JPS6399053A - １α―ヒドロキシ―プレビタミンＤ↓３ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ。

に関するものである。

１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物、例えば、１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ１、ｌα、２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ、および１α、２４．２５−　ト１７ヒドロキシ
ビタミンＤ、が強い生物学的活性を有し、カルシウム代
謝に関する問題が役割を演するすべての場合に用いるこ
とができることは広く知られている。原則としてｌα−
ヒドロキシ−プレビタミンＤ化合物は同じ生物学的用途
に用いることができる。

１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物の需要が大きいこと
を考えると、かかる化合物の優れた製造方法は極めて重
要である。

オランダ国特許第１５９，０９３号明細書はコレステロ
ールから出発して約１５の反応工程でｌα−とドロキシ
ビタミンＤ、を製造する方法を開示している。この方法
によれば、紫外線照射前に１α位に水酸基を導入する。

この方法は、紫外線照射で得られる１α−ヒドロキシル
化ビタミンＤ化合物の収率が、１位でヒドロキシル化さ
れていない対応する化合物の紫外線照射工程における収
率と較べて低い、即ち最大で２０％であるという欠点を
有し、後者の場合には転化した出発物質に対して計算し
て６０％の収率を容易に得ることができる（例えば、ｒ
Ｒｅｃｕｅｉｌ　ｊ７９、第３６９頁（１９６０）参照
）。また、上述のオランダ国特許明細書に記載されてい
る方法の他の反応工程も低い収率を与える。

また１α−ヒドロキシエルゴカルシフェロールの製造方
法は米国特許第３，９０７．８４３号明細書に開示され
ているが、この方法では出発物質としてイソエルゴステ
ロンを用いる。この方法は上述と同じ欠点を有する。明
らかに、これらの欠点はこの分野における多数の研究者
によって認められており、このことは１α−水酸基をビ
タミンＤ化合物自体に導入するに当って紫外線照射後に
これを行うことが記載されている数多くの特許から明ら
かである。これらの特許明細書、例えば欧州特許出願第
１０９９２号および米国特許第４，１９５，０２７号お
よび同第４，２０２，８２９号明細書では、二酸化セレ
ンまたはセレン酸エテスルを用いてアリル位置の酸化を
行うことにより１α−水酸基をビタミンＤ化合物に直接
導入している。しかし、かかるアリル位置の直接酸化の
結果はあまり満足できぬものである。この理由は酸化が
小さい選択率で進行するからである。実際に、所望の１
α−水酸基のほかに、１個または２個以上の他の水酸基
がビタミンＤ化合物に容易に導入される。

コレストロールから出発して１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ３を合成する方法の全体は佐胚氏等によってｒＣｈｅ
ｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、」第２６巻、第１０号
（１９７８）　、２９３３−２９４０頁に披瀝されてい
る。この刊行物には全収率は約１．５％であることが記
載されているが、この全収率はこれ以前の刊行物に記載
されている値、すなわち２．２％より僅かであるが小さ
い。しかし、このような収率は１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ化合物を商業的規模で製造する場合には改善する必
要がある。

いくつかの１α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ化合物は
文献から既知である。上述の佐胚氏等の刊行物には油状
の１α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ、の単離が記載さ
れている。これと同一の化合物は英国特許第１．４６３
．９８５号から知られている。

本発明の目的は結晶質状態の１α−ヒドロキシ−プレビ
タミンＤ、を実質的に純粋な状態で提供することにある
。

本発明においては１α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ、
を充分に精製できる結晶質状態で得ることができること
を見い出した。

従って、本発明は次の一般式： （式中のＲは１，５−ジメチルヘキシル基を示す）で表
わされる実質的に純粋な結晶質状態の１α−ヒドロキシ
−プレビタミンＤ、に関するものである。

本発明の１α−ヒドロキシ化合物は、従来知られていな
い反応経路を経由して、すなわち、次の一般式： （上式において Ｒは１，５−ジメチルヘキシル基を示し、Ｒ′は水酸基
、エステル化された水酸基またはエーテル化された水酸
基を示し、 ＡおよびＢは同一または異なる基で１〜４個の炭素原子
を有するアルコキシ基を示すか、あるいはＡとＢとは一
緒になってフェニルイミノ基またはＯ−フェニレン基を
示す）で表わされるジェノフィルとの付加物を、 （ａ）　　クロム含有酸化剤および二酸化セレンからな
る群から選定した１種の酸化剤と反応させた後に金属水
素化物または複合金属水素化物で還元することにより、
あるいは （ｂ）　　臭素化剤と反応させた後に加水分解すること
により、あるいは （Ｃ）　　臭素化剤と反応させた後にクロム含有酸化剤
で酸化し、次いで金属水素化物または複合金属水素化物
で還元することにより、あるいは（ｄ）　　臭素化剤と
反応させた後に加水分解を行うかあるいは行わずにクロ
ム含有酸化剤または二酸化マンガンで酸化し、次いで金
属水素化物または複合金属水素化物で還元することによ
り、１α位でヒドロキシル化し、次いで保護基を除去し
た後に１α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ３を単離する
ことにより製造することができる。

