NO161499B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 11beta-aryl-oestradiener. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive llg-aryl-østradiener av generell formel I

hvori R^" betegner hvori R<1> og R<11> betegner hydrogen, alkyl med 1 til 4 carbonatomer eller alkanoyl med 1 til 8 carbonatomer, eller hvor R<1> og R<11> sammen med N betegner en piperidin- eller pyrrolidinring, såvel som de tilsvarende syreaddisjonssalter, eller hvor R og R sammen med N kan betegne en eventuelt methyl-substituert pyrrolring, -OR111 hvori R<111> betegner hydrogen, methyl, ethyl eller propyl,

-SRIV hvori RIV betegner hydrogen, methyl, ethyl eller propyl,

"R3 betegner et hydrogenatom eller en alkanoylgruppe med 1 til 8 carbonatomer, og

hvori R 4 betegner alkyl med 1 til 4 carbonatomer i a- eller 3-stilling, og R^ betegner en E- eller Z-konfigurert alkylidengruppe, og C20/C2^-dobbeltbindingen utviser en Z- eller E-konfigurasjon.

113-arylsteroider er tidligere kjent. Således er eksempelvis lip-aryl-17a-propynyl- og -ethynyl-4,9(10)-

østradien beskrevet i Europa-patentsøknad 82400025.1 (publikasjonsnr. 0057115) og US patentskrift 4 386 085 som forbindelser med antigestagene og antiglucocorticoide egenskaper.

Det er nå funnet at de nye forbindelser av generell

formel I utviser antigestagene og antimineralcorticoide virkninger. En samtidig opptreden av antigestågen og antimineralcorticoid virkning for en substans er tidligere ikke beskrevet. Overraskende opptrer begge virkninger av de nye forbindelser også ved oral administrering i en sammenlignbar virkningsstyrke som forbindelser ifølge teknikkens stand hvorved den antigestagene virkning ved enkelte av de nye forbindelser er mest utpreget, men den antimineralcorticoide virkning er mest fremtredende for andre. De nye forbindelser av generell formel I er dermed anvendbare til behandling av sykdomstilstander hvori en hyperaldosteronisme er delaktig. Den antiglucocorticoide virkning som finnes hos forbindelsene ifølge teknikkens stand, opptrer ikke med de nye forbindelser.

For karakterisering av den glucocorticoide, hhv. antiglucocorticoide virkning, ble innflytelsen av de nye forbindelser på DNS-syntesen i muse-lymfomcelier bestemt. Prin-

sippet er basert på T-lymfocytters glucocorticoidømfintlighet. Denne ømfintlighet bibeholdes hos lymfom-stamme S 49.1 som stammer fra disse T-lymfocytter og kan lett kvantitativt be-stemmes ved innbygning av <3>H-thymidin. Etter tilsetning av cortisol til kulturene utviser cellene en doseavhengig hem-

ning av DNS-syntesen (se fig. 1), hvorved en 50% hemnings-virkning oppnås med ca. 10 M cortisol. For at den potensi-elle agonistiske og antagonistiske effekt av testsubstansen skulle kunne komme til syne, ble cellene samtidig behandlet med 10~^ M cortisol og egnede mengder av testsubstansen

(cortisol og testsubstansen ble oppløst i ethanol. Slutt-konsentrasjonen i ethanol i blandingen utgjorde 1%. Kontroll-prøvene ble bare tilsatt ethanol).

Det kjente antiglucocorticoid B, det i Europa-patentsøknad 82 400 025.1 beskrevne 116-(4-dimethylaminofenyl)-173-hydroxy-17a-(propyn —1-yl)-4,9(10)-østradien-3-on, utviste en doseavhengig opphevelse av cortisol-hemningsvirkningen, og en ekvimolar konsentrasjon er til-strekkelig til å nøytralisere virkningen av 10 M cortisol (se fig. 2). Den nye forbindelse A, 116-(4-dimethylaminofenyl)-176-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on, utviste derimot ingen merkbar antigluco-corticoidvirkning (se fig. 2). Forbindelse B ga alene som tilsetning til kulturene ingen agonistisk (corticoid-lignende) virkning (se fig. 1). Forbindelse A hadde en svak egenvirkning som riktignok utgjorde bare 1% av virkningen av cortisol (se fig. 2).

For å fastslå den antimineralcorticoide virkning av de nye forbindelser ble antialdosterontesten anvendt. I denne test ble adrenalektomiserte fluocortolon- og fluocortolon-capronat-behandlede, fastende Wistar-rotter behandlet med 1,0 - 2,0 - 4,0 mg prøvesubstans pr. dyr. Prøvesubstansen ble administrert oralt som krystallsuspensjon i NaCl/Myrj 53. En time etter administrering mottok dyrene en intravenøs vedlike-holdsinfusjon av fysiologisk koksaltløsning med en tilsetning av 0,15^/ug aldosteron pr. dyr pr. time. Fra den tredje til den tiende time ble det hver time målt Na- og K-saltutskill-else, og Na/K-kvotienten såvel som log Na (100)/K-kvotienten ble bestemt.

Det viste seg at den antimineralcorticoide virkning av de nye forbindelser var av samme størrelsesorden som av spironolacton.

Sammenlignet med forbindelsene ifølge teknikkens stand utviser de nye forbindelser sterkere antigestagen virkning og ikke antiglucocorticoid virkning, men antimineralcorticoid virkning.

Behandlingen av bestemte former for aldosteronisme/ hypertoni, ødemer og andre aldosteronbetingede sykdommer

er hovedanvendelsesområdet for forbindelsene av generell formel I.

De farmakologisk virksomme nye forbindelser av generell formel I kan tilberedes etter kjente metoder innen det galeniske fag til farmasøytiske preparater for oral eller parenteral administrering.

Doseringen av de nye forbindelser ligger hos mennesker ved 10 til 1000 mg pr. dag.

De nye 113-aryl-østrådlener inneholder i 17a-stilling av steroidskjelettet i en 3-hydroxy- hhv. alkanoyloxyprop-1-enyl-sidekjede med Z- hhv. E-konfigurert dobbeltbinding.

Med acyl skal forståes carboxylsyrerester med 1 til 8 carbonatomer. Foretrukne er alkanoylgrupper slik som acetyl-, propionyl-, butyryl-, pentanoyl-, hexanoyl- og heptanoyl-gruppen.

Dimethylamino- og formylamino-resten er de foretrukne grupper for R..

1 4

Den i formel I ved R betegnende substituent er en alkylrest med 1 til 4 carbonatomer, fortrinnsvis methyl-eller ethylresten, og R<5> betegner en alkylidenrest, fortrinnsvis ethylidenresten.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at man i en forbindelse av generell formel II

hvori A er lik C<=>C-CH2OR eller CH=CH-CH2OR og R<1> og

har de for formel I angitte betydninger,

Z betegner en ethylen- eller 2,2-dimethyltrimethylengruppe, og R betegner et hydrogenatom eller en i surt miljø eller hydrogenolytisk lett avspaltbar organisk gruppe,

i nærvær av en deaktivert edelmetallkatalysator hydrogenerer den acetyleniske trippelbinding til Z-konfigurert C2c/C21~ dobbeltbinding, eller at den acetyleniske trippelbinding på i og for seg kjent måte reduseres til E-konfigurert C2c/<C>21~ dobbeltbinding, og

at deretter, ved innvirkning av fortynnet syre, et pyridiniumsalt av en sterk syre eller en sur ionebytter, bevirkes det spaltning av 3-ketalbeskyttelsen, fjerning av en eventuelt foreliggende, med syre avspaltbar beskyttelsesgruppe R, og vannavspaltning under dannelse av 4,9(10)-dien-3-on-systemet,

og eventuelt at deretter en fri 22-hydroxygruppe acyleres.

I første trinn hydrogeneres hhv. reduseres trippelbindingen (II) i 17a-(3-oxygenert-l-propynyl)-forbindelsen til Z- eller E-konfigurert dobbeltbinding (III) .

Forbindelsen med Z-konfigurert dobbeltbinding dannes ved hydrogenering av den acetyleniske trippelbinding med en deaktivert edelmetallkatalysator (J. Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, s. 134, og H. 0. House: Modern Synthetic Reactions 1972, s. 19). Som deaktivert edelmetallkatalysator kan eksempelvis anvendes 10% palladium på bariumsulfat i nærvær av et amin, eller 5% palladium på calciumcarbonat under tilsetning av bly(II)-acetat. Hydrogeneringen avbrytes etter opptak av en ekvivalent hydrogen.

