 26. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto se administra rectalmente.
- 27. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto se administra nasalmente.
- 28. El método de conformidad con fa reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto se administra sublingualmente.
- 29. Ef método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto se administra en una dosis de aproximadamente 0.01 µ g/día a aproximadamente 1000 µ g/día.
- 30. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto es 2-metilen-19,26,27-trinor-(20S)-l £r-hídroxívitamina D3 que tiene la fórmula:
- 31. Un método para tratar una enfermedad autoinmune seleccionada del grupo que consiste de esclerosis múltiple, fupus, diabetes meffitus, rechazo de anfitrión contra injerto, y rechazo de transplantes de órganos, que comprende administrar a un sujeto con fa enfermedad, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: en donde X* y X2 que pueden ser iguales o diferentes, cada uno se elige de hidrógeno o un grupo hidroxi-protector.
- 32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el compuesto se administra oralmente.
- 33. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente.
- 34. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el compuesto se administra transdérmicamente.
- 35. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el compuesto se administra rec^almente.
- 36. El método de confop?idad con la reivindicación 31, caracterizado porque el compuesto se administra nasalmente.
- 37. El méfodo de conformidad con fa reivindicación 31, caracterizado porque el compuesto se administra sublingualmente.
- 38. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el compuesto se administra en una dosis de aproximadamente 0.01 µ g/día a aproximadamente 1000 // g/día.
- 39. Eí método de conformidad con fa reivindicación 31, caracterizado porque el compuesto es 2-metilen-19,26,27-trinor-(20S)-1 -hidroxivitamina D3 que tiene la fórmula:
- 40. Un método para tratar una enfermedad inflamatoria seleccionada del grupo que consiste de artritis reumatoide, asma, y enfermedades inflamatorias del intestino, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto con la enfermedad, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: en donde X^ y X2, que pueden ser ¡guales o difereníes, cada uno se elige de hidrógeno o un grupo hidroxi-protector.
- 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque ef compuesto se administra oralmente.
- 42. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente.
- 43. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque eJ compuesto se administra transdérmicamente.
- 44. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el compuesto se administra rectalmente.
- 45. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el compuesto se administra nasalmente.
- 46. El método de conformidad con ía reivindicación 40, caracterizado porque el compuesto se administra sublingualmente.
- 47. El método de conformidad con fa reivindicación 40, caracterizado porque el compuesto se administra en una dosis de aproximadamente 0.01 µ g/día a aproximadamente 1000 // g/día.
- 48. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el compuesto es 2-metilen-19J26,27-trinor-(20S)-1 # -hidroxivitamina D3 que tiene la fórmula: HO
- 49. Un método para tratar una condición de la piel seleccionada del grupo que consiste de arrugas, falta de firmeza adecuada de la piel, falta' de hidratación adecuada dérmica e insuficiente secreción de sebo, que comprende administrar a un sujefo con fa condición de fa piel, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: en donde Xi y X2, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno se elige de hidrógeno o un grupo hidroxi-protector.
- 50. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el compuesto se administra oralmente.
- 51. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente.
- 52. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el compuesto se administra íransdérmicamente.
- 53. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el compuesto se administra tópicamente.
- 54. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el compuesto se administra rectalmente.
- 55. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el compuesto se administra nasafmepte.
- 56. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el compuesto se administra sublinguafmente.
- 57. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el compuesto se administra en una dosis de aproximadamente 0.01 µ g/día a aproximadamente 1000 µ g/día.
- 58. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el compuesto es 2-metilen-19,26,27-trinor-(20S)-1 a -hidroxivitamina D3 que tiene la fórmula: HO
- 59. Un método para tratar osteodistrofia renal, que comprende administrar a un sujeto con osteodistrofia renal, una cantidad efectiva del compuesto que tiene ía fórmula: en donde X! y X2, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno se elige de hidrógeno o un grupo hidroxi-protector.
- 60. Eí método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el compuesto se administra oralmente.
- 61. Ef método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente.
- 62. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el compuesto se administra transdérmicamente.
- 63. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el compuesto se administra rectalmente.
- 64. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el compuesto Se administra nasalmente.
- 65. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el compuesto se administra sublíngualmeníe.
- 66. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el compuesto se administra en una dosis de aproximadamente 0.01 µ g/día a aproximadamente 1000 // g/día.
- 67. El método de conformidad con fa reivindicación 59, caracterizado porque el compuesto es 2-metiIen-19,26,27-trinor-(20S)-1a -hidroxivitamina D3 que tiene la fórmula:
- 68. Un método para tratar o evitar obesidad en un animal, inhibir diferenciación de adipocitos, inhibir transcripción de genes SCD-1 y/o reducir la grasa corporal en un animaf, caracterizado porque comprende administrar a un animal que lo requiere, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: en donde Xi y X2, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno se elige de hidrógeno o un grupo hidroxi-protector.
- 69. El método de conformidad con fa reivindicación 68, caracterizado porque el compuesto se administra oralmente.
- 70. Ef método de conformidad con fa reivindicación 68, caracterizado porque e| compuesto se administra parenteralmente.
- 71. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el compuesto se administra transdérmicamente.
- 72. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el compuesto se administra rectalmente.
- 73. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el compuesto se administra nasalmente.
- 74. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque eí compuesto se administra subfinguafmente.
- 75. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el compuesto se adminisíra en una dosis de aproximadamente 0.01 µ g/día a aproximadamente 1000 //g/día.
- 76. El método de conformidad con fa reivindicación 68, caracterizado porque el compuesto es 2-metilen-19,26,27-trinor-(20S)-1 a -hidroxivitamina D3 que tiene la fórmula:
- 77. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el animal es un humano.
- 78. Ef método de conformidad con fa reivindicación 68, caracferizado porque el animal es un animal doméstico.
- 79. El método de conformidad con fa reivindicación 68, caracterizado porque el animal es un animal agrícola.
- 80. Un compuesto que tiene la fórmula: 10
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