上述のジェノフィルは次の一般式１： （式中のＡおよびＢは上述のものと同一のものを示す）
で表わされる。適当なジェノフィルの例としては置換も
しくは未置換のフェニル基により４位で置換されている
１、２．４−　）リアゾリン−３，５−ジオンを挙げる
ことができる。適当なジェノフィルの他の例は１．４−
フタラジンジオンおよびジ（Ｃ３〜Ｃ，）アルキルアゾ
ジカルボキシレートである。１α−ヒドロキシ（プレ）
ビタミンＤ化合物を製造する際の出発物質として用いる
のに好ましいのは、プレビタミンＤ化合物と次の一般式
： ％式％ （式中のＡ′およびＢ′は同一の基でメトキシ基または
エトキシ基を示すか、あるいはＡ′とＢ′とは一緒にな
ってフェニルイミノ基またはＯ−フェニレン基を示す）
で表わされるジェノフィルとの付加物、即ちプレビタミ
ンＤ化合物とジェノフィルである４−フェニル−１，２
，４−）リアゾリン−３，５−ジオン、ジメチルまたは
ジエチルアゾジカルボキシレートあるいは１．４−フタ
ラジンジオンとの付加物である。

ｒＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ第４１巻、第１２号
、第２０９８〜２１０１頁（１９７６）およびｒＬｉｅ
ｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、　ＪＵ到、第７４５〜
７５６頁には、４−フェニル−１，２゜４−トリアゾリ
ン−３，５−ジオンを用いてビタミンＤ３中の作用を受
は易いトリエン系を保護することが記載されている。し
かし、４−フェニル−１，２，４−）リアシリジン−３
，５−ジオン−１，２−ジイル基の脱離によってビタミ
ンＤ３の立体異性体、即ち５．６−）ランス−ビタミン
Ｄ、が生成する。

しかし、プレビタミンＤ化合物と適当なジェノフィル、
例えば、４−フェニル−１，２，４−）リアシリジン−
３，５−ジオン、ジエチルアゾジカルボキシレートまた
は１．４−フタラジンジオンとの付加物を、１α−ヒド
ロキシ−プレビタミンＤ、を製造する際の出発物質とし
て使用できることが分った。所望の水酸基を導入した後
に、上記付加物からジェノフィル基を容易に除去するこ
とができ、この付加物では、上述のビタミンＤ３付加物
とは対照的にヒドロキシル化ビタミンＤ化合物に転位す
る間に立体配置が維持されている。

上述のプレビタミンＤ化合物は次の一般式２：（式中の
Ｒは上述のものと同一のものを示す）で表わされる。適
当なプレビタミンＤ化合物は、プレビタミンＤ、および
プレビタミンＤ、と脂肪族または芳香族のカルボン酸と
のエーテル化生成物あるいは適当なエーテル化剤とのエ
ーテル化生成物である。

適当なエーテル化剤は２〜５個の炭素原子を有するアル
キルクロロカーボネート、または芳香族カルボン酸、１
〜４個の炭素原子を有する飽和脂肪族カルボン酸、ｐ−
）ルエンスルホン酸、メクンスルホン酸、トリフルオロ
酢酸、またはエステル化反応に適したこれらの酸の誘導
体である。エーテル形態の不安定な水酸基を保護するに
は、かかる目的に知られているすべてのエーテル化剤、
例えば、トリフェニルメチルハライド、２．３−ジヒド
ロピラン、またはトリアルキルシリルハライドまたはト
リアルキルシリルエトキシメチルハライドでそのアルキ
ル基が１〜６個の炭素原子を有するものが原則として適
当である。この目的に特に適当なのはトリメチルシリル
クロリドブチルジメチルクロリドまたはトリメチルシリ
ル−エトキシメチルクロリドである．この理由はこれら
のエーテル化剤は保護すべき水酸基と直ちに反応してエ
ーテル官能基を生成し、この基は一方では反応雰囲気下
に充分安定であり、他方では容易に脱離してもとの水酸
基に戻すことができるからである。ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルクロリドが好ましい。この理由はｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル基が保護基として極めて適当で
あることが分ったからである。

ｒＪ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　Ｊ　９４　（
１７）、第６１９０〜６１９１頁（１９７２）には、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を用いて水酸基を保護
することが示されている。しかし、ビタミンＤ化合物ま
たはプレビタミンＤ化合物中の不安定な水酸基を保護す
るために上記シリル基を用いることは記載されていない
。

ｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドとの反応は
、上述のｒＪ．Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　Ｊ　９
４　（１７）　、第６１９０〜６１９１頁（１９７２）
に記載されているように、即ち不活性有機溶媒例えばジ
メチルホルムアミド中で、有機塩基例えばイミダゾール
の存在下に、０°Ｃと溶媒の沸点との間の温度好ましく
は室温でｔｅｒｔ　−ブチル−ジメチルシリルクロリド
とアルコールとを互に反応させることにより実施するこ
とができる。

上述のようなプレビタミンＤ化合物の付加物の１α−ヒ
ドロキシル化は、上述のような種々の方法で、即ちクロ
ム含有酸化剤または二酸化セレンと反応させた後に還元
することにより、あるいは臭素化剤と反応させた後に加
水分解することにより実施することができる。

クロム酸、ピリジンジクロメート、ｔｅｒｔ　　７’チ
ルクロメート、ビス（テトラブチルアンモニウム）ジク
ロメートまたはクロムトリオキシド−３，４−ジメチル
ピラゾール錯体がクロム含有酸化剤として好ましい。正
しい立体配置を得るには、水素化アルミニウムリチウム
と塩化アルミニウムとの反応生成物が還元剤として好ま
しい。酸化は極性有機溶媒、例えばジクロロメタンのよ
うな塩素化脂肪族炭化水素中で、０°Ｃと使用溶媒の沸
点との間の温度好ましくは室温で行うのが普通である。

上述の還元剤による還元は、溶媒であるエーテル例えば
テトラヒドロフラン中で、−１００’Ｃ〜０°Ｃの温度
好ましくは一５０°Ｃ〜−８０°Ｃの温度で行うのが好
ましい。還元の前に行う酸化により所望の１α一ヒドロ
キシ付加物化合物が満足できる立体化学的純度、即ち約
８０％の純度で生成する。

プレビタミンＤ化合物の付加物とクロム含有酸化剤との
反応ではプレビタミンＤ化合物の１位にケト基を生成す
ることができるが、この反応は必ずしも容易に進行する
とは限らないので、酸化を行う前に１位をヒドロキシル
化または臭素化するのが好ましいことが多い。このヒド
ロキシル化は臭素化合物と反応させた後に加水分カフを
行うことにより実施するのが最良である。生成する立体
異性体温金物、即ちｌα−およびｌβ−ヒドロキシプレ
ビタミンＤ化合物の付加物混合物は酸化することができ
る。かかる酸化は、上述の酸化剤を用いて行うほかに二
酸化マンガンを用いて行うことができる。生成するケト
ンの立体特異的（ｓ　ｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ）還
元により所望の１α−ヒドロキシ付加物化合物が生成す
る。また臭素化プレビタミンＤ付加物化合物も直接酸化
反応させることができる。

かかる酸化のためには、クロム含有酸化剤が最適で、特
にビス（テトラブチルアンモニウム）ジクロメートまた
はピリジンジクロメートが好ましい。

この臭素化合物は単離する必要がない。臭素化反応の直
後に、中間体として生成した臭素化合物を含有する反応
混合物を酸化反応させることができる。

また、加水分解後に得られる立体異性体混合物から１α
−ヒドロキシ−プレビタミンＤ化合物の付加物を単離で
きるのは勿論で、この結果上述の酸化および還元を省略
できる。しかし、純粋な１α−立体異性体を良好な収率
で得るには、１−ケト化合物を経由するバイパスが好ま
しい。上述の臭素化には臭素化合物としてＮ−プロムサ
クシンイミド、Ｎ、Ｎ’−ジブロムジメチルヒダントイ
ンまたはＮ−ブロムフタルイミドを用いるのが好ましく
、次いで水と水混和性有機溶媒との混合物を用いて加水
分解を行うのが普通である。臭素化反応はハロゲン化物
を含有する有機溶媒、例えば、塩素化脂肪族炭化水素、
例えば、四塩化炭素中、または脂肪族炭化水素、例えば
ｎ−ヘキサン中、または上述の溶媒の混合物中で、酸捕
捉剤、例えば有機塩基、例えばＳ−コリジンの存在下に
、照射下あるいは触媒量のラジカル反応開始剤化合物、
例えば過酸化物またはアゾ化合物、例えばα、α′−ア
ゾイソブチロニトリルの存在下に、室温と使用溶媒の沸
点との間の反応温度で、好ましくは溶媒の沸点で行うの
が好ましい。溶媒を留出させた後に、生成した１−臭素
化合物を水と水混和性有機溶媒例えばジオキサンまたは
アセトンとの混合物で加水分解する。この加水分解は、
銀イオンを例えば担体であるセリシト上の炭酸銀の形態
で存在させて行うか、あるいは湿った二酸化ケイ素を用
いて行うことができる。

