DK161708B - 11beta-aryloestradiener, deres anvendelse, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater med indhold deraf - Google Patents

11beta-aryloestradiener, deres anvendelse, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater med indhold deraf Download PDF

Info

Publication number
DK161708B
DK161708B DK623784A DK623784A DK161708B DK 161708 B DK161708 B DK 161708B DK 623784 A DK623784 A DK 623784A DK 623784 A DK623784 A DK 623784A DK 161708 B DK161708 B DK 161708B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
hydroxy
enyl
estradien
hydroxyprop
dimethylaminophenyl
Prior art date
Application number
DK623784A
Other languages
English (en)
Other versions
DK161708C (da
DK623784D0 (da
DK623784A (da
Inventor
Ralph Rohde
Klaus Annen
Guenter Neef
Rudolf Wiechert
Sybille Beier
Walter Elger
David Henderson
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK623784D0 publication Critical patent/DK623784D0/da
Publication of DK623784A publication Critical patent/DK623784A/da
Publication of DK161708B publication Critical patent/DK161708B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161708C publication Critical patent/DK161708C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/0825—Preparations of compounds not comprising Si-Si or Si-cyano linkages
    • C07F7/0827—Syntheses with formation of a Si-C bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Description

i
DK 161708 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 11/3-aryl-østradiener, en fremgangsmåde til fremstilling heraf, deres anvendelse til fremstilling af lægemidler og farmaceutiske præparater med indhold heraf.
5 11/3-arylsteroider kendes allerede. 11/3-aryl-17a-propyny 1 - og -ethynyl-4,9{10)-østradiener er f.eks. beskrevet i den europæiske patentansøgning nr. 82400025.1 (publikationsnummer 0057115) og i US patentskrift nr. 4.386.085 som forbindelser 10 med antigestagene og antiglucokortikoide egenskaber.
Det har nu vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser, der er ejendommelige ved at have den i krav 1 angivne almene formel I besidder antigestagene og anti mi neral kort i ko i de virkninger.
15 Den samtidige forekomst af anti gestagen- og antimineralkorti-koidvirkning hos et stof er ikke tidligere blevet beskrevet. Disse to virkninger indtræder overraskende ved anvendelse af de hidtil ukendte forbindelser også ved oral indtagelse med en i forhold til den kendte tekniks forbindelser tilsvarende 20 kraftig virkning, idet den antigestagene virkning er dominerende ved nogle af forbindelserne ifølge opfindelsen, og den antimineralkortikoide virkning er dominerende ved andre forbindelser ifølge opfindelsen.
25 De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I egner sig således principielt både til frugtbarhedskontrol og til behandlingen af sygdomstilstande, hvori der er impliceret en hyperaldosteronismus.
30 Den ved den kendte tekniks forbindelser fundne antiglucokortikoide virkning optræder ikke længere ved forbindelserne ifølge opfindelsen.
Til påvisning af den antigestagene virkning blev den abort-35 fremkaldende virkning bestemt.
Forsøgene blev gennemført på hunrotter med en vægt på ca.
200 g. Efter parringen blev det ved påvisning af sædceller
DK 161708B
2 i udskrab fra vagina sikret, at der var indtrådt svangerskab. Dagen for påvisning af sædceller gælder som graviditetens 1. dag (= dl p.c.).
Behandlingen af dyrene med det stof eller det opløsningsmiddel, 5 som skal undersøges, skete efter nidationen af blastocyster fra d5 p.c. til d7 p.c.. På d9 p.c. blev dyrene aflivet, og hver uterus undersøgt på implantater og resorptionssteder.
Der blev taget fotos af hver eneste uterus. Manglen på implantater blev betragtet som abort.
10 Teststofferne blev opløst i en benzylbenzoat-ricinusolie-blan-ding (forhold 1+9). Vehikelvolumenet pr. enkeltdosis udgjorde 0,2 ml. Behandlingen skete subkutant.
Overlegenheden af forbindelserne ifølge opfindelsen skal påvises ved sammenligning af de biologiske egenskaber af 11β-15 (4-dimethylaminophenyl)-17ø-hydroxy-17a-(3-hydroxy-prop-l(Z)- enyl)-4,9(10)-østradien-3-on (A), den i den europæiske patentansøgning nr. 82 400 025.1 beskrevne ll/3-(4-dimethylamino-phenyl)-17/3-hydroxy-17a-(propyn-l-yl)-4,9(10)-østradien-3-on (B)-, 11/3— (4-dimethylaminophenyl)-17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxy-20 prop-l(Z)-enyl)-16j3-methyl-4,9(10)-østradien-3-on (C), 17/3- hydroxy-17a- (3-hydroxy-prop-l (Z )-enyl-ll/3- (4-methylaminophe-nyl)-4,9( 10)-østradien-3-on (D) og 11/3-(4-dimethylaminophenyl )-17a/3-hydroxy-17aa-( 3-hydroxyprop-l ( Z )-enyl) -D-homo-4,9,16-østratrien-3-on (E):
DK 161708 B
3
Tabel 1.
Aborttest hos gravide rotter.
Dosis
Stof mg/dyr/dag n abort-pos itiv/n i alt _subkutant_ 5 10,0 4/4 A 3,0 4/4 _L_0_4/4_ 10,0 4/4 B_l_xJ>_2/4_ 3.0 4/4 C_LlQ_4/4_ 10 3'° 4/4 iU _D_1^0_4/4_ 3.0 4/4 E_1^0_4/4_
Af tabel 1 fremgår, at kun forbindelserne A, C, D og E ifølge opfindelsen har fuldstændig abortfremkaldende virkning ved en 15 dosis på 1,0 mg.
Endvidere er der blevet foretaget følgende sammenligningsforsøg .
20 Tabel 2.
R°tter 25 acu 0ca (d5~d7
Sammen 1 i gn i ngs- forbindelse: R - =-H =-H 0,3 mg s.c. pr.
dyr og dag 30 0/4 0/4 n (Abort)/n (i alt)
Ifølge HH HH
opfindelsen: R = V—/ >—( 0,3 mg s.c. pr.
35 ^OH '—OH dyr og dag 3/4 4/4 n (Abort)/n (i alt)
DK 161708 B
4
Som det fremgår af tabel 2 har de i 17<x-st il 1 i ng med en 3-hy-dcoxyprop-l-enyl-gruppe substitueret 11β-(4-methoxypheny 1) -4,9(10)-østradien-3-on- og 11/3-(4-methyl thiopheny 1)-4,9 (10) -østradien-3-on-forbindelser ifølge opfindelsen en tydelig 5 overlegen virkning sammenlignet med de tilsvarende i 17a-stil-lingen med en 1-ethynyl-gruppe substituerede forbindelser. Mens de allerede kendte stoffer ved en dosis på 0,3 mg s.c. pr. dyr og dag ikke længere formår at udvise en abortvirkning har stofferne ifølge opfindelsen selv ved denne ringe dosis 10 betragtelig eller fuldstændig virkning.
Til påvisning af den giucokortikoide eller antiglucokortikoide virkning bestemtes indvirkningen af stafferne ifølge opfindelsen på DNS-syntesen i muse-lymfomceller. Princippet er baseret 15 på T-lymfocytters glucokortikoidfølsomhed. Denne følsomhed bibeholdes hos lymfomstamme S 49.1, som stammer fra disse T-lym-focytter, og kan let bestemmes kvantitativt ved indbygning af 3H-thymidin. Efter tilsætning af cortisol til kulturerne viser cellerne en dosisafhængig hæmning af DNS-syntesen (se fig. 1), 20 hvorved der opnås en 50% hæmningsvirkning med ca. 10-6 M cortisol. For at påvise potentielle agonistiske og antagonistiske virkninger af teststofferne, blev cellerne samtidigt behandlet med 10“6 M cortisol og egnede mængder af teststoffet (Cortisol ag teststofferne blev opløs.t i ethanol. SIutkoncentrationen i 25 ethanol i blandingen udgjorde 1%. Til kontrol prøverne blev kun sat ethanol).
Det kendte antiglucokortikoid B viser en dosisafhængig ophævelse af cortisol-hæmningsvirkningen - en ækvimolær koncentra-30 tion er i stand til at neutralisere virkningen af 10~6 M cortisol (se fig. 2). Forbindelsen A ifølge opfindelsen udviser derimod ingen kendelig antiglucokortikoid-virkning (se fig.
2). Forbindelsen B, udelukkende givet som tilsætning til kulturerne, viser ingen agonistisk (kortikoidlignende) virkning 35 (se fig. 1). Forbindelse A har en let egenvirkning, som kun udgør 1% af cortisols virkning (se fig. 1).
DK 161708 B
5 ▲ % v. EtOH-kontrol * v· EtOH-kontrol u 10°· \ 100 - t \ tr> tr \ \ >i \ \ C \ \ V \ x° .S Ar ~~-----*---cortisol i 50- \ 5° - °\ 1 \ \ n * i %
Cu 3
dP
r— r— r—-1-►“ -1-1-1-1-►
10 M 10 M 10“6M 10"5m 10"8m 10-7M io"6m 10'5M
Stof i blanding
Fig. 1 Fig. 2
Fig. 1.
Egenvirkning af teststoffer på S 49.1-celler ▲ cortisol Δ B o A
Fig. 2.
Test for antiglucokortikoidvirkning Δ B o A
—6
Den stiplede linie viser hæmningsvirkningen af 10 M cortisol.
DK 161708 B
6
Antialdosterontesten tjener til bestemmelse af den antimi-neralkortikoide virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen. Ved denne test behandledes adrenalelektomerede, med fluocortolon-og fluocortoloncapronat-behandlede, fasten- i 5 de Wistar-rotter med 1,0-2,0-4,0 mg prøvestof pr. dyr. Prøvestoffet blev givet oralt som krystalsuspension i NaCl/Myrj 53. En time efter indgivelsen fik dyrene en intravenøs langtidsinfusion af fysiologisk kogsaltopløsning med en tilsætning af 0,15 μg aldosteron pr. dyr pr. time. Fra den tredje 10 til den sjette time blev Na- og K-saltudskillelsen målt hver time, og Na/k-kvotienten samt kvotienten log Na (100)/K blev bestemt.
