JPH06256302A - １−低級アルキルビタミンｄ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 （式中、Ｒは低級アルキル基を表し、Ｒ¹ およびＲ² は
水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ³ はアルキル
基、アルケニル基、またはオキサアルキル基を表し、こ
れらのアルキル基、アルケニル基、またはオキサアルキ
ル基は、水酸基、保護された水酸基、ハロゲン原子、有
機スルホニルオキシ基、アリールスルフェニル基、アリ
ールスルホニル基、オキソ基またはアルコキシカルボニ
ル基で置換されていてもよい）で示される１−低級アル
キルビタミンＤ誘導体。 【効果】乾癬などの皮膚疾患、骨髄性白血病、乳ガンな
ど悪性腫瘍の治療薬として有用であり、副作用の少ない
カルシウム代謝の欠陥症の治療薬としても有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な１−低級アルキル
ビタミンＤ誘導体に関する。本発明の１−低級アルキル
ビタミンＤ誘導体は、慢性腎不全、副甲状腺機能低下
症、骨軟化症、骨粗鬆症などのカルシウム代謝の欠陥
症、乾癬などの皮膚疾患および骨髄性白血病、乳ガンに
代表される悪性腫瘍などの細胞分化機能に異常をきたし
た疾患の治療薬およびその合成中間体として有用であ
る。

【０００２】

【従来の技術】近年、ビタミンＤ研究の進展に伴い、各
種の１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体が医薬品として
開発されてきており、例えば、１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ₃や１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ がすで
に臨床的に骨粗鬆症治療薬として用いられている。しか
しながら、これらの化合物は血中カルシウムの上昇作用
などの副作用を有することから、かかる副作用の少ない
ビタミンＤ誘導体の開発が最近活発に行われてきてお
り、例えば、２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ 、
２４−エピビタミンＤ₂ などが骨粗鬆症治療薬として開
発が試みられており、また、２２−オキサ−１，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ₃ などが副甲状腺機能亢進症治
療薬として検討されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】このように副作用が少
ないビタミンＤ誘導体がいくつか検討されてはいるもの
の、疾患を治療する立場からは、より高活性でかつ安全
性の高いビタミンＤ誘導体の開発が望まれているのが実
状である。しかして、本発明の目的は、かかる作用特性
を有する新規なビタミンＤ誘導体およびその合成中間体
として有用な新規な化合物を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者によれば、上記
の目的は、（１）下記の一般式（Ｉ）

【０００５】

【化３】

【０００６】（式中、Ｒは低級アルキル基を表し、Ｒ¹
およびＲ² はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基を
表し、Ｒ³ はアルキル基、アルケニル基、またはオキサ
アルキル基を表し、これらのアルキル基、アルケニル
基、またはオキサアルキル基は、水酸基、保護された水
酸基、ハロゲン原子、有機スルホニルオキシ基、アリー
ルスルフェニル基、アリールスルホニル基、オキソ基ま
たはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）
で示される１−低級アルキルビタミンＤ誘導体、および
（２）下記の一般式（II）

【０００７】

【化４】

【０００８】（式中、Ｒは低級アルキル基を表し、Ｒ¹
およびＲ² はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基を
表し、Ｒ³ はアルキル基、アルケニル基、またはオキサ
アルキル基を表し、これらのアルキル基、アルケニル
基、またはオキサアルキル基は、水酸基、保護された水
酸基、ハロゲン原子、有機スルホニルオキシ基、アリー
ルスルフェニル基、アリールスルホニル基、オキソ基ま
たはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）
で示される１−低級アルキルプロビタミンＤ誘導体、ま
たはそのジエン付加物を提供することによって達成され
る。

【０００９】上記一般式においてＲで表される低級アル
キル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ
る。Ｒ¹ 、Ｒ² が表わす水酸基の保護基、あるいはＲ³
が保護された水酸基で置換されているアルキル基、アル
ケニル基またはオキサアルキル基である場合における該
水酸基の保護基としては、水酸基の保護の役割を果たす
基であればどのようなものであってもよく、例えば、ホ
ルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、
イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロ
イル基、カプロイル基、ベンゾイル基、トリフルオロア
セチル基などのアシル基；メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロ
ポキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル
基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイ
ソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などの三置換
シリル基；メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル
基、１−エトキシエチル基、メトキシイソプロピル基な
どの１−アルコキシアルキル基；テトラヒドロフラニル
基、テトラヒドロピラニル基などの２−オキサシクロア
ルキル基などを挙げることができる。

【００１０】Ｒ³ が表す無置換のアルキル基としては、
エチル基、イソプロピル基、２−ブチル基、２−ペンチ
ル基、６−メチル−２−ヘプチル基、５，６−ジメチル
−２−ヘプチル基、５，５，６−トリメチル−２−ヘプ
チル基、７−メチル−２−オクチル基、６−エチル−２
−オクチル基、８−メチル−２−ノニル基、４−（１−
イソプロピルシクロプロピル）−２−ブチル基、５−シ
クロプロピル−２−ペンチル基、５−シクロペンチル−
２−ペンチル基などを挙げることができる。

【００１１】Ｒ³ が表す無置換のアルケニル基として
は、３−ペンテン−２−イル基、６−メチル−３−ヘプ
テン−２−イル基、５，６−ジメチル−３−ヘプテン−
２−イル基、５，５，６−トリメチル−３−ヘプテン−
２−イル基、７−メチル−３−オクテン−２−イル基、
６−エチル−３−オクテン−２−イル基、８−メチル−
３−ノネン−２−イル基、４−（１−イソプロピルシク
ロプロピル）−３−ブテン−２−イル基、５−シクロプ
ロピル−３−ペンテン−２−イル基、５−シクロペンチ
ル−３−ペンテン−２−イル基などを挙げることができ
る。

【００１２】Ｒ³ が表す無置換のオキサアルキル基とし
ては、３−オキサ−２−ペンチル基、３−オキサ−６−
メチル−２−ヘプチル基、３−オキサ−５，６−ジメチ
ル−２−ヘプチル基、３−オキサ−５，５，６−トリメ
チル−２−ヘプチル基、３−オキサ−７−メチル−２−
オクチル基、３−オキサ−６−エチル−２−オクチル
基、３−オキサ−８−メチル−２−ノニル基、３−オキ
サ−４−（１−イソプロピルシクロプロピル）−２−ブ
チル基、３−オキサ−５−シクロプロピル−２−ペンチ
ル基、３−オキサ−５−シクロペンチル−２−ペンチル
基などを挙げることができる。

【００１３】Ｒ³ が表すアルキル基、アルケニル基、オ
キサアルキル基は、前記のような無置換でもよいが、置
換されていてもよい。この場合、置換基として有してい
てもよいハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、有機スルホニル
オキシ基としては、例えばメタンスルホニルオキシ基、
ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキ
シ基などが挙げられ、アリールスルフェニル基として
は、例えばベンゼンスルフェニル基、トルエンスルフェ
ニル基などが挙げられ、アリールスルホニル基として
は、例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル
基などが挙げられ、アルコキシカルボニル基としては、
例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。