１α−ヒドロキシル化付加物の保護基の除去はかかる基
を除去するそれ自体既知の方法で行うことができる。例
えば、保護基であるｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリル
基は、「Ｊ、八ｍ、　Ｃｈｅｌｍ、　Ｓｏｃ、　」９４
（１７）　、第６１９０〜６１９１頁（１９７２）に記
載されているように、不活性有機溶媒例えばテトラヒド
ロフランのようなエーテルの存在下に、弗素化合物例え
ばテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させるこ
とにより除去できる。また、酸、所要に応じて担体例え
ば二酸化ケイ素に吸着させた酸を用いて脱離を行うこと
もできる。保護基であるジェノフィル基は、ｒＬｉｅｂ
ｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、　」１９７８、第７４５
〜７５６頁中に４−フェニル−１，２，４−）リアゾリ
ン−３，５−ジオン−１，２−ジイル基の場合について
記載されているようにして、即ち所要に応じて１種また
は２種以上の酸化側の存在下に、プロトン性溶媒、非プ
ロトン性溶媒またはこれらの混合物中で塩基と反応させ
ることにより、好ましくはアルコール例えばメタノール
またはｎ−ブタノール中で、０°Ｃと使用アルコールの
沸点との間の温度好ましくはアルコールの沸点でアルカ
リ金属水酸化物と反応させることにより簡単に除去でき
る。またアルカリ金属水素化物例えば水素化アルミニウ
ムリチウムにより、不活性非プロトン性溶媒中で、アル
コール中のナトリウムアルコラードを用いて、あるいは
Ｓ−コリジンを用いて脱離を行うことができる。

保護基であるジェノフィル基の除去は適当なそれぞれの
時点、例えば１位に水酸基を導入した後に行うことがで
きる。この場合には立体異性体混合物は好ましくは次の
ようにして純粋な１α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ３
に転換する必要がある：加水分解後に得られた前述の立
体異性体混合物から両保護基、即ちジェノフィル基およ
び例えばシリルエーテル基を除去すると１α−と１β−
ヒドロキシビタミンＤ３との混合物が生成する。

この混合物を好ましくは二酸化マンガンで酸化すると対
応する１−オキソ−プレビタミンＤ３が生成し、この化
合物は、１α−ヒドロキシ付加物化合物を製造する場合
について前述したように、所望の１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ化合物に立体特異的に還元することができる。

１α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ３は上述の方法によ
り十分に精製できる結晶質状態で得ることができる。

また、タキステロール化合物、即ち次の一般式： （式中のＲおよびＲ′は上述のものと同一のものを示す
）で表わされる化合物好ましくはタキステロールと、次
の一般式３： （式中のＡ′およびＢ′は上述のものと同一のものを示
す）で表わされるジェノフィルとの付加物は原則として
ｌα−ヒドロキシル化ビタミンＤまたはプレビタミンＤ
化合物の製造に用いることができることが分った。

プレビタミンＤ化合物は文献において既知である。１９
４９年という早い時期にＶｅｌｌｕｚ等（ｒＢｕｌｌ。

Ｓｏｃ、　Ｃｈ、　Ｆｒ、　１９４９．５０１　）はプ
レビタミンＤ。

を発見し、１９５５年にはＫｏｅｖｏｅｔ　（ｒＲｅｃ
ｕｅｉｌ　Ｊ７４（１９５５）、　７８８−７９２　）
はこの化合物を論文に発表した。これらの報文からプレ
ビタミンＤ、はビタミンＤ、からエキリプレージョン（
ｅｑｕ　ｉ　ｌ　１ｂｒａ　ｔ　１ｏｎ）により得るこ
とができるが、極めて好ましくない構造上の変化の結果
として温度が僅か上昇すると掻めて容易に出発物質に転
化する。しかも、プレビタミンＤ、は結晶質でなく、従
って純粋な形態で得ることは実質的に不可能である。こ
のような不安定性および取扱いの困難性はおそら（、従
来文献においてプレビタミンＤ化合物が合成の目的には
ほとんど留意されていなかった理由であろう。

本質的に同じことがプレビタミンＤ、の立体異性体、即
ちタキステロールに当てはまり、このことはまたｒＲｅ
ｃｕｅｉｌ　Ｊ　７４．１９５５、第７８８−７９２頁
においても議論されている。上述の米国特許第４．２０
２．８２９号明細書では、酸化セレンでアリル位置を酸
化する際の出発物質としてプレビタミンＤ化合物が示さ
れており、この際熱異性化後に所望の１−ヒドロキシル
化ビタミンＤ化合物を得ることができる。しかし、プレ
ビタミンＤ化合物が、上記特許明細書において出発物質
として挙げられている他の立体異性体、例えばビタミン
Ｄ化合物または５．６−）ランス−ビタミンＤ化合物よ
り好ましいという印象は得られないので、同様な劣った
立体選択性が予期される。従って、不安定なプレビタミ
ンＤまたはタキステロール化合物、例えばプレビタミン
Ｄまたはタキステロールまたはこれらの化合物の１種の
誘導体と適当なジェノフィル、例えば４−フェニル−１
，２，４−１−リアゾリン−３，５−ジオン、ジエチル
アゾジカルボキシレートまたは１．４−フタラジンジオ
ンとの反応が、再結晶による精製を全く問題なく行うこ
とのできるような安定な付加物を生成することは、驚く
べきことである。

