MXPA96003476A - Derivados de 11-(fenilo sustituido)-estra-4,9-dieno - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un derivado de 11-(fenilo sustituido)-estra-4,9-dieno de la fórmula I:en donde A es un residuo deun anillo de 5ó6 miembros que contiene 2 heteroátomos que no están conectados uno con otro y se seleccionan independientemente entre O y S, siendo el anillo opcionalmente sustituido con uno o másátomos de halógeno, o A es un residuo de un anillo de 5ó6 miembros en donde no hay enlaces dobles C-C, que contiene 1 heteroátomo seleccionado entre O y S, cuyo heteroátomo se conecta al grupo fenilo en la posición indicada con un asterisco, siendo el anillo opcionalmente sustituido con uno o másátomos de halógeno;R1 es Hó1-oxoalquilo (de 1 a 4átomos de carbono);R2 es H, alquilo (de 1 a 8átomos de carbono), halógenoóCF3;X se selecciona a partir de (H, OH) O, y NOH;y la línea interrumpida representa un enlace opcional.

Description

DERIVADOS DE 11- (FENILO SUSTITUIDO) -EBTRA-4.9-DIENO La invención se refiere a un derivado de 11- (fenilo sustituido) -estra-4 , 9-dieno, un proceso para la preparación del mismo, una composición farmacéutica que contiene el mismo, asi como el uso del derivado para la fabricación de un medicamento. Se conocen en la técnica distintos derivados de 11-(fenilo sustituido) -estra-4, 9-dieno. Por ejemplo en la Patente Alemana Número DE 3307143 se describen esteroides que pueden llevar una variedad de sustituyentes en la posición 11, 13, 16 y 17. De acuerdo con la Patente Alemana Número DE 3307143 estos derivados de esteroides tienen marcada afinidad con el receptor de glucocorticoide y progesterona y, además, tienen una afinidad razonable con el receptor de andrógeno. Además, en la Patente Alemana Número DE 3307143 se muestra que los derivados de esteroides tienen una actividad anti-glucocorticoide. Sin embargo, Philibert y colaboradores [Agar al MK (ed) : Antihormonee in Heal th and Dieeaee (Antihormonas en la salud y en la enfermedad) . Front Horm. Res. Basel, Karger, 1991, volumen 19, páginas 1-17] descubrieron que los derivados de 11- (fenilo sustituido) -estra-4 , 9-dieno descritos en la Patente Alemana Número DE 3307143 no son esteroides antiglucocorticoides muy activos en vivo (por ejemplo los derivados de ll-(?i-metoxifenilo) y 11- (jn-metiltiofenilo) ) o tienen una afinidad de enlace con el receptor de progesterona relativamente alta (como los derivados de 11- (p-metoxifenilo) y 11- (/n-metiltiofenilo) ) . Estas propiedades restringen seriamente el potencial terapéutico de los compuestos. La actividad baja en vivo de los derivados necesita la administración de altas dosis cuando se usan en terapia. Es muy probable que por esta razón se incremente la incidencia de efectos secundarios adversos. Además, la gran afinidad de enlace con el receptor de progesterona puede tener como resultado una actividad (anti)progestágena, lo cual significa que el compuesto puede desplegar más de una actividad (anti) ormonal, lo cual limita su uso clínico, especialmente para terapia a largo plazo. De este modo, hay una necesidad de compuestos que tengan gran afinidad de enlace con el receptor glucocorticoide y, además gran actividad anti-glucocorticoide en vivo, al mismo tiempo que otras actividades hormonales, como las actividades andrógenas y progestógenas, sean bajas. Se ha encontrado ahora que los derivados de 11-(fenilo sustituido) -estra-4, 9-dieno de la Fórmula I: en donde A es un residuo de un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 2 heteroátomos los cuales no se conectan uno al otro y se seleccionan independientemente entre O y S, estando el anillo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, ó A es un residuo de un anillo de 5 ó 6 miembros en donde no se presentan enlaces dobles C-C, que contiene 1 heteroátomo seleccionado entre 0 y S, cuyo heteroátomo está conectado al grupo fenilo en la posición indicada con asterisco, estando el anillo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; R es H 6 l-oxoalquilo(de 1 a 4 átomos de carbono) ; R2 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno ó CF3; X se selecciona entre (H, OH), O, y NOH; y la línea interrumpida representa un enlace opcional, muestran una afinidad alta y específica de enlace con el receptor glucocorticoide y son altamente activos en vivo mostrando una actividad glucocorticoide predominante. Los compuestos carecen de afinidad apreciable hacia receptores de mineralocorticoide, progesterona, estrógeno y andrógeno, indicando un perfil sin efectos secundarios. Los derivados de 11- (fenilo sustituido) -estra-4 , 9-dieno de la invención se pueden usar en la prevención y tratamiento de enfermedades o síntomas dependientes de glucocorticoides, como el síndrome de Cushing, diabetes, glaucoma, perturbaciones del sueño, depresión, ansiedad, arteriosclerosis, hipertensión, adiposidad, osteoporosis y síntomas de retiro de narcóticos y sus mezclas. Los compuestos preferidos de acuerdo con esta invención son los derivados de 11- (fenilo sustituido) -estra- 4,9-dieno, en donde el (los) heteroátomo (s) es (son) O, estando el anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; Rj es H; y X es O ó NOH. Los compuestos más preferidos son los derivados de 11- (fenilo sustituido) -estra-4, 9-dieno donde A es un residuo de un anillo de 5 miembros. Particularmente preferidos son los derivados de 11- (fenilo sustituido) -estra-4, 9-dieno donde A contiene 2 heteroátomos que son 0. Especialmente preferidos son los derivados de 11-(fenilo sustituido) -estra-4 ,9-dieno en donde R2 es metilo y la línea interrumpida representa un enlace. El compuesto más preferido es (llß, 17ß) -11- (1, 3-benzodioxol-5-il) -17-hidroxi-17- ( 1-propinil) estra-4 , 9-dien-3-ona. El término halógeno significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. El flúor es el halócjeno preferido en el anillo A y cuando R2 es halógeno, se prefiere el cloro. Los términos alquilo(l-4C) y alquilo (1-8C) , como se usan en las definiciones de R y R2 , respectivamente, significan grupos alquilo que tienen de l a 4 y de l a 8 átomos de carbono, respectivamente, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, neopentilo, hexilo, octilo. Los derivados de 11- (fenilo sustituido) -estra-4 , 9-dieno de acuerdo con la presente invención se pueden preparar mediante un proceso en donde un compuesto de la fórmula II: en donde A, R2 y la línea interrumpida tienen los significados como fueron previamente definidos, R2 es H, y P es un grupo ceto protegido, se deshidrata y se desprotege, después de lo cual el 17ß-0H es opcionalmente esterificado mediante la reacción con un ácido carboxílico apropiado para dar un derivado en donde R es 1-oxoalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , y opcionalmente el grupo 3-oxo se convierte en el derivado correspondiente 3-hidroxi ó de 3-oxima. El grupo 3-oxo se puede reducir para formar el derivado de 3-hidroxi usando un agente reductor conveniente, como el borohidruro de sodio. Los derivados de 3-oxima se pueden preparar mediante el tratamiento con amina hidroxílica en un solvente conveniente, como piridina.

