JP3037427B2 - カルシトリオールならびにその誘導体を製造するための原料化合物、これらの原料化合物の製造方法ならびにこの方法のための中間体 - Google Patents
カルシトリオールならびにその誘導体を製造するための原料化合物、これらの原料化合物の製造方法ならびにこの方法のための中間体Info
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Description
シコレカルシフェロール)、 ならびにその誘導体を製造するための新規な原料化合
物、とりわけカルシトリオールと比較してC−17側鎖に
変形部分を有する化合物に関する。
著しい効果を有し、それと並んで増殖抑制および細胞分
化効果を有する(H.F.デ ルカ、ステロイドホルモンの
生物化学におけるビタミンDの代謝および機能、HRSG.
H.L.J.メイキン、第2版、ブラックウェル サイエンテ
ィフィック パブリケーション 1984、71〜116頁)。
様々な側鎖変形を有するカルシトリオール誘導体におい
て、これらの誘導体が驚くべきことにカルシトリオール
より都合の良い一連の効果を有し、それらのカルシウム
およびリン酸塩代謝に対する作用はカルシトリオールよ
り明らかに弱くなっているのに対し、増殖抑制および細
胞分化効果はだいたい維持していることが観察されてい
る。
ビタミンD化合物および国際特許出願WO−87/00834に開
示されている24−ヒドロキシ−ビタミンD類似体を挙げ
ることができる。
も、効果の多様性を抑えた、側鎖変形したビタミンD誘
導体を記載しているが、これらの誘導体は式 (式中、 R1は水素または1〜9個の炭素原子を有するアシル基を
表わし、 R2またはR3は水酸基または1〜9個の炭素原子を有する
アシルオキシ基を表わし、その都度他方の置換基が水素
原子を表わすか、あるいはR2およびR3が共通して酸素原
子を表わし、R4およびR5は、互いに独立して、直鎖また
は分枝鎖の4個までの炭素原子を有するアルキル基、ト
リフルオロメチル基を、または共通して第三炭素原子に
より構築された、飽和、不飽和または芳香族炭素環式ま
たは1または2個のN、OまたはS原子を含む複素環式
3、4、5または6員環を表わし、 R6は水素原子を表わし、 BおよびDは、それぞれ水素原子を、または共通して第
二の結合(E−配置二重結合)を表わし、 Aは炭素原子20および22間の直接結合または炭素原子20
および22間のメチレンブリッジ(−CH2−)を表わし、 Xは、n=1〜3であるアルキレン基−(CH2)n−ま
たはアルキレンオキシ基−(CH2)nO−を意味する。) により表される。
いし必要な高投与量における副作用が低減される。
ンD誘導体は、BおよびDがそれぞれ水素原子を表す様
に、C−22ないしC−23アルデヒドを対応するWittig−
Horner試薬で変換し、続いて所望により二重結合に水素
添加することにより得られる。
したカルシトリオール誘導体を製造するための新規な原
料化合物を、ならびにこれらの原料化合物の製造方法を
提供することである。その際、これらの新規な原料化合
物は簡単に、経済的に、且つ高収率で得られる必要があ
る。
ルコキシ基中に1〜6個の炭素原子を有する、直鎖また
は分枝鎖のアルキル基、アルキル置換したシリル基、ア
シル基、アロイル基、アルコキシカルボニル基またはア
ルコキシアルキル基を、 Aはメチレン基を、 Rは基−(CH2)n−CH2−CR2R3OH(式中、nは1〜7
の整数を、R2およびR3は、互いに独立して、それぞれ水
素原子、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
のアルキル基を、あるいはR2およびR3は共通して、側鎖
の末端位置にある炭素原子と共にシクロプロピル−、−
ブチル−、−ペンチル−または−ヘキシル環を表す)
を、あるいは Aは直接結合を、 Rはカルバルデヒド基−CHOを意味する。] の新規な原料化合物により解決される。
により、冒頭に述べた効果の多様性を抑えた貴重な最終
生成物に変換することができる。Rがカルバルデヒド基
を表す場合、対応するWitting試薬で変換することによ
り、(なお)二重結合を含む所望の側鎖が導入される
(カルバーレイら)。二重結合は触媒作用により水素添
加することができる。エポキシドを例えば水素化アルミ
ニウムリチウムで開環し、続いて照射ならびに存在する
保護基の開裂および遊離の水酸基をエーテル化またはエ
ステル化することにより、所望の最終的なビタミンD構
造を得ることができる。
は、公知の(20S)−20−ヒドロキシメチル−1,4−プレ
グナジンエン−3−オン(II) であり、これを本発明により、脂肪族C1〜C5アルコール
のアルカリ塩のエーテル性溶液で、(20S)−20−ヒド
ロキシメチル−1,5−プレグナジエン−3−オン(式II
I) に異性体化し、次いで、 a)製造すべき一般式Iの化合物中で、Aがメチル基
を、Rが−(CH2)n−CH2−CR2R3OH基を意味する場
合、この式IIIの化合物を、塩基を加え、一般式R4−SO2
−Cl(R4=フェニル基またはC1〜C4アルキル基)の脂肪
族または芳香族スルホン酸塩化物で、室温以下で対応す
る一般式IV a の20−スルホニルオキシメチル化合物に変換し、この化
合物を複合金属水素化物のアルコール性および/または
エーテル性溶液で対応する式V a の3β−ヒドロキシ化合物に還元し、次いでこの化合物
において、場合によりトシレートを対応する臭化物また
はヨウ化物に変換した後、側鎖を、公知の方法により、
あるいは有機溶剤または溶剤混合物中、室温〜55℃の反
応温度で、無水マンガン(II)塩を加えて、一般式VI (式中、 Lは2,2′−ジピリジル基(dipy)またはそのアルキル
置換生成物またはエチレンジアミンないしそのN−アル
キル化誘導体を意味する) のニッケルキレート錯体で置き換えるが、その際反応
を、L=dipyの場合は不均質条件下で、L=エチレンジ
アミンないしそのN−アルキル化誘導体の場合は均質相
中で、同時に超音波を作用させて行い、反応生成物を酸
性で加水分解し、一般式VII a (式中、R2およびR3は上記の意味を有する。)の化合物
を得るか、あるいはVIで置き換えた場合は、一般式VII
a′ (酸基が場合により誘導体化されてもよい) の化合物を得ることにより、構築し、続いて一般式VII
aまたはVII a′の化合物を[一般式VII a′の化合物の
場合は、それを化合物R23MgHal(R23=R2=R3、Hal=C
l、Br、I)で二重にグリニヤール化した後]、第二OH
基を保護した後、一般式VIII a の化合物に酸化し、これを場合により、R1がアルキル置
換したシリル基を意味しない場合、遊離の3−ヒドロキ
シ化合物を経由して対応する3−シリルエーテルに変換
し、これを一般式IX a [式中、R1′はアルキル置換したシリル基を意味する
(1,2α−エポキシド)。]の化合物に、またはR1がす
でにアシル基またはアロイル基を意味しない場合、遊離
の3−ヒドロキシ化合物を経由して対応する3−アシル
オキシ化合物に変換し、これを一般式IX a[式中、R
1′はアシル基またはアロイル基を意味する(1,2β−
エポキシド)。]の化合物にエポキシド化する、あるい
は一般式VIII a(式中、R1はアシル基またはアロイル基
を意味する。)の化合物を陽性ハロゲン、特に陽性臭素
を含む化合物により一般式XI の化合物に変換し、これを弱塩基により式IX aβ の1,2β−エポキシドに変換し、場合によりIX aで3−
シリルエーテルを開裂させ、遊離3−ヒドロキシ化合物
を経由し、場合により対応する3−アシルオキシ化合物
(R1′=アシルであるIX a)に変換し、トシルヒドラ
ジンCH3−C6H4−SO2−NH−NH2により一般式X a のトシルヒドラジドに変換し、これを水素化リチウムで
一般式I a の化合物に変換するか、あるいは b)製造すべき一般式Iの化合物の中でAが直接結合
を、Rがカルバルデヒド基−CHOを意味する場合、式III
の化合物に、容易に開裂し得る保護基Rxを導入し、対応
する(20S)−20−置換−メチル−1,5−プレグナジエン
−3−オンIV b に変換し、 これを複合金属水素化物により、反応工程IV a→V aと
同様にして、対応する一般式V b の3−ヒドロキシ化合物に還元し、そこで3−水酸基
を、塩基の存在下で、一般式R″OC(O)Cl(R″は1
〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル
基である)の塩化アルコキシカルボニルでエステル化
し、続いて得られたエステルを、反応工程VII aないしV
II a′→VIII aと同様に、アリル位置で対応する一般式
VIII b の化合物に酸化し、 この化合物を、反応工程VIII a→IX aと同様に、対応す
る一般式IX b の化合物にエポキシド化し、 この化合物を、反応工程IX a→X aと同様に、トシルヒ
ドラゾンにより対応する一般式X b のトシルヒドラジドに変換し、これを続いて反応工程X
a→I aと同様にリチウムヒドラジドにより、一般式I
b′ の化合物に変換し、保護基Rxを穏やかな条件下で開裂さ
せ、形成された一般式I b′の20−ヒドロキシメチル化
合物を最終的に対応する一般式I b の20−アルデヒドに酸化し、続いて所望により3−アル
コキシカルボニルエステルを通常の方法により他の、上
記のR1に記載する置換基に変換する。
78)により容易に得られる、一般式IIの化合物、(20
S)−20−ヒドロキシメチル−1,4−プレグナジエン−3
−オンの、一般式IIIの化合物への異性体化はすでに公
知である(DE−OS 2746107)。この異性体化には、比
較的高価な双極性非プロトン性溶剤(ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルリン酸トリアミド)およびカリウム
−tert.−ブタノラートないし水素化ナトリウム(Helv.
