MX2007006544A - 2-metilen-18,19-dinor-1a-hidroxi-homopregnacalciferol y sus usos. - Google Patents
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Abstract
Esta invencion describe analogos de 2-metilen18,19-dinor-vitamina D, y especificamente a 2-metilen-18,19-dinor-1a-hidroxi-homopregna calciferol y sus usos farmaceuticos. Este compuesto exhibe actividad pronunciada para frenar la proliferacion de celulas no diferenciadas e inducir su diferenciacion al monocito, de esta manera evidenciando el uso como un agente anti-cancer y para el tratamiento de enfermedades de la piel tales como soriasis asi como condiciones de la piel tales como arrugas, piel holgada, piel seca e insuficiente secrecion de sebo. Este compuesto tambien tiene poca, de haber, actividad calcemica y por lo tanto puede utilizarse para tratar desordenes auto inmunes y enfermedades inflamatorias en humanos, asi como osteodistrofia renal. Este compuesto tambien pueden emplearse para el tratamiento o prevencion de obesidad.
Description
2-METILEN-18.19-DINOR-1 a^-HIDROXI-HOMOPREGNACA CIFEROL Y SUS USOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de vitamina D, y más particularmente a 2-metilen-18>19-dinor-1 a -hidroxi-homopregnacalc?ferol y a sus usos farmacéuticos. La hormona natural, 1 a ,25-dihidroxivitamina D3 y su análogo en la serie ergosterol, es decir 1 a ,25-dMdroxivitamma D2 se conocen como reguladores altamente potentes de la homeostasis de calcio en animales y humanos, y su actividad en diferenciación celular también se ha establecido, Ostrem et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 84v 2610 (1987). Muchos análogos estructurales de estos metabolitos se han preparado y probado incluyendo 1 a-hidroxivitamina D3, 1 -hidroxivitamina D2, diversas vitaminas homologadas de cadena lateral y análogos fluorados. Algunos de estos compuestos exhiben una separación interesante de actividades en diferenciación de céíuías y regulación de calcio. Esta diferencia en actividad puede ser útil en el tratamiento de una variedad de enfermedades tales como osteodistrofía renal, raquitismo resistente a vitamina D, osteoporosis, psoriasis, y ciertas malignidades. Otra clase de análogos de vitamina D, es decir los así denominados compuestos de 19-nor-vitamina D se caracteriza por el reemplazo del grupo metileno exocíclico de anillo A (carbono 19), típico del sistema de vitamina D, por dos átomos de hidrógeno. Prueba biológica de estos 19-nor-análogos (por ejemplo, 1 or ,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3) reveló un perfil de actividad selectivo con alta potencia para inducir diferenciación celular y muy baja actividad de movilización de calcio. De esta manera, estos compuestos son potenciaimente útiles como agentes
terapéuticos para el tratamiento de malignidades o el tratamiento de diversos desordenes de la piel. Dos métodos diferentes de síntesis de estos análogos 19-nor-vitam?na D se han descrito (Períman et ai., Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990);
Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991), y DeLuca et al., en la Patente de los E.U.A. No. 5,086,191). En la Patente de los E.U.A. No. 4,666,634, análogos 2 i-hidroxi y alcoxi (por ejemplo, ED-J1) de 1 ,25-dihidroxivitamina D3 se han descrito y examinado por el grupo Chugai como drogas potenciales para osteoporosis y como agentes antitumor. Ver también Okano et al,, Biochem. Biophys. Res. Commun. 163. 1444 (1989). Otros análogos de anillo A 2-substituidos (con grupos hidroxialquilo, por ejemplo, ED-120, fluoroalquilo) de 1 a ,25-dih?droxivitamina D3 también se han preparado y probado (Miyamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 41, 1111 (1993); Ñisñil et al., Osteoporosis Int. Supp?. 1, 190 (1993); Posner et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994), y J. Org. Chem. 60, 4617 (1995)). Análogos 2-substituidos de 1 « ,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3 también se han sintetizado, es decir compuestos substituidos en fa posición 2 con grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca et al., Patente de los E.U.A. No. 5,536,713), con grupos 2-alquilo (DeLuca et al Patente de los E.U.A. No. 5,945,410), y con grupos 2-alquilideno (DeLuca etal Patente de los E.U.A. No. 5,843,928), que exhiben perfiles de actividad interesantes y selectivos- Todos estos estudios indican que sitios de enlace en receptores de vitamina D pueden permitir diferentes substituyentes en C-2 en los análogos de vitamina D sintetizados. En un esfuerzo continuo por explorar la clase 19-nor de compuestos de vitamina D farmacológicamente importantes, análogos que se caracterizan por la presencia de un substítuyente metííeno en ef carbono 2 (C-2), un grupo hídroxiío en
el carbono 1 (C-1), y una cadena lateral recortada conectada al carbono 20 (C-20) también se han sintetizado y probado, 1 a-hidroxi-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol se describe en la Patente de los E.U.A. No. 6,566,352 mientras que 1 -hídroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol se describe en la Patente de los E.U.A. No. 6,579,861 y 1< -hidroxi-2-meíflep-19-por-bishomopregnacalciferol se describe en la Patente de los E.U.A. No.6,627,622. Todos estos tres compuestos tienen actividad de enlace relativamente alta a receptores de vitamina D y actividad de diferenciación celular relativamente alta, pero poca de haber actividad calcémica en comparación con 1 a ,25-dihidroxivitamina D . Sus actividades biológicas hacen a estos compuestos excelentes candidatos para una variedad de usos farmacéuticos, como se establece en las Patentes '352, '861 y '622. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a análogos de 2-metilen-18,19-dinor-vitamina D, y más específicamente a 2-metiíen-18,19-dinor-1«-hidroxi-homopregnacalciferol, a su actividad biológica y diversos usos farmacéuticos para estos compuestos. Estructuralmente, estos análogos de 2-metilen~18,19-dinor-viíamina D se caracterizan por la fórmula general I mostrada a continuación:
en donde Xt y X2, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno se elige de hidrógeno o un grupo hidroxi protector. El análogo preferido es 2-metilen-18,19-dinor-1 ar-hidroxi-homopregnacafcifersf que tiene fa siguiente fórmula la:
Los compuestos anteriores I y particularmente la, exhiben un patrón deseado y altamente ventajoso de actividad biológica. Estos compuestos se caracterizan por enlace relativamente alto a receptores de vitamina D, pero muy baja actividad de transporte de caldo intestinal, en comparación con la de 1 a ,25-dihidroxivitamipa D3, y tiene muy baja habifidad para movifizar calcio de huesos en comparación con 1 ,25-dihidroxiv'rtamina D3. Por lo tanto, estos compuestos pueden ser caracterizados porque tienen poca, de actividad caicé ica. Es indeseable elevar el nivel de calcio en suero a niveles suprafisiológicos cuando se suprime el gen de hormona preproparaíiroide (Darwish & DeLuca, Arch. Biochem.
Biophys. 365, 123-130, 1999) y proliferación de glándula paratiroide. Estos análogos tienen poca o nada de actividad calcémica mientras que son muy activos en diferenciación, se espera que sean útiles como terapia para supresión de hiperparatiroidismo secundario de osteodistrofia renal.
