MXPA06011499A - Compuestos de 2-alquiliden-18, 19-dinor-vitamina d. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de 2-alquiliden-18-,19-dinor-vitamina D asi como usos farmaceuticos de estos compuestos y metodos para sintetizar estos compuestos. Estos compuestos se caracterizan por baja actividad de movilizacion de calcio en huesos y alta actividad de transporte de calcio intestinal. Esto resulta en novedosos agentes terapeuticos para el tratamiento y profilaxis de enfermedades en donde se desea formacion de huesos, particularmente osteoporosis, asi como enfermedades autoinmunes tales como esclerosis multiple, diabetes mellitus y lupus. Estos compuestos tambien exhiben actividad pronunciada para frenar la proliferacion de celulas no-diferenciadas e inducir su diferenciacion al monocito, de esta manera evidenciando el uso como agente anti-cancer y para el tratamiento de enfermedades de la piel tales como soriasis. Estos compuestos tambien aumentan tanto la resistencia a ruptura con resistencia al aplastamiento de huesos que evidencia el uso en conjunto con cirugia de reemplazo de huesos tales como reemplazo de cadera y rodilla.

Description

mobilización de calcio. Por esto, estos compuestos son potencialmente útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de malignidades, o el tratamiento de diversos desordenes de la piel. Dos diferentes métodos de síntesis de estos análogos 19-nor-vitamina D se han descrito (Perlman et al., Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990); Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991), y DeLuca et al., en la patente de los E.U.A número 5,086,191). En la patente de los E.U.A número 4,666,634, los análogos vitamina D3 2 ?-hidroxi y alcoxi (por ejemplo, ED-71) de 1 a ,25-dihidroxivitamina han sido descritos y examinados por el grupo Chugai como drogas potenciales para la osteoporosis y agentes anti tumorales. Ver también Okano et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 163. 1444 (1989). Otros los análogos del anillo A 2-substituidos (con hidroxialquilo, por ejemplo, ED-120, y grupos fluoroalquilo) de 1 a , 25-dihidroxivitamina D3 han sido también preparados y probados por (Miyamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 41, 1111 (1993); Nishii et al., Osteoporosis Int. Suppl.1, 190 (1993); Posner et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994), y J. Org. Chem. 60, 4617 (1995)). Recientemente, los análogos 2-substituidos del 1 a ,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3 también han sido sintetizados, es decir compuestos substituidos en la posición 2 del anillo A con grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca et al., en la patente de los E.U.A número 5,536,713), y con los grupos 2-alquilo (DeLuca et al, de la patente de los E.U.A número 5,945,410), y con los grupos 2-alquilideno (DeLuca et al De la patente de los E.U.A número. 5,843,928), los cuales exhiben perfiles de actividad selectiva muy interesantes. Todos estos estudios indican que los sitios de enlace en los receptores de vitamina D pueden acomodar diferentes sustituyentes en los análogos sintetizados de vitamina D en el C-2.

Otra clase de compuestos de vitamina D conocidos son los análogos 18,19-dinor. Estos análogos tienen ambos el substituyente angular metilo C-18 (carbono 18) normalmente agregado al carbono 13 de la estructura del anillo CD y del carbono 19 del grupo exocíclico metileno (carbono 19), normalmente conectado al carbono 10 del anillo A, que son típicos de todos los compuestos de vitamina D, removido y reemplazado por átomos de hidrógeno. Se debe de hacer referencia a las patentes de los E.U.A números 5,843,927 así como las patentes de los E.U.A. números 5,756,489 y 5,721 ,225 para una descripción más completa de estos compuestos, sus usos farmacéuticos, y sus síntesis. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En un continuo esfuerzo para explorar los importantes los compuestos de vitamina D de la clase 19-nor, la presente invención esta dirigida hacia los análogos 2-alquilideno-18,19-dinor de vitamina D, varios usos farmacéuticos de estos compuestos, y un método general para síntesis química estos mismos compuestos. En particular, la presente invención esta dirigida hacia (20S)-2-metilen-1 a ,25-dihidroxi-18,19-dinor-vitamina D3, su actividad biológica, y varios usos farmacéuticos para este compuesto. Estructuralmente, estos novedosos análogos 2-alquiIiden-18,19-dinor de la vitamina D son caracterizados por la fórmula general I que se muestra a continuación: en donde ?-? y Y2, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de un grupo consistente de hidrógeno y de un grupo protector hidroxi, R6 y R8, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno ha sido seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo, o, cuando se toman juntos representan al grupo -(CH2)X- donde X es un entero de 2 a 5, y donde el grupo R representa cualquiera de de las cadenas típicas laterales conocidas para los compuestos de vitamina D. Más específicamente R puede representar un radical hidrocarburo, saturado o insaturado, de 1 a 35 carbonos, que puede ser de cadena recta, cadena ramificada o cíclica y que puede contener uno o más sustituyentes adicionales, tales como grupos-hidroxi o los grupos hidroxi protegidos, fluoro, carbonilo, éster, epoxi, amino u otros grupos heteroatómicos. Preferentemente cadenas laterales de este tipo se representan por la estructura siguiente en donde el centro estereoquímico (correspondiente al carbono 20 en la numeración esteroide) puede tener la configuración R o S, (es decir la configuración ya sea natural respecto al carbono 20 o la configuración 20-epi), y donde Z es seleccionado de Y, -OY, -CH2OY, -C=CY y -CH=CHY, en donde la doble ligadura o doble enlace puede tener la geometría cis o trans, y donde Y esta seleccionado de hidrógeno, metilo, -COR5 y un radical de la estructura siguiente: en donde m y n, independientemente, representan ios enteros de 0 a 5, donde R1 es seleccionado de hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluorometil, y C-i-5-alquilo, donde puede ser una cadena recta o una cadena ramificada y, opcionalmente, un substituyente de hidroxi o hidroxi protegido, y donde cada R2, R3, y R4, independientemente, son seleccionados a partir del deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoruro, trifluorometilo y C -5 alquilo, que puede ser cadenas rectas o ramificadas, y opcionalmente, pueden llevar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde R1 y R2, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo alquilideno, =CR2R3, o el grupo -(CH2)P-, donde p es un entero de 2 a 5, y donde R3 y R4, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo -(CH2)q-, donde q es un entero de 2 a 5, y donde R5 representa hidrógeno, hidroxi, o hidroxi protegido, o C1-5 alquilo y donde cualquiera de los grupos CH en las posiciones 20, 22, o 23 en la cadena lateral pueden ser reemplazados por un átomo de nitrógeno, o en donde cualquiera de los grupos -CH(CH3)-, -(CH2)m- (CH2)n o -CR1R2- en las posiciones 20, 22, y 23, respectivamente, pueden ser reemplazados por un átomo de oxígeno o azufre.

La línea ondulada al sustituyente de metileno en la posición C-20 indica que el carbono 20 puede ser muy bien R o S en configuración, es decir la configuración natural (20R) o la no natural como la 20-epi (20S). Ejemplos específicos importantes de cadenas laterales con una configuración natural 20f? son las estructuras representadas por las fórmulas (a), b), (c), (d) y (e) siguientes. Es decir las cadenas laterales como ocurren en la vitamina D3 25-hidroxi (a); vitamina D3 (b); 25-hidroxivitamina D2 (c); vitamina D2 (d); y el epímero C-24 de 25-hidroxivitamina D2 (e): El compuesto de 2-alqu¡lideno-18,19-dinor vitamina D novedoso anterior exhibe un patrón deseado, y altamente ventajoso, de actividad biológica. Estos compuestos están caracterizados por una actividad relativamente alta de transporte de calcio intestinal, es decir similar a aquella del 1 a ,25-dihidroxivitamina D3, que también exhiben una baja actividad relativa, se compara al 1 a ,25-dihidroxivitamina D3, en su habilidad para movilizar de calcio en huesos. De aquí que estos compuestos son altamente específicos en su actividad calcémica. Su actividad preferencial en el transporte de calcio intestinal y la reductividad de mobilización de calcio quería administración en vivo de estos compuestos para el tratamiento y profilaxis de enfermedades metabólicas del hueso donde la pérdida de hueso es una preocupación mayor. Debido a su preferencial actividad calcémica en el transporte de calcio en el intestino, estos compuestos pueden ser preferidos como agentes terapéuticos para el tratamiento y profilaxis de enfermedades donde la formación de hueso es deseada, tales como la osteoporosis, especialmente en la osteoporosis de bajo recambio en huesos, osteoporosis inducida por esteroides, o osteoporosis senil o osteoporosis postmenopáusica, así como osteomalacia y osteodistrofía renal. Los compuestos pueden ser administrados ya sea transdérmicamente, oralmente o parenteralmente. El compuesto puede estar presente en una composición farmacéutica en una cantidad desde aproximadamente 0.01 / g/gm hasta aproximadamente 100 / g/gm de la composición, preferentemente desde aproximadamente 0.1 // g/gm hasta aproximadamente 50 µ g/gm de la composición, y pueden ser administrados en dosis desde aproximadamente 0.01 g/día hasta aproximadamente 100 // g/día, preferentemente desde aproximadamente 0.1 /¿ g/día hasta aproximadamente 50 µ g/día. Los compuestos de la invención son también especialmente adecuados para el tratamiento de desordenes humanos y su profilaxis que están caracterizados por un desequilibrio en el sistema inmune, es decir de enfermedades auto inmunes, incluyendo esclerosis múltiple, diabetes mellitus, lupus, reacción de anfitrión contra injerto, y rechazos de transplantes; y adicionalmente para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades inflamatorias, tales como la artritis reumatoide, asma, y enfermedades inflamatorias del intestino tales como la enfermedad Crohn o la colitis ulcerativa, también como la mejora de la curación de fracturas de hueso y la mejora en injertos de hueso. También ha sido descubierto que estos compuestos incrementan la resistencia a rompimiento (fuerza cortical) así como la resistencia a aplastamiento (fuerza trabecular) de los huesos. Por ende, estos compuestos también pueden ser usados en conjunción con los procedimientos de reemplazos de huesos tales como reemplazamiento de cadera, reemplazamiento de rodillas, y similares. Acné, alopecia, condiciones de la piel tales como piel seca (pérdida de hidración dérmica), indebida actividad de la piel (firmeza insuficiente de la piel), insuficiente secreción de sebo, arrugas, e hipertensión de otras condiciones que pueden ser tratadas con estos compuestos de la invención. Los compuestos anteriores también se caracterizan por una alta diferenciación de células en su actividad. Por lo tanto, estos compuestos también provén agentes terapéuticos para el tratamiento de soriasis, o como un agente anti- cáncer, especialmente encontra de la leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de piel y cáncer de la próstata. Los compuestos pueden estar presentes en una composición para tratae la soriasis en una cantidad desde aproximadamente 0.01 g/gm hasta aproximadamente 100 / g/gm de la composición, preferentemente desde aproximadamente 0.1 /¿ g/gm hasta aproximadamente 50 ¿í g/gm de la composición, ¦- y puede ser administrado tópicamente, transdérmicamente, oralmente o parenteralmente en dosis desde aproximadamente 0.01 µ g/día hasta aproximadamente 100 // g/día, preferentemente desde aproximadamente 0.1 µ g/día hasta cerca de aproximadamente 50 µ g/día. En particular, 2-metilen-18,19-dinor-(20S)-1 a ,25-dihidroxi-vitamina D3 ha sido sintetizada y se determinan sus actividades de enlace, de transcripción, calcémicas, de diferenciación (tanto de transporte de calcio intestinal como de movilización de calcio en huesos). Estructuralmente este análogo 18,19-dinor esta caracterizado por la fórmula la general mostrada a continuación: La invención también provee síntesis novedosas para la producción de productos finales de la fórmula I, y específicamente de la fórmula la. Además, esta invención provee compuestos intermediarios novedosos formados durante la síntesis de los productos finales. Estructuralmente, estos intermediarios novedosos están caracterizados por la fórmula general IV, V, VI y VII, siguientes en donde X1 puede ser -H o -NO, y X2 y X3 puede ser -H o un grupo hidroxi protegido.