JPH0623184B2 - 新規な９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−プレグナトリエン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は免疫調節作用および腫瘍細胞の分化誘導能を有
し医薬，例えば抗アレルギー剤，抗リウマチ剤および抗
腫瘍剤として有用な９，10−セコ−５，７，10(19)−プ
レグナトリエン誘導体に関する。

従来の技術 ビタミンＤ₃は生体内で最初肝臓においてその25位が水
酸化されて25−ヒドロキシビタミンＤ₃となり，次いで
腎臓において１α位あるいは24位が水酸化され１α，25
−ジヒドロキシビタミンＤ₃と24Ｒ，25−ジヒドロキシ
ビタミンＤ₃となる。これらの代謝産物の中で１α，25
−ジヒドロキシビタミンＤ₃およびその合成アナローグ
である１α−ヒドロキシビタミンＤ₃等が強い小腸から
のカルシウム吸収作用および骨塩動員能を有し種々のカ
ルシウム代謝異常に基づく疾患の治療薬として有用であ
ることはよく知られている。また近年これらのビタミン
Ｄ₃誘導体がヒト又はマウスの骨髄性白血病細胞に対し
強い分化誘導能を有すること［プロシーディング オブ
ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンス オ
ブ アメリカ（Proc.Natl.Acad.Sci.USA.）78,4990(198
0)，バイオケミカル アンド バイオフィジカル リサ
ーチコミュニケーション（Biochem.Biophys.Res.Commu
n.）102，937（１９８０）］および免疫能の異常亢進に
基づく疾患，例えば慢性関節リウマチ等に有効であるこ
と（特開昭56-26820号公報）が明らかにされている。

発明が解決しようとする問題 前述したビタミンＤ類は強い分化誘導能等の活性は有し
ているものの一方では生体内カルシウム代謝に及ぼす影
響も強く，投与量如何によっては高カルシウム血症を引
き起し，場合によっては大量かつ連続的な投与が必要と
なる白血病等の腫瘍の治療薬または抗リウマチ剤として
は難点を有している。本発明者等はこれらの事情を鑑み
鋭意研究した結果９，10−セコ−５，７，10(19)−プレ
グナトリエン誘導体の中に免疫調節作用および骨髄性白
血病細胞に対する強い分化誘導能を有しており，しかも
生体内カルシウム代謝に対する影響が少いものがあるこ
とを見い出し，更に検討を加え本発明に至った。

問題点を解決するための手段 本発明は一般式Ｉ ［式中Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₃は各々同一又は異なって水素
原子又は水酸基を意味し，Ｘは酸素原子又は式Ｎ−ＯＲ
₄（Ｒ₄は水素原子か又は水酸基，アミノ基，炭素数１乃
至３の低級アルキルアミノ基で置換されているか若しく
は非置換の炭素数１乃至５の低級アルキル基である）を
意味する］で示される９，10−セコ−５，７，10(19)−
プレグナトリエン誘導体に関する。

本発明の一般式Ｉで示される化合物において，Ｒ₄で示
される低級アルキル基としては炭素数１乃至５の直鎖又
は分岐状の低級アルキル基であり，好ましい例としては
メチル基，エチル基，プロピル基，イソブチル基等が挙
げられる。またこれらのアルキル基は水酸基，アミノ
基，炭素数１乃至３の低級アルキルアミノ基の中の１つ
又は２つ以上で置換されていてもよい。

本発明の一般式Ｉで示される化合物は新規化合物であ
り，例えばプレグネノロンアセテート又はデヒドロエピ
アンドロステロンを原料物質とし以下述べる方法によっ
て製造される。

(A)プレグネノロン アセテート（３β−ヒドロキシ−
５−プレグネン−20−オン アセテート）を原料物質と
する方法 プレグネノロン アセテートを不活性溶媒中炭酸水素ナ
トリウム等の塩基の存在下Ｎ−ブロムコハク酸イミドと
加熱還流することにより７位のブロム化を行い，次いで
不活性溶媒中コリジンにより脱臭化水素化を行う。得ら
れた５，７−ジエン体を，加水分解すると３β−ヒドロ
キシ−５，７−プレグナジエン−20−オン（化合物１）
を得る。以下この化合物１を出発物質とし，以下に記す
２つの方法により本発明の化合物が製造される。

第１の方法は，化合物１を不活性溶媒中紫外線照射を行
い，次いで不活性溶媒中加熱するというビタミンＤ骨格
を製造するための常套手段に付し，３β−ヒドロキシ−
９，10，−セコ−５，７，10,(19)−プレグナトリエン
−20−オン（化合物２）を製造する。次いでこの化合物
２をDeluco等の方法（特開昭58-135855号，同58-135856
号，同58-135857号公報）に従い，１α位への水酸基導
入反応を行い１α，３β−ジヒドロキシ−９，10，−セ
コ−５，７，10(19)−プレグナトリエン−20−オン（化
合物３）に変換した後，ピリジン中ヒドロキシルアミル
塩酸塩と反応させると20−ヒドロキシイミノ−９，10，
−セコ−５，７，10(19)−プレグナトリエン−１α，３
β−ジオール（化合物４）が得られる。

この一連の反応で得られる化合物２，３および４はいず
れも本発明の化合物である。

第２の方法は，化合物１をジヒドロピランと酸触媒によ
り３位をテトラヒドロピラニルエーテルとし，次いでピ
リジン中ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて得られ
る20−ヒドロキシイミノ−３β（２−テトラヒドロピラ
ニル）オキシ−５，７−プレグナジエン（化合物５）又
は化合物１の３位の水酸基を保護することなく直接20位
をヒドロキシイミノ化した20−ヒドロキシイミノ−５，
７−プレグナトジエン−３β−オール（化合物６）に塩
基の存在下，一般式▲Ｒ^′ _４▼−Ｚ（式中▲Ｒ^′ _４▼は
水素原子を除き前記Ｒ₄と同じものを意味し，Ｚはハロ
ゲン原子またはｐ−トシルオキシ等の電子吸引性基の結
合したアシルオキシ基を意味する）で示されるアルキル
化剤を反応させると化合物５又は化合物６に対応する20
−アルキルオキシイミノ−５，７−プレグナジエン−３
β−オール類（一般式II）を得る。

