DK168294B1 - 6-alkyl-11-aminophenyløstran- og 6-alkyl-11-aminophenyl-19-norpregnanderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse - Google Patents

6-alkyl-11-aminophenyløstran- og 6-alkyl-11-aminophenyl-19-norpregnanderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK168294B1
DK168294B1 DK221888A DK221888A DK168294B1 DK 168294 B1 DK168294 B1 DK 168294B1 DK 221888 A DK221888 A DK 221888A DK 221888 A DK221888 A DK 221888A DK 168294 B1 DK168294 B1 DK 168294B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
alkyl
aminophenyl
solution
hydroxy
Prior art date
Application number
DK221888A
Other languages
English (en)
Other versions
DK221888A (da
DK221888D0 (da
Inventor
Marinus Bernard Groen
Hendrik Paul De Jongh
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of DK221888D0 publication Critical patent/DK221888D0/da
Publication of DK221888A publication Critical patent/DK221888A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168294B1 publication Critical patent/DK168294B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/008—Ketals at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DK 168294 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte 6-alkyl-ll-aminophenyløstran-og 6 - alkyl -11 - aminophenyl -19 -norpregnanderivater, en fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser samt farmaceutiske præparater, der indeholder disse derivater som en aktiv 5 bestanddel.
Antiprogestiner er stoffer, der udviser affinitet over for progesteronreceptoren, idet sådanne stoffer ikke udøver, eller i et betragteligt reduceret omfang udøver, progesterons virkning. Antiprogestiner uden 6-alkylsubstitution er kendte fra 10 europæisk patentansøgning nr. 0.057.115. Steroider med anti-progestinaktivitet er også beskrevet i EP 147361 og WO 87/05908 (idet ingen af disse nævnte skrifter omhandler antiprogestiner med 6-alkylsubstitution) og i EP 190759 (som ikke omhandler antiprogestiner med en 11-arainophenylgruppe) .
15 Det har imidlertid vist sig, at sådanne antiprogestiner ud over den ønskede antiprogestinaktivitet også udviser en anti-glucocorticoidaktivitet, der er uønskelig, hvis disse stoffer skal anvendes som antiprogestinmiddel.
Man har nu fundet en hidtil ukendt gruppe steroidforbindelser, 20 der udviser en stærk antiprogestinaktivitet og en svag eller ikke-eksisterende antiglucocorticoidaktivitet.
Opfindelsen angår derfor disse steroider, der er karakteriseret ved, at disse steroider har følgende formel: Λ> SL |f - ·· hvor v DK 168294 Bl 2 R-ι er en phenyl gruppe, som er substitueret med en -N-X-gruppe, \
Y
hvor X og Y hver separat er H eller en C-^-alkylgruppe, 5 R2 er en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, R3 er en mættet eller umættet hydrocarbongruppe indeholdende 1-8 carbonatomer, som er substitueret med mindst en hydroxyl-gruppe, R4 er· en hydroxylgruppe, 10 eller R3 og R4 sammen med det * carbonatom, hvortil de er bundet, danner et af de følgende heterocykliske ringsystemer: Z'0 f p p o hvor det carbonatom, som er forsynet med en *, er carbonatomet i stilling 17 i steroidskelettet, og R5 er en'alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer.
15 Substituenten på phenylgruppen er fortrinsvis placeret i meta-eller parastillingen.
Substituenten på phenylgruppen er en gruppe tried’ formlen
X
/
20 -N
\
Y
hvor C1-3-alkylgruppen i X og Y kan være methyl, ethyl, propyl og DK 168294 B1 3 den forgrenede analog deraf. X og Y er fortrinsvis en alkyl-gruppe indeholdende 1-3 carbonatorner, og endnu mere foretrukket methyl. R2 er fortrinsvis ethyl og endnu mere foretrukket methyl. R3 kan blandt andet være 3-hydroxy-1-propynyl, 3-hy-5 droxy-l-propenyl og 3-hydroxypropyl.
Såfremt R3 og R4 sammen med det carbonatom, hvortil de er bundet, betegner et ringsystem, er ringen bundet til stilling 17/3 i steroidskelettet ved hjælp af et oxygenatom, der udgør en del af ringen. Ringsystemet er et af de følgende hetero-10 cykliske ringsystemer:
.0 OH
ύ p () * *—' hvor det carbonatom, som er forsynet med en *, er carbonatomet i stilling 17 i steroidskelettet.
Når r3 og R4 ikke sammen med det carbonatom, hvortil de er bundet, betegner et ringsystem, foretrækkes for R3 en mættet 15 eller umættet hydrocarbongruppe indeholdende 1-4 carbonatomer substitueret med mindst en hydroxylgruppe, og R4 er da en hy-droxylgruppe.
Endnu mere foretrukket er R3 en umættet hydrocarbongruppe indeholdende 2-4 carbonatomer og indeholdende en eller to hy-2 0 droxylgrupper.
R5, hvilken gruppe kan være bundet til stilling 6a eller 6/3 i steroidskelettet er en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl og isobutyl. For R5 foretrækkes især methyl.
25 Opfindelsen angår ligeledes farmaceutiske præparater, der indeholder en eller flere af forbindelserne ifølge opfindelsen DK 168294 B1 4 som aktiv bestanddel. De hidtil ukendte forbindelser kan indgives oralt, intravaginalt eller parenteralt på normal måde, i kombination med farmaceutiske hjælpestoffer og i form af tabletter, piller, drageér og andre normale dosisformer. Dosis-5 formerne kan fremstilles i overensstemmelse med kendte gale-niske procedurer.