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que ilustra la actividad relativa de 1 a ,25-dihidroxivitamina D3 (C001 ) así como la aquí descrita y reclamada (20S)-2-metilen-18, 19-dinor-1 a ,25-dihidroxivitamina D3 (DP035) para enlazar la 1 a , 25-dihidroxivitamina D que es un receptor nuclear intestinal del puerco; La Figura 2 es una gráfica que ¡lustra el porcentaje de diferenciación de células HL-60 como función de la concentración de 1 a ,25-dihidroxivitamina D3 (C001 ), y (20S)-2-meti!en-19-norr1 a ,25-dihidroxivitamina D3 (2 D) y (205)-2-metilen-18,19-dinor-1 a ,25-dihidroxivitamina D3 (DP035); La Figura 3 es una gráfica que ilustra la actividad transcripcional como función de la concentración de 1 a ,25-dihidroxivitamina (C001 ), (20S)-2-metilen-19-nor-1 a ,25-dihidroxivitamina D3 (2MD) y (20S)-2-metilen-18,19-dinor-1 a ,25-dihidroxivitamina D3 (DP035); La Figura 4 es una gráfica de barras que ilustra la actividad de transporte de calcio intestinal de (20S)-2-metilen-18, 19-dinor-1 a ,25-dihidroxivitamina D3 (DP035) en varias dosis comparadas a un control (vehículo) y 1 a ,25-dihidroxivitamina D3 (C001 ); La Figura 5 es una gráfica de barras que muestra la actividad de movilización del calcio en huesos de (20S)-2-metilen-18,19-dinor-1 a ,25-dihidroxivitamina D3 (DP035) en varias dosis comparadas a un control (vehículo) y 1 a ,25-dihidroxivitamina D3 (C001); y La Figura 6 es una gráfica de barras que ilustra la actividad de movilización del calcio del hueso (20S)-2-metiIen-18, 19-dinor-1 a ,25-dihidroxivitamina D3 (DP035) comparada con 1 « ,25-dihidroxivitamina D3 (C001) a varias dosis. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como es usado en la descripción y en las reivindicaciones, el término "grupo protector de hidroxi" significa cualquier grupo comúnmente usado para la protección temporal de las funciones hidroxi, tales como por ejemplo, grupos alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo o los grupos alquilarilsililo (de ahora en adelante mencionados como grupos simplemente "sililo"), y los grupos alcoxialquilo. Los grupos protectores alcoxicarbonilo son agrupamientos alquil-O-CO- tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, o alliloxicarbonilo. El término "acilo" significa un grupo alcanoilo de 1 a 6 carbonos, en todas sus formas isómericas, o el grupo carboxialcanoilo de 1 a 6 carbones, tales como el grupo oxalilo, maloniio, sucinilo, glutarilo, o el grupo aromático acilo tales como el benzolilo, o el halo, nitro o grupo substituido benzoil alquilo. La palabra "alquilo" usada en la descripción o en los reclamos, denota una cadena recta o ramificada del radical alquilo de 1 a 10 carbones, en todas sus formas isómericas. Los grupos protectores de alcoxialquilo son agrupaciones tales como metoximetilo, etoximetilo, metoxietoximetilo, o tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores preferidos de sililo son trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, dibutilmetilsililo, defenilmetilsililo, fenildimetilsililo, difenil-t-butilsililo y los radicales análogos alquilados sililos. El término "arilo" especifica a un grupo fenilo o grupo fenilo alquil-, nitro- o halo-substituido. Un grupo "hidroxi protegido" es un grupo hidroxi derivado o protegido por cualquiera de los siguientes grupos comúnmente usados para la protección ya sea permanente o temporal de las funciones hidróxido, ejemplo los grupos sililo, alcoxialquilo, acilo o alcoxicarbonilo, como fue previamente definido. Los términos "hidroxialquilo", "deuteroalquilo" y "fluoroalquilo" se refieren a un radical alquilo substituido por uno o más grupos hidroxi, deuterio o fluoruro, respectivamente. Habrá de notarse en esta descripción que el término "24-homo" se refiere a la adición de un grupo metileno y el término "24-dihomo" se refiere a la adición de dos grupos metileno, en la posición de carbono 24 en la cadena lateral. Igualmente, the término "trihomo" se refiere a la adición de tres grupos metileno. También, el término "26, 27-dimetilo" se refiere a la adición de un grupo metileno en las posiciones de carbonos 26 y 27 de manera tal que por ejemplo R3 y R4 son grupos etilo. Igualmente, el término "26, 27-dietilo" se refiere a la adición de un grupo etilo en las posiciones 26 y 27 de manera tal que R3 y R4 son grupos propilo. En las siguientes listas de compuestos saturados de cadena lateral e insaturados de cadena lateral, si el grupo metilo conectado en la posición de carbono 20 esta en su configuración epi o no natural, los términos "20 (S)" "20-epi" deberán incluirse en cada uno de los siguientes compuestos nombrados. También, si la cadena lateral contiene un átomo de oxigeno substituido en cualquiera de las posiciones 20, 22 o 23, el término "20-oxa," "22-oxa" o "23-oxa," respectivamente, deberá agregarse al compuesto nombrado. Los compuestos nombrados también pueden ser del tipo vitamina D2 si se desea. Ejemplos específicos y preferidos de los compuestos de 2-alquilidene-18,19-dinor-vitamina D de la estructura l cuando la cadena lateral es insaturada son: 2-metilen-18,19-dinor-1 a -hidroxi-22-dehidrovitamina D3; 2-metilen-18,19-dinor-25-hidroxi-22-déhidrovitamina D3; 2-metilen-18,19-dinor-1 a ,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina D3; 2-metilen-18, 19-dinor-24-homo-1 ,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina D3; 2-metilen-18, 19-dinor-24-dihomo-1 ,25-dih¡droxi-22-dehidrovitamina D3; 2-metilen-18, 19-dinor-24-trihomo-1 ,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina D3; 2-metilen-18, 19-dinor-26,27-d¡metil-24-homo-1 ,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina' D3; 2-metilen-18, 19-dinor-26,27-dimetil-24-dihomo- ,25-dihidrox¡-22-dehidrovitamina D3; 2-met¡len-18, 19-dinor-26,27-dimetil-24-trihomo-1 ,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina D3; 2-metiIen-18)19-dinor-26)27-dietil-24-homo-1 ,25-d¡h¡droxi-22-dehidrovitamina D3; 2-met¡len-18,19-dinor-26,27-d¡etil-24-dihomo-1,25-d¡hidroxi-22-dehidrovitamina D3; 2-rnetilen-18,19-dinor-26,27-dietil-24-trihorno-1 ,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina D3; 2-metílen-18,19-dinor-26,27-d¡propil-24-homo-1,25-d¡hidrox¡-22-dehidrovitamina D3; 2-metilen-18, 19-dinor-26,27-d¡propil-24-dihomo-1 ,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina D3; y 2-metilen-18, 19-dinor-26,27-dipropil-24-trihomo-1 ,25-dihidrox¡-22-dehidrovitamina D3. Con respecto a los compuestos ¡nsaturados anteriores, habrá de notarse que el doble enlace ubicado entre los átomos de carbono 22 y 23 en la cadena lateral ya puede estar en la configuración (E) o (Z). De acuerdo con esto, dependiendo de la configuración, el término "22, 23 (E)" "22, 23 (Z)" puede incluirse en cada uno de los compuestos anteriormente nombrados. También, es común designar el doble enlace ubicado entre los átomos de carbonos 22 y 23 con la designación "? 22". De esta manera, por ejemplo el cuarto compuesto nombrado anterior también puede ser escrito como 2-metilen-18,19-dinor-24-homo-22,23(E)-? 22-1 ,25-(OH)2 D3 en donde el doble enlace es la configuración (E). Similarmente, si el grupo metilo conectado en el carbono 20 esta en la configuración no natural, este compuesto puede escribirse como 2-metilen-18,19-dinor-20(S)-24-homo-22.23(E)- ? 22-1 ,25-(OH)2D3. Ejemplos específicos y preferidos de los compuestos 2-alquilidene-18,19-dinor-vitamina D de la estructura I cuando la cadena lateral es saturated son: 2-metilen-18, 19-dinor-1 a -hidroxivitamina D3; 2-metilen-18,19-dinor-25-hidroxivitamina D3; 2-metilen-18,19-dinor-1 a ,25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-18,19-dinor-24-homo-1,25-dihidroxiv¡tam¡na D3; 2-metiIen-18, 19-dinor-24-dihomo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 2-metiien-18,19-dinor-24-trihomo-1,25-d¡hidroxivitamina D3; 2-metilen-18, 19-dinor-26,27-dimetil-24-homo-1 ,25-dihidroxivitamlna D3; 2-metilen-18, 19-dinor-26,27-dimetil-24-dihomo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-18, 19-dinor-26,27-dimetil-24-tr¡homo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-18, 19-dinor-26,27-dietil-24-homo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-18,19-dinor-26,27-dietil-24-dihomo-1 ,25-di idroxivitamina D3; 2-metilen-18,19-dinor-26,27-dietil-24-trihomo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-18, 19-d¡nor-26,27-dipropil-24-homo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-18, 19-dinor-26,27-dipropil-24-dihomo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; y 2-metilen-18,19-dinor-26,27-dipropil-24-trihomo-1 ,25-dihidroxivitamina D3. La preparación de compuestos de 2-aIquilidene-18,19-dinor vitamina D que tiene la estructura I se basa en la reacción Wittig-Horner de una cetona con anillo 18-nor-CD (ver (a) Baggiolini et al, J. Org. Chem., 1986, 51, 3098-3108; (b) Baggiolíni et al, J. Am. Chem. Soc, 1982, 104, 2945-2948; y (c) Cohén et al, J. Org. Chem., 1979, 44, 3077-3080) y un oxido fosfina, es decir la condensación de una cetona de tipo anillo 18-nor-CD biciclico II con un oxido de fosfina alilico III al análogo correspondiente 2-alquilidene-18,19-dinor vitamina D seguido por deprotección en C-1 y C-3 en los últimos compuestos: En las estructuras I, II y III los grupos R6 y Rs, Yi y Y2, y R representan los grupos definidos anteriormente; y Y2 de preferencia son grupos hidroxi protectores tales como tert-butildimetilsililo (TBDMS), también entendiéndose que cualesquiera funcionalidad en R que pueden ser sensibles o que interfieren con la reacción de condensación, se protejan convenientemente como es bien conocido en la técnica. El proceso mostrado anteriormente representa una aplicación del concepto de síntesis convergente, que se ha aplicado efectivamente para la preparación de compuestos de vitamina D [por ejemplo Lythgoe et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590 (1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh et al., J. Org. Chem. 48, 1414 (1983); Baggiolini et al., J. Org. Chem. 51., 3098 (1986); Sardina et al., J. Org. Chem. 51., 1264 (1986); J. Org. Chem. 51, 1269 (1986); DeLuca et al., Patente de los E.U.A número 5,086,191; DeLuca et al., Patente de los E.U.A número 5,536,713].

Hidrindanonas de la estructura general II pueden prepararse partiendo de vitamina D2 por el método del esquema 1 descrito previamente. Ejemplos importantes específicos de estas cetonas 18-nor-CD bicíclicas son las estructuras con las cadenas laterales (a), (b), (c), (d) y (e) descrita anteriormente, es decir 257hidroxi cetona (f); cetona (g); 25-hidroxi cetona (h); cetona (i) y 24-epi cetona (]). Otras cetonas 18-nor-CD importantes de estructura general II son las estructuras con las cadenas laterales (f) a ) en donde el grupo 20-metilo esta en su configuración 20-epi no natural, es decir cetonas (k) a (o).