（式中▲Ｒ^′ _４は前記と同じものを意味し，Ｒ₅は水素
原子又は２−テトラヒドロピラニル基を意味する）な
お，この▲Ｒ^′ _４▼−Ｚで示されるアルキル化剤に代え
て一般式IIIで示されるアルキルオキシラン類も使用さ
れる。

（式中Ｒ₆およびＲ₇は水素原子又は低級アルキル基を意
味する。） 例えば化合物５を塩基の存在下，一般式IIIで示される
アルキルオキシラン類においてＲ₆，Ｒ₇が共にメチル基
の化合物を反応させると20−（２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル）オキシイミノ−３β−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシ−５，７−プレグナジエン（化合物
７）を得る。

また▲Ｒ^′ _４▼−Ｚで示されるアルキル化剤としてエピ
ブロモヒドリンを用い化合物５と反応せしめると20−
（２，３−エポキシプロピル）オキシイミノ−３β−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−５，７−プレグ
ナジエン（化合物８）を得る。次いでこの化合物８にＲ
₈−ＮＨ₂（式中Ｒ₈は低級アルキル基を意味する）で示
される低級アルキルアミン類を反応させると20−（２−
ヒドロキシ−３−低級アルキルアミノプロピル）オキシ
イミノ−３β−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−
５，７−プレグナジエン（化合物９）が得られる。

このようにして製造した一般式IIで示される化合物を不
活性溶媒中紫外線を照射し，次いで加熱することにより
前記一般式Ｉで示される本発明の化合物でＲ₄が置換ま
たは非置換の低級アルキル基である20−アルキルオキシ
イミノ−９，10，−セコ−５，７，10(19)−プレグナト
リエン−３β−オール類を得る。なお一般式（II）で示
される化合物においてＲ₅が２−テトラヒドロピラニル
基の場合は，この紫外線照射−加熱という一連の手段に
付す前に除去するのが好ましい。

第１の方法によって得られる20−ヒドロキシイミノ体
（化合物４）を第２の方法の際に述べたアルキル化法に
従うか、または20−ケト体（化合物３）に直接メトキシ
アミノ，エトキシアミン等の低級アルキルオキシアミン
類を反応せしめることにより，一般式Ｉで示される本発
明の化合物においてＲ₁が水酸基でＲ₄が置換又は非置換
のアルキル基である。20−アルキルオキシイミノ−９，
10，−セコ−５，７，１０（19）−プレグナトリエン−
１α，３β−ジオール類が製造できる。なおこれらの反
応において水酸基に適当な保護基を導入しても目的は達
成される。

(B)デヒドロエピアンドロステロンを原料物質とする方
法 デヒドロエピアンドロステロンの微生物変換によって得
られる１α−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロン
の１α位と３β位の水酸基をtert−ブチルジメチルシリ
ル化し，１α，３β−ビス（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−５−アンドロステン−１７−オン（化合物
10）を製造する。次いでこの化合物10を７位のブロム化
−脱臭化水素化という前記(A)に記す一連の反応に付す
と１α，３β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−５−アンドロステン−１７−オン（化合物11）が
得られる。この化合物１１を用い以下Ｎｅｅｆ等の方法
［Chem.Ber.,113,1184(1980)］に従い製造した１α，３
β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20−
メトキシ−５，７，17(20)−プレグナトリエン−21−オ
ール（化合物12）を出発物質とし、以下i)およびii)に
式示する方法により本発明の一般式Ｉで示される化合物
のうち１α位17α位又は21位に水酸基の結合した化合物
を製造することができる。

（反応式中Ｙはtert−ブチルジメチルシリル基意味す
る） 反応式i)において，化合物13は化合物12をNeef等の方法
［Chem.Ber.,113,1184(1980)］に従いシュウ酸で処理す
ることにより得られる。次いで化合物13を塩基の存在下
tert−ブチルジメチルシリルクロライドと反応させ，１
α位と21位の水酸基を保護し化合物14を製造する。この
化合物14を不活性溶媒中紫外線を照射−加熱という一連
の手段に付した後、テトラブチルアンモニウムフルオラ
イドまたはトリフルオロ酢酸で処理し水酸基の保護基を
除去すると１α，３β，21−トリヒドロキシ−９，10，
−セコ−５，７，10(19)−プレグナトリエン−20−オン
（化合物15）を得る。

反応式ii)において，化合物16は化合物12をｍ−クロロ
過安息香酸で処理することによって得られる。以下，化
合物16から化合物17を得る反応および化合物17から化合
物18を得る反応は反応式i)に記した化合物13→₁₄および
化合物14→15の場合と同じである。

作用 本発明の一般式Ｉで示される化合物は，腫瘍細胞の分化
誘導能および免疫調節作用を有し，しかもカルシウム代
謝に対する影響が少いという特性を有している。これら
の作用は以下に記す形態変化ＮＢＴ還元試験，抗
ＳＲＢＣ ＰＦＣ試験抗ＤＮＰ−Ficoll ＰＦＣ試験
およびカルシウム代謝に及ぼす影響を調べることによ
り確認した。

形態変化 ＨＬ−60細胞（ヒト骨髄性白血病細胞）をＲＰＭＩ−16
40培地に，56℃，30分間熱処理を行って不活性化した牛
胎児血清を10％となるように混合し，５％二酸化炭素／
95％空気の気相下で２〜３日毎に培地交換を行った。本
発明の化合物はエタノールに溶解し，培養液中のエタノ
ールが0.1%となるように調整して添加した。