Den indgivne mængde af forbindelserne ifølge opfindelsen kan variere inden for brede intervaller, f.eks. 50-1000 mg, og fortrinsvis 100-800 mg under en behandling, der kan vare 1-10 10 dage. Såfremt der anvendes en endagsbehandling, kan den indgivne dosis variere mellem f.eks. 200 og 1000 mg. Såfremt der på den anden side anvendes en Isengere behandling, f.eks. 5 dage, er den hver dag indgivne dosis lavere, f.eks. 10-200 mg.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan frem-15 stilles ved at tage udgangspunkt i llj8-hydroxyøstr-5-en-3,l7-dion-3,l7-diketal eller en tilsvarende 18-(1-3 C) -alkylforbin-delse. Ketalgruppeme har formlen: 0R77 \ /
20 * C
/ \ or6 hvor Rg og R7 betegner en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbon-atomer, eller Rg og R7 sammen danner en alkylengruppe indehol-25 dende 2-5 carbonatomer, og hvor * angiver carbonatomet i stilling 3 og 17 i steroidskelettet. Denne forbindelse epoxideres, f.eks. med m-chlorperbenzoesyre i CH2CI2 til. den tilsvarende 5a,βα-epoxyforbindelse. Efter at denne forbindelse er blevet omsat med et Grignardreagens, såsom RgMgCl, opnås den tilsva-30 rende 5a, 11/3-dihydroxy-6/3-R5-forbindelse. Efter en dobbelt de-hydratisering, f.eks. ved hjælp af phosphoroxychlorid (giver Δ5(1°), δ9), deketalisering (giver 3,17-diketo) og selektiv ketalisering opnås en ββ-R^-å5 , Δ9 -østradien-3,17-dion-3-ketal eller en tilsvarende 18-(1-3 C)-alkylforbindelse.
35 3-ketalgruppen har samme formel som vist ovenfor. Den selekti- DK 168294 B1 5 ve ketalisering udføres i en RgOH-alkohol i nærværelse af en syre som katalysator. I dette tilfælde er R7 den samme som Rg. Såfremt reaktionen udføres i nærværelse af en diol, opnås en ketal, hvori Rg og R7 tilsammen danner en alkylengruppe.
5 Såfremt den ovennævnte 5a, HjS-dihydroxy-SjS-Rg-forbindelse successivt deketaliseres/dehydratiseres (giver den tilsvarende ll/3-hydroxy-6a-R5-4-en-3,17-dion), dehydratiseres (giver den tilsvarende 6a-R5-A4,A9 -dien-3,17-dion) og selektivt keta-liseres, opnås en 6a-R5-A5,Δ9-østradien-3,17-dion-3-10 ketal eller en tilsvarende 18-(1-3 C)-alkylforbindelse.
Med udgangspunkt i disse forbindelser og de ovennævnte tilsvarende 6j8-R5-forbindelser kan grupperne i stillingerne 11 og 17 i steroidskelettet nu indføres.
Efter reduktion af 17-ketogruppen til l7/?-OH, 17a-H med f .eks.
15 NaBH4 og efter epoxidering af Δ5-dobbeltbindingen, f.eks. med m-chlorperbenzoesyre i CH2C12 og NaHC03, kan R1-gruppen således indføres med samtidig dannelse af en OH-gruppe i stilling 5a og forskydning af dobbeltbindingen fra 9(11) til 9(10) ved omsætning med en R^holdig forbindelse, R-l-metal-X, hvor X 20 er et halogenatom, såsom R^gBr, fortrinsvis i nærværelse af CuCl i tetrahydrofuran eller med en R-^Li-forbindelse. Efter dehydrat i sering og hydrolyse (f.eks. i 80% eddikesyre ved 75 °C eller i 2 N HC1 i acetone) opnås forbindelser med R3 = H, og R4 = OH.
25 Inkorporeringen af R-j^ og R3 kan også udføres i den omvendte rækkefølge: i dette tilfælde epoxideres den selektivt ketali-serede forbindelse, omsættes med R-jMgBr i nærværelse af CuCl, omsættes med R3„MgBr eller R3.iLi, hvori R3m er et mættet eller umættet hydrocarbonradikal indeholdende 1-8 carbonatomer i det 30 mindste substitueret med en beskyttet hydroxygruppe, dehydratiseres og hydrolyseres.
En variant af den indledende indførelse af grupperne i stil- DK 168294 Bl 6 ling 17 og efterfølgende i stilling 11 er følgende. Først indføres en gruppe, omfattende et oxygenatom, der er blevet beskyttet, ved 17a efter den allerede beskrevne selektive ke-talisering af 6a- eller 6/3-R5-forbindelsen under de allerede 5 beskrevne betingelser. Dette giver en tilsvarende forbindelse med denne gruppe i stilling 17a og 17/3-OH. Derefter indføres gruppen R-j_ analogt på den allerede beskrevne måde. Om ønsket reduceres derefter umættede bindinger, der eventuelt er til stede i gruppen indført ved 17a. Derpå udføres dehydratisering 10 og hydrolyse med samtidig af spaltning af beskyttelsesgruppen i 17a-substituenten til dannelse af forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse med 170-OH, 17a-R3,, hvori R3, er en mættet eller umættet hydrocarbongruppe indeholdende 1-8 car-bonatomer i det mindste substitueret med en hydroxylgruppe.