Los compuestos I y particularmente la, de la invención también se han descrito especiaímente adecuados para eí tratamiento y profilaxis de desordenes humanos que se caracterizan por un desequilibrio en el sistema inmune, por ejemplo en enfermedades auto/nmupes, incluyendo esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, rechazo de anfitrión contra injerto, y rechazo de transplante de órganos; y adicionalmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide, asma, y enfermedades inflamatorias del intestino, tal como enfermedad cilíaca, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. Acné, alopecia e hipertensión son otras condiciones que pueden ser tratadas con los compuestos de la invención. Los compuestos anteriores I, y particularmente la, también se caracterizan por actividad de diferenciación celular relativamente alta. De esta manera, estos compuesíos íambién proporcionan un agente terapéutico para el tratamiento de psoriasis, o como un agente anti-cápcer, en especial contra leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de piel y cáncer de próstata. Además, debido a su actividad de diferenciación celular relativamente alta, estos compuestos proporcionan agentes terapéuticos para el tratamiento de diversas condiciones de la piel incluyendo arrugas, falta de hidratación dérmica adecuada, es decir piel seca, falta de firmeza adecuada de la piel, es decir piel holgada, e insuficiente secreción de sebo. El uso de ostos compuestos de esta manera no solo resulta en humectación de la piel sino también mejora la función barrera de la piel. Los compuestos de la invención de la fórmula I, y particularmente de la fórmula la, también son útiles para evitar o tratar obesidad, incluyendo diferenciación de adipocitos, inhibir transcripciones del gen SCD-1 y/o reducir grasa corporal en sujetos animales. Por lo tanto, en algunas modalidades, un método
para evitar o tratar obesidad, inhibir diferenciaciones de adipocitos, inhibir transcripciones del gen SCD- y/ó reducir grasa corporal en un sujeto animal, incluye administrar al sujeto animal, una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos o una composición farmacéutica que incluye uno o más de los compuestos de la fórmula l. Administración de uno o más de los compuestos o las composiciones farmacéuticas al sujeto, inhibe la diferenciación de adipocitos, inhibe transcripción de genes y/o reduce grasa corporal en el sujeto animal. Uno o más de los compuestos puede estar presente en una composición para tratar las enfermedades y desordenes anteriormente anotados, en una cantidad desde aproximadamente 0.01 µ gfg a aproximadamente 1000
// g/gm de la composición, de preferencia de aproximadamente 0.1 g/gm a aproximadamente 500 µ g/gm de la composición, y pueden administrarse en forma
tópica, transdérmica, oral, rectal, nasal, sublingual o parenteral, en dosis desde aproximadamente 0.01 µ g/día a aproximadamente 1000 µ g/día, de preferencia de aproximadamente 0.1 µ g/día a aproximadamente 500 µ g/día. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las Figuras 1-5 ífustran diversas actividades biológicas de 2-metilen-18,19-dinor-1 -hidroxi-homopregnacalciferol, a continuación referido como "18,19-dinor-2 P", en comparación con Ja hormona nativa 1 ,25-dihidroxivitamina D3, a continuación "1 ,25(OH)2D3." La Figura 1 es una gráfica que ilustra la actividad relativa de 18,19-dinor-2MP y 1,25(OH)2D3 para competir por enlace con [3H]-1 ,25-(OH)2-D3 al receptor de vitamina D de rata recombinante de longitud íntegra;
La Figura 2 es una gráfica que ilustra el por ciento de diferenciación celular HL-60, como una función de la concentración de 18,19-dinor-2MP y 1,25(OH)2D3; La Figura 3 es una gráfica que ilustra la actividad de transcripción in vitro de 1,25(OH)2D3 en comparación con 18,19-dinor-2MP; La Figura 4 es una gráfica de barras que ilustra la actividad de movilización de calcio en huesos de 1,25(OH)2D3 en comparación con 18,19-dinor-2MP; y La Figura 5 es una gráfica de barras que ilustra la actividad de transporte de calcio intestinal de 1,25(OH)2D3 así como 2-MP en comparación con 18,19-dinor-2MP. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 2-metilen-18,19-dinor-1 a-h?droxi-homopregnacalciferoI (referido aquí como 18,19-dinor-2MP), se sintetiza y prueba. Estructuralmente, este análogo de 2-metilen-18,19-dinor-vitamina D se caracteriza por la fórmula general la previamente ilustrada aquí, y su pro-droga (en forma hidroxi protegida) se caracteriza por la fórmula general I previamente ilustrada aquí. La preparación de 2-metilen-18,19-dinor-1ír-hidroxi-homopregnacalciferol que tienen la estructura la, y su prodroga, puede lograrse por un método general común, es decir la condensación de una cetona tipo Windaus-Grundmann bicíclica ll con fosfina óxido áulico m al análogo correspondiente 2-metilen-18,19-dinor-vitamina D, IV seguido por desprotecctón en C-1 y C-3 en este último compuesto:
En las estructuras III y IV, los grupos Xi y X2 son grupos protectores hidroxi, de preferencia t-butíldímetifsífifo, entendiéndose también que cualesquiera funcionalidades que puedan ser sensibles o que interfieran con la reacción de condensación, se protejan adecuadamente como es bien conocido en fa técnica. El proceso mostrado anteriormente representa una aplicación del concepto de síntesis convergente, que se ha aplicado efectivamente para la preparación de compuestos de vitamina D [por ejemplo Lythgoe et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590 (1978);
Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Ton etal., J. Org. Chem. 48, 1414 (1983);
Baggiolini et al., J. Org. Chem. 51, 3Q98 (1986); Sardina et al,. J. Org. Chem. 51,
1264 (1986); J. Org. Chem. 51, DeLuca etal., Patente de los E.U.A. No. 5,536,713]. La hidrindanona de la estructura general II no se conoce. Puede prepararse por el método mostrado en el presente Esquema 1 (ver la preparación del compuesto 18,19-dinor-2MP). Para la preparación de fosfina óxidos requeridos de la estructura general Hl, una ruta sintética se ha desarrolfado partiendo de un derivado metil quinicato que se obtiene fácilmente a partir del ácido (lR,3R,4S,5R)-(-)-quínico
comercial como se describe por Periman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991) y por DeLuca et al, patente de los E.U.A. No. 5,086,191. El proceso total de fa síntesis de ios compuestos I, fa y fb, se ilustra y describe más completamente en la Patente de los E.U.A. No. 5,843,928 con título "2-Alkylidene-19-Nor-V?tamip D Compounds" la especificación de la cual aquí se incorpora por referencia específicamente. Como se emplea en la descripción y en las reivindicaciones, el término "grupo hidroxi protector" significa cualquier grupo comunmente empleado para la protección temporal de funciones hidroxi, tales como por ejemplo grupos alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo o alquilarilsililo (a continuación referidos simplemente como grupos "sililo"), y grupos alcoxyalquilo. Grupos protectores alcoxicarbonilo son agrupamientos alquil-O-CO- tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarboniío, ter-butoxicarbonifo, benzifoxicarbonífo o aífifoxicarbonilo. Eí término "acilo" significa un grupo alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, en todas sus formas isoméricas, o un grupo carboxíafcapoifo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo oxalilo, malonilo, succinilo, glutarilo, o un grupo acilo aromático tal como benzoilo, o un grupo benzoilo substituido con halo, nitro o alquilo. La palabra "alquilo" como se emplea en la descripción o las reivindicaciones denota por radical aquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 10 átomos de carbono, en todas sus formas isoméricas. Grupos protectores alcoxialquilo son agrupamientos tales como metoximetilo, etoximetilo, metoxietoximeíilo, o tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. De preferencia grupos protectores sililo son trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, dibutilmetilsililo, difenilmetilsililo, fenildimetilsililo, difenif-t-butilsililo y radicales sifilo
alquilados análogos. El término "arilo" especifica un grupo fenilo substituido con fenílo, o substituido con alquilo, nitro o hato. Un grupo "hidroxi protegido" es un grupo hidroxi depvado o protegido por cualquiera de fos grupos anteriores, comúnmente empleado para la protección temporal o permanente de funciones hidroxi, por ejemplo los dos grupos sililo, alcoxialquilo, acilo alcoxicarbonyl como se definió previamente. Los términos "hidroxialquilo", "deuteroalquilo" y "fluoroalquilo" se refieren a un grupo alquilo substituido por uno o más grupos hidroxi, deuterio o fluoro, respectivamente. Más específicamente, deberá hacerse referencia al siguiente ejemplo ilustrativo y descripción así como al Esquema 1 presente, para una ilustración detallada de la preparación del compuesto 18,19-dinor-2MP.
