CZ280203B6 - Deriváty vitaminu D s homology bočního řetězce a způsob jejich výroby - Google Patents
Deriváty vitaminu D s homology bočního řetězce a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280203B6 CZ280203B6 CS91281A CS28191A CZ280203B6 CZ 280203 B6 CZ280203 B6 CZ 280203B6 CS 91281 A CS91281 A CS 91281A CS 28191 A CS28191 A CS 28191A CZ 280203 B6 CZ280203 B6 CZ 280203B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- hydroxy
- vitamin
- secochola
- tetraene
- Prior art date
Links
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 vitamin carbon derivative Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 9
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims description 6
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 5
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 18
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 14
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 14
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- FFWSICBKRCICMR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-hexanone Chemical compound CC(C)CCC(C)=O FFWSICBKRCICMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 4
- HCJUXWODMAMVGQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylpentan-2-one Chemical compound CC(C)CC(=O)CBr HCJUXWODMAMVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 2
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N retinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- CLNKPEBBYRPFKN-UHFFFAOYSA-M (2-oxo-4-propan-2-yloxybutyl)-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC(=O)CCOC(C)C)C1=CC=CC=C1 CLNKPEBBYRPFKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WUAOFWYIMBQLIU-UHFFFAOYSA-M (4-methyl-2-oxopentyl)-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC(=O)CC(C)C)C1=CC=CC=C1 WUAOFWYIMBQLIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNYLXWXTDJTVDO-UHFFFAOYSA-N 1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)hex-5-en-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)CCC=C)C1=CC=CC=C1 XNYLXWXTDJTVDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAANTNXREIRLCT-UHFFFAOYSA-N 1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)propan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 KAANTNXREIRLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCVDICFLPGDHAT-DJLDLDEBSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,5-dimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 JCVDICFLPGDHAT-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- VXEXQQZXNUFFCG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-propan-2-yloxybutan-2-one Chemical compound CC(C)OCCC(=O)CBr VXEXQQZXNUFFCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAIOKBCBCQXLNI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-methylhexan-2-one Chemical compound CC(C)CCC(=O)CBr LAIOKBCBCQXLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYAMPFDYTBDISG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)propan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)CCl)C1=CC=CC=C1 NYAMPFDYTBDISG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAROCGXHUMGPGS-UHFFFAOYSA-N 1-pentan-3-yloxy-3-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)propan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)COC(CC)CC)C1=CC=CC=C1 KAROCGXHUMGPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XARVANDLQOZMMJ-CHHVJCJISA-N 2-[(z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-oxo-2-(2-oxoethylamino)ethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(=O)NCC=O)C1=CSC(N)=N1 XARVANDLQOZMMJ-CHHVJCJISA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 25-Hydroxycholecalciferol Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003872 25-hydroxy-cholecalciferol Substances 0.000 description 1
- LUFPSOYGOSKNGD-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)pentan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)CC(C)C)C1=CC=CC=C1 LUFPSOYGOSKNGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOPHBOLQZLBLMJ-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxy-1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)butan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)CCOC(C)C)C1=CC=CC=C1 SOPHBOLQZLBLMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEWOUXCWMNHTIZ-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxybutan-2-one Chemical compound CC(C)OCCC(C)=O MEWOUXCWMNHTIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RXSDVAVTCCHPEU-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(=O)CC1CC1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(=O)CC1CC1 RXSDVAVTCCHPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021318 Calcifediol Nutrition 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 101710146873 Receptor-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N calcidiol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N 0.000 description 1
- 150000001668 calcitriol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 108010007093 dispase Proteins 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XCSNRICUVQIXEM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-diethoxyphosphorylethoxy)acetate Chemical compound CCOC(=O)COCCP(=O)(OCC)OCC XCSNRICUVQIXEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L nitro blue tetrazolium dichloride Chemical group [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 229960000342 retinol acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019173 retinyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011770 retinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Jsou popsány deriváty vitaminu D s homologickými bočními řetězci, obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n., R.sup.4.n., R.sup.5 .n.a R.sup.6 .n.mají význam uvedený v popisu, B a D buď každý znamenají atom vodíku nebo dohromady představují dvojnou vazbu (E-konfigurace dvojné vazby) a A znamená přímou vazbu mezi atomy uhlíku 20 a 22 a X představuje alkylenoxyskupinu vzorce -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.O-, kde n značí 1 až 3, nebo A znamená methylenový můstek vzorce -CH.sub.2.n.- mezi atomy uhlíku 20 a 22 a X představuje alkylenový zbytek vzorce -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.- nebo alkylenoxyskupinu vzorce -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.O-, kde n značí vždy 1 až 3, jakož i způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky, které tyto sloučeniny obsahují, stejně jako jejich použití pro výrobu léčiv. Nové sloučeniny mají účinek potlačující proliferaci a účinek zabraňující diferenciaci buněk.ŕ
Description
Deriváty vitaminu D s homologickými bočními řetězci, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů vitaminu D s homologickými postranními řetězci, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků tyto látky obsahujících a jejich použití pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
V přírodě se vyskytující vitaminy D2 a D3 (viz obecný vzorec V) jsou jako takové inaktivní a teprve po hydrolýze v poloze 25 v játrech nebo po hydrolýze v poloze 1 v ledvinách se mění na své biologicky aktivní metabolity. Účinek vitaminů D2 a D3 spočívá ve stabilizaci hladiny Ca++ a hladiny fosfátu v plazmě a působí proti poklesu hladiny Ca++ v plazmě.
Je možné vyjádřit pomocí obecného vzorce V
ergokalciferol: Ra = Rb = H, Rc = CH3, vitamin D2 dvojná vazba C-22/23, cholekalceferol: Ra = Rb = Rc = H, vitamin D3
25-hydroxycholekalciferol:
Ra = rc = h, Rb = OH,
Ια-hydroxycholekalciferol:
Ra = OH, Rb = Rc = H,
1α,25-dihydroxycholekalciferol:
Ra = Rb = OH, Rc = H, kalcitriol.
-1CZ 280203 B6
Vedle svého význačného účinku na látkovou výměnu vápníku a fosfátů mají také vitaminy D2 a D3 a jejich syntetické deriváty účinky zabraňující proliferaci a diferenciaci buněk (H. F. De Luca, The Metabolism and Function of Vitamin D in Biochemistry of Steroid Hormones, vydavatel H. L. J. Makin, 2. vyd., Blackwell Scientific Publications 1984, str. 71 až 116). Při použití vitaminu D však také může docházet k úkazům předávkováni (hyperkalcinemie).
Ια-Cholekalciferoly hydroxylované v poloze 24 jsou již známé z německého spisu DE-AS 25 26 981. Tyto sloučeniny mají nižší toxicitu než odpovídající nehydroxylovaný Ια-cholekalciferol. Hydroxylované sloučeniny mají selektivní aktivaci účinku způsobujícího intestinální absorbci vápníku a slabší absorbční účinek v kostech než Ια-cholekarciferol.
Analogy 24-hydroxylovaného vitaminu D, které jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 87/00834 mohou sloužit k ošetřování abnormální proliferace buněk a/nebo poruch vyvolaných diferenciací buněk u lidí i zvířat.
De Luca se již krátce zmiňuje o různých 1,25-dihydroxy-homo-vitaminech D a disociaci s ohledem na absorbční účinek v kostech a HL-60 diferenciaci buněk. Absorbční účinek in vitro je přitom přímým měřítkem mobilizace vápníku in vivo.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká derivátů bočními řetězci, obecného vzorce I vitaminu D s homologickými
ve kterém
R1 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku,
R2 znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku,
-2CZ 280203 B6
R3 nebo R4 znamená hydroxyskupinu nebo acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku a vždy druhý z těchto substituentů znamená atom vodíku nebo
R3 a R4 představují dohromady atom kyslíku,
R5 a R6 znamenají nezávisle na sobě přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až se 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu nebo znamenají dohromady nasycený, nenasycený nebo aromatický karbocyklický kruh, vytvořený s terciárním atomem uhlíku, nebo znamenají s připojeným jedním atomem nebo dvěma atomy dusíku, kyslíku nebo síry heterocyklický 3-, 4-, 5nebo 6-členný kruh,
B a D znamenají vždy buď atom vodíku, nebo tvoří dohromady dvojnou vazbu, která má konfiguraci E a buď
A představuje přímou vazbu mezi atomy uhlíku 20 a 22 a
X znamená alkylenoxyskupinu vzorce -(CH2)nO-, kde n představuje číslo 1 až 3, nebo
A znamená methylenový můstek vzorce -CH2- mezi atomy uhlíku 20 a 22 a představuje alkylenový zbytek vzorce (CH2)n- nebo alkylenoxyskupinu vzorce -(CH2)nO-, přičemž v těchto vzorcích n představuje číslo 1 až 3, nebo
znamená zbytek vzorce
-(CHq) 2- - — - nebo -(CH2)2- ~ , pokud A znamená přímou vazbu a jakož i B a D tvoří dohromady dvojnou vazbu, stejně jako způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků, které obsahují tyto sloučeniny, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv.