Forbindelsen med E-konfigurert dobbeltbinding dannes

ved reduksjon av den acetyleniske trippelbinding på i og for seg kjent måte. I litteraturen er det beskrevet en rekke metoder for omvandling av alkyner til trans-olefiner, eksempelvis reduksjon med natrium i flytende ammoniakk (J. Am. Chem. Soc. 63> (1941) 216), med natriumamid i flytende ammoniakk (J. Chem. Soc. 1955, 3558), med lithium i lavmolekylære aminer (J. Am. Chem. Soc. 77 (1955) 3378) , med boraner (J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 og 94 (1971) 6560), med diiso-butyl-aluminiumhydrid og methyllithium (J. Am. Chem. Soc. £[9

(1967) 5085) og i særdeleshet med lithiumaluminiumhydrid/alko-holat (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245).

En ytterligere mulighet er reduksjon av trippelbindingen med krom(II)-sulfat i nærvær av vann eller dimethylformamid i svakt surt miljø (J. Am. Chem. Soc. 8£ (1964) 4358), såvel som generell reduksjon under innvirkning av overgangsmetall-forbindelser under veksling av oxydasjonstrinnet.

For vannavspaltning under dannelse av 4,9(10)-dien-3-on-systemet og samtidig ketalspaltning og fjerning av en eventuelt i 22-stilling foreliggende hydroxybeskyttelsesgruppe R behandles deretter 17a-oxypropenyl-170-hydroxy-forbindelsen av generell formel III med syre, et pyridiniumsalt eller en sur ionebytter.

Den i generell formel II hhv. III ved R karakteriserte hydroxybeskyttelsesgruppe er en gruppe som er lett avspaltbar i surt miljø eller som lett kan spaltes hydrogenolytisk, slik som f.eks. methoxymethyl, ethoxymethyl, tetrahydropyranyl eller benzyl.

Den sure behandling skjer på i og for seg kjent måte ved at forbindelsen av formel III som inneholder en 3-ketalgruppe og en 5a-hydroxygruppe og en eventuelt O-beskyttet 17a-(3-hydroxypropenyl)-gruppe, løses i et vannblandbart løsnings-middel slik som vandig methanol, ethanol eller aceton, som behandles med katalytiske mengder mineral- eller sulfonsyre slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, perklorsyre eller p-toluensulfonsyre eller en organisk syre slik som eddiksyre, inntil vann er avspaltet og beskyttelsesgruppen er fjernet. Omsetningen som forløper ved temperaturer på fra 0 til 100°C, kan med særlig høyt utbytte utføres med et pyridiniumsalt slik som pyridiniumtosylat eller en sur ionebytter. Forløpet av omsetningen følges med analytiske metoder, eksempelvis ved tynnskiktskromatografi på uttatte prøver.

Acyleringen av 22-hydroxygruppen skjer på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved omsetning med et syreanhydrid i pyridin ved romtemperatur.

Fremstilling av utgangsforbindelsene av generell formel II illustreres ved følgende reaksjonsskjema:

Oxiran (1) ifølge Europa-patentsøknad nr. 82 400 025.1 (publikasjonsnr. 0057115) omsettes med metalliserte deri-vater av propargylalkohol, f.eks. med l-lithium-3-tetrahydro-pyran-2 '-yloxypropyn-1, til 17a- [3-oxygenert-l-propynyl] -17fJ-hydroxyforbindelsene (2). Innføring av 113-arylresten til (II) skjer enten ved Cu(I)-katalysert Grignard-reaksjon med de tilsvarende arylmagnesiumhalogenider (Tetrahedron Letters 1979, 2051) eller ved omsetning med blandede organocuprater av type R2Cu(CN)Li2 (J. Am. Chem. Soc. 103 (1981) 7672). Sluttelig kan ketonet (3) ifølge EP 57115 omsettes med fri propargylalkohol i nærvær av baser slik som kaliumethylat, kalium-t-butylat eller butyllithium (BuLi) til (II).

I det etterfølgende illustreres fremstilling av enkelte utgangsforbindelser av generell formel II: la) Til en løsning av 35,7 g 3-tetrahydropyran-2-yloxy-l-propyn i -760 ml absolutt tetrahydrofuran ble under isavkjøling dråpevis tilsatt 208 ml av en 15%-ig løsning av n-butyllithium i hexan. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 15 minutter ved +5 til +10°C og ble deretter dråpevis tilsatt en løsning av 23,7 g 3,3-(2,2-dimethyl-propan-1,3-dioxy)-5a,10a-oxido-9(11)-østren-17-on i 470 ml absolutt THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter ved 25°C hvoretter den ble helt over i ca. 5 1 isvann og ekstrahert med eddikester. Eddikesterekstraktet ble tørket over natriumsulfat/aktivt carbon og inndampet i vakuum.

Etter filtrering over aluminiumoxyd med hexan/eddikester som elueringsmiddel ble det erholdt 29,3 g 3,3-(2,2-dimethyl-propan-1,3-dioxy)-5a,10a-oxido-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propynyl]-9(11)-østren-173-ol som farveløs olje.

b) En suspensjon av 5,28 g magnesium (spon) i 275 ml absolutt THF ble suksessivt tilsatt 0,05 ml methyljodid og

en løsning av 50,27 g 4-bromdimethylanilin i 245 ml absolutt THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt under argonatmosfære inntil magnesiumet ble fullstendig oppløst hvorved den indre temperatur ikke fikk overskride 50°C. Reaksjonsblandingen ble

deretter avkjølt til +5°C, Grignard-løsningen ble tilsatt 1,12 g CuCl og omrørt i 15 minutter ved +5 - +10°C. I til-slutning til dette ble en løsning av 29,3 g av det .i a) erholdte produkt i 275 ml absolutt THF dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Reak-sjonsløsningen ble deretter helt over i 4 1 isvann og ble ekstrahert med eddikester. Kromatografi av det således erholdte urene produkt over aluminiumoxyd med hexan/eddikester ga 32,6 g lip-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propynyl]-9 (10)-østren-5a,173-diol som en gulaktig olje.

2a) 22,6 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-18-methyl-5a,10a-oxido-9(11)-østren-17-on (smp. 156-158°C) ble som beskrevet i la) omsatt med l-lithio-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propyn-1 under dannelse av 25,4 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-18-methyl-5a,10a-oxido-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propynyl]-9(11)-østren-170-ol som farveløs olje.

b) Til en suspensjon av 4,3 g magnesium (spon) i 40 ml absolutt THF ble dråpevis tilsatt ved 25°C først 0,1 ml

methyljodid og deretter en løsning av 40 g p-dimethylamino-ethoxy-fenylbromid (fremstilt ifølge D. Lednicer et al.,

J. Med. Chem. 8, 52 (1964)) i 200 ml absolutt THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved en badtemperatur på maksimalt 70°C inntil magnesiumet var fullstendig oppløst. Etter avkjøling til 0°C ble 820 mg CuCl tilsatt, og blandingen ble omrørt i 20 minutter ved 0°C. Deretter ble en løsning av 15/9 g av det under a) erholdte produkt i 120 ml absolutt THF dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved 25°C, helt over i isvann og ekstrahert med eddikester. Kromatografi over aluminiumoxyd (nøytral, III) med hexan/eddikester ga 17,1 g lip-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-18-methyl-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propynyl]-9(10)-østren-5a,17p-diol som gulaktig olje.