15 Den gruppe, der skal indføres i overensstemmelse med denne variant ved 17a, er fortrinsvis en alkyl-, alkenyl- eller alkynylether. Der foretrækkes især grupper med en terminal tetrahydropyranyloxygruppe. I det trin, hvor en del af gruppen indført ved 17a fraspaltes, fraspaltes derefter ethergruppen 20 og fortrinsvis tetrahydropyranyloxygruppen til dannelse af en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med en terminal hydroxylgruppe. Eventuelt kan denne gruppe ringsluttes med 17/S-OH-gruppen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved, at en 25 forbindelse med formlen: * I * ir \ v.
V * *5· hvor R1# r2 og R5 har samme betydning som allerede beskrevet.
DK 168294 B1 7 og R311/ og R4/ har samme betydning som allerede beskrevet for R3 og R4, med det forbehold, at R3/11 og R4/ også kan være en oxygenhol dig gruppe, hvori oxygenatomet er beskyttet ved hjælp af en hydrolyserbar gruppe, og hvor Rg og Ry betegner en al-5 kylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer eller Rg og Ry sammen danner en alkylengruppe indeholdende 2-5 carbonatomer, som ved dehydratisering og hydrolyse danner forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse. Dehydrat i seringen og hydrolysen udføres fortrinsvis i et trin. Den temperatur, ved hvilken dette 10 trin udføres, ligger sædvanligvis mellem 10 og 90°C. Reaktionstiden er sædvanligvis 15 minutter til 4 timer. Dehydrati-serings-/hydrolysetrinnet udføres i overensstemmelse med en i og for sig kendt fremgangsmåde og ved anvendelse af i og for sig kendte midler, som f.eks. med eddikesyre eller med HC1 i 15 acetone.
Opfindelsen forklares i flere detaljer ved hjælp af følgende eksempler.
Eksempel 1 a. En opløsning af 44 g m-chlorperbenzoesyre (indhold: 80%) i 20 0,5 1 methylendichlorid blev dråbevis ved -20°C sat til en opløsning af 70 g llj8-hydroxyøstr-5-en-3,17-dion-3,17-di-ethylenacetal i 1,4 1 methylendichlorid. Den opnåede opløsning blev omrørt i 2 timer ved -15°C og derefter hældt ud i 1 1 1 N natriumhydroxid. Det organiske lag blev fra-25 skilt, vasket med 500 ml 5% natriumsulfitopløsning, 500 ml 1 N natriumhydroxid og 500 ml vand. Den opnåede opløsning blev tørret på vandfrit kaliumcarbonat, filtreret og dampet ned til ca. 100 ml. Remanensen blev omrørt i nogen tid med 200 ml diisopropylether, hvorefter det opnåede bund-30 fald blev frafiltreret. Udbytte: 57 g 5a, 6a-epoxy-ll|8-hy- droxyøstran-3,17-dion-3,17-diethylenacetal.
b. Til en opløsning af sidstnævnte i 400 ml tør toluen blev dråbevis sat 350 ml af en 1,4 M opløsning af methylmagne- DK 168294 Bl 8 siumchlorid i tetrahydrofuran. Den opnåede blanding blev kogt i 1 time med tilbagesvalingskøling, hvorefter den blev afkølet og hældt ud i en iskold blanding af 200 ml mættet ammoniumchloridopløsning og 800 ml vand. Der blev 5 derefter udført ekstraktion med ether (3 x 500 ml) . Eks trakterne blev vasket med vand, tørret på vandfrit natriumsulfat og dampet ind. Remanensen blev omkrystalliseret fra diisopropylether og der opnåedes 41,3 g ren 5a, 11/3-dihydr oxy - 6 /3 - me t hyl ø s t ran - 3,17-dion-3,17-diethylenacetal.
10 c. 15,0 g af sidstnævnte blev opløst i 75 ml tørt dimethyl-formamid og 75 ml tørt pyridin. Efter afkøling til 0°C tilsattes 15 ml phosphoroxychlorid til denne opløsning ved en temperatur på <5°C og blev inddampet i vakuum. Det opnåede nye produkt (15,0 g) blev oprenset ved kromatografi 15 under anvendelse af silicagel. Der opnåedes 8,0 g 6/3-meth- yløstra-5(10),9 (11)dien-3,17-dion-3,17-diethylenacetalsom en farveløs olie [a]^° = +109°.
d. 15,0 g af dette produkt blev opløst i 150 ml 70% eddikesy- 20 re og opvarmet i 1 time ved 50°C. Reaktionsblandingen blev hældt ud i natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret med ether. Etherlagene blev vasket indtil neutralitet, tørret og inddampet til tørhed i vakuum. Udbytte: 12,0 g 6jS-methyløstra-5 (10) , 9 (11) -dien-3,17-dion som en farveløs 25 olie. [a]2° = +291°.
e. 12,0 g af dette produkt blev opløst i 170 ml methanol. Efter at der var blevet tilsat 5,7 g malonsyre, blev der udført omrøring i 6 timer ved stuetemperatur.-'Opløsningen 30 blev neutraliseret med natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret med ether. Etherlagene blev vasket indtil neutralitet, tørret og dampet ind. Der opnåedes 12,5 g af et råprodukt, der blev oprenset ved kromatografi under anvendelse af silicagel. Der opnåedes 9,0 g 6/?-methyløstra-35 5(10),9(11)-dien-3,17-dion-3,3-dimethylacetal som en far veløs olie [a]^ = +254°.
