JPH0559918B2 - - Google Patents

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JPH0559918B2
JPH0559918B2 JP59268686A JP26868684A JPH0559918B2 JP H0559918 B2 JPH0559918 B2 JP H0559918B2 JP 59268686 A JP59268686 A JP 59268686A JP 26868684 A JP26868684 A JP 26868684A JP H0559918 B2 JPH0559918 B2 JP H0559918B2
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hydroxyprop
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Roode Rarufu
Anen Kurausu
Neefu Gyuntaa
Uiihieruto Ruudorufu
Baiaa Jiibire
Erugaa Uarutaa
Hendaason Deuitsudo
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は特許請求の範囲に記載された新規11β
−アリール−エストラジエン及びその製法に関す
る。 従来技術 11β−アリール−ステロイドはすでに公知であ
る。こうして、例えば11β−アリール−17α−プ
ロピニル−及び−エチニル−４，９(10)−エストラ
ジエンはヨーロツパ特許出願第82400025、１号明
細書（公開番号第0057115号）中に、そして米国
特許第4386085号明細書には抗黄体ホルモン及び
抗糖類コルチコイド特性を有する化合物として記
載されている。 作 用 一般式の新規化合物は抗黄体ホルモン作用及
び抗鉱質コルチコイド作用を有することが判明し
た。１個の物質において抗黄体ホルモン作用及び
抗鉱質コルチコイド作用の同時の出現は従来記載
されていない。該新規化合物における両方の効果
が経口投与においても従来技術の化合物に比較可
能な作用強度で出現し、この際本発明による化合
物のいくつかにおいては抗黄体ホルモン作用が、
他のものにおいては抗鉱質コルチコイド作用がま
さるということは意外であつた。こうして、一般
式の新規化合物は原則的に受胎調節のために
も、アルドステロン過剰症が関与する病状の治療
にも好適である。 従来技術の化合物においてみられる抗糖質コル
チコイド作用は本発明による化合物においてもは
や現われない。 抗黄体ホルモン作用の特徴付けのためには堕胎
作用を測定した。 この実験は約200ｇの体重の雌ラツテで実施す
る。交尾の後、妊娠開始を膣かき取り中の精子の
存在により確かめる。精子検出のその日が妊娠第
１日である（＝d1p.c.）。 それぞれ試験すべき物質もしくは溶剤での動物
の処理はd5p.c.からd7p.c.までの胞胚の卵着床の
後行なわれた。d9p.c.にこれらの動物を殺し、子
宮を着床及び吸収位に関して調べた。すべての子
宮に関して写真を作つた。着床のないものを流産
として評価した。 試験物質を安息香酸ベンジル−ヒマシ油混合物
（比１＋９）中に溶かした。１回投与量あたり賦
形剤容量は0.2mlであつた。この処理は皮下に行
なわれた。 本発明による化合物の優位性を、11β−（４−
ジメチルアミノフエニル）−17β−ヒドロキシ−
17α−（３−ヒドロキシプロプ−１(Z)−エニル）−
４，９(10)−エストラジエン−３−オン(A)、ヨーロ
ツパ特許出願第82400025、１号明細書中に記載さ
れている11β−（４−ジメチルアミノフエニル）
17β−ヒドロキシ−17α−（プロピン−１−イル）
−４，９(10)−エストラジエン−３−オン(B)、11β
−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１(Z)−エ
ニル）−16β−メチル−４，９(10)−エストラジエ
ン−３−オン(C)、17β−ヒドロキシ−17α−（３−
ヒドロキシプロプ−１(Z)−エニル−11β−（４−
メチルアミノフエニル）−４，９(10)−エストラジ
エン−３−オン(D)及び11β−（４−ジメチルアミ
ノフエニル）−17aβ−ヒドロキシ−17aα−（３−
ヒドロキシプロプ−１(Z)−エニル）−Ｄ−ホモ−
４，９，16−エストラトリエン−３−オン(E)の生
物学的特性の比較により示す：
【表】 第１表から本発明による化合物Ａ、Ｃ、Ｄ及び
Ｅのみが投与量1.0mgで完全に流産に作用してい
ることがわかる。 糖質コルチコイドもしくは抗糖質コルチコイド
作用を特徴付けるためにはマウス−リンパ腫細胞
（Maus−Lymphomzellen）中のDNS−合成に対
する本発明による物質の影響を測定した。この原
理はＴ−リンパ球の糖質コルチコイド−感受性を
基礎としている；この感受性はそれから誘導され
たリンパ腫−株（Lymphom−Stamm）S49.1に
おいて保持されており、3H−チミジンの組み込み
により容易に定量的に測定される。培養にコルチ
ゾールを添加した後、細胞は投与量に依存性の
DNS−合成抑制を示し（第１図参照）、この際コ
ルチゾール約10-6Mで50％抑制作用が達せられ
る。試験物質の可能性の共働（agonistische）及
び拮抗作用が現われるように、該細胞を同時にコ
ルチゾール10-6M及び好適な量の試験物質で処理
した（コルチゾール及び試験物質はエタノール中
に溶かす。配合物でのエタノール中の最終濃度は
１％である。比較試料としてはエタノールだけを
添加する）。 公知の抗糖質コルチコイドＢはコルチゾール抑
制作用に対し投与量に依存性の相殺を示す（当モ
ル濃度はコルチゾール10-6Mの作用を中和する状
態である（第２図参照））。本発明による化合物Ａ
はこれに対し測定可能な抗糖質コルチコイド作用
を示さない（第２図参照）。化合物Ｂは培養に添
加物として単独で加える場合、共働（コルチコイ
ド類似）作用を示さない（第１図参照）。化合物
Ａは僅かな固有作用を有しているが、それもわず
かにコルチゾールの作用の１％にすぎない（第２
図参照）。 本発明による化合物の抗鉱質コルチコイド作用
の評価のためには抗アルドステロンテストを行な
う。該試験において副腎剔除した、フルオコルト
ロン及びフルオコルトロンカプロネートで補充さ
れた、断食ウイスター（Wistar）ラツテを動物
１匹あたり試験物質1.0−2.0−4.0mgで処理する。
該試験物質はNaCl／ミルジ（Myrj）53中の結晶
懸濁液として経口適用される。適用の１時間後、
該動物に、１時間あたり動物一匹毎にアルドステ
ロン0.15μｇの添加で生理食塩水の連続的静脈内
注入を保持する。３時間目から10時間目まで１時
間ごとのNa−及びＫ−塩排出を測定し、Na／Ｋ
−商並び商logNa（100）／Ｋを調べる。 本発明による化合物の抗鉱質コルチコイド作用
はスピロノラクトンのそれと同程度であることを
示した。 従来技術の化合物と比較すると本発明による化
合物はより強い抗黄体ホルモン作用と、抗糖質コ
ルチコイド作用ではなくて抗鉱質コルチコイド作
用を有する。 抗黄体ホルモンとして本発明による化合物は妊
娠の中絶もしくは月経の発現のために好適であ
る。この際現われる抗鉱質コルチコイド作用は害
にならず、存在する過アルドステロン症において
は望ましいのである。 アルドステロン症の一定の形、高血圧症、浮腫
及びその他アルドステロンが原因である障害の処
置は一般式の化合物の主な適用範囲である。 本発明は一般式の化合物を含有する医薬組成
物にも関する。 薬理学的に作用を有する本発明による一般式
の化合物はガーレン製剤の公知法により経口投与
又は非経口投与のための医薬組成物にすることが
できる。 本発明による化合物の投与量は１人あたり１日
につき10〜1000mgである。 新規11β−アリール−エストラジエンはステロ
イド骨格の17α位にＺ−もしくはＥ−配位の二重
結合を有する３−ヒドロキシ−もしくはアシロキ
シプロプ−１−エニル側鎖を有する。アシルとは
炭素原子数１〜８のカルボン酸基である。有利に
はアルカノイル基、例えばアセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノ
イル基及びヘプタノイル基が有利である。 一般式の化合物中ステロイド骨格の11β−位
のアリール基はR1によりパラ位に置換されたフ
エニル基を表わす。R1が
【式】を表わす場 合、R〓及びR〓は炭素原子数１〜４のアルキル基
を表わし、この際メチル基及びエチル基が有利で
ある。基
【式】は複素環式五又は六員環を表 わす：例えばピロリジノ環、ピペリジノ環並びに
ピペラジノ環を挙げることができる。
【式】 は相応するＮ−オキシド、例えばジメチルアミノ
−Ｎ−オキシド、ピロリジノ−Ｎ−オキシド、ピ
ペリジノ−Ｎ−オキシド、ピペラジノ−Ｎ−オキ
シド等Ｎ−オキシド及び酸付加塩であつてもよ
い。
【式】は場合によりメチルにより置換さ れたピロール環、例えば２，５−ジメチルピロー
ルであつてもよい。 R1にとつて有利な基はジメチルアミノ基及び
ホルミルアミノ基である。 一般式中R4及びR6により表わされた置換基
は炭素原子数１〜４のアルキル基、有利にメチル
基又はエチル基であり、R5及びR7はアルキリデ
ン基、有利にエチリデン基を表わす。 一般式の新規化合物は特許請求の範囲に記載
された方法により製造される。 第１の工程では17α−（３−酸素化−１−プロ
ピニル）−化合物の三重結合（）をＺ−又はＥ
−配位二重結合（）に水素添加もしくは還元す
る。 Ｚ−配位二重結合を有する化合物はアセチレン
系三重結合を脱活性貴金属触媒を用いて水素添加
することにより生じる（フリード（J.Fried）、エ
ドワーズ（JA.Edwards）：オーガニツク・リア
クシヨンズ・イン・ステロイド・ケミストリー
（Organic Reactions in Steroid Chemistry）、
Van Nostrand Rein hold Company1972年、第
134頁及びハウス（H.O.House）：モダン・シン
テテイツク・レアクシヨンズ（Modern
Synthetic Reactions）、1972年、第19頁）。脱活
性貴金属触媒としては例えばアミンの存在下での
硫酸バリウム上10％パラジウム又は酢酸鉛（）
の添加下の炭酸カルシウム上５％パラジウムを挙
げることができる。水素添加は当量の水素が吸収
された後中断する。Ｅ−配位の二重結合を有する
化合物はアセチレン系三重結合を自体公知法で還
元することにより得られる。文献中にはアルキン
のトランスオレフインへの一連の変換法が記載さ
れている。例えば、液状アンモニア中でのナトリ
ウムでの還元（J.Am.Chem.Soc.第63巻（1941
年）第216頁）、液状アンモニア中でのナトリウム
アミドでの還元（J.Chem.Soc.第1955巻、第3558
頁）、低分子アミン中でのリチウムでの還元（J.
Am.Chem.Soc.第77巻（1955年）第3378頁）、硼
化水素での還元（J.Am.Chem.Soc.第93巻（1971
年）第3395頁、第94巻（1971年）第6560頁）、ジ
イソブチル−アルミニウムハイドライド及びメチ
ルリチウムでの還元（J.Am.Chem.Soc.第89頁、
1967年、第5085頁）及び特にリチウムアルミニウ
ムハイドライド／アルコレートでの還元（J.Am.