Acyloxyskupiny nebo acylové skupiny možné pro substituenty R1 a R2 nebo v substituentech R3 nebo R4 jsou zvláště odvozeny od karboxylových kyselin nebo od kyseliny benzoové.
Tvoří-li R5 a R6 dohromady s terciárním atomem uhlíku nasycený karbocyklický kruh, tak je uvažováno zvláště s cyklopropylovým nebo cyklohexylovým kruhem. Jako alkylové skupiny R a R° přicházejí v úvahu zejména alkylové skupiny, které obsahují 1 až 5 atomů uhlíku.
Podle tohoto vynálezu jsou výhodné deriváty vitaminu D s homologickými bočními řetězci, obecného vzorce I, ve kterém
-3CZ 280203 B6 *1 O A
R, R a R* znamenají hydroxyskupinu nebo
R a R znamenají methylovou skupinu nebo tvoří dohromady s terciárním atomem uhlíku cyklopropylo.vý kruh,
R2 představuje atom vodíku a n znamená číslo 1 nebo 2.
Mezi atomy uhlíku 22 a 23, pokud A znamená přímou vazbu, nebo mezi atomy uhlíku 23 a 24, pokud A znamená methylenovou skupinu, se s výhodou nachází dvojná vazba. Obzvláště výhodné jsou sloučeniny
24-[1(R)-hydroxy-4-methylpentyl]-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19),23E-tetraen-l(S),3(R)-diol,
24-[1(S)-hydroxy-4-methylpentyl]-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19),23E-tetraen-l(S),3(R)-diol,
24-(1(R)-hydroxy-3-methylbutyl]-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19),23E-tetraen-l(S),3(R)-diol,
24-(1(S)-hydroxy-3-methylbutyl]-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19),23E-tetraen-l(S),2(R)-diol,
24-(l(R)-hydroxy-3-methylbutyl]-9,10-sekochola-5Z,7E,ιοί 19 )-trien-l(S) ,3(R)-diol,
24-(1(S)-hydroxy-3-methylbutyl]-9,10-sekochola-5Z,7E,ιοί 19)-trien-1 (S) ,3(R)-diol,
24-(1(R)-hydroxy-3-isopropoxypropyl]-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19),23E-tetraten-l(S),3(R)-diol,
4-(1(S)-hydroxy-3-isopropoxypropyl]-9,10-sekochola-5 Z,7 E,10(19),23E-tetraen-l(S),3(R)-diol,
24-isopropoxymethyl-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen-1(S),3(R),24(R)-triol,
24-isopropoxymethyl-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen-1(S),3(R),24(S)-triol,
24-(2-isopropoxyethyl)-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen-l(S),3(R),24(R)-triol,
24-(2-isopropoxyethyl)-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen-l(S),3(R),24(S)-triol,
26.27- cyklo-24a,24b-dihomo-9,10-sekocholestra-5Z,7E,10,- (19),23E-tetraen-l(S),3(R),24a(R)-triol a
26.27- cyklo-24a,24b-dihomo-9,10-sekocholestra-5Z,7E,10(19) , 23E-tetraen-l(S),3(R),24a(S)-triol.
-4CZ 280203 B6
Nyní bylo zjištěno, že deriváty vitaminu D s homologickými bočními řetězci podle předloženého vynálezu obecného vzorce I, mají ve srovnání s derivátem vitaminu D, kalcitriolem (la,25-dihydroxycholekalciferolem) překvapivě příznivé spektrum účinku. Zatímco účinky na látkovou výměnu vápníku a fosfátů jsou zřetelně zeslabené (pokles vedlejších účinků předávkováním nebo žádoucí vyšší dávku), zůstává účinek zabraňující proliferaci a účinek na diferenciaci buněk přibližně zachován (disociace).
Aktivita vitaminu D se u sloučenin podle tohoto vynálezu stanovuje pomocí receptorových testů s kalcitriolem. Testy se provádějí za použití specifických receptorových proteinů ze střev rachitických kuřat. Receptorové vazebné proteiny se inkubují s 0,5 ng/ml 3H-kalcitriolu v reakčním objemu 0,575 ml v nepřítomnosti nebo přítomnosti zkoušených sloučenin po dobu 1 hodiny v testovací zkumavce. K oddělení volného kalcitriolu a kalcitriolu s vázaným receptorem se provede absorbce na aktivním uhlí a dextranu. K tomu se do každé testovací zkumavky přidá 200 μΐ suspenze aktivního uhlí a dextranu a ínkubuje se za teploty 22 “C po dobu 30 minut. Nakonec se každý zkušební vzorek odstředí během 10 minut za přetížení 1 500 g při teplotě 4 °C. Zachycený podíl se dekantuje a po přibližně jednohodinové ekvilibraci v záření způsobeném atomy (atom light) se změří β počítačem.
Vynesou se kompetiční křivky, které obsahují různé koncentrace zkoušené sloučeniny a referenční látky (neznačeného kalcitriolu) při konstantní koncentraci srovnávací látky (3H kalcitriolu) ve vzájemném vztahu a stanoví se kompetiční faktor (KF).
Kompetiční faktor je definován jako podíl z koncentrací každé zkušební látky a referenční sloučeniny, který je potřebný pro 50% kompetici:
koncentrace zkoušené sloučeniny při 50% kompetici KF = —-----------------------------------koncentrace referenční látky při 50% kompetici
Podle toho vykazuje
24-(l-hydroxy-3-methylbutyl)-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19), 23E-tetraen-l(S),3(R)-diol (sloučenina A) hodnotu KF rovnou 2,0 a 24-(l-hydroxy-3-methylbutyl)-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19), 23E-tetraen-l(S),3(S)-diol (sloučenina B) hodnotu KF rovnou 3,6.
Ke stanovení antiproliferační schopnosti sloučenin podle tohoto vynálezu se se sloučeninami A a B, jako zastupujícími zkušebními látkami, provede test, který je popsán dále. '
Keratinocyty novorozených myší se preparují a kultivují podle metody, kterou popsal S. Yuspa a C. C. Harris, Altered Differentiation of Mouše Epidermal Cells Treated with Retinyl Acetate in Vitro, Exp. Cell Res. 86., 95-105 (1974).
Neonatální myši kmene NMRI obého pohlaví se usmrtí oddělením hlavy, kůže se odpreparuje, promyje v roztoku antibiotika a antimykotika a s dermální strany inkubuje pod roztokem dispasy II (1,2 U/ml v prostředí tkáňové kultury M199 + 25 mmol/1 HEPES +
-5CZ 280203 B6 % fetálního telecího sera (FCS) + 50 U/ml penicilinu/streptomycinu (P/S) (preparační prostředí, PM)) za teploty 4 “C přes noc. Pokožka se odstraní a působením trypsinu se připraví suspenze jednotlivých buněk. Po odstředění se buněčný sediment resuspenduje, po vybarvení trypanovou modří se stanoví počet přežívajících malých kulatých buněk a buňky o hustotě 4xl05 buněk/cm2 se vnesou do 24 jamkových desek Primaria v prostředí tkáňové kultury (M199 + 15% FCS + 50 U/ml P/S). Po dvacetičtyřhodinové inkubaci za teploty 37 *C se buňky promyjí solným roztokem pufrovaným fosfátem (PBS) a dále inkubují po dobu 24 hodin s prostředím tkáňové kultury (M199 + 50 U/ml P/S+0,5 % ethanolu) neobsahujícím sérum, a to v přítomnosti nebo nepřítomnosti testované sloučeniny, za teploty 32,5 C. Potom se přidá 3H methylthymidin o aktivitě 1,48x10—15 s“í/50 μΐ (13,6xl0”9 s-1/mmol). Po 4 hodinách se prostředí odsaje a reakce se ukončí přídavkem 500 μΐ ledově chladné 10% kyseliny trichloroctové (TCA). Buňky se promyjí TCA a PBS a lyžují inkubací v roztoku proteinázy K (10 mmol/1 Tris-HCl, 10 mmol/1 EDTA, 10 mmol/1 NaCl, 0,2 % Triton-X 100, hodnota pH 8,0, 50 ug/ml proteinkinázy K) a lyzát se vyčeří odstředěním. V takto zpracovaném materiálu se stanoví scintilační fotometrií radioaktivita a po specifickém vybarvení DNA pomocí diamidinofenylindolu (DAPI) se DNA koncentrace stanoví fluorescenční fotometrií.