Para la preparación de las fosfina oxidas requeridas de la estructura general III, se a-desarrollado una ruta sintética partiendo de un diol, que se obtiene fácilmente a partir de ácido (1R,3R,4S,5R)-(-)-químico comercial como se describe por Sicinski et al, J. Med. Chem., 1998, 41, 4462-4674. B proceso total de transformación del diol de partida en la sintona de anillo 2-alquiliden-A-deseado de la estructura general III, y más particularmente la sintona de anillo 2-metilen-A 15 mostrada en el esquema 1 , se resume e ilustra en la patente de los E.U.A. número 6,843,928, la descripción de la cual se incorpora específicamente aquí por referencia. De esta manera, el diol de partida se oxidara con tetróxido rutenio a la hidroxicetona correspondiente. Este último compuesto se tratara con un ilida preparada a partir de bromuro metiltrifenilofosfonio y n-butiiitio. El producto de la reacción Wittig se reducirá por hídrido de litio aluminio a un diol vecinal, que se escindirá por peryodato de sodio, y la cetona resultante se convertirá al ester insaturado por la olefinación de Peterson con metil (trimetilsilil) acétate. El ester se reducirá con DIBALH a un alcohol alílico que se tosilara in situ con n-butilitio y cloruro de p-toluenesulfonilo, convertido a la fosfina correspondiente por una reacción con sal difenilofosfina litio, y oxidizado con peróxido de hidrogeno a la fosfina de anillo A 15 deseado. El acoplamiento Wittig-Homer de los dos fragmentos 14 y 5, para dar el compuesto vitamina protegido 6, seguido por la deprotección de grupos hidroxi en cualquier forma conocida tal como fluoruro de tetrabutilammonio, dará el análogo final 17. Numerosos compuestos de 2-alquiliden-18, 19-dinor-vitamina D de la estructura general I pueden sintetizarse utilizando la sintona de anillo A (II y la cetona de anillo 18-nor-CD apropiada II que tiene la estructura de cadena lateral deseada R. De esta manera, por ejemplo el acoplamiento Wittig-Homer de la fosfina óxido de anillo A 15 con n-butilitio y cualquiera de las cetonas (f), (g), (h), (i), (j), (k), (1 ), (m), (n) y (o) previamente ilustradas aquí (o cualquier otra cetona con la cadena lateral deseada definida por R), puede realizarse como se ilustra en el Esquema 1 para dar el compuesto de vitamina protegido respectivo. Esto, después de desprotección produce el análogo deseado 2-metilen- 18, 19-dinor-vitamina D, que tiene la estructura de cadena lateral deseada R.

La epimerización C-20 puede lograrse por el acoplamiento análogo del fosfina óxido de la estructura III con la cetona de anillo (20S)-CD protegida apropiada de la estructura II, que después de hidrólisis de los grupos hidroxi protectores dará el análogo (20S)-2-alquiliden-18,19-dinor-vitamina D deseado que tiene la estructura de cadena lateral deseada R. Como se notó anteriormente, otros análogos de 2-alquiliden- 8, 9-dinor-vitamina D pueden sintetizarse por el método aquí descrito. Por ejemplo, 1 a-hidroxi-2-metilen-18,19-dinor-vitamina D3 puede obtenerse al proporcionar la cetona de anillo CD (g). Esta invención se describe por los siguientes ejemplos ilustrativos. En estos ejemplos, productos específicos identificados por números arábigos (por ejemplo 1, 2, 3, etc.), se refieren a las estructuras específicas así identificadas en la descripción precedente y en el Esquema 1. EJEMPLO 1 Preparación de (205)-2-metilen-1 a ,25-dihidroxi-18,19-dinor-vitamina D3 (17) via condensación (Esquema I). Des-A,B-23,24-dinorcolano-8/?,22-diol (1).

Una solución de vitamina D2 (5 g, 12.7 mmoles) en metanol (400 mL) y piridina (5 mL), se enfría a -78 grados C, mientras que se purga con argón. La corriente de argón se detiene y una corriente de ozono se pasa hasta que aparece un color azul. La solución se purga con oxígeno hasta que el color azul desaparece y trata con NaBH4 (1.2 g, 32 mmoles). Después de 20 minutos, la segunda porción de NaBH4 (1.2 g, 32 mmoles) se agrega y la reacción se deja que caliente a temperatura ambiente. La tercer porción de Na BH4 (1.2 g, 32 mmoles) se agrega y la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se neutraliza con 70 mL de agua y concentra al vacío. El residuo se extrae con cloruro de metileno (3 x 100 mL). La fase orgánica se lava con solución acuosa 1M de HCI (2 x 100 mL), solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mL), seca sobre MgS0 anhidro y concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (25% etil acetato/hexano) para dar 1.875 g (8.84 mmoles, 70% rendimiento) del diol 1 como cristales blancos. [a]D + 56.0 (c 0.95, CHCI3); mp 110-1 1°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.96 (3H, s), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 10.5 Hz, J = 6.8 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 10.5 Hz, J = 3.2 Hz), 4.09 (1H, d, J = 2.3 Hz); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 8 13.6,16.6, 17.4, 22.6, 26.6, 33.5, 38.2, 40.2, 41.3, 52.3, 52.9, 67.8, 69.2; MS (El) m/z 212 (2, M+), 194 (17), 179 (18), 163 (10), 135 (19), 125 (34), 111 (100); masa exacta calculada para C13H220 ([ - H20]+) 194.1671, encontrada 194.1665. Des-AB-8/?-(benzoiloxi)-23,24-dinorcolane-22-ol (2). El diol 1 (1.85 g, 8.79 mmoles) se disuelve en piridina (30 mL) y DMAP (45 mg, 0.3 mmoles) se agrega. La solución se enfría a 0 grados C después cloruro de benzoilo (3 mL, 3.6 g, 25 mmoles) se agrega por gotas. La mezcla de reacción se mantiene a 5 grados C por 24 h. Cloruro de metileno (100 mL) se agrega y la mezcla resultante se lava con solución acuosa al 5% HCI (100 mL), solución acuosa saturada de CuS04 (2 x 80 mL), solución acuosa saturada de NaHC03 (80 mL) y agua (100 mL). El extracto se seca sobre MgS04 anhidro. Remoción del solvente al vacío produce un dibenzoato crudo. El dibenzoato crudo (5.05 g) se agrega a temperatura ambiente a una solución de KOH (87%, 1.5 g, 23.3 mmoles) en etanol absoluto (30 mL). La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente por 3 h 20 min. Después, la mezcla de reacción se enfría con hielo y neutraliza con solución acuosa al 5% de HCI. La mezcla de reacción se extrae con cloruro de metileno (3 x 60 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de NaHC03 (50 mL) y secan sobre MgS04 anhidro. Agente de secado se retira y el solvente se evapora al vacío. El producto puro se obtiene por cromatografía en columna (25% etil acetato/hexano) para dar 2.58 g (8.16 mmol, 93% al rendimiento del diol 1) del monobenzoato 2. [a]D + 65.2 (c 1.15, CH Cl3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 3.39 (1 H, dd, J = 0.4Hz, J = 6.8Hz), 3.65 ( H, dd, J = 10.5Hz, J = 3.2 Hz), 5.42 (1 H, br d, J = 22.2 Hz), 7.45 (2H, m), 7.56 (1H, m), 8.05 (2H, m); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 13.6, 16.6, 18.0, 22.7, 26.6, 30.5, 38.4, 39.8, 41.9, 51.4, 52.7, 67.7, 72.1, 128.3, 129.5, 130.8, 166.5; MS (El) m/z 211 (4), 194 (52), 179 (11), 135 (41), 108 (23), 105 (100); masa exacta (ESI) calculada para C2oH2803Na ([M + Na]+) 339.1936, encontrada 339.1941. Des-A,B-8S-(benzoiloxi)-23,24-dinorcolano-22-al (3). Complejo azufre-trióxido de piridina (7.02 g, 44.1 mmoles) se agrega a una solución del alcohol 2 (2.32 g, 7.34 mmoles) y trietilamina (5.15 mL, 3.71 g, 36.7 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (30 mL) y DMSO (8 mL) a 0 grados C. La mezcla de reacción fue agitada bajo presencia de argón por 20 minutos a 20 grados centígrados y después concentrada en vacíor El residuo se purificó por medio de una columna cromatográfica (5% etil acetato/hexano) para dar 2.05 g (6.53 mmoles, rendimiento del 90) de aldehido 3. [a]D + 67.4 (c 0.95, CHCI3); H RMN (400 MHz,CDCI3) d 1.10 (3H, s), 1.15 (3H, d, J= 6.8 Hz), 5.44 (1H, br d, J= 2.2 Hz), 7.45 (2H, m), 7.56 (1H, m), 8.05 (2H, m), 9.60 (1H, d, J= 3.2 Hz); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 5 13.6, 14.1, 18.1, 23.1 , 26.2, 30.7, 39.8, 42.6, 49.2, 51.2, 51.5, 128.6, 129.7, 130.9, 133.0, 205.0; MS (El) m/z 285 (3), 216 (3), 208 (9), 180 (17), 162 (47), 147 (21), 135 (46), 122 (16), 105 (100), 95 (22), 77 (49); la masa exacta calculada (ESI) calculada para C19H2502 ([M-CHO]+) 285.1855, encontrada fue de 285.1848. (20R)-Des-A,B-8beta-(benzoiloxi)-23,24-dinorcolan-22-ol (4). A una solución de aldehido 3 (2.05 g, 6.53 mmoles) en di cloro de metileno (25 mL), se agregó una solución al 40% de n-Bu4NOH (8.4 mL, 12.9 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó vigorosamente durante la noche. Dicloro de metileno (30 mL) se adicionó después y la mezcla fue lavada con agua( 20 mL), secada sobre sulfato de magnesio anhidro gS04 y concentrado bajo presión reducida. El residuo se purificó por columna cromatográfica (5% etil acetato/hexano) para dar 1.50g (4.78 mmoles) de la mezcla de aldehidos diasteroisoméricos. La mezcla de aldehidos fue disuelta en etanol (15 mL) y NaBH4 (350 mg, 9.2 mmoles) se adicionó. La mezcla resultante se agitó por 30 minutos, la mezcla de reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de NH4CI (30 mL). La mezcla fue extraída con dicloruro de metileno (3 x 40 mL) y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (30 mL), secadas sobre anhidro MgS04 y concentradas bajo presión reducida. El residuo se purificó por columna cromatográfica (5% etil acetato/hexano) para dar 870 mg (2.75 mmol, rendimiento de 42%) de 4 y 437mg (1.38 mmol, rendimiento de 21%) de 2. [alfa]D + 50.0 (c 1.10, CHCI3); H RMN (500 MHz,CDCI3) delta 0.97 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.07 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J= 10.5 Hz, J= 7.1 Hz), 3.76 (1H, dd, J= 10.6 Hz, J= 3.5 Hz), 5.42 (1H, s), 7.45 (2H, m), 7.55 ( H, m), 8.05 (2H, m); 3C RMN (125 MHz, CDCI3) delta 13.9, 16.5, 18.0, 22.5, 26.4, 30.5, 37.5, 39.3, 41.7, 51.5, 52.7, 66.9, 72.0, 128.3, 129.5, 130.8, 166.5; MS (El)m/z 316 (16, M+), 301 (5), 285 (9), 242 (11), 94 (60), 147 (71), 105 (100); la