ＨＬ−60細胞に本発明の化合物を添加するとマクロファ
ージへの分化が形態学的に観察される。分化した細胞を
計測し全細胞に対する比率を計算し，分化した細胞の割
合が０〜数％の場合を（−）または（±）で示し，数％
乃至30％の場合を（＋）で示し，30〜60％の場合を
（）で示し，60〜100％の場合を（）で示し，次表
１に示す。なお表中の化合物NO.は後記実施例の各NO.に
対応している。（以下に記す表２乃至11においても同じ
である） ＮＢＴ還元試験 平底96穴マイクロプレートを用い，ＨＬ−60細胞（ヒト
骨髄性白血病細胞）を本発明の化合物および対照として
用いた１α，25−ジヒドロキシビタミンＤ₃［１α，25
−（ＯＨ）₂Ｄ₃］と一緒に一定時間（３〜４日間）培養
した。次いで遠心操作により細胞を沈殿させ，上清を除
いた後，ＮＢＴ（ニトロブルーテトラゾリウム，１mg／
ml）およびＴＰＡ（12−Ｏ−デカノイルフォルボール−
13−アセテート，100ng／ml）を含むＲＰＭＩ−1640培
地を各穴に100μｌずつ加え細胞を再浮遊させた。37
℃，20分間炭酸ガス恒温器に放置後，遠心操作により全
ての細胞を底面に落下させ，倒立顕微鏡を用い一定視野
内の全細胞数およびＮＢＴ還元陽性細胞数（淡黄色のＮ
ＢＴが還元されて生成する水不溶性のホルマザンにより
青く染色される細胞数）を計測した。（ＮＢＴ還元陽性
細胞数／全細胞数）×100を求めて分化誘導の指標とし
た。その結果を次表２に示す。

抗ＳＲＢＣ ＰＦＣ試験 （免疫スケジュール） ＢＡＬＢ／Ｃマウス（一群５〜６匹）を用い，ＳＲＢＣ
（ヒツジ赤血球，0.2％，0.2ml／head）を腹腔内投与し
一次感作した。一次感作直後および24時間後に本発明の
化合物をＭＣＴ（中鎖脂肪酸のトリグリセライド）に溶
解し経口投与した。

（試験） i)標的細胞の調整：よく洗浄したＳＲＢＣを培地で40％
に調整した。

ii)ＰＦＣ試験：マウスを脱血後脾臓細胞を摘出し，シ
ングルセル サスペンジョンにし，細胞数を測定した。
補体はデンカ生研乾燥補体を２倍希釈し用意した。40％
ＳＲＢＣ25μｌ，補体25μｌ，および脾臓細胞のサスペ
ンジョン200μｌをよく混和後100μｌをカンニンガム
（Cunningham）チャンバーに入れて１時間，37℃にて培
養し，その後ＰＦＣ（プラーク形成細胞）数を測定し
た。

iii)結果：脾臓細胞数，全脾臓細胞数当りのＰＦＣ数，
一定の脾臓細胞数当りのＰＦＣ数を算出した結果を次表
３乃至５に示す。

抗ＤＮＰ−Ficoll ＰＦＣ試験 （免疫スケジュール） ＢＡＬＢ／Ｃマウス（１群５〜６匹）を用い，ＤＮＰ−
Ficoll（10μｇ／head,100μｌ）を腹腔内投与し一次感
作した。一次感作直後および試験の前日迄５日間毎日本
発明の化合物をＭＴＣに溶解し経口投与した。

（試験） i)標的細胞の調整 50％ＳＲＢＣ：0.75％ＤＮＰ−ＢＳＡ（7.5mg／ml）：
0.5ｍＭ ＣｒＯ₃・６Ｈ₂Ｏ＝１：10：10の割合で０℃
でよく混和後、37℃で１時間ゆるやかに撹拌した。その
後生理食塩水で洗浄後，40％ＤＮＰ−ＢＳＡ−ＳＲＢＣ
とした。

ii)ＰＦＣ試験：マウスを脱血後脾臓細胞を摘出し，シ
ングルセル サスペンジョンにし細胞数を測定した。補
体はデンカ生研乾燥補体を２倍希釈して用意し，40％Ｄ
ＮＰ−ＢＳＡ−ＳＲＢＣ25μｌ，補体25μｌおよび脾臓
細胞のサスペンジョン200μｌをよく混和後100μｌをカ
ンニンガム チャンバーに入れ２時間，37℃にて培養
し、その後ＰＦＣ数を測定した。

iii)結果：脾臓細胞数，全脾臓細胞数当りのＰＣ数，一
定の脾臓細胞数当りのＰＦＣ数を算出した結果を次表６
乃至８に示す。

カルシウム代謝に及ぼす影響 i)単回投与 離乳直後のスプラークドーレイ（Spra-que Dawley）系
雄性ラット（体重45〜50ｇ，一群６匹）をダイエット11
と脱イオン水で３週間白熱灯下飼育した。本発明の化合
物，対照として用いた25−ヒドロキシビタミンＤ₃（25
−ＯＨ−Ｄ₃）又は１α−ヒドロキシビタミンＤ₃（１α
−ＯＨ−Ｄ₃）はエタノールに溶解し，これを静脈内投
与した。各検体を投与後24時間絶食し，心臓より採血し
た。採血した血液から血漿を分離し，この中に含まれる
カルシウムと無機リンをそれぞれＯＣＰＣ法［Ａｍ．
Ｊ．Clin.Path.，45，290(1966)およびBiochem．Ｊ．，
65,709(1957)］にて測定した。

ii)５日間連投 前記i)と同様に飼育したラットを用いた。本発明の化合
物および対照として用いた25−ＯＨ−Ｄ₃はＭＣＴに溶
解し，５日間連続経口投与した。各検体の最終投与後24
時間絶食し，心臓より採血した。採血した血液中のカル
シウムおよび無機リンの測定法は前記i)の場合と同じで
ある。

iii)結果 上記i)，ii)の方法によって調べた，本発明の化合物の
カルシウム代謝に及ぼす影響を次表９乃至11に示す。な
お，表９および10には単回投与(i.v.)と連投(p.o.)の両
方の結果を示し，表11には単回投与の結果のみを示す。

実施例１． a)３β−ヒドロキシ−５，７−プレグナジエン−20−オ
ンの製造 プレグネノロンアセテート15.0ｇを四塩化炭素100mlに
溶解し，Ｎ−ブロムコハク酸イミド8.95ｇ，微粉状重炭
酸ナトリウム８ｇを加え，30分間加熱還流する。冷後反
応液を水洗し，乾燥し減圧下溶媒留去する。黄色固化物
をキシレン100mlに溶解し、コリジン4.5mlを加え，油浴
上で１時間加熱還流する。冷却後酢酸エチルを加え，
水，稀塩酸，水，重炭酸ナトリウム水溶液の順に洗浄
し，乾燥，減圧下溶解留去する。残渣をメタノール100m
lに加熱熔解し，冷却後水酸化カリウム４ｇを加え，室
温で４時間撹拌する。析出する白沈をろ過して除き，メ
タノールで洗浄する。