Det viste sig, at den antimineralkortikoide virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen havde samme størrelsesorden 15 som den af spironolakton.
I sammenligning med den kendte tekniks forbindelser har forbindelserne ifølge opfindelsen en kraftigere antigestagen dg ikke antiglucokortikoid, men antimineralkortikoid virkning.
20 Som antigestagener egner forbindelserne ifølge opfindelsen sig til at afbryde et svangerskab eller til at fremkalde en menstruation. Den antimineralkortikoide virkning, som derved optræder, er ikke skadelig og endog ønskelig ved forekomsten af hyperaldosteronismus.
25 Behandlingen af bestemte former af aldosteronismus, hypertoni, ødemer og andre af aldosteron betingede forstyrrelser kan også være hovedanvendelsesområdet for forbindelserne med den almene formel I.
Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater, som inde-30 holder forbindelserne med den almene formel I.
De farmakologisk virksomme forbindelser ifølge opfindelsen
DK 161708 B
7 med den almene formel I kan ved hjælp af de i den galen i ske farmaci i og for sig kendte metoder formuleres til farmaceutiske præparater til oral eller parenteral indgift. Doseringen af forbindelserne ifølge opfindelsen ligger hos mennesker fra 5 10 til 1000 mg pr. dag.
De hidtil ukendte 110-aryl-østradiener har i 17a-sti11 ingen af steroidkernen en 3-hydroxy- eller alkanoyloxyprop-l-enylside-kæde med Z- eller E-konfigureret dobbeltbinding. Med alkanoyl 10 skal forstås a 1kanoy1 rester af carboxylsyrer med 1 til 8 car-bonatomer. Alkanoylgrupper, som acetyl-, propionyl-, butyryl-, pentanoyl-, hexanoyl- og heptanoylgruppen, foretrækkes.
I forbindelserne med den almene formel I er arylgruppen i 15 steroidkernens Hø-stilling en med Ri i parasti 11 i ngen substitueret phenylgruppe. Når Ri betegner
Ri /
N
20 X TT
R11 kan R1 og RJI betegne alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, idet methyl- og ethylgruppen foretrækkes. Med
25 RI
/
N
\
Ril skal også forstås de tilsvarende N-oxider, som f.eks. dimeth-30 y1amino-N-oxid, osv. og syreadditionssalte.
Dimethylamino-resten er den foretrukne gruppe for Ri·
Den i formel I ved R* fremstillede substituent er en alkyl-35 gruppe med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis methyl- eller ethylgruppen .
DK 161708 B
s
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i krav 4's kendetegnende del angivne.
5 I et første trin hydrogeneres eller reduceres den tredobbelte binding af 17a-(3-oxygeneret-l-propyny1)-forbindelsen (II) til den tilsvarende Z- eller E-konfigurerede dobbeltbinding (III).
Forbindelsen med den Z-konfigurerede dobbeltbinding opstår ved 10 hydrogenering af den acetyleniske tredobbelte binding med en desaktiveret ædelmetalkatalysator (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, side 134 og H.O. House: Modern Synthetic Reactions 1972, side 19). Som desaktiverende ædelmetalkatalysato-15 rer kommer f.eks. 10¾ palladium på bariumsulfat i nærværelse af en amin eller 5% palladium på calciumcarbonat under tilsætning af bly(II)-acetat på tale. Hydrogeneringen afbrydes efter optagelse af et ækvivalent hydrogen.
20 Forbindelsen med den E-konfiguerede dobbeltbinding opstår ved reduktion af den acetyleniske tredobbelte binding på i og for sig kendt måde. Der er i litteraturen beskrevet en hel række metoder til omdannelse af alkyner til trans-olefiner, f.eks. reduktionen med natrium i flydende ammoniak (J. Am. Chem. Soc.
25 63 (-1-94-1) 216), med natriumamid i flydende ammoniak- (J. Chem.
Soc. 1955, 3558), med lithium i lavmolekylære aminer (J. Am. Chem. Soc. 77 (1955) 3378), med boraner (J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 og 94 (1971) 6560), med di isobuty1-a 1 umi niumhydrid og methyl-lithium (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085) og især 30 med lithiumaluminiumhydrid/alkoholat (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245).
En yderligere mulighed er reduktionen af den tredobbelte binding med chrom(II)-sulfat i nærværelse af vand eller dimethyl-35 formamid i svagt surt miljø (J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 4358) samt alment reduktionen ved indvirkning af overgangsmetalforbindelser vekslende med oxidationstrinnet.
DK 161708 B
9
Til vandfraspaltning under dannelse af 4,9(10)-dien-3-on-systemet og til samtidig ketalspaltning og fjernelse af en eventuelt i 22-stillingen tilstedeværende hydroxybeskyttel-sesgruppe behandles derpå 17a-oxypropenyl-17j3-hydroxyforbin-5 delsen med syre, et pyridiniumsalt eller en sur ionbytter.
Den i den almene formel II ved R karakteriserede hydroxybeskyttelsesgruppe er en i surt miljø eller hydrogeno- lytisk let afspaltelig gruppe, som f.eks. methoxymethyl, eth-10 , , oxymethyl, tetrahydropyranyl eller benzyl.
Den sure behandling sker på i og for sig kendt måde, idet man opløser forbindelsen/ som indeholder en 3-ketalgruppe og en 5a-hydroxygruppe og en eventuelt O-beskyt-15 tet 17a-(3-hydroxypropenyl)-gruppe, i et med vand blandbart opløsningsmiddel, såsom vandig methanol, ethanol eller acetone^ og på opløsningen lader katalytiske mængder mineraleller sulfonsyre, såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, perchlorsyre eller p-toluensulfonsyre, eller en organisk syre, såsom eddikesyre, indvirke, indtil vand er afspaltet og beskyttelsesgrupper er fjernede. Omsætningen, som foregår ved temperaturer fra 0 til 100°C, kan med særligt højt udbytte foretages med et pyridiniumsalt, såsom pyridiniumtosylat eller 25 en sur ionbytter. Reaktionsforløbet følges med analytiske metoder, f.eks. ved tyndtlagskromatografi af udtagede prøver.
Acyleringen af 22-hydroxygruppen sker på i og for sig kendt måde, f.eks. ved omsætning med syreanhydridet i pyridin ved 3Q stuetemperatur.
Fremstillingen af udgangsforbindelserne med den almene formel II kan belyses ved hjælp af følgende reaktionsskema: 35 10
DK 1617 O 8 B
R2 o RavNjOH C=C-CH20R
. ^ i .
Rl'1 j>c-ch*or
Oxiraner (1) ifølge europæisk patentansøgning nr. 82 400 025.1 (publikationsnummer 0057115) omsættes med metalderivater af propargylalkohol, f.eks. med l-lithium-3-tetrahydropyran-2'-yloxy-propin-1, til 17a-[3-oxygeneret-l-propinyl]-17j3-hydroxy-5 forbindelserne (2). Indføringen af Ιΐβ-arylresten til (II) sker enten ved Cu(I)-katalyseret Grignard-reaktion med de tilsvarende arylmagnesiumhalogenider (Tetrahedron Letters 1979, 2051) eller ved omsætning med blandede organocuprater af typen R2Cu(CN)Li2 (J. Am. Chem. Soc. 103 (1981) 7672).
10 Endelig kan ketonen (3) ifølge EP 57115 omsættes med fri propargylalkohol i nærværelse af baser, såsom kaliumethylat, ka-lium-tert.-butylat eller butyllithium (BuLi) til (II).
DK 161708 B
11 I det følgende belyses fremstillingen af nogle udgangsforbindelser med den almene formel II nærmere: 1 a) Til en opløsning af 35,7 g 3-tetrahydropyran-2'-yloxy-5 1-propyn i 760 ml absolut tetrahydrofuran dryppes under is vandkøling 208 ml af en 15%'ig opløsning af n-butyllithium i hexan. Efter endt tilsætning omrøres i yderligere 15 minutter ved 5-10°C, hvorpå der tildryppes en opløsning af 23,7 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-oxido-9(11)-østren-10 17-on i 470 ml absolut tetrahydrofuran (THF). Derpå omrøres i 20 minutter 25°C, og reaktionsopløsningen hældes i ca. 5 liter isvand og ekstraheres med eddikeester. Eddikeestereks-trakten tørres over natriumsulfat/aktivt carbon og inddampes i vakuum. Efter filtrering over aluminiumoxid med hexan/ed-15 dikeester som elueringsmiddel fås 29,3 g 3,3-(2,2-dimethyl propan-l ,3-dioxy)-5a,10a-oxido-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l-propynyl]-9( 11)-østren-17/3-ol som en farveløs olie.
b) En suspension af 5,28 g magnesium (spåner) i 275 ml abso-2o lut THF behandles successivt med 0,05 ml methyl jodid og en opløsning af 50,27 g 4-bromdimethylanilin i 245 ml absolut THF. Der omrøres under en argonatmosfære indtil fuldstændig opløsning af magnesiumet, idet den indvendige temperatur ikke må overstige 50°C. Derpå afkøles til 5°C, behandles 25 Grignard-opløsningen med 1,12 g CuCl og omrøres i 15 minut ter ved 5-10°C. Derpå dryppes en opløsning af 29,3 g af det under a) opnåede produkt i 275 ml absolut THF og efterrøres i 5 timer ved stuetemperatur. Derefter hældes reaktionsopløsningen i ca. 4 liter vand og ekstraheres med eddikeester.
30 Kromatografi af det således opnåede råprodukt over aluminium oxid med hexan/eddikeester giver 32,6 g 11/3-(4-dimethylamino-phenyl )-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-17α-[3-(tetrahy-dropyran-2-yloxy)-l-propynyl]-9( 10)-østren-5a, 17/3-diol som en gullig olie.