masa exacta calculada (ESI) para C20H28O3Na ([M +Na]+) 339.1936, se encontró que fue de 339.1948. (20R)-Des-A,B-8beta-(benzoiloxi)-23,24-d¡nor-22-(tosHoxi)cholane (5). A una mezcla de alcohol 4 (870 mg, 2.75 mmoles), trietilamina (1.5 ml_, 10.8 mmoles) y DMAP (20mg) en dicloro de metileno anhidro (20mL) cloruro de tosilo (710 mg, 3.73mmoles) fue agregado a 0 grados C. la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente por 16 horas, luego se le agregó cloruro de metileno (100 ml_) y la mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 50 ml_), secada sobre anhidro MgS04 y concentrada bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio una columna cromatografica (5% etil acetato/hexano) para dar 1162 mg (2.47mmoI, rendimiento de 90%) de 5. [alfa]D + 14.2 (c 0.95, CHCI3); mp. 100-102 grados C; 1H RMN (500 MHz,CDCI3) delta 0.90 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.98 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.83 (1H, dd, J= 9.2 Hz, J= 7.2 Hz), 4.15 (IH, dd, J= 9.3 Hz, J= 3.3 Hz), 7.35 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.44 (2H, m),7.55 (1H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.02 (2H, m); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) delta 13.9, 16.6, 17.9, 21.6, 22.3, 26.3, 30.4, 34.8, 39.1 , 41.6, 71.8, 74.0, 127.9, 128.4, 129.5, 129.7, 130.7, 132.8, 133.1, 144.6, 166.7; MS (El)m/z 365 (12), 348 (61), 193 (9), 176 (32), 161 (13), 134 (19), 05 (100), 91 (17), 77 (20); la masa exacta calculada (ESI) para C27H3405SNa ([M +Naf) 493.2025, se encontró fue de 493.2032. (20S)-Des-A,B-colestan-8beta-ol (7). Viruta de magnesio (4.41 g, 184mmoles) se agitó con una barra agitadora magnética durante la noche bajo flujo de argón. Anhidro THF (50 ml_) y 1-cloro-3-metilbutano (11 ml_, 90.8 mmoles) fueron después adicionados. La mezcla se puso a reflujo por 6 horas. La solución resultante del reactivo de Grignard 6 fue después adicionado por medio de una cánula a una solución agitada de 5 en THF anhidro ( 5mL) a -78 grados C seguida por la adición de una solución de (620 mg, 2.73 mmoles) en anhidro THF (27 mL). El baño de enfriamiento se removió y la mezcla se agitó durante la noche. Para después verter la mezcla de reacción sobre una mezcla de hielo (15 mL) y una solución acuosa saturada de NH4CI (40 mL). La mezcla fue después extraída con etil acetato (3 x 100 mL), lavada con agua y secada sobre Na2S04 anhidro. El residuo fue purificado por columna cromatográfica (5 a 25% etil acetato/hexano) para dar 389mg (1.46 mmol, rendimiento de 58%) de 7. [alfa]D + 9.6 (c 1.15, CHCI3); 1H R N (500 MHz, CDCI3) delta 0.82 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.87 (6H, d, J= 6.6 Hz), 0.93 (3H, s), 4.07 (1H, s); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) delta 13.8, 17.5, 18.5, 22.4, 22.5, 22.6, 22.7, 24.0, 27.1 , 28.0, 29.7, 33.6, 34.8, 35.5, 39.4, 40.3, 41.9, 52.7, 56.3, 69.5; MS (El) m/z 266 (45, M+), 251 (19), 233 (8), 177 (9), 163 (11), 152 (20), 135 (30), 125 (37), 111 (100); la masa exacta calculada para C18H340 266.26310, se encontró de 266.2623. (20S)-Des-A,B-colestan-8beta-ilo nitrito (8). Una solución de 7 (185 mg, 0.69 mmoles) en cloroformo (5 mL) fue tratada con ter-butil nitrito (1 mL) por 1 hora en la oscuridad. Benceno ( 0 mL) fue luego adicionado y los solventes se removieron bajo presión reducida, protegiendo a la mezcla de la luz. 1H RMN (500 MHz, CDC13) delta 0.76 (3H, s), 0.81 (3H, d, J= 6.5 Hz), 0.87 (6H, d, J= 6.6 Hz), 5.78 (IH, s); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) delta 13.1, 17.9, 18.5, 22.2, 22.6, 22.7, 23.9, 27.1, 28.0, 31.5, 34.9, 35.3, 39.3, 39.7, 41.9, 51.9, 56.0. (18E)-(20S-18-(Hidroxiimino)-des-A,B-colestan-8beta-ol (9). Nitrito crudo fue disuelto en benceno anhidro (150mL) e irradiada en un aparato consistente en un recipiente Pyrex con un pozo de inmersión enfriado por agua y una lámpara de arco de alta presión Hanovia con un filtro Pirex. Una corriente lenta de argón se pasó a través de la solución y la temperatura se mantuvo cerca de 10 grados centígrados. El progreso de la reacción fue monitoreada por TLC. Después de 30 minutos la, reacción se completó. El benceno fue removido bajo presión reducida y el residuo fue disuelto en 2-propanol (5 ml_) y puesta a reflujo por 2 horas, enfriado y dejado en reposo durante la noche para completar la isomerización de un compuesto nitroso en un oxime. El solvente fue evaporado y el residuo se purificó en cartuchos de silica acuosa en gel Sep-Pack (25% etil acetato/hexano) para dar 102mg (0.35 mmol, rendimiento de 51 % de 7) del oxime 9. [a!fa]D + 8.2 (c 0.80, CHCI3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) delta 0.84 (3H, d, J= 6.3 Hz), 0.87 (6H, d, J= 6.6 Hz), 2.20 (1H, br d, J= 13.1 Hz), 4.04 (1H, br d, J= 2.6 Hz), 7.33 (1H, s), 10.8 (1 H, br s); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) delta 17.5, 18.6, 21.8, 22.6, 22.7, 24.1, 27.2, 28.0, 34.3, 35.0, 35.6, 39.3, 49.5, 52.6, 56.7, 67.6, 152.2; MS (El) m/z 295 (2, M+), 278 (28), 260 (20), 245 (8), 206 (19), 183 (38), 165 (13), 148 (15), 121 (100); la masa exacta calculada para C18H33N02Na ([M +Na ) 318.2409, se encontró de 318.2412. (20S)-8beta-(Acetoxy)-des-A,B-coIestan-18-nitrilo (10). Una solución de 9 (100mg, 0.34 mmoles) en anhidro acético (5mL) se puso a reflujo por 1.5 horas. La mezcla de reacción fue enfriada, vaciada cuidadosamente sobre hielo y extraía con benceno (3 x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 40mL), agua (30 mL), y secada sobre Na2SC>4 anhidra y evaporada. El residuo se purificó con residuos de silica acuosa en gel Sep-Pack (5% etil acetato/hexano) para dar 91 mg (0.28 mmol, rendimiento de 84%) de 9. [alfa]D - 26.4 (c 0.75, CHCJ3); IR(CHCI3) 2228, 1741, 241 ; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) delta 0.87 (6H, d, J= 6.6 Hz), 0.91 (3H, d, J= 6.6 Hz), 2.15 (3H, s), 2.46 (1H, br d, J= 3.2 Hz), 5.20 (1H, s) ; 13C RMN (125 MHz, CDCI3) delta 17.9, 18.8, 22.6, 22.7, 23.3, 23.8, 27.1 , 28.0, 29.9, 35.6, 36.2, 36.3, 39.1, 45.6, 51.9, 54.1, 68.7, 121.2, 171.0; MS (El) m/z 319 (18, M+), 304 (10), 290 (3), 277 (84), 259 (100), 244 (54), 234 (27), 216 (40), 202 (33), 188 (60), Í74 (47), 147 (39), 134 (34), 121 (95); la masa exacta calculada (ESI) para C2oH33N02Na ([M + Na]+) 342.2409, se encontró de 342.2413. (20S)-Des-A,B-colestan-18-nitrilo-8beta-ol (11). 10 (90 mg; 0.28 mmoles) fue disuelta en metanol (3mL) y tratada con una solución al 5% de MeONa en metanol (3ml_) por 2 horas. La mezcla de reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de NH4CI (5mL), agua (10mL), y extraída con bicloruro de metileno (5 x 40mL), secada sobre Na2S04 anhidro y evaporada. El residuo se purificó con cartuchos de silica acuosa en gel Sep-Pack 20% etil acetato/hexano) para dar 73mg (0.26mmol, rendimiento de 94%) de 10. [alfa]D - 6.1 (c 0.75, CHC!3); lR(CHCl3) 3486,2228; H RMN (500 U z, CDCl3) delta 0.87 (6H, d, J= 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J= 6.7 Hz), 2.43 (1H, br d, J= 3.1 Hz), 4.10 (1H, s); 13C RMN (125 MHz,CDCI3) delta 17.9, 22.6, 22.7, 22.9, 23.9, 27.1 , 28.0, 32.8, 35.7, 36.2, 36.3, 44.7, 53.4, 54.2, 122.5; MS (El) m/z 277 (28, M+), 262 (34), 259 (18), 248 (16), 244 (24), 220 (30), 216 (18), 206 (100); la masa exacta calculada para d8H31NO 277.2496, se encontró que fue de 277.2395. (20S)-Des-AJB-18-norcolestan-8beta-ol (12). A una mezcla agitada de potasio (110 mg, 2.82 mmoles) en HMPA (280 µ \, 1.62 mmoles) y dietil éter (700 µ \) una solución de 11 (70 mg, 0.25 mmoles) en intert-butil alcohol (65 µ I) y dietil éter (250 µ I) fue agregado a cuenta¬ gotas a 0 grados C bajo flujo de argón. La mezcla se le permitió calentarse a temperatura ambiente y agitada por 5 horas. El potasio remanente fue removido, unas pocas gotas de 2-propanol y benceno (20mL) se agregaron. La fase orgánica se lavó con agua (10mL), secada sobre Na2S04 y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado con cartuchos de silica acuosa en gel Sep-Pack (10% etil acetato/hexano) para dar 54mg (0.21 mmol, rendimiento de 85%)de 12. [alfa]D + 32.6 (c 0.90, CHCI3); 1H RMN (500 MHz, CDCI3) delta 0.78 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.87 (6H, d, J= 6.6 Hz), 4.06 (1H, s); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) delta 14.7, 20.2, 22.7, 22.9, 24.7,25.3, 28.0, 30.8, 33.1, 33.5, 36.3, 39.3,39.7, 48.6, 50.3, 67.9; MS (El) m/z 252 (6, M+), 234 (21), 2 9 (23), 209 (26), 91 (8), 179 (4), 167 (13), 149 (89), 139 (47), 122 (90), 107 (35), 95 (80), 79 (87), 67 (88), 58 (100); la masa exacta calculada para C17H320 252.2453, se encontró de 252.2448. (20S)-Des-A,B-25-hidroxi-18-norcolestan-8-ona (13). A una solución agitada de RuCI3 x H20 (10 mg, 0.05 mmoles) y Nal04 (227mg, 1.06mmoles) en agua (1ml_) se agregó una solución de 12 (74mg, 0.29 mmoles) en tetraclorometano (0.75 ml_) y acetonitrilo (0.75 ml_). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente por 3 días para posteriormente agregar unas cuantas de 2-propanol y agua (10mL). Loa productos de reacción se extrajeron con dicloruro de metileno (3 x 20 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y concentrada bajo presión reducida. El residuo se purificó con cartuchos de silica acuosa en gel Sep-Pack (10 a 30% etilacetato/hexano) para dar 13mg (0.05mmol, rendimiento de 17%) de 13. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) delta 0.78 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.22 (6H, s), 2.01 ( H, br d, J = 12.3 Hz); 13C RMN (100 MHz,CDCl3) delta 14.3, 21.3, 22.2, 22.6, 27.8, 29.3, 29.7, 33.0, 36.5, 41.6, 44.1, 49.6, 51.0, 58.0, 71.0, 212.0; MS (El) m/z 264 (3), 248 (57), 233 (19), 215 (4), 208 (15), 163 (29), 137 (100); la masa exacta calculada (ESI) para C17H30O2Na ([M + Na] +) 289.2144, fue de 289.2136. . - (20S)-25-[(Trietilsilil)oxi]-desA,B-18-norcolestano-8-ona (14).

