JP3037427B2 - カルシトリオールならびにその誘導体を製造するための原料化合物、これらの原料化合物の製造方法ならびにこの方法のための中間体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、カルシトリオール（１α,25−ジヒドロキ
シコレカルシフェロール）、 ならびにその誘導体を製造するための新規な原料化合
物、とりわけカルシトリオールと比較してＣ−17側鎖に
変形部分を有する化合物に関する。

カルシトリオールはカルシウムおよびリン酸塩代謝に
著しい効果を有し、それと並んで増殖抑制および細胞分
化効果を有する（H.F.デ ルカ、ステロイドホルモンの
生物化学におけるビタミンＤの代謝および機能、HRSG.
H.L.J.メイキン、第２版、ブラックウェル サイエンテ
ィフィック パブリケーション 1984、71〜116頁）。
様々な側鎖変形を有するカルシトリオール誘導体におい
て、これらの誘導体が驚くべきことにカルシトリオール
より都合の良い一連の効果を有し、それらのカルシウム
およびリン酸塩代謝に対する作用はカルシトリオールよ
り明らかに弱くなっているのに対し、増殖抑制および細
胞分化効果はだいたい維持していることが観察されてい
る。

例えば、EP−Ａ−0387077に記載されている19−Nor−
ビタミンＤ化合物および国際特許出願WO−87/00834に開
示されている24−ヒドロキシ−ビタミンＤ類似体を挙げ
ることができる。

独国特許出願第P3933034.6およびP4034730.3の両方と
も、効果の多様性を抑えた、側鎖変形したビタミンＤ誘
導体を記載しているが、これらの誘導体は式 （式中、 R¹は水素または１〜９個の炭素原子を有するアシル基を
表わし、 R²またはR³は水酸基または１〜９個の炭素原子を有する
アシルオキシ基を表わし、その都度他方の置換基が水素
原子を表わすか、あるいはR²およびR³が共通して酸素原
子を表わし、R⁴およびR⁵は、互いに独立して、直鎖また
は分枝鎖の４個までの炭素原子を有するアルキル基、ト
リフルオロメチル基を、または共通して第三炭素原子に
より構築された、飽和、不飽和または芳香族炭素環式ま
たは１または２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含む複素環式
３、４、５または６員環を表わし、 R⁶は水素原子を表わし、 ＢおよびＤは、それぞれ水素原子を、または共通して第
二の結合（Ｅ−配置二重結合）を表わし、 Ａは炭素原子20および22間の直接結合または炭素原子20
および22間のメチレンブリッジ（−CH₂−）を表わし、 Ｘは、ｎ＝１〜３であるアルキレン基−（CH₂）_ｎ−ま
たはアルキレンオキシ基−（CH₂）_nO−を意味する。） により表される。

特性の選択により、過剰投与による過カルシウム症な
いし必要な高投与量における副作用が低減される。

P3933034.6およびP4034730.3に記載されているビタミ
ンＤ誘導体は、ＢおよびＤがそれぞれ水素原子を表す様
に、Ｃ−22ないしＣ−23アルデヒドを対応するWittig−
Horner試薬で変換し、続いて所望により二重結合に水素
添加することにより得られる。

本発明の課題は、カルシトリオールならびに側鎖変性
したカルシトリオール誘導体を製造するための新規な原
料化合物を、ならびにこれらの原料化合物の製造方法を
提供することである。その際、これらの新規な原料化合
物は簡単に、経済的に、且つ高収率で得られる必要があ
る。

これらの課題は、一般式Ｉ ［式中、 1,2−エポキシ基はα−またはβ−位置にあり、 R¹は、水素原子、それぞれアルキル、アシル、ないしア
ルコキシ基中に１〜６個の炭素原子を有する、直鎖また
は分枝鎖のアルキル基、アルキル置換したシリル基、ア
シル基、アロイル基、アルコキシカルボニル基またはア
ルコキシアルキル基を、 Ａはメチレン基を、 Ｒは基−（CH₂）_ｎ−CH₂−CR²R³OH（式中、ｎは１〜７
の整数を、R²およびR³は、互いに独立して、それぞれ水
素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
のアルキル基を、あるいはR²およびR³は共通して、側鎖
の末端位置にある炭素原子と共にシクロプロピル−、−
ブチル−、−ペンチル−または−ヘキシル環を表す）
を、あるいは Ａは直接結合を、 Ｒはカルバルデヒド基−CHOを意味する。］ の新規な原料化合物により解決される。

この新規な原料化合物は、公知のビタミンＤ合成方法
により、冒頭に述べた効果の多様性を抑えた貴重な最終
生成物に変換することができる。Ｒがカルバルデヒド基
を表す場合、対応するWitting試薬で変換することによ
り、（なお）二重結合を含む所望の側鎖が導入される
（カルバーレイら）。二重結合は触媒作用により水素添
加することができる。エポキシドを例えば水素化アルミ
ニウムリチウムで開環し、続いて照射ならびに存在する
保護基の開裂および遊離の水酸基をエーテル化またはエ
ステル化することにより、所望の最終的なビタミンＤ構
造を得ることができる。

本発明の一般式Ｉの原料化合物を製造するための原料
は、公知の（20S）−20−ヒドロキシメチル−1,4−プレ
グナジンエン−３−オン（II） であり、これを本発明により、脂肪族C₁〜C₅アルコール
のアルカリ塩のエーテル性溶液で、（20S）−20−ヒド
ロキシメチル−1,5−プレグナジエン−３−オン（式II
I） に異性体化し、次いで、 ａ）製造すべき一般式Ｉの化合物中で、Ａがメチル基
を、Ｒが−（CH₂）_ｎ−CH₂−CR²R³OH基を意味する場
合、この式IIIの化合物を、塩基を加え、一般式R⁴−SO₂
−Cl（R⁴＝フェニル基またはC₁〜C₄アルキル基）の脂肪
族または芳香族スルホン酸塩化物で、室温以下で対応す
る一般式IV a の20−スルホニルオキシメチル化合物に変換し、この化
合物を複合金属水素化物のアルコール性および／または
エーテル性溶液で対応する式V a の３β−ヒドロキシ化合物に還元し、次いでこの化合物
において、場合によりトシレートを対応する臭化物また
はヨウ化物に変換した後、側鎖を、公知の方法により、
あるいは有機溶剤または溶剤混合物中、室温〜55℃の反
応温度で、無水マンガン（II）塩を加えて、一般式VI （式中、 Ｌは2,2′−ジピリジル基（dipy）またはそのアルキル
置換生成物またはエチレンジアミンないしそのＮ−アル
キル化誘導体を意味する） のニッケルキレート錯体で置き換えるが、その際反応
を、Ｌ＝dipyの場合は不均質条件下で、Ｌ＝エチレンジ
アミンないしそのＮ−アルキル化誘導体の場合は均質相
中で、同時に超音波を作用させて行い、反応生成物を酸
性で加水分解し、一般式VII a （式中、R²およびR³は上記の意味を有する。）の化合物
を得るか、あるいはVIで置き換えた場合は、一般式VII
a′ （酸基が場合により誘導体化されてもよい） の化合物を得ることにより、構築し、続いて一般式VII
aまたはVII a′の化合物を［一般式VII a′の化合物の
場合は、それを化合物R²³MgHal（R²³＝R²＝R³、Hal＝C
l、Br、Ｉ）で二重にグリニヤール化した後］、第二OH
基を保護した後、一般式VIII a の化合物に酸化し、これを場合により、R¹がアルキル置
換したシリル基を意味しない場合、遊離の３−ヒドロキ
シ化合物を経由して対応する３−シリルエーテルに変換
し、これを一般式IX a ［式中、Ｒ^１′はアルキル置換したシリル基を意味する
（1,2α−エポキシド）。］の化合物に、またはR¹がす
でにアシル基またはアロイル基を意味しない場合、遊離
の３−ヒドロキシ化合物を経由して対応する３−アシル
オキシ化合物に変換し、これを一般式IX a［式中、Ｒ
^１′はアシル基またはアロイル基を意味する（1,2β−
エポキシド）。］の化合物にエポキシド化する、あるい
は一般式VIII a（式中、R¹はアシル基またはアロイル基
を意味する。）の化合物を陽性ハロゲン、特に陽性臭素
を含む化合物により一般式XI の化合物に変換し、これを弱塩基により式IX aβ の1,2β−エポキシドに変換し、場合によりIX aで３−
シリルエーテルを開裂させ、遊離３−ヒドロキシ化合物
を経由し、場合により対応する３−アシルオキシ化合物
（Ｒ^１′＝アシルであるIX a）に変換し、トシルヒドラ
ジンCH₃−C₆H₄−SO₂−NH−NH₂により一般式X a のトシルヒドラジドに変換し、これを水素化リチウムで
一般式I a の化合物に変換するか、あるいは ｂ）製造すべき一般式Ｉの化合物の中でＡが直接結合
を、Ｒがカルバルデヒド基−CHOを意味する場合、式III
の化合物に、容易に開裂し得る保護基R^xを導入し、対応
する（20S）−20−置換−メチル−1,5−プレグナジエン
−３−オンIV b に変換し、 これを複合金属水素化物により、反応工程IV a→V aと
同様にして、対応する一般式V b の３−ヒドロキシ化合物に還元し、そこで３−水酸基
を、塩基の存在下で、一般式Ｒ″OC（Ｏ）Cl（Ｒ″は１
〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル
基である）の塩化アルコキシカルボニルでエステル化
し、続いて得られたエステルを、反応工程VII aないしV
II a′→VIII aと同様に、アリル位置で対応する一般式
VIII b の化合物に酸化し、 この化合物を、反応工程VIII a→IX aと同様に、対応す
る一般式IX b の化合物にエポキシド化し、 この化合物を、反応工程IX a→X aと同様に、トシルヒ
ドラゾンにより対応する一般式X b のトシルヒドラジドに変換し、これを続いて反応工程X
a→I aと同様にリチウムヒドラジドにより、一般式I
b′ の化合物に変換し、保護基R^xを穏やかな条件下で開裂さ
せ、形成された一般式I b′の20−ヒドロキシメチル化
合物を最終的に対応する一般式I b の20−アルデヒドに酸化し、続いて所望により３−アル
コキシカルボニルエステルを通常の方法により他の、上
記のR¹に記載する置換基に変換する。