35
DK 161708 B
12 2 a) Ifølge 1 a) omsættes 22,6 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-18-methyl-5a,10a-oxido-9(11)-østren-17-on (smeltepunkt 156-158°C) med l-lithio-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propyn-1 og opnås 25,4 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-18-me-5 thyl-5α,10 a-oxido-17 a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propy- nyl]-9(ll)-østren-17j3-ol som en farveløs olie.
b) Til en suspension af 4,3 g magnesium (spåner) i 40 ml absolut THP dryppes ved 25°C først 0,1 ml methyljodid, derpå en 10 opløsning af 40 g p-dimethylaminoethoxy-phenylbromid (frem stillet ifølge D. Lednicer et al., J. Med. Chem. 8, 52 (1964)) i 200 ml absolut THF. Der omrøres indtil fuldstændig opløsning af magnesiumet ved en badtemperatur på højst 70°C. Efter afkøling til 0°C tilsættes 820 mg CuCl og omrøres i 20 mils nutter ved 0°C. Derpå dryppes en opløsning af 15,9 g af det under a) opnåede produkt i 120 ml absolut THF. Der omrøres i 16 timer ved 25°C, hældes i isvand og ekstraheres med eddikeester. Kromatografi over aluminiumoxid (neutral, III) med hexan/eddikeester giver 17,1 g 110-(4-dimethylaminophenyl)-20 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-18-methyl-17a-[3-(tetra- hydropyran-2-yloxy) -1-propynyl ] - 9 (10) -østren-5a, 17j8-diol som en gullig olie.
3) Af 2,4 g magnesium i 120 ml absolut THF og 11,6 ml brom-2® anisol fremstilles som beskrevet under 1 b) et Grignard-rea- gens og behandles med 260 mg CuCl. En opløsning af 6,4 g af det under 1 a) fremstillede additionsprodukt i 80 ml absolut THF tildryppes ved 0°C. Reaktionsopløsningen omrøres i 4 timer 3Q ved 25°C og oparbejdes som beskrevet under 1 b). Der fås 7,15 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-110-(4-methoxyphenyl)-17a-[3-tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propynyl]-9(10)-østren-5a,17β-diol som et olieagtigt produkt.
35
DK 161708 B
13 4 a)A£ 6,7 gpropargyltetrahydropyranylether i 100 ml THF og 40 ml n-butyllithium (15% i hexan) fremstilles under de i 1 a) beskrevne betingelser den lithiumorganiske forbindelse og omsættes med 4,63 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5 163-methyl-5a,10a-oxido-9(ll)-østren-17-on. Efter kromatogra fi fås 4,22 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-163-methyl-5a,10a-oxido-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(11)-østren-17/3-ol som en krystallinsk isomerblanding med smeltepunkt 156-166°C.
10 b) Af 1,23 g magnesiumspåner i 100 ml absolut THF, 11,48 g 4-dimethylaminophenylbromid i 50 ml absolut THF, 0,03 ml me-thyljodid og 230 mg CuCl fremstilles under de i 1 b) beskrevne betingelser et Grignard-reagens og omsættes med 3,55 g jg 3,3-(2,2-dimethylpropan-l, 3-dioxy) -16/3-methyl-5a, 10a-oxido- 17a-(3-tetrahydropyran-2-yloxy-prop-l-ynyl)-9(11)-østren-173-ol. Efter kromatografi fås 3,56 g lljS-(4-dimethylaminophe-nyl )-3,3-(2,2-dimethylpropan-l, 3-dioxy-16j3-methyl-17a-[3-tetrahydropyran-2-yloxy) -prop-l-ynyl ] - 9 {10 )-østren-5a, 17/3-2Q diol som en olieagtig isomerblanding.
5) Til en suspension af 1,02 g magnesiumspåner og 0,05 ml methyl jodid i 25 ml absolut tetrahydrofuran dryppes en opløsning af 10,5 g 4-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-brombenzen (frem-25 stillet ifølge J.Chem.Soc. 1951, 3155) i 40 ml absolut te trahydrofuran på en sådan måde, at temperaturen efter reaktionens begyndelse ikke overstiger 45°C. Efter opløsning af magnesiumet afkøles til 0°C, tilsættes 210 mg CuCl, røres i 15 minutter ved 0°C og tildryppes endeligt en opløsning 30 af 4,00 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-oxido-17a- [ 3-( tetrahydropyran-2-ylox) prop-l-ynyl]-9 (11)-østren-17/3-ol i 50 ml absolut tetrahydrofuran. Derpå omrøres natten over ved stuetemperatur, hældes reaktionsblandingen på isvand og ekstraheres med eddikeester. Ved kromatografi på A^O-j (neu-35 tral, III) med hexan/eddikeester fås 4,42 g 3,3-(2,2-dime thylpropan-l ,3-dioxy)-113-[4-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)phenyl]-17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,178-diol som et bleggult fast skum.
DK 161708 B
14 6) 1,46 g magnesiumspåner og 0,05 ml methyl jodid anbringes .i 15 ml absolut tetrahydrofuran. Derpå tildryppes en opløsning af 14,5 g N-(4-bromphenyl)piperidin (fremstillet ifølge J.Am.Chem.Soc. 75, 5280 (1953)) i 100 ml absolut tetrahydro- 5 furan på en sådan måde, at temperaturen efter reaktionens begyndelse ikke overstiger 45°C. Efter opløsning af magnesiumet afkøles til 0°C, tilsættes 450 mg CuCl, omrøres i 15 minutter ved 0°C og tildryppes til slut en opløsning af 6,0 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-5α,10 α-oxido-17 a-[3-(te-10 trahydropyran-2-yloxy)prop-l-ynyl]-9(ll)-østren-17j3-ol i 50 ml absolut tetrahydrofuran. Derpå omrøres natten over ved stuetemperatur, sættes reaktionsblandingen til isvand og eks-traheres med eddikeester. Ved kromatografi på A^O^ (neutral, III) med hexan/eddikeester fås 7,0 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-15 1,3-dioxy)-110-(4-piperidinopheny1)-17 a-[3-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,17j3-diol som et farveløst fast skum.
7) 2,16 g magnesiumspåner og 0,05 ml methyljodid anbringes 20 i 15 ml absolut tetrahydrofuran. Derpå tildryppes en opløs ning af 13,5 g N-(4-bromphenylJpyrrolidin (fremstillet ifølge J.Am.Chem.Soc. 75, 5280 (1953) ) i 150 ml absolut tetrahydrofuran på en sådan måde, at reaktionsblandingens temperatur efter reaktionens start ikke overstiger 45°C. Efter opløs- 25 ning af magnesiumet afkøles til 0°C, tilsættes 450 mg CuCl, omrøres i 15 minutter ved 0°C og tildryppes til slut en opløsning af 6,0 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-oxido-17 a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-yny1] — 9(11) — østren-170-ol i 70 ml absolut tetrahydrofuran. Derpå omrøres 30 natten over ved stuetemperatur, sættes reaktionsblandingen til isvand og ekstraheres med eddikeester. Ved kromatografi på A^O^ (neutral, III) med hexan/eddikeester fås således 7,0 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-llj3-[4-(pyrrolidin-1-y1) phenyl]-17 α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy) prop-1-yny1]-35 9(10)-østren-5a,170-diol som et farveløst fast skum.
DK 161708 B
15 8) En opløsning af 2,4 g 110-(4-dimethylaminophenyl)-3,3-ethy-lendioxy-5a-hydroxy-9-østren-17-on (europæisk patentansøgning offentliggjort under nr. 57 115 (82)) i 36 ml vandfrit te-trahydrofuran behandles ved 0°C med 9,35 g kaliumethylat.
5 I løbet af 20 minutter tildryppes en opløsning af 3,6 ml pro- pargylalkohol i 3,6 ml tetrahydrofuran, og der omrøres i yderligere 2 timer ved stuetemperatur under argon. Reaktionsopløsningen afkøles til 0°C og behandles med ca. 8 ml iskold 30%'ig svovlsyre indtil svag sur reaktion. Derefter bør den 10 indvendige temperatur i kolben ikke overstige 20°C. Endelig neutraliseres opløsningen med natriumbicarbonat og sættes til vand. Der ekstraheres tre gange med eddikeester, og ekstrakterne vaskes neutralt, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Råproduktet kromatograferes på 15 300 g kiselgel med en methylenchlorid-acetone-gradient (0-25% acetone).
Udbytte: 1,4 g 110-(4-dimethylaminophenyl)-3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxy-l-propynyl)-9-østren-5a,170-diol med smelte-20 punkt 130-132°C. [a]£5 = -44°.
Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1.
25 110-(4-dimethy1aminopheny1)-170-hydroxy-17 a-(3-hydroxyprop- 1(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on_ a) En opløsning af 2,23 g (3,5 mmol) 3,3-(2,2-dimethylpropan- 1,3-dioxy)-110-(4-dimethylaminophenyl)-17a-[3-(tetrahydro-3q pyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,170-diol i 100 ml 35
DK 161708 B
16 ethanol og 2 ml triethylamin hydrogeneres under tilsætning af 200 mg Pd/BaSC>4 (10%) ved stuetemperatur og normalt tryk.
Efter optagelse af 80 ml hydrogen afbrydes, filtreres fra katalysatoren, inddampes og kromatograferes resten på Al2Ο3 5 (III, neutral) med n-hexan/eddikeester. Der fås 1,50 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l, 3-dioxy) —11/3— (4-dimethylaminophenyl) -17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy) prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,17/3-diol som et farveløst skum.
H H
^H-NMR (CDCl-j): δ = 5,3 - 5,8 ppm (m,-C=C-, J . = 12 Hz)
j CIS
10 90 MHz.
b) 1,1 g (1,7 mmol) af det under a) opnåede produkt omrøres i 10 ml 70%.'ig eddikesyre natten over ved stuetemperatur under argon. Derpå omrøres i 1 time ved 50°C for at gøre reaktionen fuldstændig. Til oparbejdning hældes på en blanding 15 af 25 g is/10 ml koncentreres ammoniakvand og ekstraheres med eddikeester. Efter tørring over Na2SC>4 inddampes og kromatograferes på kiselgel med n-hexan/eddikeester. Der fås 0,42 g 11/3-(4-dimethylaminophenyl)-170-hydroxy-17a-(3-hydroxy-prop-1(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on som et citrongult fast 20 skum. [ot]^ (CHCl^) = 203,5°.