ESQUEMA 1
(i) 03, MeOH, py; NaBH4, 76% Q?) TsCI, Et, DMAP, CH2CI2, 97% (lü) LIAIH4, Et20, 85% (iv) t-BuONO, CHCI3 (v) hv, C6H6; ¡-PrOH, 67% (de 3). (vi) Ac20, 98% (vii) MeONa/MeOH, 97% (viii) K. HMPA, t-BuOH, Et2, 69% (ix) PDC, PPTS, CH2CI2, 81% (x) 10, PhLi, THF, 64% (xi) CSA, n-BuOH, 93%
Des-A,B-23,24-dinorcolano-8 ,22-diol (1). Una solución de vitamina D2 (5 g, 12.7 mmoles) en metanol (400 ml) y piridina (5 ml) se enfría a -J8°C mientras que se purgan con argón. La comente de argón se detiene y se pasa corriente de ozono hasta que aparece color azul. La solución se purga con oxígeno hasta que desaparece el color azul y trata con NaBH4 (1.2 g, 32 mmoles). Después de 20 minutos, la segunda porción de NaBH4 (1.2 g, 32 mmol) se agrega y la reacción se deja que caliente a temperatura ambiente. La tercera porción de NaBH4 (1.2 g, 32 mmoles) se agrega y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se neutraliza con 70 ml de agua y concentra al vacío. El residuo se extrae con cloruro de metileno (3 x 100 mL). La fase orgánica se lava con solución acuosa 1M de HCl (2 x 100 mL), solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 mL), seca sobre MgSO4 anhidro y concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (etil acetato/hexano al 25%) para dar por resultado 2.05 g (9.69 moíes, rendimiento 76%) de díol 1 como cristales blancos. [ ]D + 56.0 (c 0.95, CHC13); p.f. 110-111°C; 1H RMN. (400 MHz, CDC13) 0.96 (3H, s), 1.03 (3H, d, J= 6.6 Hz), 3.38 (IHj dd, = 10.5 Hz, J= 6;8 Hz), 3.64 (1H, dd, J= 10.5 Hz5 j= 3.2 Hz), 4.09 (1H, d, J = 2.3 Hz); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 13.6, 16.6, 17.4, 22.6, 26.6, 33.5, 38.2, 40.2, 41.3, 52.3, 52.9, 67.8, 69.2; MS (El) m/z 212 (2, M+), 194 (17), 179 (18), 163 (10), 135 (19), 125 (34), 111 (100); masa exacta calculada para C13H22O (M-H20J+) 194.1671, encontrada 194.1665. Des-A}8-23,24-dinor-22-(tosiloxi)colano-8 -ol (2). A una solución agitada de 1 (450 mg, 2.12 mmoles), trietilamina (975 µL, 708 mg, 7.00 mmoles) y DMAP (20 mg, 0.16 mmol) on dicloruro de metileno anhidro (20 ml) se agrega cloruro de tosilo (444 mg, 2.33 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se mantiene a 4°C durante la noche. Después se agrega cloruro de metileno (30 ml) y la mezcla
de reacción se lava con solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 30 mL), seca sobre Na2SO4 anhidro y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna (eíií aceíaío/hexano 25-30%) para dar 754 mg (2.06 mmoles, 97% rendimiento) de 2. [ ]D +21.0 (c 1.10, CHC13); 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) 0.89 (3H, s),0.96 (3H5 d, J=.6.7 Hz), 2.45 (3H, s), 3.81 (IH, dd, J = 9.2 Hz,
J= 6.2 Hz)/3.95 (2H, dd, J= 9.2 Hz, J= 3.0 Hz), 4.07 (1H, br d), 7.34 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.78 (2H, d, J= 8.2. Hz); 13C RMN (125 MHz, CDC¡3) 13.4, 16.8, 17.3, 21.6, 22.4., 26.4, 33.5, 35J, 40.0, 41.8, 52.2, 69.0, 75.6, 127.9, 129.8, 133.1, 144.6; MS. (El) m/z 366 (7, M+), 348 (5), 194 (16), 179 (19), 161 (11), 155 (19), 150 (16), 135 (15), 125 (37), 111 (100); masa exacta calculada para C20H30O4S 366.1865, encontrada 366.1876. Des-A,B-23,24-dinorcolano-8 -ol (3). A una solución agitada de LÍAIB4 (290 mg, 7.65 mmoles) en dietil éter (30 mL) se agrega por gotas mediante cánula una solución de (700 g, 1.91 mmoles) en dietil éter (20 mL). La mezcla de reacción se agita por 1h bajo argón. Después se agregan varias gotas de etil acetato, solución acuosa af 5% de HGf (25 mL, a 0°C) y agua y la mezcla se extrae con dietil éter (3 x 40 L). La fase orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro, concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna (etil acetato hexano 5-10%) para dar 320 mg (1.60 mmol, 85% rendimiento) 3. [ ]D +23.5. (c 0.90, CHC13); 1H RMN (400 MHz, CDCJ3) 0.84 (3H, d, J= 6.6 Hz),
0.91-0.93 (6H, ), 4.07 (1H, br d, J- 2.2 Hz); 13C RMN (100 MHz, CDC13) 13.6;.17.4, 22;4, 22.5, 23.0, 27.4, 30.5, 33.5, 40.3, 41,8, 52.6, 58.7, 69.4; MS (ET) m/z 196. (15, M+), 181 (16), 135 (13), 125. (16), 111 (100); masa exacta calculada para C13H24O 196.1827 encontrada 196.1828.
Des-A,B-23,24-dinorcolano-8 -il nitrito (4). A una solución agitada de 3 (285 mg, 1.53 mmol) en cloroformo (8 mL), ter-butíf níírito (2.2 mL) se agrega por gotas en la oscuridad. Después de una hora se agrega benceno y los solventes se retiran bajo presión reducida. (18E)-18-(Hidroxi?mino)-des-A,B-23,24-dinorcolano-8 -ol (5).