Chim.Acta64(1981)1870)を使用する。
ーテル中の脂肪族C1〜C5アルコールのアルカリ塩によ
り、好ましくはテトラヒドロフラン中のカリウムブタン
−2−オラート(DD−WP 114807)を使用して、化合物
IIIの3−ケト−1,5−ジエン系に異性体化できることが
分かった。所望の式Iの最終生成物に応じて、化合物II
Iをさらに処理する。
温以下の温度で、IIIを脂肪族または芳香族スルホン酸
塩化物により対応する一般式IV aの20−スルホニルオキ
シメチル化合物に変換し、これを、アルコール性または
エーテル性溶剤中の複合金属水素化物またはそれらの混
合物により、対応する3β−ヒドロキシ化合物V aに還
元する。
度で、前もって製造しておいた対応するスルホン酸塩化
物および液体有機塩基からなる混合物中に入れ、完全に
変換されるまで反応させ、次いで水を加えて処理するこ
とにより、非常に効果的に脂肪族または芳香族スルホン
酸エステル基に変換することができる。スルホン酸塩化
物として、好ましくは芳香族スルホン酸塩化物、例えば
p−トルエンスルホクロリド、および塩基として、好ま
しくはピリジンを使用する。3−ケト−1,5−ジエン系
は、酸性または塩基性で容易に3−ケト−1,4−ジエン
系に移行することが分かっているので、この反応が順調
に推移することは驚くべきことである。その様な置き換
えは、スルホン酸エステル形成では観察されていない。
トリウム、カルシウムおよびリチウム、または水素化リ
チウムアルミニウムの様な複合金属水素化物により3β
−水酸基に還元される。その際、室温以下の温度で作業
を行うと、還元剤に対して敏感な第一スルホン酸エステ
ル基の攻撃が起こらない。
化ホウ素カルシウムにより行うが、その際、純粋な3β
−ヒドロキシ−1,5−ジエン化合物が得られ、3α−ヒ
ドロキシ化合物または1,2−飽和化合物は実際上形成さ
れない。5−二重結合の4位置への逆異性体化は観察さ
れない。
誘導体に関して典型的な17−炭素側鎖の構築にのみ使わ
れる。この工程は、公知の方法によるか、あるいは式VI のニッケルオキサシクロヘキサノンで変換することによ
り行う。
法があるが、そこでは、一般式V aの化合物を、場合に
よりスルホン酸エステル基を対応する臭化物またはヨウ
化物に変換した後、式 (式中、R8=H、ヒドロキシ保護基またはMgX、X=B
r、Cl) のグリニャール化合物と反応させる。使用するグリニャ
ール化合物の鎖長ならびにR2およびR3を変えることによ
り、多くの異なった式VII aの化合物を得ることができ
る。
物V a(スルホンエステル基を臭素またはヨウ素に対し
て変換した後)を式 (式中、Lは式VIにおけるのと同じ意味を有する) のニッケルオキサシクロペンタノンで変換する。この変
換は、無水マンガン−II−塩の存在下で有機溶剤中で行
う。その際、C25ステロイドカルボン酸 が生じる。
ン酸は、対応する、式VIの同族体ニッケルオキサシクロ
ヘキサノンで変換することにより得られることが分かっ
た。
の特許および文献に記載されている。
体は、ニッケル(O)錯体および無水グルタル酸から初
めて製造された(ヤマモトら、Chem.Lett.1983、11
5)。しかし、生じたニッケル環式化合物は構造的に単
一ではなく、異性体化反応を起こし、環の収縮により、
一般式VI′ に相当する枝分かれしたキレート環を生じる(ヤマモト
ら、Bull.Chem.Soc.Jpn.、57(1984)、2741)。その
際、平衡は、例えば上記の配位子を含むニッケルキレー
ト錯体の場合は、枝分れしたキレート環を有する異性体
の側に80%寄っている。このニッケル環式化合物をC26
ステロイドカルボン酸の合成に、しかもDD−PS 273065
に記載されているのと同様の方法で適用すると、構造的
な単一性がないために、枝分れしていないステロイドカ
ルボン酸60%および枝分れしたステロイドカルボン酸40
%からなる混合物が得られる。
離することは非常に経費がかかり、その方法全体の収率
が大きく低下するので、著しい欠点である。
ステロイドを、スルホンエステル基を対応する臭化物ま
たはヨウ化物に変換した後、一般式VI(式中、L=2,2
−ジピリジル(dipy)またはそのアルキル置換生成物ま
たはエチレンジアミンないしそのN−アルキル化誘導体
を意味する)のニッケルキレート錯体により、有機溶剤
または溶剤混合物中で変換するが、その際、L=dipyま
たはそのアルキル置換生成物の場合は反応を不均質条件
下で、L=エチレンジアミンないしそのN−アルキル化
誘導体の場合は均質相中で、同時に超音波を作用させて
行い、反応生成物を酸性で加水分解することにより、製
造する。
ート錯体でC22ステロイドを、ジメチルホルムアミド(D
MF)またはDMFと芳香族炭化水素からなる混合物中で変
換することにより、異性体的に100%純粋な、一般式VII
a′の枝分れしていないC26ステロイドカルボン酸が得
られる。反応を有利に進めるには、配位子としてdipyな
いしそのアルキル置換誘導体を含む、難溶性のニッケル
キレート錯体の場合は不均質反応を行うこと、あるいは
配位子としてエチレンジアミンないしそのアルキル置換
生成物を含む錯体の場合は超音波を同時に作用させるこ
とが不可欠である。
間は5時間〜48時間である。好ましくは、ステロイドハ
ロゲン化物は30℃で変換する。ステロイドハロゲン化物
1モルの変換には、ニッケルキレート錯体1.5モル〜2.5
モルを使用する。反応速度および収率を増加させるに
は、ヨウ化マンガン、臭化マンガンまたは酢酸マンガン
の様な無水マンガン(II)塩を加えるのが有利である。
好ましくは、ステロイドハロゲン化物1モルあたりヨウ
化マンガン1モルを使用する。酸性加水分解の後、C26
カルボン酸が高収率で、異性体的に純粋な形で得られ
る。得られたC26カルボン酸は、それ自体公知の有機化
学的方法により誘導体化することができる(エステル、
アミド、酸塩化物、等)。
イドおよび一般式VIのニッケルキレート錯体から一工程
で、高収率および100%の異性体純度で、枝分れしてい
ないC26ステロイドカルボン酸を製造できることであ
る。
ルオキサシクロペンタノンにより得られるC25ステロイ
ドカルボン酸を酸化する前に、これらの化合物の中に、
化合物R23MgHal(R23=R2=R3、Hal=Cl、Br、I)で二
重グリニャール化することにより、R2およびR3基を導入
する。
を(二重グリニャール化の後)選択的に7位置で酸化
し、続いて1,2−二重結合をエポキシド化する。その
際、エポキシド化の立体化学的経過は、3−炭素原子の
酸素原子の所にある置換基R1により非常に大きく左右さ
れる。
ケト基を導入する方法はすでに公知であるが、3β−置
換したΔ1,5ステロイドの酸化はこれまで開示されてい
ない。容易に入手できる、一般式VII aないしVII a′の
3β−置換された1,5−ジエン−ステロイド(シャピ
ロ、E.ら、Steroids 8(1966)461)は、驚くべきこ
とに、有機溶剤中でクロム(VI)化合物により、対応す
る一般式VIII aの7−ケトンに酸化されることが分かっ
た。この酸化は、アリル酸化に関して文献に記載されて
いる系、つまり氷酢酸/無水酢酸中のクロム酸ナトリウ
ム(US 2505656)、ピリジン中の三酸化クロム(ダウ
ベン、W.G.、M.ローバーおよびD.S.フラートン、J.Org.