【００１４】本発明の１−低級アルキルビタミンＤ誘導
体（Ｉ）および１−低級アルキルプロビタミンＤ誘導体
（II）、またはそのジエン付加物は、新規化合物であ
り、それぞれ公知化合物である一般式（III ）で示され
るアンドロスター５，７−ジエン−１，３β−ジオール
誘導体またはそのジエン付加物を原料として、以下に示
すスキーム１に従って合成することができる。

【００１５】

【化５】

【００１６】上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲは前
記定義のとおりであり、Ｒ⁴ は水酸基の保護基を表す。
ここで、Ｒ⁴ で表される水酸基の保護基としては、前記
のＲ¹ およびＲ² が表す水酸基の保護基ならびにＲ³ が
表すアルキル基、アルケニル基またはオキサアルキル基
が有していてもよい水酸基の保護基で定義されたものと
同様のものが挙げられる。

【００１７】ジエン付加物を形成するジエノフィルとし
てはビタミンＤ類の合成分野で用いられているものであ
れば何でもよいが、４−フェニル−１，２，４−トリア
ゾリジン−ジオン、ジヒドロフタラジン−１，４−ジオ
ンなどが好ましい。

【００１８】上記スキーム１の各工程について以下に詳
しく説明する。一般式（III ）で示されるアンドロスタ
ー５，７−ジエン−１α，３β−ジオール誘導体または
そのジエン付加物は、例えば国際公開ＷＯ８８／０７５
４５号公報等に記載されている方法に従って合成するこ
とができる。

【００１９】上記のアンドロスター５，７−ジエン−１
α，３β−ジオール誘導体またはそのジエン付加物を不
活性溶媒中ピリジニウムジクロメートなどの酸化剤で酸
化することにより、一般式（IV）で示される３β−ヒド
ロキシアンドロスター５，７−ジエン−１−オン誘導体
またはそのジエン付加物を得ることができる。ついで、
該３β−ヒドロキシアンドロスター５，７−ジエン−１
−オン誘導体またはそのジエン付加物とアルキルリチウ
ムを不活性溶媒中で反応させることにより、一般式（I
I）で示される１−低級アルキルプロビタミンＤ誘導体
またはそのジエン付加物を得ることができる。ここで使
用されるアルキルリチウムとしては、メチルリチウム、
エチルリチウム、ブチルリチウム等が挙げられる。

【００２０】一般式（II）で示される１−低級アルキル
プロビタミンＤ誘導体またはそのジエン付加物は、必要
に応じ側鎖を変換した後、常法に従い、光異性化、熱異
性化を行い、必要に応じて保護基を除去することによ
り、一般式（Ｉ）で示される１−低級アルキルビタミン
Ｄ誘導体を得ることができる。なお、上記スキーム１の
工程の途中でジエノフィル部分が脱離した場合は、改め
て常法に従いジエノフィルと反応させることによりジエ
ン付加物とすることができる。さらに、ジエン付加物は
常法に従い水素化リチウムアルミニウムやアルカリで処
理することにより、対応する１−低級アルキルビタミン
Ｄ誘導体に変換することができる。

【００２１】このようにして得られる一般式（II）で示
される１−低級アルキルプロビタミンＤ誘導体および一
般式（Ｉ）で示される１−低級アルキルビタミンＤ誘導
体の反応混合物からの単離・精製は、一般に有機化合物
を反応混合物から単離・精製するに際して用いられてい
る方法と同様の方法により行われる。例えば、反応混合
物を氷水にあけ、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどの
有機溶媒で抽出し、抽出液を冷希塩酸、重曹水、食塩水
などで順次洗浄し、乾燥後、濃縮して粗生成物を得、該
粗生成物を必要に応じて再結晶、クロマトグラフィーな
どにより精製し、一般式（II）で示される１−低級アル
キルプロビタミンＤ誘導体および一般式（Ｉ）で示され
る１−低級アルキルビタミンＤ誘導体をそれぞれ得るこ
とができる。

【００２２】本発明の１−低級アルキルビタミンＤ誘導
体は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ 受容体と
の結合活性を示し、かつ骨髄性白血病細胞の分化誘導作
用を有していることから、乾癬などの皮膚疾患、骨髄性
白血病、乳ガンに代表される悪性腫瘍などの細胞分化機
能に異常をきたした疾患の治療薬として有用である。ま
た、低カルシウム、低ビタミンＤ食ラットに対する投与
においても血中カルシウムの上昇作用は弱く、急性毒性
試験においても低毒性であったことから、副作用の少な
い、骨粗鬆症、副甲状腺機能亢進症、慢性腎不全、骨軟
化症などのカルシウム代謝の欠陥症の治療薬としても有
用である。

【００２３】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定
されるものではない。

【００２４】参考例１ （２０Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオ
キシ）−２０−メチルプレグナ−５，７−ジエン−２１
−オール〔化合物４〕（２ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）とジ
ヒドロピラン５９２μｌ（６．４９ｍｍｏｌ）の乾燥テ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温で撹拌下、
ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート１０９ｍｇ
（０．４３３ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、反応
液を塩化メチレンでうすめ、蒸留水、飽和食塩水で順次
洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾
過して溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル２０ｇ，１０％酢酸エチル−ヘキサン）
で精製し、下記の物性を有する（２０Ｓ）−１α，３β
−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２０−メチル−
２１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プレグ
ナ−５，７−ジエン〔化合物５〕を２．３５ｇ（９９
％）得た。

【００２５】¹ＨＮＭＲスペクトル δ （本実施例のＮＭＲデータはすべて、２７０ＭＨｚにお
いてＣＤＣｌ₃ 溶媒中、内部標準としてＴＭＳを用いて
測定した） ０．６４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−Ｌ８）、１．０１（３Ｈ，
ｓ，Ｈ−１９）、１．０６＆１．０８（３Ｈ（１：
１），ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、３．７７＆
３．７９（各３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ ＯＣＯ−）、４．５２＆
４．５７（１Ｈ（１：１），ｍ，ＴＨＰ）、４．８４
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、４．９０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
３）、５．３８＆５．６８（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−７＆Ｈ−
６） 質量スペクトル ｍ／ｚ （％） ３９４（Ｍ⁺ −１５２，２３％）、３１０（４４）、２
０９（２９．９）、１４１（３９．５）、８５（１０
０）、５５（３６．５）