Nitrito crudo se disuelve en benceno anhidro (150 L) e irradia en un aparato que consiste de un recipiente Pyrex como un pozo de inmersión enfriado por agua y lámpara con arco de mercurio de alta presión Hanovia equipada con filtro Pyrex. Una lenta corriente de argón se pasa a través de la solución y se mantiene la temperatura aproximadamente 10°C. Avance de reacción se supervisa por TLC. Después de 45 minutos se completa la reacción. Se retira benceno bajo presión reducida y el residuo se resuelve en 2-propanol (5 mL) y mantiene durante la noche para lograr isomerización de un compuesto nitroso a una oxima. El solvente se evapora y el residuo se purifica en cartuchos Sep-Pack de gel de sílice Waters (etil acetato/hexano 15-25%) para dar 230 mg (1.02 moíes, 67% rendimiento partiendo de 3) de 5. [ ]D+45J (c 0.90, CHC13); p.f. 144°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 0.88 (3H, d5 J= 6.5 Hz), 1.02 (3H, d, J= 6.5 Hz), 2.20 (1H, d, J= 13.2 Hz), 4.04 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.34 (1H, s), 10.94 (1H, s); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 17.4, 21.9, 22.3, 23.1, 27J, 30.9, 34.2, 36.5, 49.5, 52.5, 58.9, 67.5, 151.9; MS (El) m/z 225 (20, M+), 208 (92), 190 (70), 183 (78), 175 (40), 164 (43), 136 (66), 121 (51), 87 (100); masa exacta (ESI) calculada para C13H23NO2Na (ÍM + NaJ+) 248.1626, encontrada 248.1620. 8 -(Acetoxi)-des-AJB-23,24-dinorcolano-18-nitrilo (6). Una solución de 5 (220 mg, 0.98 mmol) en anhídrido acético (15 mL), se reffuja por 1.5 h. La mezcla de reacción se enfría, vacía cuidadosamente en hielo y extrae con benceno
(3 x 60 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 50 mL), agua (30 mL), secan sobre Na2SO4 anhidro y evaporan. El residuo se purifica en cartuchos Sep-Pack gel de sílice Waters (etil acetato/hexano 8 - 10%) para dar 239 mg (0.96 mmol, 98% rendimiento) partiendo de 6. [ JD -5.2 (c 0.95b CHCI3); p.f. 40°C; 1H RMN (400 MHz, CDCÍ3) 0.94 (3H, d,
J= 6.6 Hz), 1.05 (3H, d, J= 6.6 Hz), 2.14 (3H, s), 2.49 (1H, br d, J= 13.8 Hz), 5.20 (1H, s); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 18.7, 20.9, 22.3, 23.4, 27.4, 29.8, 32.1, 36.2, 45.7, 51.9, 56.2, 68.6, 121.1, 170.9; MS (El) m z 249 (2, M+), 224 (9), 207 (66), 189 (43), 183 (100); masa exacta calculada para C15H23NO2 249 1729, encontrada 249.1733. Des-A,B-23,24-dinorcolapo-18-nitrilo-8ß-ol (7). 6 (225 mg, 0.90 mmol) se disuelve en metano! (10 mL) y trata con solución af 10% de MeONa en metanol (10 mL) por 2 h. Después de que el solvente se retira bajo presión reducida, el residuo se trata con agua (20 L) y solución acuosa saturada de (15 mL) NH4CI y extrae con dicloruro de metileno (3 x 50 mL). La fase orgánica se seca sobre
Na2SO4 anhídrido y evapora. El residuo se purifica en cartuchos Sep-Pack gel de sílice Waters (etil acetato/hexano 20 - 30%) para dar 180 mg (0.87 mmoles, 97% de rendimiento) de 7. [ ]D D+20.6 (c 1.15, CHCI3); 1H-NMR (500 MHz, CDC13) 0.94 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.04 (3H d, 6.6 Hz) 2.46 (1H, br d, J = 13.0 Hz), 4.11 (1H, m) 13C-RMN (125 MHz, CDCI3) 18.0, 22.2, 22.2, 23.0, 27.5, 32.0, 32-7, 36.3, 44.9,
53.4, 56.2, 67.4, 122.3; MS (El) miz 207 (14, M+), 180 (16), 174 (26), 162 (39), 147 (20), 136 (39), 121 (100); masa exacta calculada para C13H21NO2 207.1623, encontrada 207.1618. Des-A,B-18,23,24-trinorcolapo-8ß -ol (8). A una mezcla agitada de potasio (270 mg, 6.75 mmofes) en HMPA (950 µL, 979 mg, 5.46 mmofes) y dietil
éter (2 mL), una solución de 7 (185 mg, 0.89 mmol) en ter-butil alcohol (220 µL) en dietíl éter (850 µL), se agrega por gotas a 0o C bajo argón. Se deja que la mezcla caliente a temperatura ambiente y agita durante la noche. Se retira potasio restante, se agregan unas cuantas gofas de 2-propanoí y benceno (40 mL). La fase orgánica se lava con agua (10 mL), seca sobre Na2SO4 anhidro y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica en cartuchos Sep-Pack gel de sílice Waters (eíil acetato/hexano 5 - 10%) para dar 112 mg (0.62 mmoles, 69% de rendimiento) de 8. [ jD+54.9 (c 0.85, CHC13); 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.83 (1H, br dd, J= 13.4 Hz, J= 2.3 Hz), 1.92 (1H, br dd, J= 12.5 Hz, J= 2.3 Hz), 4.07 (1H, s); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) 18.1, 20.1, 21.8,
24.0, 24.6, 29.4, 31.1. 33.2, 40.1, 50.1, 50.3, 67.9; MS (El) m/z 163 (4), 149 (3), 139 (12), 121 (100); masa exacta calculada para C9H15O ([M-C3H7J+) 139.1123, encontrada 139,1124. Des-A,B-18,23,24-trinorcolano-8ß -ona (9). A una solución agitada de 8 (15 mg, 82 µmof) y PPTS (2 cristales) en dicloruro de met?teno (4 mL), se agrega PDC (110 mg, 290 µmol) a C C. Después de 5 minutos, se retira del baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agita por 6 horas. Ef solvente entonces se retira bajo presión reducida y el residuo se purifica en cartuchos Sep-Pack gel de sílice Waters (etil acetato hexano 2-5%) para dar 12 mg (67 µmoles, 81% rendimiento) de 9. H RMN (400 MHz, CDCI3) 0.82 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.92 (3H, d,
J = 6.8 Hz); 13C RMN (1Q0 MHz, CDCI3) 18,0, 21.4, 21.6, 24.1, 27.8, 29.3, 30.3, 41.5, 51.3, 51.6, 58.3, 212.0; MS (El) m/z 180 (40, M+), 137 (100); masa exacta calculada para C12H20O 180.1514, encontrada 180.1520. 2-S\Set?len-18J19- iino a -hidroxi-homopregnacalciferol (12). A una solución agitada de fosfina óxido 10 (45 g, 77 µmoles) en THF anhidro (600
µl) una solución 1.5 M de fenil litio en THF (75 µl, 105 µmoles) se agrega a -20° C bajo argón. Esta mezcla se agita por 20 mm y después enfría a -70° O Una solución preenfriada de 9 (6 mg, 33 µmoíes) en THF anhidro (200 µf) se agrega mediante cánula y la mezcla de reacción se agita por S a -78°C. Después de sola mezcla de reacción se agita a 4°C durante fa noche. Después se agrega etil acetato y la fase orgánica se lava con salmuera seca sobre Na2SO4 anhidro y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica en cartuchos Sep-Pack gel de sílice Waters (hexano a 3% etil acetato/hexano) y después en HPLC (2-propanol/hexano 0.03%, 4 mL/min; sílice-Zorbax 10 x 250 mm) para dar 11.4 mg (21 mmoles, 64% de rendimiento) de 11 a Rt= 7.08 min, UV (hexano) max = 242, 25.0, 261 nin; 1 H RMN
(400 MHz, CDCI3) 0.03 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.80 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.86 (9H, s), 0.89 (9H, s), 2.18 (1H, dd, J= 12.4 Hz, J= 7.7 Hz), 2.86 (1H, br d, J = 13.8 Hz), 4.42 (1H, m), 4.93 (1H, s), 4.96 (1H, s), 5.93 (1H, d, J= 11.2 Hz), 6.20 (1H, d, J= 11.2 Hz); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) -5.1, -4.9, -4.8, 18.2, 18.2, 18.3, 21.6, 24.6, 25.8, 25.8, 27.8, 28.9, 29.8, 31.9, 38J, 47.5, 50J, 50.8, 52J, 71.9,
72.3, 106.3, 113.7; 122.4, 132.9, 143.7, 153.0; MS (ET) mfz 544 (3, M+), 448 (9), 412 (36), 366 (14), 313 (11), 290 (100); masa exacta calculada para C33H69O2SÍ2 544.4132, encontrada 544.4131. A una solución agitada de 11 (11 mg, 20 µmoles) en n-butanol anhidro (1 L), se agrega ácido (15)-(-t-)-10- camforsulfónico (7 mg, 30 µmoles) a
0°C. Después el baño de enfriamiento se retira y la mezcla de reacción se agita por 4 días. Después que la solución acuosa saturada de NaHCO3 (1 mL) y agua (3 mL) se agregan y la mezcla se extrae con etil acetato (3 x 7 mL). La fase orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro, concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica en cartucho Sep-Pack de gel de sílice Water (etil acetato hexano 20 - 30%).