DK 168294 B1 9 f. En opløsning af 21,0 g propargylalkohol tetrahydropyranyl-ether i 120 ml tørt THF blev dråbe vi s i løbet af 15 minutter sat til en opløsning af ethylmagnesiumbromid fremstillet ud fra 3,0 g magnesium og 10,2 ml methylbromid i 110 5 ml THF. Efter omrøring i 30 minutter tilsattes dråbevis en opløsning af 10 g 6/3-methyløstra-5 (10) , 9(11)-dien-3,17-di-on-3,3-dimethylacetal i 90 ml THF. Efter omrøring i 3 timer blev reaktionsblandingen hældt ud i 500 ml af en 10% NH^Cl-opløsning og ekstraheret med ether (3 x 300 ml) . Et-10 herekstrakterne blev vasket med vand, tørret på vandfrit
Na2S04 og inddampet. Remanensen blev kromatograferet under anvendelse af silicagel, og der opnåedes 9,6 g 17/3-hy-droxy-6/E?-methyl-17a!- (3-tetrahydropyranyloxy-l-propynyl) -østra-5(10),9(11)-dien-3-on-3,3-dimethylacetal.
15 g. 9,3 g af det i trin lf. opnåede produkt blev opløst i 200 ml methylenchlorid. Efter der var blevet tilsat 5,0 g na-triumhydrogencarbonat, blev der udført afkøling til -30°C, og der tilsattes portionsvis 5,4 g m-chlorperbenzoesyre, hvorefter der blev udført omrøring i yderligere 3 timer 20 mellem -10 og 0°C. Der tilsattes nu natriumhydroxidopløs ning, og reaktionsblandingen blev ekstraheret med ethyla-cetat, og de organiske lag blev vasket en gang med sulfitopløsning og derefter vasket indtil neutralitet, tørret og inddampet i vakuum. Der opnåedes 10,1 g amorft produkt, 25 der bestod af en blanding af epoxider, som blev bearbejdet yderligere i den rå tilstand.
h. Der tilsattes 1,23 g kobber (I) chl or id ved -10°C til en opløsning af p-dimethylaminophenylmagnesiumbromid i tetrahy-drofuran, fremstillet ud fra 5,23 g magnesium, 180 ml te-30 trahydrofuran og 40 g p-bromdimethylanilin. Efter omrøring i en & time tilsattes ved -10°C en opløsning af 10,1 g af produktet opnået i trin lg. i 120 ml tetrahydrofuran. Efter omrøring i 2,5 timer ved stuetemperatur blev opløsningen hældt ud i en ammoniumchloridopløsning og ekstraheret 35 med ethylacetat. De organiske lag blev vasket indtil neu- DK 168294 B1 10 tralitet, tørret og dampet ind i vakuum, og remanensen blev kromatograferet under anvendelse af silicagel. Der opnåedes 10,1 g råprodukt, der blev opvarmet sammen med 150 ml 70% eddikesyre i 2,5 timer ved 50°C. Efter neutra-5 lisat ion med natriumhydrogencarbonat blev der udført eks traktion med ether. De organiske lag blev vasket indtil neutralitet, tørret og dampet ind i vakuum. Remanensen blev oprenset ved kromatografi under anvendelse af silicagel. Der opnåedes 5,23 g ren lljS- [4- (dimethylamino) phe-10 nyl] -17/3-hydroxy-l7a- (3-hydroxy-l-propynyl) - 6/3-me thyl øs -
tra-4,9-dion-3-on som et gult, amorft stof. [a] 2^ = +170°C
(c = 1, CHCI3).
Eksempel 2 15 3,5 g 11/3-[4-(dimethylamino)phenyl]-17jS-hydroxy-17o!-(3-hy droxy-l-propynyl)-6/3-methyløstra-4,9-dien-3-on blev opløst i 250 ml absolut ethanol og hydrogeneret i nærværelse af 2,8 g Lindlar-katalysator, indtil der var blevet absorberet 1 ækvivalent hydrogen (1,5 timer). Katalysatoren blev frafiltreret 20 og filtratet dampet ind i vakuum. Efter kromatografi under anvendelse af silicagel opnåedes 2,4 g 11/3- [4- (dimethylamino) -phenyl] -17/3-hydroxy-17a- (3-hydroxy-1- (Z) -propenyl) -6/3-methyl - østra-4,9-dien-3-on. [a]20 = +185° (c = 1, CHCl-i).
D J
25 Eksempel 3
En opløsning af 2 g 11/3- [4- (dimethylamino) phenyl] -17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propynyl)-6j8-methyløstfa-4,9.-dien-3-on i 200 . ml af en l/l-blanding af toluen og ethanol blev hydrogeneret i nærværelse af 200 mg 5% Pd-BaS04, indtil der var blevet absor-30 beret 2 ækvivalenter hydrogen. Katalysatoren blev frafiltreret og filtratet dampet ind. Kromatografi under anvendelse af silicagel gav 1,2 g amorft 11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -17j8-hydroxy-17a- (3-hydroxy-1-propyl) -6/3-methyløstra-4,9-dien-3-on.