Chem.Soc.第89巻1967年、第4245頁）。 もう１つの可能性は弱酸性媒体中水又はジメチ
ルホルムアミドの存在下に硫酸クロム（）での
三重結合の還元（J.Am.Chem.Soc.第86巻、1964
年、第4358頁）並びに遷移金属化合物の酸化段階
の変換下での作用による一般的な還元である。 ４，９(10)−ジエン−３−オン−システムの形成
下の水脱離、及び同時のケタール脱離及び場合に
より22位に存在するヒドロキシ保護基Ｒの除去の
ためには引き続き一般式の17α−オキシプロペ
ニル−17β−ヒドロキシ−化合物を酸、ピリジニ
ウム塩又は酸性イオン交換体で処理する。 一般式もしくは中でＲにより特徴づけられ
たヒドロキシ保護基は酸性媒体中又は水添分解に
より容易に脱離可能な基、例えばメトキシメチ
ル、エトキシメチル、テトラヒドロピラニル又は
ベンジル基である。 酸性処理は、３−ケタール基及び5α−ヒドロ
キシ基及び場合によりＯ−保護した17α−（３−
ヒドロキシプロペニル）−基を有する一般式の
化合物を水と混合可能な溶剤、例えば水性メタノ
ール、エタノール又はアセトン中に溶かし、該溶
液に触媒量の鉱酸又はスルホン酸、例えば塩酸、
硫酸、燐酸、過塩素酸又はｐ−トルオールスルホ
ン酸又は有機酸、例えば酢酸を水が脱離し、保護
基が除去されるまで作用させるという公知法によ
り行なう。０℃〜100℃の温度で経過する反応は
ピリジニウム塩、例えばピリジニウムトシレート
又は酸性イオン交換体を用いると特に高い収率で
行なわれる。反応の経過は分析法、例えば取り出
した試料の薄層クロマトグラフイーにより行なわ
れる。 22−ヒドロキシ基のアシル化は自体公知法、例
えば室温でのピリジン中酸無水物との反応により
行なわれる。 一般式の出発物質の製造は次の反応式により
詳細に説明する： ヨーロツパ特許出願第82400025.1号（公開番号
第0057115号）明細書によるオキシラン(1)をプロ
パルギルアルコールの金属化誘導体、例えば１−
リチウム−３−テトラヒドロピラン−2′−イルオ
キシ−プロピン−１と共に反応させて17α−〔３
−酸素化−１−プロピニル〕−17β−ヒドロキシ
−化合物(2)とする。（）への11β−アリール基
の導入はCu（）−触媒のグリニヤール反応によ
り相応するアリールマグネシウムハロゲニドと行
なうか（Tetrahedron Letters1979年、第2051
頁）、又はR2Cu（CN）Li2タイプの混合オルガノ
キユープレイトと反応させることにより行なう
（J.Am.Chem.Soc.第103巻、1981年、第7672頁）。
更にヨーロツパ特許第57115号明細書によりケト
ン(3)と遊離プロパルギルアルコールとを塩基、例
えばカリウムメチレート、カリウム−tert−ブチ
レート又はブチルリチウム（BuLi）の存在下に
反応させて、（）とする。 実施例 次に、一般式の出発物質の製造を詳細に説明
する： １(a) 無水テトラヒドロフラン760ml中の３−テ
トラヒドロピラン−2′−イルオキシ−１−プ
ロピン35.7ｇの溶液にヘキサン中のｎ−ブチ
ルリチウムの15％溶液208mlを冷氷下に滴加
する。添加後、＋５〜＋10℃でさらに15分間
撹拌し、引き続き無水THF470ml中の３，３
−（２，２−ジメチル−プロパン−１，３−
ジオキシ）−5α，10α−オキシド−９(11)−エ
ストレン−17−オン23.7ｇを滴加する。その
後20分間25℃で撹拌し、さらに反応溶液を氷
水約５中に注ぎ、酢酸エステルで抽出す
る。酢酸エステル抽出物を硫酸ナトリウム／
活性炭上で乾燥させ、真空中で濃縮する。酸
化アルミニウムを介し、溶離剤としてヘキサ
ン／酢酸エステルを用いて濾過した後、３，
３−（２，２−ジメチル−プロパン−１，３
−ジオキシ）−5α，10α−オキシド−17α−
〔３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−１−プロピニル〕−９(11)−エストレン−
17β−オール29.3ｇが無色油状物質として得
られる。 (b) 無水THF275ml中のマグネシウム（削りく
ず状）5.28ｇの懸濁液に順次沃化メチル0.05
ml、及び無水THF245ml中の４−ブロムジメ
チルアニリン50.27ｇの溶液を混合する。ア
ルゴン雰囲気中でマグネシウムが完全に溶け
るまで撹拌するが、その際内部温度は50℃を
越えて上昇すべきではない。引き続き、＋５
℃に冷却し、該グリニヤール溶液にCuCl1.12
ｇを添加し、＋５℃〜＋10℃で15分間撹拌す
る。引き続き無水THF275ml中の(a)で得られ
た生成物29.3ｇの溶液を滴加し、室温で５時
間後撹拌する。次いで、反応溶液を氷水約４
中に注ぎ、酢酸エステルで抽出する。この
ようにして得られた粗生成物を酸化アルミニ
ウムを介し、ヘキサン／酢酸エステルを用い
たクロマトグラフイーを行なうことにより、
11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−３，
３−（２，２−ジメチルプロパン−１，３−
ジオキシ）−17α−〔３−（テトラハイドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１−プロピニル〕−
９(10)−エストレン−5α−，17β−ジオール
32.6ｇが黄色油状物質として得られる。 ２(a) １(a)と同様にして３，３−（２，２−ジメ
チルプロパン−１，３−ジオキシ）−18−メ
チル−5α，10α−オキシド−９(11)−エストレ
ン−17−オン（融点156〜158℃）22.6ｇを１
−リチオ−３−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−プロピン−１と反応させると、
３，３−（２，２−ジメチルプロパン−１，
３−ジオキシ）−18−メチル−5α，10α−オ
キシド−17α−〔３−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−１−プロピニル〕−９(11)−
エストレン−17β−オール25.4ｇが無色油状
物質として得られる。 (b) 無水THF40ml中のマグネシウム（削りく
ず状）4.3ｇの懸濁液に25℃で先ず沃化メチ
ル0.1ml、次いでｐ−ジメチルアミノエトキ
シ−フエニルブロミド40ｇの溶液（D.
Lednicer等により製造、J.Med.Chem.第８
巻、第52頁（1964年））を滴加する。最高70
℃の浴温でマグネシウムが完全に溶けるまで
撹拌する。０℃に冷却後、CuCl820mg加え、
０℃で20分間撹拌する。次いで、無水
THF120ml中の(a)で得られた生成物15.9ｇを
滴加する。25℃で16時間撹拌し、氷水中に注
ぎ、酢酸エステルで抽出する。酸化アルミニ
ウム（中性、）を介してヘキサン／酢酸エ
ステルを用いてクロマトグラフイーを行なう
と、11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
３，３−（２，２−ジメチルプロパン−１，
３−ジオキシ）−18−メチル−17α−〔３−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１
−プロピニル〕−９(10)−エストレン−5α，
17β−ジオール17.1ｇが黄色油状物として得
られる。 ３ 無水THF120ml及び４−ブロムアニソール
11.6ml中のマグネシウム2.4ｇから１(b)に記載
したようにグリニヤール試薬を製造し、
CuCl260mgを加える。無水THF80ml中の１(a)
で製造した付加物6.4ｇの溶液を０℃で滴加す
る。反応溶液を25℃で４時間撹拌し、１(b)と同
様に処理した。３，３−（２，２−ジメチル−
プロパン−１，３−ジオキシ）−11β−（４−メ
トキシフエニル）−17α−〔３−テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ〕−１−プロピニル〕−９
(10)−エストレン−5α，17β−ジオール7.15ｇが
油状生成物として得られる。 ４(a) THF100ml中のプロパルギルーテトラヒド
ロピラニルエーテル6.7ｇ及びｎ−ブチルリ
チウム（ヘキサン中15％）40mlとから１(a)の
条件下にリチウム有機化合物を製造し、３，
３−（２，２−ジメチル−プロパン−１，３
−ジオキシ）−16β−メチル−5α，10α−オキ
シド−９(11)−エストレン−17−オン4.63ｇと
反応させる。クロマトグラフイーの後、３，
３−（２，２−ジメチル−プロパン−１，３
−ジオキシ）−16β−メチル−5α，10α−オキ
シド−17α−〔３−（テトラヒドロプラン−２
−イルオキシ）−プロプ−１−イニル〕−９(11)
−エストレン−17β−オール4.22ｇが融点156
〜166℃の結晶イソマー混合物として得られ
る。 (b) 無水THF100ml中のマグネシウム削りくず
1.23ｇ、無水THF50ml中の４−ジメチルア
ミノフエニルブロミド11.48ｇ、沃化メチル
0.03ml及びCuCl230mgから１(b)の条件下にグ
リニヤール試薬を製造し、３，３−（２，２
−ジメチル−プロパン−１，３−ジオキシ）
−16β−メチル−5α，10α−オキシド−17α−
（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
−プロプ−１−イニル）−９(11)−エストレン
−17β−オール3.55ｇと反応させる。クロマ
トグラフイーにより11β−（４−ジメチルア
ミノフエニル）−３，３−（２，２−ジメチル
−プロパン−１，３−ジオキシ−16β−メチ
ル−17α−〔３−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−プロプ−１−イニル〕−９(10)−
エストレン−5α，17β−ジオール3.56ｇが油
状イソマー混合物として得られる。 (5) 無水テトラヒドロフラン25ml中のマグネシウ
ム削りくず1.02ｇ及び沃化メチル0.05mlの懸濁
液に無水テトラヒドロフラン40ml中の４−（２，
５−ジメチルピロール−１−イル）ブロムベン
ゾール（J.Chem.Soc.第1951巻、第3155頁によ
り製造）10.5ｇの溶液を、反応の開始後温度が
45℃を越えないように滴加する。マグネシウム
の溶解後、０℃に冷却し、CuCl210mgを加え、
０℃で15分間撹拌し、最後に無水テトラヒドロ
フラン50ml中の３，３−（２，２−ジメチルプ
ロパン−１，３−ジオキシ）−5α，10α−オキ
シド−17α−〔３−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）プロプ−１−イニル〕−９(11)−エ
ストレン−17β−オール4.00ｇの溶液を滴加す
る。引き続き室温で一夜撹拌し、反応混合物を
氷水に注ぎ、酢酸エステルで抽出する。Al2O3
（中性、）上で、ヘキサン／酢酸エステルを
用いてクロマトグラフイーを行なうことによ
り、３，３−（２，２−ジメチルプロパン−１，
３−ジオキシ）−11β−〔４−（２，２−ジメチ
ルピロール−１−イル）フエニル〕−17α−〔３
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プ
ロプ−１−イニル〕−９(10)−エストレン−5α，
17β−ジオール4.42ｇが淡黄色固体泡状物とし
て得られる。 (6) マグネシウム削りくず1.46ｇ及び沃化メチル
0.05mlを無水テトラヒドロフラン15ml中にあら
かじめ入れる。無水テトラヒドロフラン100ml
中のＮ−（４−ブロムフエニル）ピペリジン
（J.Am.Chem.Soc.第75巻、5280（1953）により
製造）を、反応開始後の温度が45℃を越えない
ように滴加する。マグネシウムの溶解後０℃に
冷却し、CuCl450mgを添加し、０℃で15分間撹
拌し、無水テトラヒドロフラン50ml中の３，３
−（２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオ
キシ）−5α，10α−オキシド−17α−〔３−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロプ−１
−イニル〕−９(11)−エストレン−17β−オール
6.0ｇの溶液を滴加する。引き続き、室温で１
夜撹拌し、反応混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エ
ステルで抽出する。Al2O3（中性、）でヘキ
サン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフイ
ーを行なうことにより、３，３−（２，２−ジ
メチルプロパン−１，３−ジオキシ）−11β−
（４−ピペリジノフエニル）−17α−〔３−（テト
ラヒドロプラン−２−イルオキシ）−プロプ−
１−イニル〕−９(10)−エストレン−5α，17β−
ジオール7.0ｇが無色固体泡状物として得られ
た。 (7) マグネシウム削りくず2.16ｇ及び沃化メチル
0.05mlを無水テトラヒドロフラン15mlあらかじ
め入れる。引き続き、無水テトラヒドロフラン
150ml中のＮ−（４−ブロムフエニル）ピロリジ
ン（J.Am.Chem.Soc.第75巻、第5280頁（1953
年）により製造）13.5ｇの溶液を反応混合物の
温度が反応開始後45℃を越えないように滴加す
る。マグネシウムの溶解後０℃に冷却し、
CuCl450mgを加え、０℃で15分間撹拌し、引き
続き無水テトラヒドロフラン70ml中の３，３−
（２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジオ
キシ）−5α，10α−オキシド−17α−〔３−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロプ−
１−イニル〕−９(11)−エストレン−17β−オー