3) Fra 2,4 g magnesium i 120 ml absolutt THF og 11,6 ml 4-bromanisol ble et Grignard-reagens fremstilt som beskrevet under lb) og ble tilsatt 260 mg CuCl. En løsning av 6,4 g av det under la) fremstilte addukt i 80 ml absolutt THF ble dråpevis tilsatt ved 0°C. Reaksjonsløsningen ble omrørt i 4 timer ved 25°C og ble opparbeidet som beskrevet under lb). Det ble erholdt 7,15 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-(4-methoxyfenyl)-17a-[3-tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propynyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som et oljeaktig produkt. 4a) Fra 6,7 g propargyl-tetrahydropyranyletner i 100 ml THF og 40 ml n-butyllithium (15% i hexan) ble den lithium-organiske forbindelse fremstilt under de betingelser som er beskrevet i la) og ble omsatt med 4,63 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-16&-methyl-5a,10a-oxido-9(11) -ø stren-17-on. Etter kromatografi ble det erholdt 4,22 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-16|3-methyl-5a,10a-oxido-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(11)-østren-173-ol som krystallinsk isomerblanding med smp. 156-166°C. b) Fra 1,23 g magnesiumspon i 100 ml absolutt THF, 11,48 g 4-dimethylaminofenylbromid i 50 ml absolutt THF, 0,03 ml methyljodid og 230 mg CuCl ble en Grignard-reagens fremstilt under de betingelser som er beskrevet i lb) som ble omsatt med 3,55 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-163-methyl-5a,10a-oxido-17a-(3-tetrahydropyran-2-yloxy-prop-l-ynyl)-9(11) -østren-17B-ol. Etter kromatografi ble det erholdt 3,56 g ll|3-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy-160-methyl-17a-L3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som oljeaktig isomerblanding. 5) Til en suspensjon av 1,02 g magnesiumspon og 0,05 ml methyljodid i 25 ml absolutt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt en løsning av 10,5 g 4-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-brombenzen (fremstilt ifølge J. Chem. Soc. 1951, 3155) i 40 ml absolutt tetrahydrofuran på en slik måte at temperaturen under reaksjonsforløpet ikke overskred 45°C. Etter oppløsning av magnesiumet ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C, ble tilsatt 210 mg CuCl, ble omrørt i 15 minutter ved 0°C og deretter dråpevis tilsatt en løsning av 4,00 g 3,3-(2,2-dimethyl-propan-l ,3-dioxy)-5a,10a-oxido-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(11)-østren-17p-ol i 50 ml absolutt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt over natten ved romtemperatur, helt over i isvann og ekstrahert med eddikester. Ved kromatografi på A^O^ (nøytral, III) med hexan/eddikester ble det erholdt 4,42 g 3,3-(2,2-dimethyl-propan-l ,3-dioxy)-lip-[4-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-fenyl]-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,17P-diol som blekgult, fast skum. 6) 1,46 g magnesiumspon og 0,05 ml methyljodid ble innført i 15 ml absolutt tetrahydrofuran. Deretter ble dråpevis tilsatt en løsning av 14,5 g N-(4-bromfenyl)-piperidin (fremstilt ifølge J. Am. Chem. Soc. 75, 5280 (1953)) i 100 ml absolutt tetrahydrofuran på en slik måte at temperaturen under reaksjonsEorløpet ikke overskred 45°C. Etter oppløsning av magnesiumet ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C, ble tilsatt 4 50 mg CuCl, omrørt i 15 minutter ved 0°C og til slutt dråpevis tilsatt en løsning av 6,0 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-5a,10a-oxido-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(11)-østren-173-ol i 50 ml absolutt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur over natten, helt over i isvann og ekstrahert med eddikester. Ved kromatografi på A^O.^ (nøytral, III) med hexan/eddikester ble det erholdt 7,0 g 3,3-(2,2-dimethyl-propan-l, 3-dioxy) -lip-(4-piperidinofenyl)-17a-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,17p-diol som et farveløst, fast skum. 7) 2,16 g magnesiumspon og 0,05 ml methyljodid ble innført i 15 ml absolutt tetrahydrofuran. Deretter ble dråpevis tilsatt en løsning av 13,5 g N-(4-bromfenyl)-pyrrolidin (fremstilt ifølge J. Am. Chem. Soc. 75./ 5280 (1953)) i 150 ml absolutt tetrahydrofuran på en slik måte at temperaturen på reaksjonsblandingen under reaksjonsforløpet ikke overskred

45°C. Etter oppløsning av magnesiumet ble reaksjonsbland-

ingen avkjølt til 0°C, tilsatt 4 50 mg CuCl/ omrørt i 15 minutter ved 0°C og ble til slutt dråpevis tilsatt en løsning av 6,0 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-oxido-17a-[3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -prop-l-ynyl] -9 (11) -østren-17f}-ol i 70 ml absolutt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt over natten ved romtemperatur, helt over i isvann og ekstrahert med eddikester. Ved kromatografi på A^O^

(nøytral, III) med hexan/eddikester ble det erholdt 7,0 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-[4-(pyrrolidin-l-yl)-fenyl]-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,17a-diol som farveløst, fast skum.

8) En løsning av 2,4 g 113-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-ethylendioxy-5a-hydroxy-9-østren-17-on (Europa-patentsøknad offentliggjørelsesnr. 57 115 (82)) i 36 ml vannfritt tetrahydrofuran ble ved 0°C tilsatt 9,35 g kaliumethylat. Reaksjonsblandingen ble i løpet av 20 minutter dråpevis tilsatt en løsning av 3,6 ml propargylalkohol i 3,6 ml tetrahydrofuran, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur under argon. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til 0°C og ble tilsatt 8 ml iskald 30%-ig svovelsyre til svak sur reaksjon. Under tilsetningen fikk den indre temperatur på kolben ikke overskride 20°C. Til slutt ble løsningen nøytralisert med natriumbicarbonatløsning og helt over i vann. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert tre ganger med eddikester, ekstraktet ble vasket nøytralt, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Det urene produkt ble kromatografert på

300 g kiselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-25% aceton).

Utbytte: 1,4 g 113-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxy-l-propynyl)-9-østren-5a,173-diol med smp. 130-132°C. [ a]^ 5 = -44°.

Eksempel 1

113- (4-dimethylaminofenyl) -170-hydroxy-17a- (3-hydroxyprop-1( Z)- enyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on

a) En løsning av 2,23 g (3,5 mmol) 3,3-(2,2-dimethyl-propan-l, 3-dioxy)-113-(4-dimethylaminofenyl)-17a-[3-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,173-diol i 100 ml ethanol og 2 ml triethylamin ble under tilsetning av 200 mg Pd/BaSO^ (10%) hydrogenert ved romtemperatur og normaltrykk. Etter opptagelse av 80 ml hydrogen ble hydrogeneringen avbrutt, katalysatoren ble filtrert fra, løsningen ble inndampet og residuet ble kromatografert på Al203 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 1,50 g 3, 3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-113-(4-dimethylaminofenyl)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy) -prop-1 (Z) -enyl] -9 (10) -ø.stren-5a, 173-diol som farveløst skum.

b) 1,1 g (1,7 mmol) av det under a) erholdte produkt ble omrørt i 10 ml 70% eddiksyre over natten ved romtemperatur

og under argon. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved 50°C for å fullføre reaksjonen. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over en blanding av 25 g is/10 ml konsentrert ammoniakkvann og ekstrahert med eddikester.

Etter tørking over Na^SO^ ble løsningen inndampet og kromatograf ert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt - 0,42 g 113-(4-dimethylaminofenyl)-173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on som sitrongult, fast skum.

[aJD (CHC13) = +203,5°

Eksempel 2

II3-(4-dimethylaminofenyl)-173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1( E)- enyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on

a) Til en løsning av 4,0 g (6,3 mmol) 3,3-(2,2-dimethyl-propan-l , 3-dioxy)-II3-(4-dimethylaminofenyl)-17a-[3-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-estren-5a,173-diol i 100 ml absolutt tetrahydrofuran ble under argon porsjonsvis

tilsatt 4,8 g (60,13 mol) lithiumaluminiumhydrid. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter i 1 time ved 50°C. Under isavkjøling ble deretter 4,8 ml vann, 4,8 ml 4 N NaOH og 14,4 ml vann dråpevis tilsatt. Det dannede bunnfall ble oppslemmet med en vann/eddikester-blanding, ble fraskilt over en fritte og vasket grundig med eddikester. Eddikesterfasen ble tørket med Na2S02, ble inndampet og kromatografert med n-hexan/eddikester på Al202 (III, nøytralt). Det ble erholdt 1,05 g 3,3-(2,2-dimethyl-propan-l, 3-dioxy)-113-(4-dimethylaminofenyl-17a-(3-hydroxyprop-1(E)-enyl)-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst skum.

b) 1,0 g (1,8 mmol av det under a) erholdte produkt ble i 30 ml 70%-ig eddiksyre omrørt over natten ved romtemperatur

og under argon. Reaksjonsløsningen ble helt over på en blanding av 25 g is/10 ml konsentrert ammoniakkvann og ble ekstrahert med eddikester. Etter tørking over Na^O^ ble løsningen inndampet og kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 0,59 g 113-(4-dimethylaminofenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(E)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on som sitrongult, fast skum.