ろ液を減圧下溶媒留去し，目的物である粗５，７−ジエ
ン体6.46ｇを得る。

ＵＶスペクトル ▲λ^EtOH _max▼(nm)：293,280,270,262
(sh) b)20−ヒドロキシイミン−５，７−プレグナジエン−３
β−オールの製造 前記a)で得た粗３β−ヒドロキシ−５，７−プレグナジ
エン−20−オン1.3ｇをピリジン30mlに溶解し，ヒドロ
キシルアミン塩酸塩863.2mgを加え，室温で５時間撹拌
する。ピリジンを減圧下留去し，残渣にメタノールを加
え，析出する結晶をろ取し，目的とするオキシム体1.04
ｇを得る。ｍｐ216〜218℃（エタノールより再結晶）。

c)20−（２−メチルプロピル）オキシイミノ−５，７−
プレグナジエン−３β−オールの製造 前記b)で得た20−ヒドロキシイミノ−５，７−プレグナ
ジエン−３β−オール152.2mgを乾燥ジメチルホルムア
ミド10mlに溶解し，水素化ナトリウム（60％油性）50mg
を加え，40〜50℃に加熱後室温で30分間撹拌する。イソ
ブチルブロマイド0.2mlを加え，室温で一夜撹拌する。
エーテルを加え有機層を水洗し、乾燥し、減圧下溶媒留
去する。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フィーに付し，クロロホルムで溶出する。目的物を含有
するフラクションを集めて減圧下溶媒留去し目的とする
オキシム体（針状晶）102.4mgを得る。ｍｐ148〜150℃
（メタノールより再結晶）。

ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）：0.60,0.86(each３Ｈ，
ｓ），0.97（６Ｈ，ｓ），1,82（３Ｈ，ｓ），3.20〜3.
90（１Ｈ，ｍ），5.47（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Hz）。

d)20−（２−メチルプロピル）オキシイミノ−９，10−
セコ−５，７，10，(19)−プレグナトリエン−３β−オ
ールの製造 前記c)で得た20−（２−メチルプロピル）オキシイミノ
−９，10−セコ−５，７，10，(19)−プレグナトリエン
−３β−オール102.4mgを特級エタノール400mlに溶解
し，アルゴンガスを通じながら，氷水冷却下７分間400
Ｗ高圧水銀燈で光照射する。減圧下溶媒留去した後，無
水テトラヒドロフラン（パーオキサイド除去）５mlに溶
解し，１時間加熱還流する。冷却後減圧下溶媒留去し，
残油状物をセファデックスＬＨ−20（ファルマシア製）
を用いたカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホル
ム−ヘキサン（65：35）で溶出する。目的物を含むフラ
クションを集め，減圧下溶媒留去し，油状の目的とする
ビタミンＤ体26.8mgを得る。

ＵＶスペクトル 264 マススペクトル (m/e)：３８５（Ｍ⁺） 実施例２． a)20−ヒドロキシイミノ−３β−（２−テトラヒドロピ
ラニル）オキシ−５，７−プレグナジエンの製造 実施例１のa)で得た粗３β−ヒドロキシ−５，７−プレ
グナジエン−20−オン2.0ｇを乾燥ジオキサン50mlに懸
濁し，ジヒドロピラン１ml，ｐ−トルエンスルホン酸0.
1ｇを加え，室温で３時間撹拌する。黄色澄明な反応液
にクロロホルムを加え，重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
する。水洗後，乾燥し，減圧下溶媒留去する。残渣をピ
リジン５mlに溶解し，ヒドロキシルアミン塩酸塩1.33ｇ
を加え，室温で３時間撹拌する。反応液にクロロホルム
を加え，有機層を水洗し，乾燥，減圧下溶媒留去する。
残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに
付し，クロロホルムで溶出する。目的とするオキシム体
1.17ｇを得る（淡黄色固化物）。

ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）：0.59,0.95(each ３Ｈ，
ｓ），4.78（１Ｈ，ｍ），5,33,5.53(each１Ｈ，ｄ．Ｊ
＝６Hz）。

b)20−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシイ
ミノ）−５，７−プレグナジエン−３β−オールの製造 前記a)で得た20−ヒドロキシイミノ−３β−２−テトラ
ヒドロピラニル）オキシ−５，７−プレグナジエン606m
gを乾燥ジメチルホルムアミド10mlに溶解し，水素化ナ
トリウム（60％油性）100mgを加え，室温で30分間激し
く撹拌する。イソブチレンオキサイド0.5mlを加え、浴
温80〜100℃の油浴上で１時間加熱する。冷却後ジエチ
ルエーテルを加え，水洗，乾燥し，減圧下溶媒留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し，油状の20−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル
オキシイミノ）−３β−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−５，７−プレグナジエン271mgを得る。

ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）：0.58，0.92（each３Ｈ，
ｓ），1.22（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz），1.86（３Ｈ，
ｓ），4.70（１Ｈ，ｍ），5.20〜5.80（２Ｈ，ｍ）。

このオキシムエーテル271mgをメタノール30mlに溶解
し，アンバーリスト15（ロームアンドハース社製）１ｇ
を加え，室温で１時間撹拌する。アンバーリストをろ去
し，メタノールで洗い，ろ液，洗液を減圧下溶媒留去す
る。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し，５％メタノール含有クロロホルムで溶出す
る。目的とするオキシム体111.4mgを得る。ｍｐ187〜18
9℃（メタノールより再結晶）。

ＵＶスペクトル 294,282,270,262,253(sh) c)20−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシイ
ミノ）−９，10−セコ−５，７，10（19）−プレグナト
リエン−３β−オールの製造 前記b)で得た20−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル）オキシイミノ−５，７−プレグナジエン−３β−オ
ール111.4mgを特級エタノール400mlに溶解し，アルゴン
ガスを通じながら，氷水冷却下７分間400Ｗ高圧水銀燈
で光照射する。減圧下溶媒留去した後無水テトラヒドロ
フラン（パーオキサイド除去）５mlに溶解し，１時間加
熱還流する。冷却後減圧下溶媒留去し，シリカゲルを用
いたカラムクロマトグラフィーに付し，３％アセトン含
有クロロホルムで溶出する。目的物を純粋に含むフラク
ションを集め，減圧下溶媒留去し油状の目的とするビタ
ミンＤ体11.4mgを得る。