Vitamina cruda se repurifica en HPLC (10% 2-propanol/hexano, 4 mL min, sílice-Zorbax 10 x 250 mm) para dar 6 mg (19 µmoles, 93% de rendimiento) de 12 a Rt= 7.78 min. UV (EtOH) max= 242, 250, 260 nm; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 0.80 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.88 (3H, d, J= 6.8 Hz), 2.58 (1H, dd, J= 13.2 Hz, J= 3.8 Hz), 4.48 (1H, br s), 5.09 (1H, s), 5.10 (1H, s), 5.97 (1H, d, J= 11.3 Hz), 6.35 (1H, d, J= 11.3
Hz); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 18.3, 21.7, 24.5, 25.8, 27.8, 29.1, 29.8, 31J, 38.0, 45.9, 50.7, 50.9, 52.7, 70.9, 71.7, 107.7, 112.9, 124.3, 130.7, 146.0, 152.0, MS (El) m/z 316 (14, M+), 298 (10), 280 (15), 237 (19), 84 (71), 66 (100); masa exacta calculada para C21H32O2: 316.2402, encontrada 316.2387. ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE 2- ETiLEN-18,19-DlNOR-1 -HIDROXI- HO OPREGNACALCIFEROL La introducción de un grupo metilo en la posición 2, la sustitución de un hidrógeno por el metilo encontrado en la posición 18 y la eliminación de carbonos 23, 24, 25, 26 y 27 en la cadena lateral de 1 ce -hidr?xi-19-nor-vitam?na D3 tiene poco o ningún efecto al ligar al receptor de vitamina D de rata recombinante de longitud íntegra, en comparación con 1 ^,25-dihidroxivitam?na D3. Ef compuesto 18,19-dinor-2MP liga una quinta parte del receptor en comparación con el estándar 1,25-(OH)2D3 (Figura 1). Puede esperarse de estos resultados que el compuesto 2a-metilbisP tuviera actividad biológica equivalente. De manera sorprendente, sin embargo, el compuesto 18,19-dinor-2MP es un análogo altamente selectivo con actividad biológica única. La Figura 5 muestra que 18,19-dinor-2MP tiene muy poca actividad en comparación con la de 1,25-dihidroxivitarnina D3 (1,25(OH)2D3), la hormona natural, para estimular transporte de calcio intestinal.
La Figura 4 demuestra que 18,19-dínor-2MP tiene muy poca actividad de mobilizac?ón de calcio en huesos en comparación con (1,25(OH)2D3). Las Figuras 4 y 5 de esta manera ilustran que 18,19-dinor-2MP puede ser caracterizado porque tiene poca actividad calcémica, de haber. La Figura 2 muestra que 18,19-dinor-2MP es casi tan potente como
1,25(OH)2D3 en diferenciación de células HL-60, haciéndolo un candidato excelente para el tratamiento de psoriasis y cáncer, en especial contra leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de piel y cáncer de próstata. Además, debido a su actividad de diferenciación celular relativamente alta, este compuesto proporciona un agente terapéutico para el tratamiento de diversas condiciones de la piel, incluyendo arrugas, falta de hidratación dérmica adecuada, es decir piel seca, falta de firmeza adecuada de la piel, es decir piel holgada e insuficiente secreción de sebo. El uso de este compuesto de esta manera no solo resulta en humectación de la piel sino también mejora la función barrera de ia piel. La Figura 3 ilustra que ef compuesfo 18,19-dinor-2MP íiene un décimo de ia actividad de transcripción en células de hueso de 1 a ,25-dih?droxivitamina D3. Este resultado, junto con la actividad de diferenciación celular de la Figura 2, sugiere que 18,19-dinor-2MP será muy efectivo en psoriasis, debido a que tiene actividad celular directa para provocar diferenciación celular y en suprimir el crecimiento celular. Estos datos también indican que 18,19-dinor-2MP puede tener actividad significante como un agente anticáncer, en especial contra leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de piel y cáncer de próstata. La fuerte actividad de 18,19-dinor-2MP en diferenciación de HL-60 y transcripción in vitro, sugiere que será activo para suprimir el crecimiento de glándulas paratiroides y para suprimir el gen preproparatiroide.