【００２６】参考例２ （２０Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオ
キシ）−２０−メチル−２１−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）プレグナ−５，７−ジエン〔化合物
５〕（２１．８ｇ、０．０４ｍｏｌ）を５％水酸化カリ
ウム−メタノール（３００ｍｌ）とジオキサン（４０ｍ
ｌ）に溶かし、室温で撹拌した。５時間後、濃縮し、氷
水にあけ結晶化させ、吸引濾過した。とれた結晶をクロ
ロホルムに一度溶かして、飽和食塩水で洗浄し、有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、下記
の物性を有する（２０Ｓ）−２０−メチル−２１−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）プレグナ−５，７
−ジエン−１α，３β−ジオール〔化合物６〕１８．２
ｇを定量的に得た。

【００２７】¹ＨＮＭＲスペクトル δ ０．６５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．９５（３Ｈ，
ｓ，Ｈ−１９）、１．０７＆１．０９（３Ｈ（１：
１），ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、３．７８（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、４．０７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、
５．３８＆５．７４（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６＆Ｈ−７）

【００２８】参考例３ （２０Ｓ）−２０−メチル−２１−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）プレグナ−５，７−ジエン−１
α，３β−ジオール〔化合物６〕（１８．２ｇ，０．０
４２ｍｏｌ）のクロロホルム（１２０ｍｌ）溶液に、０
℃で撹拌下、４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジ
ン−３，５−ジオン（７．３５ｇ，０．０４２ｍｏｌ）
を少しづつ加えた。添加後、１０分撹拌し、水を加え、
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１
５０ｇ，５％メタノール−クロロホルム）で精製し、下
記の物性を有する（２０Ｓ）−２０−メチル−５α，８
α−（４−フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−
トリアゾリジン−１，２−ジイル）−２１−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）プレグナ−６−エン−１
α，３β−ジオール〔化合物７〕２５．６ｇを定量的に
得た。

【００２９】¹ＨＮＭＲスペクトル δ ０．８４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．９２（３Ｈ，
ｓ，Ｈ−１９）、１．０７＆１．０８（３Ｈ（１：
１），ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、３．８５（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、４．８９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、
６．２６＆６．４２（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ
−６＆Ｈ−７）、７．３９（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）

【００３０】参考例４ （２０Ｓ）−２０−メチル−５α，８α−（４−フェニ
ル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−
１，２−ジイル）−２１−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）プレグナ−６−エン−１α，３β−ジオー
ル〔化合物７〕（６３４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の乾
燥塩化メチレン（１４ｍｌ）溶液にセライト（１ｇ）を
懸濁させ、室温で撹拌下、そこにピリジニウムジクロメ
ート（４７３ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を少しづつ加え
た。２時間後、ジエチルエーテルでうすめ、吸引濾過し
た。濾液の溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル３５ｇ，３０％ヘキサン−酢酸エチ
ル）で精製し、下記の物性を有する（２０Ｓ）−２０−
メチル−１−オキソ−５α，８α−（４−フェニル−
３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−１，
２−ジイル）−２１−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）プレグナ−６−エン−３β−オール〔化合物
８〕を４４４ｍｇ（７０％）得た。

【００３１】¹ＨＮＭＲスペクトル δ ０．８２＆０．８３（３Ｈ（１：１），ｓ，Ｈ−１
８）、１．０８＆１．０９（３Ｈ（１：１），ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．２１（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１
９）、４．５０＆４．５８（１Ｈ（１：１），ｍ，ＴＨ
Ｐ），４．７７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、６．２７＆６．
５２（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−６＆Ｈ−
７）、７．３７（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ） 質量スペクトル ｍ／ｚ（％） ４２８（Ｍ⁺ −１７５，３．８）、４１０（Ｍ⁺ −１７
５−１８，３．５）、３２６（Ｍ⁺ −１７５−１８−８
４，８．７）、１１９（Ｍ⁺ −４８４，４５．３）、８
５（Ｍ⁺ −５１８，１００）

【００３２】実施例１ （２０Ｓ）−２０−メチル−１−オキソ−５α，８α−
（４−フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリ
アゾリジン−１，２−ジイル）−２１−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）プレグナ−６−エン−３β−
オール〔化合物８〕（５００ｍｇ，８．２９×１０^-4ｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）溶液にヘキサ
メチルリン酸トリアミド（４３２μｌ，２．４９ｍｍｏ
ｌ）を加え、−７８℃で撹拌下で、メチルリチウムの
１．４Ｍジエチルエーテル溶液１．９ｍｌ（２．０７ｍ
ｍｏｌ）を少しづつ加えた。１５分後、塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水（３
回）、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル３５ｇ，２％メタノール−クロロホ
ルム）で精製し、原料（２０Ｓ）−２０−メチル−１−
オキソ−５α，８α−（４−フェニル−３，５−ジオキ
ソ−１，２，４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）−
２１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プレグ
ナ−６−エン−３β−オール〔化合物８〕を１４８ｍｇ
（３０％）、下記の物性を有する目的物（２０Ｓ）−
１，２０−ジメチル−５α，８α−（４−フェニル−
３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−１，
２−ジイル）−２１−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）プレグナ−６−エン−１，３β−ジオール〔化
合物９〕を３６３ｍｇ（７０％）得た。

【００３３】¹ＨＮＭＲスペクトル δ ０．８７（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、１．００（３Ｈ，
ｓ，Ｈ−１９）、１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，Ｈ−２１）、１．１４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ −１）、
４．９１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、６．３２＆６．３７
（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−６＆Ｈ−７）、
７．３９（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ） 質量スペクトル ｍ／ｚ（％） ４４４（Ｍ⁺ −１７５，１．８）、４２６（Ｍ⁺ −１７
５−１８，２．５）、３４２（Ｍ⁺ −１７５−１８−８
４，１．２）

【００３４】実施例２ （２０Ｓ）−１，２０−ジメチル−５α，８α−（４−
フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリ
ジン−１，２−ジイル）−２１−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）プレグナ−６−エン−１，３β−ジ
オール〔化合物９〕（７．５７ｇ，０．０１２ｍｏｌ）
のエタノール（７０ｍｌ）溶液にピリジニウム−ｐ−ト
ルエンスルホネート（４．６ｇ，０．０１８ｍｏｌ）を
加え、４５℃で撹拌した。２．５時間後、水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水（２回）、飽和食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル１５０ｇ，５％メタノール−クロロホルム）で精製
し、下記の物性を有する（２０Ｓ）−１，２０−ジメチ
ル−５α，８α−（４−フェニル−３，５−ジオキソ−
１，２，４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）プレグ
ナ−６−エン−１，３β，２１−トリオール〔化合物１
０〕を５．６ｇ（８７％）得た。 ｍｐ（溶媒） ２０３〜２０５℃（アセトン）

【００３５】¹ＨＮＭＲスペクトル δ ０．８７（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．９９（３Ｈ，
ｓ，Ｈ−１９）、１．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，Ｈ−２１）、１．１３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ −１）、
４．９１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、６．３３＆６．３４
（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−６＆Ｈ−７）、
７．３９（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ） 質量スペクトル ｍ／ｅ（％） ３６０（Ｍ⁺ −１７５，８．５）、３４２（Ｍ⁺ −１７
５−１８，６．６）、３２４（Ｍ⁺ −１７５−１８−１
８，４．４）