Chem.34(1969)3587;コリンズ、J.C.、W.W.ヘスおよび
F.J.フランク、Tetr.Lett.1968、3363)、ジクロロメタ
ン中の三酸化クロムおよびジメチルピラゾールまたはピ
ラゾール(サルモンド、W.G.、M.A.バルタおよびJ.L.ハ
ーベンス、J.Org.Chem.43(1978)2057、US4006172)、
テトラクロロメタン中のクロム酸tert.−ブチル(ホイ
スラー、K.およびA.ウェットシュタイン、Helv.Chim.Ac
ta35(1952)284)、相転位条件下の三酸化クロム(Sin
gh.C.、Indian J.Chem.Sect.B 24B(1985)300)また
は触媒量の塩化クロム酸ピリジニウムの存在下のtert.
−ブチルヒドロペルオキシド(N.Chidambaranら、J.Or
g.Chem.52(1987)5048)により行うことができる。
反応はまったく、あるいはほんの僅かしか起きなかっ
た。反応温度は、採用する方法により−50℃〜+40℃で
ある。処理は通常水を加え、ステロイドからクロム塩を
分離して行う。後に続く反応で、一般式VIII aの化合物
に1,2−エポキシ基を導入する。エポキシド化は有機溶
剤中で有機過酸により行う。続いて存在する保護基を場
合により通常の方法により開裂させる。R1としてのシリ
ル基が、導入されるエポキシ基を特に1,2α位置に導
き、対応する3−アシルオキシ化合物のエポキシド化は
本質的に1,2βエポキシドに導く。どちらの場合も、エ
ポキシド化は、ステロイド1モルあたり有機過酸1.5〜
4モルで行われる。過酸としては、例えばm−クロロ過
安息香酸、過安息香酸、モノ過フタル酸またはm−ジニ
トロ過安息香酸をエーテル、トルエン、ベンゼン、クロ
ロホルムまたはジクロロメタン中で、室温または+50℃
までの温度で使用する。これらの条件下で、5−二重結
合に対する攻撃はまったく、あるいはほとんど観察され
なかった。十分に変換した後、塩基性で処理する。主生
成物として生じた1α、2αないし1β、2βエポキシ
ドはクロマトグラフィーまたは再結晶化により、その都
度共に形成された他のエポキシドから分離する。3βシ
リルエーテル基の、対応する3βヒドロキシ化合物への
開裂は、酸性で、またはフッ化物イオンにより行われ、
排除またはエポキシド開環は起きない。一般式VIII a
(式中、R1はアシルまたはアロイル基を意味する)の化
合物を直接エポキシド化する代わりに、一般式XI の2β−O−置換した1α−ハロゲン−3β−ヒドロキ
シ−Δ5−7−ケト−ステロイドを経由して一般式IX a
β の1,2βエポキシドを得ることができる。
溶剤中で、水を加えて、陽性ハロゲン、特に陽性臭素を
含む化合物で置き換えることにより得られる。
えずに、N−ブロモアセトアミドまたはN−ブロモスク
シンイミドまたは他の陽性臭素を含む化合物により、オ
レフィンからブロモヒドリンを製造できることが公知で
ある(ホウベン−ワイル、V/4巻、139頁、ゲオルグ テ
ィーメ出版、シュツットガルト1960、H.B.ヘンベスト、
R.A.L.ウィルソン、J.Chem.Soc.1959、4136、E.グロッ
ター、P.クリンスキー、J.Chem.Soc.Perkin I1978、40
8、フィーザー、フィーザー、有機合成用の試薬、Bde1
〜11、J.ウイリー出版、ニューヨーク)。
対応する1β、2β−エポキシ−ステロイドに変換され
る。その際、R1基はステロイド骨格の2位置から3位置
に戻る。
ブロモアセトアミドまたはN−ブロモスクシンイミドに
より、ジオキサン/水、アセトン/水、tert.−ブタノ
ール/水、ピリジン/ベンゼン/水中で、p−トルエン
スルホン、硫酸、氷酢酸または過塩素酸の様な触媒量の
酸を加えて、または加えずに達成することができる。さ
らに、溶剤としてジメトキシエタン/水、テトラヒドロ
フラン/水およびジメチルスルホキシド/水を使用する
ことができる。
合物を使用することができる。好ましくは反応をテトラ
ヒドロフラン/水中、室温で、N−ブロモアセトアミド
により行う。4〜15倍過剰の臭素化剤を使用する。反応
温度は−5℃〜+30℃でよい。変換が十分であるから、
薄層クロマトグラフィーにより確認する。仕上げは通常
水を加えて行う。その際、所望の反応生成物が良好な収
率で、高純度で沈殿する。
ることを考えると、求電子性臭素の攻撃がα側から実際
上完全に行われることは驚くべきことである。5位置の
二重結合における反応は、上記の条件下では起きない。
−7−ケト−ステロイドは、有機プロトン性溶剤(例え
ば低級アルコール)、双極性非プロトン性溶剤(例えば
テトラヒドロフランの様なエーテル)または非極性溶剤
(例えばトルエン)中で加熱しながら、(4−メチルフ
ェニルスルホニル)ヒドラジドにより、対応する7−
(4−メチルフェニルスルホニル)ヒドラゾンXaに変換
し、これを嫌気性条件下で、好適なエーテル(例えばテ
トラヒドロフラン)または非極性溶剤(例えばトルエ
ン)中で加熱しながら、最終的に望ましい、共役5
(6)、7(8)−ジエン系を有する一般式I aの生成
物に変換する。
ために、一般式I bの原料を得る必要がある場合、上記
の反応系列を、最後の反応工程で初めて、側鎖構築に好
適な一般式I bのC22アルデヒド(ないしそのC23同族
体)を構築する様に変形しなければならない。しかし、
この変形は、C17側鎖に必要な反応にのみ関連する。1,2
α−エポキシ基の存在下で5(6)、7(8)−ジエン
系を導入するためにステロイドの基本骨格で行う反応
は、上記のIII→IV a→V a→VII a/VII a′→VIII a→I
X a→X a→I aの反応工程と同じである。反応順序III→
IV b→V b→VIII b→IX b→X b→I bでは、C17側鎖はア
ルデヒドI bから初めて構築されるので、上記の合成経
路に含まれる、側鎖を構築するための工程V a→VII aな
いしVII a′は飛び越えている。
に開裂し得る保護基Rxに変換(一般式IV bの化合物)に
変換するが、その例としては、低級アルキルエーテル、
ギ酸エステル、ならびにテトラヒドロピラニルエーテル
を挙げることができる。一般式V bの3−ヒドロキシ化
合物への還元は、IV a→V aの還元と同様、例えば還元
剤として水素化ホウ素カルシウムにより行う。VII a/VI
I a′→VIII aと同様に7位置におけるアリル酸化の前
に、塩基の存在下で、3−水酸基を一般式R″OC(O)
Cl(R″=直鎖または分枝鎖の、1〜6個の炭素原子を
有するアルキル基)の塩化アルコキシカルボニルにより
エステル化する。一般式IX bの1,2α−エポキシドへの
エポキシド化および7−フェニルヒドラゾンX bの形成
も、VIII a→IX a→X aの変換と同様に行う。
に開裂させ、遊離した一般式I b″の20−ヒドロキシメ
チル化合物を酸化することにより、最終的に所望の一般
式I bのアルデヒドが得られる。
ム、重クロム酸ピリジニウムまたはジメチルスルホキシ
ドを使用することができる。
ルデヒドI bのC17側鎖は、通常の方法により同族体化す