本発明の方法を以下の図式にまとめて示す。

ロールの微生物分解（DD−WP 139859、DD−WP 1404
78）により容易に得られる、一般式IIの化合物、（20
S）−20−ヒドロキシメチル−1,4−プレグナジエン−３
−オンの、一般式IIIの化合物への異性体化はすでに公
知である（DE−OS 2746107）。この異性体化には、比
較的高価な双極性非プロトン性溶剤（ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルリン酸トリアミド）およびカリウム
−tert.−ブタノラートないし水素化ナトリウム（Helv.
Chim.Acta64（1981）1870）を使用する。

ここで、IIにおける３−ケト−1,4−ジエン系は、エ
ーテル中の脂肪族C₁〜C₅アルコールのアルカリ塩によ
り、好ましくはテトラヒドロフラン中のカリウムブタン
−２−オラート（DD−WP 114807）を使用して、化合物
IIIの３−ケト−1,5−ジエン系に異性体化できることが
分かった。所望の式Ｉの最終生成物に応じて、化合物II
Iをさらに処理する。

一般式I aの生成物を得るためには、塩基を加え、室
温以下の温度で、IIIを脂肪族または芳香族スルホン酸
塩化物により対応する一般式IV aの20−スルホニルオキ
シメチル化合物に変換し、これを、アルコール性または
エーテル性溶剤中の複合金属水素化物またはそれらの混
合物により、対応する３β−ヒドロキシ化合物V aに還
元する。

化合物IIIの水酸基は、化合物IIIを−20℃〜室温の温
度で、前もって製造しておいた対応するスルホン酸塩化
物および液体有機塩基からなる混合物中に入れ、完全に
変換されるまで反応させ、次いで水を加えて処理するこ
とにより、非常に効果的に脂肪族または芳香族スルホン
酸エステル基に変換することができる。スルホン酸塩化
物として、好ましくは芳香族スルホン酸塩化物、例えば
ｐ−トルエンスルホクロリド、および塩基として、好ま
しくはピリジンを使用する。３−ケト−1,5−ジエン系
は、酸性または塩基性で容易に３−ケト−1,4−ジエン
系に移行することが分かっているので、この反応が順調
に推移することは驚くべきことである。その様な置き換
えは、スルホン酸エステル形成では観察されていない。

一般式IV aの化合物の３−ケト基は、水素化ホウ素ナ
トリウム、カルシウムおよびリチウム、または水素化リ
チウムアルミニウムの様な複合金属水素化物により３β
−水酸基に還元される。その際、室温以下の温度で作業
を行うと、還元剤に対して敏感な第一スルホン酸エステ
ル基の攻撃が起こらない。

３−ケトンの還元は、好ましくはエタノール中の水素
化ホウ素カルシウムにより行うが、その際、純粋な３β
−ヒドロキシ−1,5−ジエン化合物が得られ、３α−ヒ
ドロキシ化合物または1,2−飽和化合物は実際上形成さ
れない。５−二重結合の４位置への逆異性体化は観察さ
れない。

一般式V aの化合物は、カルシトリオールないしその
誘導体に関して典型的な17−炭素側鎖の構築にのみ使わ
れる。この工程は、公知の方法によるか、あるいは式VI のニッケルオキサシクロヘキサノンで変換することによ
り行う。

公知の方法には、DD−WP 268956に記載されている方
法があるが、そこでは、一般式V aの化合物を、場合に
よりスルホン酸エステル基を対応する臭化物またはヨウ
化物に変換した後、式 （式中、R⁸＝Ｈ、ヒドロキシ保護基またはMgX、Ｘ＝B
r、Cl） のグリニャール化合物と反応させる。使用するグリニャ
ール化合物の鎖長ならびにR²およびR³を変えることによ
り、多くの異なった式VII aの化合物を得ることができ
る。

もう一つの公知の方法（DD−Ａ−273065）では、化合
物V a（スルホンエステル基を臭素またはヨウ素に対し
て変換した後）を式 （式中、Ｌは式VIにおけるのと同じ意味を有する） のニッケルオキサシクロペンタノンで変換する。この変
換は、無水マンガン−II−塩の存在下で有機溶剤中で行
う。その際、C₂₅ステロイドカルボン酸 が生じる。

ここで、一般式VII a′の同族体C₂₆ステロイドカルボ
ン酸は、対応する、式VIの同族体ニッケルオキサシクロ
ヘキサノンで変換することにより得られることが分かっ
た。

C₂₄−およびC₂₅−ステロイドカルボン酸の製造が下記
の特許および文献に記載されている。

−US−PS 3786062、C.A.80（1974）96229 −Z.obsz.Chim.45819759925 −Chem.Pharm.Bull.33（1985）878 −DE−OS 2950986、C.A.94（1981）4170 −Steroids 13（1969）567 −DD−PS 273065 −Tetrahedron Lett.31（1990）1257 一部他の配位子を含む一般式VIのニッケルキレート錯
体は、ニッケル（Ｏ）錯体および無水グルタル酸から初
めて製造された（ヤマモトら、Chem.Lett.1983、11
5）。しかし、生じたニッケル環式化合物は構造的に単
一ではなく、異性体化反応を起こし、環の収縮により、
一般式VI′ に相当する枝分かれしたキレート環を生じる（ヤマモト
ら、Bull.Chem.Soc.Jpn.、57（1984）、2741）。その
際、平衡は、例えば上記の配位子を含むニッケルキレー
ト錯体の場合は、枝分れしたキレート環を有する異性体
の側に80％寄っている。このニッケル環式化合物をC₂₆
ステロイドカルボン酸の合成に、しかもDD−PS 273065
に記載されているのと同様の方法で適用すると、構造的
な単一性がないために、枝分れしていないステロイドカ
ルボン酸60％および枝分れしたステロイドカルボン酸40
％からなる混合物が得られる。

このことは、化学的に非常に良く似た異性体を後で分
離することは非常に経費がかかり、その方法全体の収率
が大きく低下するので、著しい欠点である。

C₂₆ステロイドカルボン酸VII a′は、一般式V aのC₂₂
ステロイドを、スルホンエステル基を対応する臭化物ま
たはヨウ化物に変換した後、一般式VI（式中、Ｌ＝2,2
−ジピリジル（dipy）またはそのアルキル置換生成物ま
たはエチレンジアミンないしそのＮ−アルキル化誘導体
を意味する）のニッケルキレート錯体により、有機溶剤
または溶剤混合物中で変換するが、その際、Ｌ＝dipyま
たはそのアルキル置換生成物の場合は反応を不均質条件
下で、Ｌ＝エチレンジアミンないしそのＮ−アルキル化
誘導体の場合は均質相中で、同時に超音波を作用させて
行い、反応生成物を酸性で加水分解することにより、製
造する。

驚くべきことに、本発明により、上記のニッケルキレ
ート錯体でC²²ステロイドを、ジメチルホルムアミド（D
MF）またはDMFと芳香族炭化水素からなる混合物中で変
換することにより、異性体的に100％純粋な、一般式VII
a′の枝分れしていないC₂₆ステロイドカルボン酸が得
られる。反応を有利に進めるには、配位子としてdipyな
いしそのアルキル置換誘導体を含む、難溶性のニッケル
キレート錯体の場合は不均質反応を行うこと、あるいは
配位子としてエチレンジアミンないしそのアルキル置換
生成物を含む錯体の場合は超音波を同時に作用させるこ
とが不可欠である。

反応温度は室温〜55℃の間で選ぶことができ、反応時
間は５時間〜48時間である。好ましくは、ステロイドハ
ロゲン化物は30℃で変換する。ステロイドハロゲン化物
１モルの変換には、ニッケルキレート錯体1.5モル〜2.5
モルを使用する。反応速度および収率を増加させるに
は、ヨウ化マンガン、臭化マンガンまたは酢酸マンガン
の様な無水マンガン（II）塩を加えるのが有利である。
好ましくは、ステロイドハロゲン化物１モルあたりヨウ
化マンガン１モルを使用する。酸性加水分解の後、C₂₆
カルボン酸が高収率で、異性体的に純粋な形で得られ
る。得られたC₂₆カルボン酸は、それ自体公知の有機化
学的方法により誘導体化することができる（エステル、
アミド、酸塩化物、等）。

本方法の長所は第一に、容易に入手できるC₂₂ステロ
イドおよび一般式VIのニッケルキレート錯体から一工程
で、高収率および100％の異性体純度で、枝分れしてい
ないC₂₆ステロイドカルボン酸を製造できることであ
る。

一般式VII a′のステロイドカルボン酸ないしニッケ
ルオキサシクロペンタノンにより得られるC₂₅ステロイ
ドカルボン酸を酸化する前に、これらの化合物の中に、
化合物R²³MgHal（R²³＝R²＝R³、Hal＝Cl、Br、Ｉ）で二
重グリニャール化することにより、R²およびR³基を導入
する。