【００３６】実施例３ （２０Ｓ）−１，２０−ジメチル−５α，８α−（４−
フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリ
ジン−１，２−ジイル）プレグナ−６−エン−１，３
β，２１−トリオール〔化合物１０〕（５．６ｇ，０．
０１ｍｏｌ）の乾燥ピリジン（２０ｍｌ）溶液に、０℃
で撹拌下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．２
ｇ，０．０１２ｍｏｌ）を加えた。３時間後、酢酸エチ
ルでうすめ、氷水にあけ、有機層を水（３回）、３％塩
酸、５％重炭酸ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残留物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ，４％
メタノール−クロロホルム）で精製し、下記の物性を有
する（２０Ｓ）−１，２０−ジメチル−５α，８α−
（４−フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリ
アゾリジン−１，２−ジイル）−２１−（ｐ−トルエン
スルホニルオキシ）プレグナ−６−エン−１，３β−ジ
オール〔化合物１１〕を４．１ｇ（６０％）得た。

【００３７】¹ＨＮＭＲスペクトル δ ０．８２（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．９８（３Ｈ，
ｓ，Ｈ−１９）、１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，Ｈ−２１）、２．４４（３Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｃ
Ｈ₃）、３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，８．
９Ｈｚ，Ｈ−２２）、４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．
２Ｈｚ，８．９Ｈｚ，Ｈ−２２）、４．８９（１Ｈ，
ｍ，Ｈ−３）、６．３２（２Ｈ，ｓ，Ｈ−６＆Ｈ−
７）、７．２６（７Ｈ，ｍ，Ｐｈ）、７．７８（２Ｈ，
ｍ，Ｐｈ）

【００３８】実施例４ ベンゼンチオール（７３３μｌ，７．１４ｍｍｏｌ）と
ｔ−ブトキシカリウム（８０１ｍｇ，７．１４ｍｍｏ
ｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に０℃で
撹拌下、（２０Ｓ）−１，２０−ジメチル−５α，８α
−（４−フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−ト
リアゾリジン−１，２−ジイル）−２１−（ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ）プレグナ−６−エン−１，３β−
ジオール〔化合物１１〕（４．１ｇ，５．９５ｍｍｏ
ｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を少しづ
つ加えた。３０分後、酢酸エチルでうすめ、有機層を水
（３回）、５％重炭酸ナトリウム水、飽和食塩水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し
た。次にその残留物を乾燥塩化メチレン（３０ｍｌ）に
溶かし、０℃で撹拌下、そこにｍ−クロロ過安息香酸
（２．６８ｇ，０．０１２４ｍｏｌ）を少しづつ加え
た。添加後、室温にもどした。３０分後、塩化メチレン
でうすめ、有機層を乾燥後、溶媒を留去し、残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ，４％メ
タノール−クロロホルム）で精製し、下記の物性を有す
る（２０Ｓ）−１，２０−ジメチル−５α，８α−（４
−フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾ
リジン−１，２−ジイル）−２１−（フェニルスルホニ
ル）プレグナ−６−エン−１，３β−ジオール〔化合物
１３〕を３．６３ｇ（９３％）得た。

【００３９】¹ＨＮＭＲスペクトル δ ０．８５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．９７（３Ｈ，
ｓ，Ｈ−１９）、１．０９（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ₃ ）、
１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、
２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１３．９Ｈ
ｚ，Ｈ−２２）、３．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈ
ｚ，Ｈ−２２）、４．８６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、６．
３１（２Ｈ，ｓ，Ｈ−６．７）、７．２９〜７．６９
（８Ｈ，ｍ，Ｐｈ）、７．９０（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ） 質量スペクトル ｍ／ｅ（％）；４８４（Ｍ⁺ −１７
５，５．５）、４６６（Ｍ⁺ −１７５−１８，９．
８）、４４８（Ｍ⁺ −１７５−１８−１８，７．６）、
１１９（Ｍ⁺ −５４０，１００）

【００４０】実施例５ （２０Ｓ）−１，２０−ジメチル−５α，８α−（４−
フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリ
ジン−１，２−ジイル）−２１−（フェニルスルホニ
ル）プレグナ−６−エン−１，３β−ジオール〔化合物
１３〕（３．６３ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）のジメチルス
ルホオキシド（７０ｍｌ）溶液に無水炭酸カリウム
（６．８ｇ，０．０５ｍｏｌ）を加え、１６０℃で撹拌
した。２．５時間後、冷却後、水を加え酢酸エチル抽出
（２回）し、有機層を水（３回）、飽和食塩水で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、
残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル９０
ｇ，２．５％メタノール−クロロホルム）で精製し、下
記の物性を有する（２０Ｓ）−１，２０−ジメチル−２
１−（フェニルスルホニル）プレグナ−５，７−ジエン
−１，３β−ジオール〔化合物１４〕を２．１ｇ（７９
％）得た。

【００４１】¹ＨＮＭＲスペクトル δ ０．５８（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、１．１２（３Ｈ，
ｓ，Ｈ−１９）、１．１６（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ₃ ）、
１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、
３．８８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．２１＆５．７４
（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６＆Ｈ−７）、７．５４〜７．６８
（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ）、７．９１（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ） 質量スペクトル ｍ／ｅ（％） ４８４（Ｍ⁺ １３．３）、４６６（Ｍ⁺ −１８，２２．
４）、４４８（Ｍ⁺ −１８−１８，１６．７）、１５７
（Ｍ⁺ −３２７，１００）

【００４２】実施例６ （２０Ｓ）−１，２０−ジメチル−２１−（フェニルス
ルホニル）プレグナ−５，７−ジエン−１，３β−ジオ
ール〔化合物１４〕（１．９６ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）
の乾燥ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）溶液にイミダゾ
ール（８２７ｍｇ，０．０１２ｍｏｌ）を加え、室温で
撹拌下、そこにｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（Ｔ
ＢＤＭＳＣｌ）（９１６ｍｇ，６．０７ｍｍｏｌ）の乾
燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を少しづつ加え
た。４０分後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水（３回）、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残留物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル７０ｇ，１％メタノール
−クロロホルム）で精製し、下記の物性を有する（２０
Ｓ）−１，２０−ジメチル−２１−フェニルスルホニル
−３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プレグナ
−５，７−ジエン−１−オール〔化合物１５〕を２．１
ｇ（９０％）得た。

【００４３】¹ＨＮＭＲスペクトル δ ０．０５（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−（ＣＨ₃ ）₂ ）、０．５８
（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．８８（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂ
ｕ）、１．１０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．１５（３
Ｈ，ｓ，１−ＣＨ₃ ）、１．２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４
Ｈｚ，Ｈ−２１）、３．８２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、
５．２０＆５．７１（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６＆Ｈ−７）、
７．５４〜７．６８（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ）、７．９１（２
Ｈ，ｍ，Ｐｈ） 質量スペクトル ｍ／ｅ（％） ５８０（Ｍ⁺ −１８，４．９）、５２３（Ｍ⁺ −１８−
５７，１８．５）、４４８（Ｍ⁺ −１８−５７−７５，
１３．９）、７３（Ｍ⁺ −５２５，１００）