ル6.0ｇの溶液を滴加する。引き続き、室温で
１夜撹拌し、反応混合物を氷水上に注ぎ、酢酸
エステルで抽出する。ヘキサン／酢酸エステル
を用いてAl2O3（中性、）上でクロマトグラ
フイーを行なうことにより３，３−（２，２−
ジメチル−プロパン−１，３−ジオキシ）−
11β−〔４−（ピロリジン−１−イル）フエニ
ル〕−17α−〔３−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）プロプ−１−イニル〕−９(10)−エ
ストレン−5α，17β−ジオール7.0ｇが無色固体
泡状物として得られる。 (8) 無水テトラヒドロフラン36ml中の11β−（４
−ジメチルアミノフエニル）−３，３−エチレ
ンジオキシ−5α−ヒドロキシ−９−エストレ
ン−17−オン（ヨーロツパ特許出願公開番号第
57115（82）号）2.4ｇの溶液に０℃でカリウム
メチレート9.35ｇを混合する。20分以内にテト
ラヒドロフラン3.6ml中のプロパルギルアルコ
ール3.6mlの溶液を滴加し、アルゴン雰囲気下
に室温で２時間撹拌する。反応溶液を０℃に冷
却し、氷のようにつめたい30％硫酸約８mlをわ
ずかに酸性反応を示すまで加える。この際フラ
スコの内部温度は20℃を越えて上昇してはなら
ない。最後に、該溶液を炭酸水素ナトリウム溶
液で中和し、水に注ぐ。酢酸エステルで３回抽
出し、抽出物を中性まで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固する。粗生
成物をシリカゲル300ｇ上塩化メチレン−アセ
トン傾斜溶液（０〜25％アセトン）でクロマト
グラフイーを行なう。 収率：融点130〜132℃の11β−（４−ジメチルア
ミノフエニル）−３，３−エチレンジオキシ−
17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−９
−エストレン−5α，17β−ジオール1.4ｇ。〔α〕
25 D＝−44°。 例 １ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−
ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
１(Z)−エニル）−４，９(10)−エストラジエン−
３−オン (a) エタノール100ml及びトリエチルアミン２ml
中の３，３−（２，２−ジメチルプロパン−１，
３−ジオキシ）−11β−（４−ジメチルアミノフ
エニル）−17α−〔３−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−プロプ−１−イニル〕−９(10)
−エストレン−5α，17β−ジオール2.23ｇ（3.5
ミルモル）の溶液をPd／BaSO4（10％）200mg
の添加下に室温及び常圧で水素添加する。水素
80mlの取り込み後、中断し、触媒から濾別し、
濃縮し残分をAl2O3（、中性）でｎ−ヘキサ
ン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフイー
を行なう、無色泡状物として３，３−（２，２
−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）−
11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−
〔３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
プロプ−１(Z)−エニル〕−９(10)−エストレン−
5α，17β−ジオール1.50ｇが得られる。1 H−NMR（CDCl3）90MHz：δ＝5.3〜5.8ppm （ｍ、
【式】Ｊシス＝12Hz） (b) (a)により得られた生成物1.1ｇ（1.7ミリモ
ル）を70％酢酸10ml中で室温でアルゴン雰囲気
下に１夜撹拌する。引き続き反応の完結のため
に50℃で１時間撹拌する。処理のためにこれを
氷25ｇ／濃アンモニア水10mlからなる混合物に
注ぎ、酢酸エステルで抽出する。Na2SO4上で
乾燥させた後、濃縮し、シリカゲル上ｎ−ヘキ
サン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフイ
ーを行なう。 レモンイエローの固体泡状物として11β−
（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１(Z)−
エニル）４，９(10)−エストラジエン−３−オン
0.42ｇが得られる。 〔α〕D（CHCl3）＝＋203.5° 例 ２ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−
ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
１(E)−エニル）−４，９(10)−エストラジエン−
３−オン (a) 無水テトラヒドロフラン100ml中の３，３−
（２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキ
シ）−11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
17α−〔３−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）プロプ−１−イニル〕−９(10)−エストレ
ン−5α，17β−ジオール4.0ｇ（6.3ミリモル）
の溶液にアルゴン雰囲気下にリチウムアルミニ
ウムハイドライド4.8ｇ（0.13モル）を少量宛
加える。その後、反応混合物を室温で２時間及
び引き続き50℃で１時間撹拌する。引き続き、
氷冷下に水4.8ml、4NNaOH4.8ml及び水14.4ml
を順次滴加する、生じた沈殿物を水／酢酸エス
テル混合物と共に懸濁させ、フリツトを介して
吸引濾過し、十分に酢酸エステルで後洗浄す
る。酢酸エステル相をNa2SO4で乾燥させ、濃
縮し、ｎ−ヘキサン／酢酸エステルを用いて
Al2O3（中性、）上でクロマトグラフイーを
行なう。無色泡状物として３，３−（２，２−
ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）−11β
−（４−ジメチルアミノフエニル−17α−（３−
ヒドロキシプロプ−１(E)−エニル）−９(10)−エ
ストレン−5α，17β−ジオール1.05ｇが得られ
る。1 H−NMR（CDCl3）90MHz：δ＝5.5〜6.0ppm （ｍ、
【式】Jトランス＝15Hz） (b) (a)で得られた生成物1.0ｇ（1.8ミリモル）を
70％酢酸30ml中でアルゴン雰囲気下に室温で１
夜撹拌する。氷25ｇ／濃アンモニア水10mlから
なる混合物に注ぎ、酢酸エステルで抽出する。
Na2SO4上で乾燥させた後、濃縮し、シリカゲ
ル上でｎ−ヘキサン／酢酸エステルを用いてク
ロマトグラフイーにかける。11β−（４−ジメ
チルアミノフエニル）−17β−ヒドロキシ−17α
−（３−ヒドロキシ−プロプ−１(E)−エニル）−
４，９(10)−エストラジエン−３−オン0.59ｇが
レモンイエローの固体泡状物として得られた。 〔α〕D（CHCl3）＝＋157.3° 例 ３ 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロ
プ−１(Z)−エニル）−11β−（４−メチル−アミ
ノフエニル）−４，９(10)−エストラジエン−３
−オン (a) 塩化メチレン100ml中の例１(a)中で製造され
た生成物2.6ｇの溶液を褐石（MnO2）3.55ｇの
添加下に６時間室温で撹拌した。吸引濾過後塩
化メチレンで後洗浄し、濃縮し、ｎ−ヘキサ
ン／酢酸エステルを用いてAl2O3（、中性）
上でクロマトグラフイーを行なう。出発物質
1.3ｇの他に３，３−（２，２−ジメチルプロパ
ン−１，３−ジオキシ）−11β−（４−メチルア
ミノフエニル）−17α−〔３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）プロプ−１(Z)−エニ
ル〕−９(10)−エストレン−5α，17β−ジオール
0.86ｇが無色固体泡状物として得られる。 (b) (a)で得られた生成物0.86ｇを70％酢酸8.6ml
中でアルゴン雰囲気下に室温で一夜撹拌する。
反応を完了させるためにはその後50℃で1.5時
間撹拌する。引き続き、この混合物を水に注
ぎ、濃アンモニア水でPH10にする。塩化メチレ
ンで抽出し、水で中性になるまで洗浄し、
Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残分をｎ−ヘ
キサン／酢酸エステルを用いてAl2O3（、中
性）上でクロマトグラフイーを行なう。17β−
ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ−プロプ
−１(Z)−エニル）−11β−（４−メチルアミノフ
エニル）−４，９(10)−エストラジエン−３−オ
ン0.25ｇがレモンイエローの固体泡状物として
得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝6.98；6.52（dd、4H、
芳香族Ｃ−Ｈ、Ｊ＝８Hz）、8.7〜5.6（ｍ、2H、
−CH＝CH−、Ｊシス＝12.5Hz）、5.74（ｓ、
1H、Ｈ−４）、4.4〜4.2（ｍ、2H、−CH2OH）、
2.80（ｓ、3H、−NCH3）、0.62（ｓ、3H、CH3） 他の製造法： ｐ−ブロム−Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル
アニリンの製造 無水テトラヒドロフラン50ml中のｐ−ブロム−
Ｎ−メチルアニリン20ｇに保護ガス下にリチウム
ジイソプロピルアミド溶液（無水テトラヒドロフ
ラン100ml中のジイソプロピルアミン12.12ｇ及び
1.6モルｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン68ml
から製造した）を−50℃の温度で滴加したが、こ
の際無色の沈殿物が生じる。更に１時間−20℃で
後撹拌し、トリメチルシリルクロリド11.6ｇ（＝
13.5ml）を滴加すると、この際沈殿は再び溶解す
る。室温で16時間後撹拌する。反応の際に生じた
塩化リチウムを吸引濾過し、瀘液を濃縮し、残分
を水流ポンプ真空で蒸留した。こうして沸点131
〜135℃（16mmHg）のｐ−ブロム−Ｎ−メチル−
Ｎ−トリメチルシリルアニリン23.9ｇが得られ
る。 (a) 無水テトラヒドロフラン20ml及び沃化メチル
0.1ml中のマグネシウム2.25ｇの懸濁液にアル
ゴン雰囲気下に無水テトラヒドロフラン10ml中
のｐ−ブロム−Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシ
リルアニリン23.9ｇを滴加する。わずかに発熱
性の反応が観察され、マグネシウムの完全な溶
解のためには更に＋50℃で４時間撹拌する。次
いで５℃に冷却し、塩化第２銅１ｇを加える。
その後15分間後撹拌し、無水テトラヒドロフラ
ン50ml中の３，３−（２，２−ジメチルプロパ
ン−１，３−ジオキシ）−5α，10α−エポキシ
−17α−〔３−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）プロプ−１−イニル〕−９(11)−エスト
レン−17β−オール10ｇを滴加する。室温で更
に20時間後撹拌する。後処理のためにこの混合
物を氷100ｇ／飽和塩化アンモニウム溶液10ml
中に注ぎ、酢酸エステルで抽出する。有機相を
水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させる。濃縮した残分をAl2O3（、中
性）上でｎ−ヘキサン／酢酸エステルを用いて
クロマトグラフイーにかけた。３，３−（２，
２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）−
11β−（４−メチルアミノフエニル）−17α−〔３
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プ
ロプ−１−イニル〕−９(10)−エストレン−5α，
17β−ジオール10.7ｇが無色固体泡状物として
得られる。 (b) (a)で得られ化合物10.7ｇを無水エタノール
250ml及びトリエチルアミン9.6ml中でパラジウ
ム／BaSO4（10％）0.96ｇの存在下に標準状態
下に水素添加する。水素300mlの取り込み後、
中断し、触媒を濾別し、濃縮し、かつ残分を
Al2O3（、中性）上ｎ−ヘキサン／酢酸エス
テル10〜70％でクロマトグラフイーを行なう。
３，３−（２，２−ジメチルプロパン−１，３
−ジオキシ）−11β−（４−メチルアミノフエニ
ル）−17α−〔３−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）プロプ−１(Z)−エニル〕−９(10)−
エストレン−5α，17β−ジオール6.3ｇが無色固
体泡状物として得られる。1 H−NMR（CDCl3）90MHz：δ＝6.98；6.52ppm
（dd、4H、芳香族Ｃ−Ｈ、Ｊ＝８Hz）、5.7〜
5.6（ｍ、2H、−CH＝CH−、Ｊシス＝1.25Hz）、 (c) (b)で得られた生成物4.25ｇを70％酢酸100ml
中に溶かし、50℃で１時間撹拌する。次いで、
該混合物を氷100ｇ／濃アンモニア水溶液100ml
中に混入撹拌し、酢酸エステルで抽出する。有
機相を水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させる。濃縮後、シリカゲル上で
ｎ−ヘキサン／酢酸エステル混合物でクロマト
グラフイーを行なう。17β−ヒドロキシ−17α
−（３−ヒドロキシ−プロプ−１(Z)−エニル）−