MÉTODOS EXPERIMENTALES Enlace de Receptor de Vitamina D Material de Prueba Fuente de Proteína Receptor de rata recombipante de longitud íntegra se expresó en células E. cofi BL21 (DE3) Codon Plus RlLy purificó a homogeneidad utilizando dos sistemas de cromatografía en columna diferentes. El primer sistema una resina de afinidad de níquel que utiliza la etiqueta histidina C-terminal en este proteína. La proteína que se eluyó de esta resina, se purificó adicionalmente utilizando cromatografía de intercambio de iones (S-Sepharose Fast Flow). Alícuotas de la proteína purificada se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido y almacenaron a -80 grados C hasta utilizar. Para uso en ensayos de enlace, la proteína se diluyó en TEDK50 (Tris 50 mM, EDTA 1.5 mM, pH 7.4, DTT 5 mM, KCl 150 M) con detergente Chaps 0.1%. La proteína receptora y concentración de ligando se optimizaron de manera tal que no más del 20% del ligando radioetiquetado agregado se liga al receptor. Drogas de Estudio Ligandos no etiquetados se disolvieron en etanol y las concentraciones determinadas utilizando espectrometría de UV (1,25(OH)2D3: coefiente extinción molar = 18,200 y ?tm? = 265 n ; Análogos: Coeficiente de extinción molar = 42,000 y ?m^ 252 nm). Ligando radioetiquetado (3H-1,25(OH)2D3, ~159 C?/ moies) se agregó en etanol a una concentración final de 1 nM. Condiciones de Ensayo
Ligandos radioetiquetados y no etiquetados se agregan a 100 mcl de la proteína diluida a una concentración de etanol final de =10%, mezclaron e incubaron durante la noche en hielo para alcanzar equilibrio de enface. Ef día siguiente, 100 mcl de fango de hidroxitapatita (50%) se agregan a cada tubo y mezclan a intervalos de 10 minutos por 30 minutos. La hidroxilapaptita se recolecta por centrifugación y después lava tres veces con amortiguador Tris-EDTA (Tris 50 mM, EDTA 1.5 mM, pH 7.4) que contiene 0.5% Tritón X-100. Después de lavado final, los precipitados o granulos se transfirieron a ampolletas de destelleo que contienen 4 mi de cóctel de desteileo Biosafe II, mezclaron y colocaron en un contador de destelleo. Enlace total se determinó a partir de los tubos que contienen solo ligando radioetiquetado. Diferenciación HL-60 Material de Prueba Drogas de Estudio Las drogas de estudio se disolvieron en etanol y las concentraciones se determinaron utilizando espectrofbtomefría de UV. Diluciones en serie se prepararon de manera tal que se pudo probar un rango de concentraciones de droga, sin cambiar la concentración final de etanol (= 0.2%) presente en los cultivos celulares. Células Células de leucemia promielocítica humana (HL60) se desarrollaron en medio RPMI-1640 que contiene suero bovino fetal 10%. Las células se incubaron a 37 grados C en la presencia de CO2 al 5%. Condiciones de Ensayo
Células HL60 se revistieron a 1.2 x 105 células/ml. Dieciocho horas después de revestir, células en duplicado se trataron con droga. Cuatro días después, las células se cosecharon y se realizó un ensayo de reducción de nitro-azul tetrazolio (Collins et al., 1979; J. Exp. Med. 149:969-974). El por ciento de células diferenciadas se determina at contar un total de 200 células y registrar el número que contiene depósitos de formazan negro-azul iptracefufar. Verificación de diferenciación a células monocíticas se determina al medir la actividad de fagocítica (datos no mostrados). Ensayo de Transcripción In Vitra Actividad de transcripción se mide en células ROS 17/2.8 (hueso) que se transfectaron en forma estable con promotor de gen de 24-hidroxiIasa (24Ohase) corriente arriba de un gen reportero luciferasa (Arbour et al., 1998). A las células se les dio un rango de dosis. Dieciséis horas después de dosificar las células se recolectaron y se midieron las actividades de luciferasa utilizando un luminómetro. RLU = unidades de luciferasa relativas. Transporte de Calcio Intestinal y Movilización de Cafcío en Huesos Ratas macho, Sprague-Dawley, destetadas, se colocaron bajo la Dieta 11 (0.47% Ca) + AEK poruña semana, seguido por la Dieta 11 (0.02% Ca) + AEK por 3 semanas. Las ratas después se cambiaron a la misma dieta que contiene Ca a 0.47% por una semana seguido por dos semanas en la misma dieta que contiene Ca a 0.02%. Administración de dosis empezó durante la última semana en la dieta de calcio de 0.02%. Cuatro dosis ip consecutivas, se suministraron aproximadamente separadas 24 horas. Veinticuatro horas después de la última dosis, se recolectó sangre del cuello cortado y la concentración de
calcio en suero se determinó como una medida de movilización de calcio en huesos. Los primeros 10 cm de intestino también se recolectaron para análisis de transporte de calcio intestinal utilizando ef método de saco intestinal evertido. INTERPRETACIÓN DE DATOS Epface VDR. diferenciación celular HL60. y actividad de transcripción.
18,19-dinor-2MP (K¡=2.2x10"10M) es ligeramente menos activo comparado con la hormona natural 1 ,25-dihidroxivitamina D3 (K¡=4.1xI0"11M) en su habilidad para competir con [3H]- 1,25(OH)2D3 para enlace con el receptor de vitamina D de rata recombinante de longitud íntegra (Figura 1). El compuesto 18,19-dinor-2MP (EC5Q=1.5x10"8M) es un poco menos activo para promover diferenciación de HL60 en comparación con 1 a ,25-dihidraxiviíamina D3 (ECso=3.2x10"9M) (ver Figura 2). También, el compuesto 18,19-dinof-2MP (EC5o=1-5xlO"9M) tiene actividad de transcripción en células de huesos que es un poco menos que ? a , 5-dihidroxivitamina D3 (EC5o=3.2x10"9M) (Ver Figura 3). Estos resultados sugieren que 18,19-dinor-2MP será muy efectivo en psoriasis debido a que tiene actividad celular directa para provocar diferenciación ceíufar, transcripción de genes, y para suprimir crecimiento celular. Estos datos también indican que 18,19-dinor-2MP tendrá actividad significante como agente anti-cáncer, en especial contra leucemia, cáncer de colon, cáncer de pecho, cáncer de piel y cáncer de próstata, así como contra condiciones de la piel tales como piel seca (falta de h?draíación dérmica), indebida holgura de la piel (insuficiente firmeza de la piel), insuficiente secreción de sebo y arrugas. También se esperará que es muy activo para suprimir hiperparatiroidismo secundario. Movilización de calcio en huesos y absorción intestinal de calcio en animales deficientes en vitamina D. Utilizando ratas deficientes en vitamina D en
una dieta de bajo contenido de calcio (0.02%), se probaron las actividades de 18,19- ( dinor-2MP y 1,25(OH)2D3 en intestino y huesos. Como se espera, fa hormona nativa (1 ,25(OH)2D3) aumentó los niveles de calcio en suero a todas las dosis probadas (Figura 4). La Figura 4 muestra que 18,19-dfpor-2MP tiene poca, de haber, actividad para movilizar calcio en huesos y aumentar la cantidad de 8, 9-dinor-2MP a 2340 pmoles/día o a 1020 pmoles/día, tampoco tuvo efecto substancial alguno. El transporte de calcio intestinal se evalúa en los mismos grupos de animales utilizando el método de saco intestinal evertido (Figura 5). Estos resultados muestran que el compuesto 18,19-dinor-2MP no promueve transporte de calcio intestinal cuando se administra a 780 pmoles/día, 2340 pmoles/día o 7020 pmoles/día, mientras que 1,25(OH)2D3 promueve un incremento significante a la dosis de 780 pmoles/día y 2MP también promueve un incremento significante a la dosis de 2340 pmoles/día. De esta manera, puede concluirse que 18,19-dinor-2MP esencialmente está carente de actividad de transporte de calcio intestinal a ías dosis menores recomendadas. Estos resultados ilustran que 18,19-dinor-2MP es un candidato excelente para numerosas terapias en humanos como se describe aquí, y puede ser particularmente útil en una cantidad de circunstancias tales como supresión de hiperparatiroidismo secundario de osteodistrofia renal, enfermedades autoinmunes, cáncer y psoriasis. 18,l9-dinor-2MP es excelente candidato para tratar psoriasis debido a que: (1) tiene significante actividad de transcripción y actividad de diferenciación celular; (2) están carentes de riesgo hipercalcémico a diferencia de 1,25(OH)2D3; y (3) se sintetizan fácilmente. Ya que 18,19-dinor-2MP tiene significante actividad de enlace al receptor de vitamina D, pero tiene poca habilidad