A una solución agitada de 13 (12mg, 45 µ mol) y 2,6-lutidina (13 µ \, 100 µ mol) de dicloruro de metileno anhidro (250 µ I) le fue agregada a cuentagotas a -50 grados C bajo un ambiente de argón. Después de 20 minutos le fue adicionado unas cuantas gotas de bicloruro de metileno mojado y agua (7 ml_). La mezcla de reacción fue extraída con dicloruro de metileno (3 x 7ml_). La fase orgánica fue secada sobre Na2S04 anhidro y concentrada sobre presión reducida. El residuo se purificó con cartuchos de silica acuosa en gel Sep-Pack (3% etil acetato/hexano) y sobre HPLC (5% etil acetato/hexano, 4 mL/min., Zorbax-silica 10 x 250mm) para dar 13mg (34 // mol, rendimiento de 76%) de 14. 1H R N (500 MHz,CDCI3) delta 0.56 (6H, q, J= 7.9 Hz), 0.77 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.94 (9H, t, J= 7.9 Hz), 1.19 (6H, s); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) delta 6.8, 7.1, 14.3, 21.4, 22.2, 22.7, 27.8, 29.7, 29.8, 29.9, 32.9, 36.4, 41.6, 45.2, 49.6, 51.1, 58.0, 73.4, 212.1; MS (El) m/z 365 (8), 351 (100), 322 (6), 239 (2), 231 (25), 220 (4), 205 (15), 189 (4), 173 (92); la masa exacta calculada (ESI) para CasH^SiNa ([M +Na]+) 403.3008, se encontró de'403.2995. (20S)-2- et¡len-[alfa,25-dihídroxi-18,19-dinorv¡tamin D3 (17). A una solución agitada de óxido fósfico 15 (46 mg, 79 µ mol) en THF anhidro (600 µ I) una solución de 1.5M de fenil litio en THF (63 µ I, 95 µ mol) fue adicionada a -20 grados C bajo ambiente de argón. La mezcla fue agitada por un lapso de 20 minutos y luego enfriada a -78 grados C. Una solución pre-enfriada de 14 (13mg, 34 // mol) en THF anhidro (300 µ \) fue adicionada por medio de una cánula y la mezcla de reacción se agitó por 3 horas a -78 grados C. Después de eso, la mezcla de reacción se agitó a 4 grados C por toda la noche. Para adicionar después acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con una salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro y concentrada a presión reducida. El residuo se purificó con cartuchos de silica acuoso en gel Sep-Pack (hexano a 2% etil acetato/hexano) y luego sobre HPLC (0.05% 2-propanol/hexano, 4 mL/min, Zorbax-silica 10 x 250mm) para dar 13.5 mg (18 / mol, rendimiento de 53%) de vitamina protegida D3 16. UV (hexano)lambdamax = 242, 251 , 261 nm; 1H RMN (500 MHz, CDCI3)delta 0.06 (3H, s), 0.11 (3H, s), 0.17 (3H, s), 0.19 (3H, s), 0.56 (6H, q, J= 8.0 Hz), 0.76 (3H, d, J= 6.7 Hz), 0.94 (9H, t, J= 8.0 Hz), 2.18 (1H, dd, J= 12.5 Hz, J= 8.1 Hz), 2.86 (1H, br d, J= 13.8 Hz), 4.42 (2H, m), 4.93 (IH, s), 4.96 (1H, s), 5.92 (1H, d,J= 11.1 Hz), 6.19 (1H, d, J= 11.1 Hz); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) delta -5.1, -4.9, -4.9, -4.8, 6.8, 7.1 , 18.2, 18.2, 22.3, 23.1 , 25.8, 25.8, 27.8, 29.0, 29.7, 29.8, 29.9, 31.3, 33.6, 36.5, 38.7, 45.3, 47.5, 49.0, 50.2, 52.3, 71.9, 72.3, 73.4, 106.3, 113.7, 122.4, 132.9, 143.8, 152.9; MS (El) m/z 687 (6), 628 (2), 612 (100), 583 (6), 555 (4), 480 (29), 366 (44); la masa exacta calculada para C4oH7503S¡3 ([M -t-Bu]+) 687.5024, se encontró de 687.5028. 16 (13 mg, 17 µ mol) se disolvió en THF anhidro (5 mL). Luego a 1 M solución de fluroruro de tetrabutil amoniio en THF (260 µ I, 260 µ mol) se agregó con cuenta-gotas seguidas por la visión de tamices 4A molecularmente activos (200 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo ambiente de argón por 2 horas. El solvente fue removido bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre cartuchos de silica acuosa en gel Sep-Pack (40 a 50% etil acetato/hexano). 17 crudo fue después purificado con HPLC (20% 2-propanol/hexano, 4 mL/min., Zorbax-silica 10 x 250mm) para dar 3.8mg (9.5 // mol, rendimiento de 56%) de 17 a Rt= 5.58 min.; UV (EtOH)lambdamax = 242, 250, 260 nm; 1H RMN (500 MHz,CDCI3) delta 0.77 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.21 (6H, s), 2.58 (1H, dd, J= 13.2 Hz, J= 3.9 Hz), 2.81 (1H, dd, J= 13.3 Hz, J= 4.4 Hz), 2.87 (1H, br d, J=13.9 Hz), 4.48 (2H, m), 5.10 (1H, s), 5.11 (1H, s), 5.97 (1H, d, J= 11.3 Hz), 6.35 (1H, d, J= 11.3 Hz); MS (El) m/z 402 (39, M+), 384 (41), 366 (14), 351(11), 299 (58), 231 (36), 142 (58), 69 (100); la masa exacta calculada para C26H42O3 402.3134, se encontró que fue de 402.3121. Para propósitos de tratamiento, los compuestos novedosos de esta invención definidos por la fórmula 1 pueden muy bien ser formulados para aplicaciones farmacéuticas como una solución en solventes inocuos, como emulsiones, suspensiones o dispersiones en solventes adecuados o excipientes, o también como pastillas, tabletas o cápsulas, juntos con excipientes sólidos, de acuerdo a los métodos convencionales conocidos en el arte. Cualquiera de tales formulaciones pueden también contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos tales como estabilizadores, antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes o emulsificantes o agentes modificadores del sabor Los compuestos pueden ser administrados oralmente, intravenosamente, parentalmente, e intra-dérmicamente. Los compuestos pueden ser administrados ventajosamente por inyección o por una infusión intravenosa o por medio de soluciones adecuadas estériles, o en la forma de líquidos o dosis sólidas a través del canal alimenticio o en la forma de cremas, ungüentos, parches, o vehículos adecuados similares para las aplicaciones cutáneas. Las dosis pueden ser desde 0.01 micro gramos hasta 100 micro gramos por día de los compuestos, preferentemente desde al rededor de 0.1 mg por día hasta 50mg por día, y son apropiados para propósitos de tratamiento, tales dosis pueden ser ajustadas de acuerdo a la enfermedad que ha de ser tratada, la severidad y la respuesta del sujeto es bien conocida en el arte. Ya que los nuevos compuestos exhiben una especificidad de acción con cada una puede ser adecuada si se administra sola, o juntas con dosis graduadas de otro compuesto de vitamina D activo, ejemplo la-hidroxivitamina D2 o D3, orla,25- dihidroxivitamina D3 — En situaciones donde los diferentes grados de movilización de hueso mineral y la estimulación de transporte de calcio se ha encontrado que ha sido ventajosa. Composiciones para ser usadas en el tratamiento de psiorasis arriba mencionado y otras enfermedades incluyen una cantidad efectiva de uno o más de 2-alkylidene-18,19-dinor-vitamina D como fue definida en la fórmula arriba mencionada I como el ingrediente activo y un adecuado excipiente. Una cantidad efectiva de estos compuestos para ser usados de acuerdo con esta invención son acerca de y alrededor de 0.01 micro gramos para alrededor de 100 micro gramos por gramo de la composición, preferentemente desde alrededor de 0.1 micro gramos por gramo hasta cerca de 50 microgramos por gramo de la composición, y pueden ser administrados por vía intravenosa vía cutánea oralmente o parentalmente en unas dosis cerca de 0.01 micro gramos por día hasta alrededor de 00 micro gramos por día, preferentemente desde alrededor de 0.1 micro gramo por día hasta alrededor de 150 micro gramos por día Los compuestos pueden ser formulados como cremas, lociones, ungüentos, parches locales, pildoras, cápsulas o tabletas, o en formas líquidas tales como soluciones, emulsiones, dispersiones, o suspensiones en solventes o aceites farmacéuticamente inocuos y aceptables, y tales preparaciones pueden contener en adición otros componentes benéficos inocuos farmacéuticamente, tales como estabilizadores, antioxidantes, emulsificadores, agentes colorantes, aglutinantes o agentes modificadores del sabor Los compuestos pueden ser administrados ventajosamente en cantidades suficientes para afectar la diferenciación de promielocitos a macrófagos normales. Las dosis descritas arriba son adecuadas, debe ser entendido que las cantidades escritas son para ser ajustadas de acuerdo con la severidad de la enfermedad, y la condición y respuesta del sujeto también es bien entendida en el arte. Las formulaciones de la presente invención incluyen un ingrediente activo en asociación con excipientes farmacéuticamente aceptables y otros ingredientes opcionales terapéuticos. El excipiente debe de ser "aceptable" en el sentido de ser compatibles de los otros ingredientes de al formulación y por lo tanto no ser dañino al receptor. Formulaciones de la presente invención deben ser adecuadas para administración oral y puede ser en la forma de unidades discretas tales como cápsulas, bolsitas, tabletas, o comprimidos en forma de pastillas para la tos, cada uno conteniendo una cantidad predeterminada de ingrediente activo; o la forma de un polvo o gránulo; en la forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en la forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Las formulaciones para administración rectal pueden ser en la forma de supositorios incorporando el ingrediente activo y el excipiente tal como un aceite de cacao, en la forma de un enema. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral comprenden convenientemente una preparación acuosa o un aceite estéril de los ingredientes activos los cuales deben de ser preferentemente isotónicos con la sangre del receptor. Las formulaciones adecuadas para administración cutánea incluyen preparaciones líquidas o semi líquidas tales como linimentos, lociones, aplicaciones, emulsiones de aceite en agua o agua en aceite tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas; o en la forma de rocíos.