Podle toho potlačuje kalcitriol, stejně jako sloučenina A a sloučenina B vestavění 3H thymidinu do DNA v závislosti na
| dávkách, s | těmito hodnotami IC50: | ||
| calcitriol | 2X10“9 | mol/1 | |
| sloučenina | A | 1X10“8 | mol/1 |
| sloučenina | B | 3,2xl0-9 | mol/1. |
Diferenciační stimulační účinek kalcitriolu, jakož i sloučenin podle tohoto vynálezu,
26,27-cyklo-24a,24b-dihomo-9,10-sekocholestra-5Z,7E,10(19), 23E-tetraen-l(S),3(R),24a(R)-triolu (sloučeniny C) a
26,27-cyklo-24a,24b-dihomo-9,10-sekocholestra-5Z,7E,10(19), 23E-tetraen-l(S),3(R),24a(S)-triolu (sloučeniny D) se prakticky neliší.
Z literatury (D. J. Mangelsdorf a kol., J. Cell, Biol. 98, 391 až 398 /1984/) je známo, že zpracování leukemických buněk člověka (promyelocytová buněčná linie HL 60) in vitro s kalcitriolem indukuje diferenciaci buněk na makrofágy.
Ke kvantitativnímu stanovení diferenciačního stimulačního účinku analogu kalcitriolu se provede test, který je popsán dále.
Buňky HL 60 se kultivují v prostředí tkáňové kultury (RPMI - 10% fetální telecí sérum) za teploty 37 ’C v atmosféře, kterou tvoří 5 % oxidu uhličitého ve vzduchu.
K testování sloučenin se buňky odstředí a 2,8xl05 buněk na mililitr se vyjme do prostředí tkáňové kultury, které neobsahuje fenolovou červeň. Testované sloučeniny se rozpustí v ethanolu a prostředí tkáňové kultury neobsahující fenolovou červeň se získaným roztokem zředí na požadovanou koncentraci. Směs z ředi-6CZ 280203 B6 cích stupňů se smíchá se suspenzí buněk v poměru 1:10 a vždy 100 μΐ této suspenze buněk obsahující přidanou testovanou sloučeninu se odpipetuje do jamky, umístěné na desce s 96 jamkami. Ke kontrolnímu stanovení se suspenze buněk analogicky přidá k rozpuštědlu.
Po inkubaci trvající 96 hodin za teploty 37 °C ve vzduchu obsahujícím 5 % oxidu uhličitého se do každé jamky, umístěné na desce obsahující 96 jamek, k suspenzi buněk odpipetuje 100 μΐ roztoku NBT-TPA (NBT = nitro-tetrazoliová modř, konečná koncentrace v násadě 1 mg/ml a tetradekanoylphorbolmyristát-13-acetát (TPA), konečná koncentrace v násadě 2xl0~7 mol/1).
Inkubací trvající 2 hodiny za teploty 37 C ve vzduchu obsahujícím 5 % oxidu uhličitého se v důsledku intracelulárního uvolnění radikálů kyslíku, stimulovaného TPA, sníží v buňkách vlivem NBT diferenciace na makrofágy k nerozpustnému formazanu.
Ke zkončení reakce se obsah jamek umístěných na desce s 96 prohlubněmi odsaje a ulpělé buňky se fixují přídavkem methanolu a po fixaci vysuší.
K přípravě vzniklých intracelulámich formazanových krystalů se do každé jamky odpipetuje 100 μΐ (2 val/1) hydroxidu draselného a 100 μΐ dimethylsulfoxidu a podrobí se působení ultrazvuku po dobu 1 minuty. Koncentrace formazanu se stanoví spektrální fotometr i í při vlnové délce 650 nm.
Jako měřítko indukce diferenciace buněk HL 60 na makrofágy slouží koncentrace vzniklého formazanu. Relativní účinnost testovaných sloučenin se vyjadřuje jako podíl ED50 testované sloučeniny a ED5q kalcitriolu.
. Podle toho má kalcitriol, sloučenina C a sloučenina D hodnotu EDg0 odpovídající l,8xio“9 mol/1, 2,2xl0~9 mol/1 a 2,5xl0-9 mol/1.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se tím, že snižují riziko hyperkalcinemie hodí obzvláště pro výrobu léčiv k ošetřování chorob, které se vyznačuji hyperproliferací, jako například hyperproliferačních onemocnění kůže (lupénky) a maligních nádorů (leukémie, karcinomu tračníku nebo karcinomu prsu). Předpokladem úspěšného ošetření je důkaz, že se receptory kalcitriolu dostávají do cílového orgánu.
Tento vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obecného vzorce I společně Sloučeniny se mohou připrasnášenlivých rozpouštědlech ve farmaceuticky vhodobsahují alespoň jednu sloučeninu s farmaceuticky snášenlivým nosičem, vovat jako roztoky ve farmaceuticky nebo jako emulze, suspenze nebo disperze ných rozpouštědlech, nebo jako tablety, pilulky nebo kapsle, které obsahují pevné nosné látky, jež jsou o sobě známé. Pro lokální zpracovávej í na krémy a masti tvoří lékovou formu vhodnou prostředek může také obsahovat netoxické pomocné látky, jako použití se s výhodou sloučeniny nebo podobné přípravky, které k lokálnímu použití. Každý takový jiné farmaceuticky snášenlivé a
-7CZ 280203 B6 jsou například stabilizátory, antioxidanty, pojivá, barviva, emulgátory nebo ochucovadla. Sloučeniny se s výhodou používají ve sterilních roztocích vhodných pro injekce nébo jako intravenózní infuze, jako perorální dávky podávané zažívacím traktem nebo lokální aplikační formy, které tvoří krémy, masti, lotiony nebo vhdoné transdermální ňáplasti, jak je popsáno v evropském patentu č. 0 387 077A.
Denní dávky pro pacienta činí 0,1 až 1 000 μ9, s výhodou 1,0 až 500 μg.
Tento vynález se kromě toho týká použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu léčiv.
Výroba derivátů vitaminu D s homologickými bočními řetězci obecného vzorce I se podle tohoto vynálezu provádí tím, že se sloučenina obecného vzorce IV
(IV), ve kterém
Rx znamena atom vodíku nebo chráněnou hydroxyskupinu,
R znamena chráněnou hydroxyskupinu a
A, X, R5 a R6 mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, popřípadě po selektivní hydrogenaci dvojné vazby v bočním řetězci, převede na sloučeninu obecného vzorce IVa
-8CZ 280203 B6
(IVa) ve kterém
Ί t Ol
R1 , E2 , A,
IV,
X, R5 a R6 mají význam uvedený pod obecným vzorcem která, podle potřeby po redukci karbonylové funkce a popřípadě po rozdělení směsi, se redukuje na epimerní hydroxysloučeniny obecného vzorce lila a Illb
(lila) ****** OH = a -OH (Illb) ***** OH = β -OH ve kterém
R1', R2', A,
IV a
X, R5 a R6 mají význam uvedený pod obecným vzorcem
B a D mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, a ozařováním ultrafialovým zářením, při vratné stereochemii dvojné vazby v poloze 5, 6, se převede na sloučeninu obecného vzorce
II
-9CZ 280203 B6 ve kterém
R1', R2', A, B, D, vzorců lila a Illb, e z:
X, R a R mají význam uvedený u obecných a nakonec se odštěpí přítomné a hydroxyskupiny se částečně sloučeniny obecného vzorce I.
chránící skupiny na hydroxyskupině nebo zcela esterifikují za vzniku
Redukce karbonylové funkce v bočním řetězci sloučeniny obecného vzorce IV se provádí například působením chloridu čeřitého nebo natriumborhydridu v polárním rozpouštědle. Při redukci vzniká jako R-hydroxyisomer obecného vzorce lila, tak také S-hydroxyisomer obecného vzorce Illb. Oba isomery se dají oddělit chromatograf icky .
Podle potřeby se před redukcí karbonylové funkce může selektivně hydrogenovat dvojná vazba bočního řetězce. Jako hydrogenační činidlo se mimo jiné hodí lithium-tri-terc.butoxyaluminiumhydrid v polárním rozpouštědle.
Následující převedení sloučeniny obecného vzorce lila nebo obecného vzorce Illb na sloučeninu obecného vzorce II se provádí například ozařováním ultrafialovým zářením v přítomnosti tak zvaného triplet sensibilizátoru. V rámci tohoto vynálezu se k tomu používá antracenu. Štěpení pí-vazby dvojné vazby v poloze
5,6, otočení kruhu A o 180° s jednoduchými vazbami v poloze 5 a 6 a opětovný vznik dvojné vazby v poloze 5,6 představuje vratný stereoisomerni pochod dvojné vazby 5,6.
Konečné odštěpení chránící skupiny na hydroxyskupině se s výhodou provádí za použití tetra-n-butylamoniumfluoridu. Podle potřeby se volné hydroxyskupiny na závěr provedeného způsobu částečně nebo úplně esterifikují působením odpovídajícího halogenidu karboxylové kyseliny, přičemž halogenidem se rozumí chlorid nebo bromid, nebo působením anhydridu karboxylové kyseliny.