【００４４】実施例７ （２０Ｓ）−１，２０−ジメチル−２１−フェニルスル
ホニル−３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プ
レグナ−５，７−ジエン−１−オール〔化合物１５〕
（８０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアミ
ン（３７μｌ，０．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン（１．５ｍｌ）溶液に、−２０℃で撹拌下、ｎ−ブチ
ルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液１８４μｌ（０．２
９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。１０分後、１−ブロ
モ−３−メチルブタン（４８μｌ，０．４ｍｍｏｌ）と
ヘキサメチルリン酸トリアミド（７０μｌ，０．４ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を加えた。
１時間後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５ｇ，２０％酢
酸エチル−ヘキサン）で精製し、下記の物性を有する
（２０Ｓ）−１−メチル−２２−フェニルスルホニル−
３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）コレスタ−
５，７−ジエン−１−オール〔化合物１９〕を５１ｇ
（５７％）得た。

【００４５】¹ＨＮＭＲスペクトル δ ０．０５（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−（ＣＨ₃ ）₂ ）、０．５０
（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ，Ｈ−２６＆２７）、０．８８（９Ｈ，ｓ，
ｔ−Ｂｕ）、１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ
−２１）、１．０９（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．１５
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ −１）、３．７６〜３．８８（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．１９＆５．７０（各１Ｈ，ｍ，
Ｈ−６＆７）、７．５２〜７．８８（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）

【００４６】実施例８ （２０Ｓ）−１，２０−ジメチル−２１−フェニルスル
ホニル−３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プ
レグナ−５，７−ジエン−１−オール〔化合物１５〕
（５００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルア
ミン（３５２μｌ，２．５１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒ
ドロフラン（４ｍｌ）溶液に、−２０℃で撹拌下、ｎ−
ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液１．５７μｌ
（２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、１−ブロモ
−３−メチル−３−（トリエチルシリルオキシ）ブタン
（７０２ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）とヘキサメチルリン
酸トリアミド（８７３μｌ，５．０２ｍｍｏｌ）の乾燥
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を加えた。４５分
後、塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、酢酸
エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残
留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ，
１５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、下記の物性を
有する（２０Ｓ）−１−メチル−２２−フェニルスルホ
ニル−３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２
５−（トリエチルシリルオキシ）コレスタ−５，７−ジ
エン−１−オール〔化合物２０〕を４９２ｍｇ（７３
％）得た。

【００４７】¹ＨＮＭＲスペクトル δ ０．０５（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−（ＣＨ₃ ）₂ ）、０．４９
（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．５４（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ，３×Ｓｉ−ＣＨ₂ ＣＨ₃ ）、０．８８（９
Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）、０．９３（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ，３×Ｓｉ−ＣＨ₂ ＣＨ₃ ）、１．０７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．１０（３Ｈ，
ｓ，Ｈ−１９）、１．１５（９Ｈ，ｓ，Ｈ−２６＆２７
＆ＣＨ₃ −１）、３．７８〜３．８８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
３）、５．１９＆５．７１（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６＆Ｈ−
７）、７．４８〜７．８９（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）

【００４８】実施例９ （２０Ｓ）−１−メチル−２２−フェニルスルホニル−
３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２５−
（トリエチルシリルオキシ）コレスタ−５，７−ジエン
−１−オール〔化合物２０〕（４０９ｍｇ，０．５１ｍ
ｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液にリン酸水素二
ナトリウム（７２８ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）を懸濁さ
せ、０℃で撹拌下、そこに８．４％ナトリウムアマルガ
ム（１．４ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後室温
に戻した。３時間後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出
し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残留物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル３５ｇ，５％酢酸エチル
−ヘキサン）で精製し、下記の物性を有する（２０Ｒ）
−１−メチル−３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−２５−（トリエチルシリルオキシ）コレスタ−
５，７−ジエン−１−オール〔化合物２１〕を２０６ｍ
ｇ（６１％）を１１５ｍｇ（２８％）得た。

【００４９】¹ＨＮＭＲスペクトル δ ０．０６（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−（ＣＨ₃ ）₂ ）、０．５６
（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３×Ｓｉ−ＣＨ₂ Ｃ
Ｈ₃ ）、０．６０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８９
（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）、０．９４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，Ｈ−２１），０．９４５（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ，３×Ｓｉ−ＣＨ₂ ＣＨ₃ ）、１．１１（３
Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．１７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ −
１）、１．１８（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ −２６＆ＣＨ₃ −２
７）、３．７７〜３．８９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．
２３＆５．７３（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６＆Ｈ−７）

【００５０】実施例１０ （２０Ｒ）−１−メチル−３β−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−２５−（トリエチルシリルオキシ）コ
レスタ−５，７−ジエン−１−オール〔化合物２１〕
（１６４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロ
フラン（３ｍｌ）溶液に、０℃で撹拌下、ｎ−テトラブ
チルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液
（３．５ｍｌ，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後室温
に戻した。７時間後、塩化アンモニウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、
残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５
ｇ，４％メタノール−クロロホルム）で精製し、下記の
物性を有する（２０Ｒ）−１−メチル−コレスタ−５，
７−ジエン−１，３β，２５−トリオール〔化合物２
２〕を７３ｍｇ（６８％）を得た。

【００５１】¹ＨＮＭＲスペクトル δ ０．６０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．９３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．１４（３Ｈ，
ｓ，Ｈ−１９）、１．１８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ −１）、
１．２１（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ −２６＆２７）、２．６８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１２．４Ｈｚ）、３．
８０〜３．９５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．２４＆５．
７６（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６＆Ｈ−７） 質量スペクトル ｍ／ｚ（％） ４３０（Ｍ⁺ ，１０．５）、４１２（Ｍ⁺ −１８，１
１．６）、３９４（Ｍ⁺ −１８−１８，１０．２）、５
９（Ｍ⁺ −３７１，１００） ＵＶ吸収スペクトル λｍａｘ（９５％エタノール） ２７２，２８２，２９３ｎｍ

