JPH0339058B2 - - Google Patents
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【発明の詳細な説明】
本発明は1α−ヒドロキシビタミンＤまたは1α
−ヒドロキシ−プレビタミンＤ化合物の製造方法
に関するものである。 1α−ヒドロキシビタミンＤ化合物、例えば、
1α−ヒドロキシビタミンD3、1α，25−ジヒドロ
キシビタミンD3および1α，24，25−トリヒドロ
キシビタミンD3が強い生物学的活性を有し、カ
ルシウム代識に関する問題が役割を演ずるすべて
の場合に用いることができることは広く知られて
いる。原則として1α−ヒドロキシ−プレビタミ
ンＤ化合物は同じ生物学的用途に用いることがで
きる。1α−ヒドロキシビタミンＤ化合物の需要
が大きいことを考えると、かかる化合物の優れた
製造方法は重要である。 オランダ国特許第159093号明細書はコレステロ
ールから出発して約15工程で1α−ヒドロキシビ
タミンD3を製造する方法を開示している。この
方法によれば、紫外線照射前に1α位に水酸基を
導入する。この方法は、紫外線照射で得られる
1α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物の収率が、
１位でヒドロキシル化されていない対応する化合
物の紫外線照射工程における収率と較べて低い、
即ち最大で20％であるという欠点を有し、後者の
場合には転化した出発物質に対して計算した際に
60％の収率を容易に得ることができる（例えば、
「Recueil」79，第369頁（1960）参照）。また、上
述のオランダ国特許明細書に記載されている方法
の他の反応工程も低い収率を与える。 また1α−ヒドロキシエルゴカルシフエロール
の製造方法は米国特許第3907843号に開示されて
いるが、この方法では出発物質としてイソエルゴ
ステロンを用いる。この方法は上述と同じ欠点を
有する。明らかに、これらの欠点はこの分野にお
ける多数の研究者によつて認められており、この
ことは1α−水酸基をビタミンＤ化合物自体に導
入するに当つて紫外線照射後にこれを行うことが
記載されている数多くの特許から明らかである。
これらの特許明細書、例えばヨーロツパ特許出願
第10992号および米国特許第4195027号および同第
4202829号明細書では、二酸化セレンまたはセレ
ン酸エステルを用いてアリル位置の酸化を行うこ
とにより1α−水酸基をビタミンＤ化合物に直接
導入している。しかし、かかるアリル位置の直接
酸化の結果はあまり満足できぬものである。この
理由は酸化が小さい選択率で進行するからであ
る。実際に、所望の1α−水酸基のほかに、１個
または２個以上の他の水酸基がビタミンＤ化合物
に容易に導入される。 コレステロールから出発して1α−ヒドロキシ
ビタミンD3を合成する方法の全体は佐藤氏等に
よつて「Chem.Pharm.Bull.」第26巻、第10号
（1978）、2933−2940頁に披瀝されている。この刊
行物には全収率は約1.5％であることが記載され
ているが、この全収率はこれ以前の刊行物に記載
されている値、すなわち2.2％より僅かであるが
小さい。しかし、このような収率は1α−ヒドロ
キシビタミンＤ化合物を商業的規模で製造する場
合には改善する必要がある。 いくつかの1α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ
化合物は文献から既知である。上述の佐藤氏等の
刊行物には油状の1α−ヒドロキシ−プレビタミ
ンD3の単離が記載されている。これと同一の化
合物は英国特許第1463985号から知られている。 本発明の目的は1α−ヒドロキシビタミンＤま
たは1α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ化合物を
満足できる収率および純度で製造する方法を提供
することにある。 本発明のこの目的は、従来知られていない反応
経路を経由して、すなわち、次の一般式： （上式において、 Ｒは７〜10個の炭素原子を有し１個または２個
以上の水酸基または弗素原子で置換されているこ
とのある分岐または非分岐で飽和または不飽和の
アルキル基を示し、 R′は水素原子、水酸基、エステル化された水
酸基またはエーテル化された水酸基を示し、 ＡおよびＢは同一または異なる基で１〜４個の
炭素原子を有するアルコキシ基を示すか、あるい
はＡとＢとは一緒になつてフエニルイミノ基また
はｏ−フエニレン基を構成する基を示す）で表わ
されるプレビタミンＤ化合物とジエノフイルとの
付加物であつてこの付加物中に存在することのあ
る水酸基が所要に応じてエステル化剤またはエー
テル化剤との反応により保護されているものを、 (a) クロム含有酸化剤および二酸化セレンからな
る群から選定した１種の酸化剤と反応させた後
に金属水素化物または複合金属水素化物で還元
することにより、あるいは (b) 臭素化剤と反応させた後に加水分解すること
により、あるいは (c) 臭素化剤と反応させた後に加水分解を行うか
あるいは行わずにクロム含有酸化剤または二酸
化マンガンで酸化し、次いで金属水素化物また
は複合金属水素化物で還元することにより、
1α位でヒドロキシル化し、 次いで保護基を除去した後に1α−ヒドロキシ
ビタミンＤまたは1α−ヒドロキシ−プレビタミ
ンＤ化合物を単離する ことを特徴とする所望の1α−ヒドロキシル化化
合物の製造方法によつて達成することができる。 上述のジエノフイルは次の一般式１： （式中のＡおよびＢは上述のものと同一のもの
を示す）で表わされる。適当なジエノフイルの例
としては置換もしくは未置換のフエニル基により
４位で置換されている１，２，４−トリアゾリン
−３，５−ジオンを挙げることができる。適当な
ジエノフイルの他の例は１，４−フタラジンジオ
ンおよびジ（C1〜C4）アルキルアゾジカルボキ
シレートである。1α−ヒドロキシ（プレ）ビタ
ミンＤ化合物を製造する際の出発物質として用い
るのに好ましいのは、プレビタミンＤ化合物と次
の一般式３： （式中のA′およびB′は同一の基でメトキシ基
またはエトキシ基を示すか、あるいはA′とB′と
は一緒にフエニルイミノ基またはＯ−フエニレン
基を示す）で表わされるジエノフイルとの付加
物、即ちプレビタミンＤ化合物とジフエノフイル
である４−フエニル−１，２，４−トリアゾリン
−３，５−ジオン、ジメチルまたはジエチルアゾ
ジカルボキシレートあるいは１，４−フタラジン
ジオンとの付加物である。 「J.Org.Chem.」第41巻、第12号、第2098〜
2101頁（1976）および「Liebigs Ann. Chem.」
1978、第745〜756頁には、４−フエニル−１，
２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンを用いて
ビタミンD3中の作用を受け易いトリエン系を保
護することが記載されている。しかし、４−フエ
ニル−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジ
オン−１，２−ジイル基の脱離によつてビタミン
D3の立体異性体、即ち５，６−トランス−ビタ
ミンD3が生成する。 しかし、本発明においては、プレビタミンＤ化
合物と適当なジエノフイル、例えば、４−フエニ
ル−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオ
ン、ジエチルアゾカルボキシレートまたは１，４
−フタラジンジオンとの付加物を、1α−ヒドロ
キシビタミンＤまたは1α−ヒドロキシ−プレビ
タミンＤ化合物を製造する際の出発物質として使
用できることを確かめた。所望の水酸基を導入し
た後に、上記付加物からジエノフイル基を容易に
除去することができ、この付加物では、上述のビ
タミンD3付加物とは対照的にヒドロキシル化
（プレ）ビタミンＤ化合物に転位する間に立体配
置が維持されている。 上述のプレビタミンＤ化合物は次の一般式２： （式中のＲおよびR′は上述のものと同一のも
を示す）で表わされる。 適当なプレビタミンＤ化合物の例は、プレビタ
ミンD3、25−ヒドロキシ−プレビタミンD3、24，
25−ジヒドロキシ−プレビタミンD3およびこれ
らのプレビタミンＤ化合物の１種の脂肪族または
芳香族のカルボン酸とのエステル化生成物あるい
は適当なエーテル化剤とのエーテル化生成物であ
る。 反応の際に妨害作用をする付加物中の水酸基
は、付加物生成の前または後に、エステル化剤ま
たはエーテル化剤と反応させることにより保護す
ることができる。 適当なエステル化剤は２〜５個の炭素原子を有
するアルキルクロロカーボネート、または芳香族
カルボン酸、１〜４個の炭素原子を有する飽和脂
肪族カルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはエステ
ル化反応に適したこれらの酸の誘導体である。エ
ーテル形態の不安定な水酸基を保護するには、か
かる目的に知られているすべてのエーテル化剤、
例えば、トリフエニルメチルハライド、２，３−
ジヒドロピラン、またはトリアルキルシリルハラ
イドまたはトリアルキルシリルエトキシメチルハ
ライドで、そのアルキル基が１〜６個の炭素原子
を有するものが原則として適当である。この目的
に特に適当なのはトリメチルシリルクロリド、
tert−ブチルジメチルクロリドまたはトリメチル
シリル−エトキシメチルクロリドである。この理
由はこれらのエーテル化剤は保護すべき水酸基と
直ちに反応してエーテル官能基を生成し、この基
は一方では反応雰囲気下に充分安定であり、他方
では容易に脱離してもとの水酸基に戻すことがで
きるからである。tert−ブチルジメチルシリルク
ロリドが好ましい。この理由はtert−ブチルジメ
チルシリル基が保護基として極めて適当であるこ
とが分つたからである。 「J.Am.Chem.Soc.」94（17）、第6190〜611頁
（1972）には、tert−ブチルジメチルシリル基を
用いて水酸基を保護することが示されている。し
かし、ビタミンＤ化合物またはプレビタミンＤ化
合物中の不安定な水酸基を保護するために上記シ
リル基を用いることは記載されていない。tert−
ブチルジメチルシリルクロリドとの反応は、上述
の「J.Am.Chem.Soc.」94（17），第6190〜6191
頁（1972）に記載されているようにして、即ち不
活性有機溶媒例えばジメチルホルムアミド中で、
有機塩基例えばイミタゾールの存在下に、０℃と
溶媒の沸点との間の温度好ましくは室温でtert−
ブチル−ジメチルシリルクロリドとアルコールと
を互に反応させることにより実施することができ
る。 プレビタミンＤ化合物の付加物の1α−ヒドロ
キシル化は、上述のような種々の方法で、即ちク
ロム含有酸化剤または二酸化セレンと反応させた
後に金属水素化物または複合金属水素化物を用い
て還元することにより、あるいは臭素化剤と反応
させた後に加水分解することにより実施すること
ができる。 クロム酸、ピリジンジクロメート、tert−ブチ
ルクロメート、ビス（テトラブチルアンモニウ
ム）ジクロメートまたはクロムトリオキシド−
３，４−ジメチルピラゾール錯体がクロム含有酸
化剤として好ましい。正しい立体配置を得るに
は、水素化アルミニウムリチウムと塩化アルミニ
ウムとの反応生成物が還元剤として好ましい。酸
化は極性有機溶媒、例えばジクロロメタンのよう
な塩素化脂肪族炭化水素中で、０℃と使用溶媒の
沸点との間の温度好ましくは室温で行うのが普通
である。上述の還元剤による還元は、溶媒である
エーテル例えばテトラヒドロフラン中で、−100℃
〜０℃の温度好ましくは−50℃〜−80℃の温度で
行うのが好ましい。還元の前に行う酸化により所
望の1α−ヒドロキシ付加物化合物が満足できる
立体化学的純度、即ち約80％の純度で生成する。 プレビタミンＤ化合物の付加物とクロム含有酸
化剤との反応ではプレビタミンＤ化合物の１位に
ケト基を生成することができるが、この反応は必
ずしも容易に進行するとは限らないので、酸化を
行う前に１位をヒドロキシル化または臭素化する
のが好ましいことが多い。このヒドロキシル化は
臭素化合物と反応させた後に加水分解を行うこと
により実施するのが最良である。生成する立体異
性体混合物、即ち1α−および1β−ヒドロキシプ
レビタミンＤ化合物の付加物混合物は酸化するこ
とができる。かかる酸化は、上述の酸化剤を用い
て行うほかに二酸化マンガンを用いて行うことが
できる。生成するケトンの立体特異的
（stereospecific）還元により所望の1α−ヒドロキ
シ付加物化合物が生成する。また臭素化プレビタ
ミンＤ付加物化合物も直接酸化反応させることが
できる。かかる酸化のためには、クロム含有酸化
剤が最適で、特にビス（テトラブチルアンモニウ
ム）ジクロメートまたはピリジンジクロメートが
好ましい。この臭素化合物は単 する必要がな
い。臭素化反応の直後に、中間体として生成した
臭素化合物を含有する反応混合物を酸化反応させ
ることができる。また、加水分解後に得られる立
体異性体混合物から1α−ヒドロキシプレビタミ
ンＤ化合物の付加物を単離できるのは勿論で、こ
の結果上述の酸化および還元を省略できる。しか
し、純粋な1α−立体異性体を良好な収率で得る
には、１−ケト化合物を経由するバイパスが好ま
しい。上述の臭素化には臭素化合物としてＮ−プ
ロムサクシンイミド、Ｎ，N′−ジプロムジメチ
ルヒダントインまたはＮ−ブロムフタルイミドを
用いるのが好ましく、次いで水と水混和性有機溶
媒との混合物を用いて加水分解を行うのが普通で
ある。臭素化反応はハロゲン化物を含有する有機
溶媒、例えば、塩素化脂肪族炭化水素、例えば、
四塩化炭素中、または脂肪族炭化水素、例えばｎ
−ヘキサン中、または上述の溶媒の混合物中で、
酸捕促剤、例えば有機塩基、例えばＳ−コリジン
の存在下に、照射下あるいは触媒量のラジカル反
応開始剤化合物、例えば過酸化物またはアゾ化合
物、例えばα，α′−アゾイソブチロニトリルの存
在下に、室温と使用溶媒の沸点との間の反応温度
で、好ましくは溶媒の沸点で行うのが好ましい。
溶媒を留出させた後に、生成した１−臭素化合物
を水と水混和性有機溶媒例えばジオキサンまたは
アセトンとの混合物で加水分解する。この加水分
解は、銀イオンを例えば担体であるセリツト上の
炭酸銀の形態で存在させた状態で、あるいは湿つ
た二酸化ケイ素を用いて行うことができる。 1α−ヒドロキシル化付加物の保護基の除去は
かかる基を除去するそれ自体既知の方法で行うこ
とができる。例えば、保護基であるtert−ブチル
ジメチルシリル基は、「J.Am.Chem.Soc.」94
（17）、第6190〜6191頁（1972）に記載されている
ように、不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラ
ンのようなエーテルの存在下に、弗素化合物例え
ばテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応さ
せることにより除去できる。また、酸、所要に応
じて担体例えば二酸化ケイ素に吸着させた酸を用
いて脱離を行うこともできる。保護基であるジエ
ノフイル基は、「Liebigs Ann.Chem.」1978、第
745〜756頁中に４−フエニル−１，２，４−トリ
アゾリン−３，５−ジオン−１，２−ジイル基の
場合について記載されているようにして、即ち所
要に応じて１種または２種以上の酸化剤の存在下
に、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒またはこ
れらの混合物中で塩基と反応させることにより、
好ましくはアルコール例えばメタノールまたはｎ
−ブタノール中で、０℃と使用アルコールの沸点
との間の温度好ましくはアルコールの沸点でアル
カリ金属水酸化物と反応させることにより簡単に
除去できる。またアルカリ金属水素化物例えば水
素化アルミニウムリチウムにより、不活性非プロ
トン性溶媒中で、アルコール中のナトリウムアル
コラートを用いて、あるいはＳ−コリジンを用い
て脱離を行うことができる。 保護基であるジエノフイル基の除去は適当なそ
れぞれの時点、例えば１位に水酸基を導入した後
に行うことができる。この場合には立体異性体混
合物は好ましくは次のようにして純粋な1α−ヒ
ドロキシ−ビタミンＤ化合物に転換する必要があ
る：加水分解後に得られた前述の立体異性体混合
物から両保護基、即ちジエノフイル基および例え
ばシリルエーテル基を除去すると1α−と1β−ヒ
ドロキシビタミンＤ化合物との混合物が生成す
る。この混合物を好ましくは二酸化マンガンで酸
化すると対応する１−オキソ−ビタミンＤ化合物
が生成し、この化合物は、1α−ヒドロキシ付加
物化合物を製造する場合について前述したよう
に、所望の1α−ヒドロキシビタミンＤ化合物に
立体特異的に還元することができる。 本発明の利点は、1α−ヒドロキシ−プレビタ
ミンD3を十分に精製できる結晶質状態で得るこ
とができることである。 上述の1α−ヒドロキシル化反応に用いられる
次の一般式２： （式中のＲおよびR′は上述のものと同一のも
のを示す）で表わされるプレビタミンＤ化合物と
次の一般式３： （式中のA′およびB′は上述のものと同一のも
のを示す）で表わされるジエノフイルとの付加物
は新規である。好ましいプレビタミンＤ化合物は
プレビタミンD3、25−ヒドロキシプレビタミン
D3、24，25−ビヒドロキシプレビタミンD3、お
よびこれらのプレビタミンＤ化合物の１種と脂肪
族または芳香族カルボン酸とのエステル化生成物
あるいは適当なエーテル化剤とのエーテル化生成
物との付加物である。 さらに、タキステロール化合物、即ち次の一般
式2a： （式中のＲおよびR′は上述のものと同一のも
のを示す）で表わされる化合物好ましくはタキス
テロールと、次の一般式３： （式中のA′およびB′は上述のものと同一のも
のを示す）で表わされるジエノフイルとの付加物
は原則として1α−ヒドロキシル化ビタミンＤま
たはプレビタミンＤ化合物の製造に用いることが
できる。 プレビタミンＤ化合物は文献において既知であ
る。1949年という早い時期にVelluz等（「Bull.