-10CZ 280203 B6
Výroba výchozích sloučenin
1. Způsob výroby 1(S),3(R)-bis-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-
-20 (S) -f ormyl-9,10-sekopregna-5E, 7E, 10 (19) -trienu 1
Výroba sloučeniny 1 se provede jak popsal M. J. Calverley v Tetrahydron 43., 4609 /1987/ a jak je také zřejmé z mezinárodní patentové přihlášky WO 87/00834. Tam je také popsána výroba výchozí sloučeniny, kde R1 znamená atom vodíku.
2. Způsob výroby 1(S),3(R)-bis-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-methyl-9,10-sekoprogna-5E,7E,10(19)-trien-21-karbaldehydu 2
Aldehyd 2 se vyrábí novým způsobem.
a) K suspenzi 1,8 g natriumhydridu (80 % v oleji) v 70 ml absolutního tetrahydrofuranu se přikape za teploty 25 ’C roztok
15,57 g ethylesteru kyseliny diethylfosfonoethoxyoctové (vyroben podle W. Grella a H. Machleidta, Liebigs Ann. Chem. 699, 53 /1966/) ve 200 ml tetrahydrofuranu. Po ukončení přidáváni se míchá dalších 90 minut za teploty 60 °C, reakční směs se znovu ochladí na teplotu 25 ’C a přikape se k ní roztok 6,2 g sloučeniny 1 v 70 ml tetrahydrofuranu. Po dvouhodinovém míchání pod zpětným chladičem se reakční směs ochladí a potom vylije do vody a extrahuje ethylacetátem. Po vysušení (síranem sodným) se provede odpaření a získaný surový produkt se chromatograf u je na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu. Hlavní frakce poskytne 5,2 g ethylesteru 1(S),3(R)-bis-(terč.butyldimethylsilyloxy)-23-(ethoxy-9,10-sekochola-5E,7E, 10(19)-tetraen-24-kyseliny, který tvoří olejovitá směs isomerů s dvojnou vazbou C 22.
b) 5,2 g sloučeniny získané ad a) se rozpustí ve 120mml toluenu a za teploty 0 ’C pomalu vnese 20 ml 20% roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Po 30 minutách za teploty 0 °C se reakční roztok opatrně vylije do roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Obvyklým zpracováním se dostane
4,88 g l(S),3(R)-bis-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-23-ethoxy-9,10—sekochola-5E,7E,10(19),22-tetraen-24-olu, který tvoří bezbarvá olejovitá isomerní směs. Získaná směs se použije bez dalšího čistění v následujícím stupni.
c) 4,88 g sloučeniny vyrobené ve stupni b) se míchá se směsí 55 ml dichlormethanu a 55 ml 70% vodné kyseliny octové po dobu 4 hodin za teploty místnosti. Potom se reakční směs neutralizuje roztokem amoniaku a extrahuje se dichlormethanem. Surová látka se chromatografuje na silikagelu za použití smési hexanu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 2,02 g l(S),3(R)-bis-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-24-hydroxy-9,10-sekochola-5E,7E, 10(19)trien-23-onu 5, ve formě bezbarvého oleje.
1H NMR spektrum (deuterovaný chloroform): S = 0,01 (s, 12H, Si-CH3, 0,52 (s, 3H, H-18), 0,81 a 0,84 (s, někdy 9H, Si-terc.-butyl), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 3,09 (t, J = 5 Hz, 1H, OH), 4,10 (dd, 1H, H-24), 4,16 (m, 1H, H-3), 4,21 (dd, 1H,
-11CZ 280203 B6
H-24), 4,39 (m, IH, H-l), 4,88, 4,93 (s, někdy IH, H-19), 5,77, 6,39 (d, J » 11 Hz, někdy IH, H-6, H-7) ppm.
d) 2,02 g sloučeniny vyrobené ve stupni c) se rozpustí v 25 ml methanolu a 25 ml tetrahydrofuranu a za teploty 0 °C se přidá 300 mg natriumborhydridu. Reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodiny za teploty 0 ’C, potom se vylije do roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Získá se 1,75 g l(s),3 (R)-bis(terč.-butyldimethylsilyloxy)-9,10-sekochola-5E,7E,10 (19)trien-23,24-diolu 6, který tvoří bezbarvou olejovitou směs epimerů 23. Tato směs se použije v následující reakci.
e) 1,75 g sloučeniny získané pod d) se rozpustí ve 40 ml toluenu a k roztoku se po částech přidá 1,23 g octanu olovičitého za chlazení ledem. Směs se míchá po dobu 30 minut a znovu se k ní přidá 1,0 g octanu olovičitého. Vzniklá směs se míchá během dalších 15 minut za teploty +5 až +10 “C.
Reakční směs se uvede do styku s roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vzniklá suspenze se filtruje přes Celit a filtrát extrahuje ethylacetátem. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu. Po krystalizaci hlavní frakce z ethanolu se dostane 560 mg 1(S),3(R)-bis-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-methyl-9,10-sekopregna-5E, 7E,10(19)-trien-21-karbaldehydu o teplotě tání 101 až 104 °c.
Reakce aldehydu 1 nebo 2 s fosforanem obecného vzorce
ve kterém
X, R5 a R6 mají význam uvedený shora, vede ke sloučeninám obecného vzorce IV (Wittigova reakce).
Způsob výroby použitých fosfor-ylidů
1. Způsob výroby isobutylkarbonylmethylentrifenylfosforánu *
a) Způsob výroby brommethylisobutylketonu
K 50 ml isobutylketonu v 240 ml methanolu se přidá za teploty 0 °C 20 ml bromu a po přidání se ještě míchá za teploty 10 · po dobu 90 minut. Potom se přidá 360 ml vody a reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 16 hodin.
Ke zpracování se reakční směs uvede do styku s nasyceným roztokem chloridu sodného, odloučená organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje etherem. Spojené organické fáze se pro-12CZ 280203 B6 myjí 10% roztokem uhličitanu sodného a vysuší síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy a získaný zbytek se destiluje. Hlavni frakce obsahuje 53,7 g brommethylisobutylketonu o teplotě varu 67 až 69 °C/15 až 20.
b) Způsob výroby isobutylkarbonylmethyltrifenylfosfoniumbromidu
53.6 g brommethylisobutylketonu a 78,5 g trifenylfosfinu se důkladně promíchá v 500 ml baňce s kulatým dnem a po odeznění počátečního silného vývoje tepla se 12 hodin vše nechá pod dusíkovou atmosférou za teploty místnosti. Potom se pevná reakční směs vyjme 330 ml methylenchloridu a zahřívá při zpětném toku po dobu 30 minut. Potom se přidá 500 ml etheru, směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a produkt se izoluje filtrací. Po vysušení se dostane 111,7 g fosfoniové soli, která má teplotu tání 244 až 245 ’C.
c) Způsob výroby isobutylkarbonylmethylentrifenylfosforánu
111.6 g fosfoniumbromidové soli se opatrně vnese do 1 500 ml methylenchloridu a 1 500 ml 2-normálního hydroxidu sodného a míchá po dobu 30 minut za teploty místnosti. Organická fáze se oddělí, promyje vodou a vysuší síranem sodným. Odpařením se získá pevná látka, která se rekrystaluje z terc.butylmethyletheru. Dostane se 72,2 g ylidu, který má teplotu tání 120 až 121 °C.
2. Způsob výroby isoamylkarbonylmethylentrifenylfosforánu
Výroba sloučeniny pojmenované v nadpise se provádí analogickým způsobem, jako je popsán ad 1, bromací isoamylmethylketonu, reakcí bromidu s trifenylfosfinem na fosfoniovou sůl a tvorbou ylidu působením 2-normálního roztoku hydroxidu sodného.
Z 50,0 ml isoamylmethylketonu a 18,2 ml bromu se po destilačním přečištění dostane 54,68 g l-brom-5-methylhexan-2-onu, který má teplotu varu 80 až 86 ’C/15 až 20. Z 54,58 g bromidu a 74,14 g trifenylfosfinu se dostane 91,6 g fosfinové soli, která má teplotu táni 230 až 233 ’C.
Z 91,6 g fosfinové soli se po zpracování s hydroxidem sodným a po rekrystalizaci surového produktu ze směsi methylenchloridu a esteru získá 69,8 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 64 až 67 ’C.
3. Způsob výroby isopropoxymethylkarbonylmethylentrifenylfosforánu
2,43 g sodíku se rozpustí v 150 ml isopropanolu. Potom se přidá 20,0 g chlormethylkarbonylmethylentrifenylfosforánu (R. F. Hudson a kol., J. Org. Chem. 28, 2446 /1963/) rozpuštěného ve 200 ml isopropanolu a reakční směs se vaří po dobu 8 hodin pod zpětným chladičem.
Ochlazená reakční směs se nalije do roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Olejovitý odparek získaný po odpaření se chromátografuje na silikagelu pomocí ethylacetátu. Získá
-13CZ 280203 B6 se 9,53 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 134 ’C.