Para tratamiento de asma, puede ser usado la inhalación del polvo, formulaciones en rocío o propelentes automáticos, surtidos a través de una lata de rocío, o un nebulizador o atomizador. La formulación, cuado se aplica, debe de tener preferentemente un tamaño de partícula en el rango de 10 a 100 mieras. Las formulaciones pueden ser presentadas convenientemente en formas unitarias de dosis y pueden ser muy bien preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacéutica. Por el término "unidad de dosificación" se refiere a una unidad, es decir, una dosis única que puede ser capaz de ser administrada al paciente como una unidad estable físicamente y químicamente incluyendo al ingrediente activo como tal o como una mezcla de ella con excipientes o diluyentes sólidos o líquidos farmacéuticos. Compuestos de liberación lenta de 2-Alquiliden-18.19-Dinor Compuestos de vitamina D modificados que exhiben un patrón altamente ventajoso y deseable de actividad biológica in vivo, es decir, el inicio más gradual y una duración de actividad más prolongada, también pueden emplearse aquí. Estructuralmente, la característica clave de los compuestos de vitamina D modificados que tienen estos atributos biológicos convenientes es que son derivados de análogos de 2-alquiliden- 8,19-dinor-vitamina D, en donde un grupo hidrolizable se conecta al grupo hidroxi en el carbono 25 y opcionalmente con cuales quiera otros de los grupos hidroxi presentes en la molécula. Dependiendo de diversos factores estructurales-, por ejemplo el tipo, tamaño, complejidad estructural — del grupo conectado, estos derivados se hidrolizan al análogo activo 2-alquiliden-18,19-dinor-vitamina D, a diferentes velocidades in vivo, proporcionando de esta manera la "liberación lenta" del compuesto de vitamina D biológicamente activo en el cuerpo. La "liberación lenta" en perfiles de actividad in vivo de estos compuestos por su puesto puede ser modulada adicionalmente por el uso de mezclas de derivados o el uso de mezclas que consisten de uno o más derivados de vitamina D en conjunto con compuestos de vitamina D no derivatizados. Es importante resaltar que la característica estructural critica de los derivados de vitamina anteriormente identificados es la presencia de un grupo hidrolizable conectado al grupo hidroxi en el carbono 25 de la molécula. La presencia de un grupo hidrolozable en esa posición imparte de los derivados resultantes del perfil de actividad biológica de "liberación lenta" conveniente anteriormente mencionados. Otras funciones hidroxilo que ocurren en la molécula (por ejemplo funciones hidroxi en los carbonos 1 o 3) pueden estar presentes como grupos hidroxi libres, o uno o más de ellos también puede derivatizarse con un grupo hidrolizable. El "grupo hidrolizable" presente en los derivados anteriormente mencionados de preferencia es un grupo acilo, es decir un grupo del tipo Q1CO-, en donde Q1 representa hidrogeno o un radical hidrocarburo de 1 a 18 átomos de carbono que puede ser de cadena recta, cíclica, ramificada, saturada o insaturada. De esta manera, por ejemplo el radical hidrocarburo puede ser un grupo alquilo de cadena recta o ramificada o un grupo alquenoilo de cadena recta o ramificada con uno o más dobles enlaces, o puede ser un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo opcionalmente substituido o un grupo aromático, tal como substituido o sin sustituir -fenilo, benzilo o naftailo. Grupos acilo especialmente preferidos son grupos alcanoilo o alquenoilo, de los cuales algunos ejemplos típicos son formilo, acetilo, propanoilo, exanoilo, isobutirilo, 2- butenoilo, palmitoilo u oleilo. Otro tipo conveniente de grupo hidrolizable es el grupo hidrocarbiloxicarbonilo, es decir un grupo del tipo Q2-0-CO-, en donde Q2 es un radical hidrocarburo Ci a C1g como se definió anteriormente. Ejemplares de estos radicales hidrocarburos son metilo, etilo, propilo, y radicales alquilo o aiquenoilo de cadena recta o ramificada superiores, así como radicales hidrocarburos aromáticos tales como fenilo o benzoilo. Estos compuestos de vitamina D modificados son hidrolizables in vivo al análogo activo sobre un periodo de tiempo después de administración, y como consecuencia regulan la disponibilidad in vivo del análogo activo., de esta manera modulando su perfil de actividad in vivo. El termino "perfil de actividad" se refiere a la respuesta biológica sobre el tiempo de compuestos de vitamina D. compuestos modificados individuales o mezclas de estos compuestos pueden administrarse para hacer "ajuste fino" de un curso de respuesta en tiempo conveniente. Como se emplea aquí, el término "compuesto de vitamina D modificado" abarca cualquier compuesto de vitamina D en donde uno o más de los grupos hidroxi presentes en este compuesto se modifican por una derivatización con un grupo hidrolizable. Un "grupo hidrolizable" es un grupo de modificación hidroxi que puede ser hidrolizado in vivo, para regenerar las funciones hidroxi libre. En el contexto de esta descripción, el término grupo hidrolizable de preferencia incluye grupos acilo e hidrocarbiloxicarbonilo, es decir grupos del tipo Q1CO- Y Q2-0-CO, respectivamente, en donde Q1 y Q2 tienen el significado definido previamente. ¦ - Estructuralmente, los compuestos de vitamina D modificados abarcados pueden ser representados por la formula I mostrada a continuación: en donde Y2, y R son como se definió previamente aquí con respecto a la formula I excepto porque R5 en la cadena lateral es -OY3 e Y3 es un grupo acilo o un grupo hidrocarbiloxicarbonilo como se definió previamente. Algunos ejemplos específicos de esos compuestos de vitamina D modificados incluyen derivados 2-metilen-18,19-dinor tales como: 2-metiIen- 18, 19-dinor- 1a ,25(OH)2-D3- 1,3 ,25-Triacetato en donde 2-metilen- 18, 19-dinor- 1 a ,25(OH)2D3-1 ,3,25-Trihexanoato en donde ?,=?2=?3 y es CH3(CH2)4CO; 2-metilen- 8, 9-dinor-1 a ,25(OH)2-D3-1,3,25-Trinonanoato en donde ?,=?2=?3 y es CH3(CH2)7CO; 2-metilen-18,19-d¡nor-l a ,25(OH)2-D3-25-Acetato en donde y es H y Y3 es CH3CO.

Estos compuestos pueden prepararse por métodos conocidos. Ver atente de los E.U.A No. 5,843,927. ESQUEMA 1 (i) 03, MeOH, py;NaBH4, 70%. (ii) BzCI, DMAP, py; KOH/EtOH, 93%. (iii) S03/py, D SO, Et3N, CH2CI2, 90%. (iv) 40% n-Bu4NOH ac, CH2CI2; NaBH4, EtOH, 42%. (v) TsCI, Et3N, D AP, CH2CI2, 90%. (vi) 6, Li2CuCI4, THF, 58%. (vii) t-BuONO, CHCI3. (viii) hv, C6H6; i-PrOH, 51% (de 7). (ix) Ac20, 94%. (x) MeONa/MeOH, 91%. (xi) K, H PA, t-BuOH, 78%. (xii) RuCI3.H20, Nal04, CCI4, CH3CN, H20, 17%. (xiii) TESOTf, 2,6-lutidina, CH2Cl2, 83%. (xiv) 15, PhLi, THF, 53%. (xv) TBAF, tamices moleculares 4A, THF, 56%. ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE COMPUESTOS DE 2-ALQUILIDEN-18,19-DlNOR- VITAMINA D Figura 1 - Enlace VDR competitivo. Enlace competitivo de los análogos al receptor intestinal porcino se llevó acabo por el método descrito por Dame et al (Biochemistry 25, 4523-4534, 1986). MATERIAL DE PRUEBA Fuente de Proteína Receptor de rata recombinante de longitud integrase expresa células BL21 (DE3) Codon Plus RIL de E. coli y purifica utilizando dos sistemas diferentes de cromatografía en columnas. El primer sistema fue una resina de afinidad de níquel que utiliza la etiqueta histidina C-terminal en esta proteína. La proteína que se eluyó de esta resina se purificó adicionalmente utilizando cromatografía intercambio de iones (S-Sepharose Fast Flow). Alícuotas de la proteína purificada se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido y almacenaron a -80 grados C hasta usar. Para uso, la proteína se diluyó en TEDK50 (Tris 50 m , EDTA 1.5 mM, pH7.4, DTT 5 mM, KCI 150 mM) con detergente Chaps al 0.1 % de manera tal que no más del 20% de el ligando radioetiquetado agregado se ligó al receptor. Drogas de Estudio. Ligahdos sin etiquetar se disolvieron en etanol y las concentraciones se determinaron utilizando espectrofotometría de UV. Diluciones en serie se preparación de manera tal que un intervalo de ligandos no etiquetados pudiera agregarse la proteína sin cambiar la concentración final de etanol (<10%) presente en la mezcla de ensayo. Ligando radioetiquetado (3H-1 ,25(OH)2D3) se agrega en etanol a una concentración final de 1 nM. Condiciones de Ensayo. Ligandos radioetiquetados y no etiquetados se agregaron a 100 mcl de la proteína diluida, mezclaron e incubaron durante la noche en hilo para alcanzar equilibrio de enlace. El día siguiente, 100 mcl de fango de hidroxilapatita (50%) se agregan a cada tubo y mezclan a intervalos de 10 minutos por 30 minutos. La hidroxilapatita se granula o noduliza por centrifugación y después se lava tres veces con amortiguador Tris-EDTA (Tris 50 mM, EDTA 1.5 mM, pH 7.4) que contiene Tritón X-100 al 0.5%. Después del lavado final, los gránulos se transfieren a ampolletas de destelleo que contienen 4 mi de cóctel de destelleo Biosafe II mezclan y colocan en un contador de destelleo. El enlace total se determina a partir de tubos que contienen solo ligando radioetiquetado. El por ciento-de competencia se calcula al substraer el número de dpm que quedan en el precipitado de hidroxilapatita del número total de dpm ligados, dividiendo por el número total de dpm ligados multiplicando por cien. Tubos duplicados se prepararon y analizaron para cada concentración de prueba. Figura 2 - Diferenciación de células HL-60 La diferenciación de células promielocíticas HL-60 en monolitos se determina como se describe por Ostrem et al (J. Biol. Chem. 262,14164-14171 , 1987). MATERIAL DE PRUEBA Drogas de Estudio Las drogas de estudio se disolvieron en etanol y las concentraciones se determinaron utilizando espectrofotometría de UV (2MD: coeficiente extinción molar = 42,000 y lmax = 252nm; 1 ,25(OH)2D3: extinción molar = 18,200 y Imax = 265nm). Diluciones en serie se preparan de manera tal que un intervalo de concentraciones de droga puede probarse sin cambiar la concentración final de etanol (< 0.2%) presente en los cultivos de células. Células Células de leucemia promielocítica humana (HL60) se desarrollaron en medio RPMI- 1640 que contiene suero bovino fetal al 10%. Las células se incubaron a 37 grados C en la presencia de C02 al 5%. Condiciones de Ensayo. Células HL60 se revistieron á 1.2 x 105 células /mi. Dieciocho horas después de revestimiento, a las células se les administró la droga en etanol. Cuatro días después de la dosis, las células se recolectaron y se realizó un ensayo de reducción de azul nitro tetrasodio (Collins et al., 1979; J. Exp. Med. 149: 969-974, Apéndice A). El porcentaje de células diferenciadas se determina al contar un total de 200 células y registrar el número que contiene depósitos de formazano azul-negro intracelular contenido. La verificación de diferenciación a células monocíticas se determina al medir actividad fagocítica (datos no mostrados). Todas las concentraciones de drogas se probaron en duplicado. Figura 3 - Actividad de Transcripción Actividad de transcripción se mide en células ROS 17/2.8 (hueso) que se transfectaron en forma estable con un gen promotor 24-hidroxilasa (240Hase) corriente arriba de un gen reportero gene luciferasa (Arbour et al., 1998). A las células se les dio un intervalo de dosis. Dieciséis horas después de la dosificación, las células se cosecharon y las actividades de luciferasa se midieron utilizando un luminómetro. "RLU" en la Figura 3 se refiere a unidades de luciferasa relativas. Figura 4 - Transporte de Calcio Intestinal Ratas Sprague- Dawley macho, destetadas se adquirieron de Harían. Al recibir, los animales se identificaron por marcas individuales en la cola y se les suministra una dieta que contiene calcio (0.47%) (Suda et al., Purified Rodent Diet-Dieta ; Apéndice A) por una semana antes de cambiar a la misma dieta carente de calcio (0.02%). Agua y dieta de roedor purificado (Dieta 11 ; Apéndice A) que contienen ya sea 0.47% o 0.02% de calcio y 0.3% de fósforo se proporcionan ad libitum. Los animales fueron alimentados con la dieta purificada que contiene 0.47% de calcio por la primer semana y después la dieta que contiene 0.02% de calcio por las siguientes tres semanas del estudio. Las ratas fueron entonces alimentadas con dieta que contiene 0.47% de calcio por una semana antes de cambiar de regreso a la dieta que contiene 0.02% de calcio por el resto del estudio. Durante la segunda semana de regreso a la dieta que contiene 0.02% de calcio, empezó, la administración de la dosis. Todas las dosis sé administraron intraperitonealmente en 100 microlitos de propilen glicol. Cuatro dosis consecutivas fueron suministradas aproximadamente con una separación de 24 horas. Veinticuatro horas después de la dosis se tomó sangre de la arteria de la cola de cada animal experimental. La sangre se dejó que coagulara a temperatura ambiente y después centrifugó a 3000 xg por 15 minutos. El suero se transfirió a un tubo de polipropileno y almacenó congelado a -20 grados C. el nivel de calcio se determina al diluir el suero en cloruro de lantano al 0.1% y medir la absorbancia en un espectro fotómetro de absorción atómica (Perkin Elmer Modelo 3110, Shelton, CT). Veinticuatro horas después de la última dosis, se estimó el transporte de calcio intestinal ex vivo utilizando la técnica de saco intestinal invertido. Figuras 5 y 6 - Movilización de Calcio en Hueso Ratas Sprague-Dawley macho destetadas, se adquirieron de Harían. Al recibir los animales se identificaron por marcas en la cola individuales y se les suministró una dieta que contiene calcio (0.47%) (Suda et al., Purified Rodent Diet-Diet 11; Apéndice A) por una semana antes de cambiar a la misma dieta carente