【００５２】実施例１１ （２０Ｒ）−１−メチル−コレスタ−５，７−ジエン−
１，３β，２５−トリオール〔化合物２２〕（１０ｍ
ｇ，２．３３×１０^-5ｍｏｌ）の局方エタノール（１７
０ｍｌ）溶液を氷冷下、アルゴンガスを１５分間通じて
脱気し、前もって５分間点灯しておいた高圧水銀ランプ
でバイコールフィルターを通して１．５分間照射した。
溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィー（セファデッ
クスＬＨ−２０ ２０ｇ，ヘキサン：クロロホルム：メ
タノール＝３０：７０：０．５）で精製し、１，２５−
ジヒドロキシ−１−メチルプレビタミンＤ₃ を５４５μ
ｇ（５．５％）得た。次に該プレビタミンＤ₃ の局方エ
タノール（１０ｍｌ）溶液を室温で１２日間放置し熱異
性化させ、溶媒を留去後セファデックスＬＨ−２０で精
製し、下記の物性を有する１，２５−ジヒドロキシ−１
−メチルビタミンＤ₃〔化合物２３〕を４９５μｇ（プ
レビタミンＤ₃ から９１％）得た。

【００５３】¹ＨＮＭＲスペクトル δ ０．５３（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．９３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．２１（６Ｈ，
ｓ，Ｈ−２６＆２７）、１．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃−
１）、４．１５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、４．９４＆５．
３２（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｈ−１９）、５．
９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｈ−７）、６．４
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｈ−６） 質量スペクトル ｍ／ｚ（％） ４３０（Ｍ⁺ ，５）、４１２（１９）、３９４（１
４）、２８３（７）、２６５（１０）、１６６（３
５）、１５１（６９） ＵＶスペクトル λｍａｘ（９５％エタノール） ２６５ｎｍ

【００５４】実施例１２ 実施例１で得られた（２０Ｓ）−１，２０−ジメチル−
５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，
２，４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）−２１−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プレグナ−６
−エン−１，３β−ジオール〔化合物９〕６１９ｍｇを
テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、水素化リチウムア
ルミニウム１００ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ懸
濁液に滴下した。滴下後室温で３０分間撹拌し、ジエチ
ルエーテルを加え、冷却しながら飽和硫酸ナトリウム水
溶液を滴下して水酸化アルミニウムを沈澱させた。得ら
れた懸濁液をセライトを通して濾過し、ジエチルエーテ
ルで洗浄した。濾液と洗液を合わせて食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製す
ることにより、下記の物性を有する（２０Ｓ）−１，２
０−ジメチル−２１−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）プレグナ−５，７−ジエン−１，３β−ジオー
ル〔化合物２４〕を３５０ｍｇ得た。 質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４４４

【００５５】実施例１３ 実施例１２で得られた（２０Ｓ）−１，２０−ジメチル
−２１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プレ
グナ−５，７−ジエン−１，３β−ジオール〔化合物２
４〕２２２ｍｇをピリジン３ｍｌに溶解し、無水酢酸
０．５ｍｌとジメチルアミノピリジン触媒量を加えて室
温で一夜撹拌した。反応液を水にあけ、ジエチルエーテ
ルで抽出し、抽出液を水洗した後、減圧下に濃縮した。
残留物をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、希塩酸を
加えて室温で２時間撹拌した。反応液にジエチルエーテ
ルを加え、水、重曹水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性
を有する（２０Ｓ）−１，３β−ジアセトキシ−１，２
０−ジメチルプレグナ−５，７−ジエン−２１−オール
〔化合物２５〕を２０１ｍｇ得た。 質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４４４

【００５６】実施例１４ 実施例１３で得られた（２０Ｓ）−１，３β−ジアセト
キシ−１，２０−ジメチルプレグナ−５，７−ジエン−
２１−オール〔化合物２５〕１１１ｍｇ、トリエチルア
ミン０．５ｍｌ、ジメチルスルホオキシド０．５ｍｌを
塩化メチレン５ｍｌに溶解し、−７８℃で塩化オキザリ
ル３５ｍｇを滴下した。１時間撹拌したのち、氷水にあ
け、酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸、重曹水、
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製することにより、下記の物性を有する（２０
Ｓ）−１，３β−ジアセトキシ−１，２０−ジメチルプ
レグナ−５，７−ジエン−２１−アール〔化合物２６〕
を１０５ｍｇ得た。 質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４４２

【００５７】実施例１５ ２，３−ジメチルブチルフェニルスルホン３００ｍｇを
テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、−７８℃でブチル
リチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）０．８ｍｌを滴下
し、３０分間撹拌した。実施例１４で得られた溶液を
（２０Ｓ）−１，３β−ジアセトキシ−１，２０−ジメ
チルプレグナ−５，７−ジエン−２１−アール〔化合物
２６〕４４２ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に
−７８℃で滴下し、０℃まで昇温した。反応液に塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製することにより、下記の物性を有する（２０
Ｓ）−１，３β−ジアセトキシ−１，２４−ジメチル−
２３−フェニルスルホニルコレスタ−５，７−ジエン−
２２−オール〔化合物２７〕を５２７ｍｇ得た。 質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ６６８

【００５８】（２０Ｓ）−１，３β−ジアセトキシ−
１，２４−ジメチル−２３−フェニルスルホニルコレス
タ−５，７−ジエン−２２−オール〔化合物２７〕３３
４ｍｇを、リン酸水素二ナトリウムを飽和させたメタノ
ール３０ｍｌに溶解し、室温で５％ナトリウムアマルガ
ム４ｇを加えて６時間撹拌した。セライトを通して水銀
を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液と洗液を
合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製することにより、下記の物性を有する
（２０Ｒ）−１，２４−ジメチルコレスタ−５，７，２
２−トリエン−１，３β−ジオール〔化合物２８〕を１
８８ｍｇ得た。 質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４２６

【００５９】実施例１６ 実施例１５で得られた（２０Ｒ）−１，２４−ジメチル
コレスタ−５，７，２２−トリエン−１，３β−ジオー
ル〔化合物２８〕４２．６ｍｇをジエチルエーテル５０
０ｍｌに溶解し、４００Ｗ高圧水銀ランプを用い、バイ
コールフィルターを通して、０℃で３０秒間紫外線を照
射した。反応液を濃縮し、残留物をエタノール２ｍｌに
溶解して、密封容器中、室温で２週間放置した。反応液
を濃縮し、高速液体クロマトグラフィーで精製すること
により、下記の物性を有する１−ヒドロキシ−１−メチ
ルビタミンＤ₂ 〔化合物２９〕を３．５ｍｇ得た。 質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４２６

【００６０】実施例１７ 実施例１４で得られた（２０Ｓ）−１，３β−ジアセト
キシ−１，２０−ジメチルプレグナ−５，７−ジエン−
２１−アール〔化合物２６〕３１５ｍｇをジメチルホル
ムアミド４５ｍｌに溶解し、ジアザビシクロウンデセン
４９ｍｇ、酢酸第二銅一水塩３８ｍｇ、２，２’−ビピ
リジル３３ｍｇを加えて室温で一夜空気を吹き込んだ。
得られた反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製することにより、下記の物性を有する１，３β−ジア
セトキシ−１−メチルプレグナ−５，７−ジエン−２０
−オン〔化合物３０〕を２１４ｍｇ得た。 質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４２８