[o']20 = +196° (c - 1, CHCU) .
35 D
DK 168294 B1
Eksempel 4 11
En opløsning af 10 g 11/3- [4- (dimethylamino) phenyl] -17/3-hy-droxy-17a;- (3-hydroxy-l-propyl) -6/3-methyløstra-4,9-dien-3-on i 200 ml methylendichlorid blev sat til en omrørt suspension af 5 15 g pyridiniumchlorchromat i 200 ml methylendichlorid. Den opnåede blanding blev omrørt i 30 minutter ved 20°C, fortyndet med 400 ml ether og filtreret under anvendelse af "hyflo"®. Filtratet blev koncentreret og kromatograferet under anvendelse af silicagel. På denne måde opnåedes 4,5 g 11/?-[4-(dimeth-10 ylamino)phenyl] -17/3-hydroxy-6/?-raethyl-3-oxo-19-nor-17a-pregna- 4,9-dien-21-carboxaldehyd, helt overvejende i form af den cykliske semiacetal. Dette produkt blev opløst i 400 ml toluen, og efter at der var blevet tilsat 45 g sølvcarbonat/"Celite"® (Fetizon's reagens), blev det kogt i 5 timer med tilbagesva-15 lingskøling. Der tilsattes så igen 22,5 g sølvcarbonat/nCeli-te"® og der blev udført kogning i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, filtreret og inddampet. Remanensen blev kromatograferet over silicagel, og der opnåedes 3,0 g 11/?- [4- (dimethylamino)phenyl] -17/?-hydroxy-6/3-methyl-3-oxo-19-20 nor-17a;-pregna-4,9-dien-2l-carboxylsyregammalacton som et gult, amorft stof. [a]^0 = +144° (c = 1, CHCU) .
D J
Eksempel 5 0,6 g p-toluensulfonylchlorid blev sat til en opløsning af 1,2 25 g 11/3- [4- (dimethylamino)phenyl]-17/?-hydroxy-17a- (3-hydroxy-l-propyl) -6/?-methyl-Δ4,®-østradien-3-on i 15 ml pyridin. Efter omrøring i 6 timer tilsattes 100 ml vand, hvorefter den opnåede blanding blev ekstraheret med ether. Ekstrakterne blev vasket 5 gange med vand, tørret på vandfrit Na2S04 og inddampet.
30 Remanensen blev kromatograferet under anvendelse af silicagel med toluen/ethylacetat 1/1. Dette gav 0,7 g ren 11/?-[4-(dimethylamino) phenyl] -6/?-methyl-4', 5' -dihydrospiro- [østra-4,9-dien-17,2' (3Ή)-furan] -3-on. [a]£° = +197° (c = 1, CHC13) .
Eksempel 6 DK 168294 B1 12 a) 150 ml 4N saltsyre blev sat til en opløsning af 39 g 5a, ll/3-dihydroxy-5jS-methyløstran-3,17-dion-3,17-diethylen-acetal i 550 ml acetone. Den opnåede blanding blev kogt i 4 5 timer under tilbagesvalingskøling, afkølet, dampet ned til et lille volumen og fortyndet med vand (200 ml) . Der udførtes derefter ekstraktion med ethylacetat (3 x 200 ml), hvorefter ekstrakterne blev vasket med vand, tørret på vandfrit natriumsulfat og dampet ind. Remanensen blev om-10 krystalliseret fra diisopropylether. De opnåede krystaller blev derefter omkrystalliseret fra acetonitril, og der opnåedes 14,2 g rent ll/3-hydroxy-6a-methyløstr-4-en-3,17-di-on.
b) 10 ml thionylchlorid blev i løbet af 30 minutter dråbevis 15 sat til en opløsning af 8,85 g ll/?-hydroxy-6a-methyløstr-4- en-3,l7-dion i 150 ml tørt pyridin ved -35°C under omhyggelig omrøring. Efter omrøring i 45 minutter ved -15°C blev reaktionsblandingen hældt i 1 liter isvand. Ekstraktion med methylendichlorid gav et organisk lag, der blev vasket med 20 vand indtil neutralitet, tørret på natriurasulfat, filtreret og inddampet til tørhed i vakuum. Udbytte: 9 g 6a-methyl-østra-4,9(11)-dien-3,17-dion.
c) De således i rå form opnåede 9 g 6a-methyløstra-4,9 (11) -di-en-3,17-dion blev opløst i 275 ml methanol og afkølet til 25 0°C. Der tilsattes 1,1 ml acetylchlorid til denne afkølede opløsning ved 0-5°C under omrøring. Efter omrøring i 30 minutter ved 0-5°C blev reaktionsblandingen neutraliseret ved tilsætning af en mættet natriumbicarbonatopløsning og blev derefter hældt ud i 200 ml vand. Ekstraktion med methylen-30 dichlorid gav et organisk lag, der blev vasket med vand indtil neutralitet, tørret på natriumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed i vakuum. Efter oprensning ved kromatografi under anvendelse af silicagel opnåedes 2,5 g ren 6a-methyløstra-5 (10), 9 (11) -dien-3,17-dion-3-dimethylacetal.