Soc.Ch.Fr.1949，501）はプレビタミンD3を発見
し、1955年にはKoevoet（「Recueil」74（1955），
788792）はこの化合物を論文に発表した。これら
の報文からプレビタミンD3はビタミンD3からエ
キリブレーシヨン（equilibration）により得るこ
とができるが、極めて好ましくない構造上の変化
の結果として温度が僅か上昇すると極めて容易に
出発物質に転化する。しかも、プレビタミンD3
は結晶質でなく、従つて純粋な形態で得ることは
実質的に不可能である。このような不安定性およ
び取扱いの困難性はおそらく、従来文献において
プレビタミンＤ化合物が合成の目的ではほとんど
留意されていなかつた理由であろう。本質的に同
じことがプレビタミンD3の立体異性体、即ちキ
スタテロールに当てはまり、このことはまた
「Recueil」74，1955，第788792頁においても議論
されている。上述の米国特許第4202829号明細書
では、酸化セレンでアリル位置を酸化する際の出
発物質としてプレビタミンＤ化合物が示されてお
り、この際熱異性化後に所望の１−ヒドロキシル
化ビタミンＤ化合物を得ることができる。しか
し、プレビタミンＤ化合物が、上記特許明細書に
おいて出発物質として挙げられている他の立体異
性体、例えばビタミンＤ化合物または５，６−ト
ランス−ビタミンＤ化合物より好ましいという印
象は得られないので、同様な劣つた立体選択性が
予期される。従つて、不安定なプレビタミンＤま
たはキタステロール化合物、例えばプレビタミン
Ｄまたはキタステロールまたはこれらの化合物の
１種の誘導体と適当なジエノフイル、例えば４−
フエニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−
ジオン、ジエチルアゾジカルボキシレートまたは
１，４−フタラジンジオンとの反応が、再結晶に
よる精製を全く問題なく行うことのできるような
安定な付加物を生成することは、驚くべきことで
ある。 プレビタミンＤまたはタキステロール化合物と
一般式３（式中のA′およびB′は上述のものと同一
のものを示す）で表わされるジエノフイルとの付
加物は、関連する化合物を製造するそれ自体既知
である方法で製造することができる。例えば、こ
の付加物はビタミンＤ化合物と４−フエニル−
１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンとの
付加物を製造するのに既知である方法、例えば上
述の文献「J.Org.Chem.」第41巻、第12号、第
2098〜2101頁（1976）及び「Liebigs Ann.
Chem.」1978，第745〜756頁に記載されている方
法で製造できる。このためには、プレビタミンＤ
またはタキステロール化合物とジエノフイルとを
不活性有機溶媒、例えばエステル、例えば酢酸エ
チル、塩素化脂肪族炭化水素例えばジクロロメタ
ン、芳香族炭化水素例えばトルエン、エーテル例
えばテトラヒドロフラン、ケトン例えばアセト
ン、またはこれらの溶媒の混合物中で、室温また
はこれより僅かに低い温度、好ましくは約０℃で
反応させる。 プレビタミンＤまたはタキステロール化合物と
してはプレビタミンD3、25−ヒドロキシ−プレ
ビタミンD3、24，25−ジヒドロキシ−プレビタ
ミンD3、タキステロール、これらの化合物の１
種と脂肪族または芳香族カルボン酸とのエステル
化生成物あるいは適当なエーテル化剤とのエーテ
ル化生成物を選定するのが好ましい。 本発明においては、上述のプレビタミンＤ化合
物と一般式３で表わされるジエノフイルとの付加
物は異なる方法で、即ち適当な有機溶媒中で対応
する７−デヒドロコレステロール化合物に紫外線
を照射し次いで未転化出発物質を回収した後に照
射生成物とジエノフイルとを反応させることによ
り製造することができることを見い出した。７−
デヒドロコレステロール化合物としては次の一般
式４： （式中のＲおよびR′は上述のものと同一のも
のを示す）で表わされる化合物、例えば、７−デ
ヒドロコレステロール、25−ヒドロキシ−７−デ
ヒドロコレステロール、24，25−ジヒドロキシ−
７−デヒドロコレステロール、あるいはこれらの
エステルまたはエーテルを用いるのが好ましい。
紫外線照射は、不活性有機溶媒好ましくはテトラ
ヒドロフランまたはジエチルエーテルのようなエ
ーテル中で、室温またはこれより僅かに低い温度
で行う。照射後に未転化の出発物質を、例えば、
適当な溶媒から晶出させた後に過することによ
り回収することができる。次に行われる一般式３
で表わされるジエノフイルとの反応はほぼ同じ温
度で不活性有機溶媒好ましくはジクロロメタンの
ような塩素化脂肪族炭化水素の溶液中で行う。 次に本発明を実施例および参考例について説明
する。 参考例 １ プレビタミンD3−プチレートと４−フエニル
−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン
との付加物の製造 (a) 約０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン90mlに
17.77ｇのビタミンD3（式５、Ｒ＝１，５−ジメ
チルヘキシル）、4.03ｇの酪酸および0.656ｇの
ジメチルアミノピリジンを溶解した溶液に、０
℃において窒素雰囲気下に9.54ｇのジシクロヘ
キシルカルボジイミドを添加した。０℃で10分
間かきまぜた後に反応混合物を室温に達するま
で静置した。このエステル化反応後に薄層クロ
マトグラフイーを行つた（溶離剤：イソオクタ
ン／酢酸エチル＝95／５）。３〜４時間後に、
生成した懸濁液を別し、しかる後に沈澱をジ
クロロメタンで洗浄した。液と洗液とを一緒
にし、0.1N塩酸および飽和NaCl溶液で順次洗
浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。減圧下に濃縮した後に、残留物を少量のア
セトンに溶解し、次いで生成した溶液を０℃〜
−20℃の温度まで冷却した。所望のブチレート
（式６）が晶出した。生成物を別した。収量
18.354ｇ、融点60℃。 (b) 23.11ｇのビタミンD3−ブチレート（式６）
を丸底フラスコに入れ、油浴上で融解させた。
生成したほぼ透明な淡黄色の融成物を110〜120
℃の温度に45分間維持した。70℃に冷却後、こ
の融成物に99mlの冷アセトンを加えた。次いで
生成した溶液を８℃までさらに冷却し、数個の
ビタミンD3−ブチレート結晶を種晶として添
加した。この反応混合物を−20℃で12時間静置
した後に結晶質物質を別した。この物質は
11.7ｇの未転化ビタミンD3−ブチレートであつ
た。母液を減圧下に最高20℃で蒸発させた。残
留物は淡黄色樹脂状物質で、その重量は10.9ｇ
であつた。この物質はビタミンD3−ブチレー
ト（式６）とプレビタミンD3−ブチレート
（式７）との混合物であつた。確認は薄層クロ
マトグラフイーにより行つた。 (c) 7.25ｇの４−フエニル−１，２，４−トリア
ゾリン−３，５−ジオンを90mlの乾燥ジクロロ
メタンに溶解した溶液を、窒素雰囲気下に０℃
でかきまぜながら、ビタミンD3−ブチレート
（式６）とプレビタミンD3−ブチレート（式
７）との混合物18.8ｇを330mlの乾燥ジクロロ
メタンに溶解した溶液に滴下した。この溶液は
反応の終りに淡黄色になつた。この溶液を減圧
下に濃縮し、次いで油状残留物を少量のアセト
ンに溶解した。所望のプレビタミンD3−ブチ
レートと４−フエニル−１，２，４−トリアゾ
リン−３，５−ジオンとの付加物（式８）が−
10℃で晶出し、これを別し、次いで冷ヘキサ
ンで洗浄した。液を濃縮することにより第２
の分量の結晶質の付加物が生成した。この結晶
質物質を集め、アセトンで再結晶し、冷ヘキサ
ンで洗浄した。収量14.87ｇ。物理化学的特
性：UV：λnax＝218nm；Rf（酢酸エチル／イソ
オクタン：３／７）＝0.34；融点：153℃。式８
に示す構造はＸ線回折分析により求めた。 参考例 ２ (a) プレビタミンD3と４−フエニル−１，２，
４−トリアゾリン−３，５−ジオンとの付加物
の製造 106.0ｇの７−デヒドロコレステロール（式４，
Ｒ＝１，５−ジメチルヘキシル）を蒸留精製した
テトラヒドロフラン２に溶解した溶液に対し窒
素雰囲気中で10〜15℃の温度で25分間照射を行つ
た。この照射は照射すべき液体がポンプにより循
環されていて1500W高圧水銀灯が設置されている
装置で行つた。照射後に得た溶液を最高20℃の温
度で減圧下に蒸発させた。固体残留物を窒素雰囲
気下に各回300mlのメタノールと共に２回かきま
ぜた。不溶性の未転化７−デヒドロコレステロー
ルを別し（86.5ｇ）、液を最高20℃の温度で
50mlの容積まで濃縮した。−20℃まで冷却するこ
とにより未転化の出発物質をさらに1.0ｇ回収し
た。液を濃縮して泡立つた生成物を得、これを
高真空で乾燥した。重量19.0ｇ。この残留物を
300mlのジクロロメタンに溶解した溶液に、10℃
で8.6ｇの４−フエニル−１，２，４−トリアゾ
リン−３，５−ジオンを100mlのジクロロメタン
に溶解した溶液を滴下した。生成した反応混合物
から溶媒を減圧下に留出させ、次いで残留物を60
mlのアセトンに溶解した。この溶液を−20℃まで
冷却することにより所望の生成物（式９）が6.9
ｇの収量で晶出した。融点152〜153℃。母液を蒸
発させた後に300ｇのSiO2（メルク社）を用いて
クロマトグラフイーを行い、トルエンとアセトン
との混合物で溶離を行つた（傾斜溶離法）。この
ようにして所望の付加物をさらに6.7ｇ得た。全
収量13.6ｇ。 (b) 同様な方法で25−ヒドロキシ−プレビタミン
D3と４−フエニル−１，２，４−トリアゾリ
ン−３，５−ジオンとの付加物を７−デヒドロ
−25−ヒドロキシコレステロールから製造し
た。生成物はNMRスペクトルにより確認し
た。 実施例 １ 1α−ヒドロキシビタミンD3の製造 (a) 13.675ｇの付加物（式８）を200mlの乾燥メ
タノールに溶解した溶液に12ｇの炭酸カルシウ
ムを懸濁させ、次いで45分間還流させた。生成
した懸濁液を減圧下に濃縮し、次いで残留物を
水とジエチルエーテルとの混合物に溶解した。
エーテル相を分離し、希硫酸（100mlの水中の
14mlの濃硫酸）、炭酸ナトリウム溶液および飽
和NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した後に、有機相の溶媒を留出させ
た。残留物を少量のアセトンから晶出させ、
10.86ｇの所望のアルコール（式９）を得た。
融点：153〜153.5℃。 (b) アルコール（式９）11.79ｇ、イミタゾール
3.587ｇおよびtert−ブチルジメチルシリルクロ
リド4.450ｇを200mlのジメチルホルムアミドに
溶解した溶液を窒素雰囲気下に室温で45分間か
きまぜた。15分後に白色結晶質沈澱が生成し
た。45分後に２個の透明相が生成するまでヘキ
サンを加えた。ジメチルホルムアミド相をヘキ
サンで抽出し、集めたヘキサン相を0.1N塩酸、
水、重炭酸ナトリウム溶液および飽和NaCl溶
液で順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で
乾燥した。減圧下に濃縮した後に、油状残留物
を200mlの沸騰アセトニトリルに溶解した。冷
却した際に所望のシリルエーテル（式10）が
13.47ｇの収量で晶出した。融点137℃。式８の
ブチレートの 1H NMRスペクトルと比較した
際の 1H NMRスペクトルの変化：δ＝4.93に
おける信号はδ＝3.78に移行した（1H，ｍ，
C3−Ｈ）。 実施例１(b)におけると本質的に同様にして、
プレビタミンD3と４−フエニル−１，２，４
−トリアゾリン−３，５−ジオンとの付加物の
トリメチルシリルエーテルを75％の収率で得
た。融点165〜167℃。UV（CH3OH）：λnax＝
217nm；Rf（ヘキサン／アセトン：８／２）＝
0.40。 (c) 592mgのＮ−ブロモサクシンイミドおよびα，
α′−アゾイソブチロニトリルの結晶を、1.50ｇ
のシリルエーテル（式10）を20mlの乾燥四塩化
炭素に溶解した溶液に添加した。生成した溶液
を窒素雰囲気下に５〜10分で110〜120℃まで加
熱した。次いでこの溶液を氷浴中で冷却し、次
いでセリツトで過した。溶媒を減圧下に留出
させ、次いで残留物を15mlのアセトンに溶解し
た。0.3mlの水をこの溶液に緩徐に滴下し、次
いでセリツト上の1.3ｇの炭酸銀を少量ずつ加
え、反応混合物を光から遮蔽した。反応後に薄
層クロマトグラフイ−（溶離液：ベンゼン／ア
セトン＝９／１）を行つた。10時間後に反応混
合物をセリツトで過し、次いで溶媒を減圧下
に留出させた。残留物をジエチルエーテルに溶
解し、飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。減圧下に濃縮し、溶離液と
してベンゼン／酢酸エチル80／20（ｖ／ｖ）を
用いてカラムクロマトグラフイーにより精製し
た後に、全部で783mgの生成物を得た。この生
成物は式11および12のアルコールの混合物502
mgと、式11のアルコール126mgと、式12のアル
コール155mgとからなつていた。全反応生成物
中の式11および式12のアルコールの重量比は
３：７で、NMR分光分析法によりこれを求め
た。式11のアルコールのRf値：Rf（ベンゼン／
酢酸エチル＝８／２）：0.39；Rf（ベンゼン／酢
酸エチル＝９／１）：0.38。式12のアルコール
のRf値：Rf（ベンゼン／酢酸エチル＝８／
２）：0.33；Rf（ベンゼン／酢酸エチル＝９／
１）：0.30。 (d) 式11および式12のアルコールの混合物931mg
を1.5mlの乾燥塩化メチレンに溶解した溶液を、
1.015ｇのピリジンジクロメートを2.5mlの乾燥
塩化メチレンに溶解した溶液に加えた。室温で
10時間静置した後に、約10mlのジエチルエーテ
ルを加えた。生成した懸濁液を過し、次いで
沈澱をエーテルで洗浄した。エーテル部分を集
め、これから溶媒を減圧下に留出させ、しかる
後に残留物をカラムクロマトグラフイーにより
精製した。この際溶離液として容量比９：１の
イソオクタンと酢酸エチルとの混合物を用い
た。所望のシリルエーテル−エノン（式13）を
702mgの収量で得た。融点97〜98℃。 13C
NMR−スペクトルにおいてエノン系の信号が
131.1，149.5および195.0ppmで観察された。 UV：λnax＝222nm；240nmにおいてシヨル
ダー。 (e) また、式13のシリル−エーテルエノンは中間
体として生成した臭素化合物を単離せずに直接
酸化することにより式10のシリルエーテルから
製造することができた。 実施例１(b)に記載したようにして得た式10の
シリルエーテル1.0ｇを16mlの乾燥ヘキサンに
溶解した溶液に、0.196mlのコリジン、触媒量
のビス（４−tert−ブチルシクロヘキシル）パ
ーオキシジカーボネートおよび425mgのジメチ
ルジブロモヒダントインを順次加えた。20分後
にこの懸濁液をセリツトで過し、乾燥ヘキサ
ンで洗浄した。液を減圧下に濃縮し、10mlの
乾燥クロロホルムに溶解した。5.8mgのビス
（テトラブチルアンモニウム）ジクロメートを
上述の溶液に加え、この反応混合物を２時間還
流させた。室温まで冷却した後に生成した懸濁
液をシリカゲルで過し、250mlのジエチルエ
ーテルで洗浄した。液と洗液とを一緒にし、
これを減圧下に濃縮した。この残留物をカラム
クロマトグラフイーにより精製した。この際溶
離液としてヘキサン／アセトン＝95／５を用い
た。得られた化合物は実施例１(d)に記載したよ
うにして製造した化合物（式13）と同一であつ
た。 同様にして上述の付加物のトリメチルシリル
エーテルを対応するシリル−エーテルエノンに