Los derivados de la fórmula II se pueden preparar de acuerdo con métodos muy conocidos descritos y usados para la preparación de esteroides. Un proceso conveniente para la preparación de derivados de la fórmula II comienza a partir del estra-4, 9-dien-3 , 17-diona. La reducción selectiva del grupo 17-ceto a 17ß-0H, 17a-H, por ejemplo con borohidruro de sodio, seguida por la protección de grupo 3-ceto, por ejemplo mediante la cetalización con glicol de etileno, ortoformato de trietilo y ácido p-toluensulfónico, y la oxidación del grupo 17-hidroxi, por ejemplo con clorocromato de piridinio, proporciona la estra-5(10) ,9 (1 L) -dien-3, 17-diona protegida con 3-ceto. La alquinilación en la posición 17 (que produce un derivado de 17 -alquinilo, 17ß-0H) , seguida por la epoxidación del enlace doble 5(10), por ejemplo con peróxido de hidrógeno, trifluoroacetofenona, y piridina en dicloro etano de acuerdo al método como se describe en la Solicitud de Patente Europea Número EP-0, 298, 020, proporciona la 5a, 10a-epoxi-17a-alquinil-17ß-hidroxi-estr-9(ll) -en-3-ona. Posteriormente, los compuestos de la fórmula II se forman a partir de este derivado de epóxido, por ejemplo mediante la reacción con un compuesto organometálico de la fórmula: en donde X es un metal (alcalino) , como litio, o un haluro de magnesio, de preferencia bromuro de magnesio. Se conocen en la técnica grupos protectores y métodos para remover estos grupos, por ejemplo en T. . Green: Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, NY, 1981) . Los grupos protectores particularmente convenientes para la protección de los grupos ceto son los acétales, por ejemplo el cetal de 1,2-etileno. Los compuestos de la invención se pueden administrar enteralmente o parenteralmente y para los seres humanos de preferencia en una dosis diaria de 0.001 a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, de preferencia de 0.01 a 10 miligramos por kilogramo de peso corporal. Mezclados con auxiliares farmacéuticamente convenientes, por ejemplo como se describe en la referencia estándar, Gennaro y colaboradores, Remington's Pharmaceutical Sciences, (18a edición, Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente la Parte 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture) se pueden comprimir los compuestos en unidades de dosificación sólidas, como pildoras, tabletas, o se pueden procesar en cápsulas o supositorios. Mediante líquidos farmacéuticamente convenientes también se pueden aplicar en forma de una solución, suspensión, emulsión, por ejemplo para su uso como una preparación para inyección o gotas para los ojos, o como un aspersor, por ejemplo para su uso como un aspersor nasal.