DK 168294 B1 13 * d) På en måde, som var analog med den i eksempel lf.-lh. beskrevne, omdannedes den i eksempel 6c. opnåede forbindelse til 11/8- (4-dimethylaminophenyl) -17/3-hydroxy-17a- (3-hydro- xy-l-propynyl)-6o!-methyløstra-4,9-dien-3-on. [of]^° = +24°
5 D
1, dioxan).
På en måde, som var analog med den i eksempel 2-5 beskrevne, fremstilledes følgende forbindelser: 11/?- [4- (dimethylamino) phenyl] -17/3-hydroxy-17α;- (3-hydroxy-l-10 (Z) -propenyl) -6a-methyløstra-4,9-dien-3-on, 11/3- [4- (dimethylamino)phenyl] -17/?-hydroxy-17a;- (3-hydroxy-l-propyl) -6o!-methyløstra-4,9-dien-3-on, 11/8- [4- (dimethylamino)phenyl] -17/3-hydroxy-6a-methyl-3-oxo-19-nor-17a-pregna-4,9 -dien- 21- carboxaldehyd, 15 11/8- [4- (dime thylamino) phenyl] -17/8 - hydroxy- βα-ιηβ thyl - 3 - oxo -19- nor-17a-pregna-4,9-dien-2l-carboxylsyre-gamma-lacton, og 11/8- [4- (dimethylamino)phenyl] -6a?-methyl-4',5' -dihydrospiro-[østra-4,9-dien-17,2'(3Ή)-furan] -3-on.
Eksempel 7 20 a) 43,6 g magnesiumspåner blev suspenderet i 150 ml tørt te-trahydrofuran. Der tilsattes derefter dråbevis en opløsning af 134 ml ethylbromid i 350 ml tørt tetrahydrofuran under god omrøring i en nitrogenatmosfære. Blandingen blev derefter omrørt i 15 minutter ved tilbagesvalingstemperatur. Ef-25 ter afkøling til stuetemperatur tilsattes en suspension af 44 g 5a,6o;-epoxy-ll/8-hydroxyøstran-3/17-dion-3,17-diethy-lenacetal i 500 ml tør toluen. Efter omrøring i 24 timer ved stuetemperatur efterfulgt af 30 minutter ved tilbagesvalingstemperatur blev reaktionsblandingen afkølet til 30 stuetemperatur og omhyggeligt hældt ud i en blanding af 750 ml mættet ammoniumchloridopløsning og 3 liter isvand. Ekstraktion med methylendichlorid gav et organisk lag, der blev vasket med vand indtil neutralitet, tørret på natriumsulfat, filtreret og dampet ind i vakuum. Efter omkrystal- DK 168294 B1 14 lisation fra diethylether opnåedes 20 g ren 5a, 11/3-dihy-droxy-6a!-ethyløstran-3,17-dion-3,17-diethylenacetal. Smp. .-171,2°C. [q;32° = -24° (c « 1%, dioxan) .
5 Efter at moderluden var blevet oprenset ved kromatografi under anvendelse af silicagel efterfulgt af krystallisation opnåedes yderligere 11,8 g af det rene produkt.
b) Til en opløsning af 20,3 g af dette produkt i 190 ml tørt pyridin og 190 ml tørt dimethylformamid sattes 40 ml phos- 10 phoroxychlorid i 35 minutter ved 0°C under god omrøring i en nitrogenatmosfære. Temperaturen blev derefter forøget til 50 °C. Efter omrøring i'6 timer ved 50° C blev reaktions-blandingen afkølet til 0°C og omhyggeligt neutraliseret med' 400 ml 5 M kaliumhydroxidopløsning. Blandingen blev deref-15 ter hældt ud i 1,5 1 vand. Ekstraktion med ethylacetat gav et organisk lag, der blev vasket med vand indtil neutralitet, tørret på natriumsulfat, filtreret og dampet ind i vakuum. Efter oprensning ved kromatografi under anvendelse af silicagel opnåedes 10,9 g 6j8-ethyl-østra-5 (10),9 (11) -dien-20 3,17-dion-3,17-diethylenacetal. [a]20 = +86° (c = 1%, dio xan) .
c) En opløsning af 20,6 g af dette produkt i 230 ml 70% eddikesyre blev omrørt i 1 time ved 50°C. Efter afkøling til 25 stuetemperatur blev reaktionsblandingen omhyggeligt hældt ud under god omrøring i en opløsning af 350 g natriumbicar-bonat i 1500 ml vand. Bundfaldet blev frafiltreret, vasket med vand til neutralitet og derefter taget op i methylendi-chlorid. Denne organiske opløsning blev tørret på natrium-30 sulfat, filtreret og inddampet til tørhed i vakuum. Udbytte: 16,1 g 6jS-ethyløstra-5 (10) ,9 (11) -dien-3,17-dion.
d) På den i eksempel 6c. beskrevne måde opnåedes 13,3 g 6/S-et-hyløstra-5 (10), 9 (11) -dien-3,17-dion-3-dimethylacetal. [a] 2® 35 = +209° (c = 1%, dioxan) efter acetalisering fra 16,1 g DK 168294 Bl 15 6/?-ethyløstra-5 (10), 9 (11) -dien-3,17-dion.
e) På den måde, som er beskrevet i eksempel lf-lh og 2-5 blev denne forbindelse omdannet til de tilsvarende 6/3-ethylslutprodukter nævnt i eksemplerne lh, 2, 3, 4 og 5.
5 Sammenligningsforsøg
For at vise den gunstige virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen blev der udført sammenligningsforsøg med kendte forbindelser.
FORSØG 1 10 En af forbindelserne ifølge opfindelsen (forbindelsen fra eksempel 2) blev sammenlignet med den tilsvarende forbindelse fra EP 147361 med hensyn til deres antiglucocorticoidaktivi-tet, som måles som binding til glucocorticoidreceptoren i humane IM-9-celler og udtrykkes i procent i forhold til bin-15 dingen til dexamethason, som sættes til 100%. Resultaterne fremgår af tabel 1.
TABEL 1
FORBINDELSE
Binding til glucocorticoid-20 0^ receptor (humane IM-9-celler) % i % (DexamethaSon = 100%)
Eks. 2 (ifølge opfindelsen) DK 168294 B1 16 οβ
CHj CHz0H
_1 23 (EP 147361)
Som det fremgår af tabel 1 har forbindelsen ifølge opfindelsen en meget lavere glucocorticoidaktivitet end den kendte forbin-5 delse.
FORSØG 2
Ved dette forsøg blev forbindelsen fremstillet i eksempel 5 sammenlignet med en forbindelse fra WO 87/05980. De to afprøvede forbindelser er vist i tabel 2.
10 TABEL 2 c,H3
Eks. 5 (ifølge opfindelsen) (WO 87/05908)
Forbindelsen fra WO 87/05908 udviser en stærk glucocorticoid-bindingsaktivitet i rottethymus (118% sammenlignet med dexa-methason = 100%) og fuldstændig undertrykkelse af dexamethason 15 i thymocyter ved 10"6 M (se siderne 68 og 69 i nævnte ansøgning) . Indføring af 6-alkylsubstituenten resulterer i forbindelser ifølge opfindelsen, hvor 6-methylderivatet udviser en ekstrem lav glucocorticoidbinding (9,3% i humane IM-9-celler) .

Claims (1)

  1. 5 TABEL 3 o ‘V'Y^ OH c-c.- O/j EP 190759 Den i tabel 3 viste forbindelse har en stærk antiglucorticoid-aktivitet på 135% sammenlignet med dexamethason i humane IM-9-celler. 11/5-acetylphenylgruppen forekommer således at være en 10 uhensigtsmæssig gruppe, når der ønskes steroider med lav anti-glucocorticoidaktivitet. De foretagne forsøg viser således, at antiprogestinsteroider med en 6-alkylsubstituent og en ll-aminophenylgruppe har en hensigtsmæssig antiglucocorticoidaktivitet, hvilken gunstig 15 virkning yderligere bekræftes af, at forbindelsen fra eksempel 4 ifølge den foreliggende opfindelse udviser en antiglucocor-ticoid binding på kun 7,3% i humane IM-9-celler. Patentkrav. 20 1. 6-alkyl-ll-aminophenyløstran- og 6-alkyl-ll-aminophenyl- 19-norpregnanderi vater, kendetegnet ved den følgende almene formel:
DK221888A 1987-04-24 1988-04-22 6-alkyl-11-aminophenyløstran- og 6-alkyl-11-aminophenyl-19-norpregnanderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse DK168294B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8700970 1987-04-24
NL8700970 1987-04-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK221888D0 DK221888D0 (da) 1988-04-22
DK221888A DK221888A (da) 1988-10-25
DK168294B1 true DK168294B1 (da) 1994-03-07

Family

ID=19849909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK221888A DK168294B1 (da) 1987-04-24 1988-04-22 6-alkyl-11-aminophenyløstran- og 6-alkyl-11-aminophenyl-19-norpregnanderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4871724A (da)
EP (1) EP0289073B1 (da)
JP (1) JP2655676B2 (da)
KR (1) KR970005318B1 (da)
CN (1) CN1019978C (da)
AT (1) ATE69820T1 (da)
AU (1) AU608831B2 (da)
CA (1) CA1297472C (da)
DE (1) DE3866410D1 (da)
DK (1) DK168294B1 (da)
ES (1) ES2045082T3 (da)
FI (1) FI88396C (da)
GR (1) GR3003363T3 (da)
IE (1) IE60783B1 (da)
NZ (1) NZ224355A (da)
PT (1) PT87322B (da)
ZA (1) ZA882643B (da)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0411733B1 (de) * 1989-08-04 1998-10-21 Schering Aktiengesellschaft 11 Beta-Aryl-gona-4,9-dien-3-one
US5407928A (en) * 1990-08-15 1995-04-18 Schering Aktiengesellschaft 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones
ZA929315B (en) * 1991-12-20 1993-05-24 Akzo Nv 17-spirofuran-3'-ylidene steroids.