転化することができた。得られたトリメチルシ
リルエーテル−エノンをテトラヒドロフランに
溶解し、さらに精製せずに希釈した（1.5M）
塩酸溶液で処理することにより所望の式14のア
ルコール−エノン（物理化学的特性については
実施例１(e)参照のこと）に直接転化した。 (f) また、式13のtert−ブチルジメチルシリルエ
ーテル−エノンは下記のようにして製造するこ
とができた。 実施例１(c)に記載したようにして式10のシリ
ルエーテルの臭素化反応により１−臭素置換化
合物を製造した。臭素化後に10ｇの残留物を60
mlのジクロロメタンに溶解した。この溶液に10
ｇのピリジンジクロメートを加え、次いでこの
反応混合物を室温で18時間かきまぜた。500ml
のジエチルエーテルで希釈した後に反応混合物
を別した。液を減圧下に濃縮し、3.5ｇの
化合物を得た。この化合物は実施例１(d)に従つ
て製造した式13の化合物と同一であつた。 (g) テトラブチルアンモニウムフルオリドをテト
ラヒドロフランに溶解した１モル溶液10.2ml
を、700mgの式13のエノンおよび0.47mlの酪酸
を10mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液
に、窒素雰囲気下に−10℃で滴下した。室温で
３時間かきまぜた後に、反応混合物を約10mlの
ジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸塩溶液
および飽和NaCl溶液で順次洗浄した。次いで
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下
に濃縮した。この残留物をクロマトグラフイー
で精製し、この際溶離液として容量比９：１の
ベンゼンとアセトンとの混合物を用いた。所望
のアルコール−エノン（式14）を528mgの収量
で得た。融点101〜102℃。 (h) 激しくかきまぜながら、308mgの塩化アルミ
ニウムを3.86mlの乾燥テトラヒドロフランに溶
解した溶液を、263mgの水素化アルミニウムリ
チウムを20mlの乾燥テトラヒドロフランに懸濁
させた懸濁液に室温で滴下した。この懸濁液に
３mlの乾燥テトラヒドロフラン中の式14のアル
コールエノン428mgを−70℃で滴下した。−60℃
で１時間かきまぜた後に約２mlのジエチルエー
テルを添加し、次いで５％塩酸を加えた。反応
混合物を室温にした後に、有機相を分離し、次
いで５％塩酸、飽和重炭酸塩溶液および飽和
NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム
上で乾燥した後に溶液を減圧下に濃縮し、次い
でカラムクロマトグラフイーにより精製し、こ
の際溶離液としては溶量比８：２のベンゼンと
アセトンとの混合物を用いた。所望のジオール
（式15）を421mgの収量で得た。融点165〜167℃
（ジエチルエーテル）。Rf（ベンゼン／アセトン
＝７／３）：0.25。 (i) カラムクロマトグラフイーによる精製を行わ
なかつた点を除き、実施例１(h)に記載したと同
様な方法により、10mgのアルコール−エノン
（式14）から得た式15のジオールの粗残留物を、
水酸化カリウムをｎ−ブタノールに溶解した３
％（重量／容量）溶液２mlに溶解し、この溶液
を２時間還流させた。約５mlのジエチルエーテ
ルで希釈した後に、生成した溶液を酸性反応を
呈するまで５％塩酸で洗浄し、次いで中性にな
るまで飽和NaCl溶液で洗浄し、最後に硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。減圧下に溶媒を留出
させた後に、最終生成物をマルチプル−TLC
−クロマトグラフイーにより精製し、この際溶
離液として容量比８：２のヘキサンとアセトン
との混合物を用いた。重量比８：２の式16およ
び式17のアルコールの混合物３mgを得た。式16
のアルコールは1α−ヒドロキシビタミンD3で
あつた。 同様な方法で、実施例１(h)に記載した方法に
より製造し、クロマトグラフイーにより精製
し、再結晶した後の式15のジオール100mgから、
式16の純粋な1α−ヒドロキシビタミンD332mg
を得た。物理化学的特性：融点：134℃（ｎ−
ヘキサンで再結晶した後）；UV：λnax
（CH3CH）＝265nm；λnio（CH3OH）＝228nm。 (j) また実施例１(i)に記載した反応は下記のよう
にして行うことができた。 実施例１(h)に記載した方法により得た精製し
た式15のジオール150mgを５mlのメタノールに
溶解した。この溶液を沸騰するまで加熱した後
に、２mlの15N水酸化カリウム水溶液を加え、
次いで混合物を24時間還流させた。次いでこの
反応混合物を実施例１(i)におけると同様にして
処理し、純粋な式16の1α−ヒドロキシビタミ
ンD360mgを得た。この生成物は実施例１(i)に
記載した方法により得た上述の純粋な物質と同
一であつた。 実施例 ２ 1α−ヒドロキシビタミンD3の製造 (a) 式11のアルコールを実施例１(a)〜(c)に記載と
同様にして製造した。 水酸化カリウムをｎ−ブタノールに溶解した
３％（重量／容量）溶液５mlに式11のアルコー
ル36mgを溶解した溶液を110℃で２時間加熱し
た。次いでこの溶液を約10mlのジエチルエーテ
ルで希釈し、酸性反応を呈するまで５％塩酸で
洗浄した。次いでこの溶液を中性になるまで飽
和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥した。溶媒を減圧下に留出させ、残留物を
ジエチルエーテルに溶解し、次いでこの溶液を
再度蒸発乾固した。 (b) 式18および19のアルコール−シリルエーテル
を含有する残留物を２mlの乾燥テトラヒドロフ
ランに溶解した。この溶液に141mgのテトラブ
チルアンモニウムフルオリドを添加し、次いで
この反応混合物を光から遮蔽しながら室温で20
時間かきまぜた。約４mlのジエチルエーテルで
希釈した後に、溶液を水および飽和NaCl溶液
で順次洗浄した。次いで有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を
ベンゼンに溶解し、２時間還流させた。溶媒を
留出させた後に、残留物をカラムクロマトグラ
フイーにより精製し、この際溶離液として容量
比８：２のヘキサンとアセトンとの混合物を用
いた。６mgの1α−ヒドロキシビタミンD3を得
た。この生成物は実施例１(i)に記載した方法に
より得た純粋な物質と同一であつた。 【表】 参考例 ３ プレビタミンD3−ブチレートとジエチルアゾ
ジカルボキシレートとの付加物の製造 3.85ｇ（4.8ml）のジエチルアゾジカルボキシ
レートを、参考例１(a)〜(b)に記載した方法により
得たビタミンD3−ブチレート（式６）とプレビ
タミンD3−ブチレート（式７）との混合物13.7ｇ
を65mlの乾燥塩化メチレンに溶解した溶液にかき
まぜながら窒素雰囲気下に室温で滴下した。反応
混合物を24時間かきまぜて反応させた後に薄層ク
ロマトグラフイー（HPLC）により精製し、この
際溶離液として容量比８：２のヘキサンとアセト
ンとの混合物を用いた。次いで溶媒を減圧下に留
出させた。生成した物質をカラムクロマトグラフ
イー（HPLC）で精製し、この際溶離液として容
量比９：１のヘキサンと酢酸エチルとの混合物を
用いた。式20の所望の付加物を10.1ｇの収量で単
離した。 Rf（ヘキサン／アセトン：８／２）−0.51。構造
はNMR−分光分析法により確定した。 参考例 ４ プレビタミンD3−ブチレートと１，４−フタ
ラジンジオンとの付加物の製造 5.432ｇの四酢酸鉛を40mlの乾燥ジクロロメタ
ンおよび２mlの酢酸に溶解した溶液を、60mlの乾
燥ジクロロメタンにビタミンD3−ブチレート
（式６）とプレビタミンD3−ブチレート（式７）
との混合物4.64ｇを溶解した溶液にさらに4.967
ｇの１，４−フタラジンジオンを懸濁させた懸濁
液に、窒素雰囲気下に０℃でかきまぜながら滴下
した。室温で４時間かきまぜた後に懸濁液を別
し、ジエチルエーテルおよびジクロロメタンで順
次洗浄した。有機相を一緒にし、次いで飽和
NaCl溶液、５％塩酸、飽和NaCl溶液、飽和
NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で順次洗浄し
た。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮
した後に得た残留物をカラムクロマトグラフイー
（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル：85/15）により
精製した。次の一般式27： （式中のＲは上述のものと同一のものを示す）
で表わされる所望の付加物を3.2025ｇの収量で単
離した。UV（CH3OH）：λnax＝216nm；Rf（ヘキ
サン／アセトン；８／２）＝0.35。構造はNMR分
析により確定した。 参考例 ５ タキステロール３，５−ジニトロ−４−メチル
−ベンゾエートと４−フエニル−１，２，４−
トリアゾリン−３，５−ジオンとの付加物の製
造 0.3767ミリモルの４−フエニル−１，２，４−
トリアゾリン−３，５−ジオンを１mlの酢酸エチ
ルに溶解した溶液を、式28（Ｒ＝１，５−ジメチ
ル−ヘキシル）のタキステロール３，５−ジニト
ロ−４−メチルベンゾエート223mg（0.3767ミリ
モル）を２mlの乾燥ジクロロメタンに溶解した溶
液に、窒素雰囲気下に０℃で滴下した。室温で15
分間かきまぜた後に溶液を減圧下に濃縮した。残
留物をカラムクロマトグラフイー（溶離液：ヘキ
サン／アセトン：９／１）により精製し、式29の
所望の付加物247mgを得た。構造はそのNMRス
ペクトルにより確定した。UV（CH3OH）：λnax
＝219nm；油状物；Rf（ヘキサン／アセトン：
８／２）＝0.19。 実施例 ３ 1α−ヒドロキシビタミンD3の製造 (a) 参考例３に記載した方法により得た式20の付
加物9.1ｇを100mlの乾燥メタノールに溶解した
溶液に２ｇの炭酸カリウムを懸濁させ、次いで
窒素雰囲気下に室温で約４時間かきまぜた。反
応後薄層クロマトグラフイー（溶離液：ヘキサ
ン／アセトン＝８／２（ｖ／ｖ））を行つた。
過し、沈澱をメタノールで洗浄した後に、溶液
の溶媒を減圧下に留出させた。残留物をジエチ
ルエーテルに溶解し、次いで中性になるまで水
および飽和NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マ
グネシウム上で乾燥した後に有機相の溶媒を留
出させた。式21の所望のアルコールを7.4ｇの
収量で得た。 Rf（ヘキサン／アセトン：８／２）＝0.25。 同様にしてプレビタミンD3と１，４−フタ
ラジンジオンとの付加物を参考例４におけると
同様にして得た付加物から製造した。 UV（CH3OH）：λnax＝216nm；Rf（ヘキサン／
アセトン：７／８）＝0.48。 また同様にしてタキステロールと４−フエニ
ル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオ
ンとの付加物を参考例５に記載した方法により
得た付加物から製造した：UV（CH3OH）：
λnax＝211nm；Rf（ヘキサン／アセトン：８／
２）＝0.16。上述の付加物はいずれもそのNMR
スペクトルにより確認した。 (b) 式21のアルコール4.0ｇとイミダゾール1.2ｇ
とtert−ブチルジメチルシリルクロリド1.5ｇと
を60mlのジメチルホルムアミドに溶解した溶液
を窒素雰囲気下に室温で約45分間かきまぜた。
反応後に薄層クロマトグラフイー（溶離液：ヘ
キサン／アセトン：８／２（ｖ／ｖ））を行つ
た。次いで等容量のヘキサンを加え、次いで同
量の飽和NaCl溶液を加えた。約10分間かきま
ぜた後にヘキサン層を分離し、ジメチルホルム
アミド層を再度等容量のヘキサンで抽出した。
ヘキサン相を集め、水および飽和NaCl溶液で
順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥
した。過および濃縮後に樹脂状残留物をカラ
ムクロマトグラフイー（HPLC）により精製
し、この際溶離液として容量比９：１のヘキサ
ンと酢酸エチルとの混合物を用いた。かくして
所望のシリルエーテル（式22）を4.0ｇの収量
で得た。Rf＝（ヘキサン／アセトン：８／２）
＝0.54。この生成物はNMR分光分析法により
確認した。 同様にしてプレビタミンD3と1.4−フタラジ
ンジオンとの付加物のtert−ブチルジメチルシ
リルエーテルを製造した。Rf（ヘキサン／アセ
トン：８／２）＝0.49；UV（CH3OH）：λnax＝
218nm。 また同様にしてタキステロールと４−フエニ
ル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオ
ンとの付加物のtert−ブチルジメチルシリルエ
ーテルを製造した。Rf（ヘキサン／アセトン：
８／２）＝0.60；UV（CH3OH）：λnax＝211nm。 (c) 286mgのジメチルピラゾールを、298mgの
CrO3を2.5mlの乾燥塩化メチレンに懸濁させた
懸濁液に−20℃で同時に加えた。−20℃で20分
間かきまぜた後に式22の前記シリルエーテル
100mgを１mlの乾燥塩化メチレンに溶解した溶
液を加えた。生成した懸濁液を−10〜−20℃の
温度で充分な時間かきまぜ、反応後に薄層クロ
マトグラフイーを行い、この際溶離液として容
量比８／２のヘキサン／アセトンを用いた。反
応終了後に２mlの5N水酸化ナトリウム溶液を
添加し、次いでこの混合物を０℃で１時間かき
まぜた。有機相を５％塩酸、水および飽和
NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧下に濃縮した後に、残留物を
カラムクロマトグラフイーで精製し、この際溶
離液として容量比96：４のヘキサンとアセトン
との混合物を用いた。式23の所望のシリルエー
テル−エノンを35mgの収量で得た。生成物は油
状物で、UV吸収スペクトルおよびNMRスペ
クトルには次の特徴があつた：UV：λnax
（CH3OH）＝246nm；Rf（ヘキサン／アセト
ン：８／２）＝0.38。NMRスペクトルは所望の
構造と一致した。 同様にしてプレビタミンD3と1.4−フタラジ
ンジオンとの付加物のシリルエーテル−エノン
を製造した：Rf（ヘキサン／アセトン：７／
３）＝0.33；UV（CH3OH）：λnax＝217nm，
242nm。 同一のシリルエーテル−エノンを実施例１(e)
に記載したと同様な方法により製造することが
できた。 実施例１(e)に記載したと同様な方法によりタ
キステロールと４−フエニル−１，２，４−ト
リアゾリン−３，５−ジオンとの付加物のシリ
ルエーテル−エノンを製造することができた。 (d) テトラブチルアンモニウムフルオリドとテト
ラヒドロフランとの１モル溶液1.75mlを、式23
のエノン120mgおよび0.0853mlの酪酸を２mlの
乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液に、窒
素雰囲気下に室温で滴下した。室温で５時間か
きまぜた後に、反応混合物を約10mlのジエチル
エーテルで希釈し、飽和重炭酸塩溶液および飽
和NaCl溶液で順次洗浄した。次いで有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮し
た。残留物をカラムクロマトグラフイーにより
精製し、この際溶離液として容量比９：１のヘ
キサンとアセトンとの混合物を用いた。式24の
所望のアルコール−エノンを72mgの収量で得
た。生成物は油状物で、IR吸収スペクトルに
は次の特徴があつた。UV（CH3OH）：λnax＝
206nm，246nm。 同様にしてプレビタミンD3と、1.4−フタラ
ジンジオンとの付加物のアルコール−エノンを
製造した。Rf（ヘキサン／アセトン：７／３）
＝0.19；UV（CH3OH）：λnax＝217nm，
242nm。 (e) 40.9mgの塩化アルミニウムを0.452mlの乾燥
テトラヒドロフランに溶解した溶液を、34.9mg
の水素化アルミニウムリチウムを2.6mlの乾燥
テトラヒドロフランに懸濁させた懸濁液に室温
で滴下した。激しくかきまぜながら、−70℃で
この懸濁液に、式24のアルコール−エノン70mg
を0.4mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解した
溶液を滴下した。−60℃で１時間かきまぜた後
に、２mlのジエチルエーテルを加え、次いで２
mlの５％塩酸を加えた。エーテル層を室温で分
離し、次いで５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム
および飽和NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マ
グネシウム上で乾燥した後に、溶液を減圧下に
濃縮し、次いで生成した生成物をカラムクロマ
トグラフイーにより精製し、この際溶離液とし
てヘキサン／アセトン（８／２（ｖ／ｖ））を用
いた。式25および26のアルコールを44mgの収量
で得た。その重量比はそれぞれ65％および35％
であつた。式25のアルコール：Rf（ヘキサン／
アセトン＝７／３（ｖ／ｖ））0.34；式26のアル
コール：Rf（ヘキサン／アセトン＝７／８
（ｖ／ｖ））：0.43。 同様にしてプレビタミンD3と1.4−フタラジ
ンジオンとの付加物のジオールの混合物を製造
した。この場合には主としてα−ヒドロキシ異
性体が存在していた：Rf（ヘキサン／アセト
ン：６／４）＝0.18。 (f) 式25および式26のアルコール40mgを1.5mlの
メタノールに溶解した溶液を80〜85℃でかきま
ぜた。1.5mlの5N水酸化カリウム水溶液を緩徐
に滴下した。次いでこの反応混合物を光から遮
蔽し、12時間かきまぜた。次いでこの反応混合
物を６倍過剰のジエチルエーテルと飽和NaCl
溶液との混合物中に注入し、しかる後に水層を
ジエチルエーテルでさらに３回抽出した。集め
たエーテル相を５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液および飽和NaCl溶液で順次洗浄した。
硫酸マグネシウム上で乾燥した後に、溶液を減
圧下に濃縮し、次いで残留物をカラムクロマト
グラフイー（溶離液：ヘキサン／アセトン：
85／15（ｖ／ｖ））により精製した。1α−ヒド
ロキシビタミンD3（式16）と1β−ヒドロキシビ
タミンD3（式17）との混合物6.5mgを得た。この
混合物中には主として1α−異性体が存在して
いた。1α−ヒドロキシビタミンD3を51.3％の
収量で得た。この混合物も少量の1α−ヒドロ
キシ−プレビタミンD3を9.2％（HPLC）の収
率で含有していた。 同様にしてプレビタミンD3と1.4−フタラジ
ンジオンとの付加物のジオールの混合物を１−
ヒドロキシビタミンD3に転化した。これは35
％の1α−ヒドロキシビタミンD3および４％の
1αヒドロキシ−プレビタミンD3を含有してい
た。 実施例 ４ 1α−ヒドロキシビタミンD3の製造 実施例２(a)および(b)に記載した方法により製造
した1α−および1β−ヒドロキシビタミンD3の混
合物は、酸化反応に引続き次のような立体特異的
還元を行うことにより純粋な1α−ヒドロキシビ
タミンD3に容易に転化することができた。 (a) 100mgの分量のヒドロキシル化ビタミンD3の
混合物を、新たに作つたMnO2653mgを乾燥ク
クロロホルムに懸濁させた懸濁液に、アルゴン
ブラケツト下に加えた。この混合物を40℃でか
きまぜ、12および24時間後に新鮮なMnO2をさ
らに325mgの分量加えた。48時間後に懸濁液を
セリツトで過し、100mlの乾燥ジクロロメタ
ンで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を
HPLC（ヘキサン／アセトン：85／15）により
精製し、18mgの１−ケト化合物を得た。UV
（CH3OH）：λnax＝210nm，245nm。 (b) 実施例１(h)に記載したと同様にしてケト化合
物の立体特異的還元を行つた。HPLC（ベンゼ
ン／アセトン：８／２）により精製した後に、
1α−ヒドロキシビタミンD3を28％の収率で得
た。360MHz 1H−NMRによれば、この生成
物において1α−ヒドロキシビタミンD3の立体
特異性は95％より大きかつた。 実施例 ５ 1α−ヒドロキシ−プレビタミンD3の製造 実施例３(h)に記載したようにして得た精製した
式15のジオールを500mgの分量で25mlのメタノー
ルに溶解した。25mlの15N KOH水溶液を添加し
た後に、反応混合物を油浴内で110℃で加熱した。
次いで反応混合物を氷と水との混合物上に注ぎ、
次いでジエチルエーテルで抽出した。有機相を
NaHCO3水溶液およびNaCl溶液で順次洗浄し
た。溶媒を蒸発させた後に312mgの結晶質生成物
を得た。ジエチルエーテルで再結晶して次式30： （式中のＲは1.5−ジメチルヘキシルを示す）
で表わされる1α−ヒドロキシ−プレビタミンD3
を得た。UV（CH3OH）：λnax＝260nm。構造は
そのNMRスペクトルにより確定した。 実施例 ６ 1α，25−ジヒドロキシ−ビタミンD3の製造 参考例２(b)に記載したようにして得た25−ヒド
ロキシ−プレビタミンD3と４−フエニル−１，
２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンとの付加
物１ｇを、実施例３(b)に記載したと本質的に同じ
方法で、tert−ブチルジメチルシリルクロリドに
よりその３−モノシリルエーテルに転化した。収
量1.1ｇ；融点153℃；Rf（ヘキサン／アセトン：
８／２）＝0.28。 このシリルエーテルを実施例３(c)に記載した方
法によりエノン（式14；Ｒ＝１，５−ジメチル−
５−ヒドロキシヘキシル基）に転化した。 UV：λnax＝222nm，242nm：Rf（ヘキサン／ア
セトン：７／３）＝0.39；NMRスペクトルは所望
の構造と一致していた。このシリルエーテル−エ
ノンから実施例３(d)に記載した方法により対応す
るヒドロキシ−エノンを製造した。UV：λnax＝
223nm，244nm；Rf（ヘキサン／アセトン６／４）
＝0.30。ヒドロキシ−エノンから実施例３(e)に記
載した方法により対応するジヒドロキシ付加物を
製造した。UV：λnax＝216nm；Rf（ヘキサン／ア
セトン７／３）＝0.16；NMRスペクトルはδ＝
1.22における特別な26，27−CH3信号を除き1α−
ヒドロキシ付加物と同じであつた。1α−ヒドロ
キシ付加物から実施例３(f)に記載した方法により
所望の1α，25−ジヒドロキシ−ビタミンD3を製
造した。この最終生成物の構造はそのNMRスペ
クトルにより確定した。UV：λnax＝264nm；融
点：95〜96℃。 実施例 ７ アルゴン雰囲気下に630mgの化合物８を45mlの
乾燥メチルアルコールに溶解し、さらに78mgの
SeO2および400mgのＮ−メチルモルホリン−Ｎ−
オキシドを添加し、この混合物を30分間還流させ
た。この反応混合物を食塩溶液に注入し、テトラ
ヒドロフランで抽出し、乾燥した。濾過後にテト
ラヒドロフラン溶液を、水素化アルミニウムリチ
ウム（300mg）を乾燥テトラヒドロフラン中に懸
濁させた懸濁液に添加し、実施例３(e)に記載した
と同様にして還元した。１−ヒドロキシ−プレビ
タミンD3と４−フエニル−１，２，４−トリア
ゾリン−３，５−ジオンとの付加物を265mgの収
量で得た。 生成した１−ヒドロキシ−プレビタミンD3と
４−フエニル−１，２，４−トリアゾリン−３，
５−ジオンとの付加物53mgをメタノール２mlに溶
解した。80〜85℃においてかきまぜながら15N水
酸化カリウム水溶液を滴下した。この反応混合物
を12時間かきまぜた。この操作中、反応混合物を
光から遮蔽した。次いでこの反応混合物を６倍過
剰のジエチルエーテルと飽和NaCl溶液との混合
物に注ぎ、しかる後に水層をジエチルエーテルで
３回抽出した。有機層を捕集し、捕集した有機層
を５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および
飽和NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下に濃縮した後に得た残留物
をカラムクロマトグラフイー（溶離液：ヘキサ
ン／アセトン：85／15v／ｖ）により精製した。
1α−ヒドロキシビタミンD3と1β−ヒドロキシビ
タミンD3との混合物を54％の収率で得た。この
混合物中には主として1α−異性体が存在してい
た。 実施例 ８ エノン化合物（14）573mgを40mlの乾燥メチル
アルコールに溶解した。この溶液に680mgの水素
化ホウ素ナトリウムを添加し、この混合物を０℃
で30分間かきまぜた。実施例１(b)に記載したと同
様にして所望のヒドロキシ化合物（15）を524mg
の収量で得た。 生成したヒドロキシ化合物、すなわち1α−ヒ
ドロキシビタミンD3と４−フエニル−１，２，
４−トリアゾリン−３，５−ジオンとの付加物と
対応する1β−異性体付加物との混合物10mgをブ
タノール中の３％（ｗ／ｖ）KOH溶液２mlに溶
解した。２時間還流させた後に、この反応混合物
をジエチルエーテル５mlで希釈し、次いで５％塩
酸で洗浄した。さらに飽和NaCl溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥した後に、溶媒を減圧
下に留出させた。残留物を薄層クロマトグラフイ
ー（溶離液：ヘキサン／アセトン：８／2v／ｖ）
で処理した。所望の１−ヒドロキシビタミンD3
を３mgの収量で得た。生成物の約80％ｗ／ｗは
1α−異性体であつた。 実施例 ９ 塩化アルミニウムと水素化アルミニウムリチウ
ムとの混合物の代わりに285mgの水素化アルミニ
ウムリチウムを使用して、実施例３(e)に記載した
と同様にしてエノン化合物（24）570mgを還元し
た。式25および式26のアルコールの混合物を450
mgの収量で得た。この混合物において式25のアル
コールは310mgであり、式26のアルコールは140mg
であつた。 生成した1α−ヒドロキシプレビタミンD3とジ
エチルアゾジカルボキシレートとの付加物と対応
する1β−異性体付加物との混合物をカラムクロ
マトグラフイー（溶離液：ヘキサン／アセトン：
８／2v／ｖ）により分離した。上述の混合物310
mgから純粋な1α−ヒドロキシプレビタミンD3付
加物170mgが生成した。次いで、実施例７に記載
したと全く同様にして付加物を分裂させ、純粋な
1α−ヒドロキシビタミンD3を約60％の収率で得
た。
−ヒドロキシ−プレビタミンＤ化合物の製造方法
に関するものである。 1α−ヒドロキシビタミンＤ化合物、例えば、
1α−ヒドロキシビタミンD3、1α，25−ジヒドロ
キシビタミンD3および1α，24，25−トリヒドロ
キシビタミンD3が強い生物学的活性を有し、カ
ルシウム代識に関する問題が役割を演ずるすべて
の場合に用いることができることは広く知られて
いる。原則として1α−ヒドロキシ−プレビタミ
ンＤ化合物は同じ生物学的用途に用いることがで
きる。1α−ヒドロキシビタミンＤ化合物の需要
が大きいことを考えると、かかる化合物の優れた
製造方法は重要である。 オランダ国特許第159093号明細書はコレステロ
ールから出発して約15工程で1α−ヒドロキシビ
タミンD3を製造する方法を開示している。この
方法によれば、紫外線照射前に1α位に水酸基を
導入する。この方法は、紫外線照射で得られる
1α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物の収率が、
１位でヒドロキシル化されていない対応する化合
物の紫外線照射工程における収率と較べて低い、
即ち最大で20％であるという欠点を有し、後者の
場合には転化した出発物質に対して計算した際に
60％の収率を容易に得ることができる（例えば、
「Recueil」79，第369頁（1960）参照）。また、上
述のオランダ国特許明細書に記載されている方法
の他の反応工程も低い収率を与える。 また1α−ヒドロキシエルゴカルシフエロール
の製造方法は米国特許第3907843号に開示されて
いるが、この方法では出発物質としてイソエルゴ
ステロンを用いる。この方法は上述と同じ欠点を
有する。明らかに、これらの欠点はこの分野にお
ける多数の研究者によつて認められており、この
ことは1α−水酸基をビタミンＤ化合物自体に導
入するに当つて紫外線照射後にこれを行うことが
記載されている数多くの特許から明らかである。
これらの特許明細書、例えばヨーロツパ特許出願
第10992号および米国特許第4195027号および同第
4202829号明細書では、二酸化セレンまたはセレ
ン酸エステルを用いてアリル位置の酸化を行うこ
とにより1α−水酸基をビタミンＤ化合物に直接
導入している。しかし、かかるアリル位置の直接
酸化の結果はあまり満足できぬものである。この
理由は酸化が小さい選択率で進行するからであ
る。実際に、所望の1α−水酸基のほかに、１個
または２個以上の他の水酸基がビタミンＤ化合物
に容易に導入される。 コレステロールから出発して1α−ヒドロキシ
ビタミンD3を合成する方法の全体は佐藤氏等に
よつて「Chem.Pharm.Bull.」第26巻、第10号
（1978）、2933−2940頁に披瀝されている。この刊
行物には全収率は約1.5％であることが記載され
ているが、この全収率はこれ以前の刊行物に記載
されている値、すなわち2.2％より僅かであるが
小さい。しかし、このような収率は1α−ヒドロ
キシビタミンＤ化合物を商業的規模で製造する場
合には改善する必要がある。 いくつかの1α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ
化合物は文献から既知である。上述の佐藤氏等の
刊行物には油状の1α−ヒドロキシ−プレビタミ
ンD3の単離が記載されている。これと同一の化
合物は英国特許第1463985号から知られている。 本発明の目的は1α−ヒドロキシビタミンＤま
たは1α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ化合物を
満足できる収率および純度で製造する方法を提供
することにある。 本発明のこの目的は、従来知られていない反応
経路を経由して、すなわち、次の一般式： （上式において、 Ｒは７〜10個の炭素原子を有し１個または２個
以上の水酸基または弗素原子で置換されているこ
とのある分岐または非分岐で飽和または不飽和の
アルキル基を示し、 R′は水素原子、水酸基、エステル化された水
酸基またはエーテル化された水酸基を示し、 ＡおよびＢは同一または異なる基で１〜４個の
炭素原子を有するアルコキシ基を示すか、あるい
はＡとＢとは一緒になつてフエニルイミノ基また
はｏ−フエニレン基を構成する基を示す）で表わ
されるプレビタミンＤ化合物とジエノフイルとの
付加物であつてこの付加物中に存在することのあ
る水酸基が所要に応じてエステル化剤またはエー
テル化剤との反応により保護されているものを、 (a) クロム含有酸化剤および二酸化セレンからな
る群から選定した１種の酸化剤と反応させた後
に金属水素化物または複合金属水素化物で還元
することにより、あるいは (b) 臭素化剤と反応させた後に加水分解すること
により、あるいは (c) 臭素化剤と反応させた後に加水分解を行うか
あるいは行わずにクロム含有酸化剤または二酸
化マンガンで酸化し、次いで金属水素化物また
は複合金属水素化物で還元することにより、
1α位でヒドロキシル化し、 次いで保護基を除去した後に1α−ヒドロキシ
ビタミンＤまたは1α−ヒドロキシ−プレビタミ
ンＤ化合物を単離する ことを特徴とする所望の1α−ヒドロキシル化化
合物の製造方法によつて達成することができる。 上述のジエノフイルは次の一般式１： （式中のＡおよびＢは上述のものと同一のもの
を示す）で表わされる。適当なジエノフイルの例
としては置換もしくは未置換のフエニル基により
４位で置換されている１，２，４−トリアゾリン
−３，５−ジオンを挙げることができる。適当な
ジエノフイルの他の例は１，４−フタラジンジオ
ンおよびジ（C1〜C4）アルキルアゾジカルボキ
シレートである。1α−ヒドロキシ（プレ）ビタ
ミンＤ化合物を製造する際の出発物質として用い
るのに好ましいのは、プレビタミンＤ化合物と次
の一般式３： （式中のA′およびB′は同一の基でメトキシ基
またはエトキシ基を示すか、あるいはA′とB′と
は一緒にフエニルイミノ基またはＯ−フエニレン
基を示す）で表わされるジエノフイルとの付加
物、即ちプレビタミンＤ化合物とジフエノフイル
である４−フエニル−１，２，４−トリアゾリン
−３，５−ジオン、ジメチルまたはジエチルアゾ
ジカルボキシレートあるいは１，４−フタラジン
ジオンとの付加物である。 「J.Org.Chem.」第41巻、第12号、第2098〜
2101頁（1976）および「Liebigs Ann. Chem.」
1978、第745〜756頁には、４−フエニル−１，
２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンを用いて
ビタミンD3中の作用を受け易いトリエン系を保
護することが記載されている。しかし、４−フエ
ニル−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジ
オン−１，２−ジイル基の脱離によつてビタミン
D3の立体異性体、即ち５，６−トランス−ビタ
ミンD3が生成する。 しかし、本発明においては、プレビタミンＤ化
合物と適当なジエノフイル、例えば、４−フエニ
ル−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオ
ン、ジエチルアゾカルボキシレートまたは１，４
−フタラジンジオンとの付加物を、1α−ヒドロ
キシビタミンＤまたは1α−ヒドロキシ−プレビ
タミンＤ化合物を製造する際の出発物質として使
用できることを確かめた。所望の水酸基を導入し
た後に、上記付加物からジエノフイル基を容易に
除去することができ、この付加物では、上述のビ
タミンD3付加物とは対照的にヒドロキシル化
（プレ）ビタミンＤ化合物に転位する間に立体配
置が維持されている。 上述のプレビタミンＤ化合物は次の一般式２： （式中のＲおよびR′は上述のものと同一のも
を示す）で表わされる。 適当なプレビタミンＤ化合物の例は、プレビタ
ミンD3、25−ヒドロキシ−プレビタミンD3、24，
25−ジヒドロキシ−プレビタミンD3およびこれ
らのプレビタミンＤ化合物の１種の脂肪族または
芳香族のカルボン酸とのエステル化生成物あるい
は適当なエーテル化剤とのエーテル化生成物であ
る。 反応の際に妨害作用をする付加物中の水酸基
は、付加物生成の前または後に、エステル化剤ま
たはエーテル化剤と反応させることにより保護す
ることができる。 適当なエステル化剤は２〜５個の炭素原子を有
するアルキルクロロカーボネート、または芳香族
カルボン酸、１〜４個の炭素原子を有する飽和脂
肪族カルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはエステ
ル化反応に適したこれらの酸の誘導体である。エ
ーテル形態の不安定な水酸基を保護するには、か
かる目的に知られているすべてのエーテル化剤、
例えば、トリフエニルメチルハライド、２，３−
ジヒドロピラン、またはトリアルキルシリルハラ
イドまたはトリアルキルシリルエトキシメチルハ
ライドで、そのアルキル基が１〜６個の炭素原子
を有するものが原則として適当である。この目的
に特に適当なのはトリメチルシリルクロリド、
tert−ブチルジメチルクロリドまたはトリメチル
シリル−エトキシメチルクロリドである。この理
由はこれらのエーテル化剤は保護すべき水酸基と
直ちに反応してエーテル官能基を生成し、この基
は一方では反応雰囲気下に充分安定であり、他方
では容易に脱離してもとの水酸基に戻すことがで
きるからである。tert−ブチルジメチルシリルク
ロリドが好ましい。この理由はtert−ブチルジメ
チルシリル基が保護基として極めて適当であるこ
とが分つたからである。 「J.Am.Chem.Soc.」94（17）、第6190〜611頁
（1972）には、tert−ブチルジメチルシリル基を
用いて水酸基を保護することが示されている。し
かし、ビタミンＤ化合物またはプレビタミンＤ化
合物中の不安定な水酸基を保護するために上記シ
リル基を用いることは記載されていない。tert−
ブチルジメチルシリルクロリドとの反応は、上述
の「J.Am.Chem.Soc.」94（17），第6190〜6191
頁（1972）に記載されているようにして、即ち不
活性有機溶媒例えばジメチルホルムアミド中で、
有機塩基例えばイミタゾールの存在下に、０℃と
溶媒の沸点との間の温度好ましくは室温でtert−
ブチル−ジメチルシリルクロリドとアルコールと
を互に反応させることにより実施することができ
る。 プレビタミンＤ化合物の付加物の1α−ヒドロ
キシル化は、上述のような種々の方法で、即ちク
ロム含有酸化剤または二酸化セレンと反応させた
後に金属水素化物または複合金属水素化物を用い
て還元することにより、あるいは臭素化剤と反応
させた後に加水分解することにより実施すること
ができる。 クロム酸、ピリジンジクロメート、tert−ブチ
ルクロメート、ビス（テトラブチルアンモニウ
ム）ジクロメートまたはクロムトリオキシド−
３，４−ジメチルピラゾール錯体がクロム含有酸
化剤として好ましい。正しい立体配置を得るに
は、水素化アルミニウムリチウムと塩化アルミニ
ウムとの反応生成物が還元剤として好ましい。酸
化は極性有機溶媒、例えばジクロロメタンのよう
な塩素化脂肪族炭化水素中で、０℃と使用溶媒の
沸点との間の温度好ましくは室温で行うのが普通
である。上述の還元剤による還元は、溶媒である
エーテル例えばテトラヒドロフラン中で、−100℃
〜０℃の温度好ましくは−50℃〜−80℃の温度で
行うのが好ましい。還元の前に行う酸化により所
望の1α−ヒドロキシ付加物化合物が満足できる
立体化学的純度、即ち約80％の純度で生成する。 プレビタミンＤ化合物の付加物とクロム含有酸
化剤との反応ではプレビタミンＤ化合物の１位に
ケト基を生成することができるが、この反応は必
ずしも容易に進行するとは限らないので、酸化を
行う前に１位をヒドロキシル化または臭素化する
のが好ましいことが多い。このヒドロキシル化は
臭素化合物と反応させた後に加水分解を行うこと
により実施するのが最良である。生成する立体異
性体混合物、即ち1α−および1β−ヒドロキシプ
レビタミンＤ化合物の付加物混合物は酸化するこ
とができる。かかる酸化は、上述の酸化剤を用い
て行うほかに二酸化マンガンを用いて行うことが
できる。生成するケトンの立体特異的
（stereospecific）還元により所望の1α−ヒドロキ
シ付加物化合物が生成する。また臭素化プレビタ
ミンＤ付加物化合物も直接酸化反応させることが
できる。かかる酸化のためには、クロム含有酸化
剤が最適で、特にビス（テトラブチルアンモニウ
ム）ジクロメートまたはピリジンジクロメートが
好ましい。この臭素化合物は単 する必要がな
い。臭素化反応の直後に、中間体として生成した
臭素化合物を含有する反応混合物を酸化反応させ
ることができる。また、加水分解後に得られる立
体異性体混合物から1α−ヒドロキシプレビタミ
ンＤ化合物の付加物を単離できるのは勿論で、こ
の結果上述の酸化および還元を省略できる。しか
し、純粋な1α−立体異性体を良好な収率で得る
には、１−ケト化合物を経由するバイパスが好ま
しい。上述の臭素化には臭素化合物としてＮ−プ
ロムサクシンイミド、Ｎ，N′−ジプロムジメチ
ルヒダントインまたはＮ−ブロムフタルイミドを
用いるのが好ましく、次いで水と水混和性有機溶
媒との混合物を用いて加水分解を行うのが普通で
ある。臭素化反応はハロゲン化物を含有する有機
溶媒、例えば、塩素化脂肪族炭化水素、例えば、
四塩化炭素中、または脂肪族炭化水素、例えばｎ
−ヘキサン中、または上述の溶媒の混合物中で、
酸捕促剤、例えば有機塩基、例えばＳ−コリジン
の存在下に、照射下あるいは触媒量のラジカル反
応開始剤化合物、例えば過酸化物またはアゾ化合
物、例えばα，α′−アゾイソブチロニトリルの存
在下に、室温と使用溶媒の沸点との間の反応温度
で、好ましくは溶媒の沸点で行うのが好ましい。
溶媒を留出させた後に、生成した１−臭素化合物
を水と水混和性有機溶媒例えばジオキサンまたは
アセトンとの混合物で加水分解する。この加水分
解は、銀イオンを例えば担体であるセリツト上の
炭酸銀の形態で存在させた状態で、あるいは湿つ
た二酸化ケイ素を用いて行うことができる。 1α−ヒドロキシル化付加物の保護基の除去は
かかる基を除去するそれ自体既知の方法で行うこ
とができる。例えば、保護基であるtert−ブチル
ジメチルシリル基は、「J.Am.Chem.Soc.」94
（17）、第6190〜6191頁（1972）に記載されている
ように、不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラ
ンのようなエーテルの存在下に、弗素化合物例え
ばテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応さ
せることにより除去できる。また、酸、所要に応
じて担体例えば二酸化ケイ素に吸着させた酸を用
いて脱離を行うこともできる。保護基であるジエ
ノフイル基は、「Liebigs Ann.Chem.」1978、第
745〜756頁中に４−フエニル−１，２，４−トリ
アゾリン−３，５−ジオン−１，２−ジイル基の
場合について記載されているようにして、即ち所
要に応じて１種または２種以上の酸化剤の存在下
に、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒またはこ
れらの混合物中で塩基と反応させることにより、
好ましくはアルコール例えばメタノールまたはｎ
−ブタノール中で、０℃と使用アルコールの沸点
との間の温度好ましくはアルコールの沸点でアル
カリ金属水酸化物と反応させることにより簡単に
除去できる。またアルカリ金属水素化物例えば水
素化アルミニウムリチウムにより、不活性非プロ
トン性溶媒中で、アルコール中のナトリウムアル
コラートを用いて、あるいはＳ−コリジンを用い
て脱離を行うことができる。 保護基であるジエノフイル基の除去は適当なそ
れぞれの時点、例えば１位に水酸基を導入した後
に行うことができる。この場合には立体異性体混
合物は好ましくは次のようにして純粋な1α−ヒ
ドロキシ−ビタミンＤ化合物に転換する必要があ
る：加水分解後に得られた前述の立体異性体混合
物から両保護基、即ちジエノフイル基および例え
ばシリルエーテル基を除去すると1α−と1β−ヒ
ドロキシビタミンＤ化合物との混合物が生成す
る。この混合物を好ましくは二酸化マンガンで酸
化すると対応する１−オキソ−ビタミンＤ化合物
が生成し、この化合物は、1α−ヒドロキシ付加
物化合物を製造する場合について前述したよう
に、所望の1α−ヒドロキシビタミンＤ化合物に
立体特異的に還元することができる。 本発明の利点は、1α−ヒドロキシ−プレビタ
ミンD3を十分に精製できる結晶質状態で得るこ
とができることである。 上述の1α−ヒドロキシル化反応に用いられる
次の一般式２： （式中のＲおよびR′は上述のものと同一のも
のを示す）で表わされるプレビタミンＤ化合物と
次の一般式３： （式中のA′およびB′は上述のものと同一のも
のを示す）で表わされるジエノフイルとの付加物
は新規である。好ましいプレビタミンＤ化合物は
プレビタミンD3、25−ヒドロキシプレビタミン
D3、24，25−ビヒドロキシプレビタミンD3、お
よびこれらのプレビタミンＤ化合物の１種と脂肪
族または芳香族カルボン酸とのエステル化生成物
あるいは適当なエーテル化剤とのエーテル化生成
物との付加物である。 さらに、タキステロール化合物、即ち次の一般
式2a： （式中のＲおよびR′は上述のものと同一のも
のを示す）で表わされる化合物好ましくはタキス
テロールと、次の一般式３： （式中のA′およびB′は上述のものと同一のも
のを示す）で表わされるジエノフイルとの付加物
は原則として1α−ヒドロキシル化ビタミンＤま
たはプレビタミンＤ化合物の製造に用いることが
できる。 プレビタミンＤ化合物は文献において既知であ
る。1949年という早い時期にVelluz等（「Bull.
Soc.Ch.Fr.1949，501）はプレビタミンD3を発見
し、1955年にはKoevoet（「Recueil」74（1955），
788792）はこの化合物を論文に発表した。これら
の報文からプレビタミンD3はビタミンD3からエ
キリブレーシヨン（equilibration）により得るこ
とができるが、極めて好ましくない構造上の変化
の結果として温度が僅か上昇すると極めて容易に
出発物質に転化する。しかも、プレビタミンD3
は結晶質でなく、従つて純粋な形態で得ることは
実質的に不可能である。このような不安定性およ
び取扱いの困難性はおそらく、従来文献において
プレビタミンＤ化合物が合成の目的ではほとんど
留意されていなかつた理由であろう。本質的に同
じことがプレビタミンD3の立体異性体、即ちキ
スタテロールに当てはまり、このことはまた
「Recueil」74，1955，第788792頁においても議論
されている。上述の米国特許第4202829号明細書
では、酸化セレンでアリル位置を酸化する際の出
発物質としてプレビタミンＤ化合物が示されてお
り、この際熱異性化後に所望の１−ヒドロキシル
化ビタミンＤ化合物を得ることができる。しか
し、プレビタミンＤ化合物が、上記特許明細書に
おいて出発物質として挙げられている他の立体異
性体、例えばビタミンＤ化合物または５，６−ト
ランス−ビタミンＤ化合物より好ましいという印
象は得られないので、同様な劣つた立体選択性が
予期される。従つて、不安定なプレビタミンＤま
たはキタステロール化合物、例えばプレビタミン
Ｄまたはキタステロールまたはこれらの化合物の
１種の誘導体と適当なジエノフイル、例えば４−
フエニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−
ジオン、ジエチルアゾジカルボキシレートまたは
１，４−フタラジンジオンとの反応が、再結晶に
よる精製を全く問題なく行うことのできるような
安定な付加物を生成することは、驚くべきことで
ある。 プレビタミンＤまたはタキステロール化合物と
一般式３（式中のA′およびB′は上述のものと同一
のものを示す）で表わされるジエノフイルとの付
加物は、関連する化合物を製造するそれ自体既知
である方法で製造することができる。例えば、こ
の付加物はビタミンＤ化合物と４−フエニル−
１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンとの
付加物を製造するのに既知である方法、例えば上
述の文献「J.Org.Chem.」第41巻、第12号、第
2098〜2101頁（1976）及び「Liebigs Ann.