4. Způsob výroby (2-isopropoxyethyl)karbonylmethylentrifenylfosforanu
a) Způsob výroby l-brom-4-isopropoxybutan-2-onu
Roztok 68,2 g 4-isopropoxy-2-butanonu (F. B. Hasan a kol., J. Biolog. Chem. 256, 7781 /1981/) v 315 ml methanolu se po kapkách uvede do styku s 26,9 ml bromu a potom se míchá za teploty +10 *C po dobu 90 minut. Potom se přidá 470 ml vody k reakčnímu roztoku a vše se míchá za teploty místnosti po dobu 16 hodin. Ke zpracování se reakční roztok nalije do nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se etherem. Destilaci surového produktu se dostane 78,07 g bromového derivátu, který má teplotu varu 95 C/15 až 20.
b) Způsob výroby 4-isopropoxy-2-oxobutyltrifenylfosfoniumbromidu
Z 78,0 g bromidu získaného ad a) a 97,85 g trifenylfosfinu se způsobem popsaným pod 1) získá 133,35 g fosfoniové soli, která má teplotu tání 183 °C.
c) Způsob výroby (2-isopropoxyethyl)karbonylmethylentrifenylfosforánu
Na 133,2 g fosfoniumbromidu se působí 2-normálním roztokem hydroxidu sodného v methylenchloridu způsobem, který je popsán pod 1). Po rekrystalizaci surového produktu z ethylacetátu se dostane 64,38 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 97 ’C.
5. Způsob výroby (l-ethylpropoxymethyl)karbonylmethylentrifenyl- * fosforánu
Roztok 3,04 sodíku ve 100 ml 3-pentanolu se nechá reagovat s 25,0 g chlormethylkarbonylmethylentrifenylfosforánu obdobně, jako je znázorněno pro isopropoxymethylkarbonylmethylentrifenylfosf orán. Sloučenina pojmenovaná v nadpise se dostane jako krystalizovatelný olej, který má teplotu tání 66 až 70 ’C.
6. Způsob výroby cyklopropylmethoxymethylkarbonylmethylentrifenylfosforánu
Roztok 5,58 g sodíku v 25,0 g cyklopropylmethanolu a 200 ml * toluenu se nechá reagovat s 30,0 g chlormethylkarbonylmethylentrif enylfosf oránu obdobné, jako je převedeno na výrobě isopropoxymethylkarbonylmethylentrifenylfosforánu. Sloučenina pojmenovaná v nadpise se dostane jako pevná látka, která má teplotu tání 121 “C.
7. Způsob výroby (3-butinyl)karbonylmethylentrifenylfosforánu
20,0 g methylenkarbonylmethylentrifenylfosforánu se rozpustí v 628 ml tetrahydrofuranu a za teploty -78 ’C se nechá reagovat s 41,3 ml butyllithia (1,6-molární roztok v hexanu), který se přidává po kapkách. Nakonec se přidá 5,0 ml propargylbromi-14CZ 280203 B6 du. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, přidá se ledový roztok chloridu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Po vysušení organické fáze síranem sodným se dojde k 23,4 g pevné látky, která se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu. Dostane se 15,4 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 135 až 136 °C.
8. Způsob výroby (3-butenyl)karbonylmethylentrifenylfosforánu
Reakcí 15,0 g methylkarbonylmethylentrifenylfosforánu v 471 ml tetrahydrofuranu s 31,0 ml butyllithia a 4,28 ml allylbromidu se obdobné, jako je popsáno pod 7), získá sloučenina pojmenovaná v nadpise, kterou tvoří krystalizovatelný olej o teplotě tání 92 až 93 ’C.
Změnou ketoderivátů použitých při Wittigově reakci se mohou vyrobit další fosforany obecného vzorce IV.
Příklad 1
Roztok 1,6 g 1(S),3(R)-bis-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-methyl-9,10-sekopregna-5E,7E,10(19)-trien-21-karbaldehydu v 50 ml toluenu se po přidání 3,02 g isoamylkarbonylmethylentrifenylfosforánu míchá za teploty 80 ’C pod dusíkovou atmosférou po dobu 16 hodin. Nakonec se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu. Hlavní frakce poskytne 1,15 g (1(S),3(R)-bis-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-9,10-sekochola-5E,7E,10(19),23E-tetraen-24-yl]-4-methylpentan-l-onu, který tvoři bezbarvý olej .
^H NMR spektrum (deuterovaný chloroform): δ = 0,01 (s, 12H, Si-CHg), 0,56 (s, 3H, H-18), 0,87 (s, 18H, Si-terc.-butyl), 0,88 (d, J = 7 Hz, 6H, C-(CH3)2), 0,95 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 4,25 (m, 1H, H-3), 4,55 (m, 1H, H-l), 4,94 a 5,00 (s, někdy 1H, H-19), 5,82 a 6,46 (d, J = 11 Hz, někdy 1H, H-6, H-7), 6,10 (d, J = 16 Hz, 1H, H-24), 6,80 (m, 1H, H-23) ppm.
Příklad 2 sodným a odpařením. Takto se dělí chromatografíčky na a ethylacetátu. V uvedeném
V 10 ml methanolu se rozpustí 572 mg heptahydrátu chloridu čeřitého a přidá se 1,10 g sloučeniny vyrobené v příkladu 1, která je rozpuštěna v 5 ml methanolu. K reakční směsi se přidá 61 mg natriumborhydridu a vše se míchá po dobu 30 minut za teploty 0 ’C. Reakční směs se zpracuje jejím vylitím do vody, extrakcí dichlormethanem, vysušením síranem získaná směs diateromerních alkoholů silikagelu za použiti směsi hexanu po řadí se dostane eluovánim 290 mg 1(S),3(R)-bis-(terc.-butyldimethylsilyloxy )-24-(l-hydroxy-4-methylpentyl)-9,10-seko-5E,7E-10-(19),23E-cholatetraenu (epimer A) a 120 mg epimeru B. Epimery vykazují identické NMR spektrální údaje.
-15CZ 280203 B6 1H NMR spektrum (deuterovaný chloroform): δ = 0,01 (s, 12H, Si-CH3), 0,49 (S, 3H, H-18), 0,86 (s, 18H, Sí-terc.-butyl), 0,86 (d, J = 7 HZ, 6H, C-(CH3)2), 0,88 (d, J » 7 Hz, 3H, H-21), 4,16 (m, 1H, H-3), 4,48 (m, 1H, H-l), 4?88 a 4,93 (s, někdy 1H, H—19), 5,40 (dd, J - 15,5 a 7 Hz, 1H, H-24), 5,55 (m, 1H, H-23), 5,77 a 6,40 (d, J = 11 Hz, někdy 1H, H-6, H-7) ppm.
Příklad 3
Roztok 290 mg epimeru A, získaného jako produkt v příkladě
2, v 80 ml toluenu se po přidání 44 mg antracenu a 0,01 ml triethylaminu ozařuje v ponorném reaktoru zhotoveném ze skla Pyrex pomocí vysokotlaké rtuťové žárovky (Philips HPK 125). Ozařování trvá 3,5 minuty. Promíchávání roztoku se dosahuje zaváděním proudu dusíku. Po odpaření a chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu se získá 241 mg 1(S),3(R)-bis-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-24-(l-hydroxy-4-methylpěntyl)-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19),23E-tetraenu, který tvoří bezbarvý olej.
[a]20 D = +49,6’ (CHC13, c = 0,425).
Analogickým zpracováním polárního isomeru (epimer Β), získaného podle příkladu 2, se dostane 113 mg sloučeniny, kterou tvoří bezbarvý olej.
[a]20 D = +41,4' (CHC13, c = 0,285).
Příklad 4
Roztok 225 mg produktu získaného z epimeru A podle příkladu
3, v 5 ml tetrahydrofuranu se po přidání 1,31 ml 1-molárního roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu míchá za teploty 60 ’C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se po ochlazení vylije na nasycený roztok chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu. Jako bílá pěna se dostane 85 mg 24-(l-hydroxy-4-methylpentyl)-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19,23E-tetraen-1(S),3(R)-diolu.
^H NMR spektrum (deuterovaný chloroform): δ =0,57 (s, 3H, H-18), 0,84 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 0,92 (d, J = 7 Hz, 6H, C-(CH3)2), 4,03 (m, 1H, H-25), 4,23 (m, 1H, H-3), 4,43 (m, 1H, H-l), 5,00 a 5,33 (s, někdy 1H, H-19), 5,45 (dd, J = 15,5 a 7 Hz, 1H, H-24), 5,60 (m, 1H, H-23), 6,02 a 6,38 (d, J = 1 Hz, někdy 11H, H-6, H-7) ppm.
Obdobným zpracováním produktu získaného z epimeru B podle příkladu 3 (95 mg) se dostane 35 mg epimerního triolu, který tvoři bezbarvý olej. NMR spektrální údaje obou epimerů jsou shodné.