Para hacer unidades de dosificación, por ejemplo tabletas, se contempla el uso de aditivos convencionales como rellenos, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares.

En general se puede usar cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos. Los vehículos adecuados con los cuales se pueden administrar las composiciones incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, o mezclas de los mismos, usados en cantidades convenientes. La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 rilß.l7ß)-ll-(l,3-benzodioxol-5-il)-17-hidroxi-17-(l-propinil) estra-4 , 9-dien-3-ona a) Una solución de bromuro de magnesio etílico (preparado haciendo reaccionar 19.3 gramos de Mg (788 milimoles) y 58 mililitros de bromuro de etilo (775 milimoles) en 1 litro de tetrahidrofurano) se enfrió a 0 - 5°C. 83 mililitros (1.46 milimoles) de propino (previamente condensado en un cilindro enfriado con hielo seco/acetona) se puso a burbujear lentamente mediante esta solución de Grignard. Posteriormente, se agregaron por goteo a la solución 50 gramos (159 milimoles) de estra-5 (10) , 9 ( 11) -dieno-3 , 17-diona-3-(acetal de 1, 2-etandiilo cíclico) (véase la Patente Europea Número EP 0,683,172), disuelto en 200 mililitros de tetrahidrofurano, con enfriamiento con hielo. Se continuó agitando durante una hora a la temperatura ambiente. Se llevó a cabo el preparativo vertiendo la mezcla en una solución acuosa de cloruro de amonio, seguido por la extracción con acetato de etilo (2 veces) . Las capas orgánicas se lavaron con solución salina, se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y evaporaron para producir 58.4 gramos de 17 -propinil-17ß-hidroxi-estra-5(10) , 9 (11) -dien-3-ona-3-(acetal de 1, 2-etandiilo cíclico). b) El producto obtenido en a) se disolvió en 809 mililitros de dicloro etano. Posteriormente se añadieron 4.8 mililitros de piridina, 15.2 mililitros de trifluoroacetofenona y 219 mililitros de peróxido de hidrógeno al 30 por ciento y el sistema resultante de dos fases se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante 36 horas. La mezcla se vertió en agua y se separó la capa orgánica y se lavó dos veces con una solución saturada de tiosulfato de sodio. El secado con sulfato de magnesio anhidro, el filtrado y la evaporación proporcionaron un residuo semisólido. La cristalización a partir del éter dietílo proporcionó 29.4 gramos de 5a, 10a-epoxi-17a-propinil-17ß-hidroxi-estr-9 (11) -en-3-ona-3- (acetal de 1, 2-etandiilo cíclico), punto de fusión 191°C. c) Se añadieron 534 miligramos de CuCl a 0 - 5°C a una solución de bromuro de magnesio 3,4-( etilendioxo) fenílico (preparado a partir de 1.9 gramos (77.6 milimoles) de Mg y 9.27 mililitros (77.0 milimoles) de 4-bromo-1, 2- (metilendioxo) benceno en 125 mililitros de tetrahidrofurano seco. Después de agitar durante 30 minutos a 0-5°C, se añadieron 9.5 gramos (25.7 milimoles) de 5a,10a-epoxi-17a-propinil-17 ß-hidroxi-estr-9 (11) -en-3-ona-3- (acetal de 1, 2-etandiilo cíclico), disueltos en 125 mililitros de tetrahidrofurano seco, manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. La agitación se continuó durante una hora a la temperatura ambiente. El preparativo se realizó vertiendo la mezcla en una solución saturada de cloruro de amonio y con la extracción con acetato de etilo (2 veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron. La trituración del residuo con heptano proporcionó 12.25 gramos de 5a , 17ß-dihidroxi-llß- [ 1, 3-benzodioxol-5-il] -17a-propinil-estr-9-en-3-ona-3-(acetal de 1,2-etandiilo cíclico) , suficientemente puro para ser usado en el siguiente paso. d) 5 gramos (10.2 ilimoles) del compuesto obtenido en le) se disolvieron en 150 mililitros de acetona. La solución se enfrió a 0-5°C y después de la adición de 10 mililitros de H S046N, la mezcla se agitó durante una hora. Entonces, la solución fría se vertió en una solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron. La cromatografía, con heptano/acetato de etilo (8/2 por ciento por volumen/volumen) como eluyente, proporcionó 3 gramos de ( llß , 176 ) -11- ( 1 , 3-benzodioxol-5-il) -17-hidroxi-17- (l-propinil) estra-4 , 9-dien-3-ona. La cristalización a partir de éter dietílico proporcionó 2.4 gramos de cristales, con un punto de fusión de 212.6-214°C.