La]D (CHCI3) = +157,3°

Eksempel 3

173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-II3-(4-methylamino-fenyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on

a) En løsning av 2,6 g av det ifølge eksempel la) fremstilte produkt i 100 ml methylenklorid ble under tilsetning

av 3,55 g brunstein (Mn02) omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Etter filtrering ble løsningen vasket med methylenklorid, inndampet og kromatograf ert med n-hexan/eddikester på Al-^O^

(III, nøytralt). Det ble ved siden av 1,3 g utgangsmateriale erholdt 0,86 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-(4-methylaminofenyl)-173-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-

enyl]-9 (10)-østren-5a, 17|3-diol som farveløst, fast skum.

b) 0,86 g av det under a) erholdte produkt ble omrørt i 8,6 ml 70% eddiksyre over natten ved romtemperatur og under

argon. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 1,5 time ved 50°C for å fullføre reaksjonen. Blandingen ble deretter helt over i vann og bragt til pH 10 med konsentrert ammoniakkvann. Reaksjonsløsningen ble ekstrahert med methylenklorid, vasket nøytral med vann, tørket over Na2S0^, inndampet, og residuet ble kromatografert med n-hexan/eddikester på A1203 (III, nøytralt). Det ble erholdt 0,25 g 17(3-hydroxy-17a- (3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-110-(4-methylaminofenyl)-4,9(10)-østradien-3-on som sitrongult, fast skum.

<1>H-NMR (CDC13): <f = 6,98; 6,52 (dd, 4H, aromatisk C-H,

J = 8 Hz), 5,7-5,6 (m, 2H, -CH=CH-,

J . = 12,5 Hz), 5,74 (s, 1H, H-4),

cis

4,4-4,2 (m, 2H, -CH20H), 2,80 (s, 3H,

-NCH3), 0,62 (s, 3H, CH3)

Alternativ fremstilling

Fremstilling av p- brom- N- methyl- N- trimethylsilylanilin

Til 20 g p-brom-N-methylanilin i 50 ml absolutt tetrahydrofuran ble under en beskyttelsesgass dråpevis tilsatt en lithiumdiisopropylamidløsning fremstilt fra 12,12 g diiso-propylamin i 100 ml absolutt tetrahydrofuran og 68 ml 1,6 m n-butyllithium/n-hexan ved en temperatur på -50°C, hvorved et farveløst bunnfall ble dannet. Etter ytterligere omrøring i 1 time ved -20°C ble dråpevis tilsatt 11,6 g (= 13,5 ml) tri-methylsilylklorid, hvorved bunnfallet igjen ble oppløst. Reaksjonsløsningen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Det dannede lithiumklorid under reaksjonen ble fraskilt, filtratet ble inndampet, og residuet ble destillert i vannstrålevakuum. Det ble erholdt 2'3,9 g p-brom-N-methyl-N-trimethylsilylanilin med kokepunkt (16 torr) 131-135°C.

a) Til en suspensjon av 2,25 g magnesium i 20 ml absolutt tetrahydrofuran og 0,1 ml methyljodid ble under argon dråpevis tilsatt 23,9 g p-brom-N-methyl-N-trimethylsilylanilin i 10 ml tetrahydrofuran. Det ble observert en svak eksoterm reaksjon, og blandingen ble omrørt i ytterligere 4 timer ved +50°C for å bevirke en fullstendig oppløsning av magnesiumet. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til +5°C, og 1 g kobber-klorid ble tilsatt. Etter ytterligere omrøring i 15 minutter ble dråpevis tilsatt 10 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-y nyl]-9 (11)-østren-17(3-ol i 50 ml absolutt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. For opparbeidelsen ble blandingen helt over i 100 g is/10 ml mettet ammoniumkloridløsning og ekstrahert med eddikester.

De organiske faser ble vasket nøytrale med vann og tørket over natriumsulfat. Det inndampede residuum ble kromatografert på Al203 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 10,7 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-(4-methylaminofenyl)-17a-l3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl] -9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.

b) 10,7 g av den i a) erholdte forbindelse ble hydrogenert i 250 ml absolutt ethanol og 9,6 ml triethylamin i nærvær av

0,96 g palladium/BaS04 (10%) under normale betingelser. Etter opptak av 300 ml hydrogen ble hydrogeneringen avbrutt, katalysatoren ble filtrert fra, løsningen ble inndampet, og residuet ble kromatografert på Al203 (III, nøytralt) med n-hexan/10-70% eddikester. Det ble erholdt 6,3 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-II3-(4-methylaminofenyl)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10) -østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.

<1>H-NMR (CDC13): 5 = 6,98; 6,52 ppm (dd, 4H, arom. C-H, 90 MHz,

J = 8 Hz), 5,7-5,6 (m, 2H, -CH=CH-,

J . = 12,5 Hz)

cis

c) 4,25 g av det i b) erholdte produkt ble løst i 100 ml 70% eddiksyre, og løsningen ble omrørt i 1 time ved 50°C.

Blandingen ble deretter innrørt i 100 g is/100 ml konsentrert vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann og tørket over natriumsulfat. Etter inndampning ble residuet kromatografert på kiselgel med en n-hexan/eddikesterblanding. Det ble erholdt 1,86 g 173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-113-(4-methylaminofenyl)-4,9(10)-østradien-3-on som sitrongult, fast skum.

[aJD (CHC13) = +196,2°

Eksempel 4

113-(4-aminofenyl)-173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4, 9 ( 10)- østradien- 3- on

a) Til en suspensjon av 2,64 g magnesium og 0,05 ml methyljodid i 20 ml absolutt tetrahydrofuran ble under argon tilsatt

en løsning av 18,5 g N,N-bis-ltrimethylsilylJ-4-bromanilin (J. Org. Chem. 40, 1090 (1975)) i 50 ml absolutt tetrahydrofuran på en slik måte at temperaturen under reaksjonsforløpet ikke overskred 45°C. Etter, fullstendig oppløsning av magnesiumet ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C, tilsatt 500 mg CuCl og omrørt i 15 minutter ved 0°C. Deretter ble en løsning av 6,0 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-17a-13-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(11)-østren-173-ol i 80 ml absolutt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med eddikester. Etter tørking av den organiske fase over ^£30^ ble denne filtrert, inndampet, og residuet ble omrørt i 4 timer ved 50 C under argon i 200 ml 20% ethanolisk kaliumhydroxydløsning. Deretter ble reaksjonsblandingen innrørt i en is/vannblanding og ekstrahert med eddikester. Den organiske fase ble vasket nøytral med vann og tørket over Na2S0^. Etter inndampning ble residuet kromatografert på A^O^ (III, nøytralt) med hexan/eddikester. Det ble erholdt 5,27 g 113"(4-aminofenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyll -9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.

b) 3,8 g av det i a) erholdte produkt ble hydrogenert i 100 ml ethanol og 3,6 ml triethylamin under tilsetning av

360 mg palladium/BaS04 (10%); under normalbetingelser. Etter

opptak av 141 ml hydrogen ble hydrogeneringen stanset, katalysator ble filtrert fra, løsningen ble inndampet, og residuet ble kromatografert med n-hexan/eddikester på Al203

(III, nøytralt). Det ble erholdt 2,98 g 113-(4-aminofenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enylJ-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.

c) 2,97 g av det i b) erholdte produkt ble omrørt i 50 ml 70% eddiksyre over natten ved romtemperatur og under argon.

For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i 50 g is/50 ml konsentrert ammoniakkvann og ble ekstrahert med eddikester. Etter tørking over Na2S04 ble løsningen inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 1,57 g 113-(4-aminofenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on som sitrongult, fast skum.

[o]D (CHC13) = +185,7°

Eksempel 5

113-(4-dimethylaminofenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1( Z)- enyl)- 163- methyl- 4, 9( 10)- østradien- 3- on

a) 2,67 g (4,1 mmol) 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-(4-dimethylaminofenyl)-163-methyl-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynylJ-9(10)-østren-5a,173-diol ble i 100 ml ethanol hydrogenert under tilsetning av 2,3 ml triethylamin og 2 35 mg Pd/BaS04 (10%) ved romtemperatur og under normaltrykk. Etter opptak av 100 ml hydrogen ble katalysatoren filtrert fra, løsningen ble inndampet og residuet kromatografert på Al203 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 1,9 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-(4-dimethylaminofenyl) -163-methyl-17a- [3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum. b) 1,9 g (2,9 mmol) av det i a) erholdte produkt ble omrørt i 40 ml 70% eddiksyre over natten ved romtemperatur og under argon. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i 40 g is/40 ml konsentrert ammoniakkvann og ekstrahert med eddikester. Etter tørking over Na-^SO^ ble løsningen inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 0,92 g lip-(4-dimethylaminofenyl) -173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-163-methyl-4,9(10)-østradien-3-on som sitrongult, fast skum. [a] (CHC13) = +210,8° Eksempel 6 113-(4-dimethylaminofenyl)-173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1( Z)- enyl)- 16a- methyl- 4, 9( 10)- østradien- 3- on a) 700 mg (1,08 mmol) 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-(4-dimethylaminofenyl)-16a-methyl-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,173-diol ble hydrogenert i 100 ml ethanol under tilsetning av 0,6 2 ml triethylamin og 6 2 mg Pd/BaSO^ (10%) ved romtemperatur og under normaltrykk. Etter opptak av 24 ml hydrogen ble katalysatoren filtrert fra, løsningen ble inndampet, og residuet ble kromatograf ert på A1203 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 525 mg 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-(4-dimethylaminofenyl)-16a-methyl-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farve-løst, fast skum.

b) 500 mg (0,77 mmol) av det i a) erholdte produkt ble

omrørt i 20 ml 70% eddiksyre over natten ved romtemperatur og

under argon. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over på 20 g is/20 ml konsentrert ammoniakkvann og ble ekstrahert med eddikester. Etter tørking over Na2S0^ ble løsningen inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 289 mg 113-(4-dimethylaminofenyl) -173-hydroxy-17ct- (3-hydroxyprop-l (Z) -enyl) -16a-

methyl-4,9(10)-østradien-3-on som sitrongult, fast skum.