【００６１】上記の方法により得られた１，３β−ジア
セトキシ−１−メチルプレグナ−５，７−ジエン−２０
−オン〔化合物３０〕２１４ｍｇをエタノール５ｍｌに
溶解し、６Ｎ−水酸化カリウム水溶液を０．５ｍｌ加え
て５０℃で１時間加熱した。反応液を濃縮し、水を加え
て塩化メチレンで抽出し、抽出液を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮することによ
り、１−メチル−２０−オキソプレグナ−５，７−ジエ
ン−１，３β−ジオール〔化合物３１〕を得た。得られ
た１−メチル−２０−オキソプレグナ−５，７−ジエン
−１，３β−ジオール〔化合物３１〕を塩化メチレン１
０ｍｌに溶解し、触媒量のピリジニウム−ｐ−トルエン
スルホネートを加えたのち、０℃でエチルビニルエーテ
ル２ｍｌを滴下した。２時間撹拌したのち、反応液を重
曹水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下に濃縮することにより、１，３β−ビ
ス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−メチ
ルプレグナ−５，７−ジエン−２０−オン〔化合物３
２〕を得た。得られた１，３β−ビス（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１−メチルプレグナ−５，７
−ジエン−２０−オン〔化合物３２〕を塩化メチレン５
ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２０ｍｇとメタ
ノール１ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。反応液に
水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
に濃縮し、シリカゲルのショートカラムを通すことによ
り、下記の物性を有する１，３β−ビス（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−１−メチルプレグナ−５，
７−ジエン−２０−オール〔化合物３３〕を２４７ｍｇ
得た。 質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ５１４

【００６２】実施例１８ 実施例１７で得られた１，３β−ビス（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１−メチルプレグナ−５，７
−ジエン−２０−オール〔化合物３３〕５１４ｍｇとア
クリル酸エチル３ｍｌをトルエン３０ｍｌに溶解し、１
０％水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液０．２ｍ
ｌ、５０％水酸化ナトリウム水溶液１２．５ｍｌを加
え、室温で１５時間激しく撹拌した。反応液に水を加
え、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮
し、シリカゲルのショートカラムを通すことにより、
１，３β−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−２０−（２−エトキシカルボニルエトキシ）−１
−メチルプレグナ−５，７−ジエン〔化合物３４〕を１
８０ｍｇ得た。上記により得られた１，３β−ビス（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２０−（２−エ
トキシカルボニルエトキシ）−１−メチルプレグナ−
５，７−ジエン〔化合物３４〕１２３ｍｇをテトラヒド
ロフラン５ｍｌに溶解し、−６５℃でメチルリチウム
（２Ｍジエチルエーテル溶液）０．２ｍｌを加え、３０
分間撹拌した。反応液に希塩酸を加え、４０℃で３０分
間撹拌したのち、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下に濃縮し、シリカゲルのショートカラムを通すこ
とにより、下記の物性を有する１−メチル−２２−オキ
サコレスタ−５，７−ジエン−１，３β，２５−トリオ
ール〔化合物３５〕を８１ｍｇ得た。 質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４３２

【００６３】実施例１９ 実施例１８で得られた１−メチル−２２−オキサコレス
タ−５，７−ジエン−１，３β，２５−トリオール〔化
合物３５〕４３．２ｍｇをジエチルエーテル５００ｍｌ
に溶解し、４００Ｗ高圧水銀ランプを用い、バイコール
フィルターを通して、０℃で３０秒間紫外線を照射し
た。反応液を濃縮し、残留物をエタノール２ｍｌに溶解
して、密封容器中、室温で２週間放置した。反応液を濃
縮し、高速液体クロマトグラフィーで精製することによ
り、下記の物性を有する１，２５−ジヒドロキシ−１−
メチル−２２−オキサビタミンＤ₃ 〔化合物３６〕を
３．２ｍｇ得た。 質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４３２ ＵＶ吸収スペクトル（エタノール） λｍａｘ ２６５
ｎｍ

【００６４】実施例２０ 実施例１３で得られた（２０Ｓ）−１，３β−ジアセト
キシ−１，２０−ジメチルプレグナ−５，７−ジエン−
２１−オール〔化合物２５〕２２２ｍｇをジエチルエー
テル５００ｍｌに溶解し、４００Ｗ高圧水銀ランプを用
い、バイコールフィルターを通して、０℃で３分間紫外
線を照射した。反応液を濃縮し、ヘキサン２０ｍｌを加
えて密封容器中、室温で２週間放置した。反応液を濃縮
し、高速液体クロマトグラフィーで精製することによ
り、下記の物性を有する（２０Ｓ）−１，３β−ジアセ
トキシ−１，２０−ジメチル−９，１０−セコプレグナ
−５，７，１０（１９）−トリエン−２１−オール〔化
合物３７〕を４５ｍｇ得た。 質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４４４ ＵＶ吸収スペクトル（エタノール） λｍａｘ ２６５
ｎｍ 実施例２１ 実施例２０で得られた（２０Ｓ）−１，３β−ジアセト
キシ−１，２０−ジメチル−９，１０−セコプレグナ−
５，７，１０（１９）−トリエン−２１−オール〔化合
物３７〕１１１ｍｇ、トリエチルアミン０．５ｍｌ、ジ
メチルスルホオキシド０．５ｍｌを塩化メチレン５ｍｌ
に溶解し、−７８℃で塩化オキザリル３５ｍｇを滴下し
た。１時間撹拌したのち、氷水にあけ、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を重曹水、食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、
下記の物性を有する１，３β−ジアセトキシ−１，２０
−ジメチル−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０
（１９）−トリエン−２１−アール〔化合物３８〕を１
０１ｍｇ得た。 質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４４２

【００６５】実施例２２ ヨウ化 ２，３−ジメチル−３−ヒドロキシブチルトリ
フェニルホスホニウム４９０ｍｇをジエチルエーテル３
０ｍｌに懸濁させ、室温でメチルリチウム（２Ｍジエチ
ルエーテル溶液）１．１ｍｌを滴下し、室温で２時間撹
拌してイリドを生成させた。得られた溶液を−４０℃に
冷却し、実施例２１で得られた１，３β−ジアセトキシ
−１，２０−ジメチル−９，１０−セコプレグナ−５，
７，１０（１９）−トリエン−２１−アール〔化合物３
８〕４４０ｍｇのジエチルエーテル１０ｍｌ溶液を滴下
し、室温で２０時間撹拌した。反応液を水洗したのち、
濃縮してエタノール１０ｍｌに溶解し、６Ｎ−水酸化カ
リウム水溶液を加えて４０℃にて３時間撹拌した。得ら
れた反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、抽
出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下に濃縮し、高速液体クロマトグラフィーで
精製することにより、下記の物性を有する１，２５−ジ
ヒドロキシ−１−メチルビタミンＤ₂ 〔化合物３９〕を
２０５ｍｇ得た。 質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４４２ ＵＶ吸収スペクトル（エタノール） λｍａｘ ２６５
ｎｍ

【００６６】実施例２３ 実施例１４で得られた（２０Ｓ）−１，３β−ジアセト
キシ−１，２０−ジメチルプレグナ−５，７−ジエン−
２１−アール〔化合物２６〕４４２ｍｇをエタノール１
０ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化カリウム水溶液２ｍｌを
加えて４０℃に加熱した。得られた反応液に水を加え、
ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、
高速液体クロマトグラフィーで精製することにより、
（２０Ｒ）−１，３β−ジヒドロキシ−１，２０−ジメ
チルプレグナ−５，７−ジエン−２１−アール〔化合物
４０〕を１２５ｍｇ得た。上記により得られた（２０
Ｒ）−１，３β−ジヒドロキシ−１，２０−ジメチルプ
レグナ−５，７−ジエン−２１−アール〔化合物４０〕
１２５ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、触媒量のピ
リジニウム−ｐ−トルエンスルホネートおよびエチルビ
ニルエーテル０．２ｍｌを加え、室温で１時間撹拌し
た。反応液に重曹水を加え、ジエチルエーテルで抽出
し、抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に濃縮することにより、下記の物性
を有する（２０Ｒ）−１，３β−ビス（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１，２０−ジメチルプレグナ
−５，７−ジエン−２１−アール〔化合物４１〕を１８
５ｍｇ得た。 質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ５２６

【００６７】実施例２４ ４−メチル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）ペンチルフェニルスルホン４６０ｍｇをテトラヒド
ロフラン５ｍｌに溶解し、−７８℃でブチルリチウム
（１．６Ｍヘキサン溶液）０．８ｍｌを滴下し、３０分
間撹拌した。得られた溶液に（２０Ｒ）−１，３β−ビ
ス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１，２０
−ジメチルプレグナ−５，７−ジエン−２１−アール
〔化合物４１〕５２６ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍ
ｌ溶液に−７８℃で滴下し、０℃まで昇温した。反応液
に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製することにより、（２０Ｒ）−１，
３β，２５−トリス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−２４−ホモ−１−メチル−２３−フェニルスル
ホニルコレスタ−５，７−ジエン−２２−オール〔化合
物４２〕を４２７ｍｇ得た。

【００６８】（２０Ｒ）−１，３β，２５−トリス（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２４−ホモ−１
−メチル−２３−フェニルスルホニルコレスタ−５，７
−ジエン−２２−オール〔化合物４２〕４２７ｍｇを、
リン酸水素二ナトリウムを飽和させたメタノール３０ｍ
ｌに溶解し、室温で５％ナトリウムアマルガム４ｇを加
えて６時間撹拌した。セライトを通して水銀を濾過し、
ジエチルエーテルで洗浄した。濾液と洗浄を合わせ、食
塩水で洗浄し、減圧下に濃縮したのち、テトラヒドロフ
ラン１０ｍｌに溶解し、希塩酸２ｍｌを加えて４０℃で
３０分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製することにより、下記の物性を有する（２０Ｓ）−２
４−ホモ−１−メチルコレスタ−５，７，２２−トリエ
ン−１，３β，２５−トリオール〔化合物４３〕を２１
８ｍｇ得た。 質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４４２

【００６９】実施例２５ 実施例２４で得られた（２０Ｓ）−２４−ホモ−１−メ
チルコレスタ−５，７，２２−トリエン−１，３β，２
５−トリオール〔化合物４３〕４４．２ｍｇをジエチル
エーテル５００ｍｌに溶解し、４００Ｗ高圧水銀ランプ
を用い、バイコールフィルターを通して、０℃で３０秒
間紫外線を照射した。反応液を濃縮し、残留物をエタノ
ール２ｍｌに溶解して、密封容器中、室温で２週間放置
した。反応液を濃縮し、高速液体クロマトグラフィーで
精製することにより、下記の物性を有する（２０Ｓ）−
２２，２３−デヒドロ−１，２５−ジヒドロキシ−２４
−ホモ−１−メチルビタミンＤ₃ 〔化合物４４〕を４．
６ｍｇ得た。 質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４４２ ＵＶ吸収スペクトル（エタノール） λｍａｘ ２６５
ｎｍ

【００７０】実施例２６ 実施例３で得られた（２０Ｓ）−１，２０−ジメチル−
２１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−５α，８α
−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−ト
リアゾリジン−１，２−ジイル）プレグナ−６−エン−
１，３β−ジオール６８．９ｍｇをジメチルホルムアミ
ド５ｍｌに溶解し、炭酸リチウム１０ｍｇおよび臭化リ
チウム７０ｍｇを加えて７０℃で１時間加熱した。反応
液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することに
より、下記の物性を有する（２０Ｓ）−１，２０−ジメ
チル−２１−ブロモ−５α，８α−（３，５−ジオキソ
−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジン−１，２
−ジイル）プレグナ−６−エン−１，３β−ジオールを
５５．４ｍｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル δ ０．８５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．９８（３Ｈ，
ｓ，Ｈ−１９）、１．１０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ −１）、
３．５０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２）、４．９０（１Ｈ，
ｍ，Ｈ−３）、７．３２（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）

【００７１】

【化６】

【００７２】

【化７】

【００７３】

【化８】

【００７４】

【発明の効果】本発明の１−低級アルキルビタミンＤ誘
導体は、乾癬などの皮膚疾患、骨髄性白血病、乳ガンな
ど悪性腫瘍の治療薬として有用であり、副作用の少ない
カルシウム代謝の欠陥症の治療薬としても有用である。
また、本発明の１−低級アルキルプロビタミンＤ誘導体
およびそのジエン付加物は、該１−低級アルキルビタミ
ンＤ誘導体合成中間体として有用である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは低級アルキル基を表し、Ｒ¹ およびＲ² は
   それぞれ水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ³ は
   アルキル基、アルケニル基、またはオキサアルキル基を
   表し、これらのアルキル基、アルケニル基、またはオキ
   サアルキル基は、水酸基、保護された水酸基、ハロゲン
   原子、有機スルホニルオキシ基、アリールスルフェニル
   基、アリールスルホニル基、オキソ基またはアルコキシ
   カルボニル基で置換されていてもよい）で示される１−
   低級アルキルビタミンＤ誘導体。
2. 【請求項２】 下記の一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒは低級アルキル基を表し、Ｒ¹ およびＲ² は
   それぞれ水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ³ は
   アルキル基、アルケニル基、またはオキサアルキル基を
   表し、これらのアルキル基、アルケニル基、またはオキ
   サアルキル基は、水酸基、保護された水酸基、ハロゲン
   原子、有機スルホニルオキシ基、アリールスルフェニル
   基、アリールスルホニル基、オキソ基またはアルコキシ
   カルボニル基で置換されていてもよい）で示される１−
   低級アルキルプロビタミンＤ誘導体、またはそのジエン
   付加物。