11β−（４−メチルアミノフエニル）−４，９(10)
−エストラジエン−３−オン1.86ｇがレモンイ
エロー固体泡状物として得られる。〔α〕D
（CHCl3）＝＋196.2° 例 ４ 11β−（４−アミノフエニル）−17β−ヒドロキ
シ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１(Z)−エ
ニル）−４，９(10)−エストラジエン−３−オン (a) 無水テトラヒドロフラン20ml中のマグネシウ
ム2.64ｇ及び沃化メチル0.05mlからなる懸濁液
にアルゴン雰囲気下に無水テトラヒドロフラン
50ml中のＮ，Ｎ−ビス−〔トリメチルシリル〕−
４−ブロムアニリン（J.Org.Chem.第40巻、第
1090頁（1975年））18.5ｇの溶液を、反応開始
後の温度が45℃を越えて上昇しないように加え
る。マグネシウムが完全に溶解した後、０℃に
冷却し、CuCl500mgを加え、０℃で15分間撹拌
する。その後、無水テトラヒドロフラン80ml中
の３，３−（２，２−ジメチルプロパン−１，
３−ジオキシ）−5α，10α−エポキシ−17α−
〔３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
プロプ−１−イニル〕−９(11)−エストレン−
17β−オール6.0ｇの溶液を滴加し、反応混合物
を室温で16時間撹拌した。後処理のためにアン
モニア水溶液中に注ぎ、酢酸エステルで抽出す
る。有機相をNa2SO4上で乾燥した後、濾過
し、濃縮し、残分をアルゴン雰囲気下に20％カ
リウムヒドロキシエタノール溶液200ml中で50
℃４時間撹拌する。引き続き、氷／水−混合物
中に撹拌混入し、酢酸エステルで抽出する。有
機相を水で中性に洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せる。濃縮後、ヘキサン／酢酸エステルを用い
てAl2O3（、中性）上でクロマトグラフイー
を行なう。11β−（４−アミノフエニル）−３，
３−（２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジ
オキシ）−17α−〔３−（テトラヒドロピラン２
−イルオキシ）−プロプ−１−イニル〕−９(10)−
エストレン−5α，17β−ジオール5.27ｇが無色
固体泡状物として得られる。 (b) エタノール100ml及びトリエチルアミン3.6ml
中の(a)で得られた生成物3.8ｇをパラジウム／
BaSO4（10％）360mgの添加下に通常の条件下
に水素添加する。水素141mlを取り込んだ後中
断し、触媒から濾別し、濃縮し、残分をｎ−ヘ
キサン／酢酸エステルを用いてAl2O3（、中
性）上でクロマトグラフイーを行なう。11β−
（４−アミノフエニル）−３，３−（２，２−ジ
メチルプロパン−１，３−ジオキシ）−17α−
〔３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−プロプ−１(Z)−エニル〕−９(10)−エストレン
−5α，17β−ジオール2.98ｇが無色固体泡状物
として得られた。1 H−NMR（CDCl3）90MHz：δ＝5.3〜5.7ppm
（ｍ、
【式】Ｊシス＝12.5Hz）。 (c) (b)で得られた生成物2.97ｇを70％酢酸50ml中
で１夜室温でアルゴン雰囲気下に撹拌する。処
理のために氷50ｇ／濃アンモニア水50mlに注
ぎ、酢酸エステルで抽出する。Na2SO4上で乾
燥後、濃縮し、残分をシリカゲル上ｎ−ヘキサ
ン／酢酸エステルでクロマトグラフイーを行な
う。11β−（４−アミノフエニル）−17β−ヒド
ロキシ−17α−（３−ヒドロキシシプロプ−１
(Z)−エニル）−４，９(10)−エストラジエン−３
−オン1.57ｇがレモンイエローの固体泡状物と
して得られる。 〔α〕D（CHCl3）＝＋185.7° 例 ５ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−
ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
１(Z)−エニル）−16β−メチル1 H−NMR（CDCl3）90MHz：δ＝5.3〜5.7ppm
（ｍ、
【式】） (b) (a)で得られた生成物1.9ｇ（2.9ミリモル）を
70％酢酸40ml中で１夜室温でアルゴン雰囲気下
に撹拌する。後処理のために、氷40ｇ／濃アン
モニウム水40ml上に注ぎ、酢酸エステルで抽出
する。Na2SO4上で乾燥させた後、濃縮し、残
分をシリカゲル上でｎ−ヘキサン／酢酸エステ
ルでクロマトグラフイーを行なう。11β−（４
−ジミチルアミノフエニル）−17β−ヒドロキ
シ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１(Z)−エ
ニル）−16β−メチル−４，９(10)−エストラジ
エン−３−オン0.92ｇがレモンイエロー固体泡
状物として得られる。 〔α〕D（CHCl3）＝210.8° 例 ６ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−
ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキ−４，９(10)
−エストラジエン−３−オン (a) ３，３−（２，２−ジメチルプロパン−１，
３−ジオキシ）−11β−（４−ジメチルアミノフ
エニル）−16β−メチル−17α−〔３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−イ
ニル〕−９(10)−エストレン−5α，17β−ジオー
ル2.67ｇ（4.1ミリモル）をエタノール100ml中
でトリエチルアミン2.3ml及びPd／BaSO4（10
％）235mgの添加下に室温で常圧下に水素添加
を行なう。水素100mlの取り込みの後、触媒を
濾別し、濃縮し、残分をｎ−ヘキサン／酢酸エ
ステルを用いてAl2O3（、中性）上でクロマ
トグラフイーを行なう。３，３−（２，２−ジ
メチルプロパン−１，３−ジオキシ）−11β−
（４−ジメチルアミノフエニル）−16β−メチル
−17α−〔３−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−プロプ−１(Z)−エニル〕−９(10)−エス
トレン−5α，17β−ジオール1.9ｇが無色固体泡
状物として得られる。 シプロプ−１(Z)−エニル）−16α−メチル−４，
９(10)−エストラジエン−３−オン (a) ３，３−（２，２−ジメチルプロパン−１，
３−ジオキシ）−11β−（４−ジメチルアミノフ
エニル）−16α−メチル−17α−〔３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−イ
ニル〕−９(10)−エストレン−5α，17β−ジオー
ル700mg（1.08ミリモル）をエタノール100ml中
でトリエチルアミン0.62ml及びPd／BaSO4（10
％）62mgの添加下に室温で常圧下に水素添加す
る。水素24mlを取り込んだ後、触媒を濾別し、
濃縮し、残分をAl2O3（、中性）によりｎ−
ヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマトグラ
フイーにかける。３，３−（２，２−ジメチル
プロパン−１，３−ジオキシ）−11β−（４−ジ
メチルアミノフエニル）−16α−メチル−17α−
〔３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
プロプ−１(Z)−エニル〕−９(10)−エストレン−
5α，17β−ジオール525mgが無色固体泡状物と
して得られる。1 H−NMR（CDCl3）90MHz：δ＝5.4〜5.8ppm
（ｍ、
【式】Ｊシス＝12.5Hz） (b) (a)により得られた生成物500mg（0.77ミリモ
ル）を70％酢酸20ml中で１夜室温でアルゴン雰
囲気下に撹拌する。後処理のために氷20ｇ／濃
アンモニア水20mlに注ぎ、酢酸エステルで抽出
する。Na2SO4上で乾燥させた後、濃縮し、残
分をシリカゲル上でｎ−ヘキサン／酢酸エステ
ルを用いてクロマトグラフイーを行なう。11β
−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−ヒド
ロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１(Z)
−エニル）−16α−メチル−４，９(10)−エスト
ラジエン−３−オン289mgがレモンイエロー固
体泡状物として得られる。 〔α〕D（CDCl3）＝＋194.6° 例 ７ 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロ
プ−１(Z)−エニル）−11β−〔４−（ピペリジン
−１−イル）フエニル〕−４，９(10)−エストラ
ジエン−３−オン (a) ３，３−（２，２−ジメチルプロパン−１，
３−ジオキシ）−11β−〔４−ピペリジン−１−
イル）フエニル〕−17α−〔３−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−イニ
ル〕−９(10)−エストレン−5α，17β−ジオール
5.3ｇ（7.9ミリモル）をエタノール220ml中で
トリエチルアミン4.5ml及びPd／BaSO4（10％）
450mgの添加下に室温で常圧下に水素添加する。
水素180mlの取り込み後、触媒を濾別し、濃縮
し、残分をAl2O3（、中性）上ｎ−ヘキサ
ン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフイー
を行なう。３，３−（２，２−ジメチルプロパ
ン−１，３−ジオキシ）−11β−〔４−（ピペリ
ジン−１−イル）フエニル〕−17α−〔３−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロプ−
１(Z)−エニル〕−９(10)−エストレン−5α，17β
−ジオール3.41ｇが無色固体泡状物として得ら
れる。1 H−NMR（CDCl3）90MHz：δ＝5.3〜5.8ppm
（ｍ、
【式】Ｊシス＝12Hz） (b) (a)で得られた生成物3.37ｇ（５ミリモル）を
70％酢酸60ml中で１夜室温でアルゴン雰囲気下
に撹拌する。引き続き、50℃で１時間撹拌す
る。処理のためには氷60ｇ／濃アンモニア水60
ml上に注ぎ、酢酸エステルで抽出する。
Na2SO4上で乾燥させた後、濃縮し、残分をシ
リカゲル上でｎ−ヘキサン／酢酸エステルを用
いてクロマトグラフイーにかける。17β−ヒド
ロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１(Z)）
−エニル−11β−〔４−（ピペリジン−１−イ
ル）フエニル〕−４，９(10)−エストラジエン−
３−オン1.75ｇがレモンイエロー固体泡状物と
して得られる。 〔α〕D（CHCl3）＝＋209° 例 ８ 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロ
プ−１(Z)−エニル）−11β−〔４−（ピペリジン
−１−イル）フエニル〕−４，９(10)−エストラ
ジエン−３−オン (a) ３，３−（２，２−ジメチルプロパン−１，
３−ジオキシ）−11β−〔４−ピロリジン−１−
イル）フエニル〕−17α−〔３−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−イニ
ル〕−９(10)−エストレン−5α，17β−ジオール
4.36ｇ（6.6ミリモル）をエタノール200ml中で
トリエチルアミン3.8ml及びPd／BaSO4（10％）
380mgの添加下に室温で常圧下に水素添加する。
水素160mlの取り込みの後、触媒を濾別し、濃
縮し、残分をAl2O3（、中性）上でｎ−ヘキ
サン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフイ
ーを行なう。３，３−（２，２−ジメチルプロ
パン−１，３−ジオキシ）−11β−〔４−（ピロ
リジン−１−イル）フエニル〕−17α−〔３−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロ
プ−１(Z)−エニル〕−９(10)−エストレン−5α，
17β−ジオール2.91ｇが無色固体泡状物として
得られる。1 H−NMR（CDCl3）90MHz：δ＝5.3〜5.8ppm （ｍ、
【式】Ｊシス＝12Hz） (b) (a)で得られた生成物2.91ｇ（4.4ミリモル）
を70％酢酸50ml中で50℃で５時間撹拌する。後
処理のために氷50ｇ／濃アンモニア水50ml上に
注ぎ、酢酸エステルで抽出する。Na2SO4上で
乾燥させた後、濃縮し、残分をシリカゲル上で
ｎ−ヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマト
グラフイーにかける。17β−ヒドロキシ−17α
−（３−ヒドロキシプロプ−１(Z)−エニル）−
11β−〔４−（ピロリジン−１−イル）フエニ
ル〕−４，９(10)−エストラジエン−３−オン
1.66ｇがレモンイエロー固体泡状物として得ら
れる。 〔α〕D（CHCl3）＝＋214.1° 例 ９ 11β−〔４−（２，５−ジメチルピロール−１−
イル）フエニル〕−17β−ヒドロキシ−17α−
（３−ヒドロキシプロプ−１(Z)−エニル）−４，
９(10)−エストラジエン−３−オン (a) ３，３−（２，２−ジメチルプロパン−１，
３−ジオキシ）−11β−〔４−（２，５−ジメチ
ルピロール−１−イル）フエニル〕−17α−〔３
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プ