[a]D (CHC13) = +194,6°

Eksempel 7

17p-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-lip-[4-(piperidin-1- yl)- fenyl]- 4, 9( 10)- østradien- 3- on

a) 5,3 g (7,9 mmol) 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-lip-[4-(piperidin-l-yl)-fenyl]-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,170-diol ble hydrogenert i 220 ml ethanol under tilsetning av 4,5 ml triethylamin og 450 mg Pd/BaSO^ (10%) ved romtemperatur og under normaltrykk. Etter opptak av 180 ml hydrogen ble katalysatoren filtrert fra, løsningen ble inndampet, og residuet ble kromatografert på Al203 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 3,41 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-lip-[4-(piperidin-l-yl) -f enyl] -17a- [3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,17p-diol som farveløst, fast skum.

b) 3,37 g (5 mmol) av det i a) erholdte produkt ble i 60 ml 70% eddiksyre omrørt over natten ved romtemperatur og under

argon. Blandingen ble deretter omrørt i 1 time ved 50°C. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over på 60 g is/60 ml konsentrert ammoniakkvann og ekstrahert med eddikester. Etter tørking over Na,,S04 ble løsningen inndampet, og" residuet ble kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 1,75 g 17p-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-lip-[4-(piperidin-l-yl)-fenyl]-4,9(10)-østradien-3-on som sitrongult, fast skum.

[<x]D (CHC13) = +209°

Eksempel 8

17P-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-lip-[4-(pyrrolidin-1- yl)- fenyl]- 4, 9( 10)- østradien- 3- on

a) 4,36 g (6/6 mmol) 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-lip-[4-(pyrrolidin-l-yl)-fenyl]-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,17p-diol ble hydrogenert i 200 ml ethanol under tilsetning av 3,8 ml triethylamin og 380 mg Pd/BaS04 (10%) ved romtemperatur og under normaltrykk. Etter opptak av 160 ml hydrogen ble katalysatoren filtrert fra, løsningen ble inndampet og residuet kromatografert på A^O^ (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 2,91 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-II3-[4-(pyrrolidin-1-yl)-fenyl]-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z) - enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.

b) 2,91 g (4,4 mmol) av det i a) erholdte produkt ble omrørt i 50 ml 70% eddiksyre i 5 timer ved 50°C. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over på 50 g is/50 ml konsentrert ammoniakkvann og ekstrahert med eddikester.

Etter tørking over Na2S04 ble løsningen inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 1,66 g 173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-113-[4-(pyrrolidin-l-yl)-fenyl]-4,9(10)- østradien-3-on som sitrongult, fast skum.

[a]D (CHCI3) = +214,1°

Eksempel 9

113-[4-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-fenyl]-173-hydroxy-17a-( 3- hydroxyprop- l( Z)- enyl)- 4, 9( 10) - østradien- 3- on

a) 1,4 g (2,1 mmol) 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-[4-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-fenyl]-173-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,173-diol ble hydrogenert i 60 ml ethanol under tilsetning av 1,2 ml triethylamin og 120 mg Pd/BaSO^ (10%) ved romtemperatur og under normaltrykk. Etter opptak av 48 ml hydrogen ble katalysatoren filtrert fra, løsningen ble inndampet, og residuet ble kromatografert på Al20.j (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 758 mg 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-II3-[4-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-fenyl]-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pro-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farve-

løst, fast skum.

b) 2,57 g (3,7 mmol) av det i a) erholdte produkt ble i 50 ml ethanol omrørt i 2 timer ved romtemperatur og under argon

under tilsetning av 300 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat.

For opparbeidelsen ble blandingen helt over på 50 ml isvann/

5 ml konsentrert ammoniakkløsning og ble ekstrahert med eddikester. Etter tørking over Na0S0^ ble løsningen inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 0,85 g lip-[4-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl) -fenyl] -17|3-hydroxy-17a- (3-hydroxyprop-l (Z) -enyl) -4,9 (10) - østradien-3-on som gult, fast skum. [a]D (CHC13) = +152,4° Eksempel 10 110-(4-dimethylaminofenyl)-16(E)-ethyliden-173-hydroxy-17a-( 3- hydroxyprop- l( Z)- enyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on a) En suspensjon av 29,3 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5(10),9(11)-østradien-17-on og 28,6 g bis-dimethylamino-t-butoxymethan ble omrørt under argon i 60 minutter ved 160°C. Etter avkjøling ble det urene produkt triturert med 50 ml ethylacetat, blandingen ble filtrert og residuet krystallisert fra ethylacetat. Det ble således erholdt 27,6 g 16-dimethylaminomethylen-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5(10),9(11)-østradien-17-on med smp. 208-211°C. b) En løsning av 14,4 g 16-dimethylaminomethylen-3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-5(10),9(11)-østradien-17-on i

220 ml toluen ble under isvannavkjøling dråpevis tilsatt 85 ml av en 5%-ig løsning av methyllithium i diethylether. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt i 15 minutter ved +5 til +10°C, det overskytende reagens ble spaltet ved forsiktig tilsetning av ca. 20 ml vann, reaksjonsløsningen ble deretter helt over 13 1 isvann og ekstrahert med methylenklorid. Det urene produkt ble kromatografert på nøytralt aluminiumoxyd med hexan/ethylacetat. Etter krystallisering av hoved-

fraksjonen fra ethylacetat ble det erholdt 13,0 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-16(E)-ethyliden-5(10),9(11)-østra-dien-17-on med smp. 121-123°C.

c) Til en løsning av 9,4 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-16(E)-ethyliden-5(10),9(11)-østradien-17-on i 43 ml

methylenklorid, 0,34 ml hexakloraceton og 0,01 ml pyridin ble under isvannavkjøling dråpevis tilsatt 4,3 ml 30% hydrogen-peroxyd, og blandingen ble deretter omrørt i 16 timer ved 25°C. For opparbeidelsen ble reaksjonsløsningen fortynnet med 100 ml methylenklorid, vasket med 5% Na2S-jO^-løsning og vann, methylenkloridfasen ble tørket over Na2S04 og deretter inndampet. Den således erholdte 5,10-epoxydblanding ble kromatografert på Al20.j, (nøytralt, trinn III) med hexan/ethylacetat. Det ble erholdt 4,7 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-16(E)-ethyliden-9(11)-østren-17-on med smp. 139-141°C (ethylacetat/diisopropylether).

d) En løsning av 1,95 g 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propyn i 41 ml absolutt tetrahydrofuran (THF) ble ved 0 til

+5°C dråpevis tilsatt 11,3 ml av en 15% løsning av n-butyllithium i hexan. Deretter ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,25 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-16(E)-ethyliden-9(11)-østren-17-on, og blandingen ble omrørt i 60 minutter ved romtemperatur. For opparbeidelsen for reaksjonsblandingen helt over i isvann og ekstrahert med ethylacetat. Det urene produkt ble krystallisert fra diisopropylether. Det ble erholdt 2,8 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-16(E)-ethyliden-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propynyl]-9(11)-østren-173-ol med smp. 196-198°C.

e) Til en suspensjon av 604 mg magnesium i 10 ml absolutt THF ble ved romtemperatur suksessivt tilsatt 0,05 ml methyljodid og dråpevis en løsning av 6,4 2 g 4-brom-dimethylanilin i 30 ml absolutt THF slik at den indre temperatur ikke over-steg 45°C. Etter fullstendig oppløsning av magnesiumet ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C, ble tilsatt 124 mg CuCl