次の反応工程で、一般式VII aないしVII a′の化合物
を（二重グリニャール化の後）選択的に７位置で酸化
し、続いて1,2−二重結合をエポキシド化する。その
際、エポキシド化の立体化学的経過は、３−炭素原子の
酸素原子の所にある置換基R¹により非常に大きく左右さ
れる。

クロム（VI）化合物を使用してΔ^５ステロイドに７−
ケト基を導入する方法はすでに公知であるが、３β−置
換したΔ^1,5ステロイドの酸化はこれまで開示されてい
ない。容易に入手できる、一般式VII aないしVII a′の
３β−置換された1,5−ジエン−ステロイド（シャピ
ロ、E.ら、Steroids ８（1966）461）は、驚くべきこ
とに、有機溶剤中でクロム（VI）化合物により、対応す
る一般式VIII aの７−ケトンに酸化されることが分かっ
た。この酸化は、アリル酸化に関して文献に記載されて
いる系、つまり氷酢酸／無水酢酸中のクロム酸ナトリウ
ム（US 2505656）、ピリジン中の三酸化クロム（ダウ
ベン、W.G.、M.ローバーおよびD.S.フラートン、J.Org.
Chem.34（1969）3587;コリンズ、J.C.、W.W.ヘスおよび
F.J.フランク、Tetr.Lett.1968、3363）、ジクロロメタ
ン中の三酸化クロムおよびジメチルピラゾールまたはピ
ラゾール（サルモンド、W.G.、M.A.バルタおよびJ.L.ハ
ーベンス、J.Org.Chem.43（1978）2057、US4006172）、
テトラクロロメタン中のクロム酸tert.−ブチル（ホイ
スラー、K.およびA.ウェットシュタイン、Helv.Chim.Ac
ta35（1952）284）、相転位条件下の三酸化クロム（Sin
gh.C.、Indian J.Chem.Sect.B 24B（1985）300）また
は触媒量の塩化クロム酸ピリジニウムの存在下のtert.
−ブチルヒドロペルオキシド（N.Chidambaranら、J.Or
g.Chem.52（1987）5048）により行うことができる。

驚くべきことに、３β置換されたΔ^１−アリル系では
反応はまったく、あるいはほんの僅かしか起きなかっ
た。反応温度は、採用する方法により−50℃〜＋40℃で
ある。処理は通常水を加え、ステロイドからクロム塩を
分離して行う。後に続く反応で、一般式VIII aの化合物
に1,2−エポキシ基を導入する。エポキシド化は有機溶
剤中で有機過酸により行う。続いて存在する保護基を場
合により通常の方法により開裂させる。R¹としてのシリ
ル基が、導入されるエポキシ基を特に1,2α位置に導
き、対応する３−アシルオキシ化合物のエポキシド化は
本質的に1,2βエポキシドに導く。どちらの場合も、エ
ポキシド化は、ステロイド１モルあたり有機過酸1.5〜
４モルで行われる。過酸としては、例えばｍ−クロロ過
安息香酸、過安息香酸、モノ過フタル酸またはｍ−ジニ
トロ過安息香酸をエーテル、トルエン、ベンゼン、クロ
ロホルムまたはジクロロメタン中で、室温または＋50℃
までの温度で使用する。これらの条件下で、５−二重結
合に対する攻撃はまったく、あるいはほとんど観察され
なかった。十分に変換した後、塩基性で処理する。主生
成物として生じた１α、２αないし１β、２βエポキシ
ドはクロマトグラフィーまたは再結晶化により、その都
度共に形成された他のエポキシドから分離する。３βシ
リルエーテル基の、対応する３βヒドロキシ化合物への
開裂は、酸性で、またはフッ化物イオンにより行われ、
排除またはエポキシド開環は起きない。一般式VIII a
（式中、R¹はアシルまたはアロイル基を意味する）の化
合物を直接エポキシド化する代わりに、一般式XI の２β−Ｏ−置換した１α−ハロゲン−３β−ヒドロキ
シ−Δ^５−７−ケト−ステロイドを経由して一般式IX a
β の1,2βエポキシドを得ることができる。

一般式XIの化合物は、一般式VIII aの化合物を、有機
溶剤中で、水を加えて、陽性ハロゲン、特に陽性臭素を
含む化合物で置き換えることにより得られる。

水性有機溶剤中で、触媒量の酸を加えて、あるいは加
えずに、Ｎ−ブロモアセトアミドまたはＮ−ブロモスク
シンイミドまたは他の陽性臭素を含む化合物により、オ
レフィンからブロモヒドリンを製造できることが公知で
ある（ホウベン−ワイル、V/4巻、139頁、ゲオルグ テ
ィーメ出版、シュツットガルト1960、H.B.ヘンベスト、
R.A.L.ウィルソン、J.Chem.Soc.1959、4136、E.グロッ
ター、P.クリンスキー、J.Chem.Soc.Perkin I1978、40
8、フィーザー、フィーザー、有機合成用の試薬、Bde1
〜11、J.ウイリー出版、ニューヨーク）。

一般式XIの化合物は、弱塩基で処理することにより、
対応する１β、２β−エポキシ−ステロイドに変換され
る。その際、R¹基はステロイド骨格の２位置から３位置
に戻る。

一般式VIII aの化合物の、一般式XIへの変換は、Ｎ−
ブロモアセトアミドまたはＮ−ブロモスクシンイミドに
より、ジオキサン／水、アセトン／水、tert.−ブタノ
ール／水、ピリジン／ベンゼン／水中で、ｐ−トルエン
スルホン、硫酸、氷酢酸または過塩素酸の様な触媒量の
酸を加えて、または加えずに達成することができる。さ
らに、溶剤としてジメトキシエタン／水、テトラヒドロ
フラン／水およびジメチルスルホキシド／水を使用する
ことができる。

陽性臭素源としては、ジブロモヒダントインの様な化
合物を使用することができる。好ましくは反応をテトラ
ヒドロフラン／水中、室温で、Ｎ−ブロモアセトアミド
により行う。４〜15倍過剰の臭素化剤を使用する。反応
温度は−５℃〜＋30℃でよい。変換が十分であるから、
薄層クロマトグラフィーにより確認する。仕上げは通常
水を加えて行う。その際、所望の反応生成物が良好な収
率で、高純度で沈殿する。

公知の求電子性過酸の攻撃が優先的にβ側から行われ
ることを考えると、求電子性臭素の攻撃がα側から実際
上完全に行われることは驚くべきことである。５位置の
二重結合における反応は、上記の条件下では起きない。

次いで、一般式IX aの1,2α−および1,2β−エポキシ
−７−ケト−ステロイドは、有機プロトン性溶剤（例え
ば低級アルコール）、双極性非プロトン性溶剤（例えば
テトラヒドロフランの様なエーテル）または非極性溶剤
（例えばトルエン）中で加熱しながら、（４−メチルフ
ェニルスルホニル）ヒドラジドにより、対応する７−
（４−メチルフェニルスルホニル）ヒドラゾンXaに変換
し、これを嫌気性条件下で、好適なエーテル（例えばテ
トラヒドロフラン）または非極性溶剤（例えばトルエ
ン）中で加熱しながら、最終的に望ましい、共役５
（６）、７（８）−ジエン系を有する一般式I aの生成
物に変換する。

本発明により、カルシトリオール−誘導体を製造する
ために、一般式I bの原料を得る必要がある場合、上記
の反応系列を、最後の反応工程で初めて、側鎖構築に好
適な一般式I bのC₂₂アルデヒド（ないしそのC₂₃同族
体）を構築する様に変形しなければならない。しかし、
この変形は、C₁₇側鎖に必要な反応にのみ関連する。1,2
α−エポキシ基の存在下で５（６）、７（８）−ジエン
系を導入するためにステロイドの基本骨格で行う反応
は、上記のIII→IV a→V a→VII a/VII a′→VIII a→I
X a→X a→I aの反応工程と同じである。反応順序III→
IV b→V b→VIII b→IX b→X b→I bでは、C₁₇側鎖はア
ルデヒドI bから初めて構築されるので、上記の合成経
路に含まれる、側鎖を構築するための工程V a→VII aな
いしVII a′は飛び越えている。

同様に、式IIIの化合物から出発して、水酸基を容易
に開裂し得る保護基R^xに変換（一般式IV bの化合物）に
変換するが、その例としては、低級アルキルエーテル、
ギ酸エステル、ならびにテトラヒドロピラニルエーテル
を挙げることができる。一般式V bの３−ヒドロキシ化
合物への還元は、IV a→V aの還元と同様、例えば還元
剤として水素化ホウ素カルシウムにより行う。VII a/VI
I a′→VIII aと同様に７位置におけるアリル酸化の前
に、塩基の存在下で、３−水酸基を一般式Ｒ″OC（Ｏ）
Cl（Ｒ″＝直鎖または分枝鎖の、１〜６個の炭素原子を
有するアルキル基）の塩化アルコキシカルボニルにより
エステル化する。一般式IX bの1,2α−エポキシドへの
エポキシド化および７−フェニルヒドラゾンX bの形成
も、VIII a→IX a→X aの変換と同様に行う。

容易に開裂し得る保護基R^xを穏やかな条件下で選択的
に開裂させ、遊離した一般式I b″の20−ヒドロキシメ
チル化合物を酸化することにより、最終的に所望の一般
式I bのアルデヒドが得られる。

酸化剤としては、例えばクロロクロム酸ピリジニウ
ム、重クロム酸ピリジニウムまたはジメチルスルホキシ
ドを使用することができる。

所望により、ヒドロキシメチル化合物I b″またはア
ルデヒドI bのC₁₇側鎖は、通常の方法により同族体化す
ることができる。

下記の実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

実施例 （20S）−20−ヒドロキシメチル−1,5−プレグナジエン
−３−オン 水酸化カリウム17.5gおよびブタン−２−オール250ml
から製造したカリウムブタン−２−オラートに、保護気
体中で、（20S）−20ヒドロキシメチル−1,4−プレグナ
ジエン−３−オン10gを無水テトラヒドロラン150mlに溶
解させた溶液を加える。この懸濁液を室温で３時間攪拌
する。その後、この混合物を、−10℃で、塩化アンモニ
ウムおよび二酸化炭素で飽和した水溶液200mlおよび半
濃塩酸8mlからなる溶液に攪拌しながら加えるが、その
際、温度が上昇することがある。pH値を４に調節し、60
分後に吸引分離し、水で中性になるまで洗浄し、乾燥さ
せる。

収量9.9g、融点158〜163.5℃（分解）、メタノールか
ら再結晶化により融点は168〜172℃に増加。

（20S）−20−トシルオキシメチル−1,5−プレグナジエ
ン−３−オン ｐ−トルエンスルホクロリド56gおよび無水ピリジン2
00mlを−10℃で20分間攪拌する。これに（20S）−20−
ヒドロキシメチル−1,5−プレグナジエン−３−オン40g
を加える。０℃で４時間攪拌した後、反応混合物を氷水
２リットル中に滴下し、さらに１時間攪拌する。生成物
を吸引分離し、水洗し、乾燥させる。

収量58g、融点116〜122℃、アセトンから再結晶化に
より融点は125〜128℃に増加。

［α］²⁰ _D＋37゜（ｏ＝１、CHCl₃） （20S）−20−トシルオキシメチル−３β−ヒドロキシ
−1,5−プレグナジエン 無水塩化カルシウム53gを無水エタノール１リットル
に溶解させた溶液を、−30℃で攪拌しながら、水素化ホ
ウ素ナトリウム32gを無水エタノール１リットルに溶解
させ、冷却した溶液に滴下する。その様にして得られた
水素化ホウ素カルシウム溶液を、−20℃で攪拌しなが
ら、（20S）−20−トシルオキシメチル−1,5−プレグナ
ジエン−３−オン50gを無水エタノール660mlに分散させ
た懸濁液に加える。３時間後、１リットルのアセトンを
滴下して加えるが、その際温度は０℃に上昇する。30分
間攪拌した後、水２リットルを滴下して加え、さらに30
分間攪拌した後、半濃塩酸100mlを加える。この懸濁液
を冷却し、数時間後、真空中で約１リットル体積に濃縮
する。次いで、水４リットルを加え、再度冷却する。数
時間後、生成物を吸引分離し、水洗し、乾燥させる。

収量51g、融点77〜83℃。精製のためにメタノールか
ら注意深く再結晶化させる。微細な白色の結晶35gが得
られる。融点85〜88℃。

［α］²⁰ _D−17゜（ｃ＝１、CHCl₃） 1,5−コレスタジエン−３β,25ジオール 乾燥した装置中に、アルゴン気圧下で、Mg35mg、無水
THF37mlおよび２−メチル−２−トリメチルシリルオキ
シ−４−クロロブタン3.11gから新たに調製したグリニ
ャール溶液38mlを入れ、０℃に冷却する。次いで、無水
塩化リチウム48mg、無水塩化銅（II）77.6mgおよびTHF
5.6mlから新たに調製したテトラクロロ銅酸二リチウム
溶液2mlを加える。10分後、３β−tert.−ブチル−ジメ
チルシリルオキシ−22−トシルオキシ−23,24−ビスノ
ルコラ−1,5−ジエン810mgをTHF11mlに溶解させた溶液
を２分以内に加え、０℃で２時間攪拌し、次いで室温に
温める。この混合物を一晩放置し、濾過し、飽和NH₄Cl
溶液を加えて約240mlに調節し、相分離し、水相をベン
ゼンで抽出し、中性になるまで水洗し、Na₂SO₄で除湿
し、濾過し、真空回転蒸発装置で濃縮した後、やや黄色
がかった結晶性物質が得られる。残留物にアセトン15ml
を加え、懸濁液を濃い粥状に濃縮する。次いで低温で吸
引分離し、少量の冷アセトンで洗浄し、３β−tert.−
ブチルジメチルシリルオキシ−25−トリメチルシリルオ
キシ−コレスタ−1,5−ジエン（白色、葉状結晶）740mg
を得る。

融点142〜144℃ ［α］²⁰ _D（ｃ＝１、CHCl₃）＋25.5゜ 保護基を開裂させるためにテトラヒドロフラン中に入
れ、この溶液に室温で希釈した塩酸を加える。２時間
後、水を加え、塩化メチレンで抽出し、中性になるまで
洗浄し、真空回転蒸発装置で濃縮する。残留物をアセト
ンから結晶させることにより、1,5−コレスタジエン−
３β,25−ジオールが白色結晶として得られる。

融点153〜156℃ ［α］²⁰ _D（ｃ＝１、CHCl₃）−５゜ ３β−ヒドロキシ−24a,24b−ビスホモ−５−コレン−2
4−酸およびそのメチルエステル ３β−ヒドロキシ−20−ヨードメチル−５−プレグネ
ン800mg（1.81mmol）を、ヨウ化マンガン（II）500mg
（1.62mmol）および式VIないしVI′（Ｌ＝N,N,N′,N′
−テトラメチルエチレンジアミン）のニッケルキレート
錯体1010mg（4.18mmol）と共にジメチルホルムアミド30
mlに溶解させ、超音波浴中で２時間反応させる。反応の
経過は薄層クロマトグラフィーにより追跡する。仕上げ
処理のために溶剤を真空中で除去し、残留物を水および
希釈した塩酸中に入れ、水相をクロロホルムで数回抽出
する。有機相を水、チオ硫酸塩溶液、および再度水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで除湿する。抽出剤を十分に留別
し、残留物をメタノールから再結晶化させる。酸のエス
テル化は、Ind.J.Chem.22B（1983）、505の記載にした
がってメタノールおよびトリメチルクロロシランにより
行う。アセトンから再結晶化後の収量430mg 融点115〜119℃ ［α］²⁰ _D（ｃ＝１、CHCl₃）−35゜ ３β−アセトキシ−25−ヒドロキシ−コレスタ−1,5−
ジエン ３β,25−ジヒドロキシコレスタ−1,5−ジエン20gを7
5mlのSulfierkolben中、湿分を排除してピリジン90mlに
溶解させ、−５℃に冷却し、この温度で攪拌しながら、
温度が＋５℃を超えない様に無水酢酸90mlを加える。こ
の温度（０〜５℃）で20分間攪拌する。続いて室温に温
める。変換は、室温で約３時間攪拌した後終了する。仕
上げ処理のために混合物を強く振とうしながら１リット
ル氷水に入れる。最終生成物はただちに結晶化し、氷が
融解した後、G3−フリットで吸引分離し、約１リットル
の水で洗浄し、乾燥させる。融点119〜121℃ ３β−アセトキシ−25−ヒドロキシ−コレスタ−1,5−
ジエン−７−オン ａ）融解した無水クロム酸ナトリウム0.2g（0.76mmol）
をシリカゲル（メルク60、0.2〜0.5mm）0.2gとすりつぶ
しながら密に混合し、３β−アセトキシ−25−ヒドロキ
シコレスタ−1,5−ジエン10g（22.6mmol）をベンゼン80
mlに溶解させた溶液に加える。続いて、約80％のｔ−ブ
チルヒドロペルオキシド12ml（約96mmol）を加え、50℃
で４〜５時間攪拌する。反応終了後（DCで確認、シリカ
ゲル、メルク、展開液ベンゼン／アセトン9:1）、エー
テル（400ml）で希釈し、濾過し、残留物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル メルク60、0.2〜0.5mm、
100g）で精製する。これには、残留物を酢酸エチル50ml
に溶解させ、シリカゲル10gに結合させ、回転蒸発装置
で溶剤を留別する。このシリカゲルをすでに重点下カラ
ム上に載せる。続いてヘキサン／酢酸エチルで、エステ
ルの量を60:40になるまで増加しながら溶離する（ヘキ
サン1.2リットル、酢酸エチル400mlをMolsieb4オングス
トロームにより乾燥）。濃縮後、精製された粗製物9.6g
（94％）が得られ、これはヘキサンで固体であり、それ
以上精製せずに次の工程に使用できる。それ以上の精製
は、加圧下でシリカゲル メルク60（0.063〜0.2mm）の
カラムクロマトグラフィーにより行う（比率60:40まで
のヘキサン／酢酸エチルで溶離）ことができる。収量7.
6g（74％）、（UV（CH₃OH）λ_max＝233nm、ε＝1054
1）。分析目的で、試料を繰り返し加圧クロマトグラフ
ィーないしヘキサン／エーテル1:1からの再結晶化によ
り精製した。

融点129〜131℃、［α］²⁰ _D−36.8゜ （CHCl₃）、−26.9゜（CH₃OH）MS、m/e:456（M⁺）、438
（M⁺）、438（M⁺−H₂O）、396（M⁺−CH₃COOH）、378（M
⁺−H₂O−CH₃COOH） ｂ）ピリジン0.79gを、−30℃で攪拌しながら、三酸化
クロム1gをジクロロメタン20mlに溶解させた溶液に加え
る。10分後、３β−アセトキシ−25−ヒドロキシ−コレ
スタ−1,5−ジエン200mgを加える。この反応混合物を攪
拌しながら室温に温める。反応は３〜４時間で終了す
る。亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、10％塩酸で
酸性化した後、有機相を分離し、水相をエーテルで２回
抽出する。有機相を中性になるまで洗浄し、Na₂SO₄で除
湿し、真空中で蒸発させる。粗製物をシリカゲル（メル
ク）のカラムクロマトグラフィーによりガソリン／酢酸
75:25v/vで精製する。

収量185mg 融点136℃（エーテル／ヘキサン） ｃ）三酸化クロム1gを無水ジクロロメタン15mlに溶解さ
せた溶液に、−30℃で攪拌しながら、3,5−ジメチルピ
ラゾール1gを加える。この溶液に３β−アセトキシ−25
−ヒドロキシ−コレスタ−1,5−ジエン170mgを加える。
変換は−20℃で４時間攪拌した後終了する。この反応溶
液に亜硫酸水素ナトリウムの飽和溶液を加え、10％塩酸
を加えて水相をpH5〜６に調節する。有機相を分離し、
中性になるまで洗浄し、乾燥させる。粗製物の粗製は
ａ）に記載する様にしてカラムクロマトグラフィーによ
り行う。

収量155mg 融点136℃（エーテル／ヘキサン） ３β,25−ジヒドロキシ−コレスタ−1,5−ジエン−７−
オン 500mlの一口フラスコ中で、３β−アセトキシ−25−
ヒドロキシ−コレスタ−1,5−ジエン−７−オン10gをジ
オキサン80mlに溶解させ、メタノール80mlを加える。そ
の後、炭酸カリウム10gを蒸留水40mlに溶解させた溶液
を加え、フラスコを振とうし、続いて水浴上で40℃に温
める。40℃で60分後、薄層クロマトグラフィーにより反
応が完了したかどうかを確認する。仕上げ処理を行うた
めに、反応混合物を回転蒸発装置で結晶化が開始される
まで蒸発させ、次いで水500ml中に注ぎ込む。無定形の
固体生成物を吸引分離し、水で３〜４回洗浄し、オイル
ポンプによる真空中、50℃で乾燥させる。最後にジエチ
ルエーテル50mlから再結晶化させる。結晶性物質を吸引
分離し、少量の冷ジエチルエーテルで洗浄し、オイルポ
ンプによる真空中で乾燥させる。葉状結晶性の生成物7.
7g（84.8％）が得られる。

融点173〜174℃、［α］²⁰ _D（ｃ＝１、CH₃OH）−54゜、
UV（CH₃OH）：λ_max＝236nm、ε＝11360 ３β−tert.−ブチルジメチルシリルオキシ−25−ヒド
ロキシ−コレスタ−1,5−ジエン−７−オン ａ）100mlの一口フラスコ中で、３β,25−ジヒドロキシ
−コレスタ−1,5−ジオン−７−オン8gをジメチルホル
ムアミド30mlに溶解させ、イミダゾール8gを加える。続
いてｔ−ブチルジメチルシリルクロリド8gを加える。５
〜10分後、結晶化が始まる。さらに30分間攪拌し、粥状
の結晶液をジエチルエーテル20mlおよび水200mlの混合
物中に溶解させ、分液漏斗中に移す。強く振とうした後
相を分離する。エーテル相を各50mlの水で数回洗浄した
後、硫酸ナトリウムで除湿する。溶剤を真空（回転蒸発
装置）蒸発させる。その際析出する粗製物をクロロホル
ム100mlに溶解させ、シリカゲル20gに結合させ、溶剤を
回転蒸発装置で蒸発させる。吸着した物質を短いカラム
（シリカゲル50g、直径5cm）上に置き、ベンゼン：クロ
ロホルム1:1（１ １）で溶離させる。溶剤を回転蒸発
装置で蒸発させ、結晶性の３β−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−25−ヒドロキシコレスタ−1,5−ジエ
ン−７−オン9.6gを得る。メタノール／ヘキサンから結
晶化させることによりさらに精製することができる。

融点188〜191℃、［α］²⁰ _D（エタノール）−19゜、UV
（CH₃OH）：λ_max＝236nm、ε＝12400 ｂ）三酸化クロム5.84gを無水ジクロロメタン51.5mlに
分散させた懸濁液に、−30℃で攪拌しながら、3,5ジメ
チルピラゾール5.84gを加える。20分後、この溶液に、
３β−tert.−ブチルジメチルシリルオキシ−25−ヒド
ロキシ−コレスタ−1,5−ジエン1.73gを無水ジクロロメ
タンに溶解させた溶液を−25℃で５分間以内に加える。
温度−20℃〜０℃で１時間後、希釈塩酸（1:1）180mlお
よび亜硫酸水素ナトリウムの飽和溶液540mlを加える。
有機相を分離し、水相を各200mlのジクロロメタンで２
回抽出する。有機相を一つに合わせ、各150mlの半濃塩
酸で５回、各130mlの炭酸ナトリウム飽和溶液で２回、
水で２回洗浄し、除湿し、真空中で濃縮する。残留物を
シリカゲル60（メルク社）40gでベンゼン／酢酸エチル9
5.5v/vおよび90:10v/vでクロマトグラフィーにかける 収量1.22g 融点190〜192℃ ３β−アセトキシ−25−ヒドロキシ−１α,2α−エポキ
シ−コレスト−５−エン−７−オン ａ）３β−tert.−ブチルジメチルシリルオキシ−１α,
2α−エポキシ−25−ヒドロキシ−コレスト−５−エン
−７−オン ３β−tert.−ブチルジメチルシリルオキシ−25−ヒ
ドロキシ−コレスタ−1,5−ジエン−７−オン530mgを無
水ジクロロメタン30mlに溶解させ、ｍ−クロロ過安息香
酸460mgを加え、40℃に加熱する。４時間後、真空中で
乾燥するまで濃縮し、残留物をエーテルに溶解させ、飽
和NaHCO₃溶液で抽出する。有機相を水洗し、除湿し、真
空中で蒸発させる。残留物（502mg）をシリカゲル60
（メルク社）でベンゼン／酢酸エチル90:10v/vによりク
ロマトグラフィーにかける。

収量320mg 融点191〜194℃（CHCl₃/ヘキサン） UV:λ_max＝235nm、ε＝11100（CH₃OH、ｃ＝0.68） ｂ）３β,25−ジヒドロキシ−１α,2α−エポキシ−コ
レスト−５−エン−７−オン 500mlの一口フラスコ中で、３β−tert.−ブチルジメ
チルシリルオキシ−１α,2α−オキシド−25−ヒドロキ
シ−コレスト−５−エン−７−オン5.5gをテトラヒドロ
フラン100mlに溶解させ、氷酢酸100mlならびに強く振と
うしながら水50mlを加える。フラスコに還流冷却器を取
り付け、反応混合物を水浴中、60℃に加熱する。反応は
約３日間で終了（DCで確認）するが、場合により反応時
間を延長してもよい。完全に変換した後、室温に冷却
し、回転蒸発装置で結晶化が始まるまで蒸発させる。続
いて水200mlを加え、沈殿物を吸引分離する（G3フリッ
ト）。蒸留水で中性になるまで洗浄する（指示紙で確
認）。無定形のフィルター残留物をクロロホルムに溶解
させ、溶液を硫酸ナトリウムで除湿する。硫酸ナトリウ
ムを吸引分離した後、クロロホルムを回転蒸発装置で蒸
発させる。その様にして得られた粗製物（3.7g）は、そ
れ以上精製せずに、下記の方法によりアセチル化する
（下記実施例参照）。

ｃ）３β−アセトキシ−25−ヒドロキシ−１α,2α−エ
ポキシ−コレスト−５−エン−７−オン 250ミリリの一口フラスコ中で、３β,25−ジヒドロキ
シ−１α,2α−エポキシ−コレスト−５−エン−７−オ
ン4.3gを新たに残留したピリジン50ml中に溶解させる。
この溶液を＋10℃に冷却し、無水酢酸50mlを少量ずつ加
える（フラスコの加熱を避ける）。フラスコを密閉し、
室温で約２時間放置する（DCにより反応の完了を確
認）。仕上げ処理のため、反応混合物を強く攪拌しなが
ら水300ml中に徐々に注ぎ込む。続いてさらに20分間攪
拌する。細かい結晶性沈殿フリット（G3）で濾過する。
フィルター残留物を、ピリジンおよび無水酢酸がなくな
るまで蒸留水で洗浄する（臭気検査）。粗製物（約5g）
を真空乾燥装置中、五酸化リン上で乾燥させる。粗製物
（約90％α−エポキシドおよび10％β−エポキシドから
なる混合物）2.5gをクロロホルム50mlに溶解させシリカ
ゲル（メルク60）6gを加える。クロロホルムを回転蒸発
装置で蒸発させる。得られた吸着物質をカラム（シリカ
ゲルメルク60 100g、直径2cm、長さ100cm）上に置き、
ベンゼン／酢酸エチル7:3で溶離させる（画分の大きさ1
5ml）。純粋なエポキシドを含む画分を一つに合わせ、
回転蒸発装置により40℃で蒸発させ、残留物をオイルポ
ンプで得た真空中、室温で重量が一定になるまで乾燥さ
せる（収量1.7g）。酢酸エチル／ヘキサンから結晶化さ
せることにより、分析上純粋な生成物を得る。

融点118〜120℃、［α］²⁵ _D（CH₃OH）−26.8゜、UV（CH
₃OH）：λ_max＝232nm、ε＝11234 ３β−アセトキシ−25−ヒドロキシ−１α,2α−エポキ
シ−コレスト−５−エン−７−（４−メチルフェニルス
ルホニル）−ヒドラゾン ３β−アセトキシ−25−ヒドロキシ−１α,2α−エポキ
シ−コレスト−５−エン−７−（４−メチル−フェニル
−スルホニル）−ヒドラゾンの変換 （４−メチル−フェニル−スルホニル）−ヒドラジド
による変換は、還流冷却器を備えた、乾燥した100ml三
口フラスコ中で、嫌気性条件下（弱いアルゴン気流）で
行う。３β−アセトキシ−25−ヒドロキシ−１α,2α−
エポキシ−コレスト−５−エン−７−オン4.8gを無水テ
トラヒドロフラン100mlに溶解させ、（４−メチル−フ
ェニル−スルホニル）−ヒドラジド4gを加える。フラス
コをアルミニウムホイルで光の影響から保護する。続い
て反応混合物を６時間還流加熱し、その後12時間室温で
放置する。反応が完了（DCで確認）したら、さらに（４
−メチル−フェニル−スルホニル）−ヒドラジド1gを加
え、反応混合物をさらに３時間沸騰加熱し、室温に冷却
してから仕上げ処理する。

仕上げ処理には、シリカゲル60（メルク）15gを加
え、溶剤を回転蒸発装置で注意深く蒸発させる。その様
にして得られた吸着物をカラム（シリカゲル150g、直径
3cm、長さ60cm）上に置き、アルミニウムホイルで光り
の影響から保護する。ベンゼン／クロロホルム1:1で溶
離（画分の大きさ15ml）させることにより未変換の原料
（溶離液約0.5リットル）が得られる。続いてベンゼン
／クロロホルム3:7で溶離させることにより、化合物９
（溶離液約1.5リットル）が得られるが、その際、（４
−メチル−フェニル−スルホニル）−ヒドラジドがなお
含まれていることがある。溶離液を回転蒸発装置で注意
深く蒸発させる。収量は、オイルないしオイル状の泡と
してトシルヒドラゾン5.4g（85％）［不純物として（４
−メチル−フェニル−スルホニル）−ヒドラジドを含
む］になる。酢酸エチル／ヘキサンから白色の結晶が得
られる。

融点156〜159℃ ３β−アセトキシ−25−ヒドロキシ−１α,2α−エポキ
シ−コレスタ−5,7−ジエン 250mlの三口フラスコ中で、３β−アセトキシ−25−
ヒドロキシ−１α,2α−エポキシ−コレスト−５−エン
−７−（４−メチル−フェニル−スルホニル）−ヒドラ
ゾン6.4gを採り、無水トルエン（精製し、水素化リチウ
ムまたは水素化リチウム−アルミニウムで留別）100ml
を加えて蒸留する。フラスコにはアルゴン気流を通し、
還流冷却器を備え、アルミニウムホイルで遮光する。こ
のステロイド溶液に水素化リチウム5gを加え、100℃に
加熱する。60分後に変換が終了する。反応混合物を０℃
に冷却し、氷200gおよびメタノール100mlからなる混合
物中に５〜10分間かけて徐々に（ガス発生！）注ぎ込む
（通風！）。フラスコを各50mlのトルエンで数回すす
ぎ、混合物をガス発生が終わるまで攪拌する。分液漏斗
で水相を分離し、有機相を各100mlの蒸留水で中性にな
るまで４〜５回洗浄する。続いて有機相を硫酸ナトリウ
ムで除湿し、回転蒸発装置で30℃で蒸発させる。残留し
たオイル（約4.1g）をクロロホルム20mlに溶解させ、シ
リカゲル60 10gを加え、クロロホルムを回転蒸発装置
で注意深く蒸発させる。得られた吸着物質をカラム（シ
リカゲル60 20g、直径20mm、長さ80cm）の上に置き、
ベンゼン／クロロホルム6:4で溶離させる。薄層クロマ
トグラフィーにより均質である画分を一つに合わせ、回
転蒸発装置で蒸発させる。残留するオイル状ジエンを真
空中でメタノールにより蒸留することにより、固体の泡
状物質に変換し、これをオイルポンプの真空により乾燥
させる（3.2g、収量70％、融点範囲70〜90℃）。この泡
状物質はアルゴン中で密閉し、冷蔵庫中で保存する。

UV（CH₃OH）：λ_max＝268nm、¹H−NMR（CDCl₃）:0.64pp
m（ｓ、3H、18−Ｈ）、1.06（ｓ、3H、19−Ｈ）、0.97
（ｄ、3H、J6.5Hz、21−Ｈ）、1.22（ｓ、6H、26−およ
び27−Ｈ）、2.10（ｓ、3H、CH₃CO）、3.06（ｄ、1H、
Ｊ 3Hz、１−Ｈ）、3.28（ｄ、1H、J2.5Hz、２−
Ｈ）、5.40（ｍ、1H、６−または７−Ｈ）、5.75（ｍ、
1H、７−または６−Ｈ）。

３β−アセトキシ−25−ヒドロキシ−１β,2β−エポキ
シ−コレスト−５−エン−７−オン ３β−アセトキシ−25−ヒドロキシ−コレスタ−1,5
−ジン−７−オン100mgをトルエン10mlに入れ、これに
ｍ−クロロ過安息香酸320mgを加え、40℃に４時間保持
する。この反応溶液を希釈した炭酸水素ナトリウム溶液
と共に振とうし、有機相を中性になるまで洗浄し、除湿
する。溶剤を蒸発させた後に得られる粗製物（96mg）を
シリカゲルでベンゼン／酢酸エチル75:25v/vによりクロ
マトグラフィーにかける。

収量30mg無定形物質 ［α］²⁰ _D＋12゜（CH₃OH） ２β−アセトキシ−１α−ブロモ−３β,25−ジヒドロ
キシ−コレスト−５−エン−７−オン 100mlフラスコ中で、３β−アセトキシ−25−ヒドロ
キシ−コレスタ−1,5−ジエン−７−オン（0.438mmol）
をTHF40mlに溶解させ、３〜４滴の水を加える。この溶
液にＮ−ブロモアセトアミド（7.6mmol）1.05gを加え、
室温で攪拌する。短い誘導期間の後、オレンジ色が生
じ、反応が経過するにつれて暗赤色に変化する。一般的
に反応は２〜３時間で終了する。氷水300mlを加えるこ
とにより、生成物を沈殿させ、吸引分離し、水洗し、乾
燥させ、ベンゼン／アセトンから再結晶化させる。標題
化合物240mg（0.4mmol）が得られる（91.3％）。

融点183〜186℃ ［α］²⁰ _D（ｃ＝１、CHCl₃）＝−22.5゜ ３β−アセトキシ−１β,2β−エポキシ−25−ヒドロキ
シ−コレスト−５−エン−７−オン 上記の実施例で製造したブロモヒドリン55mgを、室温
で酢酸ナトリウムで飽和させた無水エタノール18mlに溶
解させる。この溶液を80℃で１時間攪拌し、続いて真空
中で蒸発させる。粗製物を氷水で処理する。固体を吸引
分離し、アセトンから結晶化させる。エポキシドが白色
結晶形で得られる。

融点91〜92℃ ５−クロロ−２−メチル−ペンタン−２−オール ジエチルエーテル450ml中でマグネシウム44g（1.8モ
ル）およびヨウ化メチル112.6ml（1.8モル）から製造し
たヨウ化メチルマグネシウム溶液に、攪拌し、湿分を排
除しながら、−５℃〜＋５℃で、４−クロロ酪酸エチル
エステル110ml（0.79モル）をジエチルエーテル80mlに
溶解させた溶液を滴下して加える。１時間後、氷で分解
し、形成された塩を6n塩酸約120mlで溶解させ、溶液のp
H値を７に調節する。有機相を分離し、水相を再度ジエ
チルエーテルと共に振とうし、有機相を一つに合わせ、
水洗し、Na₂SO₄で除湿し、エーテルを蒸発させる。

分別蒸留（アルゴン中）により５−クロロ−２−メチ
ル−ペンタン−２−オール62.4g（理論値の78％）がK
_p18 72〜75℃の淡黄色の液体として得られる。保存はK₂
CO₃上で行うのが有利である。この化合物を、メチルグ
リニャール溶液による１−クロロ−５−ヘキサノンの変
換により製造する方法はDE3525801に記載されている。

５−クロロ−２−メチル−２−トリメチルシリルオキシ
−ペンタン ５−クロロ−２−メチル−ペンタン−２−オール41g
を無水クロロホルム500mlに溶解させ、イミダゾール27.
3gを加え、弱く冷却し、湿分を排除しながら、トリメチ
ルクロロシラン49.1mlを攪拌しながら滴下して加える。
１時間後、形成されたイミダゾールヒドロクロリドを濾
別し、クロロホルム溶液をNa₂SO₄およびK₂CO₃と共に強
く攪拌し、次いで除湿剤を濾別し、水酸化カリウム−ス
プリッターを加え、減圧下でクロロホルムを蒸発させ
る。分別蒸留により５−クロロ−２−メチル−トリメチ
ルシリルオキシ−ペンタン38.5g（61％）がK_p18 74〜76
℃の無色の液体として得られる。保存はK₂CO₃上で行う
のが有利である。

３β,25−ジヒドロキシ−24−ホモ−コレスト−1,5−ジ
エン 湿分を排除し、弱いアルゴン気圧下で、マグネシウム
片2.28gを無水テトラヒドロフラン30mlに浸し、1,2−ジ
ブロモエタン0.27mlを加える。５分後、約60〜70℃で、
５−クロロ−２−メチル−２−トリメチル−シリルオキ
シ−ペンタン12g、1,2−ジブロモエタン1.3mlおよび無
水テトラヒドロフラン100mlの混合物を30分間かけ、攪
拌しながら滴下して加え、続いてこの灰緑色の溶液を約
75℃でさらに２時間攪拌する。冷却後、グリニャール溶
液を安全ピペットでアルゴン中で未変換マグネシウムか
ら抜き取り、Sulfierkolbenに移し、約−10℃に冷却す
る。攪拌し、保護気体としてアルゴン中で、（20S）−2
0−トシルオキシメチル−1,5−プレグナジエン−３β−
オール3gを無水テトラヒドロフラン60mlに溶解させた溶
液を加える。続いてすぐ後に、微粉の無水ヨウ化銅
（Ｉ）110mgを加え、０℃でさらに２時間攪拌し、続い
て室温で一晩放置する。次いでこの混合物を飽和塩化ア
ンモニウム溶液500mlに入れ、有機相を分離し、水相を
ベンゼンで抽出する。有機相を一つに合わせ、中性にな
るまで洗浄し、Na₂SO₄で除湿し、濾過し、真空回転蒸発
装置で濃縮した後、淡黄色のオイルが得られる。保護基
を開裂させるために、80％テトラヒドロフラン100ml中
に溶解させ、Ｐ−トルエンスルホン酸1.2gを加える。室
温で１時間放置した後、この混合物を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でpH値７に調節し、クロロホルムを抽出する。
有機相をNa₂SO₄で除湿し、濾過し、真空中で濃縮する。
無水アセトンで数回蒸留した後、標題の化合物1.95g
（理論値の76％）が無色結晶として得られるが、この結
晶はアセトンから再結晶化した後、162〜164℃で融解す
る。

［α］²⁰ _D（ｃ＝１、CHCl₃）−６゜ ３β−アセトキシ−24−ホモ−コレスト−1,5−ジンエ
ン−25−オール ３β,25−ジヒドロキシ−24−ホモ−コレスト−1,5−
ジエン2.3gを無水ピリジン10mlに溶解させ、−５℃に冷
却し、攪拌しながら無水酢酸4mlを加える。その後、室
温で一晩放置する。仕上げ処理のために混合物を強く振
とうしながら氷水上に注ぐ。その際、３β−アセトキシ
−24−ホモ−コレスト−1,5−ジエン−25−オールが無
色の結晶として沈殿する。

融点103〜104℃ 3,25−ジヒドロキシ−24−ホモ−23,24−ジメチル−コ
レスタ−1,5−ジエン ３β−ヒドロキシ−24−ビスホモ−コラ−1,5−ジエ
ン酸メチルエステル4.0g（9.65mMol）をジエチルエーテ
ル40mlに溶解させ、０℃でエチルマグネシウムブロミド
（40.0mMol）の1.74モルエーテル溶液23mlを加える。反
応混合物を室温に温めながら２時間振とうした後、氷水
を注意深く加える。その後、飽和塩化アンモニウム水溶
液40mlを加える。エーテル相を分離し、水溶液を各50ml
のジクロロメタンで２回抽出する。有機相を一つに合わ
せ、硫酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムで除湿する。
溶剤を蒸発させた後、残留物をエーテル／メタノール
（20:1）から再結晶化させる。

収量3.12g（73％）、白色結晶 融点144〜145℃、［α］²⁰ _D（ｃ＝１、CHCl₃）０゜ その後の、最終的に所望の一般式I aの物質への変換
（７位置における酸化、エポキシ化、ヒドラジド形成、
二重結合の導入）は、上記の合成実施例と同様に行う。

グリニャール化のための原料の製造 1.3β−ヒドロキシ−24−ビスホモ−コラ−1,5−ジエン
酸およびそのメチルエステル ３β−ヒドロキシ−20−ヨードメチル−1,5−プレグ
ナジエン500mg（1.13mMol）をDMF30mlに溶解させ、空気
および湿分を排除し、無水ヨウ化マンガン（II）500mg
（1.62mMol）および一般式VIないしVI′（Ｌ＝2,2′ジ
ピリジル）のニッケルキレート錯体340mg（1.13mMol）
を加える。30℃で８時間攪拌した後、最初はワインレッ
ド色であったニッケル錯体の懸濁液が透明の緑色に変化
した。ニッケルキレートをさらに185mg（0.61mMol）加
え、さらに８時間後に145mg（0.48mMol）加える。この
時は、反応混合物の赤色は維持される。変色と平行し
て、薄層クロマトグラフィー（DC）により反応の経過を
追跡する。溶剤を真空蒸発させ、残留物を水および希釈
した塩酸に入れ、水相をクロロホルムで数回抽出し、有
機相を水、チオ硫酸塩溶液および再度水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで除湿する。抽出剤を完全に蒸発させ、残留
物をメタノールから再結晶化させる。

収量330mg、沸点180〜182℃ その様にして製造したステロイドカルボン酸330mg
（0.82mMol）に、水性メタノール中で、エーテル性ジア
ゾメタンを加える。溶剤を蒸発させ、残留物をメタノー
ルから再結晶化させる。

収量284mg、［α］²⁰ _D＝−５゜（クロロホルム中） 酸もメチルエステルも、HPLCで単一の化合物出歩こと
が分かる。

３β−ヒドロキシ−24−ビスホモ−コル−５−エン−酸
およびそのメチルエステル ３β−ヒドロキシ−20−ヨードメチル−５−プレグネ
ン800mg（1.81mMol）を、ヨウ化マンガン（II）500mg
（1.62mMol）および一般式VIないしVI′（Ｌ＝N,N,N′,
N′テトラメチルエチレンジアミン）のニッケルキレー
ト錯体1010mg（4.18mMol）と共に、ジメチルホルムアミ
ド30mlに溶解させ、超音波浴中で２時間反応させる。ス
テロイドカルボン酸への仕上げ処理は1.と同様に行う。

酸のエステル化は、MANDALの指示（Ind.J.Chem.22B
（1983）、505）にしたがい、メタノールおよびトリメ
チルクロロシランにより、再結晶化はアセトンから行
う。

収量430mg、（メチルエステル）融点115〜119℃ 20−tert.−ブチル−ジェニル−シリルオキシ−メチル
−プレグナ−1,5−ジエン−３−オン（２） （20S）−20−ヒドロキシメチル−1,5−プレグナジエ
ン−３−オン8g（24.3mMol）を無水ピリジン200mlに溶
解させ、イミダゾール8g（120mMol）およびtert.−ブチ
ルジフェニルシリルクロリド13g（45mMol）を加え、40
〜80℃で１時間攪拌する。反応終了後（DCで確認、シリ
カゲル メルク、展開液ベンゼン／アセトン9:1）、氷
水中に注ぎ、生じた黄色オイルを分離し、水層を塩化メ
チレンと共に振とうする。この抽出液を分離したオイル
と合わせ、塩化メチレンで希釈し、水洗し、除湿し、真
空蒸発させる。粘性の黄色オイル20gが得られるので、
これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60メル
ク、0.063〜0.2mm、ヘキサン／酢酸エチル80:20までの
比で溶離）により精製する。溶離液の濃縮後、分離が困
難なシリル化剤の残りを含む、無色オイル11.9g（約100
％）が残る。この残留物はそれ以上精製せずに次の工程
に使用する。

IR（CHCl₃）γ_max（cm^-1）:1668、1580、1496、1426、1
378。¹ H−NMR（200MHz）（CDCl₃）δ（ppm）:0.74（ｓ、3H、
18−Ｈ）、1.10（ｓ、9H、−Ｃ（CH₃）_３）、1.17およ
び1.18（ｄ、3H、21−Ｈ）、1.23（ｓ、3H、19−Ｈ）、
2.88および2.96（ｄ、1H1H、Ｈ−4eq.）、3.30−3.45
（ｍ、2H、−CH₂−Ｏ−Si−）、5.43および5.44（ｄ、1
H、６−Ｈ）、5.88−5.93および6.92−7.62（dd、それ
ぞれ1H、AB−系１−Ｈおよび２−Ｈ）、7.38−7.78
（ｍ、芳香族Ｈ）。

20−tert.−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−３
β−ヒドロキシ−プレグナ−1,5−ジエン（３） 水素化ホウ素ナトリウム6g（150mMol）を無水エタノ
ール250mlに溶解させ、この溶液を−25℃に冷却し、攪
拌しながら30分以内に、無水エタノール250ml中の無水
塩化カルシウム10g（90mMol）を加える。−25℃でさら
に30分間攪拌し、続いてこの混合物を、−25℃に冷却し
た、２の化合物10gを350mlの無水エタノールに溶解させ
た溶液に加える。

この混合物を低温で30分間攪拌し、変換終了後（DCで
確認、シリカゲル メルク、展開液ベンゼン／アセトン
9:1）、アセトン200ml、水350mlで希釈し、6nHClでpH3
に調節する。大量の水で希釈し、塩化メチレンと共に振
とうし、有機相を飽和食塩溶液で洗浄し、除湿し、真空
中で濃縮する。

残留物（11g）をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル60メルク、0.063〜0.2mm、ヘキサン酢酸エチル60:4
0までの比で溶離）で精製する。結晶性生成物7.9g（77
％）を得る。

融点138〜142℃ 20−tert.−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−３
β−イソブチルオキシカルボニルオキシプレグナ−1,5
−ジエン（４） ３の化合物4.5g（7.5mMol）をピリジン（KOHで除湿）
60mlに溶解し、クロロ炭酸イソブチルエステル1ml（10m
Mol）を加え、40℃に加熱する。変換完了後（約30分
間、DCで確認、シリカゲル メルク、展開液ベンゼン／
アセトン9:1）、この混合物を氷水中に注ぎ、形成され
た沈殿物を吸引分離する。沈殿物を水洗し、塩化メチレ
ンに入れ、数回水洗し、その溶液を除湿し、真空中で濃
縮する。粘性の黄色物質5.1g（97％）が得られるので、
これをメタノールから再結晶化する。