para elevar el calcio en suero-sangre, también puede ser particularmente útil para el tratamiento de híperparatíroidísmo secundario de osteodisírofía renal. Estos datos también indican que el compuesto 18,19-dinor-2MP de la invención puede ser especialmente adecuada para tratamiento y profilaxis de desórdenes humanos que se caracterizan por un desequilibrio en el sistema inmune, por ejemplo en enfermedades auto inmunes, incluyendo esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, rechazo de anfitrión contra injerto y rechazo de transplante de órganos; y adicionalmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, asma y en enfermedades inflamatorias intestinales tales como enfermedades cilíaca, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. Acné, alopecia e hipertensión son otras condiciones que puedan ser tratadas con el compuesto 18,19-dinor-2MP de la invención. Los compuestos de la invención de la fórmula I, y particularmente de la fórmula la, también son útiles para evitar o tratar obesidad, incluyendo diferenciación de adipocitos, e inhibir fa transcripción de gen SCD-1 y/o reducir la grasa corporal en sujetos animales. Por lo tanto, en algunas modalidades, un método para evitar o tratar obesidad, inhibir diferenciación de adipocitos, inhibir la transcripción de gen SCD-1 y/o reducir grasa corporal en sujeto animal, incluye administrar al sujeto animal una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos o una composición farmacéutica que incluye uno o más de los compuestos de la fórmula I. Administración del compuesto o las composiciones farmacéuticas al sujeto y inhibe la diferenciación de adipósitos, inhibe transcripción de genes y/o reduce la grasa corporal en el sujeto animal. El animal puede ser un humano, un animal doméstico tal como un perro o un gato, o un animal agrícola, en especial
aquellos que proporcionan carne para consumo humano, aves tales como pollos, pavos, faisanes o perdices, así, animales bovinos, o bovinos, caprinos o porcinos. Para propósitos de prevención y/o tratamiento, fos compuestos de la invención definidos por la fórmula 1 puedan formularse para aplicaciones farmacéuticas como unas soluciones solventes inocuos o como una emulsión, suspensión o dispersión en solventes o portadores convenientes o como pildoras, tabletas o cápsulas, supositorioso aerosoles junto con portadores sólidos, de acuerdo con métodos convencionales conocidos en la especialidad. Cualquiera de estas formulaciones también puede contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos, tales como estabilizantes, antioxidantes, aglutinante, agentes colorantes o agentes emulsificantes o modificado del sabor. Los compuestos de Ja fórmula . y particularmente 18,19-dinor-2MP, pueden administrarse en forma oral, tópica, parenteral, rectal, nasal, sublingual o transdérmica. El compuesto se administra ventajosamente por inyección o por infusión intravenosa de soluciones de estériles convenientes o en la forma de dosis líquidas o sólidas mediante ef canaf alimentario o en fa forma de cremas, ungüentos, parches y vehículos similares adecuados para aplicaciones transdérmicas. Una dosis desde 0.01 µg a 1000 µg por día de los compuestos l, particularmente 18,19-dinor-2MP, de preferencia a aproximadamente 0.1 µg a aproximadamente 500 µg por día, es apropiada para propósitos de prevención y/o tratamiento, está dosis se ajusta de acuerdo con enfermedad, a tratar su severidad y la respuesta del sujeto como es bien comprendido en la técnica. Ya que el compuesto exhibe especificidad de acción, cada uno puede ser administrado convenientemente solo o junto con dosis graduadas de otros compuestos de vitamina D activo - por ejemplo 1 or-hidroxivitamina D2 o D3, o 1 a ,25-dihidroxivitamina D3 - en situaciones en donde
diferentes grados de movilización de minerales en huesos y estímulo de transporte de calcio se encuentran ventajosos. Composiciones para utilizar en los tratamientos anteriormente mencionados comprenden una cantidad efectiva de los compuestos 1, particularmente 18,19-d?nor-2MP, como se define por las fórmulas anteriores I y la, como el ingrediente activo y un portador conveniente. Una cantidad efectiva de este compuesto para utilizar de acuerdo con esta invención es de aproximadamente 0.01 µg a aproximadamente 1000 µg por gm de composición, de preferencia de aproximadamente 0.1 µg a aproximadamente 500 µg por gramo de composición y pueden administrarse en forma tópica, transdérmica, oral, rectal, nasal, sublingual o parenteral en dosis desde aproximadamente 0. 1 µg/día a aproximadamente 1000 µg/día, y de preferencia aproximadamente 0.1 / g/día a aproximadamente 500 µg/día. Los compuestos I, particularmente 18,19-dinor-2MP, pueden formularse como cremas, lociones, ungüentos, parches tópicos, pildoras, cápsulas o tabletas, supositorios, aerosofes o en forma ffquida como soluciones, emufsiones, dispersiones o suspensiones en solventes o aceites farmacéuticamente inocuos y aceptables y estas preparaciones pueden contener además otros componentes benéficos o inocuos farmacéuticamente tales como estabilizantes, antioxidantes, emulsificantes, agentes colorantes, aglutinantes o agentes modificadores del sabor. Los compuestos I, y particularmente el 18,l9-dinor-2MP, pueden ser administrados ventajosamente en cantidades suficientes para efectuar la diferenciación de promielocitos en macrófagos normales. Dosis como se describió anteriormente son adecuadas, entendiéndose que las cantidades suministradas se
deberán ajustar de acuerdo con la severidad de ia enfermedad y la condición y respuesta del sujeto como es bien comprendido en fa técnica. Las formulaciones de la presente invención comprenden un ingrediente activo en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El portador puede ser
"aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de las formulaciones y no nocivo al receptor del mismo. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de unidades discretas como cápsulas, saquitos, tabletas o pastillas, cada una que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en la forma de un polvo o granulos; en la forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso, o en la forma de una emulsión de aceite-en-agua o en una emulsión de agua-en-aceite. Formulaciones para administración rectal pueden estar en la forma de un supositorio que incorpora el ingrediente activo y portador taf como manteca de cacao, o en la forma de un enema. Formulaciones adecuadas para administración parenteral, convenientemente comprenden una preparación acuosa o aceitosa estéril del ingrediente activo que de preferencia es isotónico con la sangre del receptor. Formulaciones adecuadas para administración tópica, incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas tales como linimentos, medios de aplicación, emulsiones de aceite-en-agua o agua-en-agua tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas, o como rocíos. Para administración nasal, inhalación de polvo, formulaciones de rocío o auto propulsoras, surtidas con una lata de rocío, puede emplearse un
nebulizador o un atomizador. Las formulaciones cuando se surten, de preferencia tienen un tamaño de particulares en el rango de 10 a 100 µ . Las formulaciones pueden presentarse convenienternente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Por el término "unidad de dosis" se entiende una dosis unitaria, por ejemplo una sola dosis que es capaz de ser administrada a un paciente como una dosis unitaria física y químicamente estable que comprende ya sea el ingrediente activo como tal o una mezcla de sus diluyentes o portadores farmacéuticos sólidos o líquidos.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula: en donde Xi y X2, que pueden ser iguafes o diferentes cada uno se elige de hidrógeno o un grupo hidroxi protector. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X2 es hidrógeno. 3. EJ compuesto de conformidad con Ja reivindicación 1, caracterizado porque X-i es hidrógeno. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xi y X2 ambos son t- butildimetilsililo. 5. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de al menos un compuesto de conformidad con fa reivindicación 1, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 6. La composición farmacéutica de conformidad con fa reivindicación 5, caracterizada porque la cantidad efectiva comprende de aproximadamente 0.01 µg a aproximadamente 1000 µg por gramo de composición. 7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la cantidad efectiva comprende de aproximadamente 0.1 µg a aproximadamente 500 µg por gramo de composición. 8. 2-metiIen-18, 19-dinor-1 a -hidroxi-homopregnacalcif erol que tiene la fórmula: 9. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de 2-metifen-18,19-dinor-1flr-hidroxi-homopregnacaíciferoí junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la cantidad efectiva comprende de aproximadamente 0.01 µg a aproximadamente 1000 µg por gramo de composición. 11 La compos/cfón farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la cantidad efectiva comprende de aproximadamente 0.1 /g a aproximadamente 500 µ g por gramo de composición. 12. Un método para tratar psoriasis que comprende administrar a un sujeto con psoriasis, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: en donde X^ y X2, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno se elige de hidrógeno o un grupo hidroxí-protector. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto se administra orafmepte. 14. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente. 15. El método de conformidad con fa reivindicación 12, caracterizado porque eí compuesto se administra transdérmicamente. 