Příklad 5
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladě 1, se nechá
-16CZ 280203 B6 reagovat 2,05 g 1(S),3(R)-bis-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-methyl-9,10-sekopregna-5E,7E,10(19)-trien-21-karbaldehydu v 53 ml toluenu s 3,4 g isobutylkarbonylmethylentrifenylfosforánu. Po chromatografickém přečištění se dostane [l(S),3(R)-bis-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-9,10-sekochola-5E,7E,10(19,23E-tetraen-24-yl]-3-methylbutan-l-on, který má teplotu 79 až 81 ’C (z ethanolu).
[a]20 D - +52,6’ (CHC13, c = 0,500).
Příklad 6
Redukcí 1,75 g produktu získaného podle příkladu 5 se za podmínek popsaných v příkladě 2 získá 1(S),3(R)-bis-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-24-[1(R,S)-hydroxy-3-methylbutyl]-9,10-sekochola-5E,7E,10(19),23E-tetraen, tvořený olejovitou směsí epimeru. Chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu se v uvedeném pořadí eluování dostane 780 mg epimeru A a 600 mg epimeru B, které jsou tvořeny bezbarvými oleji. Tyto epimery se nedají NMR spektroskopii rozlišit.
Příklad 7
Triplett-sensibilizační fotoisomerizaci analogickou jako v příkladě 3 a připojeným odštěpením silyletheru analogicky jako v příkladě 4 se dostane z 700 mg epimeru A, vyrobeného podle příkladu 6, 240 mg 24-(l-hydroxy-3-methylbutyl)-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19),23E-tetraen-l(S),3(R)diolu (sloučenina A), rozkládajícího se v teplotním intervalu od 119 do 125 ’C.
[a]20Q = +38,8’ (methanol, c = 0,505).
Obdobným zpracováním 330 mg epimeru B se dostane 129 mg 24-(l-hydroxy-3-methylbutyl)-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19),23E-tetraen-l(S),3(S)diolu (sloučenina B), rozkládajícího se v teplotním intervalu od 139 do 145 C.
[a]20 D = +54,8’ (methanol, c = 0,505).
Příklad 8
Roztok 170 mg produktu získaného podle příkladu 5 v 5 ml tetrahydrofuranu se po přidání 200 mg lithium-tri-terc.-butoxy -aluminiumhydridu míchá za teploty místnosti po dobu 90 minut. Reakční směs se zpracuje s 0,8 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, filtruje a filtrát se odpaří. Chromatografií surového produktu na oxidu hlinitém (Měrek, stupeň neutralizace III) poskytne 108 mg 1-[1(S),3(R)-bis-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-9,10-sekochola-5E,7E,10(19)-trien-24-yl]-3-methylbutan-l-onu ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (chloroform, deuterovaný): S = 0,53 (s, 3H, H-18), 4,22 (m, 1H, H-3), 4,54 (m, 1H, H-l), 4,93 a 4,98 (m, někdy 1H, H-19), 5,82 a 6,46 (d, J = 11 Hz, někdy 1H, H-6, H-7) ppm.
-17CZ 280203 B6
Příklad 9
Fotochemickou isomerací dvojné vazby, obdobnou jako v příkladě 3, a odštěpením silyletheru, analogicky jako v příkladě 4, se dostane z 100 mg produktu vyrobeného v příkladě 8, 50 mg 1-[1(S),3(R)-dihydroxy-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19)-trien-24-yl]-3-methylbutan-l-on.
UV spektrum (methanol): 212 (e = 14 300), 265 (e = 15 860) nm.
Příklad 10
Analogickou reakcí jako v příkladě 1 se z 1,6 g 1(S),3(R)-bis-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-methyl-9,10-sekopregna-5E,7E,10(19)-trien-21-karbaldehydu a (2-isopropoxyethyl)karbony lmethylentrif enylf osf anu získá 1,15 g 1-[1(S),3(R)-bis-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-9,10-sekochola-5E,7E,10(19),23E-tetraen-24-yl]-3-isopropoxypropan-l-ol, který tvoří bezbarvý olej.
NMR spektrum (deuterovaný chloroform): δ = 0,01 (s, 12H, Si-CH3), 0,55 (s, 3H, H—18), 0,86 a 0,90 (s, někdy 9H, Si-terc.-butyl),0,96 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 1,15 (d, J =7 Hz, 6H, C(CH3)2), 3,60 (m, 1H, CH-O), 3,73 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2-O),
4,23 (m, 1H, H-3), 4,55 (m, 1H, H-l), 4,95 a 5,00 (m, někdy 1H,
H-19), 5,83 a 6,46 (d, J = 11 Hz, někdy 1H, H-6, H-7), 6,11 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H—24), 6,87 (m, 1H, H-23) ppm.
Příklad 11
Redukcí provedenou analogicky jako v příkladě 2, fotoisomerací, provedenou analogicky jako v příkladě 3 a odštěpením silyletheru, provedeným obdobně jako v příkladě 4, se získá z 1,05 g produktu vyrobeného podle příkladu 10, 143 mg 24-[l(R,S)-hydroxy-3-isopropoxypropyl)-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19),23-tetraen]-1(S),3(R)-diolu, který tvoří směs diastereomerů v poměru 1:1. Tato směs se · rozdělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Isomery mají shodné NMR spektrum.
3H NMR spektrum (deuterovaný chloroform): δ = 0,57 (s,3H,
H-18) 0,94 (d, J = 7 HZ, 3H, H-21), 1,15 (d, J = 7 Hz,6H,
C(CH3)2), 4,17 (m, 1H, H-3), 4,21 (m, 1H, H-25), 4,38 (m,1H,
H-l), 4,98 a 5,29 (m, někdy 1H, H-19), 5,45 (dd, J = 15,5 a 7 Hz,
1H, H-24), 5,63 (m, 1H, H-23), 6,02 a 6,38 (d, J = 11 Hz, někdy
1H, H-6, H-7) ppm.
Přiklad 12
Vychází-li se z aldehydu 1 a isopropoxymethylkarbonylmethylentrifenylfosforánu a provedou se analogické kroky jako v příkladech 1 až 4, získá se isomer B, to jest 5Z,7E, 22E-1(S),3(R),24(S)-9,10-seko-24a,24b-dihomo-24b-oxacholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, který má teplotu tání 131 až 132 °C.
-18CZ 280203 B6
Příklad 13
Vychází-li se z aldehydu 1 a (2-isopropoxyethyl)karbonylmethylentrifenylfosforánu a provedou se analogické kroky jako v příkladech 1 až 4, získá se isomer B, to jest 5Z,7E,22E-1(S),~ 3(R),24(S)-9,10-seko-24a,24b,24c-trihomo-24c-oxaenolesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-triol, který má teplotu tání 125 až 126 °C.
Příklad 14
Analogicky jako v příkladě 1 se nechá reagovat 0,85 g 1(S),3(R)-bis-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-methyl-9,10-sekopregna-5E,7E,10(19)-trien-21-karbaldehyd s 4,5 g cyklopropylmethylkarbonyltrifenylfosforánu. Po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu se dostane 500 mg 1(S),3(R)-bis-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-26,27-cyklo-24a,24b-dihomo-9,10-sekocholesta-5E,7E,10(19),23E-tetraen-24a-onu, který tvoří bezbarvá pěna.
^H NMR spektrum (deuterovaný chloroform): δ = 0,01 (s, 12H, Si-CH3), 0,09 a 0,50 (m, někdy 2H, H-26 a H-27), 0,50 (s, 3H,
H-18), 0,83 a 0,85 (s, někdy 9H, Si-terc.-butyl), 0,91 (d, J =
7,3 HZ, 3H, H-21), 0,96 (m, 1H, H-25), 2,47 (d, J =6 Hz, 2H, H-24b), 4,16 (m, 1H, H-3), 4,47 (m, 1H, H-l), 4,89 a 4,93 (s, někdy 1H, H-19), 5,77 a 6,40 (d, J = 11 Hz, někdy 1H, H-6 a H-7), 6,08 (d, J = 15,5 Hz, H-24), 6,75 (ddd, J = 15,5, 9, 6,5 HZ, 1H, H-23) ppm.
Příklad 15
Redukcí produktu z příkladu 14, provedenou analogicky jako v příkladě 2, se dostane 200 mg 1(S),3(R)-bis-(terč.-butyldimethylsilyloxy )-26,27-cyklo-24a,24b-dihomo-9,10-sekocholesta-5E,7E,10(19),23E-tetraen-24a(R,S)-olu, který je tvořen olejovitou směsí epimerú. Epimery není možné rozlišit pomocí NMR spektroskopie.