ＵＶスペクトル 263,213 マススペクトル (m/e)：401（Ｍ⁺） 実施例３． 20−ヒドロキシイミノ−９，10−セコ−５，７，10(19)
−プレグナトリエン−３β−オールの製造 実施例１のb)で得た20−ヒドロキシイミノ−５，７−プ
レグナジエン−３β−オール118.4mgを特級エタノール4
00mlに溶解し，アルゴンガスを通じながら，氷水冷却下
200Ｗ高圧水銀燈でバイコールフィルターを通して８分
間光照射する。照射後減圧下溶媒を留去し，残渣を無水
テトラヒドロフラン（パーオキサイド除去）10mlに溶解
し，1.5時間加熱還流する。減圧下溶媒を留去した後セ
ファデックスＬＨ−20（ファルマシア製）を用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム：ヘキサン
（65：35）で溶出する。目的物を含むフラクションを集
めて，減圧下溶媒留去し，目的とするビタミンＤ体16.3
mgを得る。

ＵＶスペクトル 265 マススペクトル (m/e)：329（Ｍ⁺） 実施例４． ３β−ヒドロキシ−９，10−セコ−５，７，10(19)−プ
レグナトリエン−20−オンの製造 実施例１のa)で得た３β−ヒドロキシ−５，７−プレグ
ナジエン−20−オン300mgを特級エタノール400mlに溶解
し，アルゴンガスを通じながら，氷水冷却下，400Ｗ高
圧水銀燈を用い，パイレックスフィルターを通して光照
射する（60分）。照射後減圧下溶媒を留去し，残渣を無
水テトラヒドロフラン（パーオキサイド除去）10mlに溶
解し，１時間加熱還流する。減圧下溶媒を留去した後，
シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し，
５％アセトン−クロロホルムで溶出する。目的物を含む
フラクションを集め，減圧下溶媒を留去し，３β−ヒド
ロキシ−９，10−セコー５，７，１０(19)−プレグナト
リエン−20−オン30mgを得る。

ＵＶスペクトル 263 実施例５． 20−ヒドロキシイミノ−９，10−セコ−５，７，10(19)
−プレグナトリエン−３β−オールの製造 実施例４で得た３β−ヒドロキシ−９，10−セコ−５，
７，10(19)−プレグナトリエン−20−オン30mgをピリジ
ン５mlに溶解し，ヒドロキシルアミン塩酸塩10.4mgを加
え，室温で５時間撹拌する。ピリジンを減圧下留去し，
クロロホルムに溶解し，クロロホルム層を水洗，乾燥
後，減圧下溶媒を留去する。セファデックスＬＨ−20を
用いたカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホル
ム：ヘキサン(65：35)で溶出し，目的物を含むフラクシ
ョンを集め，減圧下溶媒を留去し，目的とするオキシム
体25mgを得る。

なお，このものは先に実施例３で合成したものとその物
性値が一致した。

実施例６． a)６ξ−メトキシ−３，５−シクロ−９，10−セコ−
７，10(19)−プレグナトリエン−20−オンの製造 実施例４で得た３β−ヒドロキシ−９，10−セコ−５，
７，10(19)−プレグナトリエン−20−オン96.8mgをピリ
ジン10mlに溶解し，ｐ−トルエンスルホニルクロライド
882.7mgを氷冷下加え，５℃で36時間放置する。反応液
を冷重炭酸ナトリウム水中に注ぎエーテルで抽出する。
エーテル層を水洗し，乾燥し，溶媒留去し，油状の３−
トシレート1.03ｇを得る。

３−トシレートをメタノール100mlに溶解し，重炭酸ナ
トリウム５ｇを加え，６時間加熱還流する。減圧下溶媒
を留去し，残渣をエーテル抽出し，エーテル層を水洗
し，乾燥し，溶媒留去する。残渣をシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルムで溶出
する。油状の目的とする３，５−シクロ体292.4mgを得
る。

ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）：0.49（３Ｈ，ｓ），2.09
（３Ｈ，ｓ），3.22（３Ｈ，ｓ），4.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝10Hz），4.70〜5.20（３Ｈ，ｍ）。

b)１α，３β−ジヒドロキシ−９，10−セコ−５，７，
10(19)−プレグナトリエン−20−オンの製造 ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド（70％水溶液）0.5m
lをジクロルメタン50mlに加え，40℃の浴温下減圧留去
し，約20mlとする。再び50mlのジクロルメタンを加え同
様に処理し，得たジクロルメタン溶液に二酸化ゼレン56
mgを加え30分室温で撹拌する。この溶液に前記a)で得た
６ξ−メトキシ−３，５−シクロ−９，10−セコ−７，
10(19)−プレグナジエン−20−オン292.4mgを10mlのジ
クロルメタンに溶解した溶液を加え室温で30分間撹拌す
る。10％水酸化ナトリウム水溶液５mlを加え，30分間撹
拌する。エーテルを加え，水洗し，次いで５％亜硫酸ナ
トリウム水溶液で洗滌し有機層を乾燥し，減圧下溶媒を
留去する。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付し10％アセトン含有クロロホルムで溶出す
る。

最初に１−オキソ体が溶出する。油状の１−オキソ体6
4.1mgを得る。

ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）：0.45（３Ｈ，ｓ），2.09
（３Ｈ，ｓ）3.25（３Ｈ，ｓ），3.99（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Hz），4.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz），5.49，5.91，
（each1H,s）。

次に目的物の１α−ＯＨ体１α−ヒドロキシ−６ξ−メ
トキシ−３，５−シクロ−９，10−セコ−７，10(19)−
プレグナジエン−20オンが溶出する。油状の１α−ＯＨ
体60.5mgを得る。

ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）：0.49（３Ｈ，ｓ，18−Ｃ
Ｈ₃），2.09（３Ｈ，ｓ，21−（ＣＨ₃）3.22（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ₃），3.95〜4.35（１Ｈ，ｍ，１−Ｈ），4.1
1（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz，６−Ｈ），4.99（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９Hz，７−Ｈ），4.99〜5.35（２Ｈ，ｍ，19−
Ｈ）。