Eksempel 2.
11/3— (4-dimethylaminophenyl) -173-hydroxy-17 a- (3-hydroxyprop-1(E)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on_ a) Til en opløsning af 4,0 g (6,3 mmol) 3,3-(2,2-dimethyl-25 propan-1,3-dioxy)-110-(4-dimethylaminophenyl)-17a-[3-(tetrahy-dropyran-2-yloxy)prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,170-diol i 100 ml absolut tetrahydrofuran tilsættes under argon portionsvis 4,8 g (60,13 mol) lithiumaluminiumhydrid. Derpå omrøres reaktionsblandingen i 2 timer ved stuetemperatur og derpå i 1 30 time ved 50°C. Efter iskøling tildryppes efter hinanden 4,8 ml vand, 4,8 ml 4 N NaOH og 14,4 ml vand. Det dannede bund-
DK 161708 B
17 fald opslåernes med en blanding af vand og eddikeester, fra-suges over en fritte og eftervaskes grundigt med eddikeester. Eddikeesterfasen tørres med Na2S04, inddampes og kromatogra-feres med n-hexan/eddikeester på Al2C>3 (m* neutral). Der 5 fås 1,05 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-110-(4-dime-thylaminophenyl-17a-(3-hydroxyprop-l(E)-enyl)-9(10)-østren-5a,170-diol som et farveløst skum.
H
1H-NMR (CDC1,): δ = 5,5 - 6,0 ppm (m, -C=C- ;
J I
H
J. = 15 Hz) 90 MHz trans 10 b) 1,0 g (1,8 mmol) af det under a) opnåede produkt omrøres i 30 ml 70% eddikesyre natten over ved stuetemperatur under argon. Der hældes på en blanding af 25 g is/10 ml koncentreret ammoniak og ekstraheres med eddikeester. Efter tørring over Na2S04 inddampes og kromatograferes på kiselgel med n-15 hexan/eddikeester. Der fås 0,59 g 110-(4-dimethylaminophenyl)-170-hydroxy~17a-(3-hydroxyprop-l(E)-enyl)-4,9(10)-østradien- 3-on som et citrongult fast skum.
[α]D (CHC13) = +157,3°.
Eksempel 3.
20 170-hydroxy-l7a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-110-(4-methyl- aminophenyl)-4,9(10)-østradien-3-on__ a) En opløsning af 2,6 g af det i eksempel 1 a) fremstillede produkt i 100 ml methylenchlorid omrøres under tilsætning af 3,55 g brunsten (MnC>2) i 6 timer ved stuetemperatur. Efter 25 frasugningen eftervaskes med methylenchlorid, inddampes og kromatograferes med n-hexan/eddikeester på A1203 (III, neutral). Der fås ud over 1,3 g udgangsmateriale 0,86 g 3,3-(2,2-d imethy1propan-1,3-dioxy)-1lb-(4-methylaminophenyl) -17 a- [ 3 -(tetrahydropyran-2-yloxy)prop-l(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,170-30 diol som et farveløst fast skum.
DK 161708B
18 b) 0,86 g af det under a) opnåede produkt omrøres i 8,6 ml 70S eddikesyre natten over ved stuetemperatur under argon.
For at gøre reaktionen fuldstændig omrøres derpå i 1 1/2 time ved 50°C. Blandingen hældes derpå i vand, og pH-værdien ind-5 stilles på 10 med koncentreret ammoniakvand. Der ekstraheres med methylenchlorid, vaskes neutralt med vand, tørres over Na2S0^, inddampes og resten kromatograferes med n-hexan/ed-dikeester på Al203 (III, neutral). Der fås 0,25 g 17/3-hydroxy-17a- (3-hydroxyprop-l (Z) -enyl) -llj3- (4-methyl aminophenyl )-4,9(10)-10 østradien-3-on som et citrongult fast skum.
1H-MMR (CDCl3): δ = 6,98; 6,52 (dd, 4H, aromatisk C-H, J = 8 Hz), 5,7 - 5,6 (m, 2H, -CH=CH-, J . = 12,5 Hz), U i o 5,74 (s, IH, H-4), 15 4,4 - 4,2 (m, 2H, -CH20H) 2,80 (s, 3H, -NCH3) 0,62 (s, 3H, CH3)
Alternativ fremstilling:
Fremstilling af p-brom-N-methyl-N-trimethylsilylanilin.
20 Til 20 g p-brom-N-methylanilin i 50 ml absolut tetrahydrofuran tildryppes ved en temperatur på -50°C under beskyttelsesgas en lithiumdiisopropylamidopløsning, som blev fremstillet af 12,12 g diisopropylamin i 100 ml absolut tetrahydrofuran og 68 ml 1,6 m n-butyllithium/n-hexan, hvorved der dannes et 25 farveløst bundfald. Efter efterrøring i endnu 1 time ved -20°C tildryppes 11,6 g (= 13,5 ml) trimethylsilylchlorid, hvorved bundfaldet opløses igen. Der efterrøres i 16 timer ved stuetemperatur. Det ved reaktionen dannede lithiumchlorid suges fra, filtratet inddampes, og resten destilleres ved vandstrå-30 levakuum. Der fås således 23,9 g p-brom-N-methyl-N-trimethyl-silylanilin med smeltepunkt (16 mm Hg) 131-135°C.
a) Til en suspension af 2,25 g magnesium i 20 ml absolut tetra-
DK 161708 B
19 hydrofuran og 0,1 ml methyljodid dryppes under argon 23,9 g p-brom-N-methyl-N-trimethylsilylanilin i 10 ml absolut te-trahydrofuran. Der ses en svagt eksoterm reaktion, og for at gøre opløsningen af magnesium fuldstændig omrøres i endnu 5 4 timer ved 50°C. Derpå afkøles til 5°C og tilsættes 1 g kob- berchlorid. Efter 15 minutters efterrøring tildryppes 10 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-17a-[3-(te-trahydropyran-2-yloxy)prop-l-ynyl]-9( 11)-østren-17j3-ol i 50 ml absolut tetrahydrofuran. Der efterrøres i endnu 20 timer ved 10 stuetemperatur. Til oparbejdning hældes blandingen i 100 g is/10 ml mættet ammoniumchloridopløsning og ekstraheres med eddikeester. Den organiske fase vaskes neutral med vand og tørres over natriumsulfat. Den inddampede rest kromatografe-res på A1203 (III, neutral) med n-hexan/eddikeester. Der fås 15 10,7 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-110-(4-methylamino- pheny1)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)prop-l-yny1]—9(10)— østren-5a, 17j3-diol som et farveløst fast skum.
b) 10,7 g af den under a) udvundne forbindelse hydrogeneres i 250 ml absolut ethanol og 9,6 ml triethylamin i nærværelse 20 af 0,96 g palladium/BaSO^ (10%) under normale betingelser.
Efter optagelse af 300 ml hydrogen afbrydes reaktionen, fra-filtreres katalysatoren, inddampes og kromatograferes resten på Al203 (III, neutral) med n-hexan/10-70% eddikeester. Der fås 6,3 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-110-(4-methyl-2 5 aminopheny1)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)prop-1(Z)-yny1]- 9(10)-østren-5a, 17/3-diol som et farveløst fast skum.
XH-NMR (CDC13): δ = 6,98; 6,52 ppm (dd, 4H, arom. C-H, 90 MHz J = 8 Hz) 5,7 - 5,6 (m, 2H, -CH=CH-, 30 Jcis = 12,5 Hz).
c) 4,25 g af det under b) opnåede produkt opløses i 100 ml 70%'ig eddikesyre og omrøres i 1 time ved 50°C. Blandingen røres derpå i 100 g is/100 ml koncentreret vandig ammoniak-
DK 161708 B
20 opløsning og ekstraheres med eddikeester. De organiske faser vaskes neutrale med vand og tørres over natriumsulfat. Efter inddampning kromatograferes på kiselgel med en n-hexan/eddi-keesterblanding. Der fås 1,86 g 17ø-hydroxy-17a-(3-hydroxy-5 prop-1 ( Z) -enyl-11/3- (4-methylaminophenyl )-4,9(10) -østradien-3- on som et citrongult fast skum. [oc]D (CHCl^) = +196,2°.
Eksempel 4.
11/3- (4-aminophenyl)-170-hydroxy-17a- (3-hydroxyprop-l (Z )-enyl )-4,9 (10)-østradien-3-on.__ 10 a) Til en suspension af 2,64 magnesium og 0,05 ml methyljo-did i 20 ml absolut tetrahydrofuran sættes under argon en opløsning af 18,5 g N,N-bis-[trimethylsilyl]-4-bromanilin (J. Org. Chem. 40, 1090 (1975)) i 50 ml absolut tetrahydrofuran på en sådan måde, at temperaturen efter reaktionens 15 begyndelse ikke overstiger 45°C. Efter fuldstændig opløsning af magnesiumet afkøles til 0°C, sættes 500 mg CuCl og omrøres i 15 minutter ved 0°C. Derpå tildryppes en opløsning af 6,0 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l, 3-dioxy)-5a, 10a-epoxy-17oc-[3-( te-trahydropyran-2-yloxy)prop-l-ynyl]-9(ll)-østren-17/3-ol i 80 20 ml absolut tetrahydrofuran, og reaktionsblandingen omrøres i 16 timer ved stuetemperatur. Til oparbejdningen hældes i ' vandig ammoniakopløsning og ekstraheres med eddikeester. Efter tørring af den organiske fase over Na2SO^ filtreres, inddampes og omrøres resten i 4 timer ved 50°C under argon i 25 200 ml 20%'ig ethanolisk kaliumhydroxidopløsning. Derpå røres i en blanding af is og vand og ekstraheres med eddikeester.