^H NMR spektrum (deuterovaný chloroform): δ = 0,01 (s, 12H, Si-CH3), 0,09 a 0,40 (rn, někdy 2H, H-26 a H-27), 0,50 (s, 3H, H-18), 0,68 (m, 1H, H-25), 0,81 a 8,86 (s, někdy 9H, Si-terc.-butyl), 0,88 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 1,40 (t, J = 7 Hz, H-24b), 4,13 (m, 1H, H-24a), 4,17 (m, 1H, H-3), 4,49 (m, 1H, H-l), 4,88 a 4,93 (s, někdy 1H, H-19), 5,45 (dd, J = 15,5, 6,5 HZ, 1H, H-24), 5,59 (ddd, J = 15,5, 6,5 Hz, 1H, H-23), 5,77 a 6,40 (d, J = 11 Hz, někdy 1H, H-6 a H-7) ppm.
Příklad 16
Triplett-sensibilizační fotoisomerizací a odštěpením chránících skupin, provedených obdobné jako v příkladě 3 a 4, se získá ze sloučeniny popsané v příkladě 15, o hmotnosti 190 mg, 86 mg
26,27-cyklo-24a,24b-dihomo-9,10-sekocholesta-5Z,7E,10(19),23-tetraen-l(S),3(R),24a(R,S)triolu, který je tvořen směsí diastereomerů v poměru 1:1. Tato směs se rozdělí vysokotlakou kapalino-19CZ 280203 B6 vou chromatografií. NMR spektrální údaje obou diastereomerů jsou identické.
NMR spektrum (deuterovaný chloroform): δ = 0,09 a 0,49 (m, někdy 2H, H-26 a H-27), 0,53 (s, 3H, H-18), 0,70 (m, 1H, H—25), 0,93 (d, J - 7 HZ, 3H, H-21), 4,18 (m, 1H, H-24a), 4,22 (m, 1H, H-3), 4,43 (m, 1H, H-l), 5,00 a 5,32 (s, někdy 1H, H—19), 5,50 (dd, J - 15,5, 6,5 Hz, H-24), 5,64 (ddd, J = 15,5, 7, 6,5 HZ, 1H, H-23), 6,02 a 6,38 (d, J = 11 Hz, někdy 1H, H-6 a H-7) ppm.
Příklad 17
Vychází-li se z aldehydu 1 a (1-ethylpropoxymethyl)karbony1methylentrifenylfosforánu a provedou se analogické kroky, jako v příkladech 1 až 4, získá se isomer B, to jest 5Z,7E,22E-1(S),3(R),24(S)-26,27-dimethyl-24a,24b-dihomo-24b-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, který má teplotu tání 103 až 105 ’C.
Příklad 18
Vychází-li se z aldehydu 1 a cyklopropylmethoxymethylkarbonyImethylentrifenylfosforánu a provedou se obdobné kroky, jako v příkladech 1 až 4 získá se isomer B, to jest 5Z,7E,22E-1(S),3(R),24(S)-26,27-cyklo-24a,24b,24c-trihomo-24b-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol.
1H NMR spektrum (DMSO-d6): δ = 0,16 (m, 2H), 0,43 (m, 2H),
0,53 (s, 3H), 1,00 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,21 (m, 4H), 4,00 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,51 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,70 (d, J =5 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,82 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,21 (m, 1H), 5,39 (m, 2H), 5,98 (d, J = 11 HZ, 1H), 6,18, (d, J = 11 Hz, 1H) ppm.
Příklad 19
Vychází-li se z aldehydu 1 a (3-butinyl)karbonyImethylentrifenylfosf oránu a provedou se analogické kroky, jako v příkladech 1 až 4, získá se isomer B, to jest 5Z,7E,22E-1(S),3(R),24(s)-24-(3-butinyl)-9,10-sekochola-3,7,10(19),22-tetraen-3,24-triol, který má teplotu tání 115 až 118 °C.
Příklad 20
Vychází-li se z aldehydu 1 a (3-butenyl)-1-karbonyImethylentrifenylfosf oránu a provedou se analogické kroky, jako v příkladech 1 až 4, získá se isomer B, to jest 5Z,7E,22E-1(S),3(R)-24(S)-24-(3-butenyl)-9,10-sekochola-5,7,10(19),22-tetraen-l,3-24-triol. Tato sloučenina má teplotu tání 146 až 147 °C.
Claims (9)
- * PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty vitaminu D s vzorce I .homologickými bočními řetězci, obecného ve kterémR1 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku,R2 znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku,R3 nebo R4 znamená hydroxyskupinu nebo acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku a vždy druhý z těchto substituentů znamená atom vodíku neboR3 a R4 představují dohromady atom kyslíku,R5 a R6 znamenají nezávisle na sobě vždy přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až se 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo znamenají dohromady nasycený, nenasycený nebo aromatický karbocyklický kruh nebo s připojeným jedním atomem nebo dvěma atomy dusíku, kyslíku nebo síry tvoří heterocyklický 3-, 4-, 5- nebo 6-členný kruh,B a D znamenají vždy bud atom vodíku, nebo tvoří dohromady dvojnou vazbu, která má konfiguraci· E a budA představuje přímou vazbu mezi atomy uhlíku 20 a 22 aX znamená alkylenoxyskupinu vzorce -(CH2)n 0“, kde n představuje číslo 1 až 3, nebo-21CZ 280203 B6A znamená methylenový můstek vzorce -CH2- mezi atomy uhlíku 20 a 22 aX představuje alkylenový zbytek vzorce (CH2)n- nebo alkylenoxyskupinu vzorce -(CH2)no-, přičemž v těchto vzorcích n představuje číslo 1 až 3, nebo znamená zbytek vzorce-(CH,)2- 3553 nebo -(CH2)2- — pokud A znamená přímou vazbu dvojnou vazbu.a D tvoří dohromady
- 2. Derivát vitaminu D podle nároku 1, kde R1 znamená hydroxyskupinu.
- 3. Derivát vitaminu D podle nároku 1, kde R2 znamená atom vodíku.
- 4. Derivát vitaminu D podle nároku 1, kde A znamená přímou vazbu mezi atomem uhlíku 20 a atomem uhlíku 22.
- 5. Derivát vitaminu D podle nároku 1, kde A znamená methylenový můstek.Derivát vitaminu D podle mady dvojnou vazbu.nárokuI, kde B a D znamenají dohro7.Derivát vitaminu D podle droxyskupinu.nároku1, kde R3 nebo R4 znamená hy8.Derivát vitaminu D podle 1 nebo 2.nároku1, kdeX představuje číslo9.Derivát vitaminu D podle nároku methylenovou skupinu.1, kdeR5 a R6 znamenají
- 10.Derivát vitaminu uhlíku dohromady kdeD podle nároku 1, představují cyklopropylový kruh.Re a terciární atomD podle nároku 1, vybraný ze skupiny zahrnu- li. Derivát vitaminu j ící:24-[1(R)-hydroxy-4-methylpentyl]-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19),23E-tetraen-l(S),3(R)-diol,24-[1(S)-hydroxy-4-methylpentyl]-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19),23E-tetraen-l(S),3(R)-diol,24-(1(R)-hydroxy-3-methylbutyl]-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19),23E-tetraen-l(S),3(R)-diol,24-[1(S)-hydroxy-3-methylbutyl]-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19),23E-tetraen-l(S),3(R)-diol,-22CZ 280203 B624-[1(R)-hydroxy-3-methylbutyl]-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19)-trien-1(S),3(R)-diol,24-(1(S)-hydroxy-3-methylbutyl]-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19)-trien-1(S),3(R)-diol,24-[1(R)-hydroxy-3-isopropoxypropyl]-9,10-sekochola-5Z,7E, 10(19),23E-tetraen-l(S),3(R)-diol,24-isopropoxymethyl-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen-1(S),3(R),24(R)-triol,24-isopropoxymethyl-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen-1(S),3(R),24(S)-triol,24-[2-isopropoxyethyl]-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen-1(S),3(R),24(R)-triol,24-(2-isopropoxyethyl]-9,10-sekochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen-1(S),3(R),24(S)-triol,26.27- cyklo-24a,24b-dihomo-9,10-sekocholesta-5Z,7E,10(19) , 23E-tetraen-l(S),3(R),24a(R)-triol,26.27- cyklo-24a,24b-dihomo-9,10-sekocholesta-5Z,7E,10(19),23E-tetraen-l(S),3(R),24a(S)-triol.
- 12.Způsob výroby derivátů vitaminu tézci, obecného vzorce ID s homologickými bočními ře- dí ve kterémR1, R2, R3, R4, R5 a R6, stejně jakoA, B, D a X mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce IV-23CZ 280203 B6 (IV) ve kterém1 tR znamená atom vodíku nebo chráněnou hydroxyskupinu,R znamena chráněnou hydroxyskupinu aA, X, R5 a R6 mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, se převede, popřípadě po selektivní hydrogenaci dvojné vazby v bočním řetězci, na sloučeninu obecného vzorce IVa (IVa) ve kterémR1', R2 ’ , A, X, R5 a R6 mají význam uvedený pod obecným vzorcem IV, která, podle potřeby po redukci karbonylové funkce a popřípadě po-24CZ 280203 B6 rozdělení směsi, se redukuje obecného vzorce lila a Illb na epimerní hydroxysloučeninyD (lila) λ***** OH = ct —OH (Illb) ***** OH = β -OH ve kterémR1', R2', A, X, R5 a R6 mají význam uvedený pod obecným vzorcem IV aB a D mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, které se ozařují ultrafialovým zářením, při vratné stereochemii dvojné vazby v poloze 5,6, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II (II) ve kterémR1’, R2', A, B, D, X, stejně jakoR5 a R6 mají význam uvedený u obecných vzorců lila a Illb,-25CZ 280203 B6 a nakonec se odštěpí přítomné chránící skupiny na hydroxyskupině a hydroxyskupiny se popřípadě částečně nebo zcela esterifikují na sloučeninu obecného vzorce I.