上述のプレビタミンＤまたはタキステロール化合物と一
般式３（式中のＡ′およびＢ′は上述のものと同一のも
のを示す）で表わされるジェノフィルとの付加物は、関
連する化合物を製造するそれ自体既知である方法で製造
することができる。

例えば、この付加物はビタミンＤ化合物と４−フェニル
−１，２，４−）リアゾリン−３，５−ジオンとの付加
物を製造するのに既知である方法、例えば上述の文献ｒ
Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　Ｊ第４１巻、第１２号、
第２０９８〜２１０１頁（１９７６）及び’Ｌｉｅｂｉ
ｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ１９７８、第７４５〜
７５６真に記載されている方法で製造できる。このため
には、プレビタミンＤまたはタキステロール化合物とジ
ェノフィルとを不活性有機溶媒、例えばエテスル例えば
酢酸エチル、塩素化脂肪族炭化水素例えばジクロロメタ
ン、芳香族炭化水素例えばトルエン、エーテル例えばテ
トラヒドロフラン、ケトン例えばアセトン、またはこれ
らの溶媒の混合物中で、室温またはこれより僅かに低い
温度、好ましくは約０℃で反応させる。

プレビタミンＤまたはタキステロール化合物としてはプ
レビタミンＤｏ、タキステール、またはこれらの化合物
の１種と脂肪族または芳香族カルボン酸とのエーテル化
生成物あるいは適当なエーテル化剤とのエーテル化生成
物を選定するのが好ましい。

本発明においては、上述のプレビタミンＤ化合物と一般
式３で表わされるジェノフィルとの付加物は異なる方法
で、即ち適当な有機溶媒中で対応する７−ジヒドロコレ
ステロール化合物に紫外線を照射し、次いで未転化出発
物質を回収した後に照射生成物とジェノフィルとを反応
させることにより製造することができることを見い出し
た。７−デヒドロコレステロール化合物としては次の一
般式４： （式中のＲおよびＲ′は上述のものと同一のものを示す
）で表わされる化合物、例えば、７−ジヒドロコレステ
ロール、あるいはこれらのエテスルまたはエーテルを用
いるのが好ましい。紫外線照射は、不活性有機溶媒好ま
しくはテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのよ
うなエーテル中で、室温またはこれより僅かに低い温度
で行う。

照射後に未転化の出発物質を、例えば、適当な溶媒から
晶出させた後に濾過することにより回収することができ
る０次に行われる一般式３で表わされるジェノフィルと
の反応はほぼ同じ温度で不活性有機溶媒好ましくはジク
ロロメタンのような塩素化脂肪族炭化水素の溶液中で行
う。

次に本発明を実施例および参考例について説明する。

貴１１１１ プレビタミンＤ３−ブチレートと４−フェニル−１，２
，４−トリアゾリン−３，５−ジオンとの付加物の製造 （ａ）　　約Ｏ′Ｃに冷却した乾燥ジクロロメタン９０
ｍ　ｌに１７．７７　ｇのビタミンＤ３（式５、Ｒ＝１
．５−ジメチルヘキシル）　、４．０３ｇの酪酸および
０．６５６　ｇのジメチルアミノピリジンを溶解した溶
液に、０°Ｃにおいて窒素雰囲気下に９．５４　ｇのジ
シクロへキシルカルボジイミドを添加した。０°Ｃで１
０分間がきまぜた後に反応混合物を室温に達するまで静
置した。このエデスル化反応後に薄層クロマトグラフィ
ーを行った（溶離剤：イソオクタン／酢酸エチル＝９５
／　５　）。３〜４時間後に、生成した懸濁液を濾過し
、しかる後に沈澱をジクロロメタンで洗浄した。濾液と
洗液とを一緒にし、０．ＩＮ塩酸および飽和ＮａＣｌ溶
液で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
した。減圧下に濃縮した後に、残留物を少量のアセトン
に溶解し、次いで生成した溶液をＯ″Ｃ〜−２０’Ｃの
温度まで冷却した。