ることができる。
−3−オン 水酸化カリウム17.5gおよびブタン−2−オール250ml
から製造したカリウムブタン−2−オラートに、保護気
体中で、(20S)−20ヒドロキシメチル−1,4−プレグナ
ジエン−3−オン10gを無水テトラヒドロラン150mlに溶
解させた溶液を加える。この懸濁液を室温で3時間攪拌
する。その後、この混合物を、−10℃で、塩化アンモニ
ウムおよび二酸化炭素で飽和した水溶液200mlおよび半
濃塩酸8mlからなる溶液に攪拌しながら加えるが、その
際、温度が上昇することがある。pH値を4に調節し、60
分後に吸引分離し、水で中性になるまで洗浄し、乾燥さ
せる。
ら再結晶化により融点は168〜172℃に増加。
ン−3−オン p−トルエンスルホクロリド56gおよび無水ピリジン2
00mlを−10℃で20分間攪拌する。これに(20S)−20−
ヒドロキシメチル−1,5−プレグナジエン−3−オン40g
を加える。0℃で4時間攪拌した後、反応混合物を氷水
2リットル中に滴下し、さらに1時間攪拌する。生成物
を吸引分離し、水洗し、乾燥させる。
より融点は125〜128℃に増加。
−1,5−プレグナジエン 無水塩化カルシウム53gを無水エタノール1リットル
に溶解させた溶液を、−30℃で攪拌しながら、水素化ホ
ウ素ナトリウム32gを無水エタノール1リットルに溶解
させ、冷却した溶液に滴下する。その様にして得られた
水素化ホウ素カルシウム溶液を、−20℃で攪拌しなが
ら、(20S)−20−トシルオキシメチル−1,5−プレグナ
ジエン−3−オン50gを無水エタノール660mlに分散させ
た懸濁液に加える。3時間後、1リットルのアセトンを
滴下して加えるが、その際温度は0℃に上昇する。30分
間攪拌した後、水2リットルを滴下して加え、さらに30
分間攪拌した後、半濃塩酸100mlを加える。この懸濁液
を冷却し、数時間後、真空中で約1リットル体積に濃縮
する。次いで、水4リットルを加え、再度冷却する。数
時間後、生成物を吸引分離し、水洗し、乾燥させる。
ら注意深く再結晶化させる。微細な白色の結晶35gが得
られる。融点85〜88℃。
THF37mlおよび2−メチル−2−トリメチルシリルオキ
シ−4−クロロブタン3.11gから新たに調製したグリニ
ャール溶液38mlを入れ、0℃に冷却する。次いで、無水
塩化リチウム48mg、無水塩化銅(II)77.6mgおよびTHF
5.6mlから新たに調製したテトラクロロ銅酸二リチウム
溶液2mlを加える。10分後、3β−tert.−ブチル−ジメ
チルシリルオキシ−22−トシルオキシ−23,24−ビスノ
ルコラ−1,5−ジエン810mgをTHF11mlに溶解させた溶液
を2分以内に加え、0℃で2時間攪拌し、次いで室温に
温める。この混合物を一晩放置し、濾過し、飽和NH4Cl
溶液を加えて約240mlに調節し、相分離し、水相をベン
ゼンで抽出し、中性になるまで水洗し、Na2SO4で除湿
し、濾過し、真空回転蒸発装置で濃縮した後、やや黄色
がかった結晶性物質が得られる。残留物にアセトン15ml
を加え、懸濁液を濃い粥状に濃縮する。次いで低温で吸
引分離し、少量の冷アセトンで洗浄し、3β−tert.−
ブチルジメチルシリルオキシ−25−トリメチルシリルオ
キシ−コレスタ−1,5−ジエン(白色、葉状結晶)740mg
を得る。
れ、この溶液に室温で希釈した塩酸を加える。2時間
後、水を加え、塩化メチレンで抽出し、中性になるまで
洗浄し、真空回転蒸発装置で濃縮する。残留物をアセト
ンから結晶させることにより、1,5−コレスタジエン−
3β,25−ジオールが白色結晶として得られる。
4−酸およびそのメチルエステル 3β−ヒドロキシ−20−ヨードメチル−5−プレグネ
ン800mg(1.81mmol)を、ヨウ化マンガン(II)500mg
(1.62mmol)および式VIないしVI′(L=N,N,N′,N′
−テトラメチルエチレンジアミン)のニッケルキレート
錯体1010mg(4.18mmol)と共にジメチルホルムアミド30
mlに溶解させ、超音波浴中で2時間反応させる。反応の
経過は薄層クロマトグラフィーにより追跡する。仕上げ
処理のために溶剤を真空中で除去し、残留物を水および
希釈した塩酸中に入れ、水相をクロロホルムで数回抽出
する。有機相を水、チオ硫酸塩溶液、および再度水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで除湿する。抽出剤を十分に留別
し、残留物をメタノールから再結晶化させる。酸のエス
テル化は、Ind.J.Chem.22B(1983)、505の記載にした
がってメタノールおよびトリメチルクロロシランにより
行う。アセトンから再結晶化後の収量430mg 融点115〜119℃ [α]20 D(c=1、CHCl3)−35゜ 3β−アセトキシ−25−ヒドロキシ−コレスタ−1,5−
ジエン 3β,25−ジヒドロキシコレスタ−1,5−ジエン20gを7
5mlのSulfierkolben中、湿分を排除してピリジン90mlに
溶解させ、−5℃に冷却し、この温度で攪拌しながら、
温度が+5℃を超えない様に無水酢酸90mlを加える。こ
の温度(0〜5℃)で20分間攪拌する。続いて室温に温
める。変換は、室温で約3時間攪拌した後終了する。仕
上げ処理のために混合物を強く振とうしながら1リット
ル氷水に入れる。最終生成物はただちに結晶化し、氷が
融解した後、G3−フリットで吸引分離し、約1リットル
の水で洗浄し、乾燥させる。融点119〜121℃ 3β−アセトキシ−25−ヒドロキシ−コレスタ−1,5−
ジエン−7−オン a)融解した無水クロム酸ナトリウム0.2g(0.76mmol)
をシリカゲル(メルク60、0.2〜0.5mm)0.2gとすりつぶ
しながら密に混合し、3β−アセトキシ−25−ヒドロキ
シコレスタ−1,5−ジエン10g(22.6mmol)をベンゼン80
mlに溶解させた溶液に加える。続いて、約80%のt−ブ
チルヒドロペルオキシド12ml(約96mmol)を加え、50℃
で4〜5時間攪拌する。反応終了後(DCで確認、シリカ
ゲル、メルク、展開液ベンゼン/アセトン9:1)、エー
テル(400ml)で希釈し、濾過し、残留物をカラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル メルク60、0.2〜0.5mm、
100g)で精製する。これには、残留物を酢酸エチル50ml
に溶解させ、シリカゲル10gに結合させ、回転蒸発装置
で溶剤を留別する。このシリカゲルをすでに重点下カラ
ム上に載せる。続いてヘキサン/酢酸エチルで、エステ
ルの量を60:40になるまで増加しながら溶離する(ヘキ
サン1.2リットル、酢酸エチル400mlをMolsieb4オングス
トロームにより乾燥)。濃縮後、精製された粗製物9.6g
(94%)が得られ、これはヘキサンで固体であり、それ
以上精製せずに次の工程に使用できる。それ以上の精製
は、加圧下でシリカゲル メルク60(0.063〜0.2mm)の
カラムクロマトグラフィーにより行う(比率60:40まで
のヘキサン/酢酸エチルで溶離)ことができる。収量7.