ロプ−１−イニル〕−９(10)−エストレン−5α，
17β−ジオール1.4ｇ（2.1ミリモル）をエタノ
ール60ml中でトリエチルアミン1.2ml及びPd／
BaSO4（10％）120mgの添加下に室温及び常圧
で水素添加する。水素48mlを取り込んだ後、触
媒から濾別し、濃縮し、残分をAl2O3（、中
性）上でｎ−ヘキサン／酢酸エステルでクロマ
トグラフイーを行なう。３，３−（２，２−ジ
メチルプロパン−１，３−ジオキシ）−11β−
〔４−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）
フエニル〕−17α−〔３−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−プロプ−１(Z)−エニル〕−
９(10)−エストレン−5α，17β−ジオール758mg
が無色固体泡状物として得られる。1 H−NMR（CDCl3）90MHz：δ＝5.4〜5.8ppm
（ｍ、
【式】） (b) (a)により得られた生成物2.57ｇ（3.7ミリモ
ル）をエタノール50ml中でｐ−トルオールスル
ホン酸−１水和物300mgの添加下に２時間室温
でアルゴン雰囲気下に撹拌する。後処理のため
に氷水50ml／濃アンモニア溶液５mlに注ぎ、酢
酸エステルで抽出する。Na2SO4上で乾燥後、
濃縮し、残分をシリカゲル上でｎ−ヘキサン／
酢酸エステルでクロマトグラフイーにかける。
11β−〔４−（２，５−ジメチルピロール−１−
イル）フエニル〕−17β−ヒドロキシ−17α−
（３−ヒドロキシプロプ−１(Z)−エニル）−４，
９(10)−エストラジエン−３−オン0.85ｇが黄色
固体泡状物として得られる。 〔α〕D（CHCl3）＝＋152.4° 例 10 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−16(E)−
エチリデン−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒ
ドロキシプロプ−１(Z)−エニル）−４，９(10)−
エストラジエン−３−オン (a) ３，３−（２，２−ジメチル−プロパン−１，
３−ジオキシ）−５(10)，９(11)−エストラジエン
−17−オン29.3ｇ及びビス−ジメチルアミノ−
tert−ブトキシメタン28.6ｇからなる懸濁液を
アルゴン雰囲気下に60分160℃で撹拌する。冷
却後、該粗生成物を酢酸エチル約50mlと共にこ
すり、濾過し、濾過残分を酢酸エチルから結晶
化する。このようにして、融点208〜211℃の16
−ジメチルアミノメチレン−３，３−（２，２
−ジメチル−プロパン−１，３−ジオキシ）−
５(10)，９(11)−エストラジエン−17−オン27.6ｇ
が得られる。 (b) トルオール220ml中の16−ジメチルアミノメ
チレン−３，３−（２，２−ジメチル−プロパ
ン−１，３−ジオキシ）−５(10)，９(11)−エスト
ラジエン−17−オン14.4ｇの溶液に氷水冷下に
ジエチルエーテル中のメチルリチウムの５％溶
液85mlを滴加する。添加後、＋５〜＋10℃で15
分間撹拌し、これに水約20mlを注意深く添加し
て過剰の試薬を分解し、引き続き反応溶液を氷
水約３中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。
該粗生成物を中性酸化アルミニウム上でヘキサ
ン／酢酸エチルを用いてクロマトグラフイーに
かける。主要なフラクシヨンを酢酸エチルから
再結晶させると、融点121〜123℃の３，３−
（２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジオ
キシ）−16(E)−エチリデン−５(10)，９(11)−エス
トラジエン−17−オン13.0ｇが得られる。 (c) 塩化メチレン43ml、ヘキサクロルアセトン
0.34ml及びピリジン0.01ml中の３，３−（２，
２−ジメチル−プロパン−１，３−ジオキシ）
−16(E)−エチリデン−５(10)，９−(11)−エストラ
ジエン−17−オン9.4ｇ溶液に氷水冷下に30％
過酸化水素4.3mlを滴加し、引き続き25℃で16
時間撹拌する。後処理のために、反応溶液を塩
化メチレン約100mlで希釈し、５％Na2S2O3−
溶液及び水で順次洗浄し、塩化メチレン相を
Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。このように
して得られた５，10−エポキシド混合物を
Al2O3（中性、等級）上でヘキサン／酢酸エ
チルを用いてクロマトグラフイーにかける。融
点139〜141℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエ
ーテル）の３，３−（２，２−ジメチルプロパ
ン−１，３−ジオキシ）−5α，10α−エポキシ
−16(E)−エチリデン−９(11)−エストレン−17−
オン4.7ｇが得られる。 (d) 無水テトラヒドロフラン（THF）41ml中の
３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
１−プロピン1.95ｇの溶液に０〜＋５℃でヘキ
サン中のｎ−ブチルリチウムの15％溶液11.3ml
を滴加する。引き続き、３，３−（２，２−ジ
メチル−プロパン−１，３−ジオキシ）−5α，
10α−エポキシ−16(E)−エチリデン−９(11)−エ
ストレン−17−オン2.25ｇの溶液を滴加し、60
分間室温で後撹拌する。後処理のために氷水中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。該粗生成物を
ジイソプロピルエーテルから結晶化する。融点
196〜198℃の３，３−（２，２−ジメチル−プ
ロパン−１，３−ジオキシ）−5α，10α−エポ
キシ−16(E)−エチリデン−17α−〔３−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−プロピ
ニル〕−９(11)−エストレン−17β−オール2.8ｇ
が得られる。 (e) 無水THF10ml中のマグネシウム604mgの懸濁
液に室温で沃化メチル0.05mlを加え、つぎに無
水THF30ml中の４−ブロム−ジメチルアニリ
ン6.42ｇの溶液を滴加するが、この際内部温度
は45℃を越えて上昇してはいけない。マグネシ
ウムが完全に溶解した後０℃に冷却し、CuCl
（固体）124mgを加え、15分間０℃で撹拌する。
その後、無水THF25ml中の３，３（２，２−ジ
メチル−プロパン−１，３−ジオキシ）−5α，
10α−エポキシ−16(E)−エチリデン−17α−〔３
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１
−プロピニル〕−９(11)−エストレン−17β−オ
ール3.5ｇの溶液を滴加し、引き続き25℃で20
時間撹拌する。後処理のためにNH3−水溶液
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。粗生成物を
Al2O3上でヘキサン／酢酸エチルを用いてクロ
マトグラフイーにかける。油状主要フラクシヨ
ン（4.3ｇ）を次の工程に使用した。 (f) エタノール300ml及びトリエチルアミン７ml
中の(e)で得られた11β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−３，３−（２，２−ジメチル−プロ
パン−１，３−ジオキシ）−16(E)−エチリデン
−17α−〔３−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−１−プロピニル〕−９(10)−エストレン
−5α，17β−ジオール4.3ｇの溶液を室温及び常
圧で水素添加する。水素140mlの取り込み後、
反応を中断し、触媒から濾別し、濃縮する。
11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−３，３
−（２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジ
オキシ）−16(E)−エチリデン−17α−〔３−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロプ
−１(Z)−エニル〕−９(10)−エストレン−5α，
17β−ジオール4.3ｇが無色油状物質として得ら
れる。 (g) 70％水性酢酸17ml中の(f)で得られた生成物
3.63ｇの溶液を室温でアルゴン雰囲気下に20時
間撹拌する。その後、氷水中に注ぎ、濃NH3
−水溶液を添加してPH値を約10.5に調節し、酢
酸エチルで抽出する。該粗生成物をシリカゲル
上ヘキサン／酢酸エチルを用いてクロマトグラ
フイーにかける。主要フラクシヨンをヘキサ
ン／エタノールから結晶化させる。融点127〜
130℃の11β−（４−ジメチルアミノフエニル）
−16(E)−エチリデン−17β−ヒドロキシ−17α
−（３−ヒドロキシプロプ−１(Z)−エニル）−
４，９(10)−エストラジエン−３−オン1.3ｇが
得られる。（該化合物はエタノール１モルと共
に結晶化する）。 例 11 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−
ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
１(Z)−エニル）−４，９(10)−エストラジエン−
３−オン (a) 11β−（４−ジメチアミノフエニル）−３，３
−エチレンジオキシ−17α−（３−ヒドロキシ
プロプ−１(Z)−エニル）−９−エストレン−
5α，17β−ジオール エタノール５ml中の11β−（４−ジメチルア
ミノフエニル）−３，３−エチレンジオキシ−
17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−９
−エストレン−5α，17β−ジオール500mgの溶
液をリンドラ−（Lindlar）−触媒（Pb（Ｏアセ
チル）2を添加したPd／CaCO3（５％））５mgの
添加後、室温及び常圧下に16時間水素添加す
る。水素取り込みは22.7mlである。反応溶液を
セライトを介して吸引濾過し、酢酸エステルで
後洗浄し、真空中で蒸発乾固する。粗生成物を
シリカゲル100ｇ上塩化メチレン−アセトン傾
斜溶液（アセトン０〜20％）で精製する。11β
−（４−ジメチルアミノフエニル）−３，３−エ
チレンジオキシ−17α−（３−ヒドロキシプロ
プ−１(Z)−エニル）−９−エストレン−5α，
17β−ジオール420mgが無色泡状物として単離
される。 〔α〕25 D＝−13° (b) 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β
−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ
−１(Z)−エニル）−４，９(10)−エストラジエン
−３−オン エタノール４ml中の11β−（４−ジメチルア
ミノフエニル）−３，３−エチレンジオキシ−
17α−（３−ヒドロキシプロプ１−(Z)−エニル）
−９−エストレン−5α，17β−ジオールをピリ
ジニウムトシレート15mgとともに浴温55℃で15
分間撹拌する。ピリジン数滴の添加後、該溶剤
を真空中で留去する。残分をシリカゲル50ｇ上
でｎ−ヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマ
トグラフイーにかける。11β−（４−ジメチル
アミノフエニル）−17β−ヒドロキシ−17α−
（３−ヒドロキシプロプ−１(Z)−エニル）−４，
９(10)−エストラジエン−３−オン210mgを固体
泡状物として準備する。 例 12 17α−（３−アセトキシプロプ−１(Z)−エニル）
−11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β
−ヒドロキシ４，９(10)−エストラジエン−３−
オン 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−
ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１
(Z)−エニル）−４，９(10)−エストラジエン−３−
オン1.1ｇをピリジン20ml及び無水酢酸10ml中で
３時間室温で保護ガス下に撹拌する。後処理のた
めに反応混合物を氷／水−混合物中に添加撹拌
し、酢酸エステルで抽出する。有機相を順次
NaHCO3溶液及び水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
させる。濃縮後ｎ−ヘキサン／酢酸エステルを用
いてシリカゲル上クロマトグラフイーを行なう。
17α−（３−アセトキシプロプ−１(Z)−エニル）−
11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−ヒ
ドロキシ−４，９(10)−エストラジエン−３−オン
1.15ｇがレモンイエロー固体泡状物として得られ
る。 〔α〕D（CHCl3）＝＋197° 例 13 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロ
プ−１(Z)−エニル）−11β−（４−トリメチルシ
リルフエニル）−４，９(10)−エストラジエン−
３−オン ｐ−ブロムトリメチルシリルベンゾールの製造： ｐ−ジブロムベンゾール94.4ｇを無水エーテル
400ml中でアルゴン雰囲気下に−20℃に冷却する。
ヘキサン中のブチルリチウム15％溶液225mlを温
度が−10℃を越えて上昇しないように滴加する。
その後、更に１時間室温で後撹拌する。マイナス
のギルマン（Gilman）テスト〔H.Gilman、J.