Den organiske fase vaskes neutral med vand og tørres over Na2S0^. Efter inddampning kromatograferes på (IHf neu- • tral) med hexan/eddikeester. Der fås 5,27 g 11/3-(4-aminophe-3 0 nyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-17a-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,17/3-diol som et farveløst fast skum.
b) 3,8 g af det under a) opnåede produkt hydrogeneres i 100 ml ethanol og 3,6 ml triethylamin under tilsætning af 360
DK 161708 B
21 mg palladium/BaSO^ (10%) under normale betinelser. Efter optagelse af 141 ml hydrogen afbrydes reaktionen, filtreres fra katalysatoren og kromatograferes resten med n-hexan/eddike-ester på (III, neutral). Der fås 2,98 g 110-(4-aminophe- 5 nyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-17a-[3-(tetrahydropy- ran-2-yloxy) prop-1 ( Z )-enyl ]-9 (10 )-østren-5oc, 170-diol som et farveløst fast skum.
Η H
1H-NMR (CDC13): 5 = 5,3 - 5,7 ppm (m, -C=C-; Jcig=12,5 Hz) 10 90 MHz.
c) 2,97 g af det under b) opnåede produkt omrøres i 50 ml 70% eddikesyre natten over ved stuetemperatur under argon.
Til oparbejdning hældes i 50 g is/50 ml koncentreret ammoniakvand og ekstraheres med eddikeester. Efter tørring over Na2SO^ 15 inddampes, og resten kromatograferes på kiselgel med n-hexan/ eddikeester. Der fås 1,57 g 110-(4-aminophenyl)-170-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on som et citrongult fast skum. [a]p (CHCl^) = +185,7°.
Eksempel 5.
20 110-(4-dimethylaminophenyl)-170-hydroxy-l7a-(3-hydroxyprop- 1(Z)-enyl)-160-methyl-4,9(10)-østradien-3-on_ a) 2,67 g (4,1 mmol) 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-110-(4-dimethylaminophenyl)-160-methyl-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a, 170-diol hydrogenereé !i! 100 25 ml ethanol under tilsætning af 2,3 ml triethylamin og 235 mg Pd/BaSO^ (10%) ved stuetemperatur og normalt tryk. Efter optagelse af 100 ml hydrogen filtreres katalysatoren fra, inddampes og kromatograferes resten på (III, neutral) med n-hexan/eddikeester. Der fås 1,9 g 3,3-(2,2-dimethylpro-30 pan-1,3-dioxy)-110-(4-dimethylaminophenyl)-160-methyl-17a- [3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,170-diol som et farveløst fast skum.
DK 161708 B
22
Η H
1H-NMR (CDCl2): δ = 5,3 - 5,7 ppm (m, -C=C-) 90 MHz.
b) 1,9 g (2,9 mmol) af det under a) opnåede produkt omrøres i 40 ml eddikesyre natten over ved stuetemperatur under argon. Til oparbejdning hældes på 40 g is/40 ml koncentreret 5 ammoniakvand og ekstraheres med eddikeester. Efter tørring over Na2S04 inddampes og kromatograferes resten på kiselgel med n-hexan/eddikeester. Der fås 0,92 g 11/3-( 4-dimethylamino-phenyl) -17jB-hydroxy-17a- (3-hydroxyprop-l (Z )-enyl ) -16/3-methyl-4,9(10)-østradien-3-on som et citrongult fast skum.
,10 [a]D (CHCl3) = +210,8°.
11/3— (4-dimethyl aminophenyl) -17/3-hydroxy-17cc- (3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-16a-methyl-4,9(10)-østradien-3-on._ a) 700 mg (1,08 mmol) 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-ll/3-(4-dimethyl aminophenyl )-16ct-methyl-17a-[3-( tetrahydropyran- 15 2-yloxy)prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,170-diol hydrogeneres i 100 ml ethanol under tilsætning af 0,62 ml triethylamin og 62 mg Pd/BaS04 (10%) ved stuetemperatur under normalt tryk. Efter optagelse af 24 ml hydrogen filtreres fra katalysatoren, inddampes og kromatograferes resten på Al202 (III/ neutral) 20 med n-hexan/eddikeester. Der fås 525 mg 3,3-(2,2-dimethylpro-pan-1,3 -dioxy )-11/3-(4 -dimethyl aminophenyl) -16 α-me thy 1 -17 a-. [3-(tetrahydropyran-2-yloxy)prop-l(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a, 170-diol som et farveløst fast skum.
Η H
1H-NMR (CDCl-,) : δ = 5,4 - 5,8 ppm (m, -C=C-, J . = 12,5 Hz)
j v JLS
25 90 MHz.
b) 500 mg (0,77 mmol) af det under a) opnåede produkt omrøres i 20 ml 70%'ig eddikesyre natten over ved stuetemperatur under argon. Til oparbejdning hældes i 20 g is/20 ml koncentreret ammoniakvand og ekstraheres med eddikeester. Efter 30 tørring over Na2S04 inddampes, og resten kromatograferes på kiselgel med n-hexan/eddikeester. Der fås 289 mg 110-(4-di-methylaminophenyl)-l70-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-
DK 161708 B
23 16oc-methyl-4,9(10)-østradien-3-on som et citrongult fast skum. [a]D (CHC13) = +194,6°.
Eksempel 7.
110-(4-dimethylaminophenyl)-16(E)-ethyliden-170-hydroxy-5 17ot- (3-hydroxyprop-l (Z )-enyl )-4,9(10)-østradien-3-on_ a) En suspension af 29,3 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5(10), 9(11)--østradien-17-on og 28,6 g bis-dimethylamino-tert.-butoxymethan omrøres under argon i 60 minutter ved 160°C.
Efter afkøling rives råproduktet med ca. 50 ml ethylacetat, 10 filtreres og omkrystalliseres filtreringsresten fra ethylacetat. På denne måde fås 27,6 g 16-dimethylaminomethylen- 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5(10),9(11)-østradien-17-on med smeltepunkt 108-211°C.
b) En opløsning af 14,4 g 16-dimethylaminomethylen-3,3-(2,2-15 dimethylpropan-1,3-dioxy)-5(10),9(11)-østradien-17-on i 220 ml toluen behandles under isvandkøling dråbevis med 85 ml af en 5%'ig opløsning af methyllithium i diethylether. Efter tilsætning omrøres i 15 minutter ved 5-10°C, nedbrydes reagens overskud ved forsigtig tilsætning af ca. 20 ml vand, 20 hældes reaktionsopløsningen derpå i ca. 3 liter isvand og ekstraheres med methylenchlorid. Råproduktet kromatografe-res på neutralt aluminiumoxid med hexan/ethylacetat. Efter krystallisation af hovedfraktionen fra ethylacetat, fås 13,0 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-16(E)-ethyliden-25 5(10),9(ll)-østradien-17-on med smeltepunkt 121-123°C.
c) Til en opløsning af 9,4 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-16(E)-ethyliden-5(10),9(11)-østradien-17-on i 43 ml methylenchlorid, 0,34 ml hexachloracetone og 0,01 ml pyridin dryppes under isvandkøling 4,3 ml 30%'ig hydrogenperoxid og 30 omrøres derefter i 16 timer ved 25°C. Til oparbejdning fortyndes reaktionsblandingen med ca. 100 ml methylenchlorid, vaskes efter hinanden med 5%'ig Na2S2C>2--opløsning og vand.
DK 161708 B
24 tørres methylenchloridfasen over Na2SO^ og inddampes. Den således opnåede 5,10-epoxidblanding kromatograferes på (neutral, trin III) med hexan/ethylacetat. Der fås 4,7 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-16(E)-ethyliden-5 9(11)-østren-17-on med smeltepunkt 139-141°C (ethylacetat/ diisopropylether).
d) En opløsning af 1,95 g 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l-pro-pyn i 41 ml absolut tetrahydrofuran (THF) behandles ved 0-5°C 10 dråbevis med 11,3 ml af en 15%'ig opløsning af n-butyllithium i hexan. Derpå tildryppes en opløsning af 2,25 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-16(E)-ethyliden-9(11)— østren-17-on og efterrøres i 60 minutter ved stuetemperatur.
Til oparbejdning hældes i isvand og ekstraheres med ethylace-!5 tat. Råproduktet krystalliseres fra diisopropylether. Der fås 2,8 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-16(E)-ethyliden-17a-C 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propyny1]-9(ll)-østren-170-ol med smeltepunkt 196-198°C.
20 e) Til en suspension af 604 mg magnesium i 10 ml absolut THF
sættes ved stuetemperatur successivt 0,5 ml methyljodid og dråbevis en opløsning af 6,42 g 4-brom-dimethylanilin i 30 ml absolut THF, således at den indvendige temperatur ikke overstiger 45°C. Efter fuldstændig opløsning af magnesiumet 25 afkøles til 0°C, tilsættes 124 mg CuCl (fast) og omrøres i 15 minutter ved 0°C. Derpå tildryppes en opløsning af 3,5 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-16(E)-ethyl-iden-17 a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propyny1]-9(11)-østren-17j3-ol i 25 ml absolut THF og omrøres derefter i 20 minutter 30 ved 25°C. Til oparbejdning hældes i vandig NH3~opløsning og ekstraheres med ethylacetat. Råproduktet kromatograferes på med hexan/ethylacetat. Den olieagtige hovedfraktion (4,3 g) anvendes i det efterfølgende trin.