6g(74%)、(UV(CH3OH)λmax=233nm、ε=1054
1)。分析目的で、試料を繰り返し加圧クロマトグラフ
ィーないしヘキサン/エーテル1:1からの再結晶化によ
り精製した。
(M+)、438(M+−H2O)、396(M+−CH3COOH)、378(M
+−H2O−CH3COOH) b)ピリジン0.79gを、−30℃で攪拌しながら、三酸化
クロム1gをジクロロメタン20mlに溶解させた溶液に加え
る。10分後、3β−アセトキシ−25−ヒドロキシ−コレ
スタ−1,5−ジエン200mgを加える。この反応混合物を攪
拌しながら室温に温める。反応は3〜4時間で終了す
る。亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、10%塩酸で
酸性化した後、有機相を分離し、水相をエーテルで2回
抽出する。有機相を中性になるまで洗浄し、Na2SO4で除
湿し、真空中で蒸発させる。粗製物をシリカゲル(メル
ク)のカラムクロマトグラフィーによりガソリン/酢酸
75:25v/vで精製する。
せた溶液に、−30℃で攪拌しながら、3,5−ジメチルピ
ラゾール1gを加える。この溶液に3β−アセトキシ−25
−ヒドロキシ−コレスタ−1,5−ジエン170mgを加える。
変換は−20℃で4時間攪拌した後終了する。この反応溶
液に亜硫酸水素ナトリウムの飽和溶液を加え、10%塩酸
を加えて水相をpH5〜6に調節する。有機相を分離し、
中性になるまで洗浄し、乾燥させる。粗製物の粗製は
a)に記載する様にしてカラムクロマトグラフィーによ
り行う。
オン 500mlの一口フラスコ中で、3β−アセトキシ−25−
ヒドロキシ−コレスタ−1,5−ジエン−7−オン10gをジ
オキサン80mlに溶解させ、メタノール80mlを加える。そ
の後、炭酸カリウム10gを蒸留水40mlに溶解させた溶液
を加え、フラスコを振とうし、続いて水浴上で40℃に温
める。40℃で60分後、薄層クロマトグラフィーにより反
応が完了したかどうかを確認する。仕上げ処理を行うた
めに、反応混合物を回転蒸発装置で結晶化が開始される
まで蒸発させ、次いで水500ml中に注ぎ込む。無定形の
固体生成物を吸引分離し、水で3〜4回洗浄し、オイル
ポンプによる真空中、50℃で乾燥させる。最後にジエチ
ルエーテル50mlから再結晶化させる。結晶性物質を吸引
分離し、少量の冷ジエチルエーテルで洗浄し、オイルポ
ンプによる真空中で乾燥させる。葉状結晶性の生成物7.
7g(84.8%)が得られる。
UV(CH3OH):λmax=236nm、ε=11360 3β−tert.−ブチルジメチルシリルオキシ−25−ヒド
ロキシ−コレスタ−1,5−ジエン−7−オン a)100mlの一口フラスコ中で、3β,25−ジヒドロキシ
−コレスタ−1,5−ジオン−7−オン8gをジメチルホル
ムアミド30mlに溶解させ、イミダゾール8gを加える。続
いてt−ブチルジメチルシリルクロリド8gを加える。5
〜10分後、結晶化が始まる。さらに30分間攪拌し、粥状
の結晶液をジエチルエーテル20mlおよび水200mlの混合
物中に溶解させ、分液漏斗中に移す。強く振とうした後
相を分離する。エーテル相を各50mlの水で数回洗浄した
後、硫酸ナトリウムで除湿する。溶剤を真空(回転蒸発
装置)蒸発させる。その際析出する粗製物をクロロホル
ム100mlに溶解させ、シリカゲル20gに結合させ、溶剤を
回転蒸発装置で蒸発させる。吸着した物質を短いカラム
(シリカゲル50g、直径5cm)上に置き、ベンゼン:クロ
ロホルム1:1(1 1)で溶離させる。溶剤を回転蒸発
装置で蒸発させ、結晶性の3β−(t−ブチルジメチル
シリルオキシ)−25−ヒドロキシコレスタ−1,5−ジエ
ン−7−オン9.6gを得る。メタノール/ヘキサンから結
晶化させることによりさらに精製することができる。
(CH3OH):λmax=236nm、ε=12400 b)三酸化クロム5.84gを無水ジクロロメタン51.5mlに
分散させた懸濁液に、−30℃で攪拌しながら、3,5ジメ
チルピラゾール5.84gを加える。20分後、この溶液に、
3β−tert.−ブチルジメチルシリルオキシ−25−ヒド
ロキシ−コレスタ−1,5−ジエン1.73gを無水ジクロロメ
タンに溶解させた溶液を−25℃で5分間以内に加える。
温度−20℃〜0℃で1時間後、希釈塩酸(1:1)180mlお
よび亜硫酸水素ナトリウムの飽和溶液540mlを加える。
有機相を分離し、水相を各200mlのジクロロメタンで2
回抽出する。有機相を一つに合わせ、各150mlの半濃塩
酸で5回、各130mlの炭酸ナトリウム飽和溶液で2回、
水で2回洗浄し、除湿し、真空中で濃縮する。残留物を
シリカゲル60(メルク社)40gでベンゼン/酢酸エチル9
5.5v/vおよび90:10v/vでクロマトグラフィーにかける 収量1.22g 融点190〜192℃ 3β−アセトキシ−25−ヒドロキシ−1α,2α−エポキ
シ−コレスト−5−エン−7−オン a)3β−tert.−ブチルジメチルシリルオキシ−1α,
2α−エポキシ−25−ヒドロキシ−コレスト−5−エン
−7−オン 3β−tert.−ブチルジメチルシリルオキシ−25−ヒ
ドロキシ−コレスタ−1,5−ジエン−7−オン530mgを無
水ジクロロメタン30mlに溶解させ、m−クロロ過安息香
酸460mgを加え、40℃に加熱する。4時間後、真空中で
乾燥するまで濃縮し、残留物をエーテルに溶解させ、飽
和NaHCO3溶液で抽出する。有機相を水洗し、除湿し、真
空中で蒸発させる。残留物(502mg)をシリカゲル60
(メルク社)でベンゼン/酢酸エチル90:10v/vによりク
ロマトグラフィーにかける。
レスト−5−エン−7−オン 500mlの一口フラスコ中で、3β−tert.−ブチルジメ
チルシリルオキシ−1α,2α−オキシド−25−ヒドロキ
シ−コレスト−5−エン−7−オン5.5gをテトラヒドロ
フラン100mlに溶解させ、氷酢酸100mlならびに強く振と
うしながら水50mlを加える。フラスコに還流冷却器を取
り付け、反応混合物を水浴中、60℃に加熱する。反応は
約3日間で終了(DCで確認)するが、場合により反応時
間を延長してもよい。完全に変換した後、室温に冷却
し、回転蒸発装置で結晶化が始まるまで蒸発させる。続
いて水200mlを加え、沈殿物を吸引分離する(G3フリッ
ト)。蒸留水で中性になるまで洗浄する(指示紙で確
認)。無定形のフィルター残留物をクロロホルムに溶解
させ、溶液を硫酸ナトリウムで除湿する。硫酸ナトリウ
ムを吸引分離した後、クロロホルムを回転蒸発装置で蒸
発させる。その様にして得られた粗製物(3.7g)は、そ
れ以上精製せずに、下記の方法によりアセチル化する
(下記実施例参照)。
ポキシ−コレスト−5−エン−7−オン 250ミリリの一口フラスコ中で、3β,25−ジヒドロキ
シ−1α,2α−エポキシ−コレスト−5−エン−7−オ
ン4.3gを新たに残留したピリジン50ml中に溶解させる。
この溶液を+10℃に冷却し、無水酢酸50mlを少量ずつ加
える(フラスコの加熱を避ける)。フラスコを密閉し、
室温で約2時間放置する(DCにより反応の完了を確
認)。仕上げ処理のため、反応混合物を強く攪拌しなが
ら水300ml中に徐々に注ぎ込む。続いてさらに20分間攪
拌する。細かい結晶性沈殿フリット(G3)で濾過する。
フィルター残留物を、ピリジンおよび無水酢酸がなくな
るまで蒸留水で洗浄する(臭気検査)。粗製物(約5g)
を真空乾燥装置中、五酸化リン上で乾燥させる。粗製物
(約90%α−エポキシドおよび10%β−エポキシドから
なる混合物)2.5gをクロロホルム50mlに溶解させシリカ
ゲル(メルク60)6gを加える。クロロホルムを回転蒸発
装置で蒸発させる。得られた吸着物質をカラム(シリカ
ゲルメルク60 100g、直径2cm、長さ100cm)上に置き、
ベンゼン/酢酸エチル7:3で溶離させる(画分の大きさ1
5ml)。純粋なエポキシドを含む画分を一つに合わせ、
回転蒸発装置により40℃で蒸発させ、残留物をオイルポ
ンプで得た真空中、室温で重量が一定になるまで乾燥さ
せる(収量1.7g)。酢酸エチル/ヘキサンから結晶化さ
せることにより、分析上純粋な生成物を得る。
3OH):λmax=232nm、ε=11234 3β−アセトキシ−25−ヒドロキシ−1α,2α−エポキ
シ−コレスト−5−エン−7−(4−メチルフェニルス
ルホニル)−ヒドラゾン 3β−アセトキシ−25−ヒドロキシ−1α,2α−エポキ
シ−コレスト−5−エン−7−(4−メチル−フェニル
−スルホニル)−ヒドラゾンの変換 (4−メチル−フェニル−スルホニル)−ヒドラジド
による変換は、還流冷却器を備えた、乾燥した100ml三
口フラスコ中で、嫌気性条件下(弱いアルゴン気流)で
行う。3β−アセトキシ−25−ヒドロキシ−1α,2α−
エポキシ−コレスト−5−エン−7−オン4.8gを無水テ
トラヒドロフラン100mlに溶解させ、(4−メチル−フ
ェニル−スルホニル)−ヒドラジド4gを加える。フラス
コをアルミニウムホイルで光の影響から保護する。続い
て反応混合物を6時間還流加熱し、その後12時間室温で
放置する。反応が完了(DCで確認)したら、さらに(4
−メチル−フェニル−スルホニル)−ヒドラジド1gを加
え、反応混合物をさらに3時間沸騰加熱し、室温に冷却
してから仕上げ処理する。
え、溶剤を回転蒸発装置で注意深く蒸発させる。その様
にして得られた吸着物をカラム(シリカゲル150g、直径
3cm、長さ60cm)上に置き、アルミニウムホイルで光り
の影響から保護する。ベンゼン/クロロホルム1:1で溶
離(画分の大きさ15ml)させることにより未変換の原料
(溶離液約0.5リットル)が得られる。続いてベンゼン
/クロロホルム3:7で溶離させることにより、化合物9
(溶離液約1.5リットル)が得られるが、その際、(4
−メチル−フェニル−スルホニル)−ヒドラジドがなお
含まれていることがある。溶離液を回転蒸発装置で注意
深く蒸発させる。収量は、オイルないしオイル状の泡と
してトシルヒドラゾン5.4g(85%)[不純物として(4
−メチル−フェニル−スルホニル)−ヒドラジドを含
む]になる。酢酸エチル/ヘキサンから白色の結晶が得
られる。
シ−コレスタ−5,7−ジエン 250mlの三口フラスコ中で、3β−アセトキシ−25−
ヒドロキシ−1α,2α−エポキシ−コレスト−5−エン
−7−(4−メチル−フェニル−スルホニル)−ヒドラ
ゾン6.4gを採り、無水トルエン(精製し、水素化リチウ
ムまたは水素化リチウム−アルミニウムで留別)100ml
を加えて蒸留する。フラスコにはアルゴン気流を通し、
還流冷却器を備え、アルミニウムホイルで遮光する。こ
のステロイド溶液に水素化リチウム5gを加え、100℃に
加熱する。60分後に変換が終了する。反応混合物を0℃
に冷却し、氷200gおよびメタノール100mlからなる混合
物中に5〜10分間かけて徐々に(ガス発生!)注ぎ込む
(通風!)。フラスコを各50mlのトルエンで数回すす
ぎ、混合物をガス発生が終わるまで攪拌する。分液漏斗
で水相を分離し、有機相を各100mlの蒸留水で中性にな
るまで4〜5回洗浄する。続いて有機相を硫酸ナトリウ
ムで除湿し、回転蒸発装置で30℃で蒸発させる。残留し
たオイル(約4.1g)をクロロホルム20mlに溶解させ、シ
リカゲル60 10gを加え、クロロホルムを回転蒸発装置
で注意深く蒸発させる。得られた吸着物質をカラム(シ
リカゲル60 20g、直径20mm、長さ80cm)の上に置き、
ベンゼン/クロロホルム6:4で溶離させる。薄層クロマ
トグラフィーにより均質である画分を一つに合わせ、回
転蒸発装置で蒸発させる。残留するオイル状ジエンを真
空中でメタノールにより蒸留することにより、固体の泡
状物質に変換し、これをオイルポンプの真空により乾燥
させる(3.2g、収量70%、融点範囲70〜90℃)。この泡
状物質はアルゴン中で密閉し、冷蔵庫中で保存する。
m(s、3H、18−H)、1.06(s、3H、19−H)、0.97
(d、3H、J6.5Hz、21−H)、1.22(s、6H、26−およ
び27−H)、2.10(s、3H、CH3CO)、3.06(d、1H、
J 3Hz、1−H)、3.28(d、1H、J2.5Hz、2−
H)、5.40(m、1H、6−または7−H)、5.75(m、
1H、7−または6−H)。
シ−コレスト−5−エン−7−オン 3β−アセトキシ−25−ヒドロキシ−コレスタ−1,5
−ジン−7−オン100mgをトルエン10mlに入れ、これに
m−クロロ過安息香酸320mgを加え、40℃に4時間保持
する。この反応溶液を希釈した炭酸水素ナトリウム溶液
と共に振とうし、有機相を中性になるまで洗浄し、除湿
する。溶剤を蒸発させた後に得られる粗製物(96mg)を
シリカゲルでベンゼン/酢酸エチル75:25v/vによりクロ
マトグラフィーにかける。
キシ−コレスト−5−エン−7−オン 100mlフラスコ中で、3β−アセトキシ−25−ヒドロ
キシ−コレスタ−1,5−ジエン−7−オン(0.438mmol)
をTHF40mlに溶解させ、3〜4滴の水を加える。この溶
液にN−ブロモアセトアミド(7.6mmol)1.05gを加え、
室温で攪拌する。短い誘導期間の後、オレンジ色が生
じ、反応が経過するにつれて暗赤色に変化する。一般的
に反応は2〜3時間で終了する。氷水300mlを加えるこ
とにより、生成物を沈殿させ、吸引分離し、水洗し、乾
燥させ、ベンゼン/アセトンから再結晶化させる。標題
化合物240mg(0.4mmol)が得られる(91.3%)。
シ−コレスト−5−エン−7−オン 上記の実施例で製造したブロモヒドリン55mgを、室温
で酢酸ナトリウムで飽和させた無水エタノール18mlに溶
解させる。この溶液を80℃で1時間攪拌し、続いて真空
中で蒸発させる。粗製物を氷水で処理する。固体を吸引
分離し、アセトンから結晶化させる。エポキシドが白色
結晶形で得られる。
ル)およびヨウ化メチル112.6ml(1.8モル)から製造し
たヨウ化メチルマグネシウム溶液に、攪拌し、湿分を排
除しながら、−5℃〜+5℃で、4−クロロ酪酸エチル
エステル110ml(0.79モル)をジエチルエーテル80mlに
溶解させた溶液を滴下して加える。1時間後、氷で分解
し、形成された塩を6n塩酸約120mlで溶解させ、溶液のp
H値を7に調節する。有機相を分離し、水相を再度ジエ
チルエーテルと共に振とうし、有機相を一つに合わせ、
水洗し、Na2SO4で除湿し、エーテルを蒸発させる。
ル−ペンタン−2−オール62.4g(理論値の78%)がK
p18 72〜75℃の淡黄色の液体として得られる。保存はK2
CO3上で行うのが有利である。この化合物を、メチルグ
リニャール溶液による1−クロロ−5−ヘキサノンの変
換により製造する方法はDE3525801に記載されている。
−ペンタン 5−クロロ−2−メチル−ペンタン−2−オール41g
を無水クロロホルム500mlに溶解させ、イミダゾール27.
3gを加え、弱く冷却し、湿分を排除しながら、トリメチ
ルクロロシラン49.1mlを攪拌しながら滴下して加える。
1時間後、形成されたイミダゾールヒドロクロリドを濾
別し、クロロホルム溶液をNa2SO4およびK2CO3と共に強
く攪拌し、次いで除湿剤を濾別し、水酸化カリウム−ス
プリッターを加え、減圧下でクロロホルムを蒸発させ
る。分別蒸留により5−クロロ−2−メチル−トリメチ
ルシリルオキシ−ペンタン38.5g(61%)がKp18 74〜76
℃の無色の液体として得られる。保存はK2CO3上で行う
のが有利である。
エン 湿分を排除し、弱いアルゴン気圧下で、マグネシウム
片2.28gを無水テトラヒドロフラン30mlに浸し、1,2−ジ
ブロモエタン0.27mlを加える。5分後、約60〜70℃で、
5−クロロ−2−メチル−2−トリメチル−シリルオキ
シ−ペンタン12g、1,2−ジブロモエタン1.3mlおよび無
水テトラヒドロフラン100mlの混合物を30分間かけ、攪
拌しながら滴下して加え、続いてこの灰緑色の溶液を約
75℃でさらに2時間攪拌する。冷却後、グリニャール溶
液を安全ピペットでアルゴン中で未変換マグネシウムか
ら抜き取り、Sulfierkolbenに移し、約−10℃に冷却す
る。攪拌し、保護気体としてアルゴン中で、(20S)−2
0−トシルオキシメチル−1,5−プレグナジエン−3β−
オール3gを無水テトラヒドロフラン60mlに溶解させた溶
液を加える。続いてすぐ後に、微粉の無水ヨウ化銅
(I)110mgを加え、0℃でさらに2時間攪拌し、続い
て室温で一晩放置する。次いでこの混合物を飽和塩化ア
ンモニウム溶液500mlに入れ、有機相を分離し、水相を
ベンゼンで抽出する。有機相を一つに合わせ、中性にな
るまで洗浄し、Na2SO4で除湿し、濾過し、真空回転蒸発
装置で濃縮した後、淡黄色のオイルが得られる。保護基
を開裂させるために、80%テトラヒドロフラン100ml中
に溶解させ、P−トルエンスルホン酸1.2gを加える。室
温で1時間放置した後、この混合物を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でpH値7に調節し、クロロホルムを抽出する。
有機相をNa2SO4で除湿し、濾過し、真空中で濃縮する。
無水アセトンで数回蒸留した後、標題の化合物1.95g
(理論値の76%)が無色結晶として得られるが、この結
晶はアセトンから再結晶化した後、162〜164℃で融解す
る。
ン−25−オール 3β,25−ジヒドロキシ−24−ホモ−コレスト−1,5−
ジエン2.3gを無水ピリジン10mlに溶解させ、−5℃に冷
却し、攪拌しながら無水酢酸4mlを加える。その後、室
温で一晩放置する。仕上げ処理のために混合物を強く振
とうしながら氷水上に注ぐ。その際、3β−アセトキシ
−24−ホモ−コレスト−1,5−ジエン−25−オールが無
色の結晶として沈殿する。
レスタ−1,5−ジエン 3β−ヒドロキシ−24−ビスホモ−コラ−1,5−ジエ
ン酸メチルエステル4.0g(9.65mMol)をジエチルエーテ
ル40mlに溶解させ、0℃でエチルマグネシウムブロミド
(40.0mMol)の1.74モルエーテル溶液23mlを加える。反
応混合物を室温に温めながら2時間振とうした後、氷水
を注意深く加える。その後、飽和塩化アンモニウム水溶
液40mlを加える。エーテル相を分離し、水溶液を各50ml
のジクロロメタンで2回抽出する。有機相を一つに合わ
せ、硫酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムで除湿する。
溶剤を蒸発させた後、残留物をエーテル/メタノール
(20:1)から再結晶化させる。
(7位置における酸化、エポキシ化、ヒドラジド形成、
二重結合の導入)は、上記の合成実施例と同様に行う。
酸およびそのメチルエステル 3β−ヒドロキシ−20−ヨードメチル−1,5−プレグ
ナジエン500mg(1.13mMol)をDMF30mlに溶解させ、空気
および湿分を排除し、無水ヨウ化マンガン(II)500mg
(1.62mMol)および一般式VIないしVI′(L=2,2′ジ
ピリジル)のニッケルキレート錯体340mg(1.13mMol)
を加える。30℃で8時間攪拌した後、最初はワインレッ
ド色であったニッケル錯体の懸濁液が透明の緑色に変化
した。ニッケルキレートをさらに185mg(0.61mMol)加
え、さらに8時間後に145mg(0.48mMol)加える。この
時は、反応混合物の赤色は維持される。変色と平行し
て、薄層クロマトグラフィー(DC)により反応の経過を
追跡する。溶剤を真空蒸発させ、残留物を水および希釈
した塩酸に入れ、水相をクロロホルムで数回抽出し、有
機相を水、チオ硫酸塩溶液および再度水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで除湿する。抽出剤を完全に蒸発させ、残留
物をメタノールから再結晶化させる。
(0.82mMol)に、水性メタノール中で、エーテル性ジア
ゾメタンを加える。溶剤を蒸発させ、残留物をメタノー
ルから再結晶化させる。
が分かる。
およびそのメチルエステル 3β−ヒドロキシ−20−ヨードメチル−5−プレグネ
ン800mg(1.81mMol)を、ヨウ化マンガン(II)500mg
(1.62mMol)および一般式VIないしVI′(L=N,N,N′,
N′テトラメチルエチレンジアミン)のニッケルキレー
ト錯体1010mg(4.18mMol)と共に、ジメチルホルムアミ
ド30mlに溶解させ、超音波浴中で2時間反応させる。ス
テロイドカルボン酸への仕上げ処理は1.と同様に行う。
(1983)、505)にしたがい、メタノールおよびトリメ
チルクロロシランにより、再結晶化はアセトンから行
う。
−プレグナ−1,5−ジエン−3−オン(2) (20S)−20−ヒドロキシメチル−1,5−プレグナジエ
ン−3−オン8g(24.3mMol)を無水ピリジン200mlに溶
解させ、イミダゾール8g(120mMol)およびtert.−ブチ
ルジフェニルシリルクロリド13g(45mMol)を加え、40
〜80℃で1時間攪拌する。反応終了後(DCで確認、シリ
カゲル メルク、展開液ベンゼン/アセトン9:1)、氷
水中に注ぎ、生じた黄色オイルを分離し、水層を塩化メ
チレンと共に振とうする。この抽出液を分離したオイル
と合わせ、塩化メチレンで希釈し、水洗し、除湿し、真
空蒸発させる。粘性の黄色オイル20gが得られるので、
これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60メル
ク、0.063〜0.2mm、ヘキサン/酢酸エチル80:20までの
比で溶離)により精製する。溶離液の濃縮後、分離が困
難なシリル化剤の残りを含む、無色オイル11.9g(約100
%)が残る。この残留物はそれ以上精製せずに次の工程
に使用する。
378。1 H−NMR(200MHz)(CDCl3)δ(ppm):0.74(s、3H、
18−H)、1.10(s、9H、−C(CH3)3)、1.17およ
び1.18(d、3H、21−H)、1.23(s、3H、19−H)、
2.88および2.96(d、1H1H、H−4eq.)、3.30−3.45
(m、2H、−CH2−O−Si−)、5.43および5.44(d、1
H、6−H)、5.88−5.93および6.92−7.62(dd、それ
ぞれ1H、AB−系1−Hおよび2−H)、7.38−7.78
(m、芳香族H)。
β−ヒドロキシ−プレグナ−1,5−ジエン(3) 水素化ホウ素ナトリウム6g(150mMol)を無水エタノ
ール250mlに溶解させ、この溶液を−25℃に冷却し、攪
拌しながら30分以内に、無水エタノール250ml中の無水
塩化カルシウム10g(90mMol)を加える。−25℃でさら
に30分間攪拌し、続いてこの混合物を、−25℃に冷却し
た、2の化合物10gを350mlの無水エタノールに溶解させ
た溶液に加える。
確認、シリカゲル メルク、展開液ベンゼン/アセトン
9:1)、アセトン200ml、水350mlで希釈し、6nHClでpH3
に調節する。大量の水で希釈し、塩化メチレンと共に振
とうし、有機相を飽和食塩溶液で洗浄し、除湿し、真空
中で濃縮する。
ゲル60メルク、0.063〜0.2mm、ヘキサン酢酸エチル60:4
0までの比で溶離)で精製する。結晶性生成物7.9g(77
%)を得る。
β−イソブチルオキシカルボニルオキシプレグナ−1,5
−ジエン(4) 3の化合物4.5g(7.5mMol)をピリジン(KOHで除湿)
60mlに溶解し、クロロ炭酸イソブチルエステル1ml(10m
Mol)を加え、40℃に加熱する。変換完了後(約30分
間、DCで確認、シリカゲル メルク、展開液ベンゼン/
アセトン9:1)、この混合物を氷水中に注ぎ、形成され
た沈殿物を吸引分離する。沈殿物を水洗し、塩化メチレ
ンに入れ、数回水洗し、その溶液を除湿し、真空中で濃
縮する。粘性の黄色物質5.1g(97%)が得られるので、
これをメタノールから再結晶化する。
−ブチル−ジフェニル−シリルオキシ−プレグナ−1,5
−ジエン−7−オン(5) 4の化合物3.2g(4.7mMol)無水ベンゼン25mlに溶解