CA2100514C (en) * 1992-07-29 2005-03-29 Johannes A. M. Hamersma 17-spiromethylene steroids
DE4332283A1 (de) * 1993-09-20 1995-04-13 Jenapharm Gmbh Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4434488A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Schering Ag Steroidester und -amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US5576310A (en) * 1994-09-20 1996-11-19 Jenapharm Gmbh 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds
ZA9510926B (en) 1994-12-23 1996-07-03 Schering Ag Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception
US6020328A (en) * 1998-03-06 2000-02-01 Research Triangle Institute 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
US5962444A (en) * 1998-05-29 1999-10-05 Research Triangle Institute 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
US6262042B1 (en) 1998-05-29 2001-07-17 Research Triangle Institute 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
CN1117759C (zh) * 1999-09-02 2003-08-13 上海中西药业股份有限公司 甾体化合物,其制备方法和其药物组合物及其应用
TW200531977A (en) 2004-03-25 2005-10-01 Akzo Nobel Nv Progesterone receptor modulators
CA2673128C (en) 2006-10-24 2018-07-03 Repros Therapeutics Inc. Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation
TWI539953B (zh) 2008-04-28 2016-07-01 瑞波若斯治療學公司 用於治療乳癌之組成物和方法
JP5894143B2 (ja) 2010-03-22 2016-03-23 リプロス セラピューティクス インコーポレイテッド 抗黄体ホルモンの無毒送達のための組成物および方法
US9096641B2 (en) 2013-06-05 2015-08-04 Evestra, Inc. Imidazolyl progesterone antagonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3424769A (en) * 1966-04-04 1969-01-28 Syntex Corp Process for the preparation of novel 6alpha-methyl-delta4,9(10)- diene steroids
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
EP0116974B1 (de) * 1983-02-18 1986-10-29 Schering Aktiengesellschaft 11-Beta-Aryl-Estradiene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3347126A1 (de) * 1983-12-22 1985-07-11 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
NZ214998A (en) * 1985-02-07 1989-06-28 Schering Ag 13-(methyl or ethyl)-11-beta-phenyl-gonane derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
US4678282A (en) * 1985-02-19 1987-07-07 Ovonic Imaging Systems, Inc. Active display matrix addressable without crossed lines on any one substrate and method of using the same
GB8513723D0 (en) * 1985-05-31 1985-07-03 Erba Farmitalia 11-beta substituted steroids

Also Published As

Publication number Publication date
CA1297472C (en) 1992-03-17
IE881131L (en) 1988-10-24
JPS63280097A (ja) 1988-11-17
EP0289073B1 (en) 1991-11-27
EP0289073A1 (en) 1988-11-02
DK221888A (da) 1988-10-25
DK221888D0 (da) 1988-04-22
AU1507288A (en) 1988-10-27
CN1019978C (zh) 1993-03-03
FI881826A7 (fi) 1988-10-25
GR3003363T3 (en) 1993-02-17
JP2655676B2 (ja) 1997-09-24
IE60783B1 (en) 1994-08-10
ZA882643B (en) 1988-10-04
FI881826A0 (fi) 1988-04-19
US4871724A (en) 1989-10-03
FI88396C (fi) 1993-05-10
NZ224355A (en) 1990-03-27
PT87322A (pt) 1988-05-01
AU608831B2 (en) 1991-04-18
ES2045082T3 (es) 1994-01-16
CN88102416A (zh) 1988-12-14
KR970005318B1 (ko) 1997-04-15
ATE69820T1 (de) 1991-12-15
PT87322B (pt) 1992-08-31
KR880012637A (ko) 1988-11-28
DE3866410D1 (de) 1992-01-09
FI88396B (fi) 1993-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK168294B1 (da) 6-alkyl-11-aminophenyløstran- og 6-alkyl-11-aminophenyl-19-norpregnanderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse
EP0147361B1 (de) 11 Beta-Aryl-Estradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
Colton et al. 17-Alkyl-19-nortestosterones
DK168444B1 (da) 7beta-methyl- eller 7beta-ethyl-11-aminophenylsteroidforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse
EP0349481B1 (de) 13-Alkyl-11Beta-phenylgonane
US5292878A (en) 17-spirofuran-3&#39;-ylidene steroids
AU8106887A (en) 9-alpha-hydroxy steroids and process for their preparation
JPS61168029A (ja) １０位置に置換基を持つ新ステロイド、それらの製造法及びそれらの薬剤としての使用
NZ223924A (en) 19,11beta-bridged steroids and pharmaceutical compositions
HK1002033B (en) 17-spirofuran-3&#39;-ylidene steroids
HU176164B (en) Process for preparing delta up 15 steroids
EP0709394A2 (en) Steroids with a 17-spiromethylene lactone or lactol group
DE3410880A1 (de) 17-substituierte estradiene und estratriene
US3381003A (en) 3-keto-13beta-alkyl-17beta-acetyl-gona-4-ene-17alpha-ol compounds and processes of preparing them
CS203912B2 (en) Process for preparing derivatives of estradiene
US3032552A (en) 1-methyl steroids of the androstane series
US3461118A (en) 3beta-tetrahydrofuranyloxy - and 3beta-tetrahydropyranyloxyestra - 4,9(10) - dienes and -4,9(10),11-trienes,their preparation and intermediates thereof
HU177452B (en) Process for preparing new d-homo-steroids
JPS6321680B2 (da)
DE2855091C3 (da)
DE2018055B2 (de) Verfahren zur herstellung von 17 alpha-propadienylsteroiden sowie einige 17 alpha-(3-substituierte-propinyl)- steroide
DE2755578A1 (de) C-homo-oestratriene
NO161499B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 11beta-aryl-oestradiener.
NO136727B (da)
DE102006018869A1 (de) 17alpha-substituierte 4-(3-Oxoestra-4,9-dien-11beta-yl)-benzoesäure, deren Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)