16. El método de conformidad con fa reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto se administra tópicamente. 17. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto se administra rectalmente. 18. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto se administra nasalmente. 19. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto se administra sublingualmente. 20. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque eí compuesto se administra en una dosis desde aproximadamente 0.01 µ g/día a aproximadamente 1000 µ g /día. 21. El método de conformidad con fa reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto es 2-metilen-18,19-dinor-1 -hidroxi-homopregnacalciferolque tiene la fórmula: HO 22. Un método para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de piel o cáncer de próstaía, que comprende administrar a un sujeto con ía enfermedad, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: en donde X* y X2, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno se elige de hidrógeno o un grupo hidraxi-protector. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto se administra oralmente. 24. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente. 25. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto se administra transdérmicamente. 26. El método de conformidad con fa reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto se administra rectalmente. 27. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto se administra nasaímente. 28. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto se administra subfinguafmepte. 29. El método de «informidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto se administra en una dosis de aproximadamente 0.01 µ g/día a aproximadamente 1000 µ g/día. 30. EJ método de conformidad con ¡a reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto es 2-metilen-18,19-dinor-1 ar-hidroxi-homopregnacalciferol que tiene la fórmula: 31. Un método para tratar una enfermedad autoinmune seleccionada del grupo que consiste de esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, rechazo de anfitrión contra injerto, y rechazo de transplantes de órganos, que comprende administrar a un sujeto con la enfermedad, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: en donde X y X2 que pueden ser iguales o diferentes, cada uno se elige de hidrógeno o un grupo hidroxi-protector. 32. El método de conformidad con fa reivindicación 31, caracterizado porque el compuesto se administra oralmente. 33. Ef método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente. 34. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el compuesto se administra transdérmicamente. 35. El método de conformidad con Ja reivindicación 31, caracterizado porque el compuesto se administra rectalmente. 36. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el compuesto se administra nasalmente. 37. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el compuesto se administra sublingualmente. 38. Ef método de conformidad con fa reivindicación 31, caracterizado porque el compuesto se administra en una dosis de aproximadamente 0.01 µ g/día a aproximadamente 1000 µ g/día. 39. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el compuesto es2-metiJen-18,19-dinor-1^-hidroxi-homopregnacaIciferol que tiene la fórmula: 40. Un método para tratar una enfermedad inflamatoria seleccionada del grupo que consiste de artritis reumatoide, asma, y enfennedades inflamatorias del intestino, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto con la enfermedad, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene Ja fórmuJa; en donde -i y X2, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno se elige de hidrógeno o un grupo h?drsxi-protector. 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el compuesto se administra oralmente. 42. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente. 43. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el compuesto se administra transdérmicamente. 44. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el compuesto se administra rectalmente. 45. El método de conformidad con fa reivindicación 40, caracterizado porque el compuesto se administra nasalmente. 46. Eí método de conformidad con fa reivindicación 40, caracterizado porque el compuesto se administra sublingualmente. 47. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el compuesto se administra en una dosis de aproximadamente 0.01 µ g/día a aproximadamente 1000 µ g/día. 48. El método de conformidad con fa reivindicación 40, caracterizado porque el compuesto es 2-metilen-18,19-dinor-1 -hidroxi-homopregnacalciferol que tiene la fórmula: 49. Un método para tratar una condición de la piel seleccionada del grupo que consiste de arrugas, falta de firmeza adecuada de la piel, falta de hidratación adecuada dérmica y insuficiente secreción de sebo, que comprende administrar a un sujeto con la condición de la piel, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: en donde Xi y X2l que pueden ser iguafes o diferentes, cada uno se elige de hidrógeno o un grupo hidroxi-protector. 50. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el compuesto se administra oralmente. 51. El método de conformidad con Ja reivindicación 49, caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente. 52. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el compuesto se administra transdérmicamente. 53. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el compuesto se administra tópicamente. 54. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el compuesto se administra rectafmente. 55. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el compuesto se administra pasafmepte. 56. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el compuesto se administra subfínguafmenfe. 57. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el compuesto se administra en una dosis de aproximadamente 0.01 µ g/día a aproximadamente 1000 µ g/día. 58. El método de conformidad con fa reivindicación 49, caracterizado. porque el compuesto es 2-metilen-18,19-dinor-1a-hidroxi-homopregnacalciferol que tiene la fórmula: 59. Un método para tratar osteodistrofia renal, que comprende administrar a un sujeto con osteodístrofia renal, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: en donde X* y X2, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno se elige de hidrógeno o un grupo hidroxi-protector. 60. El méíodo de conformidad con ía reivindicación 59, caracterizado porque el compuesto se administra oralmente. 61. Ef método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente. 62. El método de conformidad cm la reivindicación 59, caracterizado porque el compuesto se administra transdérmicamente. 63. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el compuesto se administra rectalmeníe. 64. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el compuesto se adminisíra nasalmeníe. 65. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque ef compuesto se adminisíra subfinguaímeníe. 66. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el compuesto se administra en una dosis de aproximadamente 0.01 µ g/día a aproximadamente 1000 µ g/día. 67. Ef método de conformidad con fa reivindicación 59, caracterizado porque el compuesto es 2-metilen-18,19-dinor-1 a -hidroxi-homopregnacalciferol que tiene la fórmula: 68. Un método para traíar o eviíar obesidad en un animal, inhibir diferenciación de adipocitos, inhibir transcripción de genes SCD-1, y/o reducir grasa corporal en un un animal, que comprende adminisírar a un animal que fo requiere, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: en donde X-\ y X2, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno se elige de hidrógeno o un grupo hítíroxi-protecíor. 69. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el compuesto se adminisfra oralmente. 5 70. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente. 71. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el compuesto se administra transdérmicamente. 72. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado o porque el compuesto se administra rectalmente. 73. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el compuesto se administra nasalmente. 74. El método de conformidad con ía reivindicación 68, caracterizado porque el compuesto se administra sublingualmente. 5 75. Ef método de conformidad con fa reivindicación 68, caracterizado porque el compuesto se administra en una dosis de aproximadamente 0.01 µ g/día a aproximadamente 1000 // g/día. 76. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el compuesto es 2a -metil-19-nor-(20S)-1a-hidroxi-bishomopregnacaIciferol o que tiene la fórmula: 5 77. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el anímaf es un humano. 78. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el animal es un apimaí doméstico. 79. El método de «informidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el animal es un animal agrícola.
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