(fast) og ble omrørt i 15 minutter ved 0°C. Deretter ble en løsning av 3,5 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-16(E)-ethyliden-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propynyl]-9(11)-østren-170-ol i 25 ml absolutt THF dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt i 20 timer ved 25°C. For opparbeidelse ble blandingen helt over i vandig NH^-løsning og ekstrahert med ethylacetat. Det urene produkt ble kromatografert på A^O^ med hexan/ethylacetat. Den oljeaktige hovedfraksjon (4,3 g) ble anvendt i neste trinn. f) En løsning av 4,3 g av det i e) erholdte 110-(4-dimethylaminofenyl) -3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-16(E)-ethyliden-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propynyl]-9(10)-østren-5a,170-diol i 300 ml ethanol, og 7 ml triethylamin ble etter tilsetning av 500 mg Pd/BaSO^ (10%) hydrogenert ved romtemperatur og under normaltrykk. Etter opptak av 140 ml hydrogen ble hydrogeneringen stanset, katalysatoren ble filtrert fra, og løsningen ble inndampet. Det ble erholdt 4,3 g 110-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-16(E)-ethyliden-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z) - enyl]-9(10)-østren-5a,170-diol som farveløs olje. g) En løsning av 3,63 g av det i f) erholdte produkt i 17 ml 70% vandig eddiksyre ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur og under argon. Blandingen ble deretter helt over i isvann, pH-verdien ble innstilt på 10,5 ved tilsetning av konsentrert, vandig NH^-løsning og ble ekstrahert med ethylacetat. Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel med hexan/ethylacetat. Hovedfraksjonen ble krystallisert fra hexan/ethanol. Det ble erholdt 1,3 g 110-(4-dimethylaminofenyl) -16(E)-ethyliden-170-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on med smp. 127-130°C (forbindelsen krystalliserte med 1 mol ethanol).

Eksempel 11

113-(4-dimethylaminofenyl)-170-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1( Z)- enyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on

a) 110-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-9-østren-5a,170-diol

En løsning av 500 mg 110-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxy-l-propynyl)-9-østren-5a,170-diol i 5 ml ethanol ble etter tilsetning av 5 mg Lindlar-katalysator (Pd/CaCO-j (5%) hydrogenert i 16 timer ved romtemperatur og under normaltrykk under tilsetning av Pb (0 acetyl)^)• Hydrogenopptaket utgjorde 22,7 ml. Reaksjonsløsningen ble filtrert over "Celite", vasket med eddikester, og løsningen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Det urene produkt ble_ renset på 100 g kiselgel med en methylenklorid-acetongradient (0-20% aceton). Det ble isolert 420 mg 110-(4-dimethylaminofenyl) -3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-9-østren-5a,170-diol som farveløst skum.

[a]J<5> = -13°.

b) 110-(4-dimethylaminofenyl)-170-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l (Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on

En løsning av 255 mg 110-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)- 9- østren-5a,170-diol i 4 ml ethanol ble omrørt med 15 mg pyridiniumtosylat i 15 minutter ved 55°C badtemperatur. Etter tilsetning av noen få dråper pyridin ble løsningsmidlet avdampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på 50 g kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble isolert 210 mg 110-(4-dimethylaminofenyl)-170-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on som fast skum.

Eksempel 12

17a-(3-acetoxyprop-l(Z)-enyl)-110-(4-dimethylaminofenyl)-170- hydroxy- 4, 9( IO)- østradien- 3- on

1,1 g 110-(4-dimethylaminofenyl)-170-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on ble omrørt i 3 timer i 20 ml pyridin og 10 ml acetanhydrid ved romtempera-

tur og under beskyttelsesgass. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen innrørt i en is/vannblanding og ekstrahert med eddikester. Den organiske fase ble vasket med NaHC03~løsning og vann og tørket over Na2S0^. Etter inndampning ble residuet kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 1,15 g 17a-( 3-acetoxyprop-l (Z)-enyl)-HØ-(4-dimethyl-aminof enyl)-173-hydroxy-4 , 9 (10)-østradien-3-on som et sitrongult, fast skum.

[o]D (CHC13) = +197°.

Eksempel 13

173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-II3-(4-trimethyl-silylfenyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on

Fremstilling av p- bromtrimethylsilylbenzen

94,4 g p-dibrombenzen ble avkjølt i 400 ml absolutt ether til -20°C under argon. 255 ml 15% butyllithium i hexan ble dråpevis tilsatt på en slik måte at temperaturen ikke overskred -10°C. Deretter ble blandingen omrørt i ytterligere 1 time ved romtemperatur. Etter en negativ Gilman-test [H. Gilman, J. Swiss, J. Amer. Chem. Soc. 6_2, 1847

(1940)] ble blandingen avkjølt til -20°C og dråpevis tilsatt 46 ml trimethylklorsilan i 200 ml absolutt ether slik at temperaturen ikke overskred -10°C. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 16 timer ved romtemperatur og i 1 time under tilbakeløpskjøling. Det dannede bunnfall ble fraskilt og vasket grundig med ether. Det erholdte filtrat ble inndampet og deretter destillert i vannstrålevakuum. Det ble erholdt 65,52 g p-bromtrimethylsilylbenzen med kokepunkt (16 torr) på 103-110°C.

a) Til en suspensjon av 4,86 g magnesium og 0,1 ml methyljodid i 30 ml absolutt tetrahydrofuran ble under argon tilsatt

en løsning av 45,84 g p-bromtrimethylsilylbenzen i 50 ml absolutt tetrahydrofuran på en slik måte at temperaturen under reaksjonsforløpet ikke overskred +45°C. Etter fullstendig oppløsning av magnesiumet ble reaksjonsblandingen avkjølt til

-20°C, tilsatt 2 g kopperklorid og omrørt i 15 minutter. Der-

etter ble en løsning av 19,49 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl] -9 ( 11) -østren-170-ol i 130 ml absolutt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt ved -20°C. Etter endt tilsetning fikk. reaksjonsblandingen anta romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 2 timer. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i 200 g is/20 ml mettet ammoniumkloridløsning og ble ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann og ble tørket over natriumsulfat. Det inndampede residuum ble kromatograf ert på A^O^ (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 21,8 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-110-(4-trimethylsilylfenyl)-9(10)-østren-5a, 170-diol som farveløst, fast skum.

b) 2,2 g av det i a) erholdte produkt ble i 50 ml ethanol og 2,2 ml triethylamin hydrogenert under normalbetingelser

under tilsetning av 0,22 g palladium/BaS04 (10%). Etter opptak av 74 ml hydrogen ble hydrogeneringen avsluttet, katalysatoren ble filtrert fra, løsningen ble inndampet, og res-duet ble kromatografert med n-hexan/eddikester på Al203 (III, nøytralt). Det ble erholdt 1,62 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-110-(4-trimethylsilylfenyl)-9(10)-østren-5a,170-diol som farveløst, fast skum.

<1>H-NMR (CDC13): 7,5-7,15 ppm (qu., 4H, arom. CH, JAB = 5 Hz)'

c) 5,98 g av det i b) erholdte produkt ble omrørt i 50 ml 70% eddiksyre i 3 timer ved 50°C. For opparbeidelsen ble

reaksjonsblandingen helt over i 50 g is/50 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann og tørket over natriumsulfat. Det inndampede, urene produkt ble kromatograf ert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 3,08 g 170-hydroxy-17a-(3-hydroxy-prop-l(Z)-enyl)-110-(4-

trimethylsilylfenyl)-4,9(10)-østradien-3-on som farveløse krystaller med smp. 198-20l°C.

[<xJD (CH30H) = +189,3°

Eksempel 14

170-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-110-fenyl-4,9(10)-østradien- 3- on

a) Til en suspensjon av 2,43 g magnesium og 0,015 ml methyljodid i 30 ml absolutt tetrahydrofuran ble under argon

dråpevis tilsatt 15,7 g brombenzen i 70 ml absolutt tetrahydrofuran på en slik måte at den indre temperatur ikke overskred +45°C. Etter fullstendig oppløsning av magnesiumet ble reaksjonsblandingen tilsatt 0,54 g kopperklorid ved +5°C og ble omrørt i 15 minutter. Deretter ble det dråpevis tilsatt en løsning av 18,4 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(11)-østren-170-ol i 100 ml absolutt tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur.

For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i en blanding av 20 g is/20 ml mettet ammoniumkloridløsning jo og ble ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann og tørket over natriumsulfat. Det inndampede residuum ble kromatografert på A1203 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 21,1 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-110-fenyl-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,170-diol som farveløst,-fast skum.

b) 3 g av det i a) erholdte produkt ble hydrogenert i 150 ml absolutt ethanol og 3 ml triethylamin under normalbetingelser og under tilsetning av 0,3 g palladium/BaS04 (10%). Etter opptak av 112 ml hydrogen ble hydrogeneringen avsluttet, katalysator ble filtrert fra, og løsningen ble inndampet. Residuet ble kromatografert på Al203 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 2,18 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-110-fenyl-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,170-diol som farve-

løst, fast skum.

<1>H-NMR (CDC13): 7,13 ppm (s, 5H, arom. CH), 90 MHz

c) 2,18 g av den i b) erholdte forbindelse ble løst i 50 ml 70%-ig eddiksyre og omrørt ved romtemperatur i 24 timer.

Opparbeidelsen fant sted ved innføring i 50 g is/50 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ekstraksjon med eddikester. Etter at de organiske faser var vasket nøytrale med vann og var tørket over natriumsulfat, ble disse etter inndampning kromatografert på kiselgel med n-hexan/20-50% eddikester. Det ble erholdt 0,43 g 170-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-110-fenyl-4,9(10)-østradien-3-on som farveløse krystaller med smp, 245-247°C.

[a]D (CHC13) = +148,1°

Eksempel 15

110-(4-N-formyl-N-methylaminofenyl)-170-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop- 1( Z)- enyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on

3,15 g av det i 3a) erholdte produkt ble under argon oppløst i 60 ml absolutt tetrahydrofuran og ble ved en temperatur på -20°C dråpevis tilsatt 0,9 ml eddiksyre-maursyre-anhydrid under fuktighetsutelukkelse. Etter 1 times reaksjonstid ved romtemperatur ble løsningen innrørt i 60 g is/5 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med eddikester. Den organiske fase ble vasket nøytral med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Det erholdte residuum ble omrørt med 100 ml 70% eddiksyre i 3 timer ved 50°C. Løsningen ble deretter helt over i 100 g is/100 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med methylenklorid. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann og tørket over natriumsulfat, inndampet, og residuet ble kromatograf ert på kiselgel med methylenklorid/aceton. Det ble erholdt 1,84 g 110-(4-N-formyl-N-methylaminofenyl)-170-hydroxy-17cx- (3-hydroxyprop-l (Z) -enyl) - 4 , 9 (10) -østradien-3-on.

[o]D (CH30H) = +185,7°

Eksempel 16

110-(4-N-acetyl-N-methylaminofenyl)-170-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop- 1( Z)- enyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on

3,15 g av det i 3a) erholdte produkt ble løst i 40 ml absolutt pyridin under argon. Løsningen ble ved +5°C dråpevis tilsatt 0,41 ml acetylklorid på en slik måte at temperaturen ikke overskred +10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved +5°C, ble deretter helt over i 80 g is/40 ml konsentrert saltsyre og ekstrahert med methylenklorid. De organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet, og det erholdte residuum ble omrørt i 100 ml 70% eddiksyre i 3 timer ved 50°C. For opparbeidelsen ble løs-ningen helt over i 100 g is/100 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ble ekstrahert med methylenklorid. De organiske faser ble vasket nøytralt med vann og tørket over natriumsulfat. Etter inndampning ble residuet kromatografert på kiselgel med methylenklorid/20-50% aceton. Det ble erholdt 1,8 g 110-(4-N-acetyl-N-methylaminofenyl)-170-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l (Z) -enyl)-4, 9 (10) -østradien-3-on.

[a]Q (CH30H) = +156,4°

Eksempel 17

110-(4-formylaminofenyl)-170-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on

1,2 g av det i 4b) erholdte produkt ble oppløst i 40 ml absolutt tetrahydrofuran og ble ved en temperatur på -20°C og under utelukkelse av fuktighet tilsatt 0,52 ml eddiksyre/maur-syreanhydrid. Etter 30 minutters reaksjonstid ble løsningen helt over i 30 g is/5 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med eddikester. Etter tørking over natriumsulfat ble det urene produkt oppløst i 50 ml 70% eddiksyre og omrørt ved 50°C i 3 timer for å bevirke forsåpning. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i 50 g is/50 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ble ekstrahert med methylenklorid. Etter tørking over natriumsulfat ble løs-ningen inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med methylenklorid/30-100% aceton. Det ble erholdt 0,6 2 g

110- (4-formylaminof enyl) -170-hydroxy-17a- ( 3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on.

[a]D (CH30H) = +193,7°

Eksempel 18

1113- (4-acetylaminof enyl) -170-hydroxy-17a- ( 3-hydroxyprop-l ( Z) - enyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on

1,6 g av det i 4b) erholdte produkt ble oppløst i 40 ml absolutt pyridin under argon. Løsningen ble ved +5°C dråpevis tilsatt 0,21 ml acetylklorid på en slik måte at temperaturen ikke overskred +10°C. Etter 4 timers omrøring ved romtemperatur ble løsningen innført i 50 g is/40 ml konsentrert saltsyre og ekstrahert med methylenklorid. Etter tørking over natriumsulfat ble det erholdte urene produkt omrørt med 70 ml 70% eddiksyre ved 50°C i 3 timer. For opparbeidelsen ble løsningen helt over i 70 g is/70 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ble ekstrahert med methylenklorid. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, inndampet, og det erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med methylenklorid/50-100% aceton. Det ble erholdt 0,97 g 110-(4-acetylaminofenyl)-170-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on.

[a] (CH30H) = +196°

Eksempel 19

110-(4-dimethylaminofenyl)-17aØ-hydroxy-17aa-(3-hydroxyprop-1( Z)- enyl)- D- homo- 4, 9, 16- østratrien- 3- on

a) En løsning av 22,4 g D-homo-4,9,16-østratrien-3,17a-dion i 225 ml methylenklorid ble suksessivt tilsatt 22,4 g

2,2-dimethylpropan-l,3-diol, 11,2 ml ortho-maursyre-trimethyl-ester og 20 mg p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble om-rørt i 2,5 timer ved romtemperatur, fortynnet med 150 ml methylenklorid, vasket med mettet natriumhydrogencarbonatløs-ning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Det oljeaktige residuum ble kromatografert over Al203 (nøytralt, III) med hexan/eddikester. Etter omkrystallisering av hovedfraksjonen fra diisopropylether ble det erholdt 19,1 g 3,3-(2,2-dimethyl-

propan-1,3-dioxy)-D-homo-5(10),9(11)-16-østratrien-17a-on med smp. 154-156°C.

b) Til en løsning av 19,1 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-D-homo-5(10),9(11)-16-østratrien-17a-on i 75 ml

methylenklorid, 0,6 ml hexakloraceton og 0,1 ml pyridin ble under isvannavkjøling dråpevis tilsatt 7,6 ml 30% Ho02> Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, fortynnet med 100 ml methylenklorid, vasket med 5% Na2S203-løsning og inndampet. Den således erholdte blanding av 5a,10a-epoxyd og 53,100-epoxyd ble separert ved kromatografi på

A1203 med hexan/eddikester. Etter krystallisering fra eddikester/diisopropylether ble det erholdt 9,7 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-D-homo-9(11),16-østra-dien-17a-on med smp. 188-191°C.

c) Til en løsning av 9,24 g 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propyn i 183 ml absolutt tetrahydrofuran ble ved 0°C og under

beskyttelsesgass dråpevis tilsatt 53 ml n-butyllithium/n-hexan (1,6 mol/l), og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Deretter ble en løsning av 9,1 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-D-homo-9(11),16-østradien-17a-on i 183 ml absolutt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 0°C. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen forsiktig tilsatt is/vann og ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, tilsatt aktivt carbon, filtrert over "Celite" og inndampet. Det ble således erholdt 17,4 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-17a3~hydroxy-17aa-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-D-homo-9(11),16-østradien som gulaktig olje som uten ytterligere rensing ble anvendt i neste trinn.

d) Til en suspensjon av 2,27 g magnesium og 0,05 ml methyljodid i 42 ml absolutt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt

en løsning av 24,8 g 4-brom-N,N-dimethylanilin i 124 ml absolutt tetrahydrofuran på en slik måte at temperaturen under

reaksjonsforløpet ikke overskred 45°C. For å bevirke fullstendig oppløsning av magnesiumet ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 1 time, hvoretter den ble avkjølt til 0°C, tilsatt 480 mg kopper(I)-klorid og omrørt i 15 minutter. Deretter ble en løsning av 17,4 g av det i c) erholdte urene produkt i 83 ml absolutt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt,

og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i isvann, ble tilsatt eddikester, filtrert over "Celite", og filtratet ble ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatograf ert på A^O^ (nøytralt, III) med hexan/eddikester. Det ble således erholdt 10,8 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-(4-dimethylaminofenyl) -17aa-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-D-homo-9(10),16-østradien-5a,17a3~diol som lysegul olje.