35 f) En opløsning af 4,3 g af den under e) opnåede 113—(4 —di— methylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-16(E)-ethyliden-17 a-[3-(tetrahydropyran-2-y1oxy)-1-propyny1] — 9(10) — østren-5a, 17/3-diol i 300 ml ethanol og 7 ml triethylamin hy-
DK 161708 B
25 drogeneres efter tilsætning af 500 mg Pd/BaSO^ (10%) ved stuetemperatur og normalt tryk. Efter optagelse af 140 ml hydrogen afbrydes reaktionen, filtreres katalysatoren fra og inddampes. Der fås 4,3 g 110-(4-dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2- dimethylpropan-1,3-dioxy)-16(E)-ethyliden-17a-[3-(tetrahydro-5 pyran-2-yloxy)-prop-l ( Z )-enyl]-9 (10 )-østren-5a, 17j3-diol som en farveløs olie.
g) En opløsning af 3,63 g af det under f) opnåede produkt i 17 ml 70%'ig vandig eddikesyre omrøres i 20 timer ved stuetemperatur under argon. Derefter sættes til isvand, og indstilles pH-værdien på ca. 10,5 ved tilsætning af koncentreret vandig NH^-opløsning og ekstraheres med ethylacetat. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med hexan/ethylacetat.
Hovedfraktionen krystalliseres fra hexan/ethanol. Der fås 15 1,3 g 110-(4-dimethylaminophenyl)-16(E)-ethyliden-170-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on med smeltepunkt 127-130°C (forbindelsen krystalliserer med 1 mol ethanol ).
20
Eksempel 8 ..
110-(4-dimethylaminophenyl)-170-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on_
2 S
a) 110-(4-dimethylaminophenyl)-3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxyprop-l (Z)-enyl)-9-østren-5a,170-diol.
En opløsning af 500 ml 110-(4-dimethylaminophenyl)-3,3-ethylen- dioxy-17a-(3-hydroxy-l-propynyl)-9-østren-5a,170-diol i 5 ml 30 ethanol hydrogeneres efter tilsætning af 5 mg Lxndlar-kata-lysator (Pd/CaCO^ (5%) under tilsætning af Pb (0 acetyl)2) i 16 timer ved stuetemperatur under normaltryk. Hydrogenoptagelsen udgjorde 22,7 ml. Man frasuger reaktionsopløsningen over Celite, eftervasker med eddikesyre og inddamper i vaku- 3 5 um til tørhed. Råproduktet renses på 100 g kiselgel med en methylenchlorid-acetone-gradient (0-20% acetone). Der isoleres 420 mg 110-(4-dimethylaminophenyl)-3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-9-østren-5a,170-diol som et farveløst skum. r« i25 = -n°
DK 161708 B
26 b) 110-(4-dimethylaminophenyl)-170-hydroxy-17a-(3-hydroxy-prop-1(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on.
En opløsning af 255 mg llø-(4-dimethylaminophenyl)-3,3-ethy-5 lendioxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-9-østren-5a,170-diol i 4 ml ethanol omrøres med 15 mg pyridiniumtosylat i 15 minutter ved en badtemperatur på 55°C. Efter tilsætning af nogle få dråber pyridin afdampes opløsningsmidlet i vakuum. Resten kromatograferes på 50 g kiselgel med n-hexan/eddikeester.
10 Der isoleres 210 mg 110-(4-dimethylaminophenyl)-170-hydroxy- 17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on som et fast skum.
Eksempel 9 .
15 17a-(3-acetoxyprop-l(Z)-enyl)-110-(4-dimethylaminophenyl)-170-hydroxy-4,9(10)-østradien-3-on._ 1,1 g 110-(4-dimethylaminophenyl)-17ø-hydroxy-17a-(3-hydroxy-20 prop-1(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on omrøres i 3 timer i 20 ml pyridin og 10 ml acetanhydrid ved stuetemperatur under en beskyttelsesgas. Til oparbejdning røres reaktionsblandingen i en blanding af is og vand og ekstraheres med eddikeester. Den organiske fase vaskes efter hinanden med NaHCO^-opløsning 25 og vand og tørres over Na2SO^. Efter inddampning kromatogra- .feres med n-hexan/eddikeester på kiselgel. Der fås 1,15 g 17a-(3-acetoxyprop-l(Z)-enyl)-110-(4-dimethylaminophenyl)-170-hydroxy-4,9(10)-østradien-3-on som et citrongult fast skum.
30 [a]D (CHCI3) = +197°.
Eksempel 1°.
110-(4-dimethylaminophenyl)-17aØ-hydroxy-17aa-(3-hydroxy-35 prop-1(Z)-enyl)-D-homo-4,9,16-østratrien-3-on_ a) En opløsning af 22,4 g D-homo-4,9,16-østratrien-3,17a-dion i 225 ml methylenchlorid behandles successivt med 22,4 g 2,2-
DK 161708 B
27 dimethylpropan-1,3-diol, 11,2 ml orthomyresyretrimethylester og 20 mg p-toluensulfonsyre. Der omrøres i 2 1/2 time ved stuetemperatur, fortyndes med 150 ml methylenchlorid, vaskes med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres over na-5 triumsulfat og inddampes. Den olieagtige rest kromatografe- res over (neutral, III) med hexan/eddikeester. Efter krystallisation af hovedfraktionen fra diisopropylether fås 19,1 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-D-homo-5(10),9(11), 16-østratrien-17a-on med smeltepunkt 154-156°C.
10 b) Til en opløsning af 19,1 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-D-homo-5(10),9(il)-16-østratrien-17a-on i 75 ml methylenchlorid, 0,6 ml hexachloracetone og 0,1 ml pyridin dryppes under isvandkøling 7,6 ml 30%'ig ^20 2. Der omrøres i 16 15 timer ved stuetemperatur, fortyndes med 100 ml methylenchlo rid, vaskes med 5%'ig Na2S202_opløsning og inddampes. Den således opnåede blanding af 5a, 10a-epoxid og 5/3, 10/3-epoxid adskilles ved kromatografi på med hexan/eddikeester.
Efter krystallisation fra eddikeester/diisopropylether fås 20 9,7 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-D-homo- 9(11),16-østradien-17a-on med smeltepunkt 188-191°C.
c) Til en opløsning af 9,24 g 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propyn i 183 ml absolut tetrahydrofuran dryppes ved 0°C
25 under en beskyttelsesgas 53 ml n-butyllithium/n-hexan (1,6 mol/liter), og der efterrøres i 15 minutter. Derpå tildryppes en opløsning af 9,1 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-D-homo-9(11),16-østradien-17a-on i 183 ml absolut tetrahydrofuran, og reaktionsblandingen efterrøres i 3 30 timer ved 0°C. Efter oparbejdning behandles forsigtigt med is/vand og ekstraheres med eddikeester. De organiske faser vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, behandles med aktivt carbon, frasuges over Celite og inddampes. Således fås 17,4 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-35 17a/3-hydroxy-l 7aa- [ 3 - (tetrahydropyran-2-yloxy) prop-l-ynyl ] - D-homo-9(11),16-østradien som en gullig olie, der kan anvendes i det næste trin uden yderligere rensning.
%
DK 161708 B
28 d) Til en suspension af 2,27 g magnesium og 0,05 ml methyl-jodid i 42 ml absolut tetrahydrofuran dryppes en opløsning af 24,8 g 4-brom-N,N-dimethylanilin i 124 ml absolut tetrahydrofuran på en sådan måde, at temperaturen efter reaktionens 5 begyndelse ikke overstiger 45°C. Til fuldstændig opløsning af magnesiumet efterrøres i endnu 1 time, hvorpå reaktionsblandingen afkøles til 0°C, behandles med 480 mg kobber(I)-chlorid og efterrøres i 15 minutter. Derpå tildryppes en opløsning af 17,4 g af det under c) opnåede råprodukt i 83 ml 10 absolut tetrahydrofuran, og der efterrøres i yderligere 5 timer ved stuetemperatur. Til oparbejdning hældes reaktionsblandingen i isvand, behandles med eddikeester, filtreres over celite og inddampes filtratet med eddikeester. De organiske faser vaskes neutrale med vand, tørres over natriumsul-15 fat, filtreres og inddampes. Resten kromatograferes på (neutral, III) med hexan/eddikeester. Således fås 10,8 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l, 3-dioxy) -11/3- (4-dimethylaminophenyl) -17aa-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-D-homo-9(10), 16-østradien-5a,17aØ-diol som en lysegul olie.
20 e) 10,8 g af det under d) opnåede produkt hydrogenerés i 182 ml tetrahydrofuran og 5,3 ml pyridin under tilsætning af 1,1 g palladium/BaSO^ (10%) under normale betingelser. Efter optagelse af 410 ml hydrogen afbrydes, frasuges hydrogenerings- 25 blandingen over Celite og inddampes. Det således opnåede rå produkt optages derpå i 55 ml 70%'ig eddikesyre og omrøres i 1 timer ved 60°C under en beskyttelsesgas. Til oparbejdning hældes efter afkøling på isvand, indstilles forsigtigt en pH-værdi på 10-11 med koncentreret vandig ammoniakopløsning 30 og ekstraheres med eddikeesterfaserne vaskes neutrale med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Resten fås ved kromatografi på kiselgel med hexan/eddikeester 5,1 g 110-(4-dimethylaminophenyl)-17aØ-hydroxy-17aa-(3-hy-droxyprop-l(Z)-enyl)-D-homo-4,9,16-østratrien-3-on som et 35 citrongult fast skum.
UV (CH3OH): λ(ε) = 205 nm (36800), 259 nm (17400), 304 nm (21500).
DK 161708 B
29
Eksempel 11 .
170-hydroxy- 17α-(3-hydroxyprop-l ( Z )-enyl )-110- (4-methoxy- phenyl)-4,9(10)-østradien-3-on_ 5 a) Til en suspension af 970 mg magnesium og 0r01 ml methyl jodid i 10 ml absolut tetrahydrofuran dryppes under argon en opløsning af 7,46 g (5 ml) p-bromanisol i 5 ml absolut tetrahydrofuran på en sådan måde, at temperaturen efter reaktion-ens start ikke overstiger 45°C. Efter fuldstændig opløsning af magnesiumet afkøles til 0°C, og der tilsættes 400 mg kob-ber-(I)-chlorid. Der omrøres i endnu 15 minutter ved 0°C og tildryppes derpå en opløsning af 3,9 g 3,3-(2,2-dimethylpro-pan-1,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-*5 prop-l-ynyl]-9(11)-østren-170-ol i 20 ml absolut tetrahydro furan. Efter endt tilsætning omrøres natten over ved stuetemperatur. Til oparbejdning hældes reaktionsblandingen i 40 g is/10 ml koncentreret ammoniumchloridopløsning og eks-traheres med eddikeester. De organiske faser vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Derpå filtreres, inddampes og kromatograferes resten på Al203 (III/ neutral) med n-hexan/ eddikeester. Der fås 4,1 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-110-(4-methoxyphenyl)17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,17ø-diol som et farveløst fast skum.