Swiss、T.Amer.Chem.Soc.第62巻、第1847頁
（1940年）〕によれば、該混合物を再び−20℃に冷
却し、無水エーテル200ml中のトリメチルクロル
シラン46mlを温度−10℃を越えないように滴加す
る。添加の終了後、室温で16時間、更に１時間還
流下に撹拌する。生じた沈殿を吸引濾過し、エー
テルで十分に洗浄する。得られた濾液を濃縮し、
引き続き水流ポンプ真空中で蒸留する。沸点103
〜110℃（16mmHg）のｐ−ブロムトリメチルシリ
ルベンゾール65.52ｇが得られる。 (a) 無水テトラヒドロフラン30ml中のマグネシウ
ム4.86ｇ及び沃化メチル0.1mlからなる懸濁液
にアルゴン雰囲気下に無水テトラヒドロフラン
50ml中のｐ−ブロムトリメチルシリルベンゾー
ル45.84ｇの溶液を、反応の開始後温度が＋45
℃を越えて上昇しないように加える。マグネシ
ウムが完全に溶解した後−20℃に冷却し、塩化
銅２ｇを加え、15分間後撹拌する。その後、無
水テラヒドロフラン130ml中の３，３−（２，２
−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）−
5α，10α−エポキシ−17α−〔３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−イニ
ル〕−９(11)−エストレン−17β−オール19.49ｇ
の溶液を−20℃で滴加する。添加終了後、室温
に戻し、さらに２時間後撹拌する。後処理のた
め氷200ｇ／飽和塩化アンモニウム溶液20ml中
に混合物を注ぎ、酢酸エステルで抽出する。有
機相を水で中性に洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させる。濃縮した残分をAl2O3（、中性）
上でｎ−ヘキサン／酢酸エステルを用いてクロ
マトグラフイーにかける。無色固体泡状物とし
て３，３−（２，２−ジメチルプロパン−１，
３−ジオキシ）−17α−〔３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）プロプ−１−イニル〕
−11β−（４−トリメチルシリルフエニル）−９
(10)−エストレン−5α，17β−ジオール21.8ｇが
得られる。 (b) (a)で得られた生成物2.2ｇをエタノール50ml
及びトリエチルアミン2.2ml中でパラジウム／
BaSO4（10％）0.22ｇの添加下に標準状態で水
素添加する。水素74mlの取り込み後、中断し、
触媒から濾別し、濃縮し、残分をｎ−ヘキサ
ン／酢酸エステルを用いてAl2O3（、中性）
上でクロマトグラフイーにかける。３，３−
（２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキ
シ）−17α−〔３−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）プロプ−１(Z)−エニル〕−11β−
（４−トリメチルシリルフエニル）９(10)−エス
トレン−5α，17β−ジオール1.62ｇが無色固体
泡状物として得られる。1 H−NMR（CDCl3）：7.5〜7.15ppm（qu.、4H、芳
香族CH、JAB＝５Hz）、5.8〜5.5（m.2H、
【式】Ｊシス＝12Hz）、0.31（s.9H、Si （CH3）3） (c) (b)で得られた生成物5.98ｇを70％酢酸50ml中
で50℃で３時間撹拌する。処理のために氷50
ｇ／濃アンモニア水溶液50ml中に混入撹拌し、
酢酸エステルで抽出する。有機相を水で中性に
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濃縮
した粗生成物をシリカゲル上でｎ−ヘキサン／
酢酸エステルを用いてクロマトグラフイーにか
ける。17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキ
シ−プロプ−１(Z)−エニル）−11β−（４−トリ
メチルシリルフエニル）−４，９(10)−エストラ
ジエン−３−オン3.08ｇが融点198〜201℃の無
色結晶として得られる。 〔α〕D（CH3OH）＝＋189.3° 例 14 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロ
プ−１(Z)−エニル）−11β−フエニル−４，９
(10)−エストラジエン−３−オン (a) 無水テトラヒドロフラン30ml中のマグネシウ
ム2.43ｇ及び沃化メチル0.015mlの懸濁液に無
水テトラヒドロフラン70ml中のブロムベンゾー
ル15.7ｇをアルゴン雰囲気下に、内部温度が＋
45℃を越えて上昇しないように滴加する。マグ
ネシウムの完全な溶解の後、＋５℃で塩化銅
0.54ｇを添加し、15分間、後撹拌する。引き続
き、無水テトラヒドロフラン100ml中の３，３
−（２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオ
キシ）−5α，10α−エポキシ−17α−〔３−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロプ−
１−イニル〕−９(11)−エストレン−17β−オー
ル18.4ｇからなる溶液を滴加し、室温で16時間
撹拌する。処理のために氷20ｇ／飽和塩化アン
モニウム溶液20mlからなる混合物中に注ぎ、酢
酸エステルで抽出する。有機相を水で中性に洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濃縮し
た残分をAl2O3（、中性）上でｎ−ヘキサ
ン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフイー
にかける。この際、３，３−（２，２−ジメチ
ルプロパン−１，３−ジオキシ）−11β−フエ
ニル−17α−〔３−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）プロプ−１−イニル〕−９(10)−エ
ストレン−5α，17β−ジオール21.1ｇが無色固
体泡状物として得られる。 (b) (a)で得られた物質３ｇを無水エタノール150
ml及びトリエチルアミン３ml中でパラジム／
BaSO4（10％）0.3ｇの添加下に標準状態で水素
添加する。水素112mlの取り込み後、中断し、
触媒から濾別し、濃縮する。残分をAl2O3（、
中性）上でｎ−ヘキサン／酢酸エステルを用い
てクロマトグラフイーにかける。３，３−（２，
２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）−
11β−フエニル−17α−〔３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）プロプ−１(Z)−エニ
ル〕−９(10)−エストレン−5α，17β−ジオール
2.18ｇが無色固体泡状物として得られる。1 H−NMR（CDCl3）90MHz：7.13ppm（ｓ、5H、
芳香族CH）、5.8〜5.4ppm（ｍ、2H、
【式】Ｊシス＝11Hz） (c) (b)で得られた化合物2.18ｇを70％酢酸50ml中
に溶かし、室温で24時間撹拌する。処理を氷50
ｇ／濃アンモニア水溶液50ml中に混入撹拌し、
酢酸エステルで抽出することにより行なう。有
機相を水で中性に洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した後、これを濃縮した後シリカゲル上で
ｎ−ヘキサン／酢酸エステル20〜50％でクロマ
トグラフイーにかける。17β−ヒドロキシ−
17α−（３−ヒドロキシプロプ−１(Z)−エニル）
−11β−フエニル−４，９(10)−エストラジエン
−３−オン0.43ｇを融点245〜247℃の無色結晶
として単離する。 〔α〕D（CHCl3）＝＋148.1° 例 15 11β−（４−Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ
フエニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒ
ドロキシプロプ−１(Z)−エニル）−４，９(10)−
エストラジエン−３−オン ３(a)で得られた生成物3.15ｇをアルゴン雰囲気
下に無水テトラヒドロフラン60ml中に溶かし、−
20℃の温度で酢酸−蟻酸−無水物0.9mlを湿気の
遮断下に滴加する。室温で１時間の反応時間後、
該溶液を氷60ｇ／濃アンモニア水５ml中に混入撹
拌し、これを酢酸エステルで抽出する。有機相を
水で中性に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濃縮する。得られた残分を70％酢酸100mlを
用いて３時間50℃で撹拌する。引き続き、該溶液
を氷100ｇ／濃アンモニア水溶液100ml上に注ぎ、
塩化メチレンで抽出する。有機相を水で中性に洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残
分をシリカゲル上で塩化メチレン／アセトンを用
いてクロマトグラフイーにかける。11β−（４−
Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノフエニル）−
17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ
−１(Z)−エニル）−４，９(10)−エストラジエン−
３−オン1.84ｇが得られる。 〔α〕D（CH3OH）＝＋185.7° 例 16 11β−（４−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ
フエニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒ
ドロキシプロプ−１(Z)−エニル）−４，９(10)−
エストラジエン−３−オン ３(a)で得られた生成物3.15ｇを無水ピリジン40
ml中でアルゴン雰囲気下に溶解する。＋５℃で塩
化アセチル0.41mlを温度が＋10℃を越えて上昇し
ないように滴加する。＋５℃で１時間後撹拌し、
次いで氷80ｇ／濃塩酸40ml中に該溶液を注ぎ、塩
化メチレンで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥
させた有機相を濃縮し、得られた残分を70％酢酸
100ml中で50℃で３時間撹拌する。処理のために
氷100ｇ／濃アンモニア水溶液100ml上に注ぎ、塩
化メチレンで抽出する。有機相を水で中性に洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濃縮後、残
分をシリカゲル上で塩化メチレン／アセトン20〜
50％を用いてクロマトグラフイーにかける。11β
−（４−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノフエニ
ル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ
プロプ−１(Z)−エニル−４，９(10)−エストラジエ
ン−３−オン1.8ｇから得られる。 〔α〕D（CH3OH）＝＋156.4° 例 17 11β−（４−ホルミルアミノフエニル）−17β−
ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
１(Z)−エニル）−４，９(10)−エストラジエン−
３−オン ４(b)で得られた生成物1.2ｇを無水テトラヒド
ロフラン40ml中にアルゴン雰囲気下に溶かし、−
20℃の温度で湿気の遮断下に酢酸−蟻酸−無水物
0.52mlを加える。30分間の反応時間後、該溶液を
後処理のために氷30ｇ／濃アンモニア水溶液５ml
中に混入撹拌し、酢酸エステルで抽出する。硫酸
ナトリウム上で乾燥させた後、得られた粗生成物
を鹸化のために70％酢酸50ml中に溶かし、50℃で
３時間撹拌する。処理のために氷50ｇ／濃アンモ
ニア水溶液50mlを注ぎ、塩化メチレンで抽出す
る。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮し、残
分をシリカゲル上で塩化メチレン／アセトン30〜
100％でクロマトグラフイーにかける。11β−（４
−ホルミルアミノフエニル）−17β−ヒドロキシ
−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１(Z)−エニル）
−４，９(10)−エストラジエン−３−オン0.62ｇが
得られる。 〔α〕D（CH3OH）＝＋193.7° 例 18 11β−（４−アセチルアミノフエニル）−17β−
ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
１(Z)−エニル）−４，９(10)−エストラジエン−
３−オン ４(b)で得られた生成物1.6ｇを無水ピリジン40
ml中にアルゴン雰囲気下に溶かす。＋５℃で塩化
アセチル0.21mlを温度が＋10℃を越えて上昇しな
いように滴加する。室温で４時間後撹拌した後、
該溶液を氷50ｇ／濃塩酸40ml中に混入撹拌し、塩
化メチレンで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥
させた後、得られた粗生成物を70％酢酸70mlと共
に50℃で３時間撹拌する。処理のために該溶液を
氷70ｇ／濃アンモニア水溶液70ml中に注ぎ、塩化
メチレンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮し、得られた残分をシリカゲル
上で塩化メチレン／アセトン50〜100％を用いて
クロマトグラフイーにかける。11β−（４−アセ
チルアミノフエニル）−17β−ヒドロキシ−17α−
（３−ヒドロキシプロプ−１(Z)−エニル）−４，９
(10)−エストラジエン−３−オン0.97ｇが得られ
る。 〔α〕D（CH3OH）＝＋196° 例 19 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17aβ−
ヒドロキシ−17aα−（３−ヒドロキシプロプ−
１(Z)−エニル）−Ｄ−ホモ−４，９，16−エス
トラトリエン−３−オン (a) 塩化メチレン225ml中のＤ−ホモ−４，９，
16−エストラトリエン−３，17a−ジオン22.4
ｇの溶液に順次２，２−ジメチルプロパン−
１，３−ジオール22.4ｇ、オルト蟻酸トリメチ
ルエステル11.2ml及びｐ−トリオールスルホン
酸20mgを添加する。室温で2.5時間撹拌し、塩
化メチレン150mlで希釈し、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濃縮する。油状残分をAl2O3（中性、）
上でヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマト
グラフイーにかける。主要フラクシヨンをジイ
ソプロピレンエーテルから結晶化すると、融点
154〜156℃の３，３−（２，２−ジメチルプロ
パン−１，３−ジオキシ）−Ｄ−ホモ−５(10)，
９(11)，16−エストラトリエン−17a−オン19.1
ｇが得られる。 (b) 塩化メチレン75ml、ヘキサクロルアセトン
0.6ml及びピリジン0.1ml中の３，３−（２，２
−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）−Ｄ
−ホモ−５(10)，９(11)−16−エストラトリエン−
17a−オン19.1ｇの溶液に氷水冷下に30％
H2O27.6mlを滴加する。室温で16時間撹拌し、
塩化メチレン100mlで希釈し、Na2S2O35％溶液
で洗浄し、濃縮する。このようにして得られた
5α，10α−エポキシド及び5β，10β−エポキシ
ドをAl2O3上ヘキサン／酢酸エステルを用いた
クロマトグラフイーにより分割する。酢酸エス
テル／ジイソプロピルエーテルから結晶化した
後、融点188〜191℃の３，３−（２，２−ジメ
チルプロパン−１，３−ジオキシ）−5α，10α
−エポキシ−Ｄ−ホモ−９(11)，16−エストラジ
エン−17a−オン9.7ｇが得られる。 (c) 無水テトラヒドロフラン183ml中の３−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−プロ
ピン9.24ｇの溶液に０℃で保護ガス下にｎ−ブ
チルリチウム／ｎ−ヘキサン（1.6モル／）
53mlを滴加し、15分間後撹拌を行なう。次いで
無水テトラヒドロフラン183ml中の３，３−
（２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキ
シ）−5α，10α−エポキシ−Ｄ−ホモ−９(11)，
16−エストラジエン−17α−オン9.1ｇの溶液を
滴加し、反応混合物を３時間０℃で後撹拌す
る。後処理のために、注意深く氷／水で分解
し、酢酸エステルで抽出する。有機相を水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、活性炭を
加え、セライトを介して吸引濾過し、濃縮す
る。こうして３，３−（２，２−ジメチルプロ
パン−１，３−ジオキシ）−5α，10α−エポキ
シ−17aβ−ヒドロキシ−17aα−〔３−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−
イニル〕−Ｄ−ホモ−９(11)，16−エストラジエ
ン17.4ｇが黄色油状物質として得られ、該化合
物を更に精製することなしに次の工程に使用す
る。 (d) 無水テトラヒドロフラン42ml中のマグネシウ
ム2.27ｇ及び沃化メチル0.05mlからなる懸濁液
に無水テトラヒドロフラン124ml中の４−ブロ
ム−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン24.8ｇの溶液
を、反応の開始後の温度が45℃を越えないよう
に滴加する。マグネシウムの完全な溶解のため
には更に１時間後撹拌し、次いで反応混合物を
０℃に冷却し、塩化銅（）480mgを添加し、
15分間、後撹拌する。引き続き無水テトラヒド
ロフラン83ml中の(c)で得られた粗生成物17.4ｇ
を滴加し、室温で更に５時間、後撹拌する。後
処理のために反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸
エステルを加え、セライトを介して濾過し、濾
液を酢酸エステルで抽出する。有機相を水で中
性まで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
て、濾過し、濃縮する。残分をAl2O3（中性、
）上でヘキサン／酢酸エステルを用いてクロ
マトグラフイーを行なう。こうして３，３−
（２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキ
シ）−11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
17aα−〔３−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−プロプ−１−イニル〕−Ｄ−ホモ−９
(10)，16−エストラジエン−5α，17aβ−ジオー
ル10.8ｇが淡黄色油状物質として得られる。 (e) (d)で得られた生成物10.8ｇをテトラヒドロフ
ラン182ml及びピリジン5.3ml中でパラジウム／
BaSO4（10％）1.1ｇの添加下に標準状態で水素
添加を行なう。水素410mlを取り込んだ後に中
断し、水添混合物をセライトを介して吸引濾過
し、濃縮する。引き続き、このようにして得ら
れた粗生成物を70％酢酸55ml中に取り込み、60
℃で１時間保護ガス下に撹拌する。処理のため
に、冷却後氷水上に注ぎ、注意深く濃アンモニ
ア水溶液でPH10〜11に調節し、酢酸エステルで
抽出する。酢酸エステル相を水で中性に洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃
縮する。残分からシリカゲル上でヘキサン／酢
酸エステルを用いてクロマトグラフイーを行な
うことにより、11β−（４−ジメチルアミノフ
エニル）−17aβ−ヒドロキシ−17aα−（３−ヒ
ドロキシプロプ−１(Z)−エニル）−Ｄ−ホモ−
４，９，16−エストラトリエン−３−オン5.1
ｇがレモンイエロー固体泡状物として得られ
る。 UV（CH3OH）：λ（ε）＝205nｍ（36800）、259n
ｍ（17400）、304nｍ（21500）。 例 20 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロ
プ−１(Z)−エニル）−11β−（４−メトキシフエ
ニル）−４，９(10)−エストラジエン−３−オン (a) 無水テトラヒドロフラン10ml中のマグネシウ
ム970mg及び沃化メチル0.01mlの懸濁液にアル
ゴン雰囲気下に無水テトラヒドロフラン５ml中
のＰ−ブロムアニソール7.46ｇ（５ml）の溶液
を、反応の開始後温度が45℃を越えて上昇しな
いように滴加する。マグネシウムが完全に溶け
た後、０℃に冷却し、塩化銅（）400mgを添
加する。更に０℃で15分間撹拌し、次いで無水
テトラヒドロフラン20ml中の３，３−（２，２
−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）−
5α，10α−エポキシ−17α−〔３−テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−イニ
ル〕−９(11)−エストレン−17β−オール3.9ｇの
溶液を滴加する。添加が終了した後、室温で一
夜撹拌する。後処理のために該反応混合物を氷
40ｇ／濃塩化アンモニウム溶液10ml中に注ぎ、
酢酸エステルで抽出する。有機相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。引き続き
濾過し、濃縮し、かつ残分をAl2O3（、中性）
上でｎ−ヘキサン／酢酸エステルを用いてクロ
マトグラフイーにかける。３，３−（２，２−
ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）−11β
−（４−メトキシフエニル）17α−〔３−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロプ−
１−イニル〕−９(11)−エストレン−5α，17β−
ジオール4.1ｇが無色固体泡状物として得られ
る。 (b) (a)で得られた生成物4.1ｇをエタノール50ml
及びピリジン４ml中でパラジウム／BaSO4（10
％）400mgの存在下に標準状態で水素添加する。
水素150mlを取り込んだ後に中断し、触媒から
濾別し、残分をAl2O3（、中性）上でｎ−ヘ
キサン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフ
イーにかける。３，３−（２，２−ジメチルプ
ロパン−１，３−ジオキシ）−11β−（４−メト
キシフエニル）−17α−〔３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）プロプ−１(Z)−エニ
ル〕−９(10)−エストレン−5α，17β−ジオール
3.6ｇが無色固体泡状物として得られる。1 H−NMR（CDCl3）90MHz：δ＝7.05；6.75ppm
（dd、4H、芳香族CH、Ｊ＝８Hz）、5.8〜5.5
（ｍ、2H、−CH＝CH−、Ｊシス＝12Hz）、3.75
（ｓ、3H、−OCH3） (c) (b)で得られた生成物3.5ｇを70％酢酸50ml中
で２時間50℃で保護ガス下に撹拌する。後処理
のために氷50ｇ／濃アンモニア水溶液50ml中に
混入撹拌し、塩化メチレンで抽出する。有機相
を水で中性に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、濃縮する。ｎ−ヘキサン／酢酸
エステルを用いてシリカゲル上で残分をクロマ
トグラフイーを行なうことにより、17β−ヒド
ロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１(Z)
−エニル）−11β−（４−メトキシフエニル）−
４，９(10)−エストラジエン−３−オン2.2ｇが
淡黄色固体泡状物として得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.03；6.75ppm（dd、
4H、芳香族CH、Ｊ＝８Hz）、5.8〜5.6（ｍ、
2H、−CH＝CH−、Ｊシス＝12.5Hz）、3.77
（ｓ、3H、−OCH3） 〔α〕D（CHCl3）＝＋178° 例 21 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロ
プ−１(Z)−エニル）−11β−（４−メチルメルカ
プトフエニル）−４，９(10)−エストラジエン−
３−オン (a) 無水テトラヒドロフラン10ml中のマグネシウ
ム486mg及び沃化メチル0.01mlの懸濁液にアル
ゴン雰囲気下に無水テトラヒドロフラン10ml中
の４−ブロムチオアニソール4.06ｇを反応の開
始後の温度が45℃を越えて上昇しないように滴
加する。マグネシウムの完全な溶解の後に、塩
化銅（）100mgを加える。更に15分間後撹拌
した後に、無水テトラヒドロフラン20ml中の
３，３−（２，２−ジメチルプロパン−１，３
−ジオキシ）−5α，10α−エポキシ−17α−〔３
−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロ
プ−１−イニル〕−９(11)−エストレン−17β−
オール3.68ｇの溶液を滴加し、１夜室温で撹拌
する。後処理のために氷40ｇ／濃塩化アンモニ
ウム溶液40mlに注ぎ、酢酸エステルで抽出す
る。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、濃縮し、残分をAl2O3（、
中性）上でｎ−ヘキサン／酢酸エステルでクロ
マトグラフイーにかける。３，３−（２，２−
ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）−11β
−（４−メチルメルカプトフエニル）−17α−
〔３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
プロプ−１−イニル〕−９(10)−エストレン−
5α，17β−ジオール3.41ｇが無色固体泡状物と
して得られる。 (b) (a)で得られた生成物3.41ｇをエタノール50ml
及びピリジン４ml中でパラジウム／BaSO4（10
％）350mgの存在下に標準状態で水素添加する。
水素125mlの取り込み後に中断し、触媒から濾
別し、残分をAl2O3（、中性）上でｎ−ヘキ
サン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフイ
ーにかける。３，３−（２，２−ジメチルプロ
パン−１，３−ジオキシ）−11β−（４−メチル
メルカプトフエニル）−17α−〔３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−プロプ−１(Z)
−エニル〕−９(10)−エストレン−5α，17β−ジ
オール3.04ｇが無色固体泡状物として得られ
る。1 H−NMR（CDCl3）90MHz：δ＝7.05ppm（ｓ、
4H、芳香族CH）、5.75〜5.5（ｍ、2H、−CH＝
CH−、Ｊシス＝12Hz）2.36（ｓ、3H、−SCH3） (c) (b)で得られた生成物2.9ｇを70％酢酸40ml中
で50℃で２時間保護ガス下に撹拌する。処理の
ために氷40ｇ／濃アンモニア水溶液40ml中に注
ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を水で中
性に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、濃縮する。残分をｎ−ヘキサン／酢酸エ
ステルでシリカゲル上でクロマトグラフイーに
かける。17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロ
キシプロプ−１(Z)−エニル）−11β−（４−メチ
ルメルカプトフエニル）−４，９(10)−エストラ
ジエン−３−オン1.58ｇが淡黄色固体泡状物と
して得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.03ppm（ｓ、4H、芳
香族CH）、5.8〜5.5（ｍ、2H、−CH＝CH−、
Ｊシス＝12Hz）、2.35（ｓ、3H、−SCH3）
【図面の簡単な説明】
第１図はリンパ腫S49.1に対するコルチゾール、
公知抗糖質コルチコイドＢ及び本発明による化合
物Ａの影響をエタノールを対照として測定した結
果を示したグラフ図であり、第２図は同様にエタ
ノールを対照として抗糖質コルチコイド作用に関
するテストの結果を示したグラフ図である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1は水素原子、又は【式】（ここ で、R〓及びR〓は水素原子、炭素原子数１〜４の
    アルキル基又は炭素原子数１〜８を有するアシル
    基を表わすか、又はR〓及びR〓はＮを含めて五又
    は六員環を表わし、並びに相応するＮ−オキシド
    及び酸付加塩を表わすか、又はR〓及びR〓はＮを
    含めてメチル基により置換されていてよいピロー
    ル環を表わす）、又は−OR〓（ここで、R〓は水素