Ejemplo 2 Oxima de 3E- y 3Z- (116 , 176 ) -11- (1.3-benzodioxol-5-il) -17-hidroxi-17-( l-propinil) estra-4,9-dien-3-ona 1.3 gramos (3 milimoles) del producto obtenido en el ejemplo Id) se disolvieron en 33 mililitros de piridina. Posteriormente, se agregaron 1.05 gramos (15 milimoles) de clorhidrato de amina hidroxílica y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua, se neutralizó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta secarse. La oxima cruda se sometió a separación cromatográfica usando gel de sílice y heptano/acetato de etilo, 7/3 por ciento de volumen/volumen como eluyente. Esto dio como resultado 1 gramo de oxima de (3E, llß , 176) -11- ( 1, 3-benzodioxol-5-il) -17-hidroxi-17- ( l-propinil) estra-4 , 9-dien-3-ona, que tiene una rotación específica de ta]2°D = +64° (c = 0.5, dioxano) y 400 miligramos de oxima de (3Z, 116 , 17ß) -11-(1, 3-benzodioxol-5-il) -17-hidroxi-17-( l-propinil) estra-4 , 9-dien-3-ona, que tiene una rotación específica de [a]20D = +36° (c = 0.5, dioxano).

Ejemplo 3 (116 , 176) -11- ( 2 .3-dihidro-l .4-benzodioxin-6-il) -17-hidroxi-17-( l-propinil) estra-4 ,9-dien-3-ona a) De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo le), 6.02 gramos (28 milimoles) de 6-bromo-l, 4-benzodioxano, 729 miligramos (30 milimoles) de Mg, 90 miligramos de CuCl y 2.5 gramos (7 milimoles) del epóxido preparado en el ejemplo Ib), proporcionaron 2.8 gramos do 5a, 17ß-dihidroxi-llß-[2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-6-il ] -17a-propinil-estr-9-en-3-ona-3- (acetal de 1, 2-etandiilo cíclico). b) De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo Id) , la hidrólisis del material obtenido previamente seguido por la purificación cromatográfica proporcionó 2.22 gramos de (llß , 176) -ll-(2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il) -17-hidroxi-17- (l-propinil) estra-4 , 9-dien-3-ona. La cristalización del éter dietílico/éter diisopropílico dio 1.78 gramos de cristales, con un punto de fusión de 200-202°C.

Ejemplo 4 ( 116.176)-ll-f2.2-difluoro-1.3-benzodioxol-5-il) -17-hidroxi-17- (l-propinil) estra-4 , 9-dien-3-ona a) De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo le), la reacción de Grignard catalizada con Cu de 5.2 gramos de bromuro de magnesio 2 , 2 (dif luorometilendioxo) fenílico [ver J. Org. Chem. 37, 673 (1972)] con 2 gramos de 5a , 10a-epoxi-17a-propinil-176-hidroxi-estr-9 (11) -en-3-ona-3-(acetal de 1, 2-etandiilo cíclico) proporcionó 2.7 gramos de 116-(2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il) -5a , 17ß-dihidroxi-17a-propinil-estr-9-en-3-ona-3- (acetal de 1, 2-etandiilo cíclico). b) De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo Id) , la hidrólisis del material obtenido previamente seguido por la purificación cromatográfica proporcionó 1.5 gramos de (llß , 17a) -ll-(2 , 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il) -17-hidroxi-17- ( l-propinil) estra- , 9-dien-3-ona, que tiene una rotación específica de [a]20D = +14° (c = 1, dioxano).