- 13. Farmaceutický prostředek s účinkem potlačujícím proliferaci a zabraňujícím diferenciaci buněk, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden derivát vitaminu D podle nároků 1 až 11 popřípadě s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 14. Použití derivátů vitaminu D podle nároků 1 až 11 pro výrobu léčiv.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4003854A DE4003854A1 (de) | 1990-02-06 | 1990-02-06 | Seitenketten-homologe vitamin d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese derivate enthaltende pharmazeutische praeparate sowie deren verwendung als arzneimittel |
| DE19904034730 DE4034730A1 (de) | 1990-10-30 | 1990-10-30 | Seitenketten-homologe vitamin-d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese derivate enthaltende pharmazeutische praeparate sowie deren verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS28191A3 CS28191A3 (en) | 1992-04-15 |
| CZ280203B6 true CZ280203B6 (cs) | 1995-11-15 |
Family
ID=25889898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS91281A CZ280203B6 (cs) | 1990-02-06 | 1991-02-06 | Deriváty vitaminu D s homology bočního řetězce a způsob jejich výroby |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0441467B1 (cs) |
| JP (1) | JPH05501718A (cs) |
| CN (1) | CN1029400C (cs) |
| AT (1) | ATE106391T1 (cs) |
| AU (1) | AU652739B2 (cs) |
| CA (1) | CA2058637A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280203B6 (cs) |
| DE (1) | DE59101738D1 (cs) |
| DK (1) | DK0441467T3 (cs) |
| ES (1) | ES2055521T3 (cs) |
| FI (1) | FI100598B (cs) |
| HU (1) | HUT59665A (cs) |
| IE (1) | IE70239B1 (cs) |
| IL (1) | IL97158A (cs) |
| NO (1) | NO300209B1 (cs) |
| PT (1) | PT96679B (cs) |
| WO (1) | WO1991012238A1 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5532228A (en) * | 1990-02-06 | 1996-07-02 | Schering Aktiengesellschaft | Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents |
| DE4221961A1 (de) * | 1992-06-30 | 1994-01-05 | Schering Ag | 22-En-25-oxa-Derivate in der Vitamin D-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Derivate enthaltenen pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| GB9223061D0 (en) * | 1992-11-04 | 1992-12-16 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| TW267161B (cs) * | 1992-11-20 | 1996-01-01 | Hoffmann La Roche | |
| DE4343694C2 (de) * | 1993-12-16 | 1997-02-13 | Schering Ag | Verfahren zur Homologisierung von geschützten C-22-Vitamin D-Aldehyden und Zwischenprodukte des Verfahrens |
| GB9524812D0 (en) * | 1995-12-05 | 1996-02-07 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| CA2296145A1 (en) * | 1997-07-17 | 1999-01-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dihomo-seco-cholestanes with two unsaturated bonds in the side chain |
| DE19935771A1 (de) | 1999-07-23 | 2001-02-01 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| JP2005257271A (ja) * | 2002-02-25 | 2005-09-22 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | ビタミンｄ３誘導体とビタミンｄ３受容体の結合の検出方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4225596A (en) * | 1978-10-13 | 1980-09-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method for treating calcium imbalance and improving calcium absorption in mammals |
| US4588528A (en) * | 1984-05-31 | 1986-05-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1,24-dihydroxy-Δ22 -vitamin D3 and process for preparing same |
| EP0227826B1 (en) * | 1985-08-02 | 1989-10-25 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) | Novel vitamin d analogues |
-
1991
- 1991-02-06 PT PT96679A patent/PT96679B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-02-06 AT AT91250032T patent/ATE106391T1/de active
- 1991-02-06 CA CA002058637A patent/CA2058637A1/en not_active Abandoned
- 1991-02-06 JP JP3503657A patent/JPH05501718A/ja active Pending
- 1991-02-06 ES ES91250032T patent/ES2055521T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-06 AU AU72161/91A patent/AU652739B2/en not_active Ceased
- 1991-02-06 DK DK91250032.9T patent/DK0441467T3/da active
- 1991-02-06 IL IL9715891A patent/IL97158A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-06 CN CN91101506A patent/CN1029400C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-06 WO PCT/DE1991/000104 patent/WO1991012238A1/de active IP Right Grant
- 1991-02-06 EP EP91250032A patent/EP0441467B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-06 DE DE59101738T patent/DE59101738D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-06 IE IE38991A patent/IE70239B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-06 CZ CS91281A patent/CZ280203B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-10-04 FI FI914677A patent/FI100598B/fi active
- 1991-10-04 NO NO913913A patent/NO300209B1/no unknown
- 1991-11-05 HU HU913475A patent/HUT59665A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2058637A1 (en) | 1991-08-07 |
| IL97158A (en) | 1994-12-29 |
| JPH05501718A (ja) | 1993-04-02 |
| NO913913D0 (no) | 1991-10-04 |
| IL97158A0 (en) | 1992-05-25 |
| HU913475D0 (en) | 1992-05-28 |
| IE70239B1 (en) | 1996-11-13 |
| DK0441467T3 (da) | 1994-10-03 |
| IE910389A1 (en) | 1991-08-14 |
| FI100598B (fi) | 1998-01-15 |
| CN1054588A (zh) | 1991-09-18 |
| ATE106391T1 (de) | 1994-06-15 |
| CS28191A3 (en) | 1992-04-15 |
| EP0441467B1 (de) | 1994-06-01 |
| FI914677A0 (fi) | 1991-10-04 |
| PT96679A (pt) | 1991-10-31 |
| CN1029400C (zh) | 1995-08-02 |
| EP0441467A1 (de) | 1991-08-14 |
| NO913913L (no) | 1991-12-05 |
| NO300209B1 (no) | 1997-04-28 |
| ES2055521T3 (es) | 1994-08-16 |
| WO1991012238A1 (de) | 1991-08-22 |
| AU7216191A (en) | 1991-09-03 |
| PT96679B (pt) | 1998-07-31 |
| DE59101738D1 (de) | 1994-07-07 |
| HUT59665A (en) | 1992-06-29 |
| AU652739B2 (en) | 1994-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0460032B1 (en) | Novel vitamin d analogues | |
| EP0227826B1 (en) | Novel vitamin d analogues | |
| US5532228A (en) | Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents | |
| US5665716A (en) | 24-homo vitamin D derivatives, process for their production and pharmaceutical preparations obtained therefrom | |
| CZ286579B6 (cs) | 20-methylsubstituované deriváty vitaminu D, způsob jejich výroby, farmaceutické preparáty tyto látky obsahující a jejich použití | |
| CZ284926B6 (cs) | Deriváty kyseliny 25-karboxylové v řadě vitaminu D, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, farmaceutické preparáty tyto sloučeniny obsahující, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv | |
| CZ282151B6 (cs) | Deriváty řady vitaminu D s modifikací v poloze 20, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, farmaceutické preparáty tyto deriváty obsahující, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv | |
| IE920156A1 (en) | 23-oxa derivatives in the vitamin D series, process for the preparation thereof, pharmaceutical products containing these derivatives, and the use thereof as medicaments | |
| US5401732A (en) | Vitamin D analogues | |
| EP0506794B1 (en) | Novel vitamin d analogues | |
| CZ291623B6 (cs) | Aminové a amidové deriváty vitaminu D, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| CN100534981C (zh) | 2-亚丙基-19-去甲维生素d化合物 | |
| AU627002B2 (en) | Novel vitamin d analogues | |
| CZ280203B6 (cs) | Deriváty vitaminu D s homology bočního řetězce a způsob jejich výroby | |
| NZ256386A (en) | 20-(substituted alkoxy)-9,10-seco-pregnatriene derivatives and medicaments | |
| EP0374219A1 (en) | SIDE CHAIN UNSATURATED 1$g(a)-HYDROXYVITAMIN D HOMOLOGS | |
| US5378695A (en) | Vitamin D analogues | |
| AU719081B2 (en) | Vitamin D3 derivatives | |
| JP3516715B2 (ja) | ２２−アルキル−２５，２６，２７−トリスノルビタミンｄ誘導体 | |
| JPH0623184B2 (ja) | 新規な９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−プレグナトリエン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010206 |