収量4.8g（90％） 98〜101℃ ３β−イソブチルオキシカルボニルオキシ−22−tert.
−ブチル−ジフェニル−シリルオキシ−プレグナ−1,5
−ジエン−７−オン（５） ４の化合物3.2g（4.7mMol）無水ベンゼン25mlに溶解
し、シリカゲル（メルク60、0.2〜0.5mm）0.2gと共にす
りつぶした無水重クロム酸ナトリウム0.2g（0.8mMol）
を加える。tert.−ブチルヒドロペルオキシド（80％）1
2ml（20mMol）を加え、アルゴン中、40〜60℃で６時間
強く攪拌する。変換終了後（DCで確認、シリカゲル メ
ルク、展開液ベンゼン／アセトン20:1）、クロム酸塩錯
体が完全に沈殿するまでエーテルで希釈し、その錯体か
ら分離し、真空中で濃縮する。粘性の褐色残留物（3.5
g）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60メル
ク、0.063〜0.2mm、ヘキサン／酢酸エチル90:10までの
比で溶離）により精製する。

純粋な結晶性の無色の生成物2.6g（82％）が得られる
が、これはメタノールから再結晶化できる。

融点108〜112℃

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｊ 75/00 Ｃ０７Ｊ 75/00 (72)発明者 アダム，ギュンター ドイツ連邦共和国ハレ、シェレルホフ、 ６ (72)発明者 マルカルト，フォルカー ドイツ連邦共和国ハレ、グローセ、シュ タインシュトラーセ、56 (72)発明者 ワルター，ディルク ドイツ連邦共和国イエナ−ロベダ、カス タニエンシュトラーセ、５ (72)発明者 フィッシャー，ライナルト ドイツ連邦共和国イエナ、ゴルムスドル ファー、シュトラーセ、24 (72)発明者 プロウサ，リヒャルト ドイツ連邦共和国イエナ−ロベダ、クル ト−ツィーア−シュトラーセ、13 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07J 71/00 C07J 3/00 C07J 9/00 C07J 31/00 C07J 41/00 C07J 75/00

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】カルシトリオール（１α,25−ジヒドロキ
   シコレカルシフェロール）、ならびにカルシトリオール
   の側鎖を変形した誘導体を製造するための、一般式Ｉ′ ［式中、 1,2−エポキシ基はα−またはβ−位置にあり、 R¹は、水素原子、それぞれアルキル、アシル、ないしア
   ルコキシ基中に１〜６個の炭素原子を有する、直鎖また
   は分枝鎖のアルキル基、アルキル置換したシリル基、ア
   シル基、アロイル基、アルコキシカルボニル基またはア
   ルコキシアルキル基を、 Ａはメチレン基を、 Ｒは基−（CH₂）_ｎ−CH₂−CR²R³OH（式中、ｎは１〜７
   の整数を、R²およびR³は、互いに独立して、それぞれ水
   素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
   のアルキル基を、あるいはR²およびR³は共通して、側鎖
   の末端位置にある炭素原子と共にシクロプロピル−、−
   ブチル−、−ペンチル−または−ヘキシル環を表す）を
   意味する。］ の原料化合物。
2. 【請求項２】一般式Ｉ （式中、R¹、ＡおよびＲは請求項１の一般式Ｉ′におけ
   る意味を有し、さらにＡは直接結合およびＲはカルバル
   デヒド基−CHOを意味する。） の原料化合物の製造方法であって、（20S）−20−ヒド
   ロキシメチル−1,4−プレグナジエン−３−オン（式I
   I） を、脂肪族C₁〜C₅アルコールのアルカリ塩のエーテル性
   溶液で、（20S）−20−ヒドロキシメチル−1,5−プレグ
   ナジエン−３−オン（式III） に異性体化し、次いで、 ａ）製造すべき一般式Ｉの化合物中で、Ａがメチル基
   を、Ｒが−（CH₂）_ｎ−CH₂−CR²R³OH基を意味する場
   合、この式IIIの化合物を、塩基を加え、一般式R⁴−SO₂
   −Cl（R⁴＝フェニル基またはC₁〜C₄アルキル基）の脂肪
   族または芳香族スルホン酸塩化物で、室温以下で対応す
   る一般式IV a の20−スルホニルオキシメチル化合物に変換し、この化
   合物を複合金属水素化物のアルコール性および／または
   エーテル性溶液で対応する式V a の３β−ヒドロキシ化合物に還元し、次いでこの化合物
   において、場合によりトシレートを対応する臭化物また
   はヨウ化物に変換した後、側鎖を、公知の方法により、
   あるいは有機溶剤または溶剤混合物中、室温〜55℃の反
   応温度で、無水マンガン（II）塩を加えて、一般式VI （式中、 Ｌは2,2′−ジピリジル基（dipy）またはそのアルキル
   置換生成物またはエチレンジアミンないしそのＮ−アル
   キル化誘導体を意味する） のニッケルキレート錯体で置き換えるが、その際反応
   を、Ｌ＝dipyの場合は不均質条件下で、Ｌ＝エチレンジ
   アミンないしそのＮ−アルキル化誘導体の場合は均質相
   中で、同時に超音波を作用させて行い、反応生成物を酸
   性で加水分解し、一般式VII a （式中、R²およびR³は上記の意味を有する。）の化合物
   を得るか、あるいはVIで置き換えた場合は、一般式VII
   a′ （酸基が場合により誘導体化されてもよい） の化合物を得ることにより、構築し、続いて一般式VII
   aまたはVII a′の化合物を［一般式VII a′の化合物の
   場合は、それを化合物R²³MgHal（R²³＝R²＝R³、Hal＝C
   l、Br、Ｉ）で二重にグリニヤール化した後］、第二OH
   基を保護した後、一般式VIII a の化合物に酸化し、これを場合により、R¹がアルキル置
   換したシリル基を意味しない場合、遊離の３−ヒドロキ
   シ化合物を経由して対応する３−シリルエーテルに変換
   し、これを一般式IX a ［式中、Ｒ^１′はアルキル置換したシリル基を意味する
   （1,2α−エポキシド）。］ の化合物に、またはR¹がすでにアシル基またはアロイル
   基を意味しない場合、遊離の３−ヒドロキシ化合物を経
   由して対応する３−アシルオキシ化合物に変換し、これ
   を一般式IX a［式中、Ｒ^１′はアシル基またはアロイル
   基を意味する（1,2β−エポキシド）。］の化合物にエ
   ポキシド化する、あるいは一般式VIII a（式中、R¹はア
   シル基またはアロイル基を意味する。）の化合物を陽性
   ハロゲン、特に陽性臭素を含む化合物により一般式XI の化合物に変換し、これを弱塩基により式IX aβ の1,2β−エポキシドに変換し、場合によりIX aで３−
   シリルエーテルを開裂させ、遊離３−ヒドロキシ化合物
   を経由し、場合により対応する３−アシルオキシ化合物
   （Ｒ^１′＝アシルであるIX a）に変換し、トシルヒドラ
   ジンCH₃−C₆H₄−SO₂−NH−NH₂により一般式X a のトシルヒドラジドに変換し、これを水素化リチウムで
   一般式I a の化合物に変換するか、あるいは ｂ）製造すべき一般式Ｉの化合物の中でＡが直接結合
   を、Ｒがカルバルデヒド基−CHOを意味する場合、式III
   の化合物に容易に開裂し得る保護基R^xを導入し、対応す
   る（20S）−20−置換−メチル−1,5−プレグナジエン−
   ３−オンIV b に変換し、 これを複合金属水素化物により、反応工程IV a→V aと
   同様にして、対応する一般式V b の３−ヒドロキシ化合物に還元し、そこで３−水酸基
   を、塩基の存在下で、一般式Ｒ″OC（Ｏ）Cl（Ｒ″は１
   〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル
   基である）の塩化アルコキシカルボニルでエステル化
   し、続いて得られたエステルを、反応工程VII aないしV
   II a′→VIII aと同様に、アリル位置で対応する一般式
   VIII b の化合物に酸化し、 この化合物を、反応工程VIII a→IX aと同様に、対応す
   る一般式IX b の化合物にエポキシド化し、 この化合物を、反応工程IX a→X aと同様に、トシルヒ
   ドラゾンにより対応する一般式X b のトシルヒドラジドに変換し、これを続いて反応工程X
   a→I aと同様にリチウムヒドラジドにより、一般式I
   b′ の化合物に変換し、保護基R^xを穏やかな条件下で開裂さ
   せ、形成された一般式I b′の20−ヒドロキシメチル化
   合物を最終的に対応する一般式I b の20−アルデヒドに酸化し、続いて所望により３−アル
   コキシカルボニルエステルを通常の方法により他の、上
   記のR¹に記載する置換基に変換することを特徴とする方
   法。
3. 【請求項３】一般式VIII aおよびVIII b （式中、R¹、R²、R³およびｎないしＲ″およびR^xは、請
   求項２に記載する意味を有する。） の中間体。
4. 【請求項４】一般式IX aおよびIX b （式中、R¹、R²、R³およびｎないしＲ″およびR^xは、請
   求項２に記載する意味を有する。） の中間体。
5. 【請求項５】一般式X aおよびX b （式中、R¹、R²、R³およびＲ″およびR^xは、請求項２に
   記載する意味を有する。） の中間体。