Ejemplo 5 (116 , 176) -11- f 6-(2,3-dihidrobenzofuranil) 1 -17-hidroxi-17- ( 1-propinil) estra- , 9-dien-3-ona a) De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo le), 4.8 gramos (24 milimoles) de 6-bromo-2,3-dihidrobenzofurano (ver más adelante) , 583 miligramos (24 milimoles de Mg, 120 miligramos de CuCl y 2.22 gramos (6 milimoles) del epóxido preparado en el ejemplo Ib) , proporcionaron 2.1 gramos de 5a, 176-dihidroxi-llß- (2 , 3-dihidrobenzofuran-6-il) -17a-propinil-estr-9-en-3-ona-3- (acetal de 1, 2-etandiilo cíclico), como un material amorfo blanco que se puede cristalizar a partir del éter dietílico. b) De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo Id) , la hidrólisis del material obtenido previamente seguido por la purificación cromatográfica proporcionó 1.46 gramos de (llß , 17ß) -ll-[6-(2 , 3-dihidrobenzofuranil) ]-17-hidroxi-17- (l-propinil) estra-4 , 9-dien-3-ona como un material amorfo blanco; [a]20D = +48° (c = 1, dioxano). 6-bromo-2 , 3-dihidrobenzofurano a) 2 , 3-dihidro-6-trifluoro etilsulfoniloxi-benceno Se disolvieron 4.8 gramos (10 milimoles) de 6-hidroxicumarano [J. Am. Chem. Soc. 70, 3620 (1948)] y 23.6 gramos (192 milimoles) de aminopiridina N, N-dimetílica en 400 mililitros de diclorometano seco. La solución se enfrió a -60°C y lentamente, se añadieron, por gotas, 8.52 mililitros de anhídrido tríflico, disueltos en 120 mililitros de diclorometano seco. Después de agitar a -60°C durante 45 minutos, la reacción se apagó vertiéndola en una solución saturada de carbonato ácido de sodio . La extracción con diclorometano y el secado sobre sulfato de sodio, proporcionaron el triflato crudo. La purificación usando cromatografía en columna (gel de sílice usando heptano/acetato etílico, 9/1 por ciento por volumen/volumen como eluyente) proporcionaron 8.4 gramos del triflato puro. b) 2 , 3-dihidro-6-trimetilestanil-benceno Se disolvieron 8.04 gramos (30 milimoles) del triflato preparado previamente en 135 mililitros de dioxano; se añadieron 15 gramos de diestaño hexametílico (45 milimoles), 3.81 gramos (90 milimoles) de cloruro de litio y 700 miligramos de Pd(F3P) (F = fenilo) y la mezcla se puso a reflujo durante 17 horas. Se añadió otra porción de 500 miligramos de Pd(F3P)4 y el reflujo se continuó durante otras 15 horas; el análisis GC indicó la terminación de la reacción. El preparativo se consumó mediante la adición de 45 mililitros de una solución en agua de fluoruro de potasio 1M, agitación durante 1 hora y filtración sobre celita. La evaporación y purificación mediante cromatografía en columna produjeron 8.1 gramos de 2 , 3-dihidro-6-trimetilestanil-benceno. c) 6-bromo-2 , 3-dihidrobenzofurano Se disolvieron 8.1 gramos (28.5 milimoles) de 2,3-dihidro-6-trimetilestanil-benceno en 100 mililitros de diclorometano seco. La mezcla se enfrió en hielo y lentamente se añadió una solución de Br en diclorometano hasta que quedó color naranja (aproximadamente 1 equivalente agregado) . La mezcla se concentró y purificó empleando cromatografía en columna usando heptano/acetato de etilo 95/5 por ciento por volumen/volumen como eluyente, produciendo 4.5 gramos de 6-bromo-2 , 3-dihidrobenzofurano como un aceite incoloro.

Ejemplo 6 116.17a- 11- (1, 3-benzodioxol-5-i 1 ) -17 -hidroxi -19.21.27-trinorcolesta-4.9-dien-20 (22) -in-3-ona a) Una solución de bromuro de magnesio 3,4-(metilendioxo) fenilílico, preparada a partir de 11.52 gramos (473 milimoles) de magnesio y 57.64 mililitros (465 milimoles) de 4-bromo-l, 2-metilendioxobenceno en 230 mililitros de tetrahidrofurano se añadió por goteo a una solución de 46 gramos (139.5 milimoles) de 5a, 10a-epoxi-estr-9 (11) -en-3 , 17-diona-3- (acetal de 1, 2-etandiilo cíclico) y 2.1 gramos de CuCl en 465 mililitros de tetrahidrofurano seco a 0-5°C. Después de agitar durante 1 hora a 0-5°C, el preparativo se terminó vertiendo la mezcla en una solución saturada de cloruro de amonio. La extracción con acetato de etilo y el secado con sulfato de magnesio proporcionaron el 5a-hidroxi-llß- (1 , 3-benzodioxol-5-il) -estr-9 (10) -en-3 , 17-diona-3- (acetal de 1,2-etandiilo cíclico) crudo. La purificación con cromatografía en columna produjo 56.3 gramos del producto puro como una espuma amorfa. b) Una solución de 7.1 mililitros de hexino (60 milimoles) en 100 mililitros de tetrahidrofurano se trató a -50°C con 35.8 mililitros de n-BuLi 1.4 M, seguido por la adición por gotas de una solución de 4.52 gramos (10 milimoles) del producto obtenido en a) en 50 mililitros de tetrahidrofurano seco. La solución se dejó calentar a -20°C y después de dos horas la Cromatografía de Capa Delgada mostró la reacción terminada. El preparativo usual produjo 4.9 gramos de 5a, 176-dihidroxi-llß- (1, 3-benzodioxol-5-il) -17a-hexinil-estr-9 (10) -en-3 , 17-diona-3- (acetal de 1 , 2-etandiilo cíclico), suficientemente puro para usarse en el siguiente paso. De manera similar se prepararon: bl) 5a,176-dihidroxi-ll6-(l, 3-benzodioxol-5-il) -17a-pentinil-estr-9 (10) -en-3 , 17-diona-3- (acetal de 1,2-etandiilo cíclico) ; b2) 5a,17ß-dihidroxi-llß-(l, 3-benzodioxol-5-il) -17a-octinil-estr-9 (10) -en-3 , 17-diona-3-(acetal de 1 , 2-etandiilo cíclico); y b3) 5a, 17ß-dihidroxi-llß- (1, 3-benzodioxol-5-il) -17a-isopentinil-estr-9 (10) -en-3 , 17-diona-3- (acetal de 1, 2-etandiilo cíclico). c) 1.2 gramos del producto obtenido en b) se disolvieron en 60 mililitros de acetona. La solución se enfrió a 0-5°C y se añadieron 2.4 mililitros de una solución de H2S06N. Después de 1 hora, la mezcla se neutralizó con una solución de NaOH6N, seguida por extracción con acetato de etilo, el secado y la evaporación de los solventes. La purificación con cromatografía proporcionó 660 miligramos de la (116 , 17a) -11- (1, 3-benzodioxol-5-il) -17-hidroxi-19 , 21 , 27-trinorcolesta-4,9-dien-20(22) -in-3-ona pura; [a]20D = 26° (C = 1, dioxano) .

De manera similar se prepararon: cl) (116 , 176) -11-(1, 3-benzodioxol-5-il) -17-hidroxi-17- (1-pentinil) estra-4 , 9-dien-3-ona; [a]20D = 25.8°(C = 1, dioxano); c2) (116 , 176) -11-(1, 3-benzodioxol-5-il) -17-hidroxi-17- (1-octinil) estra-4 , 9-dien-3-ona; [a]20D = 13.4 ° (C = 0.5, dioxano) ; c3) ( llß , 17ß ) -11-(1 , 3-benzodioxol-5-il) -17-hidroxi-19 , 21-dinorcolesta-4 , 9-dien-20 (22) -in-3-ona; [a]20D = 22.7°(C = 0.5, dioxano).

Ejemplo 7 (ll6.17a.20E)-ll-(l,3-benzodioxol-5-il)-17-hidroxi-19.21.27-trinorcolesta-4 ,9,20(22) -trien-3-ona a) 342 miligramos (9 milimoles) de LiAlH4 se suspendieron en 35 mililitros de tetrahidrofurano seco; se añadió bajo enfriamiento con hielo una solución de 1.6 gramos del material obtenido en el ejemplo 6b) y la mezcla se puso a reflujo durante 24 horas. El preparativo se completó mediante la adición cuidadosa de 1.75 mililitros de una solución saturada de sulfato de magnesio; la agitación continuó durante 1 hora; luego se añadió el sulfato de magnesio sólido y la mezcla se filtró sobre celita. La evaporación y purificación con cromatografía en columna proporcionó 700 miligramos del 20E-5a, 17ßdihidroxi-ll6-[l, 3-benzodioxol-5-il]-17a-(l-hexenil)estr-9 (10) -en-3 , 17-diona-3- (acetal de 1, 2-etandiilo cíclico) crudo. b) De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo Id) , el material obtenido previamente se convirtió en (llß,17a,20E)-ll-(l,3-benzodioxol-5-il)-17-hidroxi-19,21,27-trinorcolesta-4 , 9 , 20 (22) -trien-3-ona, que se obtuvo como un sólido amorfo; [a] 0D = 75.7° (C = 1, dioxano).

Ejemplo ? (116.17a,20Z) -ll-(l,3-benzodioxol-5-il)-17-hidroxi-19.21, 27-trinorcolesta-4 ,9,20(22) -t ien-3-onn a) Se disolvieron 1.9 gramos del material obtenido en el ejemplo 6b) en 50 mililitros de acetato de etilo; se añadieron 171 miligramos de catalizador de Lindlar y la mezcla se sacudió en una atmósfera de hidrógeno hasta que se detuvo la absorción. La mezcla se filtró sobre celita y se evaporó, dando el 20Z, 5a, 17ß-dihidroxi-ll6- [ 1 , 3-benzodioxol-5-il ] -17a-(1-hexenil) -estr-9 (10) -en-3 , 17-diona-3- (acetal de 1,2-etandiilo cíclico) casi puro. b) De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo Id) , el material obtenido previamente se convirtió en la (llß,17a,20Z)-ll-(l, 3 -benzodioxol-5-il ) -17 -hidroxi-19, 21, 27-trinorcolesta-4 , 9, 20 (22) -trien-3-ona deseada, que se obtuvo como un sólido amorfo; [a]20D = 107° (C = 0.5, dioxano).

Ejemplo 9 (116 , 17 )-!!-(! , 3-benzodioxol-5-i 1 ) -2 l-cloro-17-hidroxi-19-norpreqna-4 , 9-dien-20-in-3-ona a) 12 mililitros de una solución de litio metílico 2.2 M en éter dietílico se enfrió a 0°C. A estai solución se añadieron lentamente, 1.32 gramos de trans-1, 2-dicloroeteno, disuelto en 5.5 mililitros de éter dietílico, manteniendo de este modo la temperatura por debajo de 10°C. Se continuó la agitación durante 1.5 horas a la temperatura ambiente; durante este tiempo se formó una suspensión blanca de LiCl. Luego, se añadieron 1.5 gramos del esteroide obtenido en el ejemplo 6a) , disueltos en tolueno seco, la mezcla se puso a reflujo durante 2.5 horas. La Cromatografía de Capa Delgad indicó la terminación de la reacción. El preparativo culminó vertiendo la mezcla en una solución saturada de cloruro de amonio, extracción con acetato de etilo, secado y evaporación, produciendo 1.5 gramos del 5a , 178-dihidroxi-llß- [ 1 , 3-benzodioxol-5-il]-17a-cloroetinil-estr-9 (10) -en-3 , 17-diona-3-(acetal de 1 , 2-etandiilo cíclico) crudo, como vidrio blanco. b) El material obtenido en el experimento previo se convirtió en la ( llß , 17a) -11- ( 1 , 3-benzodioxol-5-il) -21-cloro-17-hidroxi-19-norpregna-4 , 9-dien-20-in-3-ona cruda de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo Id) . La cristalización a partir del éter dietílico produjo 464 miligramos del compuesto puro; con un punto de fusión de Ejemplo 10 fll6.17a)-ll-fl.3-benzodioxol-5-il) -21-trifluorometil-17-hidroxi-19-norpreqna-4 , 9-dien-20-in-3-ona a) De acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 19,6051 (1995), 2 gramos (4.4 milimoles) del esteroide preparado en el ejemplo 6a), 1.94 gramos (11 milimoles) de 1-bromo-l-trifluorometileteno y 20 milimoles LDA (preparado a partir de la solución de 12.5 mililitros de n- BuLi, 1.6 M y 3.1 mililitros de amina N,N-diisopropílica) se convirtieron en 5a, 17ß-dihidroxi-llß-[ 1, 3-benzodioxol-5-il] - 17a-trifluoropropinil-estr-9- ( 10) -en-3 , 17-diona-3- (acetal de 1, 2-etandiilo cíclico) ; rendimiento después de la purificación con cromatografía en columna (heptano/acetato de etilo, 1/1 por ciento por volumen/volumen) : 2 gramos. b) El material obtenido en el paso previo se convirtió en el ( llß , 17a) -11- (1 , 3-benzodioxol-5-il) -21-trifluorometil-17-hidroxi-19-norpregna-4 , 9-dien-20-in-3-ona de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo Id) .

Después de la purificación con cromatografía, se obtuvieron 800 miligramos del compuesto puro como un material amorfo. [a]20D = 38.1°(C = 0.5, dioxano).

Ejemplo 11 En la siguiente Tabla se presenta la afinidad con el receptor de los compuestos de la invención para los receptores de glucocorticoides (GR) relacionados con los receptores de progesterona (PR) . Se midió la afinidad de los compuestos a los glucocorticoides para los receptores de glucocorticoides presentes en las células de mieloma múltiple humano intactas y se compararon con la afinidad de la dexametasona (de acuerdo con el procedimiento descrito por H.J. Kloosterboer y colaboradores, J. Steroid Biochem. , Volumen 31, 567-571 (1988)). Se midió la afinidad de los compuestos a la progesterona para los receptores de progesterona presentes en células de tumor de mama humano y se compararon con la afinidad de (16a) -16-etil-21-hidroxi-19-norpreg-4-en-3 , 20-diona (de acuerdo con el procedimiento descrito por E. W. Bergink y colaboradores, J. Steroid Biochem., Volumen 19, 1563-1570(1983) ) .