de calcio (0.02%). Agua y una dieta de roedor purificada (Dieta 11; Apéndice A) que contiene ya sea 0.47% o 0.02% de calcio y 0.3% de fósforo se proporcionaron a libitum. Los animales se Ies administró la dieta purificada que contiene 0.47% de calcio por la primer semana y después la dieta que contiene 0.02% de calcio por las siguientes tres semanas del estudio. A las ratas se les administró la dieta que contiene de 0.47% de calcio por una semana antes de cambiar de regreso a la dieta que contiene 0.02% de calcio por el resto del estudio. Durante la segunda semana de regreso a la dieta que contiene 0.02% de calcio los animales sangraron por la cola (calcio de suero de línea base) y después la administración de la dosis se inicio. Todas las dosis se administraron intraperitonealmente en 100 microlitro de propilen glicol. Cuatro dosis consecutivas se suministraron aproximadamente con una separación de 24 horas. Veinticuatro horas después de la última dosis, se recolecta la sangre de la arteria de la cola de cada animal experimental. La sangre se dejó que coagulara a temperatura ambiente y después centrifugó a 3000 xg por 15 minutos. El suero se transfirió a un tubo de polipropileno y almacenó congelado a -20 grados C. El nivel de calcio se determina al diluir el suero en cloruro de lanto al 0.1% y medir la absorbancia en un espectro fotómetro de absorción atómica (Perkin Elmer Modelo 3 10, Shelton, CT). INTERPRETACIÓN DE DATOS BIOLÓGICOS La Figura 1 ilustra la actividad relativa de (20S)-2-metilen-18,19-dinor-1 a ,25-dihidroxivitamina D3 (también aquí referido como "DP035"), (20S)-2-metilen-19-nor-1 a ,25-dihidroxivitamina D3, (también aquí referido como "2MD") y 1 a ,25-dihidroxivitamina D3 (también aquí referido como "C001") para ligar el receptor nuclear intestinal de cerdo 1 a ,25-dihidroxivitamina D. La Figura 1 muestra que (20S)-2-metilen- 8,19-dinor-1 ,25-dihidroxivitamina D3 es muy activa para ligar al receptor 1 a ,25-hidroxivitamina D3 de núcleos intestinales porcinos. Los compuestos 2-alquiliden-18, 9-dinor de está invención exhiben un patrón de actividad biológica con alta potencia para promover la diferenciación de células malignas, actividad de transporte de calcio intestinal relativamente alto y una capacidad relativamente baja para movilizar calcio de huesos. Esto se ilustra por los resultados de ensayo biológico que se obtienen para (20S)-2-metilen-18,19-dinor-1 a ,25- dihidroxi-vitamina D3 que se resume en las Figuras 2 a 6. La Figura 2 muestra una comparación de la actividad del metaboljto activo conocido 25-dihidroxivitamina D3 (C001), así como el análogo-2MD y la actualmente (20S)-2-metilerie-18, 19-dinor-1 « ,25-dihidroxivitamina D3 (DP035) para inducir la diferenciación de células de leucemia humana (células HL-60) en cultivo a monocitos. Actividad de diferenciación fue estimada por un ensayo de diferenciación estándar, abreviado como reducción NBT (la reducción de nitroazul tretrazolio). EL ensayo se realizó de acuerdo con procedimientos conocidos, como se da por ejemplo por DeLuca et al. en la patente de los E.U.A. número 4,717,721 y Ostrem et al., J. Biol. Chem. 262, 14164, 1987. Para el ensayo, la actividad de diferenciación de los compuestos de prueba se expresa en términos del por ciento de células HL-60 que han diferenciado a células normales en respuesta a una concentración determinada del compuesto de prueba. Los resultados resumidos en la Figura 2 claramente muestran que el análogo (20S)-2-metilen-1 a ,25-dihidroxi-18,19-dinor-vitamina D3 (DP035) es más potente que la 1 a ,25-dihidroxivitamina D3 (C001) para promover la diferenciación de células de leucemia. De esta manera, en el ensayo NBT cerca del 90% de las células se inducen para diferenciar por 1 a ,25-dihidroxivitamina D3 (C001) a una concentración de 1x10"7M, y el mismo grado de diferenciación se logra por el análogo (20S)-2-metilen-18,19-dinor (DP035) a 1x10_7M. La Figura 3 ilustra que (20S)-2-metilen-18,19-dinor-1 ,25-dihidroxivitamina D3 (DP035) tiene superior actividad de transcripción que 1 a ,25-dihidroxivitamina D3 en células óseas. Este resultado junto con la actividad de diferenciación celular de la Figura 2, sugiere que DP035 será muy efectiva en soriasis, debido a que tiene actividad celular directa para provocar diferenciación celular y para suprimir crecimiento celular. Estos datos también indican que ??035 puede tener actividad significante como un agente anti cáncer, especialmente contra leucemia, cáncer de colon, cáncer de pecho, cáncer de piel y cáncer de próstata. La Figuras 4 a 6 muestran una comparación de la actividad calcémica del metabolito activo conocido 1 a ,25-dihidroxivitamina D3 (C001 ), y el análogo 19-nor 2MD y la actualmente reivindicada (20S)-2-metilen-18,19-dinor-1 ,25- dihidroxivitamina D3 (DP035). La Figura 4 muestra que (20S)-2-metilen-18,19-dinor-1 a ,25-dihidroxi vitamina D3 (DP03 5) es tan activa como 1 a , 25-dihidroxivitamina D3 (C001) en actividad de transporte de calcio intestinal. También, las Figuras 5 y 6 muestran que aunque (20S)-2-metilen-18,19-dinor-1 ,25-dihidroxivitamina D3 (DP035) tiene cierta habilidad para movilizar calcio de huesos, claramente no es tan activa en este aspecto como 1 a ,25-dihidroxivitamina D3 (CO01). De esta manera, en resumen, el análogo de (20S)-2-metiIen- 18,19-dinor (DP035) muestra un perfil de actividad selectivo combinando alta potencia para inducir la diferenciación de células malignas, actividad de transporte de calcio intestinal relativamente alta y actividad de movilización de calcio en huesos relativamente baja.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula: en donde y Y2, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de un grupo consistente de hidrógeno y de un grupo protector hidroxi, Re y R8, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno ha sido seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo, o, cuando se toman juntos representan al grupo -(CH2)X- donde x es un entero de 2 a 5, y donde el grupo R se representa por la estructura: en donde el centro éstereoquímico en éTcarbono 20 puede tener la configuración R o S, y en donde Z es seleccionado de Y, -O Y, -CH2OY, -C=CY y -CH=CHY, en donde la doble ligadura o doble enlace puede tener la geometría cis o trans, y donde Y esta seleccionado de hidrógeno, metilo, -COR5 y un radical de la estructura siguiente: en donde m y n, independientemente, representan los enteros de 0 a 5, donde R1 es seleccionado de hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluorometil, y Ci-s-alquilo, donde puede ser una cadena recta o una cadena ramificada y, opcionalmente, un substituyente de hidroxi o hidroxi protegido, y donde cada R2, R3, y R4, independientemente, son seleccionados a partir del deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoruro, trifluorometilo y C1-5 alquilo, que puede ser cadenas rectas o ramificadas, y opcionalmente, pueden llevar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde R y R2, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo alquilideno, =CR2R3, o el grupo -(CH2)P-, donde p es un entero de 2 a 5, y donde R3 y R4, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo -(CH2)q-, donde q es un entero de 2 a 5, y donde R5 representa hidrógeno, hidroxi, o hidroxi protegido, o C1-5 alquilo y donde cualquiera de los grupos CH en las posiciones 20, 22, o 23 en la cadena lateral pueden ser reemplazados por un átomo de nitrógeno, o en donde cualquiera de los grupos -CH(CH3)-, -(CH2)m-, (CH2)n o -CR1R2- en las posiciones 20, 22, y 23, respectivamente, pueden ser reemplazados por un átomo de oxígeno o azufre. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R es una cadena lateral de la fórmula 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R es una cadena lateral de la fórmula »????? 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R es una cadena lateral de la fórmula ww 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R es una cadena lateral de la fórmula ¦????? 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R es una cadena lateral de la fórmula 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R es una cadena lateral de la fórmula 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R es una cadena lateral de la fórmula 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R es una cadena lateral de la fórmula vWWSA 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R es una cadena lateral de la fórmula 11. El compuestp de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es una cadena lateral de la fórmula 12. (20S)-2-met¡len-18,19-dinor-1 a ,25-dihidroxivitamina D3. 13. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la cantidad efectiva comprende de aproximadamente 0.01 µ g a aproximadamente 100 µ g por gramo de composición. 15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la cantidad efectiva comprende de aproximadamente 0.1 µ g a aproximadamente 50 µ g por gramo de composición. 16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque contiene (20S)-2-metiIen-18,19-dinor-1 a ,25-dihidroxi vitamina D3 en una cantidad de aproximadamente 0.01 µ g a aproximadamente 100 µ g. 17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, que contiene (20S)-2- metilen-18,19-dinor-1 a , 25-dihidroxivitamina D3 en una cantidad desde aproximadamente 0.1 // g a aproximadamente 50 µ g. 18. Un compuesto que tiene la fórmula: en donde X2 es -H o un grupo protector hidroxi. 20. Un compuesto que tiene la fórmula: en donde X3 es -H o un grupo protector hidroxi. 22. Un método para tratar enfermedad metabólica de huesos, en donde se desea mantener o incrementar la masa ósea, que comprende administrar a un paciente con la enfermedad, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: en donde Y! y Y2, que pueden ser iguales o diferentes, cada una se selecciona de un grupo consistente de hidrógeno y de un grupo protector hidroxi, R6 y R8, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno ha sido seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo, o, cuando se toman juntos representan al grupo -(CH2)X- donde x es un entero de 2 a 5, y donde el grupo R se representa por la estructura: en donde el centro estereoquímico en el carbono 20 puede tener la configuración R o S, y en donde Z es seleccionado de Y, -OY, -CH2OY, -C=CY y -CH=CHY, en donde la doble ligadura o doble enlace puede tener la geometría cis o trans, y donde Y esta seleccionado de hidrógeno, metilo, -COR5 y un radical de la estructura siguiente: en donde m y n, independientemente, representan los enteros de 0 a 5, donde R es seleccionado de hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluorometil, y C -5-alquilo, donde puede ser una cadena recta o una cadena ramificada y, opcionalmente, un substituyente de hidroxi o hidroxi protegido, y donde cada R2, R3, y R4, independientemente, son seleccionados a partir del deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoruro, trifluorometilo y Ci-5 alquilo, que puede ser cadenas rectas o ramificadas, y opcionalmente, pueden llevar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde R1 y R2, tomados juntos, representan un grupo oxo, o un grupo alquilideno, =CR2R3, o el grupo -(CH2)P-, donde p es un entero de 2 a 5, y donde R3 y R4, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo -(CH2)q-, donde q es un entero de 2 a 5, y donde R5 representa hidrógeno, hidroxi, o hidroxi protegido, o Ci-5 alquilo y donde cualquiera de los grupos CH en las posiciones 20, 22, o 23 en la cadena lateral pueden ser reemplazados por un átomo de nitrógeno, o en donde cualquiera de los grupos -CH(CH3)-, -(CH2)m-, (CH2)n o -CR1R2- en las posiciones 20, 22, y 23, respectivamente, pueden ser reemplazados por un átomo de oxígeno o azufre. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la enfermedad es osteoporosis senil. 24. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la enfermedad es osteoporosis postmenopáusica. 25. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la enfermedad es osteoporosis inducida por esferoides. 26. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la enfermedad es osteoporosis de bajo recambio de huesos. 27. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la enfermedad es osteomalacia. 28. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la enfermedad es osteodistrofia renal. 29. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto se administra oralmente. 30. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente. 31. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto se administra transdérmicamente. 32. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto se administra en una dosis desde 0.01 µ g a 100 µ g por día. 33. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto es (20S)-2-metilen-18,19-dinor-1 ,25-dihidroxivitamina D3. 