25 b) 4,1 g af det under a) opnåede produkt hydrogeneres i 50 ml ethanol og 4 ml pyridin i nærværelse af 400 mg palladium/
BaSO^ (10%) under normale betingelser. Efter optagelse af 150 ml hydrogen afbrydes, filtreres fra katalysatoren og kro-3 n matograferes resten på Al2C>3 (III, neutral) med n-hexan/ed- dikeester. Der fås 3,6 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)- 110-(4-methoxyphenyl)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop- l-ynyl]-9(10)-østren-5a,170-diol som et farveløst fast skum.
^H-NMR(CDC13): δ = 7,05; 6,75 ppm (dd, 4H, arom. CH, 35 J = 8 Hz) 90 MHz 5,8 - 5,5 (m, 2H, -CH=CH-, J . =12 Hz) cis 3,75 (s, 3H, -OCH3).
DK 161708 B
30 c) 3,5 g af det under b) opnåede produkt omrøres i 50 ml 70%'ig eddikesyre i 2 timer ved 50°C under beskyttelsesgas. Til oparbejdning røres i 50 g is/50 ml koncentreret vandig ammo-niakopløsning og ekstraheres med methylenchlorid. De orga-5 niske faser vaskes neutrale med vand, tørres over natrium sulfat, filtreres og inddampes. Ved kromatografi af resten på kiselgel med n-hexan/eddikeester fås 2,2 g 17/3-hydroxy-17a- (3-hydroxyprop-l (Z) -enyl) -11/3- (4-methoxyphenyl )-4,9(10)-østradien-3-on som et lysegult fast skum.
10 1H-NMR (CDC13): δ = 7,03; 6,75 ppm (dd, 4H, arom. CH, J = 8 Hz) 5,8 - 5,6 (m, 2H, -CH=CH-, J . = 12,5 Hz) cis 3,77 (s, 3H, -OCH3) 15 [a]D (CHC13) = +178°
Eksempel 12.
17/3-hydroxy- 17 α- (3-hydroxyprop-l (Z) -enyl) -11/3- (4-methyl-20 mercaptophenyl)-4,9(10)-østradien-3-on_ a) Til en suspension af 486 mg magnesium og 0,01 ml methyl-jodid i 10 ml absolut tetrahydrofuran dryppes under argon 4,06 g 4-bromthioanisol i 10 ml absolut tetrahydrofuran på 25 en sådan måde, at temperaturen efter reaktionens start ikke overstiger 45°C. Efter fuldstændig opløsning af magnesiumet afkøles reaktionsblandingen til 0°C, og der tilsættes 100 mg kobber-(I)-chlorid. Efter efterrøring i 15 minutter til-dryppes en opløsning af 3,68 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-3 0 dioxy)-5 α,10α-epoxy-17 α-[3-(tetrahydropyran-2-y1oxy)prop-1- ynyl]-9(ll)-østren-17/3-ol i 20 ml absolut tetrahydrofuran og omrøres natten over ved stuetemperatur. Til oparbejdning hældes i 40 g is/40 ml koncentreret ammoniumchloridopløsning og ekstraheres med eddikeester. De organiske faser vaskes 35 med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes, og resten kromatograferes på (III, neutral) med n-hexan/
DK 161708 B
31 eddikeester. Således fås 3,41 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy )-11/3-(4 -methy lmer captopheny 1) — 17 cx— [ 3 — {tetrahydropyran-2-yloxy)prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,170-diol som et farveløst fast skum.
5 b) 3,41 g af det under a) opnåede produkt hydrogeneies ioiSO ml ethanol og 4 ml pyridin i nærværelse af 350 mg palladium/
BaSO^ (10%) under normale betingelser. Efter optagelse af 125 ml hydrogen afbrydes, filtreres fra katalysatoren og kro-jq matograferes resten på A^O.^ (III, neutral) med n-hexan/ed-4 dikeester. Der fås 3,04 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-11/3— (4-methylmercaptophenyl) -17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1 ( Z )-enyl]-9( 10 )-østren-5oc, 17/3-diol som et farveløst fast skum.
15 1H-NMR (CDC13): δ = 7,05 ppm (s, 4H, arom. CH) 90 MHz 5,75 - 5,5 (m, 2H, -CH=CH-, J . = 12 Hz)
CIS
2,36 (s, 3H, -SCH3).
2q c) 2,9 g af det under b) opnåede produkt omrøres i 40 ml 70%'ig eddikesyre i 2 timer ved 50°C under beskyttelsesgas. Til oparbejdning hældes i 40 g is/40 ml koncentreret vandig ammoniakopløsning og ekstraheres med methylenchlorid. De organiske faser vaskes neutrale med vand, tørres over natriumsulfat, 25 filtreres og inddampes. Resten kromatograferes med n-hexan/ eddikeester på kiselgel. Der fås 1,58 g 170-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-110-(4-methylmercaptophenyl)-4,9(10)-østradien-3-on som et bleggult fast skum.
1H-NMR (CDCl3): 6 = 7,03 ppm (s, 4H, arom. CH) 30 5,8 - 5,5 (m, 2H, -CH=CH-, J . =12 Hz) cis 2,35 (s, 3H, -SCH3).
35

Claims (8)

  1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt l^-(4-dimethylaminophenyl)-17£-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on, 15 ll£-(4-dimethylaminophenyl)-17β-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(E)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on, 17β-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-11β-(4-methy1 amino-phenyl)-4,9(10)-østradien-3-on, 20 11β-(4-ami nophenyl)-17β-hydroxy-17a-{3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on, 11β-(4-dimethyl ami nophenyl)-17β-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-25 1(Ζ)-βην1)-16β-methyl-4,9(10)-østradien-3-on, 11β-(4-dimethylaminophenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-16a-methy1-4,9(10)-østradien-3-on, 30 11β-( 4-dimethyl ami nophenyl )-16(E)-ethyliden-170-hydroxy-17a- (3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)-øst radien-3-on, 17a-(3-acetoxyprop-l(Ζ)-βην1)-11β-(4^ίιηβί)ινΐ3ππηορΙιβην1)-17β-hydroxy-4,9(10)-østradien-3-on, l^-(4-dimethy1aminophenyl) -17θβ-hydroxy-17aa-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-D-homo-4,9,16-østratrien-3-on, 35 DK 161708 B 17β-hydroxy-17α- (3-hydroxyprop-l (Z)-enyl )-11/3 - (4-methoxy-pheny1}-4,9 (10 }-østradien-3-on, 17/3-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-l(2)-eny1)-ll/3-(4-methylmercap-5 tophenyl)-4,9(10)-østradien-3-on.
  2. 3. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder en forbindelse ifølge krav 1-2.
  3. 4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den al mene formel I 2 I7M R\ ?H 15 - |_.ch=ch-ch2or3 -* (I)* 20 ° \ B 25 hvori Ri, R2, R3 og -A har den i krav 1 anførte betydning, og C20/C21_clobbe^tb-i ndi n9en har en z“ eller E-konf iguration, kendetegnet ved, at man i en forbindelse med den almene formel II 30 < °H Ύ / Λ \ I
  4. 1 I....c,c-ch2or 1 1 S (II). OH 35 DK 161708 B \ B hvori Ri, R2 og -A har den ovenfor anførte betydning, 5. betegner en ethylen- eller 2,2-dimethyltrimethylengruppe, og R betegner et hydrogenatom eller en i surt miljø eller hydro-genolytisk let afspaltelig organisk gruppe, 10. nærværelse af en desaktiveret ædelmetalkatalysator hydrogenerer den acetyleniske tredobbelte binding til den Z-konfigu-rerede C20/c21-c*ot>t>elnding, eller på i og for sig kendt måde reducerer den acetyleniske tredob-15 belte binding til den E-konfigurerede C2o/C21-C*obbeltbi nding, og derpå ved indvirkning af fortyndet syre, et pyridiniumsa1t af en stærk syre eller en sur ionbytter bevirker spaltningen af 3-ketalbeskyttelsen, fjernelsen af en eventuelt tilstede-20 værende, med syre afspaltelig beskyttelsesgruppe R og vandfra-spaltning under dannelse af 4,9(10)-dien-3-on-systemet, og i givet fald derpå acylerer en fri 22-hydroxygruppe med et reagens, som tilvejebringer en alkanoylgruppe med 1-8 carbonato-mer. 25
  5. 5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at man som desaktiveret ædelmetalkatalysator anvender palladium på bariumsulfat i nærværelse af en tertiær amin.
  6. 6. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at man som desaktiveret ædelmetalkatalysator anvender palladium på calciumcarbonat i nærværelse af Pb (0acetyl)2·
  7. 7. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, 35 at man anvender 1ithiumaluminiumhydrid som reduktionsmiddel.