De esta Tabla se puede concluir que los derivados de 11- (fenilo sustituido) estra-4 , 9-dieno de la invención muestran una afinidad a los glucocorticoides alta y específica.

Ejemplo 12 La actividad antiglucocorticoide de los compuestos de la invención ha sido demostrada mediante diversas pruebas, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento descrito por H.J.Kloosterboer y colaboradores, J. Steroid Biochem., Volumen 31, 567-571 (1988) . Los parámetros usados fueron peso corporal, peso de adrenales, timo y bazo. Los resultados de esta última prueba: a una dosis de 20 miligramos/kilogramo, el compuesto del ejemplo 1 inhibió significativamente el efecto de la desametasona en los cuatro parámetros.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1. Un derivado de 11- (fenilo sustituido) -estra-4,9-dieno de la fórmula I: (i) en donde A es un residuo de un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 2 heteroátomos que no están conectados uno con otro y so seleccionan independientemente entre O y S, siendo el anillo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, o A es un residuo de un anillo de 5 ó 6 miembros en donde no hay enlaces dobles C-C, que contiene 1 heteroátomo seleccionado entre 0 y S, cuyo heteroátomc se conecta al grupo fenilo en la posición indicada con un asterisco, siendo el anillo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; R? es H ó 1-oxoalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ; R2 es H, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) , halógeno ó CF3;
2. X se selecciona a partir de (H, OH) O, y NOH; y la línea interrumpida representa un enlace opcional. 2. El derivado de 11- (fenilo sustituido) estra-4 , 9-dieno de la reivindicación 1, en donde el (los) heteroátomo (s) es (son) O, siendo el anillo de 5- ó 6- miembros opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; Rx es H; y X es O ó NOH.
3. 3. El derivado de 11- (fenilo sustituido) estra-4 , 9-dieno de la reivindicación 1 ó 2, en donde A es un residuo de un anillo de 5 miembros.
4. 4. El derivado de 11- (fenilo sustituido) estra-4 , 9-dieno de las reivindicaciones 1 a 3, en donde A contiene 2 heteroátomos que son 0.
5. 5. El derivado do ll-(fenilo sustituido) estra-4 , 9-dieno de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 es metilo y la línea interrumpida representa un enlace.
6. 6. El derivado de 11- (fenilo sustituido) estra-4 , 9-dieno de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (116,176)-11- (1, 3-benzodioxol-5-il) -17-hidroxi-17- ( l-propinil) estra-4 , 9-dien-3-ona.
7. 7. Un método de preparación del derivado de 11-(fenilo sustituido) estra-4.9-dieno de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por un compuesto de la fórmula II: en donde A, R2 y la línea interrumpida tienen el significado definido en la reivindicación 1, R? es H, y P es un grupo ceto protegido, se deshidrata y desprotege, después de lo cual el 176-OH se esterifica opcionalmente para dar un derivado donde R es 1-oxoalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , y opcionalmente el grupo 3-oxo se convierte en el derivado correspondiente de 3-hidroxi ó 3-oxima.
8. 8. Una composición farmacéutica que comprende el derivado de 11- (fenilo sustituido) estra-4 , 9-dieno de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y los auxiliares farmacéuticos convenientes.
9. 9. El derivado de 11- (fenilo sustituido) estra-4 , 9-dieno de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para usarse en terapia.
10. 10. El uso del derivado de ll-(fenilo sustituido) estra- , 9-dieno de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las enfermedades dependientes de los glucocorticoides. RESUMEN La invención se refiere a un derivado de 11- (fenilo sustituido) estra-4 ,9-dieno de la fórmula I: (I) en donde A es un residuo de un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 2 heteroátomos que no están conectados uno con otro y se seleccionan independientemente entre O y S, siendo el anillo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, o A es un residuo de un anillo de 5 ó 6 miembros en donde no hay enlaces dobles C-C, que contiene 1 heteroátomo soloccionndo entre 0 y S, cuyo heteroátomo se conecta al grupo fenilo en la posición indicada con un asterisco, siendo el anillo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; Rj es H ó 1-oxoalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ; R2 es H, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) , halógeno ó CF3; X se selecciona a partir de (H, OH) O, y NOH; y la línea interrumpida representa un enlace opcional. Los compuestos de la invención tienen actividad anti-glucocorticoide y se pueden usar para el tratamiento o la prevención de enfermedades dependientes de los glucocorticoides . * * * * *