34. Un método para tratar soriasis caracterizado porque comprende administrar a un paciente con soriasis, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: en donde Y-i y ?2, que pueden ser ¡guales o diferentes, cada uno se selecciona de un grupo consistente de hidrógeno y de un grupo protector hidroxi, R6 y R8, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno ha sido seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquiio, o, cuando se toman juntos representan al grupo -(CH2)X- donde x es un entero de 2 a 5, y donde el grupo R se representa por la estructura: en donde el centro estereoquímico en el carbono 20 puede tener la configuración R o S, y en donde Z es seleccionado de Y, -OY, -CH2OY, -C=CY y -CH=CHY, en donde la doble ligadura o doble enlace puede tener la geometría cis o trans, y donde Y esta seleccionado de hidrógeno, metilo, -COR5 y un radical de la estructura siguiente: en donde m y n, independientemente, representan los enteros de 0 a 5, donde R1 es seleccionado de hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluoronnetil, y C -5-alquilo, donde puede ser una cadena recta o una cadena ramificada y, opcionalmente, un substituyente de hidroxi o hidroxi protegido, y donde cada R2, R3, y R4, independientemente, son seleccionados a partir del deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoruro, trifluorometilo y C1-5 alquilo, que puede ser cadenas rectas o ramificadas, y opcionalmente, pueden llevar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde R1 y R2, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo alquilideno, =CR2R3, o el grupo -(CH2)P-, donde p es un entero de 2 a 5, y donde R3 y R4, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo -(CH2)q-, donde q es un entero de 2 a 5, y donde R5 representa hidrógeno, hidroxi, o hidroxi protegido, o C1-5 alquilo y donde cualquiera de los grupos CH en las posiciones 20, 22, o 23 en la cadena lateral pueden ser reemplazados por un átomo de nitrógeno, o en donde cualquiera de los grupos -CH(CH3)-, -(CH2)m-, (CH2)n o -CR1R2- en las posiciones 20, 22, y 23, respectivamente, pueden ser reemplazados por un átomo de oxígeno o azufre. 35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto se administra oralmente. 36. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente. 37. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto se administra transdérmicamente. 38. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto se administra tópicamente. 39. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto es (20S)-2-metilen-18,19-dinor-1 a ,25-dihidroxivitamina D3. 40. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la cantidad efectiva comprende aproximadamente 0.01 // g/día a aproximadamente 100 // g/día del compuesto. 41. Un método para tratar leucemia, cáncer de colon, cáncer de pecho o mama, cáncer de piel o cáncer de próstata, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: en donde y Y2, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona de un grupo consistente de hidrógeno y de un grupo protector hidroxi, l¾ y R8, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno ha sido seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo, o, cuando se toman juntos representan al grupo -(CH2)X- donde x es un entero de 2 a 5, y donde el grupo R se representa por la estructura: en donde el centro estereoquímico en el carbono 20 puede tener la configuración R o S, y en donde Z es seleccionado de Y, -OY, -CH2OY, -C=CY y -CH=CHY, en donde la doble ligadura o doble enlace puede tener la geometría cis o trans, y donde Y esta seleccionado de hidrógeno, metilo, -COR5 y un radical de la estructura siguiente: en donde m y n, independientemente, representan los enteros de 0 a 5, donde R1 es seleccionado de hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluorometil, y C -5-alquilo, donde puede ser una cadena recta o una cadena ramificada y, opcionalmente, un substituyente de hidroxi o hidroxi protegido, y donde cada R2, R3, y R4, independientemente, son seleccionados a partir del deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoruro, trifluorometilo y C -5 alquiló, que puede ser cadenas rectas o ramificadas, y opcionalmente, pueden llevar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde R1 y R2, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo alquilideno, =CR2R3, o el grupo -(CH2)P-, donde p es un entero de 2 a 5, y donde R3 y R4, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo -(CH2)q-, donde q es un entero de 2 a 5, y donde R5 representa hidrógeno, hidroxi, o hidroxi protegido, o Ci-5 alquilo y donde cualquiera de los grupos CH en las posiciones 20, 22, o 23 en la cadena lateral pueden ser reemplazados por un átomo de nitrógeno, o en donde cualquiera de los grupos -CH(CH3)-, -(CH2)m-. (CH2)n o -CR1R2- en las posiciones 20, 22, y 23, respectivamente, pueden ser reemplazados por un átomo de oxígeno o azufre. 42. El método de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado porque el compuesto se administra oralmente. 43. El método de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente. 44. El método de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado porque el compuesto se administra transdérmicamente. 45. El método de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado porque el compuesto se administra en una dosis desde aproximadamente 0.01 /¿ g/día a aproximadamente 100 g/día. 46. El método de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado porque el compuesto es (20S)-2-metilen-18,19-dinor-1 ,25-dihidroxivitamina D3. 47. Un método para incrementar la resistencia de los huesos, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que requiere este tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: en donde Yi y Y2, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona de un grupo consistente de hidrógeno y de un grupo protector hidroxi, R6 y Rs, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno ha sido seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo, o, cuando se toman juntos representan al grupo -(CH2)X- donde x es un entero de 2 a 5, y donde el grupo R se representa por la estructura: en donde el centro estereoquímico en el carbono 20 puede tener la configuración R o S, y en donde Z es seleccionado de Y, -OY, -CH2OY, -C=CY y -CH=CHY, en donde la doble ligadura o doble enlace puede tener la geometría cis o trans, y donde Y esta seleccionado de hidrógeno, metilo, -COR5 y un radical de la estructura siguiente: en donde m y n, independientemente, representan los enteros de 0 a 5, donde R1 es seleccionado de hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluorometil, y C1-5-alquiIo, donde puede ser una cadena recta o una cadena ramificada y, opcionalmente, un substituyente de hidroxi o hidroxi protegido, y donde cada R2, R3, y R4, independientemente, son seleccionados a partir del deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoruro, trifluorometilo y C1-5 alquilo, que puede ser cadenas rectas o ramificadas, y opcionalmente, pueden llevar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde R1 y R2, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo alquilideno, =CR2R3, o el grupo -(CH2)P-, donde p es un entero de 2 a 5, y donde R3 y R4, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo -(CH2)q-, donde q es un entero de 2 a 5, y donde R5 representa hidrógeno, hidroxi, o hidroxi protegido, o C -5 alquilo y donde cualquiera de los grupos CH en las posiciones 20, 22, o 23 en la cadena lateral pueden ser reemplazados por un átomo de nitrógeno, o en donde cualquiera de los grupos -CH(CH3)-, -(CH2)m-, (CH2)n o -CR1R2- en las posiciones 20, 22, y 23, respectivamente, pueden ser reemplazados por un átomo de oxígeno o azufre. 48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la resistencia de huesos es resistencia cortical. 49. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la resistencia de huesos es resistencia trabecular. 50. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el compuesto se administra oralmente. 51. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente. 52. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el compuesto se administra transdérmicamente. 53. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el compuesto se administra en una dosis desde 0.01 µ g a 100 µ g por día. 54. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el compuesto es (20S)-2- metilen-18, 9-dinor-1 a ,25-dihidroxivitamina D3. 55. Un método para tratar una enfermedad autoinmune, caracterizado porque comprende administrar a un paciente con la enfermedad, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: en donde y Y2, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona de un grupo consistente de hidrógeno y de un grupo protector hidroxi, F¾ y R8, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno ha sido seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo, o, cuando se toman juntos representan al grupo -(CH2)X- donde x es un entero de 2 a 5, y donde el grupo R se representa por la estructura: en donde el centro estereoquímico en el carbono 20 puede tener la configuración R o S, y en donde Z es seleccionado de Y, -OY, -CH2OY, -C=€Y y -CH=CHY, en donde la doble ligadura o doble enlace puede tener la geometría cis o trans, y donde Y esta seleccionado de hidrógeno, metilo, -COR5 y un radical de la estructura siguiente: en donde m y n, independientemente, representan los enteros de 0 a 5, donde R1 es seleccionado de hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluorometil, y Ci-s-alquilo, donde puede ser una cadena recta o una cadena ramificada y, opcionalmente, un substituyente de hidroxi o hidroxi protegido, y donde cada R2, R3, y R4, independientemente, son seleccionados a partir del deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoruro, trifluorometilo y C1-5 alquilo, que puede ser cadenas rectas o ramificadas, y opcionalmente, pueden llevar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde R1 y R2, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo alquilideno, =CR2R3, o el grupo -(CH2)p-, donde p es un entero de 2 a 5, y donde R3 y R4, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo -(CH2)q-, donde q es un entero de 2 a 5, y donde R5 representa hidrógeno, hidroxi, o hidroxi protegido, o C1-5 alquilo y donde cualquiera de los grupos CH en las posiciones 20, 22, o 23 en la cadena lateral pueden ser reemplazados por un átomo de nitrógeno, o en donde cualquiera de los grupos -CH(CH3)-, -(CH2)m-> (CH2)n o -CR1R2- en las posiciones 20, 22, y 23, respectivamente, pueden ser reemplazados por un átomo de oxígeno o azufre. 56. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque la enfermedad es esclerosis múltiple. 57. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque la enfermedad es diabetes mellitus. 58. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque la enfermedad es lupus. 59. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el compuesto se administra oralmente. 60. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente. 61. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el compuesto se administra transdérmicamente. 62. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el compuesto se administra en una dosis desde aproximadamente 0.01 µ g/día a aproximadamente 100 µ g/día. 63. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el compuesto es (20S)-2-metilen-18,19-dinor-1 a ,25-dihidroxivitamina D3. 64. Un método para tratar una enfermedad intestinal inflamatoria, caracterizado porque comprende administrar a un paciente con la enfermedad, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: en donde y ?2, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona de un grupo consistente de hidrógeno y de un grupo protector hidroxi, R6 y Re, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno ha sido seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo, o, cuando se toman juntos representan al grupo -(CH2)X- donde x es un entero de 2 a 5, y donde el grupo R se representa por la estructura: en donde el centro estereoquímico en el carbono 20 puede tener la configuración R o S, y en donde Z es seleccionado de Y, -OY, -CH2OY, -C=CY y -CH=CHY, en donde la doble ligadura o doble enlace puede tener la geometría cis o trans, y donde Y esta seleccionado de hidrógeno, metilo, -COR5 y un radical de la estructura siguiente: en donde m y n, independientemente, representan los enteros de 0 a 5, donde R1 es seleccionado de hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluorometil, y C1-5-alquilo, donde puede ser una cadena recta o una cadena ramificada y, opcionalmente, un substituyente de hidroxi o hidroxi protegido, y donde cada R2, R3, y R4, independientemente, son seleccionados a partir del deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoruro, trifluorometilo y C1-5 alquilo, que puede ser cadenas rectas o ramificadas, y opcionalmente, pueden llevar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde R1 y R2, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo alquilideno, =CR2R3, o el grupo -(CH2)P-, donde p es un entero de 2 a 5, y donde R3 y R4, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo -(CH2)q-, donde q es un entero de 2 a 5, y donde R5 representa hidrógeno, hidroxi, o hidroxi protegido, o C1-5 alquilo y donde cualquiera de los grupos CH en las posiciones 20, 22, o 23 en la cadena lateral pueden ser reemplazados por un átomo de nitrógeno, o en donde cualquiera de los grupos -CH(CH3)-, -(CH2)m-. (CH2)n o -CR R2- en las posiciones 20, 22, y 23, respectivamente, pueden ser reemplazados por un átomo de oxígeno o azufre. 65. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque la enfermedad es enfermedad de Crohn. 66. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque la enfermedad es colitis ulcerativa. 67. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque el compuesto se administra oralmente. 68. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente. 69. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque el compuesto se administra transdérmicamente. 70. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque el compuesto se administra en una dosis desde aproximadamente 0.01 / g/día a aproximadamente 100 // g/día. 71. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque el compuesto es (20S)-2-met¡Ien-18,19-dinor-1 a ,25-dihidroxivitamina D3.