所望のブチレート（式６）が晶出した。生成物を濾別し
た。収量１８．３５４　ｇ、融点６０°Ｃ０（ｂ）　　
２３．１１　ｇのビタミンＤ、−ブチレート（式６）を
丸底フラスコに入れ、油浴上で融解させた。

生成したほぼ透明な淡黄色の融成物を１１０〜１２０°
Ｃの温度に４５分間維持した。７０°Ｃに冷却後、この
融成物に９９ｍ１の冷アセトンを加えた。次いで生成し
た溶液を８°Ｃまでさらに冷却し、数個のビタミンＤ、
−ブチレート結晶を種晶として添加した。

この反応混合物を一２０°Ｃで１２時間静置した後に結
晶質物質を濾別した。この物質は１１．７ｇの未転化ビ
タミンＤ、−ブチレートであった。母液を減圧下に最高
２０°Ｃで蒸発させた。残留物は淡黄色樹脂状物質で、
その重量は１０．９　ｇであった。この物質はビタミン
Ｄ３−ブチレート（式６）とプレビタミンＤ、−ブチレ
ート（式７）との混合物であった。１１１！認は薄層ク
ロマトグラフィーにより行った。

（ｃ）　　７．２５ｇの４−フェニル−１，２，４−ト
リアゾリン−３，５−ジオンを９０ｎ／！の乾燥ジクロ
ロメタンに溶解した溶液を、窒素雰囲気下にＯ″Ｃでか
きまぜながら、ビタミンＤ！−ブチレート（式６）とプ
レビタミンＤ３−ブチレート（式７）との混合物１８．
８　ｇを３３０ｍ　ｊ！の乾燥ジクロロメタンに溶解し
た溶液に滴下した。この溶液は反応の終りに淡黄色にな
った。この溶液を減圧下に濃縮し、次いで油状残留物を
少量のアセトンに溶解した。所望のプレビタミンＤ、ｌ
−ブチレートと４−フェニル−１，２，４−トリ、アゾ
リン−３，５−ジオンとの付加物（弐８）が−１０″Ｃ
で晶出し、これを濾別し、次いで冷ヘキサンで洗浄した
。濾液を濃縮することにより第２の分量の結晶質の付加
物が生成した。

この結晶質物質を集め、アセトンで再結晶し、冷ヘキサ
ンで洗浄した。収量１４．８７　ｇ　、物理化学的特性
：　ＵＶ　：λ、、、　＝２１８ｎｍ　；　Ｒｔ　（酢
酸エチル／イソオクタン：　３／７　”）　＝０．３４
　；　　融点＝１５３°ｃ０弐８に示す構造はＸ線回折
分析により求めた。

１曳炭主 １α−ヒドロキシビタミンＤ３の製造 （ａ）　　１３．６７５ｇの付加物（弐８）を２００ｍ
　ｌの乾燥メタノールに溶解した溶液に１２ｇの炭酸カ
ルシウムを８濁させ、次いで４５分間還流させた。生成
した懸濁液を減圧下に濃縮し、次いで残留物を水とジエ
チルエーテルとの混合物に溶解した。エーテル相を分離
し、希硫酸（１００ｍ　ｌの水中の１４ｍ１の濃硫酸）
、炭酸ナトリウム溶液および飽和ＮａＣ１溶液で順次洗
浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後に、有機相の
溶媒を留出させた。残留物を少量のアセトンから晶出さ
せ、１０．８６　ｇの所望のアルコール（式９）を得た
。融点：１５３〜１５３．５°Ｃ０Ｑ））アルコール（
式９　）　１１．７９　ｇ、イミダゾール３．５８Ｖ　
ｇおよびｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド４
．４５０　ｇを２００ｍ　ｌのジメチルホルムアミドに
溶解した溶液を窒素雰囲気下に室温で４５分間かきまぜ
た。１５分後に白色結晶質沈澱が生成した。

４５分後に２個の透明相が生成するまでヘキサンを加え
た。ジメチルホルムアミド相をヘキサンで抽出し、集め
たヘキサン相を０．ＩＮ塩酸、水、重炭酸ナトリウム溶
液および飽和ＮａＣ１溶液で順次洗浄し、次いで硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。減圧下に濃縮した後に、油状
残留物を２００ｍ　ｌの沸騰アセトニトリルに溶解した
。冷却した際に所望のシリルエーテル（式１０）が１３
．４７ｇの収量で晶出した。融点１３７°Ｃ０弐８のブ
チレートの’ＨＮＭＲスペクトルと比較した際の’ＨＮ
ＭＲスペクトルの変化：δ＝４．９３における信号はδ
＝３．７８に移行した（　Ｉ　Ｈ＋　ｍ　、Ｃｓ　−Ｈ
）。

参考例２　（ｂ）におけると本質的に同様にして、プレ
ビタミンＤ３と４−フェニル−１，２，４−トリアゾリ
ン−３，５−ジオンとの付加物のトリメチルシリルエー
テルを７５％の収率で得た。融点１６５〜１６７’Ｃ、
ＬＩＶ　（ＣＨ３０Ｈ）　：λ−−−　＝２１７ｎｍ　
；　Ｒｔ　（ヘキサン／アセトン：　８　／　２　）　
＝０．４０゜（ｃ）　　５９２■のＮ−プロモサクシン
イミドおよびα、α′−アゾイソブチロニトリルの結晶
を、１．５０ｇのシリルエーテル（式１０）を２０ｍ１
の乾燥四塩化炭素に溶解した溶液に添加した。生成した
溶液を窒素雰囲気下に５〜１０分で１１０〜１２０°Ｃ
まで加熱した。次いでこの溶液を水浴中で冷却し、次い
でセリットで濾過した。溶媒を減圧下に留出させ、次い
で残留物を１５１ＩＩｒのアセトンに溶解した。０．３
ｍｌの水をこの溶液に緩徐に滴下し、次いでセリシト上
の１．３ｇの炭酸銀を少量ずつ加え、反応混合物を光か
ら遮蔽した。反応後に薄層クロマトグラフィー（溶離液
：ベンゼン／アセトン＝９７１）を行った。１０時間後
に反応混合物をセリットで濾過し、次いで溶媒を減圧下
に留出させた。残留物をジエチルエーテルに溶解し、飽
和ＮａＣ１熔液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。減圧下に濃縮し、溶離液としてベンゼン／酢酸エチ
ル８０／２０（ｖ／ｖ）を用いてカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した後に、全部で７８３　ｍｇの生成物
を得た。この生成物は式１１および１２のアルコールの
混合物５０２　ｍｇと、式１１のアルコール１２６　ｍ
ｇと、式１２のアルコール１５５　ｍｇとからなってい
た。全反応生成物中の式１１および式１２のアルコール
の重量比は３ニアで、ＮＭＲ分光分析法によりこれを求
めた。

弐１１のアルコールのＲ，値：Ｒｒ（ベンゼン／酢酸エ
チル＝８／２）　：　０．３９　；　　Ｒｆ　（ベンゼ
ン／酢酸エチル＝９／１）：０．３８゜式１２のアルコ
ールのＲ２値：Ｒ７（ベンゼン／酢酸エチル＝８／２）
：　０．３３　ｉ　　Ｒ，（ベンゼン／酢酸エチル＝９
／１）：　０．３０゜ （ｄ）　　式１１および式１２のアルコールの混合物９
３１■を１．５ｎ＋ｊ！の乾燥塩化メチレンに溶解した
溶液を、１．０１５　ｇのピリジンジクロメートを２．
５ｍ　ｌの乾燥塩化メチレンに溶解した溶液に加えた。

室温で１０時間静１した後に、約１０＋ｎｆ！、のジエ
チルエーテルを加えた。生成した懸濁液を濾過し、次い
で沈澱をエーテルで洗浄した。エーテル部分を集め、こ
れから溶媒を減圧下に留出させ、しかる後に残留物をカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。

この際溶離液として容量比９：ｌのイソオクタンと酢酸
エチルとの混合物を用いた。所望のシリルエーテル−エ
ノン（式１３）を７０２ｍｇの収量で得た。

融点９７〜９８°Ｃ，１″ＣＮ呂Ｒ−スペクトルにおい
てエノン系の信号が１３１．１　、１４９．５および１
９５．０　ｐｐｍで観察された。

Ｕｖ：λｍａｘ　＝２２２ｎｍ　；　２４０ｍｍにおい
てショルダ（ｅ）　　また、式１３のシリル−エーテル
エノンは中間体として生成した臭素化合物を単離せずに
直接酸化することにより式１０のシリルエーテルから製
造することができた。

参考例２（ａ）に記載したようにして得た式１０のシリ
ルエーテル１．０ｇを１６ｍ２の乾燥ヘキサンに溶解し
た溶液に、０．１９６ｍｆのコリジン、触媒量のビス（
４ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）パーオキシジカー
ボネートおよび４２５　ｍｇのジメチルジブロモヒダン
トインを順次加えた。２０分後にこの懸濁液をセリット
で濾過し、乾燥ヘキサンで洗浄した。

濾液を減圧下に濃縮し、１０ｍｊ２の乾燥クロロホルム
にン容解した。５．８■のビス（テトラフ゛チルアンモ
ウム）ジクロメートを上述の溶液に加え、この反応混合
物を２時間還流させた。室温まで冷却した後に生成した
懸濁液をシリカゲルで濾過し、２５０ｍ２のジエチルエ
ーテルで洗浄した。濾液と洗液とを一緒にし、これを減
圧下にｇ縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。

この際溶離液としてヘキサン／アセトン＝９５１５を用
いた。得られた化合物は参考例２（ｄ）に記載したよう
にして製造した化合物（式１３）と同一であった。

同様にして上述の付加物のトリメチルシリルエーテルを
対応するシリル−エーテルエノンに転化することができ
た。得られたトリメチルシリルエーテル−エノンをテト
ラヒドロフランに溶解し、さらに精製せずに希釈した（
１．５Ｍ）塩酸溶液で処理することにより所望の式１４
のアルコール−エノン（物理化学的特性については参考
例２（ｅ）参照のこと）に直接転化した。

（ｆ）　　また、式１３のｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテル−エノンは下記のようにして製造するこ
とができた。

参考例２（Ｃ）に記載したようにして式ｌＯのシリルエ
ーテルの臭素化反応によりｌ−臭素置換化合物を製造し
た。臭素化後に１０ｇの残留物を６０ｍ１のジクロロメ
タンに溶解した。この溶液に１０ｇのピリジンジクロメ
ートを加え、次いでこの反応混合物を室温で１８時間か
きまぜた。５００ｍ　ｌのジエチルエーテルで希釈した
後に反応混合物を濾別した。

濾液を減圧下に濃縮し、３．５ｇの化合物を得た。

この化合物は参考例２（ｄ）に従って製造した式１３の
化合物と同一であった。

（匂　テトラブチルアンモニウムフルオリドをテトラヒ
ドロフランに溶解した１モル溶液１０．２　ｍｌを、７
００■の式１３のエノンおよび０．４７　ｒａｎの酪酸
を１０ｍ２のテトラヒドロフランに溶解した溶液に、窒
素雰囲気下に一１０°Ｃで滴下した。室温で３時間かき
まぜた後に、反応混合物を約１０ＩＩ＋１のジエチルエ
ーテルで希釈し、飽和重炭酸塩溶液および飽和ＮａＣ１
溶液で順次洗浄した。次いで有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧下に濃縮した。この残留物をクロマト
グラフィーで精製し、この際溶離液として容量比９：１
のベンゼンとアセトンとの混合物を用いた。所望のアル
コール−エノン（式１４）を５２８　ｍｇの収量で得た
。融点１０１〜１０２°Ｃ０ 山）激しくかきまぜながら、３０８　ｍｇの塩化アルミ
ニウムを３．８６ｍｆの乾燥テトラヒドロフランに溶解
した溶液を、２６３　ｆｆ１ｇの水素化アルミニウムリ
チウムを２０ｍｊ２の乾燥テトラヒドロフランにＬ％　
ｆ３させた懸濁液に室温で滴下した。この懸濁液に３ｍ
ｌの乾燥テトラヒドロフラン中の弐１４のアルコールエ
ノン４２８　ｍｇを一７０°Ｃで滴下した。−６０°Ｃ
で１時間かきまぜた後に約２ｍｆのジエチルエーテルを
添加し、次いで５％塩酸を加えた。反応混合物を室温に
した後に、有機相を分離し、次いで５％塩酸、飽和重炭
酸溶液および飽和ＮａＣ１溶液で順次洗浄した。硫酸マ
グネシウム上で乾燥した後に溶液を減圧下に濃縮し、次
いでカラムクロマトグラフィーにより精製し、この際溶
離液として容量比８：２のベンゼンとアセトンとの混合
物を用いた。所望のジオール（式１５）を４２１　ｍｇ
の収量で得た。融点１６５〜１６７°Ｃ（ジエチルエー
テル）。Ｒｔ（ベンゼン／アセトン＝７／３）　：　０
．２５゜尖旌燃上 １α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ、の製造参考例２Ｑ
１）に記載したようにして得た精製した式１５のジオー
ルを５００■の分量で２５ｍ１のメタノールに溶解した
。２５ｍ２の１５Ｎ　ＫＯＩＩ水溶液を添加した後に、
反応混合物を油浴内で１１０°Ｃで加熱した。次いで反
応混合物を氷と水との混合物上に注ぎ、次いでジエチル
エーテルで抽出した。有機相をＮａ１ｌＣＯ＝水溶液お
よびＮａＣｌ溶液で順次洗浄した。

溶媒、を蒸発させた後に３１２ｍｇの結晶質生成物を得
た。ジエチルエーテルで再結晶して次式３０：（式中の
Ｒは１．５−ジメチルへキシルを示す）で表わされる１
α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ３を得た。ＵＶ　（Ｃ
１１３０８）　：λ＠＠ｗ　＝２６０ｎｍ　６構造はそ
のＮＭＲスペクトルにより確定した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲは１，５−ジメチルヘキシル基を示す）で表
   わされる実質的に純粋な結晶質状態の１α−ヒドロキシ
   −プレビタミンＤ＿３。