し、シリカゲル(メルク60、0.2〜0.5mm)0.2gと共にす
りつぶした無水重クロム酸ナトリウム0.2g(0.8mMol)
を加える。tert.−ブチルヒドロペルオキシド(80%)1
2ml(20mMol)を加え、アルゴン中、40〜60℃で6時間
強く攪拌する。変換終了後(DCで確認、シリカゲル メ
ルク、展開液ベンゼン/アセトン20:1)、クロム酸塩錯
体が完全に沈殿するまでエーテルで希釈し、その錯体か
ら分離し、真空中で濃縮する。粘性の褐色残留物(3.5
g)をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60メル
ク、0.063〜0.2mm、ヘキサン/酢酸エチル90:10までの
比で溶離)により精製する。
が、これはメタノールから再結晶化できる。
Claims (5)
- 【請求項1】カルシトリオール(1α,25−ジヒドロキ
シコレカルシフェロール)、ならびにカルシトリオール
の側鎖を変形した誘導体を製造するための、一般式I′ [式中、 1,2−エポキシ基はα−またはβ−位置にあり、 R1は、水素原子、それぞれアルキル、アシル、ないしア
ルコキシ基中に1〜6個の炭素原子を有する、直鎖また
は分枝鎖のアルキル基、アルキル置換したシリル基、ア
シル基、アロイル基、アルコキシカルボニル基またはア
ルコキシアルキル基を、 Aはメチレン基を、 Rは基−(CH2)n−CH2−CR2R3OH(式中、nは1〜7
の整数を、R2およびR3は、互いに独立して、それぞれ水
素原子、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
のアルキル基を、あるいはR2およびR3は共通して、側鎖
の末端位置にある炭素原子と共にシクロプロピル−、−
ブチル−、−ペンチル−または−ヘキシル環を表す)を
意味する。] の原料化合物。 - 【請求項2】一般式I (式中、R1、AおよびRは請求項1の一般式I′におけ
る意味を有し、さらにAは直接結合およびRはカルバル
デヒド基−CHOを意味する。) の原料化合物の製造方法であって、(20S)−20−ヒド
ロキシメチル−1,4−プレグナジエン−3−オン(式I
I) を、脂肪族C1〜C5アルコールのアルカリ塩のエーテル性
溶液で、(20S)−20−ヒドロキシメチル−1,5−プレグ
ナジエン−3−オン(式III) に異性体化し、次いで、 a)製造すべき一般式Iの化合物中で、Aがメチル基
を、Rが−(CH2)n−CH2−CR2R3OH基を意味する場
合、この式IIIの化合物を、塩基を加え、一般式R4−SO2
−Cl(R4=フェニル基またはC1〜C4アルキル基)の脂肪
族または芳香族スルホン酸塩化物で、室温以下で対応す
る一般式IV a の20−スルホニルオキシメチル化合物に変換し、この化
合物を複合金属水素化物のアルコール性および/または
エーテル性溶液で対応する式V a の3β−ヒドロキシ化合物に還元し、次いでこの化合物
において、場合によりトシレートを対応する臭化物また
はヨウ化物に変換した後、側鎖を、公知の方法により、
あるいは有機溶剤または溶剤混合物中、室温〜55℃の反
応温度で、無水マンガン(II)塩を加えて、一般式VI (式中、 Lは2,2′−ジピリジル基(dipy)またはそのアルキル
置換生成物またはエチレンジアミンないしそのN−アル
キル化誘導体を意味する) のニッケルキレート錯体で置き換えるが、その際反応
を、L=dipyの場合は不均質条件下で、L=エチレンジ
アミンないしそのN−アルキル化誘導体の場合は均質相
中で、同時に超音波を作用させて行い、反応生成物を酸
性で加水分解し、一般式VII a (式中、R2およびR3は上記の意味を有する。)の化合物
を得るか、あるいはVIで置き換えた場合は、一般式VII
a′ (酸基が場合により誘導体化されてもよい) の化合物を得ることにより、構築し、続いて一般式VII
aまたはVII a′の化合物を[一般式VII a′の化合物の
場合は、それを化合物R23MgHal(R23=R2=R3、Hal=C
l、Br、I)で二重にグリニヤール化した後]、第二OH
基を保護した後、一般式VIII a の化合物に酸化し、これを場合により、R1がアルキル置
換したシリル基を意味しない場合、遊離の3−ヒドロキ
シ化合物を経由して対応する3−シリルエーテルに変換
し、これを一般式IX a [式中、R1′はアルキル置換したシリル基を意味する
(1,2α−エポキシド)。] の化合物に、またはR1がすでにアシル基またはアロイル
基を意味しない場合、遊離の3−ヒドロキシ化合物を経
由して対応する3−アシルオキシ化合物に変換し、これ
を一般式IX a[式中、R1′はアシル基またはアロイル
基を意味する(1,2β−エポキシド)。]の化合物にエ
ポキシド化する、あるいは一般式VIII a(式中、R1はア
シル基またはアロイル基を意味する。)の化合物を陽性
ハロゲン、特に陽性臭素を含む化合物により一般式XI の化合物に変換し、これを弱塩基により式IX aβ の1,2β−エポキシドに変換し、場合によりIX aで3−
シリルエーテルを開裂させ、遊離3−ヒドロキシ化合物
を経由し、場合により対応する3−アシルオキシ化合物
(R1′=アシルであるIX a)に変換し、トシルヒドラ
ジンCH3−C6H4−SO2−NH−NH2により一般式X a のトシルヒドラジドに変換し、これを水素化リチウムで
一般式I a の化合物に変換するか、あるいは b)製造すべき一般式Iの化合物の中でAが直接結合
を、Rがカルバルデヒド基−CHOを意味する場合、式III
の化合物に容易に開裂し得る保護基Rxを導入し、対応す
る(20S)−20−置換−メチル−1,5−プレグナジエン−
3−オンIV b に変換し、 これを複合金属水素化物により、反応工程IV a→V aと
同様にして、対応する一般式V b の3−ヒドロキシ化合物に還元し、そこで3−水酸基
を、塩基の存在下で、一般式R″OC(O)Cl(R″は1
〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル
基である)の塩化アルコキシカルボニルでエステル化
し、続いて得られたエステルを、反応工程VII aないしV
II a′→VIII aと同様に、アリル位置で対応する一般式
VIII b の化合物に酸化し、 この化合物を、反応工程VIII a→IX aと同様に、対応す
る一般式IX b の化合物にエポキシド化し、 この化合物を、反応工程IX a→X aと同様に、トシルヒ
ドラゾンにより対応する一般式X b のトシルヒドラジドに変換し、これを続いて反応工程X
a→I aと同様にリチウムヒドラジドにより、一般式I
b′ の化合物に変換し、保護基Rxを穏やかな条件下で開裂さ
せ、形成された一般式I b′の20−ヒドロキシメチル化
合物を最終的に対応する一般式I b の20−アルデヒドに酸化し、続いて所望により3−アル
コキシカルボニルエステルを通常の方法により他の、上
記のR1に記載する置換基に変換することを特徴とする方
法。 - 【請求項3】一般式VIII aおよびVIII b (式中、R1、R2、R3およびnないしR″およびRxは、請
求項2に記載する意味を有する。) の中間体。 - 【請求項4】一般式IX aおよびIX b (式中、R1、R2、R3およびnないしR″およびRxは、請
求項2に記載する意味を有する。) の中間体。 - 【請求項5】一般式X aおよびX b (式中、R1、R2、R3およびR″およびRxは、請求項2に
記載する意味を有する。) の中間体。
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US4022768A (en) * | 1976-02-12 | 1977-05-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparation of 1α,25-dihydroxycholecalciferol |
DD286361A5 (de) * | 1985-07-02 | 1991-01-24 | Veb Jenapharm, | Verfahren zur herstellung von 3 beta-substituierten (20s)-20-hydroxymethyl-1,5-pregnadienen und deren derivaten |
WO1988007545A1 (en) * | 1987-03-30 | 1988-10-06 | Kuraray Co., Ltd. | Pregnane derivatives and process for their preparation |
DD288608A5 (de) * | 1989-10-26 | 1991-04-04 | Veb Jenapharm,De | Verfahren zur herstellung von 3 beta-adamantoyloxy-25-hydroxy-cholesta-1,5-dien-7-on |
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