Chem.」1978，第745〜756頁に記載されている方
法で製造できる。このためには、プレビタミンＤ
またはタキステロール化合物とジエノフイルとを
不活性有機溶媒、例えばエステル、例えば酢酸エ
チル、塩素化脂肪族炭化水素例えばジクロロメタ
ン、芳香族炭化水素例えばトルエン、エーテル例
えばテトラヒドロフラン、ケトン例えばアセト
ン、またはこれらの溶媒の混合物中で、室温また
はこれより僅かに低い温度、好ましくは約０℃で
反応させる。 プレビタミンＤまたはタキステロール化合物と
してはプレビタミンD3、25−ヒドロキシ−プレ
ビタミンD3、24，25−ジヒドロキシ−プレビタ
ミンD3、タキステロール、これらの化合物の１
種と脂肪族または芳香族カルボン酸とのエステル
化生成物あるいは適当なエーテル化剤とのエーテ
ル化生成物を選定するのが好ましい。 本発明においては、上述のプレビタミンＤ化合
物と一般式３で表わされるジエノフイルとの付加
物は異なる方法で、即ち適当な有機溶媒中で対応
する７−デヒドロコレステロール化合物に紫外線
を照射し次いで未転化出発物質を回収した後に照
射生成物とジエノフイルとを反応させることによ
り製造することができることを見い出した。７−
デヒドロコレステロール化合物としては次の一般
式４： （式中のＲおよびR′は上述のものと同一のも
のを示す）で表わされる化合物、例えば、７−デ
ヒドロコレステロール、25−ヒドロキシ−７−デ
ヒドロコレステロール、24，25−ジヒドロキシ−
７−デヒドロコレステロール、あるいはこれらの
エステルまたはエーテルを用いるのが好ましい。
紫外線照射は、不活性有機溶媒好ましくはテトラ
ヒドロフランまたはジエチルエーテルのようなエ
ーテル中で、室温またはこれより僅かに低い温度
で行う。照射後に未転化の出発物質を、例えば、
適当な溶媒から晶出させた後に過することによ
り回収することができる。次に行われる一般式３
で表わされるジエノフイルとの反応はほぼ同じ温
度で不活性有機溶媒好ましくはジクロロメタンの
ような塩素化脂肪族炭化水素の溶液中で行う。 次に本発明を実施例および参考例について説明
する。 参考例 １ プレビタミンD3−プチレートと４−フエニル
−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン
との付加物の製造 (a) 約０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン90mlに
17.77ｇのビタミンD3（式５、Ｒ＝１，５−ジメ
チルヘキシル）、4.03ｇの酪酸および0.656ｇの
ジメチルアミノピリジンを溶解した溶液に、０
℃において窒素雰囲気下に9.54ｇのジシクロヘ
キシルカルボジイミドを添加した。０℃で10分
間かきまぜた後に反応混合物を室温に達するま
で静置した。このエステル化反応後に薄層クロ
マトグラフイーを行つた（溶離剤：イソオクタ
ン／酢酸エチル＝95／５）。３〜４時間後に、
生成した懸濁液を別し、しかる後に沈澱をジ
クロロメタンで洗浄した。液と洗液とを一緒
にし、0.1N塩酸および飽和NaCl溶液で順次洗
浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。減圧下に濃縮した後に、残留物を少量のア
セトンに溶解し、次いで生成した溶液を０℃〜
−20℃の温度まで冷却した。所望のブチレート
（式６）が晶出した。生成物を別した。収量
18.354ｇ、融点60℃。 (b) 23.11ｇのビタミンD3−ブチレート（式６）
を丸底フラスコに入れ、油浴上で融解させた。
生成したほぼ透明な淡黄色の融成物を110〜120
℃の温度に45分間維持した。70℃に冷却後、こ
の融成物に99mlの冷アセトンを加えた。次いで
生成した溶液を８℃までさらに冷却し、数個の
ビタミンD3−ブチレート結晶を種晶として添
加した。この反応混合物を−20℃で12時間静置
した後に結晶質物質を別した。この物質は
11.7ｇの未転化ビタミンD3−ブチレートであつ
た。母液を減圧下に最高20℃で蒸発させた。残
留物は淡黄色樹脂状物質で、その重量は10.9ｇ
であつた。この物質はビタミンD3−ブチレー
ト（式６）とプレビタミンD3−ブチレート
（式７）との混合物であつた。確認は薄層クロ
マトグラフイーにより行つた。 (c) 7.25ｇの４−フエニル−１，２，４−トリア
ゾリン−３，５−ジオンを90mlの乾燥ジクロロ
メタンに溶解した溶液を、窒素雰囲気下に０℃
でかきまぜながら、ビタミンD3−ブチレート
（式６）とプレビタミンD3−ブチレート（式
７）との混合物18.8ｇを330mlの乾燥ジクロロ
メタンに溶解した溶液に滴下した。この溶液は
反応の終りに淡黄色になつた。この溶液を減圧
下に濃縮し、次いで油状残留物を少量のアセト
ンに溶解した。所望のプレビタミンD3−ブチ
レートと４−フエニル−１，２，４−トリアゾ
リン−３，５−ジオンとの付加物（式８）が−
10℃で晶出し、これを別し、次いで冷ヘキサ
ンで洗浄した。液を濃縮することにより第２
の分量の結晶質の付加物が生成した。この結晶
質物質を集め、アセトンで再結晶し、冷ヘキサ
ンで洗浄した。収量14.87ｇ。物理化学的特
性：UV：λnax＝218nm；Rf（酢酸エチル／イソ
オクタン：３／７）＝0.34；融点：153℃。式８
に示す構造はＸ線回折分析により求めた。 参考例 ２ (a) プレビタミンD3と４−フエニル−１，２，
４−トリアゾリン−３，５−ジオンとの付加物
の製造 106.0ｇの７−デヒドロコレステロール（式４，
Ｒ＝１，５−ジメチルヘキシル）を蒸留精製した
テトラヒドロフラン２に溶解した溶液に対し窒
素雰囲気中で10〜15℃の温度で25分間照射を行つ
た。この照射は照射すべき液体がポンプにより循
環されていて1500W高圧水銀灯が設置されている
装置で行つた。照射後に得た溶液を最高20℃の温
度で減圧下に蒸発させた。固体残留物を窒素雰囲
気下に各回300mlのメタノールと共に２回かきま
ぜた。不溶性の未転化７−デヒドロコレステロー
ルを別し（86.5ｇ）、液を最高20℃の温度で
50mlの容積まで濃縮した。−20℃まで冷却するこ
とにより未転化の出発物質をさらに1.0ｇ回収し
た。液を濃縮して泡立つた生成物を得、これを
高真空で乾燥した。重量19.0ｇ。この残留物を
300mlのジクロロメタンに溶解した溶液に、10℃
で8.6ｇの４−フエニル−１，２，４−トリアゾ
リン−３，５−ジオンを100mlのジクロロメタン
に溶解した溶液を滴下した。生成した反応混合物
から溶媒を減圧下に留出させ、次いで残留物を60
mlのアセトンに溶解した。この溶液を−20℃まで
冷却することにより所望の生成物（式９）が6.9
ｇの収量で晶出した。融点152〜153℃。母液を蒸
発させた後に300ｇのSiO2（メルク社）を用いて
クロマトグラフイーを行い、トルエンとアセトン
との混合物で溶離を行つた（傾斜溶離法）。この
ようにして所望の付加物をさらに6.7ｇ得た。全
収量13.6ｇ。 (b) 同様な方法で25−ヒドロキシ−プレビタミン
D3と４−フエニル−１，２，４−トリアゾリ
ン−３，５−ジオンとの付加物を７−デヒドロ
−25−ヒドロキシコレステロールから製造し
た。生成物はNMRスペクトルにより確認し
た。 実施例 １ 1α−ヒドロキシビタミンD3の製造 (a) 13.675ｇの付加物（式８）を200mlの乾燥メ
タノールに溶解した溶液に12ｇの炭酸カルシウ
ムを懸濁させ、次いで45分間還流させた。生成
した懸濁液を減圧下に濃縮し、次いで残留物を
水とジエチルエーテルとの混合物に溶解した。
エーテル相を分離し、希硫酸（100mlの水中の
14mlの濃硫酸）、炭酸ナトリウム溶液および飽
和NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した後に、有機相の溶媒を留出させ
た。残留物を少量のアセトンから晶出させ、
10.86ｇの所望のアルコール（式９）を得た。
融点：153〜153.5℃。 (b) アルコール（式９）11.79ｇ、イミタゾール
3.587ｇおよびtert−ブチルジメチルシリルクロ
リド4.450ｇを200mlのジメチルホルムアミドに
溶解した溶液を窒素雰囲気下に室温で45分間か
きまぜた。15分後に白色結晶質沈澱が生成し
た。45分後に２個の透明相が生成するまでヘキ
サンを加えた。ジメチルホルムアミド相をヘキ
サンで抽出し、集めたヘキサン相を0.1N塩酸、
水、重炭酸ナトリウム溶液および飽和NaCl溶
液で順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で
乾燥した。減圧下に濃縮した後に、油状残留物
を200mlの沸騰アセトニトリルに溶解した。冷
却した際に所望のシリルエーテル（式10）が
13.47ｇの収量で晶出した。融点137℃。式８の
ブチレートの 1H NMRスペクトルと比較した
際の 1H NMRスペクトルの変化：δ＝4.93に
おける信号はδ＝3.78に移行した（1H，ｍ，
C3−Ｈ）。 実施例１(b)におけると本質的に同様にして、
プレビタミンD3と４−フエニル−１，２，４
−トリアゾリン−３，５−ジオンとの付加物の
トリメチルシリルエーテルを75％の収率で得
た。融点165〜167℃。UV（CH3OH）：λnax＝
217nm；Rf（ヘキサン／アセトン：８／２）＝
0.40。 (c) 592mgのＮ−ブロモサクシンイミドおよびα，
α′−アゾイソブチロニトリルの結晶を、1.50ｇ
のシリルエーテル（式10）を20mlの乾燥四塩化
炭素に溶解した溶液に添加した。生成した溶液
を窒素雰囲気下に５〜10分で110〜120℃まで加
熱した。次いでこの溶液を氷浴中で冷却し、次
いでセリツトで過した。溶媒を減圧下に留出
させ、次いで残留物を15mlのアセトンに溶解し
た。0.3mlの水をこの溶液に緩徐に滴下し、次
いでセリツト上の1.3ｇの炭酸銀を少量ずつ加
え、反応混合物を光から遮蔽した。反応後に薄
層クロマトグラフイ−（溶離液：ベンゼン／ア
セトン＝９／１）を行つた。10時間後に反応混
合物をセリツトで過し、次いで溶媒を減圧下
に留出させた。残留物をジエチルエーテルに溶
解し、飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。減圧下に濃縮し、溶離液と
してベンゼン／酢酸エチル80／20（ｖ／ｖ）を
用いてカラムクロマトグラフイーにより精製し
た後に、全部で783mgの生成物を得た。この生
成物は式11および12のアルコールの混合物502
mgと、式11のアルコール126mgと、式12のアル
コール155mgとからなつていた。全反応生成物
中の式11および式12のアルコールの重量比は
３：７で、NMR分光分析法によりこれを求め
た。式11のアルコールのRf値：Rf（ベンゼン／
酢酸エチル＝８／２）：0.39；Rf（ベンゼン／酢
酸エチル＝９／１）：0.38。式12のアルコール
のRf値：Rf（ベンゼン／酢酸エチル＝８／
２）：0.33；Rf（ベンゼン／酢酸エチル＝９／
１）：0.30。 (d) 式11および式12のアルコールの混合物931mg
を1.5mlの乾燥塩化メチレンに溶解した溶液を、
1.015ｇのピリジンジクロメートを2.5mlの乾燥
塩化メチレンに溶解した溶液に加えた。室温で
10時間静置した後に、約10mlのジエチルエーテ
ルを加えた。生成した懸濁液を過し、次いで
沈澱をエーテルで洗浄した。エーテル部分を集
め、これから溶媒を減圧下に留出させ、しかる
後に残留物をカラムクロマトグラフイーにより
精製した。この際溶離液として容量比９：１の
イソオクタンと酢酸エチルとの混合物を用い
た。所望のシリルエーテル−エノン（式13）を
702mgの収量で得た。融点97〜98℃。 13C
NMR−スペクトルにおいてエノン系の信号が
131.1，149.5および195.0ppmで観察された。 UV：λnax＝222nm；240nmにおいてシヨル
ダー。 (e) また、式13のシリル−エーテルエノンは中間
体として生成した臭素化合物を単離せずに直接
酸化することにより式10のシリルエーテルから
製造することができた。 実施例１(b)に記載したようにして得た式10の
シリルエーテル1.0ｇを16mlの乾燥ヘキサンに
溶解した溶液に、0.196mlのコリジン、触媒量
のビス（４−tert−ブチルシクロヘキシル）パ
ーオキシジカーボネートおよび425mgのジメチ
ルジブロモヒダントインを順次加えた。20分後
にこの懸濁液をセリツトで過し、乾燥ヘキサ
ンで洗浄した。液を減圧下に濃縮し、10mlの
乾燥クロロホルムに溶解した。5.8mgのビス
（テトラブチルアンモニウム）ジクロメートを
上述の溶液に加え、この反応混合物を２時間還
流させた。室温まで冷却した後に生成した懸濁
液をシリカゲルで過し、250mlのジエチルエ
ーテルで洗浄した。液と洗液とを一緒にし、
これを減圧下に濃縮した。この残留物をカラム
クロマトグラフイーにより精製した。この際溶
離液としてヘキサン／アセトン＝95／５を用い
た。得られた化合物は実施例１(d)に記載したよ
うにして製造した化合物（式13）と同一であつ
た。 同様にして上述の付加物のトリメチルシリル
エーテルを対応するシリル−エーテルエノンに
転化することができた。得られたトリメチルシ
リルエーテル−エノンをテトラヒドロフランに
溶解し、さらに精製せずに希釈した（1.5M）
塩酸溶液で処理することにより所望の式14のア
ルコール−エノン（物理化学的特性については
実施例１(e)参照のこと）に直接転化した。 (f) また、式13のtert−ブチルジメチルシリルエ
ーテル−エノンは下記のようにして製造するこ
とができた。 実施例１(c)に記載したようにして式10のシリ
ルエーテルの臭素化反応により１−臭素置換化
合物を製造した。臭素化後に10ｇの残留物を60
mlのジクロロメタンに溶解した。この溶液に10
ｇのピリジンジクロメートを加え、次いでこの
反応混合物を室温で18時間かきまぜた。500ml
のジエチルエーテルで希釈した後に反応混合物
を別した。液を減圧下に濃縮し、3.5ｇの
化合物を得た。この化合物は実施例１(d)に従つ
て製造した式13の化合物と同一であつた。 (g) テトラブチルアンモニウムフルオリドをテト
ラヒドロフランに溶解した１モル溶液10.2ml
を、700mgの式13のエノンおよび0.47mlの酪酸
を10mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液
に、窒素雰囲気下に−10℃で滴下した。室温で
３時間かきまぜた後に、反応混合物を約10mlの
ジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸塩溶液
および飽和NaCl溶液で順次洗浄した。次いで
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下
に濃縮した。この残留物をクロマトグラフイー
で精製し、この際溶離液として容量比９：１の
ベンゼンとアセトンとの混合物を用いた。所望
のアルコール−エノン（式14）を528mgの収量
で得た。融点101〜102℃。 (h) 激しくかきまぜながら、308mgの塩化アルミ
ニウムを3.86mlの乾燥テトラヒドロフランに溶
解した溶液を、263mgの水素化アルミニウムリ
チウムを20mlの乾燥テトラヒドロフランに懸濁
させた懸濁液に室温で滴下した。この懸濁液に
３mlの乾燥テトラヒドロフラン中の式14のアル
コールエノン428mgを−70℃で滴下した。−60℃
で１時間かきまぜた後に約２mlのジエチルエー
テルを添加し、次いで５％塩酸を加えた。反応
混合物を室温にした後に、有機相を分離し、次
いで５％塩酸、飽和重炭酸塩溶液および飽和
NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム
上で乾燥した後に溶液を減圧下に濃縮し、次い
でカラムクロマトグラフイーにより精製し、こ
の際溶離液としては溶量比８：２のベンゼンと
アセトンとの混合物を用いた。所望のジオール
（式15）を421mgの収量で得た。融点165〜167℃
（ジエチルエーテル）。Rf（ベンゼン／アセトン
＝７／３）：0.25。 (i) カラムクロマトグラフイーによる精製を行わ
なかつた点を除き、実施例１(h)に記載したと同
様な方法により、10mgのアルコール−エノン
（式14）から得た式15のジオールの粗残留物を、
水酸化カリウムをｎ−ブタノールに溶解した３
％（重量／容量）溶液２mlに溶解し、この溶液
を２時間還流させた。約５mlのジエチルエーテ