e) 10,8 g av den i d) erholdte produkt ble i 182 ml tetrahydrofuran og 5,3 ml pyridin hydrogenert under normalbetingelser og under tilsetning av 1,1 g palladium/BaS04 (10%). Etter opptak av 410 ml hydrogen ble hydrogeneringen avsluttet, hydrogeneringsblandingen ble filtrert over "Celite" og inndampet. Det således erholdte, urene produkt ble deretter tatt opp i 55 ml 70% eddiksyre og ble omrørt i 1 time ved 60°C under beskyttelsesgass. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen etter avkjøling helt over i isvann, ble innstilt til pH 10-11 ved forsiktig tilsetning av konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ble ekstrahert med eddikester. Eddik-esterfasene ble vasket nøytrale med vann, tørket over natrium-sulf at, filtrert og inndampet. Fra residuet ble det ved kromatografi på kiselgel med hexan/eddikester erholdt 5,1 g 113-(4-dimethylaminofenyl)-17a3~hydroxy-17aa-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-D-homo-4,9,16-østratrien-3-on som sitrongult, fast skum. UV (CH30H) : = 205 nm (36.800), 259 nm (17.400), 304 nm (21.500). Eksempel 20 170-hydroxy-17a- ( 3-hydroxyprop-l (Z) -enyl) -110- (4-methoxyfenyl)- 4, 9( 10)- ø stradien- 3- on a) Til en suspensjon av 970 mg magnesium og 0,01 ml methyljodid i 10 ml absolutt tetrahydrofuran ble under argon dråpevis tilsatt en løsning av 7,46 g (5 ml) p-bromanisol i 5 ml absolutt tetrahydrofuran på en slik måte at temperaturen under reaksjonsforløpet ikke overskred 45°C. Etter fullstendig oppløsning av magnesiumet ble løsningen avkjølt til 0°C, og 400 mg kopper(I)-klorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved 0°C og ble deretter dråpevis tilsatt en løsning av 3,9 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl] -9 (11) -østren-170-ol i 20 ml absolutt tetrahydrofuran. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur over natten. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i 40 g is/10 ml konsentrert ammonium-kloridløsning og ble ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble vasket med vann og tørket med natriumsulfat. Deretter ble løsningen filtrert, inndampet> og residuet ble kromatograf ert på A^O^ (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 4,1 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-110-(4-methoxyfenyl)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,170-diol som farveløst, fast skum. b) 4,1 g av det i a) erholdte produkt ble i 50 ml ethanol og 4 ml pyridin hydrogenert under normalbetingelser i nærvær av 400 mg palladium/BaS04 (10%). Etter opptak av 150 ml hydrogen ble hydrogeneringen avbrutt, katalysator ble filtrert fra, og residuet ble kromatograf ert på Al.,03 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 3,6 g 3,3-(2,2-dimethyl-propan-l, 3-dioxy)-110-(4-methoxyfenyl)-17a-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,170-diol som farveløst, fast skum. <1>H-NMR (CDC13) : = 7,05; 6,75 ppm (dd, 4H, arom. CH, J=8 Hz) 90 MHz 5,8-5,5 (m, 2H, -CH=CH-, Jcig = 12 Hz) 3,75 (s, 3H, -0CH3) c) 3,5 g av det i b) erholdte produkt ble i 50 ml 70% eddiksyre og under beskyttelsesgass omrørt i 2 timer ved 50°C.

For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen innrørt i 50 g is/50 ml konsentrert vandig ammoniakkgass og ble ekstrahert med methylenklorid. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Ved kromatografi av residuet på kiselgel med n-hexan/eddikester ble det erholdt 2,2 g 170-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1 (Z) -enyl) -11(3- (4-methoxyf enyl) - 4 , 9 (10) -ø stradien-3-on som lysegult, fast skum.

-"-H-NMR (CDC13) : = 7,03; 6,75 ppm (dd, 4H, arom. CH, J = 8 Hz) 5,8-5,6 (m, 2H, -CH=CH-, Jcis = 12,5 Hz)

3,77 (s, 3H, -0CH3)

[a]D (CHC13) = +178°

Eksempel 21

170-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-113-(4-methyl-mercaptofenyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on

a) Til en suspensjon av 486 mg magnesium og 0,01 ml methyljodid i 10 ml absolutt tetrahydrofuran ble under argon

dråpevis tilsatt 4,06 g 4-bromthioanisol i 10 ml absolutt tetrahydrofuran på en slik måte at temperaturen under reak-sjonsforløpet ikke overskred 45°C. Etter fullstendig oppløs-ning av magnesiumet ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C, og 100 mg kopper(I)-klorid ble tilsatt. Etter ytterligere 15 minutters omrøring ble dråpevis tilsatt en løsning av 3,68 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(11)-østren-173-ol i 20 ml absolutt tetrahydrofuran, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i 40 g is/40 ml konsentrert ammoniumkloridløsning og ble ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert, inndampet, og residuet ble kromatografert på A^O.^ (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble således erholdt 3,41 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-(4-methylmercaptofenyl)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.

b) 3,41 g av det i a) erholdte produkt ble i 50 ml ethanol og 4 ml pyridin hydrogenert under normalbetingelser i nærvær

av 350 mg palladium/BaS04 (10%). Etter opptak av 125 ml hydrogen ble hydrogeneringen avbrutt, katalysator ble filtrert fra, og residuet ble kromatografert på Al003 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 3,04 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-(4-methylmercapto-fenyl)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.

<1>H-NMR (CDC13): S = 7,05 ppm (s, 4H, arom. CH), 90 MHz 5,75-5,5 (m, 2H, -CH=CH-, Jc±s = 12 Hz)

2,36 (s, 3H, ~SCH3)

c) 2,9 g av det i b) erholdte produkt ble i 40 ml 70% eddiksyre og under beskyttelsesgass omrørt i 2 timer ved 50°C.

For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i 40 g is/40 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med methylenklorid. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert med n-hexan/eddikester på kiselgel. Det ble således erholdt 1,58 g 173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-113-(4-methylmercaptofenyl)-4,9(10)-østradien-3-on som blekgult, fast skum.

<1>H-NMR (CDC13): = 7,03 ppm (s, 4H, arom. CH)

5,8-5,5 (m, 2H, -CH=CH-, Jc±s<=><1>2 Hz)

2,35 (s, 3H, -SCH3)

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive llg-aryl-østradiener av generell formel I hvori R^" betegner hvori R<1> og R<11> betegner hydrogen, alkyl med 1 til 4 carbonatomer eller alkanoyl med 1 til 8 car bonatomer, eller hvor R1 og R11 sammen med N betegner en piperidin- eller pyrrolidinring, såvel som de tilsvarende syreaddisjonssalter, eller hvor R<1> og R<11> sammen med N kan be tegne en eventuelt methyl-substituert pyrrolring, -OR11"1" hvori R"*"11 betegner hydrogen, methyl, ethyl eller propyl, -SR<IV> hvori RIV betegner hydrogen, methyl, ethyl eller propyl, "R 3betegner et hydrogenatom eller en alkanoylgruppe med 1 til

8 carbonatomer, og hvori R 4 betegner alkyl med 1 til 4 carbonatomer i a- eller Ø-stilling, og R^ betegner en E- eller Z- konfigurert alkylidengruppe, og C20/C21-dobbeltbindingen ut viser en Z- eller E-konfigurasjon, karakterisert ved at man i en forbindelse av generell formel II hvori A er lik C<=>C-CH2OR eller CH=CH-CH2OR og R<1> og har de for formel I angitte betydninger, Z betegner en ethylen- eller 2,2-dimethyltrimethylengruppe, og R betegner et hydrogenatom eller en i surt miljø eller hydrogenolytisk lett avspaltbar organisk gruppe, i nærvær av en deaktivert edelmetallkatalysator hydrogenerer den acetyleniske trippelbinding til Z-konfigurert <^ 20^ C2l~ dobbeltbinding, eller at den acetyleniske trippelbinding på i og for seg kjent måte reduseres til E-konfigurert C2o/C21~ dobbeltbinding, og at deretter, ved innvirkning av fortynnet syre, et pyridiniumsalt av en sterk syre eller en sur ionebytter, bevirkes det spaltning av 3-ketalbeskyttelsen, fjerning av en eventuelt foreliggende, med syre avspaltbar beskyttelsesgruppe R, og vannavspaltning under dannelse av 4,9(10)-dien-3-on-systemet, og eventuelt at deretter en fri 22-hydroxygruppe acyleres.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av IIP-(4-dimethylaminofenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1 (Z)-enyl-4,9(10)-østradien-3-on, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmateriale anvendes.