１α−ＯＨ体60.5mgをピリジン1.5mlに溶解し，無水酢
酸0.5mlを加え，55〜60℃で２時間撹拌する。冷却後，
冷重炭酸ナトリウム水に注ぎ，エーテル抽出する。エー
テル層を水洗後，有機層を乾燥し，溶媒を留去し，油状
の１α−アセトキシ体65mgを得る。

ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）：0.50（３Ｈ，ｓ），2.05
（３Ｈ，ｓ）2.10（３Ｈ，ｓ），3.22（３Ｈ，ｓ），4.
06（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz），4.88〜5.40（３Ｈ，ｍ）。

１α−アセトキシ体65mgをジオキサン３mlに溶解し，水
１mlを加え，次いでｐ−トルエンスルホン酸10mgを加
え，室温で１時間撹拌する。重炭酸ナトリウム水溶液を
加え，エーテルで抽出する。エーテル層を水洗し，有機
層を乾燥し，溶媒を留去する。シリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し，酢酸エチル：ヘキサン
（３：７）で溶出する。目的物のフラクションを集め，
濃縮し，次いでエタノール３mlに溶解し，10％水酸化ナ
トリウム水１mlを加え一夜室温で撹拌する。減圧下溶媒
を留去し，エーテル抽出する。エーテル層を水洗し，有
機層を乾燥し，溶媒を留去する。残渣をセファデックス
ＬＨ−20のカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホ
ルム：ヘキサン（65：35）で溶出し，目的物１α−ＯＨ
−Ｄ体24.9mgを得る。

ＵＶスペクトル 265,210 マススペクトル(m/e)：330（Ｍ⁺） 実施例７． 20−ヒドロキシイミノ−９，10−セコ−５，７，10(19)
−プレグナトリエン−１α，３β−ジオールの製造 前記実施例６で得た１α，３β−ジヒドロキシ−９，10
−セコ−５，７，10(19)−プレグナトリエン−20−オン
11.95mgをピリジン１mlに溶解し，ヒドロキシルアミン
塩酸塩50mgを加え，室温で３時間撹拌する。溶媒を減圧
下留去し，残渣をエーテルで抽出する。有機層を水洗
し，乾燥し，溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し，20％アセトン含有クロロホ
ルムで溶出する。目的物のフラクションを集めて減圧下
溶媒を留去し，目的とする油状のオキシム体9.72mgを得
る。

ＵＶスペクトル 266,208 マススペクトル(m/e)：345（Ｍ⁺） 実施例８． a)20−（２，３−エポキシプロピルオキシイミノ）−３
β−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−５，７−プ
レグナジエンの製造 実施例２のa)で得た20−ヒドロキシイミノ−３−β−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−５，７−プレグ
ナジエン862.5mgを乾燥ジメチルホルムアミド10mlに溶
解し，水素化ナトリウム（60％油性）150mgを加え，室
温で30分間撹拌する。エピブロムヒドリン429.9mgを加
え，80℃の油浴中で1.5時間加熱撹拌する。冷却後エー
テルを加え、有機層を水洗し，乾燥し，溶媒を留去す
る。得られた油状物をシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し，クロロホルムで溶出する。目的物
を含むフラクションを集め，溶媒を留去し，目的とする
２，３−エポキシプロピル体727.1mgを得る。

ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）：0.59（３Ｈ，ｓ），0.92
（３Ｈ，ｓ）1.83（３Ｈ，ｓ），2.50〜4.40（１０Ｈ，
ｍ），4.68（１Ｈ，ｂｓ），5.42（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６H
z）。

b)20−［２−ξ−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プ
ロピルオキシイミノ］−５，７−プレグナジエン−３β
−オールの製造 前記a)で得た20−（２，３−エポキシプロピルオキシイ
ミノ）−３β−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−
５，７−プレグナジエン465.6mgをエタノール５mlに溶
解し，40％メチルアミン水溶液１mlを加え室温で５時間
撹拌する。エーテルを加え，エーテル層を水洗し，乾燥
し，溶媒留去する。得られた残渣をメタノール20mlに溶
解し，ｐ−トルエンスルホン酸0.5ｇを加え，室温で２
時間撹拌する。５％重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後
クロロホルム抽出する。クロロホルム層を水洗し，乾燥
し，減圧下溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し，30％メタノール含有クロロホ
ルムで溶出する。目的物のフラクションを集め，溶媒留
去し，淡黄色固化物として目的物212.6mgを得る。

ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）：0.57（３Ｈ，ｓ），0.94
（３Ｈ，ｓ）1.82（３Ｈ，ｓ），2.29（３Ｈ，ｓ），2.
94（２Ｈ，ｔ），3.17〜3.77（３Ｈ，ｍ），3.87〜4.47
（３Ｈ，ｍ），5.45（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Hz）。

c)20−［２−ξ−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プ
ロピルオキシイミノ］−９，10−セコ−５，７，10(19)
−プレグナトリエン−３β−オールの製造 前記b)で得た20−（２−ξ−ヒドロキシ−３−メチルア
ミノプロピル）オキシイミノ−５，７−プレグナジエン
−３β−オール106.3mgを特級エタノール400mlに溶解
し，アルゴンガスを通じながら、氷水冷却下200Ｗ高圧
水銀燈で18分間光照射する。減圧下溶媒を留去した後，
無水テトラヒドロフラン（パーオキサイド除去）に溶解
し，加熱還流し熱異性化する。溶媒留去した後セファデ
ックスＬＨ−20を用いたカラムクロマトグラフィーに付
し，クロロホルム：ヘキサン（65：35）で溶出する。

目的物を含むフラクションを集め，溶媒を留去し，油状
の目的とするビタミンＤ体14.5mgを得る。

ＵＶスペクトル 265,207 マススペクトル(m/e)：416（Ｍ⁺） 実施例９． a)メチル１α，３β−ビス（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−17β−ヒドロキシ−20−メトキシ−５，７
−プレグナジエン−21−オエートの製造 ジイソプロピルアミン10.93ｇをテトラヒドロフラン80m
lに溶解し，−78℃に冷却する。1.5Ｍ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液64ml(96mmol)をゆっくり加える。反応温
度を−20℃まで上げ，次に再び−78℃まで冷却する。次
いでメトキシ酢酸メチル11.24ｇを30分間で滴下する。
−65℃まで温度を上げ，ここから40分間で温度を−60℃
にする。再び温度を−78℃とし，１α，３β−ビス（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，７アンドロス
タジエン−17−オン6.37ｇの20mlテトラヒドロフラン溶
液を30分間で滴下する。温度を−65℃乃至−55℃の間に
保ちながら３時間撹拌した後，反応溶液をそのまま水に
あけ酢酸エチルで３回抽出する。抽出液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥後溶媒を留去する。シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒：30％酢酸エチル−ヘキサン）で精製
し目的化合物5.32ｇを得る。

ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）：0.07（３Ｈ，ｓ），0.08
（３Ｈ，ｓ）0.09（３Ｈ，ｓ），0.13（３Ｈ，ｓ），0.
84（３Ｈ，ｓ），0.88（９Ｈ，ｓ），0.90（12Ｈ．
ｓ），2.70〜2.84（１Ｈ，ｍ），3.34（３Ｈ，ｓ），3.
70（１Ｈ，ｂｓ），3.79（１Ｈ，ｓ），3.80（３Ｈ，
ｓ），3.91〜4.11（１Ｈ，ｍ），5.30（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ
＝5.7and2.3Hz），5.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.7Hz） b)メチル１α，３β−ビス（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−20−メトキシ−５，７，17(20)−プレグナ
トリエン−21−オエートの製造 前記a)で得た化合物5.10ｇをピリジン40mlに溶解し，−
40℃に冷却する。チオニルクロライド２．９mlをシリン
ジにゆっくり滴下する。−20℃で２時間撹拌する。反応
溶液を直ちに食塩水にあける。酢酸メチル300mlで抽出
後，抽出液を食塩水で２回洗い，硫酸ナトリウムで乾燥
後，分取用薄層クロマトグラフィー（溶媒：15％酢酸エ
チル−ヘキサン）で精製し目的化合物2.37ｇを得る。

ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）：0.05（３Ｈ，ｓ），0.06
（６Ｈ，ｓ）0.11（３Ｈ，ｓ），0.88（12Ｈ，ｓ），0.
89（９Ｈ，ｓ），0.92（３Ｈ，ｓ），2.29〜2.89（６
Ｈ，ｍ），3.57（３Ｈ，ｓ）3.70（１Ｈ，bs），3.78
（３Ｈ，ｓ），3.93〜4.15（１Ｈ，ｍ），5.39（１Ｈ，
dt，Ｊ＝5.7and2.9Hz），5.59（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.7Hz） c)１α，３β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−20−メトキシ−５，７，17(20)−プレグナトリエ
ン−21−オールの製造 前記b)で得た化合物2.34ｇをヘキサン30mlに溶かし，−
40℃に冷却する。シリンジでジイソブチルアルミニウム
ハイドライドのヘキサン溶液15.2ml(15.2mmol)をゆっく
り滴下し，滴下終了後温度を−20℃にして，同温で１時
間撹拌する。次いで水２mlを滴下し温度を徐々に０℃ま
であげる。反応溶液を食塩水にあけ，酢酸エチルで３回
抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去
し，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：30％
酢酸エチル−ヘキサン）で精製し目的化合物1.84ｇを得
る。

ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）：0.05（３Ｈ，ｓ），0.06(3
H,s)0.07（３Ｈ，ｓ），0.11（３Ｈ，ｓ），0.84（３
Ｈ，ｓ），0.88（18Ｈ，ｓ），0.92（３Ｈ，ｓ）2.20〜
2.57（６Ｈ，ｍ），2.74〜2.89（１Ｈ，ｍ），3.55（３
Ｈ，ｓ），3.71（１Ｈ，bs），3.45〜4.19（１Ｈ，
ｍ），4.13〜4.28（２Ｈ，ｍ），5.36（１Ｈ，dt，Ｊ＝
5.7and2.9Hz），5.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.7Hz） d)１α−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３
β，21−ジヒドロキシ−５，７−プレグナジエン−20−
オンの製造 前記c)で得た化合物324mgとシュウ酸・２水和物1.6ｇを
70mlメタノールと７mlの水に懸濁させ50〜55℃で３時間
撹拌する。冷却後約500mlの食塩水にあけ酢酸エチルで
３回抽出する。抽出液を合わせて飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗い，更に飽和食塩水で洗う。硫酸ナトリウ
ムで乾燥後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
液：50％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し目的化合物22
6mgを得る。

ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）：0.06（３Ｈ，ｓ），0.14
（３Ｈ，ｓ）0.61（３Ｈ，ｓ），0.89（21Ｈ，ｓ），2.
58（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝8.5Hz），2.83（１Ｈ，ｔ，Ｊ〜8.6
Hz），3.26（１Ｈ，ｔ，Ｊ〜4.6Hz），3.75（１Ｈ，b
s），3.94〜4.16（２Ｈ，ｍ），4.21（２Ｈ，bs），5.3
6（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝5.7and2.9Hz），5.62（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝5.7and2.6Hz）。

e)１α，３β，21−トリス（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−５，７−プレグナジエン−20−オンの製造 前記d)で得た化合物270mgを２mlのジメチルホルムアミ
ドに溶かし，イミダゾール560mgおよびtert−ブチルジ
メチルシリルクロライド500mgを加えて撹拌する。更に
テトラヒドロフラン３mlを加えて30分間撹拌する。次い
でｎ−ヘキサン300mlに溶かし，食塩水で３回抽出す
る。水層からバックエクストラクションし，有機層を合
わせて硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去する。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム）
で精製し目的化合物299mgを得る。

ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）：0.05（３Ｈ，ｓ），0.06
（３Ｈ，ｓ）0.07（３Ｈ，ｓ），0.08（６Ｈ，ｓ），0.
11（３Ｈ，ｓ），0.59（３Ｈ，ｓ），0.88（９Ｈ，
ｓ），0.89（12Ｈ，ｓ），0.92（９Ｈ，ｓ），2.75〜2.
90（１Ｈ，ｍ），2.85（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝8.6Hz），3.71
（１Ｈ，bs），3.91〜4.14（１Ｈ，ｍ），4.17（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.7Hz），4.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.7Hz），5.
34（１Ｈ，dt，Ｊ＝5.7and2.3Hz），5.58（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝5.7Hz） f)１α，３β，21−トリヒドロキシ−９，10−セコ−
５，７，10(19)−プレグナトリエン−20−オンの製造 前記e)で得た化合物178mgをヘキサン400mlに溶かし，20
0Ｗ高圧水銀灯で36分間光照射する。次いで溶媒を約半
分に濃縮し１時間加熱還流する。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒：クロロホルム）に付し，原料物
質とビタミンＤ体との混合物30mgを得る。次いでこの混
合物をテトラヒドロフラン３mlとメタノール３mlに溶か
し，トリフルオロ酢酸500μｌを加えて室温で1.5時間撹
拌する。更にトリフルオロ酢酸100μｌを加えて７時間
撹拌する。氷冷下炭酸水素ナトリウム１ｇを加えるる。
次いで室温で15分間撹拌後、ろ過し，溶媒を留去後残渣
を分取用薄層クロマトグラフィー（溶液：10％メタノー
ル−クロロホルム）に付すと2.4mgの１α，３β，21−
トリヒドロキシ−９，10−セコ−５，７，10(19)−プレ
グナトリエン−20−オンを得る。

ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）：0.53（３Ｈ，ｓ），2.52〜
2.68（２Ｈ，ｍ）2.87（１Ｈ，ｄ，Ｊ〜12Hz），3.26
（２Ｈ，bs），4.12〜4.34（４Ｈ，ｍ），4.38〜4.49
（１Ｈ，ｍ），4.98（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝1.7Hz），5.33
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝1.7Hz），6.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝10.8H
z），6.34（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝10.8Hz）。

ＵＶスペクトル 262 実施例10． a)１α，３β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−17,21−ジヒドロキシ−５，７−プレグナジエン
−20−オンの製造 実施例９c)で得た１α，３β−ビス（tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−20−メトキシ−５，７，17(20)−
プレグナトリエン−21−オール330mgをジクロルメタン2
00mlに溶かし，ｍ−クロロ過安息香酸100mgのジクロル
メタン20ml溶液を−74℃で40分間で滴下する。同温で１
時間撹拌した後３時間かけて徐々に５℃まで温度を上げ
る。次いで炭酸水素ナトリウム５ｇを加えて激しく撹拌
し、更に室温で15分間撹拌する。反応溶液をろ過し，ろ
液を濃縮し残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（溶
媒：30％酢酸エチル−ヘキサン）に付し目的化合物187m
gを得る。

ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）：0.06（３Ｈ，ｓ），0.07
（３Ｈ，ｓ），0.10（３Ｈ，ｓ），0.13（３Ｈ，ｓ），
0.63（３Ｈ，ｓ），0.88（12Ｈ，ｓ），0.90（９Ｈ，
ｓ），2.24〜2.90（４Ｈ，ｍ）3.11（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.
1Hz），3.42（１Ｈ，ｓ），3.70（１Ｈ，bs），3.92〜
4.14（１Ｈ，ｍ），4.36（１Ｈ，dd，Ｊ＝20.5and5.1H
z），4.68（１Ｈ，dd，Ｊ＝20.5and5.1Hz），5.37（１
Ｈ，dt，Ｊ＝5.7and2.9Hz），5.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.7
Hz） b)１α，３β，21−トリス（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−17−ヒドロキシ−５，７−プレグナジエン
−20−オンの製造 前記a)で得た化合物204mgを用い，以下実施例９．e)に
記載の方法と同様に21位の水酸基をtert−ブチルジメチ
ルシリル化し，目的化合物208.3mgを得る。

ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）：0.05（３Ｈ，ｓ），0.07
（３Ｈ，ｓ），0.08（３Ｈ，ｓ），0.12（６Ｈ，ｓ），
0.13（３Ｈ，ｓ），0.63（３Ｈ，ｓ），0.88（12Ｈ，
ｓ），0.89（９Ｈ，ｓ）0.94（９Ｈ，ｓ），2.26〜2.88
（４Ｈ，ｍ），3.66（１Ｈ，bs），3.71（１Ｈ，bs），
3.92〜4.14（１Ｈ，ｍ），4.48（２Ｈ，ｓ），5.35（１
Ｈ，dt，Ｊ＝5.7and2.9Hz），5.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.7
Hz c)１α，３β，17,21−テトラヒドロキシ−９，10−セ
コ−５，７，10(19)−プレグナトリエン−20−オンの製
造 前記b)で得た化合物104mgを用い，以下実施例９．f)に
記載の方法と同様に処理し目的とするビタミンＤ体７mg
を得る。

ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）：0.58（３Ｈ，ｓ），2.35
（１Ｈ，dd，Ｊ＝12.5and6.3Hz），2.55〜2.96（４Ｈ，
ｍ），3.10（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝4.9Hz），4.21〜4.31（１
Ｈ，ｍ），4.35（１Ｈ，dd，Ｊ＝20.0and4.9Hz），4.38
〜4.51（１Ｈ，ｍ），4.66（１Ｈ，dd，Ｊ＝20.0and4.9
Hz），5.01（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝1.5Hz），5.35（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝1.5Hz），6.09（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.4Hz），6.3
8（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.4Hz） ＵＶスペクトル 264

フロントページの続き (72)発明者 松永 功 東京都豊島区高田３丁目41番８号 中外製 薬株式会社内 審査官 關 政立 (56)参考文献 Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ. Ｖｏｌ．17 Ｎｏ．６ Ｐ．615−619 （1982)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₃は各々同一または異なって水
   素原子、又は水酸基を意味し、Ｘは酸素原子又は式Ｎ−
   ＯＲ₄（Ｒ₄は水素原子か又は水酸基、アミノ基、炭素数
   １乃至３の低級アルキルアミノ基で置換されているか若
   しくは非置換の炭素数１乃至５の低級アルキル基であ
   る）を意味する。但し、Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₃がすべて水
   素原子である場合Ｘは酸素原子ではない］で示される
   ９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−プレグナトリ
   エン誘導体。