ルで希釈した後に、生成した溶液を酸性反応を
呈するまで５％塩酸で洗浄し、次いで中性にな
るまで飽和NaCl溶液で洗浄し、最後に硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。減圧下に溶媒を留出
させた後に、最終生成物をマルチプル−TLC
−クロマトグラフイーにより精製し、この際溶
離液として容量比８：２のヘキサンとアセトン
との混合物を用いた。重量比８：２の式16およ
び式17のアルコールの混合物３mgを得た。式16
のアルコールは1α−ヒドロキシビタミンD3で
あつた。 同様な方法で、実施例１(h)に記載した方法に
より製造し、クロマトグラフイーにより精製
し、再結晶した後の式15のジオール100mgから、
式16の純粋な1α−ヒドロキシビタミンD332mg
を得た。物理化学的特性：融点：134℃（ｎ−
ヘキサンで再結晶した後）；UV：λnax
（CH3CH）＝265nm；λnio（CH3OH）＝228nm。 (j) また実施例１(i)に記載した反応は下記のよう
にして行うことができた。 実施例１(h)に記載した方法により得た精製し
た式15のジオール150mgを５mlのメタノールに
溶解した。この溶液を沸騰するまで加熱した後
に、２mlの15N水酸化カリウム水溶液を加え、
次いで混合物を24時間還流させた。次いでこの
反応混合物を実施例１(i)におけると同様にして
処理し、純粋な式16の1α−ヒドロキシビタミ
ンD360mgを得た。この生成物は実施例１(i)に
記載した方法により得た上述の純粋な物質と同
一であつた。 実施例 ２ 1α−ヒドロキシビタミンD3の製造 (a) 式11のアルコールを実施例１(a)〜(c)に記載と
同様にして製造した。 水酸化カリウムをｎ−ブタノールに溶解した
３％（重量／容量）溶液５mlに式11のアルコー
ル36mgを溶解した溶液を110℃で２時間加熱し
た。次いでこの溶液を約10mlのジエチルエーテ
ルで希釈し、酸性反応を呈するまで５％塩酸で
洗浄した。次いでこの溶液を中性になるまで飽
和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥した。溶媒を減圧下に留出させ、残留物を
ジエチルエーテルに溶解し、次いでこの溶液を
再度蒸発乾固した。 (b) 式18および19のアルコール−シリルエーテル
を含有する残留物を２mlの乾燥テトラヒドロフ
ランに溶解した。この溶液に141mgのテトラブ
チルアンモニウムフルオリドを添加し、次いで
この反応混合物を光から遮蔽しながら室温で20
時間かきまぜた。約４mlのジエチルエーテルで
希釈した後に、溶液を水および飽和NaCl溶液
で順次洗浄した。次いで有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を
ベンゼンに溶解し、２時間還流させた。溶媒を
留出させた後に、残留物をカラムクロマトグラ
フイーにより精製し、この際溶離液として容量
比８：２のヘキサンとアセトンとの混合物を用
いた。６mgの1α−ヒドロキシビタミンD3を得
た。この生成物は実施例１(i)に記載した方法に
より得た純粋な物質と同一であつた。 【表】 参考例 ３ プレビタミンD3−ブチレートとジエチルアゾ
ジカルボキシレートとの付加物の製造 3.85ｇ（4.8ml）のジエチルアゾジカルボキシ
レートを、参考例１(a)〜(b)に記載した方法により
得たビタミンD3−ブチレート（式６）とプレビ
タミンD3−ブチレート（式７）との混合物13.7ｇ
を65mlの乾燥塩化メチレンに溶解した溶液にかき
まぜながら窒素雰囲気下に室温で滴下した。反応
混合物を24時間かきまぜて反応させた後に薄層ク
ロマトグラフイー（HPLC）により精製し、この
際溶離液として容量比８：２のヘキサンとアセト
ンとの混合物を用いた。次いで溶媒を減圧下に留
出させた。生成した物質をカラムクロマトグラフ
イー（HPLC）で精製し、この際溶離液として容
量比９：１のヘキサンと酢酸エチルとの混合物を
用いた。式20の所望の付加物を10.1ｇの収量で単
離した。 Rf（ヘキサン／アセトン：８／２）−0.51。構造
はNMR−分光分析法により確定した。 参考例 ４ プレビタミンD3−ブチレートと１，４−フタ
ラジンジオンとの付加物の製造 5.432ｇの四酢酸鉛を40mlの乾燥ジクロロメタ
ンおよび２mlの酢酸に溶解した溶液を、60mlの乾
燥ジクロロメタンにビタミンD3−ブチレート
（式６）とプレビタミンD3−ブチレート（式７）
との混合物4.64ｇを溶解した溶液にさらに4.967
ｇの１，４−フタラジンジオンを懸濁させた懸濁
液に、窒素雰囲気下に０℃でかきまぜながら滴下
した。室温で４時間かきまぜた後に懸濁液を別
し、ジエチルエーテルおよびジクロロメタンで順
次洗浄した。有機相を一緒にし、次いで飽和
NaCl溶液、５％塩酸、飽和NaCl溶液、飽和
NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で順次洗浄し
た。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮
した後に得た残留物をカラムクロマトグラフイー
（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル：85/15）により
精製した。次の一般式27： （式中のＲは上述のものと同一のものを示す）
で表わされる所望の付加物を3.2025ｇの収量で単
離した。UV（CH3OH）：λnax＝216nm；Rf（ヘキ
サン／アセトン；８／２）＝0.35。構造はNMR分
析により確定した。 参考例 ５ タキステロール３，５−ジニトロ−４−メチル
−ベンゾエートと４−フエニル−１，２，４−
トリアゾリン−３，５−ジオンとの付加物の製
造 0.3767ミリモルの４−フエニル−１，２，４−
トリアゾリン−３，５−ジオンを１mlの酢酸エチ
ルに溶解した溶液を、式28（Ｒ＝１，５−ジメチ
ル−ヘキシル）のタキステロール３，５−ジニト
ロ−４−メチルベンゾエート223mg（0.3767ミリ
モル）を２mlの乾燥ジクロロメタンに溶解した溶
液に、窒素雰囲気下に０℃で滴下した。室温で15
分間かきまぜた後に溶液を減圧下に濃縮した。残
留物をカラムクロマトグラフイー（溶離液：ヘキ
サン／アセトン：９／１）により精製し、式29の
所望の付加物247mgを得た。構造はそのNMRス
ペクトルにより確定した。UV（CH3OH）：λnax
＝219nm；油状物；Rf（ヘキサン／アセトン：
８／２）＝0.19。 実施例 ３ 1α−ヒドロキシビタミンD3の製造 (a) 参考例３に記載した方法により得た式20の付
加物9.1ｇを100mlの乾燥メタノールに溶解した
溶液に２ｇの炭酸カリウムを懸濁させ、次いで
窒素雰囲気下に室温で約４時間かきまぜた。反
応後薄層クロマトグラフイー（溶離液：ヘキサ
ン／アセトン＝８／２（ｖ／ｖ））を行つた。
過し、沈澱をメタノールで洗浄した後に、溶液
の溶媒を減圧下に留出させた。残留物をジエチ
ルエーテルに溶解し、次いで中性になるまで水
および飽和NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マ
グネシウム上で乾燥した後に有機相の溶媒を留
出させた。式21の所望のアルコールを7.4ｇの
収量で得た。 Rf（ヘキサン／アセトン：８／２）＝0.25。 同様にしてプレビタミンD3と１，４−フタ
ラジンジオンとの付加物を参考例４におけると
同様にして得た付加物から製造した。 UV（CH3OH）：λnax＝216nm；Rf（ヘキサン／
アセトン：７／８）＝0.48。 また同様にしてタキステロールと４−フエニ
ル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオ
ンとの付加物を参考例５に記載した方法により
得た付加物から製造した：UV（CH3OH）：
λnax＝211nm；Rf（ヘキサン／アセトン：８／
２）＝0.16。上述の付加物はいずれもそのNMR
スペクトルにより確認した。 (b) 式21のアルコール4.0ｇとイミダゾール1.2ｇ
とtert−ブチルジメチルシリルクロリド1.5ｇと
を60mlのジメチルホルムアミドに溶解した溶液
を窒素雰囲気下に室温で約45分間かきまぜた。
反応後に薄層クロマトグラフイー（溶離液：ヘ
キサン／アセトン：８／２（ｖ／ｖ））を行つ
た。次いで等容量のヘキサンを加え、次いで同
量の飽和NaCl溶液を加えた。約10分間かきま
ぜた後にヘキサン層を分離し、ジメチルホルム
アミド層を再度等容量のヘキサンで抽出した。
ヘキサン相を集め、水および飽和NaCl溶液で
順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥
した。過および濃縮後に樹脂状残留物をカラ
ムクロマトグラフイー（HPLC）により精製
し、この際溶離液として容量比９：１のヘキサ
ンと酢酸エチルとの混合物を用いた。かくして
所望のシリルエーテル（式22）を4.0ｇの収量
で得た。Rf＝（ヘキサン／アセトン：８／２）
＝0.54。この生成物はNMR分光分析法により
確認した。 同様にしてプレビタミンD3と1.4−フタラジ
ンジオンとの付加物のtert−ブチルジメチルシ
リルエーテルを製造した。Rf（ヘキサン／アセ
トン：８／２）＝0.49；UV（CH3OH）：λnax＝
218nm。 また同様にしてタキステロールと４−フエニ
ル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオ
ンとの付加物のtert−ブチルジメチルシリルエ
ーテルを製造した。Rf（ヘキサン／アセトン：
８／２）＝0.60；UV（CH3OH）：λnax＝211nm。 (c) 286mgのジメチルピラゾールを、298mgの
CrO3を2.5mlの乾燥塩化メチレンに懸濁させた
懸濁液に−20℃で同時に加えた。−20℃で20分
間かきまぜた後に式22の前記シリルエーテル
100mgを１mlの乾燥塩化メチレンに溶解した溶
液を加えた。生成した懸濁液を−10〜−20℃の
温度で充分な時間かきまぜ、反応後に薄層クロ
マトグラフイーを行い、この際溶離液として容
量比８／２のヘキサン／アセトンを用いた。反
応終了後に２mlの5N水酸化ナトリウム溶液を
添加し、次いでこの混合物を０℃で１時間かき
まぜた。有機相を５％塩酸、水および飽和
NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧下に濃縮した後に、残留物を
カラムクロマトグラフイーで精製し、この際溶
離液として容量比96：４のヘキサンとアセトン
との混合物を用いた。式23の所望のシリルエー
テル−エノンを35mgの収量で得た。生成物は油
状物で、UV吸収スペクトルおよびNMRスペ
クトルには次の特徴があつた：UV：λnax
（CH3OH）＝246nm；Rf（ヘキサン／アセト
ン：８／２）＝0.38。NMRスペクトルは所望の
構造と一致した。 同様にしてプレビタミンD3と1.4−フタラジ
ンジオンとの付加物のシリルエーテル−エノン
を製造した：Rf（ヘキサン／アセトン：７／
３）＝0.33；UV（CH3OH）：λnax＝217nm，
242nm。 同一のシリルエーテル−エノンを実施例１(e)
に記載したと同様な方法により製造することが
できた。 実施例１(e)に記載したと同様な方法によりタ
キステロールと４−フエニル−１，２，４−ト
リアゾリン−３，５−ジオンとの付加物のシリ
ルエーテル−エノンを製造することができた。 (d) テトラブチルアンモニウムフルオリドとテト
ラヒドロフランとの１モル溶液1.75mlを、式23
のエノン120mgおよび0.0853mlの酪酸を２mlの
乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液に、窒
素雰囲気下に室温で滴下した。室温で５時間か
きまぜた後に、反応混合物を約10mlのジエチル
エーテルで希釈し、飽和重炭酸塩溶液および飽
和NaCl溶液で順次洗浄した。次いで有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮し
た。残留物をカラムクロマトグラフイーにより
精製し、この際溶離液として容量比９：１のヘ
キサンとアセトンとの混合物を用いた。式24の
所望のアルコール−エノンを72mgの収量で得
た。生成物は油状物で、IR吸収スペクトルに
は次の特徴があつた。UV（CH3OH）：λnax＝
206nm，246nm。 同様にしてプレビタミンD3と、1.4−フタラ
ジンジオンとの付加物のアルコール−エノンを
製造した。Rf（ヘキサン／アセトン：７／３）
＝0.19；UV（CH3OH）：λnax＝217nm，
242nm。 (e) 40.9mgの塩化アルミニウムを0.452mlの乾燥
テトラヒドロフランに溶解した溶液を、34.9mg
の水素化アルミニウムリチウムを2.6mlの乾燥
テトラヒドロフランに懸濁させた懸濁液に室温
で滴下した。激しくかきまぜながら、−70℃で
この懸濁液に、式24のアルコール−エノン70mg
を0.4mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解した
溶液を滴下した。−60℃で１時間かきまぜた後
に、２mlのジエチルエーテルを加え、次いで２
mlの５％塩酸を加えた。エーテル層を室温で分
離し、次いで５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム
および飽和NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マ
グネシウム上で乾燥した後に、溶液を減圧下に
濃縮し、次いで生成した生成物をカラムクロマ
トグラフイーにより精製し、この際溶離液とし
てヘキサン／アセトン（８／２（ｖ／ｖ））を用
いた。式25および26のアルコールを44mgの収量
で得た。その重量比はそれぞれ65％および35％
であつた。式25のアルコール：Rf（ヘキサン／
アセトン＝７／３（ｖ／ｖ））0.34；式26のアル
コール：Rf（ヘキサン／アセトン＝７／８
（ｖ／ｖ））：0.43。 同様にしてプレビタミンD3と1.4−フタラジ
ンジオンとの付加物のジオールの混合物を製造
した。この場合には主としてα−ヒドロキシ異
性体が存在していた：Rf（ヘキサン／アセト
ン：６／４）＝0.18。 (f) 式25および式26のアルコール40mgを1.5mlの
メタノールに溶解した溶液を80〜85℃でかきま
ぜた。1.5mlの5N水酸化カリウム水溶液を緩徐
に滴下した。次いでこの反応混合物を光から遮
蔽し、12時間かきまぜた。次いでこの反応混合
物を６倍過剰のジエチルエーテルと飽和NaCl
溶液との混合物中に注入し、しかる後に水層を
ジエチルエーテルでさらに３回抽出した。集め
たエーテル相を５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液および飽和NaCl溶液で順次洗浄した。
硫酸マグネシウム上で乾燥した後に、溶液を減
圧下に濃縮し、次いで残留物をカラムクロマト
グラフイー（溶離液：ヘキサン／アセトン：
85／15（ｖ／ｖ））により精製した。1α−ヒド
ロキシビタミンD3（式16）と1β−ヒドロキシビ
タミンD3（式17）との混合物6.5mgを得た。この
混合物中には主として1α−異性体が存在して
いた。1α−ヒドロキシビタミンD3を51.3％の
収量で得た。この混合物も少量の1α−ヒドロ
キシ−プレビタミンD3を9.2％（HPLC）の収
率で含有していた。 同様にしてプレビタミンD3と1.4−フタラジ
ンジオンとの付加物のジオールの混合物を１−
ヒドロキシビタミンD3に転化した。これは35
％の1α−ヒドロキシビタミンD3および４％の
1αヒドロキシ−プレビタミンD3を含有してい
た。 実施例 ４ 1α−ヒドロキシビタミンD3の製造 実施例２(a)および(b)に記載した方法により製造
した1α−および1β−ヒドロキシビタミンD3の混
合物は、酸化反応に引続き次のような立体特異的
還元を行うことにより純粋な1α−ヒドロキシビ
タミンD3に容易に転化することができた。 (a) 100mgの分量のヒドロキシル化ビタミンD3の
混合物を、新たに作つたMnO2653mgを乾燥ク
クロロホルムに懸濁させた懸濁液に、アルゴン
ブラケツト下に加えた。この混合物を40℃でか
きまぜ、12および24時間後に新鮮なMnO2をさ
らに325mgの分量加えた。48時間後に懸濁液を
セリツトで過し、100mlの乾燥ジクロロメタ
ンで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を
HPLC（ヘキサン／アセトン：85／15）により
精製し、18mgの１−ケト化合物を得た。UV
（CH3OH）：λnax＝210nm，245nm。 (b) 実施例１(h)に記載したと同様にしてケト化合
物の立体特異的還元を行つた。HPLC（ベンゼ
ン／アセトン：８／２）により精製した後に、
1α−ヒドロキシビタミンD3を28％の収率で得
た。360MHz 1H−NMRによれば、この生成
物において1α−ヒドロキシビタミンD3の立体
特異性は95％より大きかつた。 実施例 ５ 1α−ヒドロキシ−プレビタミンD3の製造 実施例３(h)に記載したようにして得た精製した
式15のジオールを500mgの分量で25mlのメタノー
ルに溶解した。25mlの15N KOH水溶液を添加し
た後に、反応混合物を油浴内で110℃で加熱した。
次いで反応混合物を氷と水との混合物上に注ぎ、
次いでジエチルエーテルで抽出した。有機相を
NaHCO3水溶液およびNaCl溶液で順次洗浄し
た。溶媒を蒸発させた後に312mgの結晶質生成物
を得た。ジエチルエーテルで再結晶して次式30： （式中のＲは1.5−ジメチルヘキシルを示す）
で表わされる1α−ヒドロキシ−プレビタミンD3
を得た。UV（CH3OH）：λnax＝260nm。構造は
そのNMRスペクトルにより確定した。 実施例 ６ 1α，25−ジヒドロキシ−ビタミンD3の製造 参考例２(b)に記載したようにして得た25−ヒド
ロキシ−プレビタミンD3と４−フエニル−１，
２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンとの付加
物１ｇを、実施例３(b)に記載したと本質的に同じ
方法で、tert−ブチルジメチルシリルクロリドに
よりその３−モノシリルエーテルに転化した。収
量1.1ｇ；融点153℃；Rf（ヘキサン／アセトン：
８／２）＝0.28。 このシリルエーテルを実施例３(c)に記載した方
法によりエノン（式14；Ｒ＝１，５−ジメチル−
５−ヒドロキシヘキシル基）に転化した。 UV：λnax＝222nm，242nm：Rf（ヘキサン／ア
セトン：７／３）＝0.39；NMRスペクトルは所望
の構造と一致していた。このシリルエーテル−エ
ノンから実施例３(d)に記載した方法により対応す
るヒドロキシ−エノンを製造した。UV：λnax＝
223nm，244nm；Rf（ヘキサン／アセトン６／４）
＝0.30。ヒドロキシ−エノンから実施例３(e)に記
載した方法により対応するジヒドロキシ付加物を
製造した。UV：λnax＝216nm；Rf（ヘキサン／ア
セトン７／３）＝0.16；NMRスペクトルはδ＝
1.22における特別な26，27−CH3信号を除き1α−
ヒドロキシ付加物と同じであつた。1α−ヒドロ
キシ付加物から実施例３(f)に記載した方法により
所望の1α，25−ジヒドロキシ−ビタミンD3を製
造した。この最終生成物の構造はそのNMRスペ
クトルにより確定した。UV：λnax＝264nm；融
点：95〜96℃。 実施例 ７ アルゴン雰囲気下に630mgの化合物８を45mlの
乾燥メチルアルコールに溶解し、さらに78mgの
SeO2および400mgのＮ−メチルモルホリン−Ｎ−
オキシドを添加し、この混合物を30分間還流させ
た。この反応混合物を食塩溶液に注入し、テトラ
ヒドロフランで抽出し、乾燥した。濾過後にテト
ラヒドロフラン溶液を、水素化アルミニウムリチ
ウム（300mg）を乾燥テトラヒドロフラン中に懸
濁させた懸濁液に添加し、実施例３(e)に記載した
と同様にして還元した。１−ヒドロキシ−プレビ
タミンD3と４−フエニル−１，２，４−トリア
ゾリン−３，５−ジオンとの付加物を265mgの収
量で得た。 生成した１−ヒドロキシ−プレビタミンD3と
４−フエニル−１，２，４−トリアゾリン−３，
５−ジオンとの付加物53mgをメタノール２mlに溶
解した。80〜85℃においてかきまぜながら15N水
酸化カリウム水溶液を滴下した。この反応混合物
を12時間かきまぜた。この操作中、反応混合物を
光から遮蔽した。次いでこの反応混合物を６倍過
剰のジエチルエーテルと飽和NaCl溶液との混合
物に注ぎ、しかる後に水層をジエチルエーテルで
３回抽出した。有機層を捕集し、捕集した有機層
を５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および
飽和NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下に濃縮した後に得た残留物
をカラムクロマトグラフイー（溶離液：ヘキサ
ン／アセトン：85／15v／ｖ）により精製した。
1α−ヒドロキシビタミンD3と1β−ヒドロキシビ
タミンD3との混合物を54％の収率で得た。この
混合物中には主として1α−異性体が存在してい
た。 実施例 ８ エノン化合物（14）573mgを40mlの乾燥メチル
アルコールに溶解した。この溶液に680mgの水素
化ホウ素ナトリウムを添加し、この混合物を０℃
で30分間かきまぜた。実施例１(b)に記載したと同
様にして所望のヒドロキシ化合物（15）を524mg
の収量で得た。 生成したヒドロキシ化合物、すなわち1α−ヒ
ドロキシビタミンD3と４−フエニル−１，２，
４−トリアゾリン−３，５−ジオンとの付加物と
対応する1β−異性体付加物との混合物10mgをブ
タノール中の３％（ｗ／ｖ）KOH溶液２mlに溶
解した。２時間還流させた後に、この反応混合物
をジエチルエーテル５mlで希釈し、次いで５％塩
酸で洗浄した。さらに飽和NaCl溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥した後に、溶媒を減圧
下に留出させた。残留物を薄層クロマトグラフイ
ー（溶離液：ヘキサン／アセトン：８／2v／ｖ）
で処理した。所望の１−ヒドロキシビタミンD3
を３mgの収量で得た。生成物の約80％ｗ／ｗは
1α−異性体であつた。 実施例 ９ 塩化アルミニウムと水素化アルミニウムリチウ
ムとの混合物の代わりに285mgの水素化アルミニ
ウムリチウムを使用して、実施例３(e)に記載した
と同様にしてエノン化合物（24）570mgを還元し
た。式25および式26のアルコールの混合物を450
mgの収量で得た。この混合物において式25のアル
コールは310mgであり、式26のアルコールは140mg
であつた。 生成した1α−ヒドロキシプレビタミンD3とジ
エチルアゾジカルボキシレートとの付加物と対応
する1β−異性体付加物との混合物をカラムクロ
マトグラフイー（溶離液：ヘキサン／アセトン：
８／2v／ｖ）により分離した。上述の混合物310
mgから純粋な1α−ヒドロキシプレビタミンD3付
加物170mgが生成した。次いで、実施例７に記載
したと全く同様にして付加物を分裂させ、純粋な
1α−ヒドロキシビタミンD3を約60％の収率で得
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 1α−ヒドロキシビタミンＤまたは1α−ヒド
ロキシ−プレビタミンＤ化合物を製造するに当
り、 次の一般式： （上式において、 Ｒは７〜10個の炭素原子を有し１個または２個
以上の水酸基または弗素原子で置換されているこ
とのある分岐または非分岐で飽和または不飽和の
アルキル基を示し、 R′は水素原子、水酸基、エステル化された水
酸基またはエーテル化された水酸基を示し、 ＡおよびＢは同一または異なる基で１〜４個の
炭素原子を有するアルコキシ基を示すか、あるい
はＡとＢとは一緒になつてフエニルイミノ基また
はｏ−フエニレン基を構成する基を示す）で表わ
されるプレビタミンＤ化合物とジエノフイルとの
付加物であつて、この付加物中に存在することの
ある水酸基が所要に応じてエステル化剤またはエ
ーテル化剤との反応により保護されているもの
を、 (a) クロム含有酸化剤および二酸化セレンからな
る群から選定した１種の酸化剤と反応させた後
に金属水素化物または複合金属水素化物で還元
することにより、あるいは (b) 臭素化剤と反応させた後に加水分解すること
により、あるいは (c) 臭素化剤と反応させた後に加水分解を行うか
あるいは行わずにクロム含有酸化剤または二酸
化マンガンで酸化し、次いで金属水素化物また
は複合金属水素化物で還元することにより、
1α位でヒドロキシル化し、 次いで保護基を除去した後に1α−ヒドロキシ
ビタミンＤまたは1α−ヒドロキシ−プレビタミ
ンＤ化合物を単離する ことを特徴とする1α−ヒドロキシビタミンＤま
たは1α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ化合物の
製造方法。 ２ 使用する出発物質がプレビタミンＤ化合物と
４−フエニル−１，２，４−トリアゾリン−３，
５−ジオンまたは１，４−フタラジンジオンとの
付加物である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 使用する出発物質がプレビタミンＤ化合物と
ジメチル−またはジエチルアゾジカルボキシレー
トとの付加物である特許請求の範囲第１項記載の
方法。 ４ 使用する出発物質がプレビタミンD3、25−
ヒドロキシ−プレビタミンD3、24，25−ジヒド
ロキシ−プレビタミンD3およびこれらのプレビ
タミンＤ化合物の１種と脂肪族または芳香族のカ
ルボン酸とのエステル化生成物あるいは適当なエ
ーテル化剤とのエーテル化生成物からなる群から
選定したプレビタミンＤ化合物の付加物である特
許請求の範囲第１項記載の方法。 ５ 使用する出発物質が、ヒドロキシル化反応の
際に妨害作用をする１個または２個以上の水酸基
で置換されておりかつかかる妨害作用をする水酸
基がエステル化剤またはエーテル化剤との反応に
より保護されているプレビタミンＤ化合物の付加
物である特許請求の範囲第１〜４項のいずれか一
つの項に記載の方法。 ６ 使用するエステル化剤が２〜５個の炭素原子
を有するアルキルクロロカーボネート、または芳
香族カルボン酸、１〜４個の炭素原子を有する飽
和脂肪族カルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはエ
ステル化反応に適したこれらの酸の誘導体である
特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７ 使用するエーテル化剤がトリフエニルメチル
ハライド、２，３−ジヒドロピラン、またはトリ
アルキルシリルハライドまたはトリアルキルシリ
ルエトキシメチルハライドで、そのアルキル基が
１〜６個の炭素原子を有するものである特許請求
の範囲第５項記載の方法。 ８ 使用するエーテル化剤がトリメチルシリルク
ロリド、tert−ブチルジメチルシリルクロリドお
よびトリメチルシリル−エトキシメチルクロリド
からなる群から選定したシリル化合物である特許
請求の範囲第７項記載の方法。 ９ 使用するエーテル化剤がtert−ブチルジメチ
ルシリルクロリドまたはトリメチルシリルクロリ
ドである特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０ 使用するクロム含有酸化剤がクロム酸、ピ
リジンジクロメート、tert−ブチルクロメート、
ビス（テトラブチルアンモニウム）ジクロメート
およびクロムトリオキシド−３，５−ジメチルピ
ラゾール錯体からなる群から選定した酸化剤であ
る特許請求の範囲第１項記載の方法。 １１ 使用する還元剤が水素化アルミニウムリチ
ウムと塩化アルミニウムとの反応生成物である特
許請求の範囲第１項記載の方法。 １２ 使用する臭素化剤がＮ−ブロムサクシンイ
ミド、Ｎ，N′−ジブロムジメチルヒダントイン
またはＮ−ブロムフタルイミドであり、かつ水と
水混和性溶媒との混合物を用いて好ましくは銀イ
オンの存在下に加水分解を行う特許請求の範囲第
１項記載の方法。 １３ 1α−ヒドロキシビタミンD3、1α−ヒドロ
キシ−プレビタミンD3、1α，25−ジヒドロキシ
ビタミンD3、1α，25−ジヒドロキシ−プレビタ
ミンD3、1α，24，25−トリヒドロキシビタミン
D3または1α，24，25−トリヒドロキシ−プレビ
タミンD3を製造するに当り、 次の一般式： （上式において、 R1はプレビタミンD3、25−ヒドロキシプレビ
タミンD3、24，25−ジヒドロキシプレビタミン
D3、あるいは25−ヒドロキシまたは24，25−ジ
ヒドロキシプレビタミンD3とtert−ブチルジメチ
ルシリルクロリドまたはトリメチルシリルクロリ
ドとのエステル化生成物から得られる側鎖基を示
し、 R1′はtert−ブチルジメチルシリル基またはト
リメチルシリル基を示し、 A′およびB′は同一の基でメトキシ基またはエ
トキシ基を示すか、あるいはA′とB′とは一緒に
なつてフエニルイミノ基またはｏ−フエニレン基
を構成する基を示す）で表わされるプレビタミン
Ｄ化合物とジエノフイルとの付加物を、 (a) クロム含有酸化剤および二酸化セレンからな
る群から選定した１種の酸化剤と反応させた後
に金属水素化物または複合金属水素化物で還元
することにより、あるいは (b) 臭素化剤と反応させた後に化水分解すること
により、あるいは (c) 臭素化剤と反応させた後に加水分解を行うか
あるいは行わずにクロム含有酸化剤または二酸
化マンガンで酸化し、次いで金属水素化物また
は複合金属水素化物で還元することにより、
1α位でヒドロキシル化し、 次いでtert−ブチルジメチルシリル基またはト
リメチルシリル基それぞれ弗素化合物または鉱酸
により除去した後かつジエノフイル基を低級脂肪
族アルコール中の水酸化カリウムにより除去した
後に、前記1α−ヒドロキシビタミンＤまたは前
記1α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ化合物を単
離する特許請求の範囲第１項記載の方法。 １４ 1α−ヒドロキシビタミンＤまたは1α−ヒ
ドロキシ−プレビタミンＤ化合物を単離する前
に、ヒドロキシル化ビタミンＤまたはプレビタミ
ンＤ化合物を二酸化マンガンにより酸化し、次い
で水素化アルミニウムリチウムと塩化アルミニウ
ムとの反応生成物により立体特異的に還元する特
許請求の範囲第１３項記載の方法。 １５ (a) クロム酸、ピリジンジクロメートおよ
びクロムトリオキシド−３，５−ジメチルピラ
ゾールからなる群から選定した酸化剤を用いて
酸化反応させた後に水素化アルミニウムリチウ
ムと塩化アルミニウムとの反応生成物を用いて
還元することにより、または (b) Ｎ−ブロムサクシンイミド、Ｎ，N′−ジブ
ロムジメチルヒダントインおよびＮ−ブロムフ
タルイミドからなる群から選定した臭素化剤と
反応させた後に加水分解することにより、また
は (c) Ｎ−ブロムサクシンイミド、Ｎ，N′−ジブ
ロムメチルヒダントインおよびＮ−ブロムフタ
ルイミドからなる群から選定した臭素化剤と反
応させた後に、ピリジン−ジクロメートまたは
ビス（テトラブチルアンモニウム）ジクロメー
トを用いた酸化反応および水素化アルミニウム
リチウムと塩化アルミニウムとの反応生成物を
用いた立体特異的還元を行うことにより、 付加物を1α位でヒドロキシル化する特許請求
の範囲第１３項記載の方法。 １６ 酸化反応の前にＮ−ブロムサクシンイミ
ド、Ｎ，N′−ジブロムメチルヒダントインおよ
びＮ−ブロムフタルイミドからなる群から選定し
た臭素化剤と反応させた後に加水分解することに
より１位に水酸基を導入し、次いでクロム酸、ピ
リジンジクロメートおよび二酸化マンガンからな
る群から選定した酸化剤と酸化反応させた後に水
素化アルミニウムリチウムと塩化アルミニウムと
の反応生成物で還元することにより付加物を1α
位でヒドロキシル化する特許請求の範囲第１３項
記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| NL8103393 | 1981-07-17 | ||
| NL8103393 | 1981-07-17 |
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| JP57123065A Granted JPS5823660A (ja) | 1981-07-17 | 1982-07-16 | １α―ヒドロキシビタミンＤまたは１α―ヒドロキシ―プレビタミンＤ化合物の製造方法 |
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