    原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキ
    シフエニル基、アリル基又はジメチルアミノエチ
    ル基を表わす）、又はSR〓（ここでR〓は水素原子、
    メチル基、エチル基、プロピル基、又はジメチル
    アミノエチル基を表わす）、又は−SiR3〓（R〓はメ
    チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はベ
    ンジル基を表わす）を表わし、R2は水素原子、
    メチル基又はエチル基を表わし、R3は水素原子
    又は炭素原子数１〜８のアシル基を表わし、 【式】は【式】【式】 【式】又は 【式】（ここで、R4は炭素原子数１〜４の α位又はβ位のアルキル基を表わし、R5及びR7
    はそれぞれＥ又はＺ配位のアルキリデン基を表わ
    す）を表わし、かつC20／C21−二重結合はＺ又は
    Ｅ配位を有する］の11β−アリール−エストラジ
    エン。 ２ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β
    −ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
    １(Z)−エニル）−４，９(10)−エストラジエン−３
    −オンである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ３ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β
    −ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
    １(E)−エニル）−４，９(10)−エストラジエン−３
    −オンである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ４ 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプ
    ロプ−１(Z)−エニル）−11β−（４−メチル−アミ
    ノフエニル）−４，９(10)−エストラジエン−３−
    オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 11β−（４−アミノフエニル）−17β−ヒドロ
    キシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１(Z)−エ
    ニル）−４，９(10)−エストラジエン−３−オンで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β
    −ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
    １(Z)−エニル）−16β−メチル−４，９(10)−エス
    トラジエン−３−オンである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ７ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β
    −ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
    １(Z)−エニル）−16α−メチル−４，９(10)−エス
    トラジエン−３−オンである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ８ 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプ
    ロプ−１(Z)−エニル）−11β−［４−（ピペリジン
    −１−イル）フエニル］−４，９(10)−エストラジ
    エン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ９ 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプ
    ロプ−１(Z)−エニル）−11β−［４−（ピロリジン
    −１−イル）フエニル］−４，９(10)−エストラジ
    エン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 １０ 11β−［４−（２，５−ジメチルピロール−
    １−イル）フエニル］−17β−ヒドロキシ−17α−
    （３−ヒドロキシプロプ−１(Z)−エニル）−４，９
    (10)−エストラジエン−３−オンである特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 １１ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−16
    (E)−エチリデン−17β−ヒドロキシ−17α−（３−
    ヒドロキシプロプ−１(Z)−エニル）−４，９(10)−
    エストラジエン−３−オンである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 １２ 17α−（３−アセトキシプロプ−１(Z)−エ
    ニル）−11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
    17β−ヒドロキシ−４，９(10)−エストラジエン−
    ３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 １３ 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ
    プロプ−１(Z)−エニル）11β−（４−トリメチル
    シリルフエニル）−４，９(10)−エストラジエン−
    ３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 １４ 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ
    プロプ−１(Z)−エニル）−11β−フエニル−４，
    ９(10)−エストラジエン−３−オンである特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 １５ 11β−（４−Ｎ−ホルミル）−Ｎ−メチルア
    ミノフエニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−
    ヒドロキシプロプ−１(Z)−エニル）−４，９(10)−
    エストラジエン−３−オンである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 １６ 11β−（４−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルア
    ミノフエニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−
    ヒドロキシプロプ−１(Z)−エニル）−４，９(10)−
    エストラジエン−３−オンである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 １７ 11β−（４−ホルミルアミノフエニル）−
    17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ−プロ
    プ−１(Z)−エニル）−４，９(10)−エストラジエン
    −３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 １８ 11β−（４−アセチルアミノフエニル）−
    17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ
    −１(Z)−エニル）−４，９(10)−エストラジエン−
    ３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 １９ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
    17aβ−ヒドロキシ−17aα−（３−ヒドロキシプロ
    プ−１(Z)−エニル）−Ｄ−ホモ−４，９，16−エ
    ストラトリエン−３−オンである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ２０ 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ
    プロプ−１(Z)−エニル）11β−（４−メトキシフ
    エニル）−４，９(10)−エストラジエン−３−オン
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１ 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ
    プロプ−１(Z)−エニル）−11β−（４−メチルメル
    カプトフエニル）−４，９(10)−エストラジエン−
    ３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ２２ 一般式 ［式中、R1は水素原子、又は【式】（ここ で、R〓及びR〓は水素原子、炭素原子数１〜４の
    アルキル基又は炭素原子数１〜８を有するアシル
    基を表わすか、又はR〓及びR〓はＮを含めて五又
    は六員環を表わし、並びに相応するＮ−オキシド
    及び酸付加塩を表わすか、又はR〓及びR〓はＮを
    含めてメチル基により置換されていてよいピロー
    ル環を表わす）、又は−OR〓（ここで、R〓は水素
    原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキ
    シフエニル基、アリル基又はジメチルアミノエチ
    ル基を表わす）、又はSR〓（ここでR〓は水素原子、
    メチル基、エチル基、プロピル基、又はジメチル
    アミノエチル基を表わす）、又は−SiR3〓（R〓はメ
    チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はベ
    ンジル基を表わす）を表わし、R2は水素原子、
    メチル基又はエチル基を表わし、R3は水素原子
    又は炭素原子数１〜８のアシル基を表わし、 【式】は【式】【式】 【式】又は 【式】（ここで、R4は炭素原子数１〜４の α位又はβ位のアルキル基を表わしはβ位のアル
    キル基を表わし、R5及びR7はそれぞれＥ又はＺ
    配位のアルキリデン基を表わす）を表わし、かつ
    C20／C21−二重結合はＺ配位を有する］の11β−
    アリール−エストラジエンを製造するために、一
    般式 ［式中、R1、R2及び【式】は前記のものを表 わし、Ｚはエチレン基又は２，２−ジメチルトリ
    メチレン基を表わし、かつＲは水素原子又は酸素
    媒体中又は水添分解で容易に脱離可能な有機基を
    表わす］の化合物のアセチレン様三重結合を脱活
    性貴金属触媒の存在下で水素添加してＺ−配位の
    C20／C21−二重結合とし、引き続き希釈酸、強酸
    のピリジニウム塩又は酸性イオン交換樹脂を作用
    させることにより３−ケタール保護基を脱離し、
    場合により存在する酸で脱離可能な保護基Ｒを除
    去し、かつ４，９(10)−ジエン−３−オン−システ
    ムの形成下に脱水し、かつ場合により引き続き遊
    離の22−ヒドロキシ基をアシル化することを特徴
    とする11β−アリール−エストラジエンの製法。 ２３ 脱活性貴金属触媒として３級アミンの存在
    下に硫酸バリウム上のパラジウムを使用する特許
    請求の範囲第２２項記載の方法。 ２４ 脱活性貴金属触媒としてPb（Ｏ−アセチ
    ル）2の存在下に炭酸カルシウム上のパラジウムを
    使用する特許請求の範囲第２２項記載の方法。 ２５ 一般式 ［式中、R1は水素原子、又は【式】（ここ で、R〓及びR〓は水素原子、炭素原子数１〜４の
    アルキル基又は炭素原子数１〜８を有するアシル
    基を表わすか、又はR〓及びR〓はＮを含めて五又
    は六員環を表わし、並びに相応するＮ−オキシド
    及び酸付加塩を表わすか、又はR〓及びR〓はＮを
    含めてメチル基により置換されていてよいピロー
    ル環を表わす）、又は−OR〓（ここで、R〓は水素
    原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキ
    シフエニル基、アリル基又はジメチルアミノエチ
    ル基を表わす）、又はSR〓（ここでR〓は水素原子、
    メチル基、エチル基、プロピル基、又はジメチル
    アミノエチル基を表わす）、又は−SiR3〓（R〓はメ
    チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はベ
    ンジル基を表わす）を表わし、R2は水素原子、
    メチル基又はエチル基を表わし、R3は水素原子
    又は炭素原子数１〜８のアシル基を表わし、 【式】は【式】【式】 【式】又は 【式】（ここで、R4は炭素原子数１〜４の α位又はβ位のアルキル基を表わし、R5及びR7
    はそれぞれＥ又はＺ配位のアルキリデン基を表わ
    す）を表わし、かつC20／C21−二重結合はＥ配位
    を有する］の11β−アリール−エストラジエンを
    製造するために、一般式 ［式中、R1、R2及び【式】は前記のものを表 わし、Ｚはエチレン基又は２，２−ジメチルトリ
    メチレン基を表わし、かつＲは水素原子又は酸性
    媒体中又は水添分解で容易に脱離可能な有機基を
    表わす］の化合物のアセチレン様三重結合を自体
    公知法で還元してＥ−配位のC20／C21−二重結合
    とし、引き続き希釈酸、強酸のピリジニウム塩又
    は酸性イオン交換樹脂を作用させることにより３
    −ケタール保護基を脱離し、場合により存在する
    酸で脱離可能な保護基Ｒを除去し、かつ４，９(10)
    −ジエン−３−オン−システムの形成下に脱水
    し、かつ場合により引き続き遊離の22−ヒドロキ
    シ基をアシル化することを特徴とする11β−アリ
    ール−エストラジエンの製法。 ２６ 還元剤としてリチウムアルミニウムハイド
    ライドを使用する特許請求の範囲第２５項記載の
    方法。
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