  8. 8. Anvendelse af en eller flere forbindelser ifølge krav 1 DK 161708 B eller 2 til fremstilling af lægemidler. 5 10 15 20 25 30 35
DK623784A 1983-12-22 1984-12-21 11beta-aryloestradiener, deres anvendelse, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater med indhold deraf DK161708C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3347126 1983-12-22
DE19833347126 DE3347126A1 (de) 1983-12-22 1983-12-22 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK623784D0 DK623784D0 (da) 1984-12-21
DK623784A DK623784A (da) 1985-06-23
DK161708B true DK161708B (da) 1991-08-05
DK161708C DK161708C (da) 1992-01-20

Family

ID=6218184

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK623784A DK161708C (da) 1983-12-22 1984-12-21 11beta-aryloestradiener, deres anvendelse, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater med indhold deraf

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4609651A (da)
EP (1) EP0147361B1 (da)
JP (1) JPS60226893A (da)
AT (1) ATE40696T1 (da)
AU (1) AU573294B2 (da)
CA (1) CA1308095C (da)
DD (1) DD229132A5 (da)
DE (2) DE3347126A1 (da)
DK (1) DK161708C (da)
ES (1) ES8600772A1 (da)
FI (1) FI81588C (da)
GR (1) GR82548B (da)
HU (1) HU191739B (da)
IE (1) IE57834B1 (da)
IL (1) IL73893A (da)
NO (1) NO161498C (da)
NZ (1) NZ210627A (da)
PT (1) PT79735A (da)
ZA (1) ZA8410021B (da)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8502612A1 (es) * 1983-06-15 1985-02-01 Schering Ag Procedimiento para la preparacion de 13a-alquilgonanos
DE3506785A1 (de) * 1985-02-22 1986-08-28 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 11ss-n,n-dimethylaminophenyl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3531903A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Schering Ag Oxytocin und antigestagen zur einleitung der geburt bzw. zum therapeutischen abbruch der graviditaet
DE3533175A1 (de) * 1985-09-13 1987-03-19 Schering Ag Antigestagene zur verschiebung der endometrialen reifung
DE3625315A1 (de) * 1986-07-25 1988-01-28 Schering Ag 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3633244A1 (de) * 1986-09-26 1988-03-31 Schering Ag Antigestagene zur hemmung der uterinen prostaglandinsynthese
US5272140A (en) * 1987-01-23 1993-12-21 Akzo N.V. 11-aryl steroid derivatives
ES2045082T3 (es) * 1987-04-24 1994-01-16 Akzo Nv Un metodo para la preparacion de nuevos derivados 11-arilestrano y 11-arilpregnano.
DE3723788A1 (de) * 1987-07-16 1989-01-26 Schering Ag 11(beta)-phenyl-4,9,15-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
AU625450B2 (en) * 1987-07-16 1992-07-09 Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen 11beta-phenyl-4,9,15-estratrienes, their manufacture, and pharmaceutical preparations containing them
FR2620707B1 (fr) * 1987-09-18 1989-12-08 Roussel Uclaf Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique a 3, 4 ou 6 chainons en position 17, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
ATE85342T1 (de) * 1987-12-12 1993-02-15 Akzo Nv 11-arylsteroid-derivate.
JP2785023B2 (ja) * 1987-12-30 1998-08-13 ルセル―ユクラフ １７α位置を置換された１７β―ＯＨ―１９―ノルステロイドの新誘導体、その製造方法、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物
JP3202224B2 (ja) * 1989-08-04 2001-08-27 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト １１β―アリール―ゴナ―４，９―ジエン―３―オン、その製造方法及びそれを含有する調剤学的調製剤
US5276023A (en) * 1989-08-08 1994-01-04 Roussel Uclaf 19-nor-steroid esters
FR2650748B1 (fr) * 1989-08-08 1991-11-08 Roussel Uclaf Nouveaux esters d'acides organiques avec des alcools derives de 19-nor steroides et leurs sels, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
FR2654337B1 (fr) * 1989-11-15 1994-08-05 Roussel Uclaf Nouvelles microspheres injectables biodegradables procede de preparation et suspensions injectables les renfermant.
US5407928A (en) * 1990-08-15 1995-04-18 Schering Aktiengesellschaft 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones
DE4042005A1 (de) * 1990-12-22 1992-06-25 Schering Ag D-homo-(16-en)-11(beta)-aryl-4-estrene
US5214035A (en) * 1992-04-16 1993-05-25 Hoechst-Roussel Agri-Vet Company Thixotropic formulations
US5439913A (en) 1992-05-12 1995-08-08 Schering Aktiengesellschaft Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein
US5681817A (en) 1994-02-04 1997-10-28 The Medical College Of Hampton Roads Treatment of ovarian estrogen dependent conditions
EP0683172B1 (en) * 1994-05-19 1997-08-13 Akzo Nobel N.V. 11,21-Bisphenyl-19-norpregnane derivatives
DE4434488A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Schering Ag Steroidester und -amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US5521166A (en) * 1994-12-19 1996-05-28 Ortho Pharmaceitical Corporation Antiprogestin cyclophasic hormonal regimen
US6020328A (en) * 1998-03-06 2000-02-01 Research Triangle Institute 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
US6262042B1 (en) 1998-05-29 2001-07-17 Research Triangle Institute 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
US5962444A (en) * 1998-05-29 1999-10-05 Research Triangle Institute 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
EP1644346A1 (en) * 2003-05-16 2006-04-12 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Cyclic sulfonamides for inhibition of gamma-secretase
ES2814343T3 (es) 2006-10-24 2021-03-26 Allergan Pharmaceuticals Int Ltd Composiciones y métodos para suprimir las proliferaciones endometriales
DE102006054535A1 (de) * 2006-11-15 2008-05-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Progesteronrezeptorantagonisten
BRPI0803102A2 (pt) * 2007-05-01 2011-11-01 Sicor Inc um processo para preparar drospirenona e intermediários da mesma
TWI539953B (zh) 2008-04-28 2016-07-01 瑞波若斯治療學公司 用於治療乳癌之組成物和方法
DE102009034367A1 (de) * 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034368A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034366A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034362A1 (de) * 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034525A1 (de) 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034526A1 (de) * 2009-07-21 2011-02-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102010007719A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102010007722A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
JP5894143B2 (ja) 2010-03-22 2016-03-23 リプロス セラピューティクス インコーポレイテッド 抗黄体ホルモンの無毒送達のための組成物および方法
FR3055627A1 (fr) * 2016-09-08 2018-03-09 Laboratoire Hra-Pharma Methode de preparation du compose cdb-3877
FR3055626B1 (fr) * 2016-09-08 2018-10-12 Hra Pharma Lab Procede de synthese d'un compose steroide comprenant un substituant n-methylaniline en position 11
WO2023000135A1 (en) * 2021-07-19 2023-01-26 Context Biopharma Inc. Processes of making onapristone and intermediates thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2377418A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
DE3130644A1 (de) * 1981-07-29 1983-02-17 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue androstan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten
FR2522328B1 (fr) * 1982-03-01 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP0116974B1 (de) * 1983-02-18 1986-10-29 Schering Aktiengesellschaft 11-Beta-Aryl-Estradiene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Also Published As

Publication number Publication date
EP0147361A3 (en) 1986-03-26
EP0147361A2 (de) 1985-07-03
DD229132A5 (de) 1985-10-30
NO161498B (no) 1989-05-16
IE843293L (en) 1985-06-22
PT79735A (de) 1985-01-01
GR82548B (en) 1985-04-08
AU3701384A (en) 1985-07-04
JPH0559918B2 (da) 1993-09-01
AU573294B2 (en) 1988-06-02
EP0147361B1 (de) 1989-02-08
HUT36840A (en) 1985-10-28
DK161708C (da) 1992-01-20
DK623784D0 (da) 1984-12-21
NZ210627A (en) 1988-06-30
DE3347126A1 (de) 1985-07-11
NO845195L (no) 1985-06-24
IL73893A0 (en) 1985-03-31
US4609651A (en) 1986-09-02
IE57834B1 (en) 1993-04-21
FI81588C (fi) 1990-11-12
DK623784A (da) 1985-06-23
ATE40696T1 (de) 1989-02-15
FI845066L (fi) 1985-06-23
JPS60226893A (ja) 1985-11-12
NO161498C (no) 1989-08-23
CA1308095C (en) 1992-09-29
HU191739B (en) 1987-04-28
FI81588B (fi) 1990-07-31
ZA8410021B (en) 1985-08-28
FI845066A0 (fi) 1984-12-20
ES538757A0 (es) 1985-11-01
DE3476665D1 (en) 1989-03-16
IL73893A (en) 1993-01-31
ES8600772A1 (es) 1985-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK161708B (da) 11beta-aryloestradiener, deres anvendelse, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater med indhold deraf
US4814327A (en) 11 β-(4-isopropenylphenyl)estra-4,9-dienes, their production, and pharmaceutical preparations containing same
CA2182771C (en) 11-(substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivatives
EP0549041B1 (en) 17-Spirofuran-3&#39;-ylidene steroids
NO171994B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av dihydroxylerte 11beta-(4-acetylfenyl)-17beta-hydroxy-17alfa-(1-propynyl)-4,9-estradien-3-oner
US6072068A (en) 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivatives
EP0423842A2 (en) Steroids and therapeutic compositions containing same
EP0404283B1 (de) 11-Beta-aryl-4-estrene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DK168444B1 (da) 7beta-methyl- eller 7beta-ethyl-11-aminophenylsteroidforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse
HK1002033B (en) 17-spirofuran-3&#39;-ylidene steroids
DK168294B1 (da) 6-alkyl-11-aminophenyløstran- og 6-alkyl-11-aminophenyl-19-norpregnanderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse
EP0347370A2 (de) 10beta, 11beta-überbrückte Steroide
EP0709394A2 (en) Steroids with a 17-spiromethylene lactone or lactol group
JPH0437080B2 (da)
JPH0649717B2 (ja) 二重結合又は三重結合を含む基で１０位置が置換された新規なステロイド、それらの製造法及び薬剤
JP3181589B2 (ja) ６、７−変性１１β−アリール−４−エステレン
AU617442B2 (en) Androst-4-ene derivatives
NO161499B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 11beta-aryl-oestradiener.
NO170285B (no) 13-alkyl-llbeta-fenyl-gonaner, og antikonsepsjonsmiddel inneholdende disse
MXPA96003476A (es) Derivados de 11-(fenilo sustituido)-estra-4,9-dieno
IE73240B1 (en) Steroids and therapeutic compositions containing same

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed